JPS5930692B2 - 新規なシクロアルカノン化合物 - Google Patents

新規なシクロアルカノン化合物

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JPS5930692B2
JPS5930692B2 JP55087228A JP8722880A JPS5930692B2 JP S5930692 B2 JPS5930692 B2 JP S5930692B2 JP 55087228 A JP55087228 A JP 55087228A JP 8722880 A JP8722880 A JP 8722880A JP S5930692 B2 JPS5930692 B2 JP S5930692B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロアルキル環中に５〜８個の炭素原子を有
し、３位に２−ヒドロキシ−４−（Ｚｗ−置換）フエニ
ル基を有する特定のシクロアルカノン及びその不飽和同
族体及びその製造方法に関する。
生成物は人間も含めた咄乳動物における鎮痛剤として有
用である。多数Ｑ鎮痛剤が現在入手できるにもかかわら
ず新規かつ改善された鎮痛剤の探究が続けられていると
いうことは様々な程度の痛みに対して最小の副作用しか
伴なわない制御に有用な鎮痛剤が不足していることを指
摘している。
最も普通に用いられる鎮痛剤であるアスピリンは激しい
痛みの匍脚には実用的価値がなく、また種々の望ましく
ない副作用を呈すことが知られている。ｄ−プロポキシ
フエン、コデイン及びモルフインのような他の鎮痛剤は
耽溺傾向を有する。従つて、改善された強力な鎮痛剤の
必要性は明白である。米国特許第３５７６８８７号（１
９７１年４月２７日発行）は中枢神経系抑制剤として有
用な６・６−ジアルキルテトラヒドロ及びヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピランを製造する中間体として役立
つ一連の１−（丁一ヒドロキシ）アルキル−２−０−ヒ
ドロキシフエニルシクロヘキサンまたは一エン化合物を
記載している。
本発明によれば３位に２−ヒドロキシ−４−（置換）−
フエニル基（下記の式１）を有する特定のシクロアルカ
ノン及びその不飽和同族鉢が人間も含めた咄乳動物にお
ける鎮痛剤として有用であることが発見された。
本発明の化合物は式 〔式中、Ｒは ｛ここで、 Ｒ２は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、又は炭素原
子３〜６個のアルケニルであり：Ｒ３は水素及びメチル
からなる群より選択され；Ｒ４は水素及び炭素原子１〜
６個のアルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ３が
メチルであるときＲ４は水素である｝であり；Ｒ１は水
素またはベンジルであり、 Ｚは 冒 Ｃ−（ＣＨ２）６−であり、ｗは水素である。
〕で表わされる。式１Ｂにおける破線は該位置の１つに
おける二重結合の任意の存在である。
Ｒ１が水素である式１Ａ−１Ｄの化合物は溶液中ではそ
のヘミケタール形（下記式１つと平衡状態で存在する。
式１で表わされる該化合物のケト及びヘミケタール形は
本発明に含まれる。（式中Ｒ３、Ｒ２、Ｚ−Ｗは上記定
義のとおりであり、Ｒ′Ｔは水素原子である。
）式１Ａ〜Ｄで表わされる化合物においてトランス−３
・４一関係が好ましい。
その理由は生物学的活性が大となるからである。便宜上
、上記の式はラセミ化合物を示す。
しかし、上記の式は一般的なものであり、本発明化合物
のラセミ変更形、そのジアステレオマ一混合物、その純
粋なエナンチオマ一及びジアステレオマ一を包含するも
のである。ラセミ混合物、ジアステレオマ一混合物及び
純粋なエナンチオマ一及びジアステレオマ一の有用性は
以下に記載した生物学的価値方法により決定される。式
１の化合物の製造に有用な中間体は以下の式−を有する
。
（ここには立体化学は表わしていない。
）（式中、ｗは上記と同一の意義を有し、Ｙはシアノ及
びホルミルからなる群より選択し、ｔは１〜８の整数で
ある。
本発明の化合物の他のものに比べて生物学的活性がより
大きいため好ましいものは式１Ａ−Ｄで表わされ、Ｒ２
が水素またはアルキルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３
が水素またはメチルであり、Ｒ４が水素またはアルキル
である化合物である。
式１で表わされる好ましい化合物及び特に式１で表わさ
れる飽和シクロアルキル化合物は各置換基が以下の定義
を有するこれら好ましい化合物である。Ｒ１及びＲ３の
各々が水素である； Ｒ２＝水素、メチル、プロピルまたはプロペニノレＲ３
＝水素及び Ｒ４＝水素、またはメチル。
また、鎮痛活性に関して特に好まし（一群の化合物はＲ
２がメチル、プロピルまたはプロペニルであり、Ｒ３及
びＲ４の各々が水素である上述したこれら好ましい化合
物である。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式１で表わされＲ３が水素である本発明の飽和シクロア
ルキル化合物は第一工程としてフエノール基の保護を含
む一連の反応により適当な２−ブロム−５−（Ｚ−Ｗ一
置換）フエノールから製造される。
適当な保護基は後続の反応を阻害せず、該化合物または
それから製造される生成物の他の場所において望ましく
ない反応を起こさない条件下で除去できるものである。
このような保護基の代表例はメチル、エチル、ベンジル
または置換基が例えば炭素原子１〜４個のアルキル、ハ
ロ（Ｃｌ．．Ｂｒ．Ｆ，．Ｉ）及び炭素原子１〜４個の
アルキルである置換ベンジルである。エーテル保護すな
わち遮断基は臭化水素酸の酢酸溶液または４８％臭化水
素酸水溶液の使用により除去される。反応は高温で、望
ましくは還流温度で行なわれる。保護基の正確な化学的
構造は本発明にとつて重要ではない。その理由は保護基
の重要性はそれが上述した方法で作用する能力があるこ
とに存在するからである。適当な保護基の選択及び確認
は当業者にとつて容易に行なえる。基のヒドロキシル保
護基としての適格性及び効果は本明細書中で例示した反
応順路中の基のようなものを用いることにより決定でき
る。従つて、これはヒドロキシル基を再生するため容易
に除去できる基でなければならない。メチル及びベンジ
ルはこれらが容易に除去できるので好ましい保護基であ
る。次いで保護された２−ブロム−５−（Ｚ−Ｗ−置換
）フエノールはマグネシウムと反応不活性溶媒中そして
通常促進剤、例えば（１・４一付加を促進するため）第
一銅塩化物、臭化物及びヨウ化物のような第一銅塩の存
在下で適当な４−Ｒｌ２−シクロアルケン−１−オン（
例えば４−Ｒｌ２−シクロヘキセン−１−オン）と反応
される。
適当な反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチレングリコールのジメチルエーテル（
ジグリム）のような環式または非環式エーテルである。
グリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬は例えば１モル
割合のブロム反応体及び２モル割合のマグネシウム混合
物を反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で還
流することによるように公知の方法で生成できる。次い
で得られた混合物を約０〜−２０℃に冷却し、ヨウ化第
一銅を添加し、次いで適当な２−シクロアルケン−１−
オンを約０〜−２０℃の温度で添加する。ヨウ化第一銅
の使用量は重要ではなく広く変化できる。ブロム反応体
１モル当り約０．２〜０．０２モルのモル割合が、フエ
ノール系ヒドロキシル基が保護されているシクロアルカ
ノン（式１Ａ−１Ｄ１Ｒ１＝保護基、Ｒ３＝Ｈ）を充分
な収率で与える。次いで保護されたシクロアルカノンは
適当な試薬で処哩することにより保護基が除去される。
ベンジル基は上述の方法により都合良く除去できる。も
し保護基がアルキル基（メチルまたはエチル）であると
き、これは上述の方法により、または例えばピリジン塩
酸塩の処理により除去される。Ｒ２がアルケニル基であ
るとき、かくして生成されたシクロアルケノンはＲ２が
アルキルである対応するシクロァルカノン（１″Ａ−Ｖ
Ｄ）の製造の中間体として作用する。二重結合が２・３
一位にある式１Ａ−１Ｄの化合物は適当な保護された２
−ブロム−５−（Ｚｗ置換）フエノールを（アルコキシ
基に１〜４個の炭素原子を有する）３−アルコキシ−２
−シクロアルケン−１−オンと反応不活性溶媒中約一３
０゜Ｃ〜＋１０℃の温度でグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａ
ｒｄ）反応を行なうことにより製造される。
かくして製造された保護されたシクロアルケノン化合物
は次いで上述のように保護基がはずされ、対応するシク
ロアルケノールに還元される。あるＸ．纂劃呆護された
シクロアルケノンを化学的に、例えばホウ水素化ナトリ
