FR2468592A1 - Nouvelles (alkyl-4 aroyl-4 piperidino)-4 butyrophenones utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procedes et intermediaires, pour leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

De nouvelles (alkyl-4 pipéridino)-4 butyrophénones répondant à la formule générale :

Description

La présente invention concerne de nouvelles (alkyl-4

aroyl-4 pipéridino)-4 butyrophénones utiles notamment comme médica-

ments antipsychotiques, des procédés et des intermédiaires pour leur

préparation et des compositions thérapeutiques et des formes pharma-

ceutiques les contenant. Des composés ayant une structure semblable à celle des dérivés de butyrophénone de l'invention mais ne comportant pas de substituant alkyl-4 sur le cycle pipéridine sont connus par exemple par les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 852 455, n 3 888 867 et n 4 101 662, le brevet des Pays-Bas n 7 409 752

et Costall et coll., Psychopharmacologia, 32(2), 161-170 (1973).

Les nouvelles (alkyl-4 aroyl-4 pipéridino)-4 butyro-

phénones de l'invention répondent à la formule générale I: y q'

O '

R"s

R (W)

N Z

(CH2)3-C R'

o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxy, halogéno ou trifluorométhyle; R' représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno; R" représente un radical alkyle et Y et Z représentent chacun un atome d'oxygène. Les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés ci-dessus entrent également dans le cadre de l'invention ainsi que des compositions thérapeutiques

et formes pharmaceutiques contenant ces composés.

L'invention comporte de plus des composés répondant aux formules I, II et III R" A

R"

t N (CH2)3-C Q

(II) à

(z' (HI (III) o R. R' et R" ont la même définition que précédemment, A représente

-CN ou -CHO; Y représente un atome d'oxygène ou -H, -OH et Z repré-

sente une fonction dialkylacétal ou alkylène-acétal, qui sont des intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule I o Y = Z = O.

Dans les composés de formule I, le symbole R repré-

sente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle, alkyle,

en particulier alkyle droit ou ramifié en C1_4, alcoxy, en particu-

lier alcoxy droit ou ramifié en C1.4 ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo. Le symbole R peut être en position ortho,

méta ou para du radical phényle.

Le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo, en particulier fluoro.

Le symbole R" représente un radical alkyle, de préfé-

rence un radical alkyle droit ou ramifié en C1_4. Des radicaux alkyles que l'on préfère particulièrement dais le cas o R et R" représentent un radical alkyle ou un radical alcoxy sont les radicaux

méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.

Le symbole Y représente un atome d'oxygène ou -H,

-OH. Dans ce dernier cas on obtient un mélange de stéréo-isomères.

Tous les énantiomères entrent dans le cadre de l'invention et on peut les oxyder en les composés préférés de formule I o Y = Z = O. Le symbole Z représente un atome d'oxygène ou une fonction dialkylacétal ou alkylèneacétal, par exemple un radical dialcoxy comportant 1 à 8 et de préférence 1 à 3 atomes de carbone dans chaque radical alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou

alkylènedioxy comportant 2 à 8 et de préférence 2 à 4 atomes de car-

bone avec 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne entre les atomes d'oxygène par exemple un radical éthylènedioxy, propylènedioxy-l,2

ou triméthylènedioxy.

Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule I o R représente un atome d'hydrogène ou un radical p-fluoro, p-chloro, pméthyle, p-méthoxy ou m-trifluorométhyle; R' représente un radical fluoro; R" représente un radical méthyle

et Y et Z représentent chacun un atome d'oxygène.

L'invention concerne également les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés répondant aux formules ci-dessus tels que les sels formés avec des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et similaires et avec des acides organiques carboxyliques tels que par exemple les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, dihydroxymaléique, benzoïque, phénylacétique, amino-4 benzolque, hydroxy-4 benzoique, anthranilique, cinnamique, salicylique, amino-4 salicylique, phénoxy-2

benzoïque, acétoxy-2 benzoïque, mandélique et similaires.

On peut citer comme exemples de composés de l'inven-

tion: la (benzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la pfluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (pchlorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la(pméthylbenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (pméthoxybenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone,

et la (m-trifluorométhylbenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluoro-

butyrophénone. Les composés de formule I (Y = Z = O) et leurs sels d'addition d'acides sont des agents antipsychotiques puissants. De plus ce sont des analgésiques efficaces comme le montre le blocage

du syndrome douloureux (writhing) provoqué par l'acide acétique.

