JPS6158472B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6158472B2 JPS6158472B2 JP58190590A JP19059083A JPS6158472B2 JP S6158472 B2 JPS6158472 B2 JP S6158472B2 JP 58190590 A JP58190590 A JP 58190590A JP 19059083 A JP19059083 A JP 19059083A JP S6158472 B2 JPS6158472 B2 JP S6158472B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- mixture
- compound
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 147
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 76
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 41
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- -1 diphenylcadmium compound Chemical class 0.000 description 26
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCNCC1 WOOPTEWYQWYUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBUOVKBZJOIOAE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=C1 WBUOVKBZJOIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- FETPYBGLFVQZJV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 FETPYBGLFVQZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- NVABEFQZYDIDEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC(C)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 NVABEFQZYDIDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);ethane Chemical compound [Cd+2].[CH2-]C.[CH2-]C UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTSCBJDORATYKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl BTSCBJDORATYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVEWHEZWUYTZDU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCN(C(C)C(O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PVEWHEZWUYTZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADTNKEULTSFHKS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 ADTNKEULTSFHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZHTMLDSYAPJN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RMZHTMLDSYAPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXDOQVHZSBQNIW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OXDOQVHZSBQNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLCJNRKVKQXRPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QLCJNRKVKQXRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNYJMAPCFAOGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(C)C=C1 KGNYJMAPCFAOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSFBBGJZQQTFHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 XSFBBGJZQQTFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWOGHXEYXHDFI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1F SRWOGHXEYXHDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAHLZPWQZMVBHH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1C DAHLZPWQZMVBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWLUTOKEUZKCM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 FUWLUTOKEUZKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAKMPXRILWVZEG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAKMPXRILWVZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHNIZFOPIIXWPB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-ethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)C(C)Br)C=C1 LHNIZFOPIIXWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGDQYORMHLYHDY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=C(C)C=C(C(=O)C(C)Br)C=C1C VGDQYORMHLYHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRWALHOPVRHURW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WRWALHOPVRHURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPFCHIMEOSLIGN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1CCNCC1 LPFCHIMEOSLIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICAHCPYOUIEFDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1-hydroxypropyl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 ICAHCPYOUIEFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- QARBCZLCAFLTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxypropyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(C(O)C(C)N2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 QARBCZLCAFLTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLLPLDFNCXWUOT-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1C XLLPLDFNCXWUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNSIFGTEGKZFK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1F NSNSIFGTEGKZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGDMSJKLIQBQS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FKGDMSJKLIQBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSAXTYUJIKYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC(C)=CC=2)CC1 MSSAXTYUJIKYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMOHVRRKYJFSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 RPMOHVRRKYJFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIGKBFSTKOEJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MBIGKBFSTKOEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLYDVIQEQDFKA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LZLYDVIQEQDFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQRIILEZYZAOE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(CC)C=C1 VGQRIILEZYZAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULAGBJKNYOKSY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 FULAGBJKNYOKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENDPVFOMQCTJP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=C(C)C(OC)=C(C)C=C1C(O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC(C)=CC=2)CC1 SENDPVFOMQCTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMLMVHEDNCXGT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]propan-1-one Chemical compound OCC1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AIMLMVHEDNCXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIOIUQFBPUANP-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 BXIOIUQFBPUANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJISYUIPXMQAB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)C1=CC=CC=C1 SCJISYUIPXMQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDPFGLLZZWYRT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(2-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1Cl TYDPFGLLZZWYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXVESSIHWRLJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(2-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=CC=C1C QBXVESSIHWRLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIHYQMKCDOENM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3,4-dichlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OSIHYQMKCDOENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEFSACDPRDLHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3,4-dichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 QEEFSACDPRDLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPZVYFZDKCDQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3,5-dimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 RHPZVYFZDKCDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDGXIPQCVEYDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 YEDGXIPQCVEYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEXFKXVABYWTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XBEXFKXVABYWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZYPKWTSLPMPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 SHZYPKWTSLPMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVQKDQFKLNXLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(O)C(C)=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 BJVQKDQFKLNXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJKQMNFRPESOG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 YUJKQMNFRPESOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARNSYDCMZJMSF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DARNSYDCMZJMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLXNAAZHPWDHP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GBLXNAAZHPWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERWIMWBQDYNHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-[3-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(CO)=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 SERWIMWBQDYNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHJKQWPWAMJOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=CC(CO)=C1 SJHJKQWPWAMJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITJFLQYRRISNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC(C)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SITJFLQYRRISNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHLBMVGQBPSMT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-dichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQHLBMVGQBPSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBPNBFQCNGDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1Cl QXBPNBFQCNGDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIPVINPPLXVNW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-dichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GNIPVINPPLXVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAVIBJWFSJWHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 MDAVIBJWFSJWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGKACYDIILELT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 TWGKACYDIILELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRCBXJGZQAFGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 TVRCBXJGZQAFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYMDULWVUTZQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 SLYMDULWVUTZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFSREJMXIMHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QQFSREJMXIMHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMZJZIXYBDKCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxy-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(C)Br)C=C1C AFMZJZIXYBDKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFXTBTYIGBJDA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HEFXTBTYIGBJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNKIOWYWGFBZPL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]propan-1-one Chemical compound OCC1=CC(C(=O)C(Br)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BNKIOWYWGFBZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQCPLOHECELDR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SEQCPLOHECELDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXCMWCJLDRJIM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NFXCMWCJLDRJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C#N)=C1 OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFNHELYUNFXND-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxypropyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 ZXFNHELYUNFXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJLHSKOHUBYMM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxypropyl]-2-methylphenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 UCJLHSKOHUBYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DRLCYYDFMHAJKO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxypropyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 DRLCYYDFMHAJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBCCWITQZFLAH-UHFFFAOYSA-N [5-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]methanol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(CO)=CC=1C1(CC)OCCO1 WNBCCWITQZFLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQUGEWGKACFOF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-propanoylbenzoate Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)OC)=C1 ODQUGEWGKACFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSOYUKOCZNKCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxy-5-propanoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZOSOYUKOCZNKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGGWEHWOBJMOS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromopropanoyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)C(C)Br)=CC=C1O YJGGWEHWOBJMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZZGWTZACYNBM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OC)=CC=1C1(CC)OCCO1 GRZZGWTZACYNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BPTLKYDJMWXDMY-UHFFFAOYSA-N pentane;toluene Chemical compound CCCCC.CC1=CC=CC=C1 BPTLKYDJMWXDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1CCCN1 LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013079 quasicrystal Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬として有用な新規1−フエニル−
2−ピペリジノアルカノール誘導体、その製法お
よびそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明に係る化合物は、一般式(): 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、C1-4アルキル基、水酸基、C1-4ア
ルコキシル基、ベンジルオキシ基またはC1-16ア
ルカノイルオキシ基であるか、あるいは、R2が
4位にある水酸基またはメトキシ基であり、R3
が水素原子であるときにはR1はヒドロキシメチ
ル基、カルバモイル基あるいはアルコキシの炭素
数が1〜4であるアルコキシカルボニル基であつ
てもよく、R2は水素原子、ハロゲン原子、C1-4
アルキル基、水酸基あるいはC1-4アルコキシ基、
R3は水素原子あるいはC1-4アルキル基、R4は
C1-4アルキル基(この場合この化合物は(±)−
エリトロ型をとる)であるか、またはR3が水素
原子である場合にはR4は水素原子であつてもよ
く、R5は水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキ
ル基、C1-4アルコキシ基、あるいはベンジル基の
3・4・5の各位置に存在する3個のメトキシ基
を表わす〕 で示される化合物およびその薬学的に許容し得る
酸付加塩である。ただし、一般式()の化合物
の中で: (a) 置換基R1、R2の一方が4位にあつて水酸
基、アルコキシあるいはベンジルオキシ基であ
り、他方が3位にあつて水素原子、水酸基、ア
ルコキシあるいはベンジルオキシ基であり、
R3およびR5の各々が水素原子である化合物、
および (b) R1またはR2が4位にあつてハロゲン原子で
あり、R4がメチル基であり、その他の記号の
各々が水素原子である化合物は除かれる。 一般式()の化合物のうち、R1が4位の水
酸基またはハロゲン原子であり、R2、R3、R5の
各々が水素原子、R4がメチル基である化合物は
フランス特許第5733M号およびヨーロツパ特許出
願第63084号に記載されている。 一般式()の化合物のうち、R1およびR2
が、その1個または2個が適宜エーテル化されて
いることもある水酸基である化合物はフランス特
許第2163358号に記載されている。 本発明の好ましい化合物は、一般式()にお
いて:R1が水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、メチル基、水酸基あるいはメトキ