ウムを用いて還元して保護されたシクロアルケノールに
し、これから保護基をはずすとフエノール性ヒドロキシ
ル基が再生される。上述のようにオキソ基の還元は対応
するアルコールを与える。
また、保護されたシクロアルク一２−エノン（式Ａ−１
Ｄ．Ｒ１＝保護基）はＲ３がメチルである式１化合物の
中間体としても役立つ。
Ｒ３置換基の導入はジメチル銅リチウムを適当なシクロ
アルク一２−エノンに共役付加することにより達成され
る。この方法は適当な保護されたシクロアルケノンをジ
メチル銅リチウムと、環式または非環式エーテルのよう
な反応不活性溶媒中で特にテトラヒドロフラン中で約０
℃から−２０℃で反応させることからなる。有機金属試
薬は保護シクロアルケノンの１・４一付加を達成し、第
三炭素の生成を伴なう。Ｒ３置換保護シクロアルカノン
は次いで上述した方法により保護基がはずされ還元され
、ある屑遣元され保護基がはずされる。１・２一付加生
成物もまた形成される。
シクロアルキル部分が飽和され、Ｒ４が水素以外である
式１Ｂの化合物はフエノール性基が上述したように適当
に保護されている適当な２−ブロム−５−（Ｚ−Ｗ一置
換）フエノールをマグネシウムと反応させて上述したよ
うにグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を生成させ
ることにより製造される。
得られたグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬は単離
することなく低温、例えば約１０℃から約−２０℃でＮ
−Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理される。次いで反応
混合物は室温まで戻され、生成物である保護された２−
ヒドロキシ−４−（Ｚ−Ｗ一置換）ベンズアルデヒドが
公知の方法により回収される。次いでベンズアルデヒド
誘導体は適当な１−トリフエニルホスホラニリデン一２
−アルカノンと反応不活性溶媒中、室温から溶媒の還元
温度までの温度でウイテツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によ
りω−（２−ヒドロキシ−４−（Ｚ−Ｗ一置換）フエニ
ル）−３−アルケン−オンに転換される。上述した２−
プロパノン誘導体はシクロヘキシル部分の形成を可能に
する。かくして生成されたアリールアルケン−オンは次
いでマロン酸ジアルキル、好ましくはアルキノレ基の一
つが炭素原子１〜４個であるものと反応され、アルケン
−オンを閉環する。反応は反応不活性溶媒、例えば炭素
原子１〜４個のアルコール中で約２５℃から溶媒の還流
温度までの温度で行なわれる。生成したカルポァルコキ
シ置換シクロアルカンジオン化合物は高温、すなわち約
５０℃から１００℃で水酸化ナトリウムまたはカリウム
水溶液で処理することにより脱カルボキシ化され、シク
ロアルカンジオン誘導体は標準的な公知の方法により単
離される。
これは次いでメタノールまたは４個以下の炭素原子を有
する他のアルコールまたは炭素原子２〜４個のアルキレ
ングリコールとｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤
の酸の存在下で反応することによりケタール化される。
シクロヘキシル誘導体の場合頃 ３−メトキシ−２−シ
クロヘキセン−１−オン誘導体は次いで水素化リチウム
アルミニウムとジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはジグリムのような反応不活性溶媒中
で約−１０〜１０℃の温度で反応され、希鉱酸で仕上げ
られる。得られたアリール置換２−シクロアルケン−１
−オンは適当なジアルキル銅リチウムとヘキサン、ジエ
チルエーテルまたはこれら溶媒の混合物のような適当な
反応不活性溶媒中、またはテトラヒドロフランのような
環式エーテル中で約０℃〜−２０℃の温度て拠理される
。次いで、保護された３−〔４−（Ｚ−Ｗ）一置換−２
−ヒドロキシフエニル〕一５−Ｒ４シクロアルカノンは
上述した方法により保護基がはずされ次いで還元される
かまたは還元され次いで保護基がはずされる。あるいは
、５−〔２−ベンジルオキシ−４一（Ｚ−Ｗ）フエニル
〕−３−アルコキシ−２−シクロヘキセン−１−オンを
適当なグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒ′ｄ）試薬Ｒ４Ｍ
ｇＢｒと反応させ、次いで酸加水分解すると対応する５
−〔２−ベンジルオキシ−４−（Ｚ−Ｗ）フエニル〕−
３−Ｒ４−２−シクロヘキセン−１−オンが得られ、こ
れは次いで接触還元されて対応するシクロヘキサノンに
なる。
上述したように、脱ベンジル化は５−〔２−ヒドロキシ
−４−（Ｚ−Ｗ）−フエニル〕−３−Ｒ４−シクロヘキ
サノンを与え、これは次いで上述のように還元されて対
応するシクロヘキサノールになる。式１−Ｃで表わされ
、シクロアルキル部分が飽和され、Ｒ４が水素以外であ
る化合物はシクロヘキシル誘導体の環拡張により製造さ
れる。
適当な５−〔２−ベンジルオキシ−４−（Ｚ−Ｗ）−フ
エニル〕−３−Ｒ４−シクロヘキサノンをジブロムメタ
ンリチウムをジエチルエーテルのような反応不活性溶媒
中で反応させることにより１−ジブロムメチル−５−〔
２−ベンジルオキシ−４一（Ｚ−Ｗ）−フエニル〕−３
−Ｒ４−シクロヘキサノールが得られる。更に１−ジブ
ロムメチルシクロヘキサノールをテトラヒドロフランの
ような反応不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムど反応さ
せることにより、３−〔２−ヒドロキシ−４−（Ｚ−Ｗ
）−フエニル〕−５−Ｒ４−シクロヘプタノンが得られ
、次いでこれは上述した方法に従い、保護基がはずされ
、還元されるか、または還元され保護基がはずされる。
式１−Ｄで表わされ、シクロアルキル部分が飽和され、
Ｒ４が水素以外の化合物は土述した方法に従い、シクロ
ヘプチル誘導体の環拡張により製造される。
構造１Ａ−１ＣにおいてＲ４が水素であるとき、上述し
た方法に従い、これらの構造の環拡張を起こし、メチレ
ン１個分大きくなつた環、すなわちＩＢ−１Ｄが各々得
られる。
２−ブロム−５−（Ｚ−Ｗ置換）フエノール反応体は適
当な３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノールを標準的方法、例え
ば約２０〜３０℃の温度で四塩化炭素中臭素で処理する
ことにより臭素化される。
必要な３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノールが公知の化合物で
はない場合、本明細書で示した方法により製造される。
Ｚ部分がアルキレンである化合物を製造する都合の良い
方法はヒドロキシル基がベンジルエーテル形式により保
護されている２−（３一ヒドロキシフエニル）−２−メ
チルプロピオンアルデヒドのような適当なアルデヒドに
ウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を行なうことからな
る。次いで該アルデヒドはアルキルトリフエニルホスホ
ニウムプロミドで処理され、そのアルキル基がプロピオ
ンアルデヒド基を所望の長さまで伸ばす。典型的方法に
よれば、アルデヒド反応体はジメチルスルホキシド中の
ジムシルナトリウムとアルキルトリフエニルホスホニウ
ムプロミドのスラリーに３０℃より低い温度、例えば約
１０〜３０℃で添加する、反応完結後、アルケン置換保
護フエノールは公知の方法で回収される。次いでアルケ
ンをパラジウムの担持炭素上で水添すると所望の３−（
Ｚ−Ｗ置換）フエノールベンジルエーテルが得られる。
出発の（３−ヒドロキシフエニル）置換アルデヒド及び
アルキルトリJャGニルホスホニウムプロミド反応体を賢
く選択すると必要な３一（Ｚ−Ｗ置換）フエノール反応
体が得られる。土述の方法に従つて、適当な４−Ｒ２−
２−シクロアルケン−１−オンを製造すると式１Ａ−Ｄ
で表わされＲ４が水素である構造の合成が可能である。
適当な１・３−シクロアルカン−ジオンを炭素原子１〜
４個のアルコール及びｐ−トルエンスルホン酸のような
酸触媒とベンゼンまたはトルエンのような反応不活性溶
媒中、反応溶媒が還流する温度で水分離ができる装置で
反応を行なうことにより３−アルコキシ−２−シクロア
ルケン−１−オンが得られる。適当な３−アルコキシ−
２−シクロアルケン−１−オンをりチオジイソプロピル
アミドとテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中
ヘキサメチルホスホルアミド及び適当なＲ２Ｘ（式中、
Ｘは臭素またはヨウ素または他の適当な離脱基である）
の存在下で反応させると４−Ｒ２−３−アルコキシ−２
−シクロアルケン−１−オンが得られる。４−Ｒ２−３
−アルコキシ−２−シクロアルケン−１−オンを次いで
水素化リチウムアルミニウムとジエチルエーテルのよう
な反応不活性溶媒中で約−１０〜１０℃の温度で反応さ
せ希鉱酸で仕上げる。