Les composés préférés sont également des anticonvulsivants comme le montre l'activité de prévention des convulsions provoquées par le métrazol. On peut les administrer sous forme de doses pharmaceutiques unitaires convenant à l'administration orale ou parentérale. Les préparations pharmaceutiques sont de préférence sous une forme solide

par exemple sous forme de capsules, de pilules ou de comprimés conte-

nant éventuellement en plus des ingrédients actifs une quantité importante d'un support convenant en pharmacie. On peut administrer les composés de l'invention à des animaux notamment des animaux à sang chaud et des mammifères tels que les oiseaux, les rats, les souris, les chiens, les chats, les chevaux, les porcs, les bovins et les ovins ainsi qu'à l'homme. La quantité de composé actif de formule I (Y = Z = O) que contiennent les doses unitaires peut varier dans une gamme étendue importante par exemple environ 0,005 à mg/kg de poids corporel du sujet traité pour qu'on obtienne l'effet désiré. On peut par exemple obtenir l'effet désiré par consommation de 1 à 3 comprimés à 0,5-25 mg pris 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser les composés de l'invention pour

lutter contre des troubles psychotiques et par conséquent les em-

ployer comme l'halopéridol qui est un agent antipsychotique connu.

L'activité des composés de l'invention comme agents antipsychotiques apparaît dans des tests standards par un blocage important de la

toxicité des amphétamines. Une autre preuve de l'activité neuro-

leptique des composés de l'invention est leur efficacité à inhiber le toilettage pernicieux chez la souris, le blocage du comportement

d'évitement conditionné du rat et la stéréotypie à l'apomorphine.

Le schéma réactionnel suivant illustre un procédé

pour préparer les composés selon l'invention.

Schéma 1 Rs

R"' +

R C1

(CH2)2

\ N CH2X (IV)

H (II) o R. R' et R" ont la même définition que ci-dessus et X représente un radical halogéno réactif tel que bromo chloro ou iodo ou un

groupe labile réactif équivalent.

On effectue normalement la réaction d'alkylation en présence d'un accepteur d'acide tel que par exemple le carbonate ou

le bicarbonate de sodium ou de potassium et on catalyse éventuel-

lement avec une petite quantité diodure de potassium, dans un solvant approprié. La réaction s'effectue généralement en environ 4 heures à environ 3 jours, de préférence à.température élevée, par exemple

à la température d'ébullition du solvant. Parmi les solvants appro-

priés figurent des hydrocarbures aromatiques tels que le toluène,

le xylène ou le chlombenzène, des cétones telles que la méthyl-

isobutylcétone ou des alcools inférieurs tels que l'éthanol, le pro-

panol, le butanol et similaires. De préférence on effectue la réac-

tion avec du bicarbonate de sodium dans du toluène à reflux. On soumet le mélange réactionnel refroidi à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse et on isole le produit de la phase organique après élimination des solvants. Sinon on peut précipiter le produit dans la phase organique sous forme d'un sel par addition

d'un acide organique ou minéral. De plus on peut purifier par chro-

matographie et/ou recristallisation.

1i0 On peut préparer les nouvelles alkyl-4 aroyl-4 pipé-

ridines de formule II utiles comme intermédiaires ainsi que leurs sels de la façon suivante: Schéma 2

CN CN R" CN

N N K? - t> t Ch3 CH3

A '' II

CH3

- II

o R et R" ont la même définition que ci-dessus. On transforme la cyano-4 pyridine du commerce en son sel de méthyl-l pyridinium par

réaction avec l'iodure de méthyle dans un solvant tel que l'acétone.

On isole l'iodure de cyano-4 méthyl-l pyridinium et on le réduit avec du borohydrure de sodium dans de l'éthanol aqueux pour former la cyano-4 méthyl-l tétrahydro-1,2,5,6 pyridine que l'on soumet à une

hydrogénation catalytique en cyano-4 méthyl-1 pipéridine.

Pour effectuer l'alkylation, on forme un anion sur C4 avec une base forte non nucléophile appropriée puis on fait réagir

avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant approprié.

On peut citer comme exemples de telles bases non

nucléophiles appropriées, le diéthylamidure de lithium, le diiso-

propylamidure de lithium, l'hexaméthyldisilazane sodique, l'hydrure de potassium, l'amidure de potassium et similaires. Parmi les halogénures d'alkyle appropriés figurent l'iodure de méthyle, le

bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle et similaires. Parmi les sol-

vants appropriés figurent des solvants aprotiques polaires tels

que le tétrahydrofuranne (THF), le diméthoxyéthane, l'hexaméthyl-

phosphoramide et similaires. On peut utiliser des mélanges de solvants. On effectue normalement la réaction entre -20 et 0 C en 0,5 à 4 heures. On arrête la réaction par addition d'eau et on extrait le produit alkylé avec un solvant organique tel que le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène et

similaires puis on récupère de façon classique.