シ基、R2が水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、水酸基あるいはメトキシ基、R3が水素原子
あるいはメチル基、R4が水素原子あるいはメチ
ル基、R5が水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、メトキシ基あるいは3・4・5位の3個のメ
トキシ基であるものであり、この範ちゆうで特に
好ましいのは、一般式()のR1がハロゲン、
R2およびR3が水素、R4が水素またはメチル、R5
が水素またはハロゲンである化合物である。 本発明におけるその他の好ましい化合物は一般
式()において、R1がヒドロキシメチル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルあるいは
カルバモイル基、R2が4位の水酸基、R3が水素
原子、R4がメチル基、R5が水素原子である化合
物である。 式()の化合物は、以下の反応式に従つて製
造され得る: このように、本発明は一般式()で表される
ケトンと一般式()で表わされるベンジルピペ
リジンとの反応により一般式()で表されるケ
トンを得、要すれば置換基R1、R2、R3を、それ
らの定義内の他の置換基に変換し、該一般式
()のケトンを還元して一般式()の化合物
を得、所望によりその置換基R1、R2、R3を、そ
の定義範囲内の他の置換基に適宜変換することか
らなる式()で示される化合物の製造法を提供
するものである。 式()のアセトフエノンあるいはプロピオフ
エノンは、少くともα−位がブロム化されていな
いものは、市販品から入手できる、さもなくば、
周知の化合物から周知方法で製造することができ
る。 例えば、適当に置換された安息香酸を用いて対
応する酸クロライドを得、これを臭化エチルマグ
ネシウムまたはジエチルカドミウムと反応させて
得ることができる。 また、適宜置換されたブロムベンゼンからジフ
エニルカドミウム化合物を得、これをプロピオニ
ルクロライドと反応させて得ることもできる。 さらにプロピオフエノン類はエチルマグネシウ
ム化合物と、置換基を有するベンゾニトリルある
いはベンズアミドから得ることもできる。R1、
R2、R3の1つが水酸基である場合には、プロピ
オン酸でエステル化し、そのエステルをフリース
転移させることもできる。 臭素化されていないプロピオフエノン類(一般
式のBrをHで置換えた化合物)は、例えばク
ロロホルムの如き適宜な溶媒に溶かし、直接臭素
を作用させるか、或いは昭和56年特許出願第
43266号記載の方法により、ジオキサンとジエチ
ルエーテルの如き混合溶媒の中でブロム化すると
いう公知方法でブロム化することができる。ま
た、式
2−ピペリジノアルカノール誘導体、その製法お
よびそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明に係る化合物は、一般式(): 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、C1-4アルキル基、水酸基、C1-4ア
ルコキシル基、ベンジルオキシ基またはC1-16ア
ルカノイルオキシ基であるか、あるいは、R2が
4位にある水酸基またはメトキシ基であり、R3
が水素原子であるときにはR1はヒドロキシメチ
ル基、カルバモイル基あるいはアルコキシの炭素
数が1〜4であるアルコキシカルボニル基であつ
てもよく、R2は水素原子、ハロゲン原子、C1-4
アルキル基、水酸基あるいはC1-4アルコキシ基、
R3は水素原子あるいはC1-4アルキル基、R4は
C1-4アルキル基(この場合この化合物は(±)−
エリトロ型をとる)であるか、またはR3が水素
原子である場合にはR4は水素原子であつてもよ
く、R5は水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキ
ル基、C1-4アルコキシ基、あるいはベンジル基の
3・4・5の各位置に存在する3個のメトキシ基
を表わす〕 で示される化合物およびその薬学的に許容し得る
酸付加塩である。ただし、一般式()の化合物
の中で: (a) 置換基R1、R2の一方が4位にあつて水酸
基、アルコキシあるいはベンジルオキシ基であ
り、他方が3位にあつて水素原子、水酸基、ア
ルコキシあるいはベンジルオキシ基であり、
R3およびR5の各々が水素原子である化合物、
および (b) R1またはR2が4位にあつてハロゲン原子で
あり、R4がメチル基であり、その他の記号の
各々が水素原子である化合物は除かれる。 一般式()の化合物のうち、R1が4位の水
酸基またはハロゲン原子であり、R2、R3、R5の
各々が水素原子、R4がメチル基である化合物は
フランス特許第5733M号およびヨーロツパ特許出
願第63084号に記載されている。 一般式()の化合物のうち、R1およびR2
が、その1個または2個が適宜エーテル化されて
いることもある水酸基である化合物はフランス特
許第2163358号に記載されている。 本発明の好ましい化合物は、一般式()にお
いて:R1が水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、メチル基、水酸基あるいはメトキ
シ基、R2が水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、水酸基あるいはメトキシ基、R3が水素原子
あるいはメチル基、R4が水素原子あるいはメチ
ル基、R5が水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、メトキシ基あるいは3・4・5位の3個のメ
トキシ基であるものであり、この範ちゆうで特に
好ましいのは、一般式()のR1がハロゲン、
R2およびR3が水素、R4が水素またはメチル、R5
が水素またはハロゲンである化合物である。 本発明におけるその他の好ましい化合物は一般
式()において、R1がヒドロキシメチル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルあるいは
カルバモイル基、R2が4位の水酸基、R3が水素
原子、R4がメチル基、R5が水素原子である化合
物である。 式()の化合物は、以下の反応式に従つて製
造され得る: このように、本発明は一般式()で表される
ケトンと一般式()で表わされるベンジルピペ
リジンとの反応により一般式()で表されるケ
トンを得、要すれば置換基R1、R2、R3を、それ
らの定義内の他の置換基に変換し、該一般式
()のケトンを還元して一般式()の化合物
を得、所望によりその置換基R1、R2、R3を、そ
の定義範囲内の他の置換基に適宜変換することか
らなる式()で示される化合物の製造法を提供
するものである。 式()のアセトフエノンあるいはプロピオフ
エノンは、少くともα−位がブロム化されていな
いものは、市販品から入手できる、さもなくば、
周知の化合物から周知方法で製造することができ
る。 例えば、適当に置換された安息香酸を用いて対
応する酸クロライドを得、これを臭化エチルマグ
ネシウムまたはジエチルカドミウムと反応させて
得ることができる。 また、適宜置換されたブロムベンゼンからジフ
エニルカドミウム化合物を得、これをプロピオニ
ルクロライドと反応させて得ることもできる。 さらにプロピオフエノン類はエチルマグネシウ
ム化合物と、置換基を有するベンゾニトリルある
いはベンズアミドから得ることもできる。R1、
R2、R3の1つが水酸基である場合には、プロピ
オン酸でエステル化し、そのエステルをフリース
転移させることもできる。 臭素化されていないプロピオフエノン類(一般
式のBrをHで置換えた化合物)は、例えばク
ロロホルムの如き適宜な溶媒に溶かし、直接臭素
を作用させるか、或いは昭和56年特許出願第
43266号記載の方法により、ジオキサンとジエチ
ルエーテルの如き混合溶媒の中でブロム化すると
いう公知方法でブロム化することができる。ま
た、式
【式】で表されるピロリジ
ノンヒドロトリブロマイドの如き選択的臭素化剤
を、テトラヒドロフラン溶媒中で使用してもよ
い。 上記方法についての記載は、プロピオフエノン
(一般式においてR4=CH3である化合物)につ
いてもあてはまる。当該技術者には、上記方法を
対応するアセトフエノン類(一般式において
R4=Hである化合物)およびR4がC2-4アルキル
基である対応するアルカノン類の製造にも適用し
得ることが理解されるであろう。 一般式()のベンジルピペリジン類もまた市
販品から入手できるが、さもなくば公知方法で容
易に合成できる。 即ち、イソニコチノイルクロライドとR5置換
ベンゼンとのフリーデルクラフツ反応を行い、そ
の生成物であるケトンを還元し、異項環を水素添
加する。また、既に水素添加された酸、即ちイソ
ニコペチン酸を出発物質とすることもできる。こ
の場合は、窒素をアシル化してから酸塩化物を形
成し、これとR5置換ベンゼンを反応させ、得ら
れたケトンをヒドラゾンとし、最後にこのヒドラ
ゾン化合物をエチレングリコーールの存在下、水
酸化ナトリウムで処理してヒドラゾンを分解する
と同時に異項環の窒素を遊離にする。 一般式()および()の化合物間の反応は
通常エタノールの如きアルコール、メチルエチル
ケトンの如きケトンを溶媒とし、炭酸ナトリウム
または、炭酸カリウムの如き弱い無機塩基の存在
下で行なう。あるいは、一般式()のプロピオ
フエノン1モル当たり一般式()のベンジルピ
ペリジン2モルを使用して、アセトニトリル中で
反応させてもよい。後者の場合、反応中に生成す
る臭化水素酸は過剰のベンジルピペリジンに捕え
られる。 一般式()のケトンの還元も、既知の方法、
例えば酸媒質中で水素化ホウ素ナトリウムまたは
水素化ホウ素カリウムを作用させるか、あるいは
R1、R2、R3およびR5がハロゲン原子でない場合
には、触媒的水素添加(例えばパラジウム黒また
は酸化白金を触媒として使用する)により行われ
る。 一般式()の化合物は周知の方法で一般式
()の他の化合物に変換することができる。例
えば、水酸基は周知方法によつてアルキル化され
アルコキシ基に転換されうる。一般式()のケ
トン化合物中のR1、R2、R3は、該ケトンを還元
する前に修飾することができる。例えば最終的な
還元反応の前に、水酸基のエステル化、アルコキ
シカルボニル基のエステル交換反応、あるいはア
ルコキシカルボニル基のヒドロメチル基への還元
(この場合には予めケトン基を保護しておく)な
どを行なつてもよい。 一般式()の化合物の薬学的に許容し得る酸
付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、マンデル酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩などは、例えば式()の化合物と適当な
酸を、アルカノールまたはエーテル、あるいはこ
れらの混液中で反応させることにより製造するこ
とができる。 周知の方法という言葉は、従来使用されてきた
方法または文献記載の方法をいう。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。実施例1から22は一般式()のケトン
類、実施例23から25は一般式()のベンジルピ
ペリジン類、実施例26から49は一般式()の化
合物の製造に関する。 化合物の構造はIR、NMRスペクトル並びに元
素分析により確認した。 一般式()のケトン類の製造例 実施例 1 2−ブロムプロピオフエノン 無水クロロホルム100mlにプロピオフエノン
13.4g(0.1モル)を入れた中に、予め乳鉢で粉
砕した1つまみの塩化アルミニウムを入れ、次に
クロロホルム20mlに臭素5ml(0.1モル)を加え
た溶液を撹拌下滴下する。混合物はただちに脱色
する。反応混合物を氷浴中で冷却後一夜撹拌し、
生成した臭化水素液を追い出す。過して触媒を
除去し、液中の溶媒を除き、油22gを得、これ
をそのまま次の工程に用いる。 実施例 2 2−ブロモ−4′−ヒドロキシプロピオフエノン ジオキサン16mlとジエチルエーテル60mlの混液
中にp−ヒドロキシプロピオフエノン15g(0.12
モル)を加える。この懸濁液を30℃に加温し、臭
素22.4g(0.14モル)を滴下する。周囲温度で1
時間撹拌する。 次いで水40mlとジエチルエーテル40mlを加え、
有機層をデカントしてとり、水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を除去して粗生成物を得る。粗
生成物をトルエンから再結晶し微細な薄紫色の結
晶18gを得る。mp=95−97℃。 実施例 3 2−ブロモ−4′−クロルプロピオフエノン クロロホルム100mlに4′−クロルプロピオフエ
ノン16.8g(0.1モル)を入れ、少量の塩化アル
ミニウムの存在下、クロロホルム20mlに臭素15.9
g(0.1モル)を入れた溶液を滴下する。この混
合物を一夜撹拌する。過後、液を蒸発させ、
残留結晶を石油エーテルで洗浄する。乾燥したも
のの融点は75℃である。 実施例 4 2−ブロモ−3′−クロルプロピオフエノン 冷却管、塩化カルシウム管、等圧ロートおよび
磁気撹拌装置を備えた1の三頚丸底フラスコに
マグネシウム片4.86g(0.2モル)、乾燥ジエチル
エーテル30mlおよびヨウ素粉末を入れ、フラスコ
内を窒素で浄化した後臭化エチル21.8g(0.2モ
ル)を乾燥ジエチルエーテル30mlに入れたもの加
える。混合物を1時間加熱還流した後放冷する。
周囲温度で、3−クロルベンズニトリル16.51g
(0.12モル)を乾燥ジエチルエーテル70mlに入れ
たものを加えると大量の沈殿を生じる。周囲温度
で一夜撹拌した後氷浴中で冷却し、水50mlをゆつ
くり加え次いで6N塩酸約100mlを酸性になるまで
加えることにより加水分解する。混合物を1時間
半撹拌した後酢酸エチルで抽出する。有機層を2
回水洗し、乾燥後ロータリーエバポレーターで濃
縮する。得られた橙色の油26gを減圧下濃縮し
3′−クロルプロピオフエノンの黄土色の結晶18.2
gを得る。mp=約40℃。 この結晶18g(0.1モル)とクロロホルム100ml
および1つまみの塩化アルミニウムとを等圧ロー
ト、塩化カルシウム管および磁気撹拌装置を備え
た250mlのコニカルフラスコに入れ、周囲温度
で、クロロホルム15mlに臭素5.47ml(0.1モル)
を入れた溶液をゆつくり加える。1時間撹拌した
後混合物をガラスフイルターで過し、液をロ
ータリーエバポレーターで濃縮してオレンジ色の
油を得、この油をクロロホルム100mlに入れて5
%重炭酸ナトリウム水溶液100ml、次いで5%チ
オ硫酸ナトリウム水溶液100mlで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥した後、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮しオレンジ色の油29.8gを得
る。これは、そのまま次工程に用いることができ
る。 実施例 5 2−ブロモ−2′−クロルプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに2−クロル
ベンゾニトリル16.51gを用いて実施例4と同様
に操作する。酢酸エチル抽出で得た2′−クロルプ
ロピオフエノンは約2.6Kpa、120℃で留出する茶
色の油である。収量は約11.0gであり、これを実
施例4記載の方法でブロム化し、最終生成物とし
て黄色の油26.3gを得る。この油はそのまま次の
工程に用いられる。 実施例 6 2−ブロモ−3′−フルオロプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに3−フルオ
ロベンゾニトリルを用いて実施例4と同様に操作
する。3′−フルオロプロピオフエノンは帯緑色の
油である。2−ブロム−3′−フルオロプロピオフ
エノンは黄色の油であり、次工程にそのまま用い
る。 実施例 7 2−ブロモ−2′−フルオロプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに2−フルオ
ロベンゾニトリルを用いて実施例4と同様に操作
する。2′−フルオロプロピオフエノンおよび2−
ブロム−2′−フルオロプロピオフエノンは無色の
油である。 実施例 8 2−ブロモ−4′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 磁気撹拌装置を備えた500mlの三頚フラスコに
塩化チオニル150mlを入れ、4−トリフルオロメ
チル安息香酸43.5g(0.229モル)を少量づつ加
え、混合物を除々に約70℃まで加熱する。混合物
を同温度に6時間保持した後、20時間放置し、過
剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。油状の残
基渣130〜650paの圧力で蒸留する。36〜40℃の
範囲で留出する無色の留分を集めると4−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロライド42.1gが得ら
れる。 乳鉢で粉砕したマグネシウム片9.6gを乾燥ジ
エチルエーテル120mlに懸濁させ、これにヨウ素
の結晶を加え、次いで臭化エチル43.6g(0.4モ
ル)を乾燥ジエチルエーテル80mlに入れた溶液を
ゆつくり加え、同時に溶媒の還流を制限するため
に混合物を冷却する。その後混合物を半時間加熱
還流し、5℃に冷却後、あらかじめ乾燥した塩化
カドミウム36.7gを少量づつ加える。この反応は
相当の発熱を伴なうが反応混合物は10℃以下に保
持する。混合物の流動性を増すためさらにジエチ
ルエーテル100mlを加える。この混合物を40分間
加熱還流し、一夜周囲温度で放置する。次にジエ
チルエーテルを減圧下除去し、ペースト状の残留
物を乾燥ベンゼン140mlにとり、この混合物を5
〜10℃に冷却したところへ前に調製した4−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライド41.7g
(0.2モル)を乾燥ベンゼン60mlに入れた溶液を、
反応混合物の温度が10℃以下に維持されるようゆ
つくり加える。添加終了後混合物を周囲温度に戻
し、1時間撹拌して反応混合物を均質化し、更に
2時間加熱還流する。氷浴中で10℃に冷却した
後、撹拌下、氷冷した塩化ナトリウム飽和水溶液
に注入する。生成した沈殿を取しジエチルエー
テルで洗浄する。液の液層がデカンテーシヨン
により分離し、乳様の水層をジエチルエーテル抽
出する。有機層を集めて希水酸化ナトリウム溶液
で抽出し、洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮する。約6.5Pa、50〜56℃で減圧蒸留し石
油エーテルから再結晶して4′−トリフルオロメチ
ルプロピオフエノンの白色結晶14.4gを得る。融
点は36〜37℃である。この化合物12.25gを塩化
メチレン100mlに溶かし、激しく撹拌しながら臭
素3.25mlを滴下する。臭素は即座に脱色される。
滴下ロートを塩化メチレン20mlで洗浄し、混合物
を周囲温度で1時間半撹拌した後一夜放置する。
有機層を、洗液PHが中性になるまで水洗し、乾燥
後蒸発乾固させる。油状の残留物を冷蔵庫内で結
晶化させ16.5gの無色の結晶を得る。 実施例 9 2−ブロモ−3′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに3−トリフ
ルオロメチルベンゾニトリルを用いて、実施例4
と同様に操作する。 実施例 10 2−ブロモ−2′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 実施例4と同様の装置にマグネシウム片4.86g
(0.2モル)、乾燥ジエチルエーテル50mlおよびヨ
ウ素粉末を入れ、次に1−ブロモ−2−トリフル
オロメチルベンゼン43.88g(0.195モル)を、溶
媒が静かに還流するよう周囲温度でゆつくりと加
える。1時間撹拌した後塩化カドミウム18.35g
(0.1モル)を加える。15分後、金属交換反応(ト
ランスメタリゼーシヨン)が完全に終了してから
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮しトル
エンを加え、混合物を再濃縮する。ジエチルエー
テルを最大限除去するよう、上記の3操作を繰返
す。 次にプロピオニルクロライド27.75g(0.3モ
ル)をトルエン25mlに入れた混液を周囲温度で添
加し、次いで2時間加熱還流させ、窒素雰囲気下
一夜冷却して放置する。混合物に水200mlと、6N
塩酸をPH2〜3まで加え、加水分解する。混合物
を酢酸エチルで抽出し(200mlで5回)、有機層を
集めて洗浄液が中性になるまで水洗する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥したロータリーエバポレータ
ーで濃縮し粗油34.4gを得、これを約3.3KPaで
蒸留する。100℃の留分を集めて油14.15gを得
る。この油は数分後に青味を帯びて来る。実施例
4の方法に従つてブロム化して得られる緑色の油
を次の工程にそのまま用いる。 実施例 11 2−ブロモ−2′−メチルプロピオフエノン 乾燥エチルエーテル150mlにマグネシウム10g
を懸濁させた中に臭化エチル41.8gを乾燥ジエチ
ルエーテル50mlに入れた溶液を加える。8時間撹
拌後塩化カドミウム35gを少量づつ加え、混合物
を一夜放置する。 2の3頚フラスコに2−メチルベンゾイルク
ロライド25gと乾燥ジエチルエーテル150mlを入
れ、上記の混合物をゆつくり加え、30分間周囲温
度で撹拌する。反応混合物を水と希塩酸で加水分
解し、有機層を分離して希水酸化ナトリウム溶液
および水で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
後ジエチルエーテルを蒸発させ、残留油をクロロ
ホルム100mlに入れ、クロロホルム10mlで希釈し
た臭素6.5mlを加えブロム化する。1時間撹拌し
た後混合物を過し液を蒸発させて2−ブロム
−2′−メチルプロピオフエノン27gを油として得
る。 実施例 12 2−ブロモ−4′−メチルプロピオフエノン 4′−メチルプロピオフエノン14.8g(0.1モル)
を少量の塩化アルミニウム微粉末の存在下クロロ
ホルム100ml中に加え、氷浴中で冷却しながら臭
素15.9g(0.1モル、5ml)とクロロホルム20ml
との混液を滴下する。混合物を一夜周囲温度で放
置し反応させる。過後液から溶媒を蒸発さ
せ、残留結晶をジエチルエーテルで洗浄し21.5g
の結晶を得る。 実施例 13 2−ブロモ−3′−メチル−4′−ヒドロキシプロ
ピオフエノン 磁気撹拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷
却管および等圧ロートを具備する1の3頚丸底
フラスコに2−ヒドロキシ−トルエン79.7g
(1.355モル)をトルエン480mlに入れた液および
ピリジン55.3g(0.70モル、56,3ml)を入れ、
次に塩化プロピオニル64.75g(0.70モル、60.8
ml)をゆつくり入れると大量の白色沈殿を生じ
る。この混合物を1時間加熱還流した後放冷しさ
らにピリジン8ml(0.1モル)を加えた後、塩化
プロピオニル6.1ml(0.1モル)を滴下する。混合
物を1時間加熱還流させた後放冷しガラスフイル
ターで過してビリジニウムクロライドを除去す
る。橙色の液を集めて1N塩酸200ml、1N水酸化
ナトリウム溶液200ml、水200ml、1N塩酸200mlお
よび水(150mlで2回)で順次洗浄する。上記の
如く中和した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ロータリーエバポレーター、次にVaneポン
プを用いて濃縮し、最終残留物として橙褐色の油
93.9gを得る。 油を50−90Pa、52−58℃で蒸留し無色の油と
して2−メチルフエニルプロピオネート72.2gを
得る。このものをフリース転移反応に用いた。 磁気攪拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷
却管および等圧ロートを具備する1の三頚丸底
フラスコに塩化アルミニウム86.4g(0.648モ
ル)を入れ、窒素雰囲気下、上記のプロピオネー
トをゆつくりと加え、混合物を50℃で3時間加熱
する。塩化水素が発生し、混合物は緑色ペースト
状になつて来る。反応混合物を48時間放置後、水
200mlと10%塩酸100mlで加水分解する。混合物を
トルエンで抽出し有機層を濃縮して黄褐色の油を
得、これを水蒸気蒸留する。得られた水層を6N
塩酸でPH2〜3にし、まずトルエン250mlで抽出
し、次に水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再び
トルエン250mlで抽出する。2回の有機抽出液を
合せて乾燥し、溶媒を蒸発させる。残つた薄茶色
の結晶39.71gを石油エーテル、酢酸エチル混液
で再結晶する。最終的に3′−メチル−4′−ヒドロ
キシプロピオフエノンの薄い灰色の結晶24.8gを
得る。これは薄層クロマトグラフイでシングルス
ポツトを示し、その融点は86℃である。 上記の結晶8.21g(0.05モル)をジオキサン6.6
mlとジエチルエーテル25mlの混液に溶かした中へ
臭素9.58g(0.06モル、3.07ml)を滴下し、一夜
周囲温度で攪拌する。精製した沈殿を取すると
共に液を蒸発させ、固体の残渣を得る。この固
体と沈殿を合せて14gの臭素誘導体を得、そのま
まで次工程に用いる。 実施例 14 2−ブロモ−3′−メチル−4′−メトキシプロピ
オフエノン 実施例13と同一工程であるがブロム化工程の前
に水酸基のメチル化を行う。メチル化を有効にす
るため、3′−メチル−4′−ヒドロキシプロピオフ
エノン8.2g(0.95モル)を水酸ナトリウム2g
(0.05モル)の水溶液20mlに溶かした溶液を調製
する。この溶液を10℃以下に冷却しジメチル硫酸
4.7ml(0.05モル)を滴下する。混合物を半時
間、100℃で攪拌する。冷後、上澄油をトルエン
抽出(50mlで2回)し、抽出液を乾燥して溶媒を
除去する。極めて流動性に富む油9.2gを得、こ
れを実施例13記載の条件下でブロム化する。準結
晶を得、これをそのまま次工程に用いる。 実施例 15 2−ブロモ−3′・5′−ジクロルプロピオフエノ
ン 3・5−ジクロルベンゾイルクロリドを調製す
るために、まず塩化チオニル50ml中でその遊離の
酸25gを4時間加熱還流させる。過剰の塩化チオ
ニルを蒸発させ、これに繰返してトルエンを加え
て蒸発させることにより塩化チオニルの痕跡を除
去する。 上記とは別に、乾燥ジエチルエーテル50mlによ
り希釈した臭化エチル41.8gをマグネシウム10g
を含有する乾燥ジエチルエーテル150mlに加え、
更に塩化カドミウム35gを加えて1夜放置して反
応させ、カドミウム誘導体を調製する。 酸クロライドを乾燥エチルエーテルで希釈し、
上記のカドミウム誘導体を少量づつに分けて加
え、一夜放置して反応させる。反応混合物を氷水
に注入した後3N塩酸で酸性にし、静置して分液
する。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機
層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒
を除去する。18.6gの油を得、これをクロロホル
ム70mlで希釈する。ここにクロロホルム25mlで希
釈した臭素14.34g(4.61ml)を滴下する。混合
物を2時間反応させ水を加えてから分液させる。
有機層をとり、水洗、乾燥後クロロホルムを蒸発
させる。褐色の油20gを得、これをそのまま次の
工程に用いる。 実施例 16 2−ブロモ−2′・4′−ジクロルプロピオフエノ
ン 濃アンモニア水溶液(25%)を入れ、氷浴中で
冷却した500mlの3頚フラスコに2・4−ジクロ
ロベンゾイルクロリド43gを窒素雰囲気下少量ず
つ加える。生成した大量の沈殿を1時間後に取
し水洗する。真空ガマで乾燥し融点193℃のアミ
ド42gを得る。別に、乾燥ジエチルエーテル300
ml中で、マグネシウム19.8gとヨウ化エチル88.9
gからヨウ化エチルマグネシウムを調製する。こ
こに上で得たアミド41.1gを分割して加える。反
応は発熱的である。添加終了後、懸濁液を4時間
加熱還流させ、1夜放置後8時間加熱還流させ再
び1夜放置する。混合物を氷水1.5に注ぎ入
れ、濃塩酸で酸性にして水層を可溶化し、そのま
ま放置して分離させる。水層をジエチルエーテル
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、ジエチルエーテ
ルを蒸発させる。残留する油状懸濁液から未反応
のアミドを過して除く。シロツプ様の液をク
ロロホルムで希釈し、活性炭で脱色、硫酸ナトリ
ウム処理をし、過する。蒸発残渣の褐色油39.8
gをブロム化に用いる。ブロム化するには、まず
クロロホルム20mlで希釈し、塩化アルミニウムの
結晶を入れ、ここにクロロホルム40mlで希釈した
臭素10mlを滴下する。攪拌混合物にチオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、混合物を分離させ、有機層
を水洗、乾燥した後溶媒を除去する。褐色の粗油
51gを得、そのまま次工程に用いる。 実施例 17 2−ブロモ−3′・5′−ジメチルプロピオフエノ
ン 3・5−ジメチルベンゾイルクロライドおよび
ジエチルカドミウムは実施例15記載の方法で調製
する。次に、有機カドミウ化合物を酸クロライド
26gと乾燥ジエチルエーテル200mlを入れた2
の3頚フラスコに加え、48時間反応させる。混合
物を砕氷上に注ぎ3N塩酸で酸性にする。ジエチ
ルエーテル層を分液してとり、6N水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、さらに水洗、乾燥後蒸発させると
26gの油が残る。この半量をクロロホルム100ml
により希釈し、クロロホルム50mlに希釈させた臭
素4.2mlを加える。周囲温度で2時間攪拌した後
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム100mlに
とり再度溶媒を蒸発させて除く。油21gが残り、
これをそのまま次工程に用いる。 実施例 18 2−ブロム−4′−ヒドロキシ−3′−フルオロプ
ロピオフエノン 等圧ロート、塩化カルシウム管を装着した冷却
管および磁気攪拌装置を具備する丸底フラスコに
トルエン400ml、2−フルオロフエノール60g