得られた４−Ｒ２２−シクロアルケン−１−オンは次い
で上述した方法に従つて転換される。式１Ｂ−１Ｄで表
わされ、シクロアルキル部分が飽和され、Ｒ２及びＲ４
の各々が水素以外である化合物は適当な５−〔２−ベン
ジルオキシ−４一（Ｚ−Ｗ）フエニル〕−３−メトキシ
−２−シクロヘキセン−１−オンをりチオジイソプロピ
ルアミドと反応不活性溶媒中、低温、例えば−５０〜ー
７８℃で反応させることにより製造される。
次いでヘキサメチルホスホルアミド及び適当なＲ２ヨウ
化物（但し、Ｒ２は水素以外である）を添加することに
より５−〔２−ベンジルオキシ−４−（Ｚ−Ｗ）フエニ
ル〕−３−メトキシ−６−Ｒ２２−シクロヘキセン〜１
−オンが得られる。更に該化合物を適当なグリニヤール
（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ｒ４″ＭｇＸ（式我 Ｒはア
ルキルである）と普通のグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒ
ｄ）反応条件下で反応させると３−〔２−ベンジルオキ
シ−４−（Ｚ−Ｗ）フエニル〕−４−Ｒ２−５−Ｒ′４
−５−シクロヘキセン−１−オンが得られる。Ｐｄ／ｃ
上で３−〔２−ベンジルオキシ−４−（Ｚ−Ｗ）フエニ
ル〕−４−Ｒ２−５−ＲＩ４−５−シクロヘキセン−１
−オンの二重結合を還元すると対応する飽和シクロヘキ
サノン誘導体が得られる。これらの後者の誘導体は、上
述した環拡張方法により対応するシクロヘプタノン及び
シクロオクタノン誘導体の製造の中間体として役立つ。
４−ヒドロキシル基において３−（２・４−ジヒドロキ
シフエニル）シクロアルカノンの選択的アルキル化を可
能にする都合の良い方法は第一工程として３−（２・４
−ジヒドロキシフエニル）シクロアルカノンのケタール
への転換からなる。
この転換はよく知られたケタール化方法によつて、例え
ば３−（２．４−ジヒドロキシフエニル）シクロアルカ
ノンをアルコール、特に炭素原子１〜４個を有するアル
コールと、酸、例えば硫酸、ｐ一トルエンスルホン酸、
塩化水素の存在下、副生成物の水を除去する条件で反応
させることにより達成される。好ましい方法は３−（２
・４−ジヒドロキシフエニル）シクロアルカノンをオル
ト蟻酸エステルとオルト蟻酸エステルのアルコール部分
に対応するアルコールの溶液中で反応させることからな
る。オノレト蟻酸トリメチル及びメタノールは濃硫酸、
無水塩化水素または塩化アンモニウムを触媒としたとき
に併用するのに好ましい反応体である。かくして製造さ
れたケタールは次いで適当なアルキル化剤、例えばｗ−
Ｚ−Ｘ（式中、ｗ及びＺは上記と同一の意義を有し、Ｘ
はクロノレ、ブロム、メシルオキシ（ＣＨ３−ＳＯ２−
０）及びトシルオキシ（Ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２
−０− ）からなる群より選択される。
）と、酸受容体、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ，
ムの存在下で反応させることによりアルキル化される。
アルキル化ケタールは次いで公知の方法に従つて酸水溶
液で脱ケタール化される。３−（Ｚ−Ｗ置換）フエノー
ルを製造する更に別の方法は適当なフエノール系アルデ
ヒドまたはケトン、例えば３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドまたは３−（ヒドロキシフエニル）アルキルケトン
、でそのフエノール性ヒドロキシル基がベンジル、メチ
ルまたはエチルエーテル−転換することによつてのよう
に保護されているものにウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）
反応を行なうことからなる。
ケトン、例えば３−ヒドロキシアセトフエノンを反応体
として用いるときは、Ｚがフエニル基に隣接する炭素原
子上にメチル基を有する化合物が得られる。式Ａ−１Ｄ
で表わされ、Ｒ１が水素である化合物は溶液としてはヘ
ミケタール型との平衡状態で存在し、結晶状態では実質
的に完全にヘミケタール型で存在するため、式１Ａ−１
Ｄで表わされ、Ｒ１が水素である化合物はヘミケタール
及びケト型を包含することを意味する。上述の点を添付
した図面の赤外スペクトルにより式（式中Ｒ１はＨまた
はベンジルである）の化合物を例にとつて詳述する。
第１図はＲ１がベンジルである上記化合物をクロロホル
ム中で測定したものであるが、冫Ｃ＝０に起因する強い
吸収が５．８５μ（１７０９ＣｒＩＬ−１ ）にある。
これによりＲ１ ＝ベンジルである上記化合物において
はヘミケタールの形成は不可能でカルポニノレ基の完全
な吸収が観察される。第２図はＲ１が水素である上記化
合物のスペクトルであるが、５．８５μ（１７０９？−
１ ）におけるカルボニル基の吸収は実質的に存在しな
い。
これはカルボニル基がもはや存在しないことを示してい
る。ヘミケタール形成の根拠は、このカルボニル基に由
来する吸収がないことによる。第２図は臭化カリウム錠
として固体状態で測定された。かくして、固体状態では
、この化合物（Ｒ１ ＝Ｈ）はヘミケタ一′形で存在す
る。第３図は第２図と同じ化合物をクロロホルム中分散
物として測定したものであるが、比較的弱いカルボニル
吸収帯が５．８５μ（１７０９？−１ ）に観察される
。
これはカルボニノレ基の１部がヘミケタ一′形成に包含
されないことを示す。このことから、溶液状態ではこの
化合物（Ｒ１＝Ｈ）はヘミケタール形とケト形との平衡
状態にあると結論される。本発明の鎮痛性質は有害受容
刺激を用いた試験により決定できる。
熱有害受容刺激を用いた試験 （ａ）マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はＷＯＯｆｅ及びＭａｃＤＯｎａｌｄ，．Ｊ
．ｐｈａｌ−Ｍａｌｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、８０１３
００−３０７（１９４４）の方法を一部修正したもので
ある。
制御された熱刺激を３．２ｍ１（％インチ）厚さのアル
ミニウム板上のマウスの足に適用する。２５０ワツトの
反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下に置く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を５７℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板上に置いたガラス円筒〔直径１６．５（１−J
モV１（６％インチ）〕内に落し、動物の足が板に触れ
たときから時間を測定する。マウスは試験化合物による
処理後０．５及び２時間目に後足の一方または両方の第
一の［跳ね（Ｆｌｌｃｋｉｎｇ）」運動の様子を観察す
るかまたはこのような動作がないままで１０秒間経過す
るまで観察する。モルフインはＭＰＥ５Ｏ＝４−５．６
７ｒ１９／Ｋｇ（Ｓ．Ｃ．）を有する。（ｂ）マウス尾
振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたＤ′ＡｍＯｕｒ及びＳｍｉｔｈ，
．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯ．ＥｘＰ．Ｔｈｅｒｉ７２７４
−７９（１９４１）の方法を一部修正したものである。
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒へ入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ上に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時にラ
ンプ上のアルミニウムフラツグを引戻し、光線がスリツ
トを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイマ
ーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を確
認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して３
〜４秒間後に反応する。保護の終止点は１０秒である。
各マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後０．５及
び２時間目に試験した。モルフインは３．２〜５．６Ｔ
Ｉ！９／Ｋ９（Ｓ．Ｃ．）のＭＰＥ５Ｏを有する。（ｅ
）尻尾浸漬方法この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ，．ｅｔ
ａｌ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｎ．、
Ｕ？、４３４（１９５９）により開発された受器方法の
修正法である。
チャールズ・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ＣＤ