On fait ensuite réagir la cyano-4 alkyl-4 méthyl-l pipéridine obtenue avec un réactif de Grignard phénylique substitué ou non substitué approprié ou un phényllithium substitué ou non substitué (V). On effectue la réaction de Grignard dans un solvant tel que l'éther, le THF, le benzène et similaires ou leurs mélanges et on préfère le THF. On porte les composés réagissants à reflux pendant 2 à 18 heures, de préférence environ 8 heures. Pour arrêter la réaction, on ajoute de l'eau au mélange refroidi. On soumet le produit à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse, on sépare la phase organique, on lave à l'eau salée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant pour obtenir le dérivé

de type méthyl-l de l'intermédiaire II.

On effectue la déméthylation par réaction avec le chlorocarbonate de trichloro-2,2,2 éthyle pour former le carbamate de trichloroéthyle correspondant puis on effectue un clivage par réduction avec du zinc et de l'acide acétique pour former Il. On effectue la réaction avec le chloroformiate de trichloroéthyle en présence d'un accepteur d'acide,de façon typique le carbonate de potassium, dans un solvant approprié tel que le benzène, le toluène, le dichloroéthane ou leurs mélanges généralement à la température de reflux du solvant. On isole le carbamate de trichloroéthyle brut intermédiaire de la phase organique après partage, lavage avec un

acide, une base et de l'eau salée, séchage et évaporation du solvant.

On effectue le clivage par réduction dans l'acide acétique par addi-

tion progressive de zinc métallique (par exemple de poudre de zinc) à la température ordinaire et chauffage bref au bain-marie bouillant. On filtre, on alcalinise, on extrait de la phase aqueuse basique, on lave avec une base et avec de l'eau salée, on sèche et on évapore la phase organique pour isoler la benzoyl-4 méthyl-4 pipéridine

intermédiaire de formule II.

Les composés de formule IV sont commercialisés ou

peuvent être préparés selon des procédés bien connus dans l'art.

Une autre synthèse des composés de l'invention corres-

pond au schéma suivant: Schéma 3

R" CN

+ R

C Q R'X

(H2)3 X RI

(III, A=CN) (V)

o

ÀYJ C R"'

-------? R I > I (Y=Z=O)

(CH2)3- C R'

o R, R' et R" ont la même définition que ci-dessus, Z représente une fonction acétal comme précédemment défini et M représente un

métal tel que le lithium ou un halogénure métallique tel que le bro-

mure de magnésium. On fait réagir un acétal de (alkyl-4 cyano-4

pipéridino-l)-4 butyrophénone III (A = CN) avec un réactif de Gri-

gnard phénylique substitué ou non substitué ou un phényllithium substitué ou non substitué dans un solvant, tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther et similaires ou un de leurs mélanges. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 2 à 18 heures, de préférence pendant environ 8 heures, on arrête la réaction par addition d'eau et on isole l'acétal de (alkyl-4 aroyl-4 pipéridino)-4 butyrophénone après partage, lavage, séchage et évapo- ration de la phase organique. On hydrolyse l'acétal par agitation à chaud pendant environ 4 heures dans du THF ou de l'éthanol aqueux contenant un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique puis on alcalinise la solution et on isole la cétone produite (I, Y = Z = O)

après partage, lavage, séchage et évaporation du solvant.

On peut préparer les nouveaux (alkyl-4 cyano-4 pipèri-

dino)-4 butyrophénone-acétals III (A = GN) utilisés dans la réaction du schéma 3 de la façon suivante: Schéma 4

CONH2 CN CN

L. A IV - III (A=CN)

(acétal)

H Z

H H (CH2)3c- 0 - R' On transforme le pipéridinecarboxamide-4 du commerce en cyano-4 pipéridine de façon typique par réaction avec l'anhydride trifluoroacétique puis hydrolyse de la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine obtenue. On alkyle avec un halogéno-4 butyrophénone-acétal, de façon typique le dérivé de type éthylènedioxy, dans des conditions analogues à celles du schéma 1. On effectue ensuite une alkylation sur le C4 du cycle pipéridine par l'intermédiaire d'un anion formé de façon typique avec le diisopropylamidure de lithium,puis addition de l'halogénure d'alkyle approprié comme dans le schéma 2 pour obtenir

l'intermédiaire III (A = ON).