(0.54モル)およびビリジン55.3g(0.70モル)を
入れ、ここに周囲温度で塩化プロピオニル64.75
g(0.70モル)をゆつくり加える。1時間攪拌し
た後生成した白色結晶を過し、液を洗浄液の
PHが7になるまで水洗する。乾燥後溶媒を蒸発さ
せ、エステル90gを油として得る。 等圧ロート、攪拌機および塩化カルシウム管を
装着した冷却管を具備する1のフラスコに塩化
アルミニウム133.3g(1モル)を入れ、ここに
上記油82gをゆつくり注入する。 混合物はその後2時間165℃に加熱する。これ
を、水、次いで6N塩酸を加えて加水分解し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後溶媒除去す
る。油状の黒色結晶70gが残り、これを熱シクロ
ヘキサンに溶解させる。冷時、薄黄色の沈殿を生
じる。再結晶を繰返すことにより融点101〜102℃
の白色結晶30gを最終的に得る。この結晶を実施
例13記載の条件下でブロム化する。 実施例 19 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メトキシカ
ルボニルプロピオフエノン 攪拌機、冷却管および温度計を備えた2の3
頚フラスコに1・2−ジクロルエタン600ml、サ
リチル酸メチル76g(0.5モル、65ml)および塩
化プロピオニル50.9g(0.5モル、48ml)を入れ
る。混合物を0℃に冷却し、粉砕した塩化アルミ
ニウム133g(1モル)を温度が15℃以下に維持
されるよう、少量づつ加える。混合物を周囲温度
で更に4時間攪拌し、一夜放置する。次いで2
の氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水、炭酸ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄する。乾燥、蒸発
させて油を得、これをヘキサンから結晶化させ
る。プロピオフエノン93gを、融点62−64℃の結
晶として得る。 プロピオフエノンをブロム化するため、温度
計、冷却管および滴下ロートを具備する250mlの
コニカルフラスコにジエチルエーテル70ml、ジオ
キサン17mlおよび前に得たプロピオフエノン26g
を入れる。ここに臭素7.4mlを滴下し、混合物を
氷浴で冷却する。4時間攪拌後、混合物を氷水に
注ぎ入れ、有機層をデカンテーシヨンにより分離
し水洗(250mlで3回)した後硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発乾固する。得られた生成物30g
をジイソプロピルエーテル/トルエンの80/20混
液から再結晶し、融点102℃の結晶22gを最終的
に得る。 実施例 20 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメチ
ルプロピオフエノン 2・6−ジメチルフエノール61g(0.5モル)
を含有するトルエン500mlに塩化プロピオニル92
g(1モル)を加え、次いでピリジン79gを攪拌
下に滴下する。1時間加熱還流した後冷却し、3
%塩酸水溶液1に注ぎ入れて攪拌し、有機層を
分離させて回収し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させる。極めて流動性を富む油100g
を得、これを次の工程にそのまま用いる。この目
的のためこの油をクロルベンゼン300mlに溶解さ
せ、塩化アルミニウム100gにゆつくり注ぎ込
む。この混合物を80℃で5時間攪拌し、放冷後、
氷水850mlと濃塩酸100mlの混液にゆつくり注ぎ込
む。氷浴中で30分間攪拌し沈殿を取する。水洗
後、水をきり、乾燥させ沈殿41gを得る。 沈殿17.8gをジオキサン13.2mlおよび乾燥ジエ
チルエーテル50mlの混液に30℃で溶解させ、臭素
6.1mlを滴下し、この混合物を周囲温度で一夜攪
拌した後溶媒を蒸発させる。残渣は次の工程にそ
のまま用いられる。 実施例 21 2−ブロモ−4′−メトキシ−3′・5′−ジメチル
プロピオフエノン 実施例20と同様に操作するが、ブロム化の前に
メチル化を行う。 メチル化を行なうため、50mlの丸底フラスコに
水10mlと水酸化ナトリウム1gと共に4′−ヒドロ
キシ−3′・5′−ジメチルプロピオフエノン4.45g
を入れる。混合物を10℃以下に冷却し、ジメチル
硫酸2.35mlを滴下する。次に半時間油浴中で100
℃に加熱した後周囲温度で一夜放置する。トルエ
ン20mlで抽出し、分離した有機層を乾燥し蒸発さ
せて流動性のある油4.2gを得る。この油をジオ
キサン4mlとジエチルエーテル12mlの混液で希釈
し、臭素1.13mlを滴下する。この混合物を周囲温
度で1時間攪拌し、1夜放置した後溶媒を除去す
る。得られた油5.9gはそのまま次工程に用いら
れる。 実施例 22 2−ブロモ−4′−エチルプロピオフエノン 4−エチル安息香酸100gと塩化チオニル250ml
(153g)の混合物を、完全に溶解するまで2〜3
時間、攪拌下80℃に加熱する。溶液を放冷し、過
剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ、残留液体を
13Paの圧力、90℃で蒸留する。酸クロライド95.2
gを無色の液体として得る。 次に、実施例8と同様に、臭化エチル63g、マ
グネシウム13.8gおよび塩化カドミウム53gから
ジエチルカドミウムを調製する。これをベンゼン
400mlに懸濁させ、前に調製した4−エチルベン
ゾイルクロライド48.7gをベンゼン100mlで希釈
した混液を10℃以下に冷却しながら滴下する。滴
下終了後混合物を周囲温度で1時間、更に還流温
度で2時間攪拌する。10℃に冷却し氷−食塩混合
物に注ぎ、過して液から有機層を分離し希水
酸化ナトリウム溶液で2回抽出し、水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥した後蒸発させる。油状残留物
48.4gを13Paの高減圧下で蒸留する。65〜80℃で
実質的純粋な4′−エチルプロピオフエノン35.6g
が留出する。このプロピオフエノンをブロム化す
るため、該化合物34.8gをテトラヒドロフラン
1000mlに溶かし、ピロリジノン17.5ml、次いでピ
ロリジノンヒドロトリブロマイド114gを加え
る。混合物を攪拌下加熱還流させる。徐々に脱色
され、ピロリジノンヒドロブロマイドが沈殿す
る。反応は1時間後に完了する。ヒドロブロマイ
ドを過し酢酸エチルで洗浄し、液中の溶媒を
蒸発させる。部分的に結晶化した橙色の油状残渣
を水−塩化メチレン混液にとる。有機層を分離し
てとり2回水洗し、乾燥後減圧下に蒸発させる。
帯緑色の油状残渣をトルエンに溶かし、ペンタン
を加えて少量の帯緑色のゴム様画分を紙で過
して除き、液を蒸発させる。油状の残留物は次
の工程に用いられる。 式()のベンジルピペリジン類の製造例 実施例 23 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン 冷却管と塩化カルシウム管を備えた1の丸底
フラスコにイソニコチン酸123g(1モル)を入
れ、氷浴中で冷却しながら塩化チオニル250mlを
一度に加える。約10分間発熱反応が続く。次に混
合物を油浴上で1時間半加熱還流する。過剰の塩
化チオニルを除去し、結晶性の残渣を乾燥ジエチ
ルエーテル100mlにとる。混合物を攪拌し、生成
する白色結晶を取し、ジエチルエーテル50mlで
再度洗浄し、乾燥させてイソニコチノイルクロラ
イドの塩酸塩171g得る。この化合物92g(0.516
モル)を温度計、攪拌機、冷却管および塩化カル
シウム管を備えた2の三頸フラスコに入れ、無
水トルエン300mlを加える。10℃に冷却後粉砕塩
化アルミニウム262g(1.96モル)を少量づつ加
え、混合物を周囲温度で2時間攪拌する。暗赤色
の溶液を滴下ロートに移し、氷浴中で冷却しなが
ら氷水2.5に滴下する。次に、冷却下、酢酸エ
チル800ml、続いて炭酸ナトリウム溶液(d=
1.33)1を加える。かくして溶液が得られ、こ
の溶液から有機層をデカンテーシヨンして分離す
る。水層を酢酸エチル500mlで3回抽出し、有機
層を集めて水洗、乾燥し、溶媒を水浴中、減圧下
に蒸発させる。残留物は氷浴により冷却しながら
エタノール100mlを加えて研和する。過して分
離した後乾燥し、4−(4−メチルベンゾイル)−
ピリジン80gを得る。次にヒドラジン水和物42.6
mlと水18.4mlを加え、更にエチレングリコール
420mlおよびペレツト状の水酸化ナトリウム103.5
gを加える。混合物を2時間加熱還流し、冷後水
1を加える。上澄油をジエチルエーテル抽出
(250mlで4回)する。エーテル層を水洗し、乾燥
後蒸発させる。4−(4−メチルベンジル)−ピペ
リジン72gを油として得る。これは結晶化する。 結晶をメタノール200mlに溶かし5%ロジウム
黒2gを加え、5MPa、約70℃で8時間水素添加
反応を行う。触媒を過して除き、溶媒を蒸発さ
せる。4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン72
gを油状物質として得る。 実施例 24 4−(4−メトキシベンジル)ピペリジン トルエンの代りにアニソールを用いて実施例23
と同様に行う。 実施例 25 4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン 攪拌機、冷却機および温度計を備えた4の反
応容器中でイソニペコチン酸300g(2.32モル)
と無水酢酸1200mlの混合物を2時間加熱還流し、
反応混合物を一夜放置する。結晶化の始まつた混
合物にジエチルエーテル1を加え、固体物質を
取し、ジエチルエーテルで洗浄し(500mlで4
回)、ジイソプロピルエーテル/イソプロピルア
ルコールの40/60混液から再結晶する。第1回目
には153g、第2回目には141g得た。このN−ア
セチルイソニペコチン酸の融点は148℃である。 上で得た酸141gを、塩化チオニル850mlを入れ
た、攪拌機を備えた4の丸底フラスコに少量づ
つ加えると酸クロライドの沈殿を生じる。混合物
を2時間攪拌した後、石油エーテル2を加え
る。沈殿を取し、石油エーテル500mlで3回洗
浄し、40℃で減圧下乾燥する。融点約122℃の沈
殿140gが得られる。攪拌機および冷却管を備え
た2の3頚フラスコにフルオロベンゼン350ml
を入れ、塩化アルミニウム198gを少量づつ加え
る。この懸濁液に、前に調製した酸クロライド
150gを少量づつ加える。その間の温度は氷浴に
より約20℃に維持される。次に混合物を1時間加
熱還流し、氷2Kgと水1の混合物に注ぎ込む。
生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層を分離
し、水洗、乾燥後溶媒を蒸発させる。N−アセチ
ル−4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン
170gが油状物質として得られる。その12.3gを
ヒドラジン水和物5.375mlと水2.3mlの混液に加
え、更にエタノール150mlを加えて全体を8時間
加熱還流し、その後蒸発乾固させ、油状残留物を
ジエチルエーテルにとる。30分間の攪拌後に結晶
化するヒドラゾンを取する。ヒドラゾン10gが
得られる。これはジイソプロピルエーテル/エタ
ノール混液から再結晶したとき、融点145−148℃
を示す。 このヒドラゾン26g、水酸化ナトリウム27gお
よびエチレングリコール200mlの混合物を160℃で
2時間加熱する。次に混合物を氷水500mlに注ぎ
入れ、クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥し
て蒸発させ、残留油を減圧蒸留して50Pa、104〜
110℃において留出する留分を集めて10.5gを得
る。得られた橙色の油をアセトンに溶かし、塩化
水素のジエチルエーテル溶液を加えることにより
塩酸塩を得る。アセトン/エタノールの98/2混
液から再結晶した塩酸塩の融点は158〜160℃であ
る。 本発明に係る化合物の製造例 実施例 26 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシフエニル)−プロパ
ノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4′−ヒドロキシプロピオフエノン 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン7.57
g(0.04モル)をエタノール35mlに入れ、2−
ブロモ−4′−ヒドロキシプロピオフエノン9.15
g(0.04モル)、次いで炭酸ナトリウム4.24g
(0.04モル)を加え、この混合物を2時間加熱
還流する。氷浴中で冷却後、氷水200mlおよび
トルエン100mlを加える。混合物を攪拌後放置
して分離させ、有機層を分液する。水層をトル
エン100mlで3回抽出する。有機層を集めて洗
浄し、乾燥後蒸発させる。このようにして得ら
れるペースト状の油13gをシリカゲルクロマト
グラフイにかけ、アセトンで溶離させて精製す
る。青味を帯びた油10gが得られ、これをその
まま次の反応に用いる。 2 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシフエニル)−プロパ
ノールおよびその塩酸塩、(±)−エリトロ型 Parr(パール)反応フラスコ中で、先に得
たケトン12g(0.035モル)をメタノール120ml
に溶解させる。酢酸20mlを加え、容器を窒素で
浄化する。10%パラジウム黒1.2gを加え圧力
0.35MPa、塩度50℃において6時間、水素添加
反応を行う。クロロホルム50mlを加えて触媒を
不活性化し、過し、液を水浴中で減圧下蒸
発させる。結晶性残留物を水、酢酸エチルおよ
びアンモニア水の混液にとる。有機層を分離
し、洗浄し、乾燥後蒸発させる。残留物をジエ
チルエーテル50mlにとり、氷浴中で30分間攪拌
する。白色沈殿を取し、シリカゲルクロマト
グラフイにかけ、アセトンで溶離して精製す
る。最終的に、塩基型の白色結晶3.5gを得
る。塩酸塩を得るには、この結晶を無水エタノ
ール50mlに溶かし、塩化水素を飽和した無水エ
タノール20mlを加えて20分間攪拌し、エタノー
ルをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残
渣を無水ジエチルエーテル15mlに入れて15分間
攪拌し白色沈殿を取し、ジエチルエーテルで
洗浄後n−プロパノール200mlに溶かし、この
溶液を100mlに濃縮し一夜冷蔵庫内に放置す
る。生成した白色結晶を取し無水ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。融点は223−225
℃。 実施例 27 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−フエニル
プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−プロピオフ
エノン 2−ブロムプロピオフエノン21.3g(0.1モ
ル)をエタノール100mlに入れた溶液に4−ベ
ンジルピペリジン17.5g(0.1モル)、炭酸ナト
リウム12gを順次加え、2時間加熱還流する。
過後、溶媒を除去する。残留する油はそのま
ま次工程の還元に用いられる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−フエニ
ルプロパノールおよびその塩酸塩、(±)エリ
トロ型。 先に得た油15g(0.048モル)をエタノール
150mlに溶かし、酢酸75mlを加え、次いで冷却
しながら水素化ホウ素カリウム10gを徐々に加
える。混合物を周囲温度で1時間攪拌する。氷
200mlおよび塩化メチレン200mlを順次加え、ア
ンモニア水でアルカリ性にする。有機層を洗
浄、乾燥して蒸発させて得られる結晶性残渣を
エタノール、次いで石油エーテルにより洗浄す
る。塩酸塩とするにはこれにエタノール80mlを
加え、塩化水素を飽和させたエタノール20mlを
加える。混合物を5分間加熱還流し熱時過し
た後放冷する。残渣を取し少量のエタノール
で洗浄して乾燥する。生成物は約250℃で昇華
し、259−262℃で分解する。 実施例 28 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−メ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−メチル
プロピオフエノン 2−ブロモ−4′−メチルプロピオフエノン20.5
g(0.09モル)をエタノール100mlに入れ、ベン
ジルピペリジノ16g(0.09モル)、次いで炭酸ナ
トリウム12gを加えて2時間加熱還流する。薄層
クロマトグラフイは反応の完了を示した。過後
溶媒を除去して得られる油をそのまま次の還元反
応に用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
メチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型。 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−メチル
プロピオフエノン15g(0.046モル)をエタノ
ール150mlに入れ、酢酸75mlを加える。容器を
氷浴に浸し、攪拌下水素化ホウ素カリウム10g
を徐々に加える。周囲温度で1時間攪拌する。
氷400ml、次いで塩化メチレン200mlを加え、濃
アンモニア水により塩基性にする。有機層を洗
浄、乾燥後蒸発させる。生成した結晶はエタノ
ールおよび石油エーテルで順次洗浄し乾燥する
と融点118℃(koffler)を示す。塩酸塩は塩化
水素のエタノール溶液から調製され、昇華温度
250℃、分解温度251−254℃を示す。 実施例 29 2−〔4−(4−メトキシベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メトキシベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルプロピオフエノン 2−ブロム−4′−クロルプロピオフエノン5
g(0.02モル)および4−(4−メトキシベン
ジル)−ピペリジン4.15g(0.02モル)を乾燥
エタノール60mlに入れた溶液に炭酸ナトリウム
2.80g(0.02モル)を加え、攪拌下5時間加熱
還流し、48時間放置する。冷時過し、過ケ
ーキをアルコール洗浄し、液を蒸発させる。
橙色の油状残渣を水、ジエチルエーテル混液に
とる。有機層を分離して除き、水層をジエチル
エーテルで抽出する。有機層を集めて乾燥後蒸
発させ、周囲温度で一部結晶化する橙黄色の油
状残渣を得る。このものをそのまま還元反応に
用いる。 2 2−〔4−(4−メトキシベンジル)ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩、(±)−エリトロ型。 還元反応は上で得たケトン7.45g、水素化ホ
ウ素2.5g、エタノール50mlおよび酢酸20mlを
用いて実施例26.2と同様に行う。混合物をまず
最初の半時間は氷溶中で、続く3時間は周囲温
度で攪拌し、水、次いで濃アンモニア水を加え
た後塩化メチレンで2回抽出する。有機層を集
めて洗浄、乾燥後蒸発させ、残渣をジエチルエ
ーテルと共に粉砕し、5.5gの結晶を得る。そ
の5.4gをメタノール100mlに溶かし、塩酸の
0.1Nイソプロピルアルコール溶液145mlを加
え、この混液を蒸発させ、残渣をイソプロピル
アルコール200mlから再結晶する。融点201−
202℃の結晶4.25gが回収される。 実施例 30 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル))−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルプロピオフエノン 4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン塩
酸塩4.95gの最少量の水による水溶液を濃水酸
化ナトリウム水溶液によりアルカリ性にし、こ
の混液を塩化メチレンおよび酢酸エチルで3回
抽出する。有機層を洗浄、乾燥後蒸留し無色の
油として塩基4.3gを得る。これをエタノール
60mlに溶かし、2−ブロム−4′−クロルプロピ
オフエノン5gおよび炭酸カリウム2.8gを加
え、攪拌下5時間加熱還流する。周囲温度で一
夜放置し、無機塩を分離した後アルコール層を
蒸発乾固する。油状の残渣をジエチルエーテル
に溶かして有機層を得、これを乾燥、過し塩
化水素のジエチルエーテル溶液を加える。塩酸
塩は過の困難なゴム様沈殿である。これを水
で抽出し、酸性の水層を分離して除き、エーテ
ル層に再度塩化水素のジエチルエーテルの溶液
を加える。同様の操作を3回繰返し、水層を集
めて水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成した
塩基をジエチルエーテル、次に酢酸エチルで抽
出する。有機層を集めて洗浄、乾燥し、蒸発さ
せて帯黄色の油5.8gを得る。これをそのまま
還元に用いる。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得たケトン5.8g、水素化ホウ素カリウム
1.7g、エタノール160mlおよび酢酸50mlを用いて
実施例26.2と同様に操作する。ジエチルエーテル
と共に粉砕し、4.55gの塩基型の最終生成物を得
る。イソプロピルアルコールから再結晶し乾燥し
たものは、融点211−213℃を示す。 実施例 31 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−ク
ロルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′−クロル
プロピオフエノン。 等圧ロート、塩化カルシウム管および磁気撹
拌装置を備えた500mlの3頚丸底フラスコに2
−ブロム−3′−クロルプロピオフエノン26.48
g(0.107モル)とアセトニトリル70mlとを入
れ、周囲温度で撹拌せずに、4−ベンジルピペ
リジン37.5g(0.214モル)を20分を要して加
える。混合物は昇温する。周囲温度に戻し、3
時間後に氷上で冷却してこすると4−ベンジル
ピペリジン臭化水素酸塩が結晶化する。結晶を
取しアセトニトリルで洗浄し(10mlで2回)
して液をジエチルエーテルにより希釈する。
さらに生じる4−ベンジルピペリジン臭化水素
酸塩の沈澱を取する。液に3N塩酸100mlを
加えて撹拌すると3層に分れる。下側2層を集
め、上層に数mlの水を加えて得られる水層を前
の2層に加えると沈澱を生じる。混合物を氷上
で冷却し、撹拌してガラスフイルターで過す
る。最初に得た沈澱を真空ガマ内で乾燥する。
引き続いて液中に生じる沈澱は薄層クロマト
グラフイーで最初の生成物と同一物質であるこ
とがわかつた。これらを集めて融点189−198℃
の塩酸塩の結晶34.06gを得る。これをそのま
ま還元反応に用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−
クロロフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型。 上で得たケトンの塩酸塩34.06g(0.09モ
ル)に無水アルコール300mlと酢酸150mlを加え
る。この混合物を氷上で冷却し、温度を20℃以
下に保持して水素化ホウ素カリウム20.5g
〔0.38モル)をゆつくり加える。混合物を周囲
温度で2時間攪拌後氷浴中上で冷却し、水350
ml、水に27%アンモニア水220mlおよび酢酸エ
チル400mlを加える。結晶を取し、有機層を
水洗する。結晶を27%アンモニア水100mlに入
れクロロホルム150mlを加える。結晶は完全に
溶解する。有機層を分離し、水洗して液から
得られる酢酸エチル層に加える。これら2種の
有機層からなる混液を乾燥し減圧下蒸発させ
る。白色結晶36.1gを得る。エタノールから再
結晶し、融点124−126℃の白色結晶23.9gを得
る。 この結晶をクロロホルム200mlに溶かし塩化
水素を飽和したジエチルエーテル150mlを0℃
でゆつくり加える。添加終了後、更に半時間撹
拌し、塩酸塩の沈殿をガラスフイルターで取
し、ジエチルエーテル洗浄(100mlで2回)の
後、50℃において減圧下乾燥する。エタノール
から再結晶して、融点246−247℃の白色結晶
25.66gを得る。 実施例 32 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−ク
ロロフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ−2′−クロロ
プロピオフエノン アセトニトリル70mlに入れた2−ブロム−
2′−クロロプロピオフエノン26.29gと4−ベ
ンジルピペリジン37.23gを出発物質とし、実
施例31.1と同様に操作する。ただし4−ベンジ
ルピペリジン臭化水素酸塩を分離して塩酸を加
えた際にケトン塩酸塩の沈澱を生じない。 後者(塩酸溶液)を塩化メチレンで抽出し、
有機層に25%アンモニア水100mlを加えて化合
物を塩基型に戻す。洗浄、乾燥後、蒸発させて
茶色に油32.3gを得、これをそのまま次工程に
用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−
クロルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型 エタノール300mlおよび酢酸150mlに入れた上
で得た塩基型ケトン32.3gおよび水素化ホウ素
カリウム53.95gを出発物質として実施例31.2
と同様に操作する。エタノールから再結晶した
塩酸塩の融点は227−229℃である。 実施例 33 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ク
ロロフエニル)−エタノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−クロル
アセトフエノン 2−ブロム−4−クロルアセトフエノン
23.35g(0.1モル)および4−ベンジルピペリ
ジン17.5g(0.1モル)を無水エタノール250ml
に入れた混合物を3時間加熱還流し、一夜放置
する。無機物質を過してエタノールで洗浄
し、液を減圧下濃縮する。茶色の油状残渣を
ジエチルエーテルと共に粉砕する。形成される
固型物を取しジエチルエーテルで洗浄する。
液を集め、固形物を水酸化ナトリウムの希薄
溶液と酢酸エチルとの混液と共に粉砕する。有
機層を分離し、洗浄後乾燥し、前に得たジエチ
ルエーテル液と合せる。混合物を減圧下蒸発
させる。残留油は結晶化して来る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
クロロフエニル)−エタノールおよびその塩酸
塩。 上で得た油をエタノール250mlと酢酸125mlに
より希釈し、10〜15℃に冷却しながら水素化ホ
ウ素カリウム12.5gをゆつくり加える。混合物
を1時間冷却して、さらに1時間周囲温度で撹
拌する。次に水800mlに注ぎ、濃アンモニア水
を加える。塩化メチレンで2回抽出し、有機層
を集めて水洗し、乾燥した後蒸発させる。残留
する橙色の固体25.3gをジエチルエーテルと共
に粉砕しベージユ色の固体14.4gを得る。塩酸
塩は、上記固体をメタノール500ml中で加熱
し、塩酸の0.1Nイソプロピルアルコール溶液
435mlを加えることにより得られる。冷却後、
減圧下で蒸発させ、イソプロピルアルコール
250mlから再結晶して融点190−191℃の塩酸塩
を得る。 実施例 34 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−メ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−2′−メチル
プロピオフエノン 2−ブロモ−2′−メチルプロピオフエノン25
g、乾燥アセトニトリル70ml、炭酸カリウム30
gおよび4−ベンジルピペリジン19gの混合物
を周囲温度で4時間撹拌する。無機性残渣を
過して除き、液をジエチルエーテル200mlで
希釈すると4−ベンジルピペリジン臭化水素酸
塩が沈澱する。これを取する。なお液中に
生じる臭化水素酸塩をも取する。液を3N
塩酸300mlで酸性にする。プロピオフエノン塩
酸塩中間体はいずれの層にも不溶性の油であ
る。酸性の水層を塩化メチレンで2回抽出し、
抽出液を水洗しアンモニア水を加える。混合物
を撹拌し、放置して分離させ、有機層を乾燥し
取する。液から痕跡の4−ベンジルピペリ
ジンを除去するためシリカ100gで処理し、
過後、液を蒸発させる。油10.9gを得る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−
メチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)−エリトロ型 上で得た油をエタノール100mlおよび酢酸20
mlで希釈し、氷浴中で撹拌下、粉砕した水素化
ホウ素ナトリウム5gを半時間を要して加え
る。4時間後、3N塩酸200mlをゆつくり加え
る。沈澱の生成し始めた混合物を一夜周囲温度
で放置する。沈澱を取し、水洗後イソプロピ
ルアルコールから2回再結晶する。融点243−
245℃の生成物5.9gが得られる。 実施例 35 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メチルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシ−3′−メチルプロピオフエノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メチルプ
ロピオフエノン12.15g(0.05モル)をエタノ
ール25mlに溶かし、ここにエタノール25mlで希
釈した4−ベンジルピペリジン8.75g(0.05モ
ル)、次いで炭酸ナトリウム5.4g(0.05モル)
を加え、混合物を1時間半加熱還流する。溶媒
を除去し、残渣をシリカゲル(100g)クロマ
トグラフイーにかけ、アセトンで溶離する。濃
厚な油18.4gを得、これをそのまま用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