−１種の雄の白マウス（１９〜２１７）を体重測定し、
個体識別のため標識をつける。通常各薬剤処理群に５匹
の動物が用いられ、そのうち１匹はそれ自体の対照とす
る。通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はま
ず、腹腔内または皮下に１０ｍ１／Ｋｇの容量で注入し
、５６即／Ｋｇの投薬量を与える。薬剤処理前及びその
後０．５及び２時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒
は充分な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾
が突出できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じ
られている。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽（５６
℃）中に完全に浸漬する。
各試験の終止点は運動反応を伴つた尻尾の力強いケイレ
ン、ひきつりである。場合により、終止点は薬剤処理後
激しさが低下する。過度の組織破壊を防ぐため、１０秒
以内に試験を停止し、尻尾を水浴から取出す。反応潜伏
期は秒数で最も・近い０．５秒きざみで記載する。媒体
の対照及び既知の効力の標準は同時にスクリーニング用
被験体を用いで試験する。試験前の活性が２時間の試験
時点で基準線値まで戻らなければ、反応潜伏期を４及び
６時間目に測定する。最終測定は活性が試験日の最後に
も依然見られたら２４時間目に行なう。化学的有害受容
刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤誘発による苦悶の鎮圧５匹
ずつのカーウオース フアームズ （ＣａｒｗＯｒｔｈＦばＭｓ）ＣＦ−１マウス群を皮下
にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインまたは
試験化合物で予備処理する。
２０分間（皮下処理の場合）及び５０分間（経口処理の
場合）後に、各群を腹部彎縮を生じることが知られてい
る刺激剤であるフエニルベンゾキノンで腹腔内注射によ
り処理する。
マウスは刺激剤の注射５分後から始まる苦悶の有無を５
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるＭＰＥ５
Ｏを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験ハフナ一
（Ｈａｆｆｎｅｒ）尻尾挾締方法Ｈａｆｆｎｅｒ，．Ｅ
ｘｐｅｌｌｌｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｕｆｕｍｇＳｃｈｍ
ｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒ．ＤｅｕｔｃｈＭｅｄ．Ｗ
Ｓｃｈｒ．、５５．７３１−７３２（１９２９）の方法
の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺激により誘発された
積極的攻撃反応に対する試験化合物の効果を確認する。
チヤールス リバ一（Ｃｈａｒ′１ｅｓＲｉｖｅｒ〔ス
プラーグ一 ドウレィ一（Ｓｐｒａｇｕ８一Ｄａｗｌａ
ｙ）〕ＣＤ種の雄の白ラツト（５０〜６０ｙ）を用いる
。薬剤処理前及び処理後０．５、１、２及び３時間目に
ジヨンズ ホプキンス（ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓ）６
．３５？（２．５インチ）゛ブルドツグ”クランプをラ
ツトの尻尾の根元に挟みつけた。各試験の終止点は不快
な刺激に対する明らかな攻撃及び咬みつき行動であり、
攻撃潜伏期を秒数で記録した。３０秒で攻撃が起きなけ
ればクランプをはずし、反応潜伏期を３０秒と記録する
。
モルフインは１７．８η／Ｋ９（１．ｐ．）で活性であ
る。電気的有害受容刺激を用いた試験「フリンチージヤ
ンプ（畏縮一跳躍）」試験Ｊ８ｎｅｎ・ＰＳｙＣｈＯＰ
ｈａｒｍａＣＯｌＯｇｉａ．？、２７８−２８５（１９
６８）の畏縮一跳躍方法の修正法を用いて疼痛閾値を決
定する。
チヤールスリバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔スプ
ラーグードウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）〕
ＣＤ種の雄白ラツト（１７５〜２００７）を用いる。薬
剤の投与前に、各ラツトの足を２０％グリセロール／食
塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、３０秒
間隔で強度を上げながら、一連の１秒の電気的シヨツク
を足に与える。この強度は０．２６０．３９、０．５２
、０．７８、１．０５、１．３１、１．５８、１．８６
、２．１３、２．４２、２，７２及び３．０４ｍＡであ
る。各動物の行動ａ）畏縮、（ｂ）鳴き及び（ｃ）シヨ
ツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存在により評
価する。シヨツク強度の単純上昇連続系は各ラツトに対
し、薬剤処理の前、及び０．５、２、４、及び２４時間
後に与える。上記の試験の結果は最大可能効果率〔％Ｍ
ａｘｉｍｕｍｐＯｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔ（％ＭＰＥ
）〕として記録する。各群の％ＭＰＥは標準及び薬剤投
与前対照値と統計学的に比較する。％ＭＰＥは以下のよ
うに計算される。本発明の化合物は経口または非経口投
与用の鎮痛剤として用いたとき、組成物形態で都合よく
投与される。
このような組成物は選択した投与経路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を含有している。これらは同じまたは等価の賦形剤
と混合してカプセル剤として投与してもよい。これらは
また経口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤
及びエリキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風
昧剤及び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤
の経口投与の場合、約０．０１〜１００ηを含有する錠
剤またはカプセル剤がほとんどの用途に適している。医
者は患者個人に最も適した投薬量を決定し、これは特定
の患者の年令、体重、及び反応並びに投与経路により変
化する。
しかしながら、一般には、大人の初期鎮痛剤投与量は１
日当り約０．１〜７５０即と変化し、単一または分割投
与される。多くの場合、日宛１００ηを越す必要はない
。有利な経口投与量範囲は約１．０〜３００η／日であ
り、好ましい投与量は約１．０〜５０〜／日である。有
利な非経口投与量は約１．０〜５０即／日であり、好ま
しい投与量は約０．１〜２０η／日である。本発明はま
た本発明化合物を鎮痛剤としてあるいは本明細書に開示
した他の用途に価値がある単一投薬剤型を含む薬学的組
成物を提供する。投薬剤型は上述したように単一または
複数の投与量で与えられ、特定の用途に対して効果的で
あるように日宛の投薬量を達成する。本明細書０化合物
（薬剤）は経口または非経口投与するため固体または液
体の剤型で投与するように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は１重量部の薬剤を
９重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れ子式ゼラチンカプセル中に各カプセルが混
合物１００ワを含有するように充填することにより製造
される。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造
するのに用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及
び潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が１錠当り０．１０〜
１００ワの薬剤を含有するように配合することにより製
造される。これらの薬剤、特にＲ，（式１及び）がヒド
ロキシルであるものの懸濁液及び溶液は貯蔵中の薬剤の
懸濁液または溶液の安定性の問題（例えば沈殿）を避け
るため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。上記の方法により、本発明の数種の化合物の鎮痛活
性が決定される。
化，合物は以下に示す式次有している。表中、以下の省
略記号を用いた。
ＰＢＱ＝フエニルベンゾキノン誘発苦悶、ＴＦ＝尻尾の
ケイレン、ＨＰ＝熱板、 ＲＴＣ−ラツト尻尾挟み、及び ＦＪ＝畏縮一跳躍 表面の単独値は、ＥＤ５Ｏのものである。
２番目に（ニ）内に入れた数字を伴なう数字は与えられ