Pour préparer les halogéno-4 butyrophénone-acétals (acétals IV) utilisés dans la réaction du schéma 4, on fait réagir un glycol approprié dans du benzène ou du toluène avec une halogéno-4 butyrophénone du commerce en catalysant par l'acide p-toluènesulfonique et en éliminant l'eau sous forme d'un azéotropë de façon typique avec

un piège de Dean-Stark. La durée de réaction varie entre 12 et 72 heu-

res, généralement entre 40 et 48 heures.

Une autre synthèse des composés de l'invention cons-

titue une variante de la séquence du schéma 3 et est illustrée par le schéma suivant: Schéma 5 H

R" CHO R" C/

,-,H (III) t N) C I (Y=Z=O)

(A=CN) '

(CH2)3 (CH2)3

(H2)323

C=Z d=z

R' R'

III (A=CHO) I(Y=H, OH; Z = acétal) o R, R' et R" ont la même définition que ci-dessus et Z représente une fonction acétal pour le composé III et une fonction acétal ou un atome d'oxygène pour le composé I. On réduit en aldéhyde avec un

agent réducteur constitué d'un hydrure empêché, de préférence l'hy-

drure de diisobutylaluminium (DIBAH), le cyanopipéridinobutyrophénone-

acétal alkylé préparé selon le schéma 4. On effectue la réduction dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne ou similaires ou leurs mélanges entre O et 250C pendant 1 à 18 heures de préférence environ 6 heures. On arrête la réaction du sel d'imine intermédiaire avec du méthanol, on chasse le solvant et on reprend le

résidu brut dans un solvant organique aqueux de préférence le tétra-

hydrofuranne aqueux. On hydrolyse l'imine avec un équivalent d'un acide faible tel que l'acide tartrique (0,5 mol d'acide tartrique par mol d'imine) a environ 0 C pendant 1 a 6 heures, de préférence environ 2 heures. On isole l'aldéhydo-acétal III (A = CHO) obtenu par partage avec une solution faiblement basique, lavage, séchage et évaporation

du solvant organique.

La réaction de l'aldéhyde avec un réactif de Grignard ou un phényllithium dans un solvant de type éther, entre 0 C et la température ordinaire suivie d'un arrêt avec du sulfate de sodium saturé ou de l'eau, produit l'hydroxy-acétal I (Y: H(OH), Z = acétal) sous forme d'un mélange isolable de stéréo-isomères. On oxyde l'alcool benzylique secondaire en une cétone et on hydrolyse l'acétal en une cétone dans un ordre quelconque ou simultanément. Il est pratique d'effectuer la réaction de Grignard dans du THF, d'arrêter la réaction avec un minimum de sulfate de sodium saturé, d'oxyder in situ avec le

réactif de Jones (CrO3/H2S04 dilué/acétone) ou similaires et de pour-

suivre l'agitation pendant environ 4 heures pour hydrolyser l'acétal.

On alcalinise le mélange, on soumet la dicétone I produite (Y = Z = O) à un partage, on lave les extraits organiques, on sèche et on chasse le solvant. D'autres agents oxydants appropriés sont constitués de CrO3/acide acétique, CrO3/pyridine, le chlorochromate de pyridinium,

le dioxyde de manganèse et similaires.

L'invention est illustrée par les exemples non limi-

tatifs suivants.

Exemple 1

p-fluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridine (II, R = p-F, R"=CH3) A une solution de 104 g (1,0 mol) de cyano-4 pyridine (Aldrich Chemical Company) dissous dans 800 ml d'acétone on ajoute ml (1,12 mol) d'iodure de méthyle et on agite la solution pendant une nuit. On filtre le mélange obtenu et on lave les cristaux avec du benzène puis on sèche pour obtenir 86,6 g d'iodure de cyano-4

méthyl-1 pyridinium.

On dissout le sel dans 500 ml d'eau et 100 ml d'étha-

nol et on ajoute par portions,à la solution refroidie agitée, 19 g (0,50 mol) de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation on sature le mélange réactionnel avec du sel, on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium puis on extrait par l'éther et le chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec de l'hydroxyde de sodium et une solution saturée de sel et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant et on distille sous la pression de la trompe à eau pour obtenir 36,9 g de cyano-4 méthyl-l tétrahydro-l,2,5,6 pyridine