ヒドロキシ−3−メチルフエニル)プロピオフ
エノンおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得た8.6g(0.025モル)をエタノール86
mlに溶かし、酢酸43mlを加え、次に水素化ホウ
素ナトリウム14gを少量づつ加える。混合物を
一夜放置して反応させた後、水375mlおよび酢
酸エチル25mlをゆつくり加える。アンモニア水
45mlを加え、混合物を撹拌し、更に酢酸エチル
を加える(100mlを2回)。有機層をデカンテー
シヨンで分離し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥
する。蒸発させて得られる油9gをシリカゲル
(500g)クロマトグラフイーにかけ、最初にジ
イソプロピルエーテル/メタノールの90/10混
液を使用し、不純物が溶出した後、ジイソプロ
ピルエーテル/メタノールの50/50混液で溶離
して精製する。得られた油を酢酸エチル40mlに
溶かし、生じた混濁を過して除き、1N塩酸
40mlを加える。混合物を1時間周囲温度で撹拌
し、沈澱を取して塩酸で洗浄後、酢酸エチル
20mlで洗浄し、生成物を取、乾燥する。融点
200〜201℃の塩酸塩3.8gを得る。 実施例 36 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−3・4−ジメトキシフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−3′・4′−ジメトキシプロピオフエノン 2−ブロム−3′・4′−ジメトキシプロピオフ
エノン13.65g(0.05モル)および4−(4−メ
チルベンジル)ピペリジン9.46g(0.05モル)
をエタノール50mlに入れた混合物に炭酸ナトリ
ウム5.4g(0.05モル)を加え、3時間加熱還
流する。蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム
に入れ、アセトンで溶離する。このようにして
得た油はそのまま用いる。 2 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(3・4−ジメトキシフエニル)−プ
ロパノールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ
型。 上で得た油をエタノール190mlに溶かし、酢
酸95mlを加え、次いで水素化ホウ素カリウム19
gを少しづつ加え、この混合物を一夜周囲温度
で放置して反応させる。次に酢酸エチル150
ml、水750mlおよび濃アンモニア水200mlを加え
る。有機層を分離し、水層を酢酸エチル100ml
を抽出して得た有機層を合わせて洗浄乾燥し、
蒸発させる。油状残渣を酢酸エチル80mlに溶か
し、1N塩酸50mlを加えて生ずる塩酸塩の沈澱
を1時間撹拌した後取し、濃塩酸0.5%を含
むエタノール330mlから再結晶する。最終生成
物として融点244−245℃の結晶15gを得る。 実施例 37 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・4
−ジクロルフエニル)−プロパノールおよびそ
の塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′・4′−ジ
クロルプロピオフエノン 3′・4′−ジクロルプロピオフエノン15gとク
ロロホルム100mlとを丸底フラスコに入れ、1
つまみの塩化アルミニウムを加え、クロロホル
ム10mlで希釈した臭素3.7mlをゆつくり加え
る。混合物を周囲温度で一夜撹拌し、過後、
液中の溶媒を除去する。得られた油にエタノ
ール100ml、4−ベンジルピペリジン12.9gお
よび炭酸カリウム10.2gを加える。混合物を2
時間加熱還流して過し、液中の溶媒を除去
して油23.9gを得る。この油はそのまま用い
る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・
4−ジクロロフエニル)−プロパノールおよび
その塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得た油にエタノール250ml、および酢酸
125mlを加え、ここに水素化カリウム16gを15
分間を要して加える。氷浴中で1時間撹拌した
後、混合物に氷水600mlを加え、さらにアンモ
ニア水を加えてアルカリ性にする。塩化メチレ
ンで抽出し(200mlで3回)有機層を乾燥した
後溶媒を蒸発させる。このようにして得た油
24.3gをエタノール250mlに溶かし塩化水素を
飽和させたエタノール10mlを加える。沈澱を
取し、エタノールから再結晶する。得られた塩
酸塩は226−227℃で融解する(分解)。 実施例 38 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・5
−ジメチルフエニル)−プロパノールおよびそ
の塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′・5′−ジ
メチルプロピオフエノン。 2−ブロモ−3′・5′−ジメチルプロピオフエ
ノン21gをアセトニトリル50mlに加えた混合物
を0℃に冷却し、4−ベンジルピペリジン30.5
gを加えて3時間撹拌する。この混合物をジエ
チルエーテル30mlで希釈して沈澱する臭化水素
酸塩を過して除き、液にジエチルエーテル
150mlを加えると第2回目の沈澱を生じる。
過し、液を3N塩酸200mlで2回、処理する。
ジエチルエーテル層を分離する。水層には生成
したプロピオフエノンの塩酸塩が乳濁状態で含
まれている。この水層を塩化メチレンで抽出し
有機層をとり、水洗後乾燥し過してシリカ
100gで処理し、液後、液を蒸発させる。
油14.4gが残る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・
5−ジメチルフエニル)−プロパノールおよび
その塩酸塩、(±)エリトロ型 上で得た油をエタノール200mlに溶かし、こ
の溶液を氷浴中で冷却し酢酸40mlを加えた後、
水素化ホウ素ナトリウム6.5gを少量づつ加え
る。1時間撹拌後、3N塩酸で希釈し、沈澱を
1夜撹拌した後取してエタノールから2回再
結晶する。融点262−264℃の結晶7.6gが回収
される。 実施例 39 2−〔4−(4−フルオロベンジル)ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシ−3・5−ジメチル
フエニル)−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−フルオロベンジル)−ピペリジノ〕
−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメチルプロピオ
フエノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメ
チルプロピオフエノン5.14g(0.02モル)およ
び4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン4
g(0.02モル)をエタノール25mlに入れた混合
物に炭酸ナトリウム2.12g(0.02モル)を加
え、3時間加熱還流する。一夜放置後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにかけ、アセト
ンで溶離して精製する。茶色の油6.6gを得、
これはそのまま用いられる。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−ヒドロキシ−3・5−ジメチ
ルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩、(±)−エリトロ型 上で得た油とエタノール66mlとの混液に酢酸
33mlを加え、次に水素化ホウ素カリウム6.6g
を少量づつ加え、混合物を一夜室温で放置して
反応させる。水350mlを加えた後アンモニア水
で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥後蒸発させ、油状残渣を酢酸エ
チル50mlに溶かし、1N塩酸10mlを加えて48時
間撹拌する。沈澱を取し、1N塩酸10mlと酢
酸エチル30mlの混液で洗浄し、乾燥する。融点
220〜221℃の結晶1.9gを得る。 実施例 40 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−メトキシ−3・5−ジメチルフ
エニル)−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4−メトキシ−3′・5′−ジメチルプロピ
オフエノン 2−ブロム−4′−メトキシ−3′・5′−ジメチ
ルプロピオフエノン5.9g(0.022モル)をエタ
ノール30mlに溶かし、4−(4−メチルベンジ
ル)−ピペリジン4.2g(0.022モル)、次いで炭
酸ナトリウム2.12g(0.02モル)を加え、この
混合物を2時間加熱還流する。放冷後無機性沈
澱を過し、液を蒸発させる。残留油をシリ
カゲルクロマトグラフイーにかけ、アセトンで
溶離して精製する。このようにして得られた生
成物8gは、そのまま用いられる。 2 2−〔4−(メチルベンジル)−ピペリジノ〕−
1−(4−メトキシ−3・5−ジメチルフエニ
ル)−プロパノールおよびその塩酸塩、(±)エ
リトロ型 上で得た油をエタノール80mlと酢酸エチル20
mlに溶かし、酸化白金0.8gを加え、パール装
置(Parr装置)を用いて圧力0.35MPa、温度50
℃で3時間、水素添加反応を行う。触媒を過
し、液中の溶媒を除去して得られる残留油を
水にとり、酢酸エチル10mlを加え、この混合物
を濃アンモニア水でアルカリ性にして15分間撹
拌する。沈澱を取し、水洗して熱エタノール
120mlに溶かし、1N塩酸75mlを加える。熱時
過し、放冷すると塩酸塩が結晶化する。これを
分離しエタノール/1N塩酸の3/1混液100ml
から再結晶する。乾燥後、融点255−257℃の結
晶3.67gを得る。 実施例 41 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−メ
トキシフエニル)−プロパノール 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシフエニル)−プロパノール76.1gおよび
ナトリウムメトキシド12.65gをメタノール1.5
に入れ、窒素雰囲気下6時間撹拌した後、混合物
を蒸発乾固させて得られるナトリウム塩をジメチ
ルホルムアミド1.5にとる。ジメチル硫酸14.74
gを加え、混合物を12時間撹拌した後1夜放置す
る。水2を加えて過し、液をジエチルエー
テル抽出し、有機層を水洗、乾燥の後蒸発させて
得られた粗生成物をアルミナ(200g)クロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレンで溶離して精製
する。少量のジエチルエーテルで洗浄した後乾燥
させ、融点131〜132℃の生成物結晶20gを得る。 実施例 42 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−エ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−エチル
プロピオフエノン。 2−ブロモ−4′−エチルプロピオフエノン
172g、4−ベンジルピペリジン12.5gおよび
炭酸カリウム9.9gを乾燥エタノール250mlに入
れた混合物を4時間、撹拌下加熱還流する。無
機生成物質を過してエタノール洗浄し、アル
コール層を減圧下濃縮する。油状残留物をジエ
チルエーテルにとり、希塩酸で2回抽出する。
酸性の水層を清澄化した後水酸化ナトリウムで
アルカリ性にし、酢酸エチルで3回抽出する。
有機層を集めて洗浄液が中性になるまで水洗
し、乾燥後、減圧下蒸留する。油状残留物
19.15gを得る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
エチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型 2のコニカルフラスコに、1で得たケトン
19gを乾燥エタノール500mlと酢酸エチル150ml
に溶かして入れ、この溶液を撹拌下氷浴中で冷
却する。10℃以下に保持して水素化ホウ素カリ
ウム6.1gを少量づつ加える。冷却したまま半
時間、さらに周囲温度で2時間撹拌を続ける。
水500mlを加え、一夜放置する。均質な層を28
%アンモニア水でアルカリ性にし、塩化メチレ
ンで2回抽出する。有機層を集め、洗浄、乾燥
後蒸発させる。白色の固体18.5gが残留する。
この固体を最少量の熱メタノールに溶かし、塩
酸の0.1Nイソプロピルアルコール溶液550mlを
加え、要すれば冷却し、均質化が完了するまで
撹拌する。最終的に、融点239−240℃の純粋な
塩酸塩12gが単離される。 実施例 43 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ベンジルオキシフエニル)−プ
ロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4′−ベンジルオキシ−プロピオフエノ
ン。 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン9.4
g(0.05モル)をエタノール50mlに入れた溶液
に2−クロロ−4′−(4−ベンジルオキシフエ
ニル)−プロピオフエノン13.7g(0.05モル)
を加え、次に炭酸ナトリウム5.3g(0.05モ
ル)を加えて混合物を3時間半加熱還流し、1
夜放置する。無機性沈澱を過し、液からエ
タノールを蒸発させ、油状残渣をアセトンにと
り、このアセトンを蒸発させて除く。残留物を
シリカゲル(80g)クロマトグラフイーにか
け、アセトンで溶離し、21gの油を得る。これ
をそのまま次の還元反応に用いる。 2 2−〔4−(メチルベンジル)−ピペリジノ〕−
1−(4−ベンジルオキシフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 1で得た油をエタノール200mlに溶かして酢
酸100mlを加え、その後水素化ホウ素カリウム
10gを撹拌下少量づつ加える。次に水750mlを
加え、続いて酢酸エチル50ml、濃アンモニア水
70mlを順次加え、混合物を半時間撹拌し、沈澱
を取して水洗し、濃塩酸を5%含むエタノー
ル700mlにとり、この混合物を加熱下還流して
得られる溶液を過後放冷すると塩酸塩の沈殿
が生じる。この沈殿を取して乾燥し、融点
221−223℃の白色結晶13.3gを得る。 実施例 44 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−パ
ルミトイルオキシフエニル)−プロパノール 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−パルミ
トイルオキシプロピオフエノン。 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシプロピオフエノン7gを含有するピリジン
40mlにパルミトイルクロリド6.5gを加え、5
時間撹拌する。ジエチルエーテル100mlで希釈
し、1夜放置する。沈殿を取し、洗浄、乾燥
する。収量は11gでありこれは185〜192℃で融
解する(分解)。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
パルミトイルオキシフエニル)−プロパノー
ル、(±)−エリトロ型 上で得たパルミテート10gをエタノール200
mlと酢酸20mlに懸濁させ、この懸濁液を撹拌し
ながら、氷浴中で混合物を冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム5gを少量づつ加えた後、混合物
を5時間撹拌し、周囲温度で一夜放置する。生
成物を取し水、酢酸エチルおよびアンモニア
水からなる混液中で撹拌した後放置する。分離
した有機層を洗浄、乾燥後蒸発させて得られた
白色結晶をジイソプロピルエーテルと共に粉砕
し、取して酢酸エチルから再結晶し乾燥す
る。融点75〜77℃の生成物5.7gを得る。 実施例 45 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−ヒドロキシメチルフエニル)−
プロパノールおよびその中性フマル酸塩 1 4′−ベンジルオキシ−3′−メトキシカルボニ
ルプロピオフエノン ジメチルホルムアミド100mlに入れた4′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシカルボニルプロピオフ
エノン20.8gに炭酸カリウム38gを加える。混
合物を撹拌下、4時間、60℃に加熱する。次に
氷水に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗、乾燥した後蒸発乾固す
る。残留油はペンタンと共に粉砕すると結晶化
する。結晶を取しエタノールから再結晶す
る。融点76〜78℃の結晶18gを得る。 2 2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシカ
ルボニルフエニル)−2−エチル−1・3−ジ
オキソラン 上で得たプロピオフエノン15g、エチレング
リコール6.4mlおよびp−トルエンスルホン酸
1gをトルエン200mlに入れた混合物を10時間
加熱還流する。トルエン層を5%炭酸ナトリウ
ム溶液500mlで洗浄した後水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留油をアルミ
ナクラマトグラフイーにかけトルエンで溶離す
る。精製油11gが単離される。 3 2−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ
メチルフエニル)−2−エチル−1・3−ジオ
キソラン 上で得たジオキソラン11gをジエチルエーテ
ル75mlに入れた溶液を、水素化リチウムアルミ
ニウムのジエチルエーテル75ml懸濁液に周囲温
度で滴下し、この混合物を1時間加熱還流す
る。過剰の水素化物は水2.2mlと2.5N水酸化ナ
トリウム水溶液1.2mlとを加えて分解し、不溶
性物質を過して除いた後、ジエチルエーテル
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
得られた油9.2gをアルミナに入れ、トルエ
ン/クロロホルムの80/20混液により溶離して
精製する。 4 4′−ベンジルオキシ−3′−ヒドロキシメチル
プロピオフエノン 上に述べたようにして得たジオキソラン9g
と3N塩酸150mlとを60℃で半時間加熱する。 放冷後酢酸エチル抽出を行ない、有機層を洗
浄、乾燥した後蒸発させる。残渣をベンゼンか
ら再結晶して融点95−96℃の結晶6gを得る。 5 2−ブロム−4′−ベンジルオキシ−3′−ヒド
ロキシメチルプロピオフエノン 500mlのコニカルフラスコにテトラヒドロフ
ラン200mlと上で得たプロピオフエノン6gを
入れる。ピロリジノン2.07g(1.84モル)およ
びピロリジノンヒドロトリブロマイド12.05g
を加え、1時間加熱還流する。生成する白みが
かつた沈殿を取し、液を蒸発乾固し、残留
油をクロロホルムにとる。このようにして得ら
れる有機層を洗浄、乾燥した後蒸発させ、残留
する結晶をトルエン−ペンタン混液から再結晶
する。融点80℃の生成物7gが単離される。 6 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ベンジ
ルオキシ−3′−ヒドロキシメチルプロピオフエ
ノン ブロム化したプロピオフエノン7gと4−ベ
ンジルピペリジノ7gとをアセトニトリル200
mlに入れた混合物を3時間加熱還流し、冷却後
ジエチルエーテル500mlを加える。ベンジルピ
ペリジン臭化水素酸塩の沈殿を過して除き、
液を蒸発乾固して得られる油状残留物を4N
塩酸にとり、混合物をジエチルエーテルで抽出
する。塩酸塩は第3の油状層の形で現れる。ジ
エチルエーテル200mlによる抽出を3回行う。
エーテル層を減圧下除去する。同じ操作をジエ
チルエーテル200mlで3回繰返して行い、次に
残留油をクロロホルム抽出し、クロロホルム層
をデカンテーシヨンして水洗、乾燥した後蒸発
乾固する。塩酸塩9gが得られる。 7 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−
ヒドロキシメチルフエニル)−プロパノールお
よびその中性フマル酸塩、(±)エリトロ型 上で得たプロピオフエノン19gを含有するメ
タノール200mlおよび酢酸50mlの混合物をパー
ル装置(Parr装置)内において白金黒上で、
圧力0.28MPa、温度40℃の下、4時間、水素添
加反応にかける。触媒を再生し、40℃において
水素添加反応を繰返す。触媒を過して除き、
液を濃縮して乾燥させ、残渣を3Nアンモニ
ア水にとり、この混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を洗浄、乾燥後蒸発させ、残留油を
シリカゲルクロマトグラフイーにかけ、クロロ
ホルム/メタノールの90/10混液で溶離する。
生成物の収量は3gである。その中性フマル酸
塩は化学量論的な量の無水フマル酸を加えるこ
とにより調製される。フマル酸塩を過して単
離し、エタノールから再結晶する。融点208−
210℃の生成物2.0gを得る。 実施例 46 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニル)
−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシ−3′−メトキシカルボニル−プロピオフエ
ノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メトキシ
カルボニルプロピオフエノン57.4g、4−ベン
ジルピペリジン35gおよび炭酸カリウム30.6g
をメチルエチルケトン300mlに入れ、4時間加
熱還流する。沈殿を熱時過し、液を蒸発乾
固し、残渣を3N塩酸にとり、ジエチルエーテ
ル抽出を行う。エーテル層を1時間撹拌する。
塩酸塩の結晶を取し、ジエチルエーテルで洗
浄して水を入れたビーカーに移して3Nアンモ
ニア水でアルカリ性にする。このようにして遊
離した塩基を酢酸エチルで抽出する。有機層を
洗浄、乾燥して蒸発させ、生成物52gを得る。
これをそのまま用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
ヒドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニ
ル)−プロパノールおよびその塩酸塩、(±)−
エリトロ型 上で得たプロピオフエノン47.6gをメタノー
ル500mlおよび酢酸250mlと共に2のコニカル
フラスコに入れる。混合物を氷中で冷却し水素
化ホウ素カリウム50gを少しづつ加える。混合
物を3時間撹拌し一夜放置する。氷水を加えて
3Nアンモニア水でアルカリ性にし、酢酸エチ
ル抽出を行う。有機層を洗浄後、沈殿を過し
て取り、有機層をデカンテーシヨンし、乾燥後
蒸発させて残渣をメタノールに溶かして塩化水
素の2.9Nジエチルエーテル溶液を加え、沈殿
する塩酸塩を分離して乾燥する。前に取り除い
た沈殿を同様に処理して塩酸塩を調製する。こ
れら2回の操作で得た塩酸塩を合せてメタノー
ルから再結晶する。このようにして、融点228
−230℃の結晶25gを得る。 実施例 47 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−カルバモイルフエニル)−プロ
パノールおよびその塩酸塩 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニル)−
プロパノール塩酸塩7gをメタノール200mlと共
に耐圧ビンに入れ、約0.2gのナトリウム片を加
え、アンモニアガスを吹込み、飽和させる。混合
物を4日間撹拌し、蒸発乾固する。残渣をイソプ
ロピルアルコールにとり、塩化水素のイソプロピ
ルアルコール溶液を加える。エタノールから再結
晶し、融点215−217℃の塩酸塩3.8gを得る。 実施例 48 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−エタノール
およびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルアセトフエノン エタノール78mlを250mlのコニカルフラスコ
に入れ、ナトリウムメトキシドの5.3Nメタノ
ール溶液2mlを加える。4−(4−フルオロベ
ンジル)−ピペリジン塩酸塩を加え、15分間撹
拌する。次に炭酸カリウム1.38g、2−ブロモ
−4′−クロルアセトフエノン2.33g(0.01モ
ル)を順次加え2時間加熱還流する。放冷して
無機性沈殿を過して除き、液を蒸発乾固し
て残留油を1N塩酸にとる。クロロホルムで抽
出し、有機層を水洗した後硫酸ナトリウムで乾
燥し蒸発乾固する。油状物質として得られた粗
塩酸塩はそのまま用いるがアセトン/ジエチル
エーテル混液で再結晶することもできる(MP
=168℃)。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−クロルフエニル)−エタノー
ルおよびその塩酸塩。 上で得た油3.22gおよびメタノール100mlを
250mlのコニカルフラスコに入れる。この溶液
を氷水で冷却し、水素化ホウ素カリウム1.13g
を少量づつ加え、周囲温度で8時間撹拌する。
3Nアンモニア水でアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出して抽出液を水洗、乾燥し、蒸発乾固
する。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶し、取してペンタンで洗浄する。生成した
塩基の融点は126−127℃である。 塩酸塩は、この塩基に、アセトン中で化学量
論的な量の塩化水素のジエチルエーテル溶液を
加えることにより調製される。取し、最初に
イソプロピルアルコール、次にジエチルエーテ
ル/エタノール混液から再結晶する。乾燥時の
融点は218〜220℃である。 以上の実施例に記載した方法で製造した本発明
に係る化合物を以下の表に挙げる。
を、テトラヒドロフラン溶媒中で使用してもよ
い。 上記方法についての記載は、プロピオフエノン
(一般式においてR4=CH3である化合物)につ
いてもあてはまる。当該技術者には、上記方法を
対応するアセトフエノン類(一般式において
R4=Hである化合物)およびR4がC2-4アルキル
基である対応するアルカノン類の製造にも適用し
得ることが理解されるであろう。 一般式()のベンジルピペリジン類もまた市
販品から入手できるが、さもなくば公知方法で容
易に合成できる。 即ち、イソニコチノイルクロライドとR5置換
ベンゼンとのフリーデルクラフツ反応を行い、そ
の生成物であるケトンを還元し、異項環を水素添
加する。また、既に水素添加された酸、即ちイソ
ニコペチン酸を出発物質とすることもできる。こ
の場合は、窒素をアシル化してから酸塩化物を形
成し、これとR5置換ベンゼンを反応させ、得ら
れたケトンをヒドラゾンとし、最後にこのヒドラ
ゾン化合物をエチレングリコーールの存在下、水
酸化ナトリウムで処理してヒドラゾンを分解する
と同時に異項環の窒素を遊離にする。 一般式()および()の化合物間の反応は
通常エタノールの如きアルコール、メチルエチル
ケトンの如きケトンを溶媒とし、炭酸ナトリウム
または、炭酸カリウムの如き弱い無機塩基の存在
下で行なう。あるいは、一般式()のプロピオ
フエノン1モル当たり一般式()のベンジルピ
ペリジン2モルを使用して、アセトニトリル中で
反応させてもよい。後者の場合、反応中に生成す
る臭化水素酸は過剰のベンジルピペリジンに捕え
られる。 一般式()のケトンの還元も、既知の方法、
例えば酸媒質中で水素化ホウ素ナトリウムまたは
水素化ホウ素カリウムを作用させるか、あるいは
R1、R2、R3およびR5がハロゲン原子でない場合
には、触媒的水素添加(例えばパラジウム黒また
は酸化白金を触媒として使用する)により行われ
る。 一般式()の化合物は周知の方法で一般式
()の他の化合物に変換することができる。例
えば、水酸基は周知方法によつてアルキル化され
アルコキシ基に転換されうる。一般式()のケ
トン化合物中のR1、R2、R3は、該ケトンを還元
する前に修飾することができる。例えば最終的な
還元反応の前に、水酸基のエステル化、アルコキ
シカルボニル基のエステル交換反応、あるいはア
ルコキシカルボニル基のヒドロメチル基への還元
(この場合には予めケトン基を保護しておく)な
どを行なつてもよい。 一般式()の化合物の薬学的に許容し得る酸
付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、マンデル酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩などは、例えば式()の化合物と適当な
酸を、アルカノールまたはエーテル、あるいはこ
れらの混液中で反応させることにより製造するこ
とができる。 周知の方法という言葉は、従来使用されてきた
方法または文献記載の方法をいう。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。実施例1から22は一般式()のケトン
類、実施例23から25は一般式()のベンジルピ
ペリジン類、実施例26から49は一般式()の化
合物の製造に関する。 化合物の構造はIR、NMRスペクトル並びに元
素分析により確認した。 一般式()のケトン類の製造例 実施例 1 2−ブロムプロピオフエノン 無水クロロホルム100mlにプロピオフエノン
13.4g(0.1モル)を入れた中に、予め乳鉢で粉
砕した1つまみの塩化アルミニウムを入れ、次に
クロロホルム20mlに臭素5ml(0.1モル)を加え
た溶液を撹拌下滴下する。混合物はただちに脱色
する。反応混合物を氷浴中で冷却後一夜撹拌し、
生成した臭化水素液を追い出す。過して触媒を
除去し、液中の溶媒を除き、油22gを得、これ
をそのまま次の工程に用いる。 実施例 2 2−ブロモ−4′−ヒドロキシプロピオフエノン ジオキサン16mlとジエチルエーテル60mlの混液