た投与量において観察された保護率である。
従つて、例えば３１（５６）とあるのは５６ヮ／Ｋ９一
体重の投与量で３１％の保護を表わす。実施例 １ ３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）−フエニル〕シクロヘキサノン７５．０ｔ（０
．１９３ｍ０１）の２−（３−ベンジルオキシ−４−プ
ロムフエニル）−２−メチルオクタンを２００ｍ１のテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を９．２５ｙ（０．３
８６ｍ０１）の７０〜８０メツシユの金属マグネシウム
に添加した。
得られた混合物を２０分間還流し、次いで−１８℃に冷
却した。ヨウ化銅（１）（１．８４ｙ、９．７ｍｍ０１
ｅ）を添加し、撹拌を１０分間続けた。得られた混合物
に、１８．５ｙ（０．１９３ｍ０１ｅ）の２−シクロヘ
キセン−１−オンを４０ｍ１のテトラヒドロフランに溶
解した溶液を徐々に、反応温度が食塩一氷冷却により−
３℃より低く保持されるような速度で添加した。反応混
合物を更に３０分間撹拌し（ｔく０℃）、次いで５００
ｗ１１の２Ｎ塩酸及び２１の氷水に添加した。停止した
反応物を５００ｍ１ずつのエーテルで３回抽出した。抽
出物を合せ、１００ｍ１ずつの水で２回、１００ｍ１ず
つの飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した油状物質を得た。この油状物質を
１．６ｋｇのシリカゲル上、２０％エーテルシクロヘキ
サンで溶出するカラムクロマトグラフイ一により精製し
、６２．５７（７９．７％）の生成物を油状物質として
得た。Ｒ：（ＣＨＣｌ３）１７０９、１６１３及び１５
７５ＣｆＬ−１ＭＳ：ｍ／Ｅ４Ｏ６（Ｍ＋）、３６２、
３２１、３１５及び９１以下に掲げた化合物は上記の方
法により適当な２−ベンジルオキシ−４−ＺＷ−ブロム
ベンゼン及び適当なシクロアルケノンから製造した。
トランス−３−〔２−ベンジルオキシ−４一（１・１−
ジメチルヘブチル）フエニル〕−４−メチルシクロヘキ
サノン。油状物質として取得。（５．１１７、６１％）
原料：２−ベンジルオキシー４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）ブロムベンゼン（７．８３７、０．０２０１ｍ
０１ｅ）及び４−メチルシクロヘキシ一２−エノン（２
．２１ｙ１０．０２０１ｍ０１ｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣｌ
３）１７１２、１６１３及び１５７５ｃｍ−１ＭＳ：ｍ
／Ｅ４２Ｏ（Ｍ＋）３６３、３３５、３２９、２７３、
２７１及び９１０３−〔２−ベンジルオキシ一４−（１
・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロペンタノン
。
油状物質として取得。（３．５Ｖ１５８％）原料：２−
ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）ブ
ロムベンゼン（６．００７、１５．４ｍ０１ｅ）；Ｒｆ
−０．４３（０．２５ｍｍシリカゲル１：１ エーテル
リヘキサンで溶出）。３−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−シクロヘプ
タノン。
油状物質として収得。（２．９４７、４６％）原料：２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
ブロムベンゼン（６．００ｙ１１５．４ｍ０１ｅ）及び
シクロヘプテノン（１．６９′Ｉ７、１５・４ｍ０１ｅ
）。トランス−３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・
１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４一（２−プロペ
ニル）シクロヘキサノン。
油状吻質として取得。（５８．３ｙ１７０％）原料：１
−ブロム−２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチ
ルヘブチル）ブロムベンゼン（７３．０ｔ１０．１８８
ｍ０１ｅ）及び４−（２−プロペニル）一２−シクロヘ
キセン−１−オン（２５．５７、０．１８８ｍ０１ｅ）
。ＩＲ：（ＣＨＣｌ，）１７１２、１６４５、１６１３
及び１５７５？−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ４４６（Ｍ＋）、３
６０１３５４及び９１０３−〔２−ベンジルオキシ−４
−（１・１−ジメチルヘプチノ（へ）フエニル〕シクロ
オクタノン。
油状物質として取得。（１０．６７、６３％）原料：２
−（３−ベンジルオキシ−４−プロムフエニル）一２−
メチルオクタン（１５．０ｙ１３８．６ｍｍ０１ｅ）及
び２−シクロオクテン−１−オン（４．７８ｙ１３８．
６ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１７１５、１６
２９及び１５８７ｃＩｒＬ−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ４３４（
Ｍ＋）、４７７、３６３、３４９３４３、３２６及び９
１。
実施例 ２ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロ
キシフエニル〕シクロヘキサノン１９．５ｙ（０．０４
６８ｍ０１ｅ）の３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１
・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロヘキサノン
、１２，３Ｖの炭酸水素ナトリウム、３．００ｙの１０
％パラジウム和持炭素及び２５０ｍ１ｆ）エタノールの
混合物を水素１気圧下１．５時間攪拌した。
次いで反応混合物をケイソウ土中に酢酸エチルと共に通
し、沢液を蒸発させて固体にした。粗固体を２８０ｒの
シリカゲル上２０％のエーテル〜シクロヘキサンで溶出
するカラムクロマトグラフイ一により精製した。この固
体をメタノール水溶液から再結晶することにより融点８
７℃の原則的にはヘミケタール型の９．１７（６２％）
の表題化合物を得た。ＩＲ：（ＫＢｒ）３２２６、１６
２９及び１５８００ｎ（ＣＨＣｌ３）３５７１、３２８
１、１７０４、１６２３及び１５７５？−１０ＭＳ：ｍ
／Ｅ３ｌ６（Ｍ＋）、２９３、２７３及び２３１０元素
分析 Ｃ２ｌＨ３２Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ７９．７Ｏ：Ｈ、１０．１９。
実験値：Ｃｌ７９．６９：Ｈｌ９．８９。実施例１の適
当な反応鉢を用いて上記方法を繰返すことにより以下の
化合物を製造した。
３−〔４−１・１−ジメチルヘプチル）−２ーヒドロキ
シフエニル〕−３−メチルシクロヘキサノン。
油状物質として、（５４ワ、８６％）原料：３−〔２−
ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フ
エニル〕−３−メチルシクロ−キサノン（８０η、０．
１９ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５９７、３
３９０、１６２３及び１５７２Ｃ！ＲＬ−１。ＭＳ：ｍ
／Ｅ３３Ｏ（Ｍ＋）、３１５、２８７及び２４５。
トランス−３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロオキシフエニル〕−４−メチルシクロヘキサ
ノン（８２５η、９９％）。
融点：６２ク−６４℃（ペンタンから再結晶）原料：ト
ランス一３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジ
メチルヘブチル）フエニル〕−４−メチルシクロヘキサ
ノン（１．０５７、２．５０ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（Ｃ
ＨＣｌ３）３５７１．３３３３、１７２１（弱）、１６
２６及び１５７７？−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ３３Ｏ（Ｍ＋）
、３１２、２８８、２７３、２４５、２０３及び１６１
元素分析：Ｃ２２Ｈ３４Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ７９．９７；ＨｌｌＯ．３７。
実験値：Ｃｌ８Ｏ．３３；ＨｌｌＯ．３ＯＯ３−〔４−
（１・１−ジメチルヘプチル）−２一ヒドロキシフエニ
ル〕シクロペンタノン。（０．５４７、４７％）。融点
：６１ノ−６２℃（ペンタンから）原料：３−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエ
ニル〕シクロペンタノン。（１．５０７、３．８３ｍｍ
０１ｅ）。ＩＲ：（ＫＢｒ）３２７９、１７３９、１６