E. 104-107 C.

On effectue une hydrogénation catalytique de 15,0 g

de la tétrahydropyridine dans 120 ml de dioxanne avec 1,5 g de char-

bon palladié et 1,0 g de carbonate de calcium pendant 5 heures puis

on filtre et on concentre pour obtenir un résidu qui après distilla-

tion, fournit 13,0 g de cyano-4 méthyl-l pipéridine brute. E. 100-

106 C sous la pression de la trompe à eau.

A une solution de diisopropylamidure de lithium pré-

parée par addition de 145 ml de butyllithium 1,67 M dans l'hexane (242 mmol) a 40 ml de diisopropylamine dans 325 ml de diméthoxyéthane (DME) à 15 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 20,0 g (161 rmol) de cyano-4 méthyl-l pipéridine pour former l'anion que l'on alkyle avec 15,5 ml (250 mmol) d'iodure de méthyle. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau et à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, on concentre sous vide et on dissout dans l'hexane, on filtre, on concentre le filtrat et on distille pour obtenir 6,7 g de cyano-4 diméthyl-l,4 pipéridine; E. 103-106 C à

la pression de la trompe a eau.

On ajoute goutte a goutte une solution de 6,5 g (47 mmol) de cyano-4 diméthyl-l,4 pipéridine dans 50 ml de benzène

au réactif de Grignard préparé à partir de 5,8 g (238 mmol) de magné-

sium et 41,6 g (238 mmol) de p-bromofluorobenzène dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute du benzène en chassant le solvant par distillation jusqu'a ce que la température de tète atteigne 76,5 C et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 22 heures puis on le traite avec une petite quantité d'eau et d'alcali, on filtre et on lave les sels à l'éther. On effectue une extraction acide du produit, on alcalinise la couche acide et on extrait par l'éther. On

lave l'extrait éthéré à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magné-

sium et on concentre pour obtenir 4,6 g de diméthyl-l,4 p-fluoroben-

zoyl-4 pipéridine. On obtient 4,7 g additionnels de produit par dis-

solution des sels de magnésium en milieu acide, filtration, addition d'un alcali, extraction à l'éther et concentration de l'extrait éthéré. Pour effectuer la déméthylation on chauffe 9,3 g (39,5 mmol) du dérivé de Nméthylpipéridine ci-dessus avec un excès de chlorocarbonate de trichloro2.2,2 éthyle en présence de carbonate 12- de potassium dans 150 ml de benzène. On dissout le précipité initial

avec 100 ml de dichloro-1,2 éthane et on porte le mélange réaction-

nel à reflux. On lave le mélange refroidi avec de l'acide chlorhy-

drique aqueux, du carbonate de sodium aqueux et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 16,5 g du carbamate de trichloroéthyle correspondant. On dissout ce dernier dans 85 ml d'acide acétique glacial et on traite par portions avec 13 g de poudre de zinc. Après agitation à la température ordinaire pendant environ 1 heure 45 minutes, on rajoute 9 g de poudre de zinc

et on chauffe le mélange réactionnel pendant quelques temps au bain-

marie bouillant. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on lave le résidu avec de l'eau, du méthanol et de l'éthanol. On dilue les filtrats combinés avec de l'eau et de la glace, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, on extrait par l'éther et on lave

les extraits avec une base et de l'eau salée puis on sèche sur sul-

fate de magnésium. On concentre sous vide pour obtenir 4,6 g de la pfluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridine désirée sous forme d'une huile jaune qui cristallise au repos. Le produit brut convient dans la

réaction d'alkylation de l'exemple 2.

Exemple 2

(p-fluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone

(I, Y = Z: 0, R = R' = p-F, R" = CH3) (chlorhydrate).

On chauffe à reflux pendant 3,5 joursun mélange de 4,6 g (20,8 mmol) de pfluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridine et 5,1 g (25,4 mmol) de chloro-4 pfluorobutyrophénone dans 90 ml de toluène contenant 4 g de bicarbonate de potassium et une petite quantité d'iodure de potassium. On soumet le mélange réactionnel refroidi à

un partage entre l'éther et une solution aqueuse diluée de bicarbo-

nate, on lave la couche éthérée à l'eau salée, on sèche sur sulfate

de sodium et on concentre sous forme d'une huile brun foncé. On chro-

matographie sur alumine pour obtenir 4,8 g du produit désiré sous forme d'une huile orange qu'on transforme en le chlorhydrate et qu'on recristallise deux fois dans la butanone pour obtenir le

chlorhydrate, F. 192-195 C.

Exemple 3

(Cyano-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone-éthylène-acétal

(III, A = CN. R' = F. R" = CH3 Z = OCH2CH20)

On prépare de la cyano-4 pipéridine par réaction de 130 g (1,02 mol) de pipéridinecarboxamide-4 (Aldrich Chemical Compa- ny) et 454 g (2,16 mol) d'anhydride trifluoroacétique et chauffage à

reflux pendant 19 heures. On chasse sous vide l'anhydride trifluoro-

acétique et l'acide trifluoroacétique et on ajoute lentement la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine résiduelle à 345 g (2,5 mol)

de carbonate de potassium dans 650 ml d'eau et 1 500 ml de méthanol.