中にp−ヒドロキシプロピオフエノン15g(0.12
モル)を加える。この懸濁液を30℃に加温し、臭
素22.4g(0.14モル)を滴下する。周囲温度で1
時間撹拌する。 次いで水40mlとジエチルエーテル40mlを加え、
有機層をデカントしてとり、水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を除去して粗生成物を得る。粗
生成物をトルエンから再結晶し微細な薄紫色の結
晶18gを得る。mp=95−97℃。 実施例 3 2−ブロモ−4′−クロルプロピオフエノン クロロホルム100mlに4′−クロルプロピオフエ
ノン16.8g(0.1モル)を入れ、少量の塩化アル
ミニウムの存在下、クロロホルム20mlに臭素15.9
g(0.1モル)を入れた溶液を滴下する。この混
合物を一夜撹拌する。過後、液を蒸発させ、
残留結晶を石油エーテルで洗浄する。乾燥したも
のの融点は75℃である。 実施例 4 2−ブロモ−3′−クロルプロピオフエノン 冷却管、塩化カルシウム管、等圧ロートおよび
磁気撹拌装置を備えた1の三頚丸底フラスコに
マグネシウム片4.86g(0.2モル)、乾燥ジエチル
エーテル30mlおよびヨウ素粉末を入れ、フラスコ
内を窒素で浄化した後臭化エチル21.8g(0.2モ
ル)を乾燥ジエチルエーテル30mlに入れたもの加
える。混合物を1時間加熱還流した後放冷する。
周囲温度で、3−クロルベンズニトリル16.51g
(0.12モル)を乾燥ジエチルエーテル70mlに入れ
たものを加えると大量の沈殿を生じる。周囲温度
で一夜撹拌した後氷浴中で冷却し、水50mlをゆつ
くり加え次いで6N塩酸約100mlを酸性になるまで
加えることにより加水分解する。混合物を1時間
半撹拌した後酢酸エチルで抽出する。有機層を2
回水洗し、乾燥後ロータリーエバポレーターで濃
縮する。得られた橙色の油26gを減圧下濃縮し
3′−クロルプロピオフエノンの黄土色の結晶18.2
gを得る。mp=約40℃。 この結晶18g(0.1モル)とクロロホルム100ml
および1つまみの塩化アルミニウムとを等圧ロー
ト、塩化カルシウム管および磁気撹拌装置を備え
た250mlのコニカルフラスコに入れ、周囲温度
で、クロロホルム15mlに臭素5.47ml(0.1モル)
を入れた溶液をゆつくり加える。1時間撹拌した
後混合物をガラスフイルターで過し、液をロ
ータリーエバポレーターで濃縮してオレンジ色の
油を得、この油をクロロホルム100mlに入れて5
%重炭酸ナトリウム水溶液100ml、次いで5%チ
オ硫酸ナトリウム水溶液100mlで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥した後、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮しオレンジ色の油29.8gを得
る。これは、そのまま次工程に用いることができ
る。 実施例 5 2−ブロモ−2′−クロルプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに2−クロル
ベンゾニトリル16.51gを用いて実施例4と同様
に操作する。酢酸エチル抽出で得た2′−クロルプ
ロピオフエノンは約2.6Kpa、120℃で留出する茶
色の油である。収量は約11.0gであり、これを実
施例4記載の方法でブロム化し、最終生成物とし
て黄色の油26.3gを得る。この油はそのまま次の
工程に用いられる。 実施例 6 2−ブロモ−3′−フルオロプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに3−フルオ
ロベンゾニトリルを用いて実施例4と同様に操作
する。3′−フルオロプロピオフエノンは帯緑色の
油である。2−ブロム−3′−フルオロプロピオフ
エノンは黄色の油であり、次工程にそのまま用い
る。 実施例 7 2−ブロモ−2′−フルオロプロピオフエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに2−フルオ
ロベンゾニトリルを用いて実施例4と同様に操作
する。2′−フルオロプロピオフエノンおよび2−
ブロム−2′−フルオロプロピオフエノンは無色の
油である。 実施例 8 2−ブロモ−4′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 磁気撹拌装置を備えた500mlの三頚フラスコに
塩化チオニル150mlを入れ、4−トリフルオロメ
チル安息香酸43.5g(0.229モル)を少量づつ加
え、混合物を除々に約70℃まで加熱する。混合物
を同温度に6時間保持した後、20時間放置し、過
剰の塩化チオニルを減圧下で除去する。油状の残
基渣130〜650paの圧力で蒸留する。36〜40℃の
範囲で留出する無色の留分を集めると4−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロライド42.1gが得ら
れる。 乳鉢で粉砕したマグネシウム片9.6gを乾燥ジ
エチルエーテル120mlに懸濁させ、これにヨウ素
の結晶を加え、次いで臭化エチル43.6g(0.4モ
ル)を乾燥ジエチルエーテル80mlに入れた溶液を
ゆつくり加え、同時に溶媒の還流を制限するため
に混合物を冷却する。その後混合物を半時間加熱
還流し、5℃に冷却後、あらかじめ乾燥した塩化
カドミウム36.7gを少量づつ加える。この反応は
相当の発熱を伴なうが反応混合物は10℃以下に保
持する。混合物の流動性を増すためさらにジエチ
ルエーテル100mlを加える。この混合物を40分間
加熱還流し、一夜周囲温度で放置する。次にジエ
チルエーテルを減圧下除去し、ペースト状の残留
物を乾燥ベンゼン140mlにとり、この混合物を5
〜10℃に冷却したところへ前に調製した4−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライド41.7g
(0.2モル)を乾燥ベンゼン60mlに入れた溶液を、
反応混合物の温度が10℃以下に維持されるようゆ
つくり加える。添加終了後混合物を周囲温度に戻
し、1時間撹拌して反応混合物を均質化し、更に
2時間加熱還流する。氷浴中で10℃に冷却した
後、撹拌下、氷冷した塩化ナトリウム飽和水溶液
に注入する。生成した沈殿を取しジエチルエー
テルで洗浄する。液の液層がデカンテーシヨン
により分離し、乳様の水層をジエチルエーテル抽
出する。有機層を集めて希水酸化ナトリウム溶液
で抽出し、洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮する。約6.5Pa、50〜56℃で減圧蒸留し石
油エーテルから再結晶して4′−トリフルオロメチ
ルプロピオフエノンの白色結晶14.4gを得る。融
点は36〜37℃である。この化合物12.25gを塩化
メチレン100mlに溶かし、激しく撹拌しながら臭
素3.25mlを滴下する。臭素は即座に脱色される。
滴下ロートを塩化メチレン20mlで洗浄し、混合物
を周囲温度で1時間半撹拌した後一夜放置する。
有機層を、洗液PHが中性になるまで水洗し、乾燥
後蒸発乾固させる。油状の残留物を冷蔵庫内で結
晶化させ16.5gの無色の結晶を得る。 実施例 9 2−ブロモ−3′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 3−クロルベンゾニトリルの代りに3−トリフ
ルオロメチルベンゾニトリルを用いて、実施例4
と同様に操作する。 実施例 10 2−ブロモ−2′−トリフルオロメチルプロピオ
フエノン 実施例4と同様の装置にマグネシウム片4.86g
(0.2モル)、乾燥ジエチルエーテル50mlおよびヨ
ウ素粉末を入れ、次に1−ブロモ−2−トリフル
オロメチルベンゼン43.88g(0.195モル)を、溶
媒が静かに還流するよう周囲温度でゆつくりと加
える。1時間撹拌した後塩化カドミウム18.35g
(0.1モル)を加える。15分後、金属交換反応(ト
ランスメタリゼーシヨン)が完全に終了してから
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮しトル
エンを加え、混合物を再濃縮する。ジエチルエー
テルを最大限除去するよう、上記の3操作を繰返
す。 次にプロピオニルクロライド27.75g(0.3モ
ル)をトルエン25mlに入れた混液を周囲温度で添
加し、次いで2時間加熱還流させ、窒素雰囲気下
一夜冷却して放置する。混合物に水200mlと、6N
塩酸をPH2〜3まで加え、加水分解する。混合物
を酢酸エチルで抽出し(200mlで5回)、有機層を
集めて洗浄液が中性になるまで水洗する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥したロータリーエバポレータ
ーで濃縮し粗油34.4gを得、これを約3.3KPaで
蒸留する。100℃の留分を集めて油14.15gを得
る。この油は数分後に青味を帯びて来る。実施例
4の方法に従つてブロム化して得られる緑色の油
を次の工程にそのまま用いる。 実施例 11 2−ブロモ−2′−メチルプロピオフエノン 乾燥エチルエーテル150mlにマグネシウム10g
を懸濁させた中に臭化エチル41.8gを乾燥ジエチ
ルエーテル50mlに入れた溶液を加える。8時間撹
拌後塩化カドミウム35gを少量づつ加え、混合物
を一夜放置する。 2の3頚フラスコに2−メチルベンゾイルク
ロライド25gと乾燥ジエチルエーテル150mlを入
れ、上記の混合物をゆつくり加え、30分間周囲温
度で撹拌する。反応混合物を水と希塩酸で加水分
解し、有機層を分離して希水酸化ナトリウム溶液
および水で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
後ジエチルエーテルを蒸発させ、残留油をクロロ
ホルム100mlに入れ、クロロホルム10mlで希釈し
た臭素6.5mlを加えブロム化する。1時間撹拌し
た後混合物を過し液を蒸発させて2−ブロム
−2′−メチルプロピオフエノン27gを油として得
る。 実施例 12 2−ブロモ−4′−メチルプロピオフエノン 4′−メチルプロピオフエノン14.8g(0.1モル)
を少量の塩化アルミニウム微粉末の存在下クロロ
ホルム100ml中に加え、氷浴中で冷却しながら臭
素15.9g(0.1モル、5ml)とクロロホルム20ml
との混液を滴下する。混合物を一夜周囲温度で放
置し反応させる。過後液から溶媒を蒸発さ
せ、残留結晶をジエチルエーテルで洗浄し21.5g
の結晶を得る。 実施例 13 2−ブロモ−3′−メチル−4′−ヒドロキシプロ
ピオフエノン 磁気撹拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷
却管および等圧ロートを具備する1の3頚丸底
フラスコに2−ヒドロキシ−トルエン79.7g
(1.355モル)をトルエン480mlに入れた液および
ピリジン55.3g(0.70モル、56,3ml)を入れ、
次に塩化プロピオニル64.75g(0.70モル、60.8
ml)をゆつくり入れると大量の白色沈殿を生じ
る。この混合物を1時間加熱還流した後放冷しさ
らにピリジン8ml(0.1モル)を加えた後、塩化
プロピオニル6.1ml(0.1モル)を滴下する。混合
物を1時間加熱還流させた後放冷しガラスフイル
ターで過してビリジニウムクロライドを除去す
る。橙色の液を集めて1N塩酸200ml、1N水酸化
ナトリウム溶液200ml、水200ml、1N塩酸200mlお
よび水(150mlで2回)で順次洗浄する。上記の
如く中和した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ロータリーエバポレーター、次にVaneポン
プを用いて濃縮し、最終残留物として橙褐色の油
93.9gを得る。 油を50−90Pa、52−58℃で蒸留し無色の油と
して2−メチルフエニルプロピオネート72.2gを
得る。このものをフリース転移反応に用いた。 磁気攪拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷
却管および等圧ロートを具備する1の三頚丸底
フラスコに塩化アルミニウム86.4g(0.648モ
ル)を入れ、窒素雰囲気下、上記のプロピオネー
トをゆつくりと加え、混合物を50℃で3時間加熱
する。塩化水素が発生し、混合物は緑色ペースト
状になつて来る。反応混合物を48時間放置後、水
200mlと10%塩酸100mlで加水分解する。混合物を
トルエンで抽出し有機層を濃縮して黄褐色の油を
得、これを水蒸気蒸留する。得られた水層を6N
塩酸でPH2〜3にし、まずトルエン250mlで抽出
し、次に水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再び
トルエン250mlで抽出する。2回の有機抽出液を
合せて乾燥し、溶媒を蒸発させる。残つた薄茶色
の結晶39.71gを石油エーテル、酢酸エチル混液
で再結晶する。最終的に3′−メチル−4′−ヒドロ
キシプロピオフエノンの薄い灰色の結晶24.8gを
得る。これは薄層クロマトグラフイでシングルス
ポツトを示し、その融点は86℃である。 上記の結晶8.21g(0.05モル)をジオキサン6.6
mlとジエチルエーテル25mlの混液に溶かした中へ
臭素9.58g(0.06モル、3.07ml)を滴下し、一夜
周囲温度で攪拌する。精製した沈殿を取すると
共に液を蒸発させ、固体の残渣を得る。この固
体と沈殿を合せて14gの臭素誘導体を得、そのま
まで次工程に用いる。 実施例 14 2−ブロモ−3′−メチル−4′−メトキシプロピ
オフエノン 実施例13と同一工程であるがブロム化工程の前
に水酸基のメチル化を行う。メチル化を有効にす
るため、3′−メチル−4′−ヒドロキシプロピオフ
エノン8.2g(0.95モル)を水酸ナトリウム2g
(0.05モル)の水溶液20mlに溶かした溶液を調製
する。この溶液を10℃以下に冷却しジメチル硫酸
4.7ml(0.05モル)を滴下する。混合物を半時
間、100℃で攪拌する。冷後、上澄油をトルエン
抽出(50mlで2回)し、抽出液を乾燥して溶媒を
除去する。極めて流動性に富む油9.2gを得、こ
れを実施例13記載の条件下でブロム化する。準結
晶を得、これをそのまま次工程に用いる。 実施例 15 2−ブロモ−3′・5′−ジクロルプロピオフエノ
ン 3・5−ジクロルベンゾイルクロリドを調製す
るために、まず塩化チオニル50ml中でその遊離の
酸25gを4時間加熱還流させる。過剰の塩化チオ
ニルを蒸発させ、これに繰返してトルエンを加え
て蒸発させることにより塩化チオニルの痕跡を除
去する。 上記とは別に、乾燥ジエチルエーテル50mlによ
り希釈した臭化エチル41.8gをマグネシウム10g
を含有する乾燥ジエチルエーテル150mlに加え、
更に塩化カドミウム35gを加えて1夜放置して反
応させ、カドミウム誘導体を調製する。 酸クロライドを乾燥エチルエーテルで希釈し、
上記のカドミウム誘導体を少量づつに分けて加
え、一夜放置して反応させる。反応混合物を氷水
に注入した後3N塩酸で酸性にし、静置して分液
する。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機
層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒
を除去する。18.6gの油を得、これをクロロホル
ム70mlで希釈する。ここにクロロホルム25mlで希
釈した臭素14.34g(4.61ml)を滴下する。混合
物を2時間反応させ水を加えてから分液させる。
有機層をとり、水洗、乾燥後クロロホルムを蒸発
させる。褐色の油20gを得、これをそのまま次の
工程に用いる。 実施例 16 2−ブロモ−2′・4′−ジクロルプロピオフエノ
ン 濃アンモニア水溶液(25%)を入れ、氷浴中で
冷却した500mlの3頚フラスコに2・4−ジクロ
ロベンゾイルクロリド43gを窒素雰囲気下少量ず
つ加える。生成した大量の沈殿を1時間後に取
し水洗する。真空ガマで乾燥し融点193℃のアミ
ド42gを得る。別に、乾燥ジエチルエーテル300
ml中で、マグネシウム19.8gとヨウ化エチル88.9
gからヨウ化エチルマグネシウムを調製する。こ
こに上で得たアミド41.1gを分割して加える。反
応は発熱的である。添加終了後、懸濁液を4時間
加熱還流させ、1夜放置後8時間加熱還流させ再
び1夜放置する。混合物を氷水1.5に注ぎ入
れ、濃塩酸で酸性にして水層を可溶化し、そのま
ま放置して分離させる。水層をジエチルエーテル
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、ジエチルエーテ
ルを蒸発させる。残留する油状懸濁液から未反応
のアミドを過して除く。シロツプ様の液をク
ロロホルムで希釈し、活性炭で脱色、硫酸ナトリ
ウム処理をし、過する。蒸発残渣の褐色油39.8
gをブロム化に用いる。ブロム化するには、まず
クロロホルム20mlで希釈し、塩化アルミニウムの
結晶を入れ、ここにクロロホルム40mlで希釈した
臭素10mlを滴下する。攪拌混合物にチオ硫酸ナト
リウム水溶液を加え、混合物を分離させ、有機層
を水洗、乾燥した後溶媒を除去する。褐色の粗油
51gを得、そのまま次工程に用いる。 実施例 17 2−ブロモ−3′・5′−ジメチルプロピオフエノ
ン 3・5−ジメチルベンゾイルクロライドおよび
ジエチルカドミウムは実施例15記載の方法で調製
する。次に、有機カドミウ化合物を酸クロライド
26gと乾燥ジエチルエーテル200mlを入れた2
の3頚フラスコに加え、48時間反応させる。混合
物を砕氷上に注ぎ3N塩酸で酸性にする。ジエチ
ルエーテル層を分液してとり、6N水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、さらに水洗、乾燥後蒸発させると
26gの油が残る。この半量をクロロホルム100ml
により希釈し、クロロホルム50mlに希釈させた臭
素4.2mlを加える。周囲温度で2時間攪拌した後
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム100mlに
とり再度溶媒を蒸発させて除く。油21gが残り、
これをそのまま次工程に用いる。 実施例 18 2−ブロム−4′−ヒドロキシ−3′−フルオロプ
ロピオフエノン 等圧ロート、塩化カルシウム管を装着した冷却
管および磁気攪拌装置を具備する丸底フラスコに
トルエン400ml、2−フルオロフエノール60g
(0.54モル)およびビリジン55.3g(0.70モル)を
入れ、ここに周囲温度で塩化プロピオニル64.75
g(0.70モル)をゆつくり加える。1時間攪拌し
た後生成した白色結晶を過し、液を洗浄液の
PHが7になるまで水洗する。乾燥後溶媒を蒸発さ
せ、エステル90gを油として得る。 等圧ロート、攪拌機および塩化カルシウム管を
装着した冷却管を具備する1のフラスコに塩化
アルミニウム133.3g(1モル)を入れ、ここに
上記油82gをゆつくり注入する。 混合物はその後2時間165℃に加熱する。これ
を、水、次いで6N塩酸を加えて加水分解し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後溶媒除去す
る。油状の黒色結晶70gが残り、これを熱シクロ
ヘキサンに溶解させる。冷時、薄黄色の沈殿を生
じる。再結晶を繰返すことにより融点101〜102℃
の白色結晶30gを最終的に得る。この結晶を実施
例13記載の条件下でブロム化する。 実施例 19 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メトキシカ
ルボニルプロピオフエノン 攪拌機、冷却管および温度計を備えた2の3
頚フラスコに1・2−ジクロルエタン600ml、サ
リチル酸メチル76g(0.5モル、65ml)および塩
化プロピオニル50.9g(0.5モル、48ml)を入れ
る。混合物を0℃に冷却し、粉砕した塩化アルミ
ニウム133g(1モル)を温度が15℃以下に維持
されるよう、少量づつ加える。混合物を周囲温度
で更に4時間攪拌し、一夜放置する。次いで2
の氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水、炭酸ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄する。乾燥、蒸発
させて油を得、これをヘキサンから結晶化させ
る。プロピオフエノン93gを、融点62−64℃の結
晶として得る。 プロピオフエノンをブロム化するため、温度
計、冷却管および滴下ロートを具備する250mlの
コニカルフラスコにジエチルエーテル70ml、ジオ
キサン17mlおよび前に得たプロピオフエノン26g
を入れる。ここに臭素7.4mlを滴下し、混合物を
氷浴で冷却する。4時間攪拌後、混合物を氷水に
注ぎ入れ、有機層をデカンテーシヨンにより分離
し水洗(250mlで3回)した後硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発乾固する。得られた生成物30g
をジイソプロピルエーテル/トルエンの80/20混
液から再結晶し、融点102℃の結晶22gを最終的
に得る。 実施例 20 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメチ
ルプロピオフエノン 2・6−ジメチルフエノール61g(0.5モル)
を含有するトルエン500mlに塩化プロピオニル92
g(1モル)を加え、次いでピリジン79gを攪拌
下に滴下する。1時間加熱還流した後冷却し、3
%塩酸水溶液1に注ぎ入れて攪拌し、有機層を
分離させて回収し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させる。極めて流動性を富む油100g
を得、これを次の工程にそのまま用いる。この目
的のためこの油をクロルベンゼン300mlに溶解さ
せ、塩化アルミニウム100gにゆつくり注ぎ込
む。この混合物を80℃で5時間攪拌し、放冷後、
氷水850mlと濃塩酸100mlの混液にゆつくり注ぎ込
む。氷浴中で30分間攪拌し沈殿を取する。水洗
後、水をきり、乾燥させ沈殿41gを得る。 沈殿17.8gをジオキサン13.2mlおよび乾燥ジエ
チルエーテル50mlの混液に30℃で溶解させ、臭素
6.1mlを滴下し、この混合物を周囲温度で一夜攪
拌した後溶媒を蒸発させる。残渣は次の工程にそ
のまま用いられる。 実施例 21 2−ブロモ−4′−メトキシ−3′・5′−ジメチル
プロピオフエノン 実施例20と同様に操作するが、ブロム化の前に
メチル化を行う。 メチル化を行なうため、50mlの丸底フラスコに
水10mlと水酸化ナトリウム1gと共に4′−ヒドロ
キシ−3′・5′−ジメチルプロピオフエノン4.45g
を入れる。混合物を10℃以下に冷却し、ジメチル
硫酸2.35mlを滴下する。次に半時間油浴中で100
℃に加熱した後周囲温度で一夜放置する。トルエ
ン20mlで抽出し、分離した有機層を乾燥し蒸発さ
せて流動性のある油4.2gを得る。この油をジオ
キサン4mlとジエチルエーテル12mlの混液で希釈
し、臭素1.13mlを滴下する。この混合物を周囲温
度で1時間攪拌し、1夜放置した後溶媒を除去す
る。得られた油5.9gはそのまま次工程に用いら
れる。 実施例 22 2−ブロモ−4′−エチルプロピオフエノン 4−エチル安息香酸100gと塩化チオニル250ml
(153g)の混合物を、完全に溶解するまで2〜3
時間、攪拌下80℃に加熱する。溶液を放冷し、過
剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ、残留液体を
13Paの圧力、90℃で蒸留する。酸クロライド95.2
gを無色の液体として得る。 次に、実施例8と同様に、臭化エチル63g、マ
グネシウム13.8gおよび塩化カドミウム53gから
ジエチルカドミウムを調製する。これをベンゼン
400mlに懸濁させ、前に調製した4−エチルベン
ゾイルクロライド48.7gをベンゼン100mlで希釈
した混液を10℃以下に冷却しながら滴下する。滴
下終了後混合物を周囲温度で1時間、更に還流温
度で2時間攪拌する。10℃に冷却し氷−食塩混合
物に注ぎ、過して液から有機層を分離し希水
酸化ナトリウム溶液で2回抽出し、水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥した後蒸発させる。油状残留物
48.4gを13Paの高減圧下で蒸留する。65〜80℃で
実質的純粋な4′−エチルプロピオフエノン35.6g
が留出する。このプロピオフエノンをブロム化す
るため、該化合物34.8gをテトラヒドロフラン
1000mlに溶かし、ピロリジノン17.5ml、次いでピ
ロリジノンヒドロトリブロマイド114gを加え
る。混合物を攪拌下加熱還流させる。徐々に脱色
され、ピロリジノンヒドロブロマイドが沈殿す
る。反応は1時間後に完了する。ヒドロブロマイ
ドを過し酢酸エチルで洗浄し、液中の溶媒を
蒸発させる。部分的に結晶化した橙色の油状残渣
を水−塩化メチレン混液にとる。有機層を分離し
てとり2回水洗し、乾燥後減圧下に蒸発させる。
帯緑色の油状残渣をトルエンに溶かし、ペンタン
を加えて少量の帯緑色のゴム様画分を紙で過
して除き、液を蒸発させる。油状の残留物は次
の工程に用いられる。 式()のベンジルピペリジン類の製造例 実施例 23 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン 冷却管と塩化カルシウム管を備えた1の丸底
フラスコにイソニコチン酸123g(1モル)を入
れ、氷浴中で冷却しながら塩化チオニル250mlを
一度に加える。約10分間発熱反応が続く。次に混
合物を油浴上で1時間半加熱還流する。過剰の塩
化チオニルを除去し、結晶性の残渣を乾燥ジエチ
ルエーテル100mlにとる。混合物を攪拌し、生成
する白色結晶を取し、ジエチルエーテル50mlで
再度洗浄し、乾燥させてイソニコチノイルクロラ
イドの塩酸塩171g得る。この化合物92g(0.516
モル)を温度計、攪拌機、冷却管および塩化カル
シウム管を備えた2の三頸フラスコに入れ、無
水トルエン300mlを加える。10℃に冷却後粉砕塩
化アルミニウム262g(1.96モル)を少量づつ加
え、混合物を周囲温度で2時間攪拌する。暗赤色
の溶液を滴下ロートに移し、氷浴中で冷却しなが
ら氷水2.5に滴下する。次に、冷却下、酢酸エ
チル800ml、続いて炭酸ナトリウム溶液(d=
1.33)1を加える。かくして溶液が得られ、こ
の溶液から有機層をデカンテーシヨンして分離す
る。水層を酢酸エチル500mlで3回抽出し、有機
層を集めて水洗、乾燥し、溶媒を水浴中、減圧下
に蒸発させる。残留物は氷浴により冷却しながら
エタノール100mlを加えて研和する。過して分
離した後乾燥し、4−(4−メチルベンゾイル)−
ピリジン80gを得る。次にヒドラジン水和物42.6
mlと水18.4mlを加え、更にエチレングリコール
420mlおよびペレツト状の水酸化ナトリウム103.5
gを加える。混合物を2時間加熱還流し、冷後水
1を加える。上澄油をジエチルエーテル抽出
(250mlで4回)する。エーテル層を水洗し、乾燥
後蒸発させる。4−(4−メチルベンジル)−ピペ
リジン72gを油として得る。これは結晶化する。 結晶をメタノール200mlに溶かし5%ロジウム
黒2gを加え、5MPa、約70℃で8時間水素添加
反応を行う。触媒を過して除き、溶媒を蒸発さ
せる。4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン72
gを油状物質として得る。 実施例 24 4−(4−メトキシベンジル)ピペリジン トルエンの代りにアニソールを用いて実施例23
と同様に行う。 実施例 25 4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン 攪拌機、冷却機および温度計を備えた4の反
応容器中でイソニペコチン酸300g(2.32モル)
と無水酢酸1200mlの混合物を2時間加熱還流し、
反応混合物を一夜放置する。結晶化の始まつた混
合物にジエチルエーテル1を加え、固体物質を
取し、ジエチルエーテルで洗浄し(500mlで4
回)、ジイソプロピルエーテル/イソプロピルア
ルコールの40/60混液から再結晶する。第1回目
には153g、第2回目には141g得た。このN−ア
セチルイソニペコチン酸の融点は148℃である。 上で得た酸141gを、塩化チオニル850mlを入れ
た、攪拌機を備えた4の丸底フラスコに少量づ
つ加えると酸クロライドの沈殿を生じる。混合物
を2時間攪拌した後、石油エーテル2を加え
る。沈殿を取し、石油エーテル500mlで3回洗
浄し、40℃で減圧下乾燥する。融点約122℃の沈
殿140gが得られる。攪拌機および冷却管を備え
た2の3頚フラスコにフルオロベンゼン350ml
を入れ、塩化アルミニウム198gを少量づつ加え
る。この懸濁液に、前に調製した酸クロライド
150gを少量づつ加える。その間の温度は氷浴に
より約20℃に維持される。次に混合物を1時間加
熱還流し、氷2Kgと水1の混合物に注ぎ込む。
生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層を分離
し、水洗、乾燥後溶媒を蒸発させる。N−アセチ
ル−4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン
170gが油状物質として得られる。その12.3gを
ヒドラジン水和物5.375mlと水2.3mlの混液に加
え、更にエタノール150mlを加えて全体を8時間
加熱還流し、その後蒸発乾固させ、油状残留物を
ジエチルエーテルにとる。30分間の攪拌後に結晶
化するヒドラゾンを取する。ヒドラゾン10gが
得られる。これはジイソプロピルエーテル/エタ
ノール混液から再結晶したとき、融点145−148℃
を示す。 このヒドラゾン26g、水酸化ナトリウム27gお
よびエチレングリコール200mlの混合物を160℃で
2時間加熱する。次に混合物を氷水500mlに注ぎ
入れ、クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥し
て蒸発させ、残留油を減圧蒸留して50Pa、104〜
110℃において留出する留分を集めて10.5gを得
る。得られた橙色の油をアセトンに溶かし、塩化
水素のジエチルエーテル溶液を加えることにより
塩酸塩を得る。アセトン/エタノールの98/2混
液から再結晶した塩酸塩の融点は158〜160℃であ