２１及び１５７７礪二１。ＭＳ：ｍ／Ｅ３Ｏ２（Ｍ＋）
、２８３、２１７、１８９、１７５及び１６１０元素分
析：Ｃ２ＯＨ３ＯＯ２としての 計算値：Ｃｌ７９．４２；ＨｌｌＯ．ＯＯ実験値：Ｃｌ
７９．６５：ＨｌｌＯ．Ｏ３。
３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロ
キシフエニル〕シクロヘプタノン。
（７９５η、６３％）。融点：７８タ−７９℃（ペンタ
ンから）。原料：３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１
・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロヘプタノン
（１．６０７、３．８０ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ
ｌ３）３５７１、３２８９、１７０１、１６２１、１６
０５及び１５７７？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３３Ｏ（Ｍ＋）及び２４５。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３４Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ７９．９５：ＨｌｌＯ．３７。
実験値：Ｃｌ７９．６Ｏ；ＨｌｌＯ．３３Ｏトランス−
３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロ
キシフエニル〕−４−プロピルシクロヘキサノン（１．
０ｆ７、７６％）油状物質として取得。トランス−３−
〔２−ベンジルオキシ−４−（１●１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−（２−プロペニル）シクロヘキサ
ノン（１．６５ｙ１３．６９ｍｍ０１ｅ）。ＩＲ：（Ｃ
１］Ｃｌ，）３６１０、３３９０１１７１８（弱）、１
６２９及び１５７７？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３５８（Ｍ＋）、３４０、２８８、２７３
、２５５、２０３及び１６１。
３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２ーヒドロ
キシフエニル〕シクロオクタノン。
（１．９２ｙ１８１％）。原料：３−〔２−ベンジルオ
キシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シ
クロオクタノン（３．０２７、６．９５ｍｍ０１ｅ）。
融点：１１８℃ １Ｒ：（ＣＨＣｌ３）３６２３、３３５６、１７０９、
１６２９及び１５８７？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３４４（Ｍ＋）、３２９、３２６、２８３
、２７３、２５９及び２４１。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３６Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ８Ｏ．ｌ８：ＨｌｌＯ．５３％実験値：Ｃ
ｌ７９．９２；ＨｌｌＯ．３７％３−〔４−（１・１−
ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−４−
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン。
（１．１５７、７０％）原料：３−〔２−ベンジルオキ
シ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４
−メチル−２一シクロヘキセン一１−オン（２．１０７
、５．０２ｍｍ０１ｅ）。融点：１１１℃（ジイソプロ
ピルエーテル−石油エーテルから）ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３５３４、３２７９、１６６７、１６２３及び１５６
７？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３２８（Ｍ＋）、３１３及び２４３０元素
分析：Ｃ２２Ｈ３２Ｏ２としての計算値：Ｃｌ８Ｏ．４
４；１１．９．８３％実験値：Ｃｌ８Ｏ．３５；Ｈｌ９
．６７％実施例 ３ ３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
ブチル）フエニル〕シクロヘクス一２一エノン３．８９
ｙ（１０ｍｍ０１ｅ）の２−（３−ベンジルオキシ−４
−プロムフエニル）−２−メチルオクタンを１０ｍ１の
テトラヒドロフランに溶解した溶液を３６０η（１４．
４ｍｍ０１ｅ）の７０−８０メツシユのマグネシウム金
属に徐々に添加した。
得られた混合物を３０分間還流し、次いでＯ℃に冷却し
た。この溶液に、１．４０７（１０ｍｍ０１ｅ）の３−
エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンを３ｍ１のテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を徐徐に添加した。反
応混合物をＯ℃で３０分間攪拌し、次いで２０ｍ１の１
Ｎ硫酸を添加し、水蒸気浴上で３０分間加熱することに
より反応を停止した。次いでこれを冷却し、２００ｍ１
のエーテルと２００ｍ１の水に添加した。有機抽出物は
２００ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム及び２００ｍ１の
飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し蒸発させることにより油状物質を得た。粗生成物
を１７０Ｖのシリカゲル上に１：１エーテルリペンタン
で溶出するカラムクロマトグラフイ一を行なうことによ
り精製し、２．５７（５４％）の表題化合物を油状物質
として得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６６７、１６１０
及び１５５８Ｃ１ＩＬ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ４Ｏ４（Ｍ＋）、３１９、３１３及び９１
。
同様に、３−エトキシ−６−メチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（１．９８ｆ１１２．９ｍｍ０１ｅ）、マ
グネシウム（０．６１ｔ１２５．７ｍ０１ｅ）及び１２
，９ｍｍ０１ｅ（５．０７）の２（３−ベンジルオキシ
−４−プロムフエニル）−２−メチルオクタンを用いて
３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−４−メチルシクロヘクス一２−エ
ノンを油状物質として製造した（４．１２７、７７％）
。
ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６６７、１６１３及び１５６５
丁１。ＭＳ：ｍ／Ｅ４ｌ８（Ｍ＋）、４００１３８５、
３３３、３２７、２９９、２９１及び９１。
実施例 ４３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−
ジメチルヘプチル）フエニル〕−３−メチルシクロヘキ
サノン４．１７ｍｍ０１ｅのジメチル銅リチウムを１０
ｍ１ノのテトラヒドロフランに溶解した溶液を−１０℃
〜−５℃に冷却し、これに５．６０７（１．３９ｍｍ０
１ｅ）の３−〔２−ベンジルオキシ−４一（１・１−ジ
メチルヘプチル）フエニル〕シクロヘクス一２−エノン
を５ｍ１のテトラヒドロフランに溶解したものを添加し
た。
反応混合物を３０分間攪拌し、次いで１００ｍ１の飽和
塩化アンモニウム及び１００ｍ１のエーテルに添加した
。１０分間攪拌した後、反応停止した反応物を２００ｍ
１のエーテルで抽出した。
エーテル抽出物を１００ｄの飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物質を
得た。この油状物質を３枚の２０ｃｆｎ×２０（：Ｔｎ
Ｘ２ｍｔシリカゲル板上、２：１のシクロヘキサンリエ
ーテルで溶出する分取層クロマトグラフイ一により精製
し、２８２η（４８％）（高い方のＲｆ）の表題化合物
を油状物質として、そして２１１η（３６％）（低い方
のＲｆ）の３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−
ジメチルヘプチル）フエニル〕一１−メチルシクロヘク
ス一２−エン一１−オールを油状物質として得た。表題
化合物 ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１７０４、１６１０、１５６５？
。
ＭＳ：ｍ／Ｅ４２Ｏ（Ｍ＋）、４０５、３７７、３３５
及び３２９０３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕−１−メチルシクロヘ