On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol soit éliminée par ébullition, on ajoute 500 ml de benzène et on chauffe la solution jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 85 C. On sature le mélange réactionnel refroidi avec du chlorure de sodium, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre sous vide puis on distille pour obtenir 30,2 g de cyano-4 pipéridine, E. 115-116 C à

la pression de la trompe à eau.

On porte à reflux pendant 17 heures un mélange de 11,1 g (0,10 mol) de cyano-4 pipéridine, 24,8 g (0,10 mol) de chloro-4 p-fluorobutyrophénoneéthylène-acétal (préparé par acétalisation de la cétone par l'éthylèneglycol dans un mélange de benzène et d'acide ptoluènesulfonique avec un piège de Dean-Stark) et 21 g (0,152 mol) de carbonate de potassium dans 200 ml de butanol normal. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, on sature la couche aqueuse

avec du chlorure de sodium et on dilue la couche organique par l'éther.

On extrait la couche aqueuse avec du benzène et on sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de magnésium puis on concentre

pour obtenir 31,5 g de (cyano-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone-

éthylène-acétal sous forme d'une huile jaune pale.

Pour effectuer l'alkylation, on prépare une solution de diisopropylamidure de lithium à partir de 30 ml (212 mmol) de diisopropylamine et 88 ml (176 mmol) de méthyllithium 2 M dans l'éther dans 350 ml de DME à -15 C sous atmosphère d'argon, on ajoute une solution filtrée de 36,8 g (98,5 mmol) de l'acétal précédent dans ml de DME pour former l'anion, puis on ajoute 11 ml (176 mmol) d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute de l'eau, on chasse le solvant sous vide, on soumet le résidu à un partage entre l'eau et l'éther et on soumet à nouveau la couche aqueuse à une extraction par l'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de

magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une matière partiel-

lement méthylée que l'on soumet à nouveau aux conditions de réaction précédentes pour obtenir 31,5 g du produit désiré sous forme d'une

huile qui cristallise partiellement par repos.

Exemple 4

(p-fluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone

(I, Y = Z = O, R = R' = p-F, R" = CH3) (chlorhydrate).

On ajoute goutte à goutte une solution de 29,0 g

(87 mmol) du (cyano-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone-

éthylène-acétal de l'exemple 3 dans 100 ml de benzène à une solution agitée du réactif de Grignard préparé à partir de 6,9 g (263 mmol) de magnésium et 46O,0 g (263 mmol) de p-fluorobromobenzène dans 350 ml de THF, en distillant le THF pendant l'addition avec addition de

400 ml de benzène puis on porte le mélange réactionnel à reflux pen-

dant 21 heures. On traite de façon habituelle pour obtenir une huile

qu'on dissout dans l'éthanol, qu'on traite avec de l'acide chlorhy-

drique à 15 % et qu'on chauffe pour hydrolyser l'acétal et l'imine en cétones. On élimine la majeure partie du solvant de la solution refroidie, on alcalinise, on extrait par l'éther, on lave les extraits

éthérés combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sul- fate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une huile brute

qu'on chromatographie puis qu'on transforme en le chlorhydrate, On recristallise le sel dans un mélange de butanone et de méthanol

pour obtenir le produit désiré; F. 192-194 OC.

Exemple 5

(p-chlorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Y = Z = 0, R = p-Cl, R' = F, R" = CH3) (chlorhydrate)

On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opéra-

toire décrit dans l'exemple 4 et avec le réactif de Grignard préparé à partir du p-bromochlorobenzène, dans l'éther, la cyanocétone étant ajoutée dans le THF et les deux solvants étant déplacés par du benzène. On recristallise dans un mélange de benzène, de butanone et de méthanol pour obtenir le produit pur sous forme d'amas en

étoile, F. 173-175 C.

Exemple 6

(p-méthylbenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Y = Z = O, R = p-CH3, R' = p-F, R" = CH3) (chlorhydrate)

On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opéra-

toire décrit dans l'exemple 4 avec le réactif de Grignard préparé à partir du magnésium et du p-bromotoluène, Par recristallisation dans un mélange de butanone et de méthanol on obtient le produit pur;

F. 202,5-205,5 C.

Exemple 7

(p-méthoxvbenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorubutyrophénone

(I, Y = Z = O, R = p-OCH3, R' = p-F, R" = CH3) (chlorhydrate).