る。 本発明に係る化合物の製造例 実施例 26 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシフエニル)−プロパ
ノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4′−ヒドロキシプロピオフエノン 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン7.57
g(0.04モル)をエタノール35mlに入れ、2−
ブロモ−4′−ヒドロキシプロピオフエノン9.15
g(0.04モル)、次いで炭酸ナトリウム4.24g
(0.04モル)を加え、この混合物を2時間加熱
還流する。氷浴中で冷却後、氷水200mlおよび
トルエン100mlを加える。混合物を攪拌後放置
して分離させ、有機層を分液する。水層をトル
エン100mlで3回抽出する。有機層を集めて洗
浄し、乾燥後蒸発させる。このようにして得ら
れるペースト状の油13gをシリカゲルクロマト
グラフイにかけ、アセトンで溶離させて精製す
る。青味を帯びた油10gが得られ、これをその
まま次の反応に用いる。 2 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシフエニル)−プロパ
ノールおよびその塩酸塩、(±)−エリトロ型 Parr(パール)反応フラスコ中で、先に得
たケトン12g(0.035モル)をメタノール120ml
に溶解させる。酢酸20mlを加え、容器を窒素で
浄化する。10%パラジウム黒1.2gを加え圧力
0.35MPa、塩度50℃において6時間、水素添加
反応を行う。クロロホルム50mlを加えて触媒を
不活性化し、過し、液を水浴中で減圧下蒸
発させる。結晶性残留物を水、酢酸エチルおよ
びアンモニア水の混液にとる。有機層を分離
し、洗浄し、乾燥後蒸発させる。残留物をジエ
チルエーテル50mlにとり、氷浴中で30分間攪拌
する。白色沈殿を取し、シリカゲルクロマト
グラフイにかけ、アセトンで溶離して精製す
る。最終的に、塩基型の白色結晶3.5gを得
る。塩酸塩を得るには、この結晶を無水エタノ
ール50mlに溶かし、塩化水素を飽和した無水エ
タノール20mlを加えて20分間攪拌し、エタノー
ルをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残
渣を無水ジエチルエーテル15mlに入れて15分間
攪拌し白色沈殿を取し、ジエチルエーテルで
洗浄後n−プロパノール200mlに溶かし、この
溶液を100mlに濃縮し一夜冷蔵庫内に放置す
る。生成した白色結晶を取し無水ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。融点は223−225
℃。 実施例 27 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−フエニル
プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−プロピオフ
エノン 2−ブロムプロピオフエノン21.3g(0.1モ
ル)をエタノール100mlに入れた溶液に4−ベ
ンジルピペリジン17.5g(0.1モル)、炭酸ナト
リウム12gを順次加え、2時間加熱還流する。
過後、溶媒を除去する。残留する油はそのま
ま次工程の還元に用いられる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−フエニ
ルプロパノールおよびその塩酸塩、(±)エリ
トロ型。 先に得た油15g(0.048モル)をエタノール
150mlに溶かし、酢酸75mlを加え、次いで冷却
しながら水素化ホウ素カリウム10gを徐々に加
える。混合物を周囲温度で1時間攪拌する。氷
200mlおよび塩化メチレン200mlを順次加え、ア
ンモニア水でアルカリ性にする。有機層を洗
浄、乾燥して蒸発させて得られる結晶性残渣を
エタノール、次いで石油エーテルにより洗浄す
る。塩酸塩とするにはこれにエタノール80mlを
加え、塩化水素を飽和させたエタノール20mlを
加える。混合物を5分間加熱還流し熱時過し
た後放冷する。残渣を取し少量のエタノール
で洗浄して乾燥する。生成物は約250℃で昇華
し、259−262℃で分解する。 実施例 28 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−メ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−メチル
プロピオフエノン 2−ブロモ−4′−メチルプロピオフエノン20.5
g(0.09モル)をエタノール100mlに入れ、ベン
ジルピペリジノ16g(0.09モル)、次いで炭酸ナ
トリウム12gを加えて2時間加熱還流する。薄層
クロマトグラフイは反応の完了を示した。過後
溶媒を除去して得られる油をそのまま次の還元反
応に用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
メチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型。 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−メチル
プロピオフエノン15g(0.046モル)をエタノ
ール150mlに入れ、酢酸75mlを加える。容器を
氷浴に浸し、攪拌下水素化ホウ素カリウム10g
を徐々に加える。周囲温度で1時間攪拌する。
氷400ml、次いで塩化メチレン200mlを加え、濃
アンモニア水により塩基性にする。有機層を洗
浄、乾燥後蒸発させる。生成した結晶はエタノ
ールおよび石油エーテルで順次洗浄し乾燥する
と融点118℃(koffler)を示す。塩酸塩は塩化
水素のエタノール溶液から調製され、昇華温度
250℃、分解温度251−254℃を示す。 実施例 29 2−〔4−(4−メトキシベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メトキシベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルプロピオフエノン 2−ブロム−4′−クロルプロピオフエノン5
g(0.02モル)および4−(4−メトキシベン
ジル)−ピペリジン4.15g(0.02モル)を乾燥
エタノール60mlに入れた溶液に炭酸ナトリウム
2.80g(0.02モル)を加え、攪拌下5時間加熱
還流し、48時間放置する。冷時過し、過ケ
ーキをアルコール洗浄し、液を蒸発させる。
橙色の油状残渣を水、ジエチルエーテル混液に
とる。有機層を分離して除き、水層をジエチル
エーテルで抽出する。有機層を集めて乾燥後蒸
発させ、周囲温度で一部結晶化する橙黄色の油
状残渣を得る。このものをそのまま還元反応に
用いる。 2 2−〔4−(4−メトキシベンジル)ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩、(±)−エリトロ型。 還元反応は上で得たケトン7.45g、水素化ホ
ウ素2.5g、エタノール50mlおよび酢酸20mlを
用いて実施例26.2と同様に行う。混合物をまず
最初の半時間は氷溶中で、続く3時間は周囲温
度で攪拌し、水、次いで濃アンモニア水を加え
た後塩化メチレンで2回抽出する。有機層を集
めて洗浄、乾燥後蒸発させ、残渣をジエチルエ
ーテルと共に粉砕し、5.5gの結晶を得る。そ
の5.4gをメタノール100mlに溶かし、塩酸の
0.1Nイソプロピルアルコール溶液145mlを加
え、この混液を蒸発させ、残渣をイソプロピル
アルコール200mlから再結晶する。融点201−
202℃の結晶4.25gが回収される。 実施例 30 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル))−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルプロピオフエノン 4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン塩
酸塩4.95gの最少量の水による水溶液を濃水酸
化ナトリウム水溶液によりアルカリ性にし、こ
の混液を塩化メチレンおよび酢酸エチルで3回
抽出する。有機層を洗浄、乾燥後蒸留し無色の
油として塩基4.3gを得る。これをエタノール
60mlに溶かし、2−ブロム−4′−クロルプロピ
オフエノン5gおよび炭酸カリウム2.8gを加
え、攪拌下5時間加熱還流する。周囲温度で一
夜放置し、無機塩を分離した後アルコール層を
蒸発乾固する。油状の残渣をジエチルエーテル
に溶かして有機層を得、これを乾燥、過し塩
化水素のジエチルエーテル溶液を加える。塩酸
塩は過の困難なゴム様沈殿である。これを水
で抽出し、酸性の水層を分離して除き、エーテ
ル層に再度塩化水素のジエチルエーテルの溶液
を加える。同様の操作を3回繰返し、水層を集
めて水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成した
塩基をジエチルエーテル、次に酢酸エチルで抽
出する。有機層を集めて洗浄、乾燥し、蒸発さ
せて帯黄色の油5.8gを得る。これをそのまま
還元に用いる。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−クロルフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得たケトン5.8g、水素化ホウ素カリウム
1.7g、エタノール160mlおよび酢酸50mlを用いて
実施例26.2と同様に操作する。ジエチルエーテル
と共に粉砕し、4.55gの塩基型の最終生成物を得
る。イソプロピルアルコールから再結晶し乾燥し
たものは、融点211−213℃を示す。 実施例 31 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−ク
ロルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′−クロル
プロピオフエノン。 等圧ロート、塩化カルシウム管および磁気撹
拌装置を備えた500mlの3頚丸底フラスコに2
−ブロム−3′−クロルプロピオフエノン26.48
g(0.107モル)とアセトニトリル70mlとを入
れ、周囲温度で撹拌せずに、4−ベンジルピペ
リジン37.5g(0.214モル)を20分を要して加
える。混合物は昇温する。周囲温度に戻し、3
時間後に氷上で冷却してこすると4−ベンジル
ピペリジン臭化水素酸塩が結晶化する。結晶を
取しアセトニトリルで洗浄し(10mlで2回)
して液をジエチルエーテルにより希釈する。
さらに生じる4−ベンジルピペリジン臭化水素
酸塩の沈澱を取する。液に3N塩酸100mlを
加えて撹拌すると3層に分れる。下側2層を集
め、上層に数mlの水を加えて得られる水層を前
の2層に加えると沈澱を生じる。混合物を氷上
で冷却し、撹拌してガラスフイルターで過す
る。最初に得た沈澱を真空ガマ内で乾燥する。
引き続いて液中に生じる沈澱は薄層クロマト
グラフイーで最初の生成物と同一物質であるこ
とがわかつた。これらを集めて融点189−198℃
の塩酸塩の結晶34.06gを得る。これをそのま
ま還元反応に用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−
クロロフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型。 上で得たケトンの塩酸塩34.06g(0.09モ
ル)に無水アルコール300mlと酢酸150mlを加え
る。この混合物を氷上で冷却し、温度を20℃以
下に保持して水素化ホウ素カリウム20.5g
〔0.38モル)をゆつくり加える。混合物を周囲
温度で2時間攪拌後氷浴中上で冷却し、水350
ml、水に27%アンモニア水220mlおよび酢酸エ
チル400mlを加える。結晶を取し、有機層を
水洗する。結晶を27%アンモニア水100mlに入
れクロロホルム150mlを加える。結晶は完全に
溶解する。有機層を分離し、水洗して液から
得られる酢酸エチル層に加える。これら2種の
有機層からなる混液を乾燥し減圧下蒸発させ
る。白色結晶36.1gを得る。エタノールから再
結晶し、融点124−126℃の白色結晶23.9gを得
る。 この結晶をクロロホルム200mlに溶かし塩化
水素を飽和したジエチルエーテル150mlを0℃
でゆつくり加える。添加終了後、更に半時間撹
拌し、塩酸塩の沈殿をガラスフイルターで取
し、ジエチルエーテル洗浄(100mlで2回)の
後、50℃において減圧下乾燥する。エタノール
から再結晶して、融点246−247℃の白色結晶
25.66gを得る。 実施例 32 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−ク
ロロフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ−2′−クロロ
プロピオフエノン アセトニトリル70mlに入れた2−ブロム−
2′−クロロプロピオフエノン26.29gと4−ベ
ンジルピペリジン37.23gを出発物質とし、実
施例31.1と同様に操作する。ただし4−ベンジ
ルピペリジン臭化水素酸塩を分離して塩酸を加
えた際にケトン塩酸塩の沈澱を生じない。 後者(塩酸溶液)を塩化メチレンで抽出し、
有機層に25%アンモニア水100mlを加えて化合
物を塩基型に戻す。洗浄、乾燥後、蒸発させて
茶色に油32.3gを得、これをそのまま次工程に
用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−
クロルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型 エタノール300mlおよび酢酸150mlに入れた上
で得た塩基型ケトン32.3gおよび水素化ホウ素
カリウム53.95gを出発物質として実施例31.2
と同様に操作する。エタノールから再結晶した
塩酸塩の融点は227−229℃である。 実施例 33 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ク
ロロフエニル)−エタノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−クロル
アセトフエノン 2−ブロム−4−クロルアセトフエノン
23.35g(0.1モル)および4−ベンジルピペリ
ジン17.5g(0.1モル)を無水エタノール250ml
に入れた混合物を3時間加熱還流し、一夜放置
する。無機物質を過してエタノールで洗浄
し、液を減圧下濃縮する。茶色の油状残渣を
ジエチルエーテルと共に粉砕する。形成される
固型物を取しジエチルエーテルで洗浄する。
液を集め、固形物を水酸化ナトリウムの希薄
溶液と酢酸エチルとの混液と共に粉砕する。有
機層を分離し、洗浄後乾燥し、前に得たジエチ
ルエーテル液と合せる。混合物を減圧下蒸発
させる。残留油は結晶化して来る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
クロロフエニル)−エタノールおよびその塩酸
塩。 上で得た油をエタノール250mlと酢酸125mlに
より希釈し、10〜15℃に冷却しながら水素化ホ
ウ素カリウム12.5gをゆつくり加える。混合物
を1時間冷却して、さらに1時間周囲温度で撹
拌する。次に水800mlに注ぎ、濃アンモニア水
を加える。塩化メチレンで2回抽出し、有機層
を集めて水洗し、乾燥した後蒸発させる。残留
する橙色の固体25.3gをジエチルエーテルと共
に粉砕しベージユ色の固体14.4gを得る。塩酸
塩は、上記固体をメタノール500ml中で加熱
し、塩酸の0.1Nイソプロピルアルコール溶液
435mlを加えることにより得られる。冷却後、
減圧下で蒸発させ、イソプロピルアルコール
250mlから再結晶して融点190−191℃の塩酸塩
を得る。 実施例 34 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−メ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−2′−メチル
プロピオフエノン 2−ブロモ−2′−メチルプロピオフエノン25
g、乾燥アセトニトリル70ml、炭酸カリウム30
gおよび4−ベンジルピペリジン19gの混合物
を周囲温度で4時間撹拌する。無機性残渣を
過して除き、液をジエチルエーテル200mlで
希釈すると4−ベンジルピペリジン臭化水素酸
塩が沈澱する。これを取する。なお液中に
生じる臭化水素酸塩をも取する。液を3N
塩酸300mlで酸性にする。プロピオフエノン塩
酸塩中間体はいずれの層にも不溶性の油であ
る。酸性の水層を塩化メチレンで2回抽出し、
抽出液を水洗しアンモニア水を加える。混合物
を撹拌し、放置して分離させ、有機層を乾燥し
取する。液から痕跡の4−ベンジルピペリ
ジンを除去するためシリカ100gで処理し、
過後、液を蒸発させる。油10.9gを得る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−
メチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)−エリトロ型 上で得た油をエタノール100mlおよび酢酸20
mlで希釈し、氷浴中で撹拌下、粉砕した水素化
ホウ素ナトリウム5gを半時間を要して加え
る。4時間後、3N塩酸200mlをゆつくり加え
る。沈澱の生成し始めた混合物を一夜周囲温度
で放置する。沈澱を取し、水洗後イソプロピ
ルアルコールから2回再結晶する。融点243−
245℃の生成物5.9gが得られる。 実施例 35 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メチルフエニル)−プロパノー
ルおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシ−3′−メチルプロピオフエノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メチルプ
ロピオフエノン12.15g(0.05モル)をエタノ
ール25mlに溶かし、ここにエタノール25mlで希
釈した4−ベンジルピペリジン8.75g(0.05モ
ル)、次いで炭酸ナトリウム5.4g(0.05モル)
を加え、混合物を1時間半加熱還流する。溶媒
を除去し、残渣をシリカゲル(100g)クロマ
トグラフイーにかけ、アセトンで溶離する。濃
厚な油18.4gを得、これをそのまま用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
ヒドロキシ−3−メチルフエニル)プロピオフ
エノンおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得た8.6g(0.025モル)をエタノール86
mlに溶かし、酢酸43mlを加え、次に水素化ホウ
素ナトリウム14gを少量づつ加える。混合物を
一夜放置して反応させた後、水375mlおよび酢
酸エチル25mlをゆつくり加える。アンモニア水
45mlを加え、混合物を撹拌し、更に酢酸エチル
を加える(100mlを2回)。有機層をデカンテー
シヨンで分離し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥
する。蒸発させて得られる油9gをシリカゲル
(500g)クロマトグラフイーにかけ、最初にジ
イソプロピルエーテル/メタノールの90/10混
液を使用し、不純物が溶出した後、ジイソプロ
ピルエーテル/メタノールの50/50混液で溶離
して精製する。得られた油を酢酸エチル40mlに
溶かし、生じた混濁を過して除き、1N塩酸
40mlを加える。混合物を1時間周囲温度で撹拌
し、沈澱を取して塩酸で洗浄後、酢酸エチル
20mlで洗浄し、生成物を取、乾燥する。融点
200〜201℃の塩酸塩3.8gを得る。 実施例 36 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−3・4−ジメトキシフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−3′・4′−ジメトキシプロピオフエノン 2−ブロム−3′・4′−ジメトキシプロピオフ
エノン13.65g(0.05モル)および4−(4−メ
チルベンジル)ピペリジン9.46g(0.05モル)
をエタノール50mlに入れた混合物に炭酸ナトリ
ウム5.4g(0.05モル)を加え、3時間加熱還
流する。蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム
に入れ、アセトンで溶離する。このようにして
得た油はそのまま用いる。 2 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(3・4−ジメトキシフエニル)−プ
ロパノールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ
型。 上で得た油をエタノール190mlに溶かし、酢
酸95mlを加え、次いで水素化ホウ素カリウム19
gを少しづつ加え、この混合物を一夜周囲温度
で放置して反応させる。次に酢酸エチル150
ml、水750mlおよび濃アンモニア水200mlを加え
る。有機層を分離し、水層を酢酸エチル100ml
を抽出して得た有機層を合わせて洗浄乾燥し、
蒸発させる。油状残渣を酢酸エチル80mlに溶か
し、1N塩酸50mlを加えて生ずる塩酸塩の沈澱
を1時間撹拌した後取し、濃塩酸0.5%を含
むエタノール330mlから再結晶する。最終生成
物として融点244−245℃の結晶15gを得る。 実施例 37 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・4
−ジクロルフエニル)−プロパノールおよびそ
の塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′・4′−ジ
クロルプロピオフエノン 3′・4′−ジクロルプロピオフエノン15gとク
ロロホルム100mlとを丸底フラスコに入れ、1
つまみの塩化アルミニウムを加え、クロロホル
ム10mlで希釈した臭素3.7mlをゆつくり加え
る。混合物を周囲温度で一夜撹拌し、過後、
液中の溶媒を除去する。得られた油にエタノ
ール100ml、4−ベンジルピペリジン12.9gお
よび炭酸カリウム10.2gを加える。混合物を2
時間加熱還流して過し、液中の溶媒を除去
して油23.9gを得る。この油はそのまま用い
る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・
4−ジクロロフエニル)−プロパノールおよび
その塩酸塩、(±)エリトロ型。 上で得た油にエタノール250ml、および酢酸
125mlを加え、ここに水素化カリウム16gを15
分間を要して加える。氷浴中で1時間撹拌した
後、混合物に氷水600mlを加え、さらにアンモ
ニア水を加えてアルカリ性にする。塩化メチレ
ンで抽出し(200mlで3回)有機層を乾燥した
後溶媒を蒸発させる。このようにして得た油
24.3gをエタノール250mlに溶かし塩化水素を
飽和させたエタノール10mlを加える。沈澱を
取し、エタノールから再結晶する。得られた塩
酸塩は226−227℃で融解する(分解)。 実施例 38 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・5
−ジメチルフエニル)−プロパノールおよびそ
の塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−3′・5′−ジ
メチルプロピオフエノン。 2−ブロモ−3′・5′−ジメチルプロピオフエ
ノン21gをアセトニトリル50mlに加えた混合物
を0℃に冷却し、4−ベンジルピペリジン30.5
gを加えて3時間撹拌する。この混合物をジエ
チルエーテル30mlで希釈して沈澱する臭化水素
酸塩を過して除き、液にジエチルエーテル
150mlを加えると第2回目の沈澱を生じる。
過し、液を3N塩酸200mlで2回、処理する。
ジエチルエーテル層を分離する。水層には生成
したプロピオフエノンの塩酸塩が乳濁状態で含
まれている。この水層を塩化メチレンで抽出し
有機層をとり、水洗後乾燥し過してシリカ
100gで処理し、液後、液を蒸発させる。
油14.4gが残る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3・
5−ジメチルフエニル)−プロパノールおよび
その塩酸塩、(±)エリトロ型 上で得た油をエタノール200mlに溶かし、こ
の溶液を氷浴中で冷却し酢酸40mlを加えた後、
水素化ホウ素ナトリウム6.5gを少量づつ加え
る。1時間撹拌後、3N塩酸で希釈し、沈澱を
1夜撹拌した後取してエタノールから2回再
結晶する。融点262−264℃の結晶7.6gが回収
される。 実施例 39 2−〔4−(4−フルオロベンジル)ピペリジ
ノ〕−1−(4−ヒドロキシ−3・5−ジメチル
フエニル)−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−フルオロベンジル)−ピペリジノ〕
−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメチルプロピオ
フエノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′・5′−ジメ
チルプロピオフエノン5.14g(0.02モル)およ
び4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジン4
g(0.02モル)をエタノール25mlに入れた混合
物に炭酸ナトリウム2.12g(0.02モル)を加
え、3時間加熱還流する。一夜放置後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにかけ、アセト
ンで溶離して精製する。茶色の油6.6gを得、
これはそのまま用いられる。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−ヒドロキシ−3・5−ジメチ
ルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩、(±)−エリトロ型 上で得た油とエタノール66mlとの混液に酢酸
33mlを加え、次に水素化ホウ素カリウム6.6g
を少量づつ加え、混合物を一夜室温で放置して
反応させる。水350mlを加えた後アンモニア水
で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥後蒸発させ、油状残渣を酢酸エ
チル50mlに溶かし、1N塩酸10mlを加えて48時
間撹拌する。沈澱を取し、1N塩酸10mlと酢
酸エチル30mlの混液で洗浄し、乾燥する。融点
220〜221℃の結晶1.9gを得る。 実施例 40 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−メトキシ−3・5−ジメチルフ
エニル)−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4−メトキシ−3′・5′−ジメチルプロピ
オフエノン 2−ブロム−4′−メトキシ−3′・5′−ジメチ
ルプロピオフエノン5.9g(0.022モル)をエタ
ノール30mlに溶かし、4−(4−メチルベンジ
ル)−ピペリジン4.2g(0.022モル)、次いで炭
酸ナトリウム2.12g(0.02モル)を加え、この
混合物を2時間加熱還流する。放冷後無機性沈
澱を過し、液を蒸発させる。残留油をシリ
カゲルクロマトグラフイーにかけ、アセトンで
溶離して精製する。このようにして得られた生
成物8gは、そのまま用いられる。 2 2−〔4−(メチルベンジル)−ピペリジノ〕−
1−(4−メトキシ−3・5−ジメチルフエニ
ル)−プロパノールおよびその塩酸塩、(±)エ
リトロ型 上で得た油をエタノール80mlと酢酸エチル20
mlに溶かし、酸化白金0.8gを加え、パール装
置(Parr装置)を用いて圧力0.35MPa、温度50
℃で3時間、水素添加反応を行う。触媒を過
し、液中の溶媒を除去して得られる残留油を
水にとり、酢酸エチル10mlを加え、この混合物
を濃アンモニア水でアルカリ性にして15分間撹
拌する。沈澱を取し、水洗して熱エタノール
120mlに溶かし、1N塩酸75mlを加える。熱時
過し、放冷すると塩酸塩が結晶化する。これを
分離しエタノール/1N塩酸の3/1混液100ml
から再結晶する。乾燥後、融点255−257℃の結
晶3.67gを得る。 実施例 41 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−メ
トキシフエニル)−プロパノール 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシフエニル)−プロパノール76.1gおよび
ナトリウムメトキシド12.65gをメタノール1.5
に入れ、窒素雰囲気下6時間撹拌した後、混合物
を蒸発乾固させて得られるナトリウム塩をジメチ
ルホルムアミド1.5にとる。ジメチル硫酸14.74
gを加え、混合物を12時間撹拌した後1夜放置す
る。水2を加えて過し、液をジエチルエー
テル抽出し、有機層を水洗、乾燥の後蒸発させて
得られた粗生成物をアルミナ(200g)クロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレンで溶離して精製
する。少量のジエチルエーテルで洗浄した後乾燥
させ、融点131〜132℃の生成物結晶20gを得る。 実施例 42 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−エ
チルフエニル)−プロパノールおよびその塩酸
塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−エチル
プロピオフエノン。 2−ブロモ−4′−エチルプロピオフエノン
172g、4−ベンジルピペリジン12.5gおよび
炭酸カリウム9.9gを乾燥エタノール250mlに入
れた混合物を4時間、撹拌下加熱還流する。無
機生成物質を過してエタノール洗浄し、アル
コール層を減圧下濃縮する。油状残留物をジエ
チルエーテルにとり、希塩酸で2回抽出する。
酸性の水層を清澄化した後水酸化ナトリウムで
アルカリ性にし、酢酸エチルで3回抽出する。
有機層を集めて洗浄液が中性になるまで水洗