クス一２−エン一１−オール（副生成物）Ｒ：（ＣＨＣ
ｌ３）３５７１、３４０１、１６６１、１６０８及び１
５８５？−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ４２Ｏ（Ｍ＋）４０２、３
３５及び３１７。
実施例 ５ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロ
キシフエニル〕シクロヘクス〜２−エノン４００η（０
．９８８ｍｍ０１ｅ）の３−〔２−ベンジルオキシ一４
−（１・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロヘク
ス一２−エノン及び２０〜の５％パラジウム担持炭素の
混合物を水素１気圧下で３０分間攪拌した。
次いで反応混合物をケイソウ土中にエーテルと共に通し
、沢液を蒸発させて固体を得た。粗製固体を石油エーテ
ルから再結晶することにより１１０ｍ９（３５％）の表
題化合物（融点１２２−１２３℃）を得た。ＩＲ：（Ｋ
Ｂｒ）３４４８、１６３４、１６０８及び１５６５？−
１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３ｌ４（Ｍ＋）、２９９及び２２９０元素
分析：Ｃ２、Ｈ３ＯＯ２としての計算値：Ｃ、８０．２
１；Ｈｌ９．６２％実験値：Ｃｌ８Ｏ．２３；Ｈｌ９．
４６％ｏ参考例 １３−（２・４−ジヒドロキシフエニ
ル）シクロヘキサノンメチルケタール７．０７（３３．
０ｍｍ０１ｅ）の３−（２・４−ジヒドロキシフエニノ
リシクロヘキサノンを１００ｍ１のメタール及び１５ｍ
１のオルト蟻酸トリメチルに溶解した溶液をＯ℃に冷却
し、これに濃硫酸を滴下した。
次いで反応混合物を冷却せずに３時間撹拌し、温度を室
温に戻し、次いで過剰の固体炭酸水素ナトリウムの添加
により反応を停止した。反応混合物を減圧下で蒸発させ
、２００ｍ１の水と２５０ｍ１のエーテルに残渣に溶解
した。エーテル抽出物を１５０ｍ１の飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。油松残渣をエーテル／ペンタンから結晶化すること
により５．７４Ｖ（７７％）の表題化合物（融点１２９
−１３０℃）を得た。Ｒ：（ＫＢｒ）３２８９、１６２
９、１６１３及び１５９７ＣＴｆＬ−１０ＭＳ：２２０
（Ｍ＋）、２０５、２０３、１８８、１７７、１６６及
び１３６。
元素分析：Ｃｌ３Ｈｌ６Ｏ３としての 計算値：Ｃ、７０．８９；Ｈｌ７．３２％実験値：Ｃｌ
７Ｏ．７９：Ｈｌ７．３４％。
実施例 ６シス一３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１
・１−ジメチルヘプチル）フエニル］−５−メチル−シ
クロヘキサノン。
５−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−３−メチル−２ーシクロヘキセン
−１−オン（１．００７，．２，３９ｍｍ０１ｅ）及び
５００〜の５％パラジウム担持炭素−５０％水の混合物
を水素１気圧下で１時間撹拌した。
第二回目の５００即分の触媒を添加し、３０分間撹拌し
た。第三回目の５００〜分の触媒を添加し、撹拌を１３
分間続けた。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム及
び硫酸マグネシウム中を通し、沢液を蒸発させた。残渣
を１４０７のシリカゲル上１０％エーテル一石油エーテ
ルで溶出することにより３２３η（３２％）の表題化合
物を油状物質を得た。ＭＳ：（ｍ／ｅ）４２０（Ｍ＋）
、４０２、３６３、３３５、３２９及び９１。
実施例 ７ シス一３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−
ヒドロキシフエニル〕−５−メチル−シクロヘキサノン
５−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル〕−３−メチル−２−シクロヘキセン
−１−オン（２．８３７、６．７７ｍｍ０１ｅ）、１．
５ｙの５％パラジウム担持炭素一５０％水及び炭酸水素
ナトリウム（２．８７）をメタノール（３０ｍ１）に添
加した混合物を水素１気圧下で４５分間攪拌した。
反応混合物をケイソウ土に通し、沢液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣をエーテルに溶解し、残渣を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。残渣をペンタンから結晶化す
ることにより１．１５７（５２％）の表題化合物を得た
。融点：９５−９８℃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ３４Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ７９．９５：ＨｌｌＯ．３７％実験値：Ｃ
ｌ８Ｏ．２２；Ｈ、１０．２８％上記の方法に従つて、
適当な反応体から以下に掲げた化合物を製造した。
シス一３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−
ヒドロキシフエニル〕−５−エチル−シクロヘキサノン
（１．３４ｙ１６０％）。
原料：５一〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメ
チルヘブチル）フエニル〕−３−エチル−２−シクロヘ
キセン−１−オン（２．８３ｔ，６．５５ｍｍ０１ｅ）
。融点：１０６−１０７℃ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５９
７、３３３３、１７０９、１６２６及び１５８５？−１
。
ＭＳ：（ｍ／ｅ）３４４（Ｍ＋）、３２６、３１５、２
９７、２７３及び２５９。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３６Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ８Ｏ．ｌ８；ＨｌｌＯ．５３％実験値：Ｃ
ｌ８Ｏ．２７：ＨｌｌＯ．３９％ｏシス一３−〔４−（
１・１−ジメチルヘプチル）一２−ヒドロキシフエニル
〕−５−プロピルシクロヘキサノン（１．６６７、６１
％）。
原料：５−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメ
チルヘプチル）フエニル〕−３−プロピル−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（３．４０Ｖ１７．６２ｍｍ０１ｅ
）。融点：８６．５−９０．５℃ ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５３３、３２８９、１７００１
１６１８及び１５７７ＣＴｒＬ−１。
ＭＳ：（ｍ／ｅ）３５８（Ｍ＋）、３４０、３１５、２
９７及び２７３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３８Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ８Ｏ．３９：ＨｌｌＯ．６８％実験値：Ｃ
、８０．１６：ＨｌｌＯ．５７％シス一３−〔４−（１
・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕
−５−ヘキシルシクロヘキサノン（３．０６ｙ１９３％
）。
原料：５−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメ
チルヘブチル）フエニル〕−３−ヘキシル−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（４．００ｙ１８．２ｍｍ０１ｅ）
。融点：８４−８５℃（ペンタン）ＩＲ：（ＣＨＣｌ３
）３５７１、３３３３、１７０３、１６２３及び１５８
２ＣＴ１Ｌ−１０ＭＳ：（ｍ／ｅ）４００（Ｍ＋）、３
８２及び３１５。
元素分析：Ｃ２７Ｈ４４Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ８Ｏ．９４；Ｈｌｌｌ．Ｏ７％実験値：Ｃ
ｌ８Ｏ．９７；ＨｌｌＯ．９４Ｏ実施例 ８トランス−
３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘ
プチル）フエニル一５−メチル−シクロヘキサノンジメ
チル銅リチウム（２，４７ｍｍ０１ｅ）をエーテル（３
ｍ１）及びヘキサン（２ｍ０の溶液に溶解した溶液にＯ
℃で５−〔２−ベンジルオキシ−４一（１・１−ジメチ
ルヘプチル）フエニル〕−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（５００ワ、１．２４ｍｍ０１ｅ）をエーテル（１．
５ｍ０に溶解した溶液を滴下した。
反応混合物を１５分間撹拌し次いで飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（３００ｍ１）に注加した。反応停止した反応