On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opéra-

toire de l'exemple 4 avec le réactif de Grignard obtenu à partir du magnésium et du p-bromoanisole. Par recristallisation dans un mélange

de butanone et de benzène, on obtient le produit pur; F. 201,5-204,5 C.

Exemple 8

(m-trifluorométhylbenzo 1-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophé-

none (I, Y = Z = 0, R = m-CF3, R' = p-F, R" = CH3) (chlorhydrate)

On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode opé-

* ratoire décrit dans l'exemple 4 avec le réactif de Grignard obtenu

à partir du magnésium et du m-bromotrifluorométhylbenzène. On recris-

tallise dans un mélange de butanone et de benzène pour obtenir le pro-

duit pur; F. 157-160,5 C.

Exemple 9

(Benzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Y = Z.= O, R = H, R' = p-F, R"' = CH3) (chlorhydrate) A une solution de 10,0 g (30 mmol) de l'éthylène-acétalde la (cyano-4 méthyl-4 pipéridino)-4 pfluorubutyrophénone dans 100 ml d'éther, on ajoute 28 ml de phényllithium 2 M, on agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire, on verse dans de l'eau,

on extrait par l'éther et on concentre les extraits éthérés sous vide.

On dissout le résidu dans l'éthanol, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique, on chauffe la solution au bain-marie bouillant, on refroidit, on alcalinise et on extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une huile brute. On chromatographie sur alumine et on traite avec de

l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate désiré. Par re-

cristallisation dans un mélange de butanone et de méthanol on obtient

le produit pur, F. 190-192 C.

Exemple 10

(p-fluorobenzoyl-4 éthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Y = Z = O, R = R' = p-Fa R" = C2H5) (chlorhydrate) Selon le mode opératoire de l'exemple 3 avec de l'iodure d'éthyle au lieu de l'iodure de méthyle dans l'alkylation

finale on obtient le (cyano-4 éthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro-

phénone-éthylène-acétal avec un rendement élevé sous forme d'une

huile orange (III, A = CN, R' = F, R" = C2H5, Z = OCH2CH20).

On réduit une solution du cyanoacétal préparé ci-

dessus dans le toluène avec une solution du DIBAH dans l'hexane sous atmosphère d'argon, puis on arrête la réaction avec du méthanol, on effectue un partage entre l'eau et un alcali aqueux, on lave les extraits éthérés à l'eau et à l'eau salée, on sèche sur sulfate de

magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une imine brute.

On dissout l'imine dans du THF aqueux, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute 1 équivalent d'acide DL-tartrique. On ajoute la

quantité d'eau juste suffisante pour former une solution limpide.

Après agitation à 0 C pendant environ 0,5 heure et arrêt de la réaction avee du bicarbonate de sodium, on verse le mélange dans de l'eau, on extrait par l'éther, on lave les extraits éthérés à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde désiré-(III, A = CH10, R' = F, R" = C2H5,

Z = OCH2CH20) convenant à l'emploi dans le stade suivant.

On dissout l'aldéhyde brut préparé ci-dessus dans un minimum de THF anhydre et on l'ajoute à une solution d'un excès de

50 % du réactif de Grignard préparé à partir de quantités équimolé-

culaires de magnésium et de p-bromofluorobenzène dans le THF. On On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 0,5 heure après l'addition puis on arrête la réaction avec un léger excès de sulfate de sodium saturé froid. On ajoute goutte à goutte

en agitant 1 équivalent de réactif de Jones et on poursuit l'agita-

tion pendant 4 heures à la température ordinaire pour hydrolyser l'acétal. On alcalinise la solution, on sature avec du chlorure de sodium, on extrait par l'éther, on lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium

et on concentre sous vide pour obtenir un produit brut qu'on chroma-

tographie puis qu'on transforme en le chlorhydrate.

Exemple 11

Préparation de comprimés Un exemple de composition pour comprimés contenant

un composé actif de l'invention figure ci-dessous.

par comprimé (a) (p-fluorobenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 pfluorobutyrophénone 25,0 mg (b) amidon de blé 3,5 mg (c) lactose 10,0 mg (d) stéarate de magnésium 0,5 mg On sèche et tamise des granulés obtenus par mélange du lactose avec une partie de l'amidon et d'un empois d'amidon granulé préparé avec le reste de l'amidon et on mélange avec l'ingrédient

actif (a) et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange en com-

primés pesant chacun 39,0 mg.

Bien entendu diverses modifications peuvent être ap-

portées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans

sortir du cadre de l'invention.

Claims (11)

R E V E N D I C A T I O N S

1 - Nouveaux composés appartenant à la famille des (alkyl-4 aroyl-4 pipéridino)-4 butyrophénones, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les composés répondant à la formule générale: R" (1) O IlCH2CH2CH2-CR'

CH 2CH2 CH2-C- {) -R'1

dans laquelle: R" représente un groupe alkyle en C1-C4; R' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C4 alcoxy en C1-C4, un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe CF3; et

b) leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie.

2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R" représente un radical méthyle.

3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R' représente un radical fluoro.

4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R' représente un radical fluoro et R" représente un radi-

cal méthyle.

- Composés selon la revendication 3, caractérisés

en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par la (ben-

zoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-fluoro-

benzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-chloro-

benzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-méthyl-

benzoyl)-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-

méthoxybenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la

(m-trifluorométhylbenzoyl-4 méthyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro-

phénone et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.

6 - Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologique-

ment acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des reven-

dications 1 à 5, en tant qu'ingrédient actif.

7 - Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentéesous forme de dose unitaire

contenant environ 0,5 mg à 25 mg d'ingrédient actif. -

8 - Procédé pour préparer un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: o

R"

R H o R et R" ont la même définition que dans la revendication 1, avec un composé de formule: R' a=0

(CH2)2

CH2X

o R' a la même définition que dans la revendication 1 et X repré-.

sente un radical halogéno actif, en présence d'un accepteur d'acide.

9 - Procédé pour préparer un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (i) à faire réagir la cyano-4 pipéridine avec un composé de formule:

X- (CH2)3- R'

o R' a la même définition que dans la revendication 1, Z représente une fonction acétal (comprenant deux groupes alcoxy en C1-C8 chacun ou un groupe alkylènedioxy comportant 2 à 8 et, de préférence, 2 à 4 atomes de carbone avec 2 à 3 atomes de carbone entre les atomes

d'oxygène), et X représente Cl, Br ou I, (ii) à faire réagir le cyano-

acétal ainsi obtenu avec un halogénure d'alkyle en C1-C4 de formule X'R" (o X et R" ont la même définition que précédemment), en présence d'une base forte pour obtenir un composé de.formule:

R" CN

(Cu2)3c c)R' o R', R" et Z ont la même définition que précédemment, (iii) à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un composé de formule: R o R a la même définition que dans la revendication 1 et M représente

Li ou MgX (o X représente Cl, Br ou I), pour former une acétal-

cétone:

Q R"I

z!

(CH23Z

(C2- c) ' o Ri R' R" et Z ont la même définition que précédemment, et

(iv) à hydrolyser ladite acétal-cétone en présence d'un acide.

- Procédé pour préparer un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (i) à réduire un composé de formule:

R" CN

Z

(CH2)3-' R'

(o R' et R" ont la même définition que dans la revendication 1

et Z représente une fonction acétal comme défini dans la revendica-

tion 9) préparé comme décrit dans la revendication 9, au moyen d'un hydrure, notamment un hydrure de dialkylaluminium, pour produire un composé aldéhyde de formule:

R" CHO

N Z

(CH2)3-C Q'

o R' et R" et Z ont la même définition que précédemment, (ii) à faire réagir le composé aldéhyde ainsi obtenu avec un composé de formule:

Q

o R a la même définition que dans la revendication 1 et M repré-

sente Li ou MgX (o X représente Cl, Br ou I), pour produire un com-

posé de formule: R' I2 3 -o R, R', R" et Z ont la même définition que précédemment, puis

(iii) à oxyder la fonction alcool et à hydrolyser la fonction acétal.

11 - Produit intermédiaire nouveau utile dans la syn-

thèse des composés de formule I selon la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'il consiste en un composé appartenant à la famille des benzoyl-4 pipéridines et répondant à la formule générale o

X (II)

H

dans laquelle R et R" ont la mtme définition que dans la revendica-

tion 1.

12 - Produit intermédiaire nouveau utile dans la syn-

thèse des composés de formule I selon la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'il répond à la formule générale:

R" A

(III)

CH 2C 2

dans laquelle R', R" et Z ont la même définition que précédemment

et A représente un groupe CN, CHO ou CHOH.

13 - Produit intermédiaire nouveau utile dans la syn-

thèse des composés de formule I selon la revendication 1, caracté-

risé en ce qu'il répond à la formule générale:

CH2 CH 2-CR-

dans laquelle R, R', R" et Z sont définis comme précédemment, et

C=Y représente CO ou CHOH.