し、乾燥後、減圧下蒸留する。油状残留物
19.15gを得る。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
エチルフエニル)−プロパノールおよびその塩
酸塩、(±)エリトロ型 2のコニカルフラスコに、1で得たケトン
19gを乾燥エタノール500mlと酢酸エチル150ml
に溶かして入れ、この溶液を撹拌下氷浴中で冷
却する。10℃以下に保持して水素化ホウ素カリ
ウム6.1gを少量づつ加える。冷却したまま半
時間、さらに周囲温度で2時間撹拌を続ける。
水500mlを加え、一夜放置する。均質な層を28
%アンモニア水でアルカリ性にし、塩化メチレ
ンで2回抽出する。有機層を集め、洗浄、乾燥
後蒸発させる。白色の固体18.5gが残留する。
この固体を最少量の熱メタノールに溶かし、塩
酸の0.1Nイソプロピルアルコール溶液550mlを
加え、要すれば冷却し、均質化が完了するまで
撹拌する。最終的に、融点239−240℃の純粋な
塩酸塩12gが単離される。 実施例 43 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−ベンジルオキシフエニル)−プ
ロパノールおよびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−メチルベンジル)−ピペリジ
ノ〕−4′−ベンジルオキシ−プロピオフエノ
ン。 4−(4−メチルベンジル)−ピペリジン9.4
g(0.05モル)をエタノール50mlに入れた溶液
に2−クロロ−4′−(4−ベンジルオキシフエ
ニル)−プロピオフエノン13.7g(0.05モル)
を加え、次に炭酸ナトリウム5.3g(0.05モ
ル)を加えて混合物を3時間半加熱還流し、1
夜放置する。無機性沈澱を過し、液からエ
タノールを蒸発させ、油状残渣をアセトンにと
り、このアセトンを蒸発させて除く。残留物を
シリカゲル(80g)クロマトグラフイーにか
け、アセトンで溶離し、21gの油を得る。これ
をそのまま次の還元反応に用いる。 2 2−〔4−(メチルベンジル)−ピペリジノ〕−
1−(4−ベンジルオキシフエニル)−プロパノ
ールおよびその塩酸塩、(±)エリトロ型。 1で得た油をエタノール200mlに溶かして酢
酸100mlを加え、その後水素化ホウ素カリウム
10gを撹拌下少量づつ加える。次に水750mlを
加え、続いて酢酸エチル50ml、濃アンモニア水
70mlを順次加え、混合物を半時間撹拌し、沈澱
を取して水洗し、濃塩酸を5%含むエタノー
ル700mlにとり、この混合物を加熱下還流して
得られる溶液を過後放冷すると塩酸塩の沈殿
が生じる。この沈殿を取して乾燥し、融点
221−223℃の白色結晶13.3gを得る。 実施例 44 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−パ
ルミトイルオキシフエニル)−プロパノール 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−パルミ
トイルオキシプロピオフエノン。 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシプロピオフエノン7gを含有するピリジン
40mlにパルミトイルクロリド6.5gを加え、5
時間撹拌する。ジエチルエーテル100mlで希釈
し、1夜放置する。沈殿を取し、洗浄、乾燥
する。収量は11gでありこれは185〜192℃で融
解する(分解)。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
パルミトイルオキシフエニル)−プロパノー
ル、(±)−エリトロ型 上で得たパルミテート10gをエタノール200
mlと酢酸20mlに懸濁させ、この懸濁液を撹拌し
ながら、氷浴中で混合物を冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム5gを少量づつ加えた後、混合物
を5時間撹拌し、周囲温度で一夜放置する。生
成物を取し水、酢酸エチルおよびアンモニア
水からなる混液中で撹拌した後放置する。分離
した有機層を洗浄、乾燥後蒸発させて得られた
白色結晶をジイソプロピルエーテルと共に粉砕
し、取して酢酸エチルから再結晶し乾燥す
る。融点75〜77℃の生成物5.7gを得る。 実施例 45 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−ヒドロキシメチルフエニル)−
プロパノールおよびその中性フマル酸塩 1 4′−ベンジルオキシ−3′−メトキシカルボニ
ルプロピオフエノン ジメチルホルムアミド100mlに入れた4′−ヒ
ドロキシ−3′−メトキシカルボニルプロピオフ
エノン20.8gに炭酸カリウム38gを加える。混
合物を撹拌下、4時間、60℃に加熱する。次に
氷水に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水洗、乾燥した後蒸発乾固す
る。残留油はペンタンと共に粉砕すると結晶化
する。結晶を取しエタノールから再結晶す
る。融点76〜78℃の結晶18gを得る。 2 2−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシカ
ルボニルフエニル)−2−エチル−1・3−ジ
オキソラン 上で得たプロピオフエノン15g、エチレング
リコール6.4mlおよびp−トルエンスルホン酸
1gをトルエン200mlに入れた混合物を10時間
加熱還流する。トルエン層を5%炭酸ナトリウ
ム溶液500mlで洗浄した後水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留油をアルミ
ナクラマトグラフイーにかけトルエンで溶離す
る。精製油11gが単離される。 3 2−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ
メチルフエニル)−2−エチル−1・3−ジオ
キソラン 上で得たジオキソラン11gをジエチルエーテ
ル75mlに入れた溶液を、水素化リチウムアルミ
ニウムのジエチルエーテル75ml懸濁液に周囲温
度で滴下し、この混合物を1時間加熱還流す
る。過剰の水素化物は水2.2mlと2.5N水酸化ナ
トリウム水溶液1.2mlとを加えて分解し、不溶
性物質を過して除いた後、ジエチルエーテル
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
得られた油9.2gをアルミナに入れ、トルエ
ン/クロロホルムの80/20混液により溶離して
精製する。 4 4′−ベンジルオキシ−3′−ヒドロキシメチル
プロピオフエノン 上に述べたようにして得たジオキソラン9g
と3N塩酸150mlとを60℃で半時間加熱する。 放冷後酢酸エチル抽出を行ない、有機層を洗
浄、乾燥した後蒸発させる。残渣をベンゼンか
ら再結晶して融点95−96℃の結晶6gを得る。 5 2−ブロム−4′−ベンジルオキシ−3′−ヒド
ロキシメチルプロピオフエノン 500mlのコニカルフラスコにテトラヒドロフ
ラン200mlと上で得たプロピオフエノン6gを
入れる。ピロリジノン2.07g(1.84モル)およ
びピロリジノンヒドロトリブロマイド12.05g
を加え、1時間加熱還流する。生成する白みが
かつた沈殿を取し、液を蒸発乾固し、残留
油をクロロホルムにとる。このようにして得ら
れる有機層を洗浄、乾燥した後蒸発させ、残留
する結晶をトルエン−ペンタン混液から再結晶
する。融点80℃の生成物7gが単離される。 6 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ベンジ
ルオキシ−3′−ヒドロキシメチルプロピオフエ
ノン ブロム化したプロピオフエノン7gと4−ベ
ンジルピペリジノ7gとをアセトニトリル200
mlに入れた混合物を3時間加熱還流し、冷却後
ジエチルエーテル500mlを加える。ベンジルピ
ペリジン臭化水素酸塩の沈殿を過して除き、
液を蒸発乾固して得られる油状残留物を4N
塩酸にとり、混合物をジエチルエーテルで抽出
する。塩酸塩は第3の油状層の形で現れる。ジ
エチルエーテル200mlによる抽出を3回行う。
エーテル層を減圧下除去する。同じ操作をジエ
チルエーテル200mlで3回繰返して行い、次に
残留油をクロロホルム抽出し、クロロホルム層
をデカンテーシヨンして水洗、乾燥した後蒸発
乾固する。塩酸塩9gが得られる。 7 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(3−
ヒドロキシメチルフエニル)−プロパノールお
よびその中性フマル酸塩、(±)エリトロ型 上で得たプロピオフエノン19gを含有するメ
タノール200mlおよび酢酸50mlの混合物をパー
ル装置(Parr装置)内において白金黒上で、
圧力0.28MPa、温度40℃の下、4時間、水素添
加反応にかける。触媒を再生し、40℃において
水素添加反応を繰返す。触媒を過して除き、
液を濃縮して乾燥させ、残渣を3Nアンモニ
ア水にとり、この混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を洗浄、乾燥後蒸発させ、残留油を
シリカゲルクロマトグラフイーにかけ、クロロ
ホルム/メタノールの90/10混液で溶離する。
生成物の収量は3gである。その中性フマル酸
塩は化学量論的な量の無水フマル酸を加えるこ
とにより調製される。フマル酸塩を過して単
離し、エタノールから再結晶する。融点208−
210℃の生成物2.0gを得る。 実施例 46 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニル)
−プロパノールおよびその塩酸塩 1 2−(4−ベンジルピペリジノ)−4′−ヒドロ
キシ−3′−メトキシカルボニル−プロピオフエ
ノン 2−ブロモ−4′−ヒドロキシ−3′−メトキシ
カルボニルプロピオフエノン57.4g、4−ベン
ジルピペリジン35gおよび炭酸カリウム30.6g
をメチルエチルケトン300mlに入れ、4時間加
熱還流する。沈殿を熱時過し、液を蒸発乾
固し、残渣を3N塩酸にとり、ジエチルエーテ
ル抽出を行う。エーテル層を1時間撹拌する。
塩酸塩の結晶を取し、ジエチルエーテルで洗
浄して水を入れたビーカーに移して3Nアンモ
ニア水でアルカリ性にする。このようにして遊
離した塩基を酢酸エチルで抽出する。有機層を
洗浄、乾燥して蒸発させ、生成物52gを得る。
これをそのまま用いる。 2 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
ヒドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニ
ル)−プロパノールおよびその塩酸塩、(±)−
エリトロ型 上で得たプロピオフエノン47.6gをメタノー
ル500mlおよび酢酸250mlと共に2のコニカル
フラスコに入れる。混合物を氷中で冷却し水素
化ホウ素カリウム50gを少しづつ加える。混合
物を3時間撹拌し一夜放置する。氷水を加えて
3Nアンモニア水でアルカリ性にし、酢酸エチ
ル抽出を行う。有機層を洗浄後、沈殿を過し
て取り、有機層をデカンテーシヨンし、乾燥後
蒸発させて残渣をメタノールに溶かして塩化水
素の2.9Nジエチルエーテル溶液を加え、沈殿
する塩酸塩を分離して乾燥する。前に取り除い
た沈殿を同様に処理して塩酸塩を調製する。こ
れら2回の操作で得た塩酸塩を合せてメタノー
ルから再結晶する。このようにして、融点228
−230℃の結晶25gを得る。 実施例 47 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−カルバモイルフエニル)−プロ
パノールおよびその塩酸塩 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシカルボニルフエニル)−
プロパノール塩酸塩7gをメタノール200mlと共
に耐圧ビンに入れ、約0.2gのナトリウム片を加
え、アンモニアガスを吹込み、飽和させる。混合
物を4日間撹拌し、蒸発乾固する。残渣をイソプ
ロピルアルコールにとり、塩化水素のイソプロピ
ルアルコール溶液を加える。エタノールから再結
晶し、融点215−217℃の塩酸塩3.8gを得る。 実施例 48 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリジ
ノ〕−1−(4−クロルフエニル)−エタノール
およびその塩酸塩 1 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−4′−クロルアセトフエノン エタノール78mlを250mlのコニカルフラスコ
に入れ、ナトリウムメトキシドの5.3Nメタノ
ール溶液2mlを加える。4−(4−フルオロベ
ンジル)−ピペリジン塩酸塩を加え、15分間撹
拌する。次に炭酸カリウム1.38g、2−ブロモ
−4′−クロルアセトフエノン2.33g(0.01モ
ル)を順次加え2時間加熱還流する。放冷して
無機性沈殿を過して除き、液を蒸発乾固し
て残留油を1N塩酸にとる。クロロホルムで抽
出し、有機層を水洗した後硫酸ナトリウムで乾
燥し蒸発乾固する。油状物質として得られた粗
塩酸塩はそのまま用いるがアセトン/ジエチル
エーテル混液で再結晶することもできる(MP
=168℃)。 2 2−〔4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ〕−1−(4−クロルフエニル)−エタノー
ルおよびその塩酸塩。 上で得た油3.22gおよびメタノール100mlを
250mlのコニカルフラスコに入れる。この溶液
を氷水で冷却し、水素化ホウ素カリウム1.13g
を少量づつ加え、周囲温度で8時間撹拌する。
3Nアンモニア水でアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出して抽出液を水洗、乾燥し、蒸発乾固
する。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶し、取してペンタンで洗浄する。生成した
塩基の融点は126−127℃である。 塩酸塩は、この塩基に、アセトン中で化学量
論的な量の塩化水素のジエチルエーテル溶液を
加えることにより調製される。取し、最初に
イソプロピルアルコール、次にジエチルエーテ
ル/エタノール混液から再結晶する。乾燥時の
融点は218〜220℃である。 以上の実施例に記載した方法で製造した本発明
に係る化合物を以下の表に挙げる。
【表】
【表】
【表】
本発明に係る化合物を薬理試験にかけた。
本発明化合物の毒性(50%致死量、LD50)を
CDI系マウスを対象とし図式法により決定した。 LD50値は、腹腔内投与の場合、30〜1000mg/
Kg、経口投与の場合、100〜1000mg/Kg以上であ
る。 本発明化合物をマウスの完全脳虚血試験にかけ
た。脳虚血は、塩化マグネシウム(MgCl2)の急
速な静注に基く心摶動停止により誘発される。本
試験における“生存時間”は各マウスのMgCl2注
射時から、観察し得る最後の呼吸運動までの時間
で測定される。この最終運動が、中枢神経系の最
後の機能を指示するものと解釈される。 呼吸停止はMgCl2投与後約19秒で起こる。 雄のマウス(CD1チヤールズリバー系)を試
験、対照群に10匹づつ割り当てた。 試験開始前の食飼および水はなんら制限しな
い。生存時間の測定は液体媒質に入れた本発明の
被験化合物の腹腔内投与10分後に行う。結果は、
被験化合物を与えた試験群のマウス10匹の生存時
間と、液体媒質のみを与えた対照群のマウス10匹
の生存時間の差異で表わした。 被験化合物の投与量に対する生存時間の変化割
合を片対数曲線に表した。 この曲線から3秒間有効量(ED3″)、すなわ
ち、対照群に比較して、被験群10匹の生存時間を
3秒間延長するに有効な化合物の投与量(mg/
Kg)が算出される。 生存時間の3秒間延長は統計上有意であり、か
つ再現性を有するものである。 本発明化合物のED3″値は、腹腔内投与の場合
5〜100mg/Kgであつた。 薬理実験の結果から本発明の化合物は、抗酸素
欠乏症活性を有し、覚醒障害の治療、特に脳血管
損傷および老人病でみられる脳硬化症に起因する
行動障害の治療、および代謝性脳疾患の治療、さ
らには抑うつ症の治療に用い得ることが判る。 従つて本発明は、本発明に係る化合物および/
またはその塩を有効成分とし、特に経口または非
経口投与に適する賦形剤を含有してなる全ての医
薬組成物を包含するものである。 すなわち、本発明は、薬学的に許容し得る担体
と共に、少くとも1つの一般式()の化合物あ
るいはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成
分として含有する医薬組成物を提供するものであ
る。 本発明化合物は経口または非経口的に投与する
ことができる。 一日当りの投与量は非経口投与の場合1〜100
mg、経口投与の場合5〜500mgである。
CDI系マウスを対象とし図式法により決定した。 LD50値は、腹腔内投与の場合、30〜1000mg/
Kg、経口投与の場合、100〜1000mg/Kg以上であ
る。 本発明化合物をマウスの完全脳虚血試験にかけ
た。脳虚血は、塩化マグネシウム(MgCl2)の急
速な静注に基く心摶動停止により誘発される。本
試験における“生存時間”は各マウスのMgCl2注
射時から、観察し得る最後の呼吸運動までの時間
で測定される。この最終運動が、中枢神経系の最
後の機能を指示するものと解釈される。 呼吸停止はMgCl2投与後約19秒で起こる。 雄のマウス(CD1チヤールズリバー系)を試
験、対照群に10匹づつ割り当てた。 試験開始前の食飼および水はなんら制限しな
い。生存時間の測定は液体媒質に入れた本発明の
被験化合物の腹腔内投与10分後に行う。結果は、
被験化合物を与えた試験群のマウス10匹の生存時
間と、液体媒質のみを与えた対照群のマウス10匹
の生存時間の差異で表わした。 被験化合物の投与量に対する生存時間の変化割
合を片対数曲線に表した。 この曲線から3秒間有効量(ED3″)、すなわ
ち、対照群に比較して、被験群10匹の生存時間を
3秒間延長するに有効な化合物の投与量(mg/
Kg)が算出される。 生存時間の3秒間延長は統計上有意であり、か
つ再現性を有するものである。 本発明化合物のED3″値は、腹腔内投与の場合
5〜100mg/Kgであつた。 薬理実験の結果から本発明の化合物は、抗酸素
欠乏症活性を有し、覚醒障害の治療、特に脳血管
損傷および老人病でみられる脳硬化症に起因する
行動障害の治療、および代謝性脳疾患の治療、さ
らには抑うつ症の治療に用い得ることが判る。 従つて本発明は、本発明に係る化合物および/
またはその塩を有効成分とし、特に経口または非
経口投与に適する賦形剤を含有してなる全ての医
薬組成物を包含するものである。 すなわち、本発明は、薬学的に許容し得る担体
と共に、少くとも1つの一般式()の化合物あ
るいはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成
分として含有する医薬組成物を提供するものであ
る。 本発明化合物は経口または非経口的に投与する
ことができる。 一日当りの投与量は非経口投与の場合1〜100
mg、経口投与の場合5〜500mgである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式(): [式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、C1-4アルキル基、水酸基、C1-4ア
ルコキシル基、ベンジルオキシ基またはC1-16ア
ルカノイルオキシ基であるか、R2が4位にあつ
て水酸基またはメトキシ基であり、R3が水素原
子である場合には、R1はヒドロキシメチル基、
カルバモイル基あるいはC1-4アルコキシを含むア
ルコキシカルボニル基であつてもよく、R2は水
素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、水酸基
またはC1-4アルコキシ基、R3は水素原子あるい
はC1-4アルキル基、R4はC1-4アルキル基(この
場合、この化合物は(±)−エリトロ型をとる)
であるか、あるいはR3が水素原子である場合に
はR4は水素原子であつてもよく、R5は水素原
子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコ
キシ基、あるいはベンジル基の3・4・5の各位
置に存在する3個のメトキシ基を表わす。ただ
し、 (a) 置換基R1、R2の一方が4位にあつて水酸
基、アルコキシあるいはベンジルオキシ基であ
り、他方が3位にあつて水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基あるいはベンジルオキシ基であり、
R3およびR5の各々が水素原子であることはな
く、 (b) R1またはR2が4位にあつてハロゲン原子で
あり、R4がメチル基であり、その他の記号の
各々が水素原子であることはない。] で示される化合物およびその薬学的に許容し得る
酸付加塩。 2 一般式()で示される化合物において、
R1は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、メチル基、水酸基、あるいはメトキシ
基、R2が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、
水酸基またはメトキシ基、R3が水素原子あるい
はメチル基、R4が水素原子あるいはメチル基、
R5が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メト
キシ基、あるいはベンジル基の3−、4−および
5−位の各位置に存在する3個のメトキシ基を表
わす特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 3 R1がヒドロキシメチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルまたはカルバモイル基、
R2が4位の水酸基、R3が水素原子、R4がメチル
基、R5が水素原子である特許請求の範囲第1項
に記載の化合物。 4 R1がハロゲン原子、R2およびR3が各々水素
原子、R4が水素原子あるいはメチル基、R5が水
素原子あるいはハロゲン原子である特許請求の範
囲第1項に記載の化合物。 5 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(4−
クロルフエニル)−エタノールの名称を有する特
許請求の範囲第1項に記載の化合物およびその薬
学的に許容し得る酸付加塩。 6 2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−(2−
クロルフエニル)−プロパノールの名称を有する
特許請求の範囲第1項に記載の化合物およびその
薬学的に許容し得る酸付加塩。 7 2−[4−(4−フルオロベンジル)−ピペリ
ジノ]−1−(4−クロルフエニル)−エタノール
の名称を有する特許請求の範囲第1項に記載の化
合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 8 一般式(): [式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、C1-4アルキル基、水酸基、C1-4ア
ルコキシル基、ベンジルオキシ基またはC1-16ア
ルカノイルオキシ基であるか、R2が4位にあつ
て水酸基またはメトキシ基であり、R3が水素原
子である場合には、R1はヒドロキシメチル基、
カルバモイル基あるいはC1-4アルコキシを含むア
ルコキシカルボニル基であつてもよく、R2は水
素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、水酸基
またはC1-4アルコキシ基、R3は水素原子あるい
はC1-4アルキル基、R4はC1-4アルキル基(この
場合、この化合物は(±)−エリトロ型をとる)
であるか、あるいはR3が水素原子である場合に
はR4は水素原子であつてもよく、R5は水素原
子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコ
キシ基、あるいはベンジル基の3・4・5の各位
置に存在する3個のメトキシ基を表わす。ただ
し、 (a) 置換基R1、R2の一方が4位にあつて水酸
基、アルコキシあるいはベンジルオキシ基であ
り、他方が3位にあつて水素原子、水酸基、ア
ルコキシ基あるいはベンジルオキシ基であり、
R3およびR5の各々が水素原子であることはな
く、 (b) R1またはR2が4位にあつてハロゲン原子で
あり、R4がメチル基であり、その他の記号の
各々が水素原子であることはない。] で示される化合物およびその薬学的に許容し得る
酸付加塩の製造方法であつて、一般式() (式中、R1、R2、R3およびR5は式()の定義と
同意義である) で示されるケトンを一般式(): (式中、R5は式()の定義と同意義である) で示されるベンジルピペリジンと反応させ、一般
式(): (式中、R1、R2、R3、R4およびR5は式()の定
義と同意義である) で示されるケトンを得、次いでこれを還元して一
般式()の化合物を製造し、所望により、得ら
れた生成物をその塩に変換することを特徴とする
方法。 9 一般式()の化合物と一般式()の化合
物との反応を弱塩基の存在下溶媒中で行なうこと
を特徴とする特許請求の範囲第8項に記載の製造
方法。 10 一般式()の化合物と一般式()の化
合物とをアセトニトリル中、式()の化合物1
モルに対し式()の化合物2モルの割合で反応
させることを特徴とする特許請求の範囲第8項に
記載の製造方法。 11 一般式()のケトンを接触水素添加によ
り還元することを特徴とする特許請求の範囲第
8、9あるいは10項に記載の製造方法。 12 一般式()のケトンを酸媒質中で水素化
ホウ素ナトリウムあるいは水素化ホウ素カリウム
により還元することを特徴とする特許請求の範囲
第8、9あるいは10項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8217187A FR2534580A1 (fr) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
FR8217187 | 1982-10-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5989660A JPS5989660A (ja) | 1984-05-23 |
JPS6158472B2 true JPS6158472B2 (ja) | 1986-12-11 |
Family
ID=9278253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58190590A Granted JPS5989660A (ja) | 1982-10-13 | 1983-10-12 | 1−フエニル−2−ピペリジノアルカノ−ル誘導体 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4690931A (ja) |
EP (1) | EP0109317B1 (ja) |
JP (1) | JPS5989660A (ja) |
AR (1) | AR241267A1 (ja) |
AT (1) | ATE24490T1 (ja) |
AU (1) | AU559698B2 (ja) |
CA (1) | CA1228855A (ja) |
CS (1) | CS357791A3 (ja) |
DE (1) | DE3368610D1 (ja) |
DK (1) | DK164593C (ja) |
ES (1) | ES8405766A1 (ja) |
FI (1) | FI77448C (ja) |
FR (1) | FR2534580A1 (ja) |
GR (1) | GR78949B (ja) |
HU (1) | HU190509B (ja) |
IE (1) | IE56085B1 (ja) |
IL (1) | IL69955A (ja) |
MX (1) | MX156053A (ja) |
NO (1) | NO158461C (ja) |
NZ (1) | NZ205938A (ja) |
PT (1) | PT77488B (ja) |
ZA (1) | ZA837598B (ja) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
ZA864772B (en) * | 1985-07-02 | 1987-02-25 | Merrell Dow Pharma | Novel chemical compounds |
EP0232423A4 (en) * | 1985-07-24 | 1987-12-09 | Grelan Pharmaceutical Co | AGENT TO IMPROVE THE BLOOD CIRCUIT. |
JPS6345230A (ja) * | 1986-04-01 | 1988-02-26 | Central Glass Co Ltd | ブロモベンゾトリフルオリドの製造方法 |
JP2573195B2 (ja) * | 1986-09-30 | 1997-01-22 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体 |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
FR2654341B1 (fr) * | 1989-11-14 | 1994-09-23 | Synthelabo | Utilisation d'ifenprodil et de ses derives pour la fabrication de medicaments antipsychotiques. |
BR9106432A (pt) * | 1990-05-10 | 1993-05-04 | Pfizer | Indolona neuroprotetora e derivados correlatos |
FR2672286B1 (fr) * | 1991-01-31 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