物を５０ｍ１ずつのエーテルで３回抽出し、合せた抽出
物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させることにより４７５ワ（９２％）
の表題化合物を油状物質として得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ
３）１７０４、１６１３及び１５７７（：Ｔｎ−１０Ｍ
Ｓ：（ｍ／ｅ）４２０（Ｍ＋）、４０２、３６３、３３
５及び３２９０実施例 ９ トランス−３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕−５−メチル−シクロヘキサ
ノントランス−３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・
１−ジメチルヘプチル）フエニル一５−メチルシクロヘ
キサノン（１７５〜、０．４１７ｍｍ０１ｅ）及び１７
５〜の５％パラジウム担持炭素−５０％水をメタノール
（８ｍ１）に添加した混合物を水素ガス１気圧下で水素
の吸収が停止するまで撹拌した。
反応混合物をケイソウ土中に通し、沢液を減圧下で蒸発
させた。残渣をペンタン中で結晶化することにより８９
η（６４％）の表題化合物を得た。融点：９９−１０２
℃ ＭＳ：ｍ／Ｅ３３Ｏ（Ｍ＋）、３１２、２７３及び２４
５０実施例 １０ トランス−３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕−４−（２−プロペニル）シ
クロヘキサノン３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル
）−２ヒドロキシフエニル〕−４−（２−プロペニル）
シクロヘキサノール（２．１５７、６．０３ｍｍ０１ｅ
）（異性体の混合物）をジクロルメタン（１５ｍ１）に
溶解した溶液にクロルクロム酸ピリジニウム（２，５９
７、１２．１ｍｍ０１ｅ）を添加した。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、エーテルで希釈し、
ケイソウ土を添加し、混合物を硫酸マグネシウム中を通
した。蒸発させた沢液を２００ｙのシリカゲル上２０％
エーテルーペンタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製することにより２５０ｍｙの粗製表題化合物を
得た。これは更に２枚の２０ＣＩｎＸ２０ＣＴＩＬ×２
關シリカゲル板上２０％エーテル−ペンタンで溶出する
分取層クロマトグラフイ一で精製することにより２００
〜（９．３％）の表題化合物を油状物質として得た。Ｉ
Ｒ：（ＣＨＣｌ３）３５７１、３３９０、１７１８、１
６５０、１６２６及び１５７７ＣＩｆＬ−１。
ＭＳ：（ｍ／ｅ）３５６（Ｍ＋）、３４１、３３８、３
１４、２８８、２７１、２５７、２５３及び２２９。元
素分析：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ２としての 計算値：Ｃｌ８Ｏ．８５：１１．１０．１８％実験値：
Ｃ、８０．９２；Ｈ．９．８６％ｏ参考例 ２トランス
−３−〔２−ベンジルオキシ−４一（１・１−ジメチル
ヘプチノ（ハ）フエニル］−４−（２−（プロペニル）
−シクロヘキサノンエチレンケターノレトランス一３−
〔２−ベンジルオキシ−４一（１・１−ジメチルヘプチ
ル）フエニル〕−４−（２−プロペニル）シクロヘキサ
ノン（１７．０ｔ１３８，１ｍｍ０１ｅ）、エチレング
リコール（４７．２７、０．７６２ｍ０１ｅ）及びｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（２５０η）をベンゼン（
２００ｍ０に添加した混合物をデイーン スターク（Ｄ
ｅａｎＳｔａｒｋ）捕集器で３時間還流加熱した。
反応混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｗ
Ｌ１）、エーテル（１００ｍ１）及びペンタン（１００
ｍ１）の混合物に添加した、有機抽出物を２００ｍ１ず
つの水で２回、２００ｍ１ずつの飽和塩化ナトリウムで
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させるこ
とにより表題化合物を定量的に得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ
３）１６５６、１６２６及び１５８７ＣＩＩＬ−１。Ｍ
Ｓ：（ｍ／ｅ）４９０（Ｍ＋）、４７５、４５０１４４
９、４４８、４４６、４０７、４０５、３９９、３８３
及び９１０実施例 １１ トランス−３−〔２−ベンジルオキシ−４−（１・１−
ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−（２−ブテニル）
シクロヘキサノントランス−３−〔２−ベンジルオキシ
−４−（１゜１−ジメチルヘプチル）フエニル〕−４−
（２−ブテニル）シクロヘキサノンエチレンケタール（
７００η、１．３８ｍｍ０１ｅ）、ジオキサン（２０ｍ
０及び２Ｎ塩酸（２０ｍ１）の混合物を１．５時間還流
加熱した。
反応混合物を冷却し、氷水（５００ｍ０に注ぎ、エーテ
ル（３００ｍ１）で抽出した。エーテル抽出物を２００
ｍ１ずつの飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより表題化合
物を油状物質として定量的に得た。Ｒ：（ＣＨＣｌ３）
１７１５、１６１６及び１５７５ｃ７ｎ−１０ＭＳ：（
ｍ／ｅ）４６０（Ｍ＋）、４０３、３７５、３６９、３
６３、３１３、２７３、２７１及び９１。
Ｒｆ：０．４３（シワカゲル、２５％エーテルリペンタ
ン）同様にしてトランス−３−〔２−ベンジルオキシ一
４−（１●１−ジメチルヘプチル）フエニル〕一４−（
２−ペンテニル）シクロヘキサノンを定量的収率で油状
物質として取得した。
原料：トランス一３−〔２−ベンジルオキシ一４−（１
・１一ジメチルヘブチル）フエニル）−４−（２−ペン
テニル）シクロヘキサノンエチレンケタール。（５４０
ワ、１．０４ｍｍ０Ｉｅ）Ｒｆ：０．５７（シリカゲル
、３３％エーテル−ペンタン）
【図面の簡単な説明】
第１図は式 の化合物のＲ１がベンジルであるものをクロロホルム中
溶液として測定した赤外線吸収スペクトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼（ I −Ａ）（ I −Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼（ I −Ｃ）（ I −Ｄ） ｛ここで、 Ｒ＿２は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、又は炭素
    原子３〜６個のアルケニルであり；Ｒ＿３は水素及びメ
    チルからなる群より選択され；Ｒ＿４は水素及び炭素原
    子１〜６個のアルキルからなる群より選択され、但し、
    Ｒ＿３がメチルであるときＲ＿４は水素である｝であり
    ；Ｒ＿１は水素またはベンジルであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｚはであり、Ｗは水素であ る。 〕の化合物。 ２ Ｒが飽和シクロアルキル部分である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ Ｒが飽和シクロアルキル部分であり、Ｒ＿３が水素
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒ＿２及びＲ＿４の各々が水素である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ Ｒが I −Ｂである特許請求の範囲第４項記載の化
    合物、すなわち３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル
    ）−２−ヒドロキシフェニル〕−シクロヘキサノン。 ６ Ｒ＿が I −Ｃである特許請求の範囲第４項記載の
    化合物、すなわち３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチ
    ル）−２−ヒドロキシフェニル〕−シクロヘプタノン。 ７ Ｒ＿２がメチルであり、Ｒ＿４が水素であり、Ｒが
    I −Ｂまたは I −Ｃである特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ８ Ｒが I −Ｃである特許請求の範囲第７項記載の化
    合物、すなわち３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル
    ）−２−ヒドロキシフェニル〕−４−メチルシクロヘプ
    タノン。
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