CA2108557A1 (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-19 | Bertrand L. Chenard | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
ES2060547B1 (es) * | 1992-06-04 | 1995-06-16 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina". |
FR2694555A1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-02-11 | Synthelabo | Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol. |
FR2696741B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-11-25 | Synthelabo | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2697251B1 (fr) * | 1992-10-22 | 1994-12-02 | Synthelabo | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
NZ255074A (en) * | 1992-10-30 | 1996-10-28 | Pfizer | 6-[2-(4-hydroxy-4-(4-substituted phenyl)piperidino)-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1h)-quinolones |
FR2699534B1 (fr) * | 1992-12-21 | 1995-02-03 | Synthelabo | Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2717080B1 (fr) * | 1994-03-09 | 1996-12-13 | Synthelabo | Utilisation de l'éliprodil et de ses énantiomères pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales. |
DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
US5710165A (en) * | 1994-07-06 | 1998-01-20 | Synthelabo | Use of polyamine antagonists for the treatment of glaucoma |
FR2722497B1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-08-14 | Synthelabo | Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2722987B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1997-05-16 | Synthelabo | Utilisation de l'eliprodil et de ses enantiomeres pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention des neuropathiesinduites par des agentsanticancereux |
FR2728568B1 (fr) | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Intermediaires de synthese des enantiomeres de l'eliprodil et leur procede de preparation |
FR2733422B1 (fr) * | 1995-04-28 | 1997-05-30 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique |
US5604244A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist |
FR2738567B1 (fr) * | 1995-09-08 | 1997-10-17 | Synthelabo | Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU704938B2 (en) * | 1995-11-17 | 1999-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination therapy for treating glaucoma |
US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
CA2241913A1 (en) * | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Synthelabo | Use of polyamine site antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders of the eye |
AU721623B2 (en) * | 1996-11-06 | 2000-07-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Improved intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist |
WO1999000129A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Dreyer Evan B | Calcium blockers to treat proliferative vitreoretinopathy |
GB9804885D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
TR200101149T2 (tr) | 1998-10-27 | 2001-10-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Dış retina bozukluklarının tedavisi. |
US6200990B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
US20030119846A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-06-26 | Collier Jr Robert J. | Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss |
US6660870B1 (en) | 2000-03-17 | 2003-12-09 | Alcon, Inc. | 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma |
US6806285B1 (en) | 2000-03-17 | 2004-10-19 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma |
US6927233B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-08-09 | Alcon, Inc. | 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma |
US7005443B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-02-28 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma |
US6956036B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-10-18 | Alcon, Inc. | 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma |
EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
CN1494529A (zh) * | 2001-01-18 | 2004-05-05 | 武田药品工业株式会社 | 苄基哌啶化合物的制备方法 |
US20030212107A1 (en) * | 2001-05-10 | 2003-11-13 | Kapin Michael A. | R-reliprodil for treating glaucoma |
WO2002098860A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
MXPA03010807A (es) * | 2001-06-01 | 2004-11-22 | Alcon Inc | Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma. |
CN1512879A (zh) * | 2001-06-01 | 2004-07-14 | �Ƹ��� | 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途 |
US6884816B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
US20040254230A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-12-16 | Ogidigben Miller J. | Method for treating ocular hypertension |
US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
JP4766875B2 (ja) | 2002-06-06 | 2011-09-07 | メルク フロスト カナダ リミテツド | Ep4受容体作動薬、組成物及びその方法 |
WO2003103664A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
CA2495917A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
US7196082B2 (en) * | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US7528163B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-05-05 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
EP1562592A4 (en) * | 2002-11-12 | 2009-01-21 | Alcon Inc | HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DEGENERATIVE DISEASES OF THE EYE |
US20080004311A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-03 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
US7053085B2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-05-30 | Merck & Co. Inc. | EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
MXPA05006277A (es) * | 2002-12-13 | 2005-09-08 | Alcon Inc | Analogos de benzopirano novedosos y su uso para el tratamiento de glaucoma. |
EP1646614A4 (en) * | 2003-07-01 | 2008-09-10 | Merck & Co Inc | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA |
CA2537119A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CN1842335A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-10-04 | 默克公司 | 用于治疗高眼压的眼用组合物 |
EP1663987B1 (en) * | 2003-09-04 | 2009-03-18 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US7476687B2 (en) * | 2003-11-26 | 2009-01-13 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
EP1689721B1 (en) * | 2003-11-26 | 2010-07-14 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
US7129257B1 (en) | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
AR046890A1 (es) * | 2003-12-15 | 2005-12-28 | Alcon Inc | [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma. |
ES2311986T3 (es) * | 2004-04-26 | 2009-02-16 | Alcon, Inc. | Estatinas para el tratamiento de la hipertension ocular y del glaucoma. |
EP1771170A4 (en) | 2004-07-20 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA |
US7425572B2 (en) * | 2004-12-08 | 2008-09-16 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
US20060293378A1 (en) * | 2005-06-28 | 2006-12-28 | Mcintire Gregory | Method of lowering intraocular pressure |
GB2428675A (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-07 | Arakis Ltd | Ifenprodil derivatives |
EP1912957A4 (en) * | 2005-08-03 | 2009-05-13 | Merck Frosst Canada Ltd | EP4 AGONIST RECEIVER, COMPOSITIONS AND METHODS RESULTING THEREFROM |
GB2430433A (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-28 | Arakis Ltd | Preparation & purification of 1-[4-(4-benzyloxy)phenyl]-2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-propanone, & use thereof in stereospecific preparation of ifenprodil |
TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
AU2007227664A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US20090281154A1 (en) * | 2006-06-12 | 2009-11-12 | Doherty James B | Ophthalmic Compositions for Treating Ocular Hypertension |
CN100448846C (zh) * | 2006-12-04 | 2009-01-07 | 清华大学 | 一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法 |
UY30883A1 (es) * | 2007-01-31 | 2008-05-31 | Alcon Res | Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos |
WO2010112615A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Dsm Ip Assets B.V. | Lysine derivatives functionalised with lipids |
US8648198B2 (en) * | 2011-01-19 | 2014-02-11 | Cold Spring Harbor Laboratory | Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists |
EP3223793B1 (en) | 2014-11-25 | 2023-06-28 | Eximore Ltd. | Compositions and methods for delivering a bio-active agent or bio-active agents |
WO2017093354A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Nmdar antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis |
CN108623491B (zh) * | 2017-03-24 | 2020-12-22 | 联化科技股份有限公司 | 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5896067A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | エリスロ1−(4−ヒドロキシフエニル)−2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−プロパノ−ルの製造法およびその中間体 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR5733M (ja) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
US3867455A (en) * | 1970-06-02 | 1975-02-18 | Allen & Hanburys Ltd | Preparation of phenylaminoethanols |
FR2105119A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-28 | Synthelabo | Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol |
AT310146B (de) * | 1971-04-26 | 1973-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen |
FR2163358A1 (en) * | 1971-12-15 | 1973-07-27 | Synthelabo | Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature |
US3870715A (en) * | 1972-03-09 | 1975-03-11 | Nikolaus R Hansl | Substituted amino ethyl meta benzoic acid esters |
US4018825A (en) * | 1972-07-27 | 1977-04-19 | Warner-Lambert Company | 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols |
FR2208901A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Alpha-(4-substd pyridino)-4-benzyloxypropiophenones - as inters for cardiovascular 1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-substd piperidino) propan-1-ols |
GB1390748A (en) * | 1973-04-09 | 1975-04-16 | Continental Pharma | Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof |
US4011258A (en) * | 1973-06-21 | 1977-03-08 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds |
GB2067187B (en) * | 1979-12-07 | 1983-11-30 | Cosmos Enterprise | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
IT1148741B (it) * | 1980-11-28 | 1986-12-03 | Zambeletti Spa L | Procedimento per la preparazione dell'1-(3,5-dimetossi-4-idrossifenil)-2-(n-metilammino)etanolo cloridrato |
FR2503705A1 (fr) * | 1981-04-14 | 1982-10-15 | Synthelabo | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-10-13 FR FR8217187A patent/FR2534580A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-04 AT AT83401939T patent/ATE24490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-04 DE DE8383401939T patent/DE3368610D1/de not_active Expired
- 1983-10-04 EP EP83401939A patent/EP0109317B1/fr not_active Expired
- 1983-10-11 MX MX199087A patent/MX156053A/es unknown
- 1983-10-11 AR AR83294516A patent/AR241267A1/es active
- 1983-10-11 ES ES526381A patent/ES8405766A1/es not_active Expired
- 1983-10-12 GR GR72667A patent/GR78949B/el unknown
- 1983-10-12 NZ NZ205938A patent/NZ205938A/en unknown
- 1983-10-12 HU HU833525A patent/HU190509B/hu unknown
- 1983-10-12 PT PT77488A patent/PT77488B/pt unknown
- 1983-10-12 JP JP58190590A patent/JPS5989660A/ja active Granted
- 1983-10-12 FI FI833713A patent/FI77448C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 IE IE2405/83A patent/IE56085B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 ZA ZA837598A patent/ZA837598B/xx unknown
- 1983-10-12 AU AU20111/83A patent/AU559698B2/en not_active Expired
- 1983-10-12 NO NO833705A patent/NO158461C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 CA CA000438856A patent/CA1228855A/en not_active Expired
- 1983-10-12 IL IL69955A patent/IL69955A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 DK DK470583A patent/DK164593C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-09-09 US US06/773,926 patent/US4690931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CS CS913577A patent/CS357791A3/cs unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5896067A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | エリスロ1−(4−ヒドロキシフエニル)−2−(4−ベンジルピペリジノ)−1−プロパノ−ルの製造法およびその中間体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6158472B2 (ja) | ||
DE69918687T2 (de) | 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen | |
Williams et al. | A Comparison of Methods for the Preparation of 2-and 4-Styrylpyridines1 | |
JPH08509731A (ja) | 気管支拡張剤および抗炎症剤としてのn−アシル置換フェニルピペリジン | |
US4294841A (en) | Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs | |
DD209446A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen | |
JPH0456032B2 (ja) | ||
FR2471981A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
JPH0257545B2 (ja) | ||
JPS5930692B2 (ja) | 新規なシクロアルカノン化合物 | |
JPS63119444A (ja) | 新規アミノケトン誘導体 | |
US3637712A (en) | Piperidylpropanol compounds | |
DE2633931A1 (de) | Pyrazolderivate, deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
EP0000013B1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
US4283404A (en) | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents | |
DE2116316A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones | |
KR830000043B1 (ko) | 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법 | |
DE3031892A1 (de) | Antipsychotisch wirksame cinnamoylpiperidinobutyrophenon-derivate | |
FR2468592A1 (fr) | Nouvelles (alkyl-4 aroyl-4 piperidino)-4 butyrophenones utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procedes et intermediaires, pour leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
JPS58213756A (ja) | 4−アリ−ル−4−ピペリジンカルビノ−ル類 | |
CH615682A5 (en) | Process for the preparation of a thienomorphane derivative | |
HRP930475A2 (en) | Process for the preparation of novel 1-(cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |