DE3039974A1 - Antipsychotisch wirksame 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone - Google Patents

Antipsychotisch wirksame 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone

Info

Publication number
DE3039974A1
DE3039974A1 DE19803039974 DE3039974A DE3039974A1 DE 3039974 A1 DE3039974 A1 DE 3039974A1 DE 19803039974 DE19803039974 DE 19803039974 DE 3039974 A DE3039974 A DE 3039974A DE 3039974 A1 DE3039974 A1 DE 3039974A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
piperidino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803039974
Other languages
English (en)
Inventor
Albert A. Carr
Robert A. Cincinnati Ohio Farr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE3039974A1 publication Critical patent/DE3039974A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4,4-disubstituierte Piperidinobutyrophenon-derivate und deren pharmazeutisch zulässige Salze, die als antipsychotische Mittel brauchbar sind. Insbesondere handelt es sich um 4-(4-Alkyl-4—aroyl-lpiperidino)-butyrophenone, Verfahren zu ihrer Herstellung und bei der Herstellung auftretende Zwischenprodukte.
Verbindungen ähnlicher Struktur, jedoch ohne 4-Alkylsubstituenten am Piperidinring sind bekannt, z.B. aus den US-PSS 3 852 455, 3 888 867 und 4 101 662,'der NL-PS 7 409 752 und Costall et al., Psychopharmacologia 32(2^, I6I-I7O (1973).
Die erfindungsgemässen 4-(4-Alkyl-4-aroyl-l-piperidino)butyro· phenone besitzen die allgemeine Formel I
(D
worin R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogen oder den Trifluormethylrest, Rf Wasserstoff oder Halogen, Rw einen Alkylrest und Y und Z Sauerstoffatome darstellen. Auch pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze dieser Verbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung, ferner diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
130019/0812
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
-t-CoV
O Vr-
(III) W_/
worin R, R* und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, A einen der Reste -CN ider -CHO, Y H, OH oder ein Sauerstoffatom und Z eine Dialkylketal- oder Alkylenketalfunktion darstellen, wobei diese Verbindungen Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I (Y=Z=O) sind.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent R Wasserstoff, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest, insbesondere geradkettigen oder verzweigten C-, u-Alkylrest, einen Alkoxyrest, insbesondere einen geradkettigen oder verzweigten C u-Alkoxyrest oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom» Der R-Substituent kann sieh in ortho-, meta- oder para-Stellung am Phenylrest befinden.
Der Substituent R1 ist ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom und insbesondereFluor.
Der Substituent R" bezeichnet einen Alkylrest, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten C, ι,-Alkylrest. Besonders
AlKylre,ste in ^n
bevorzugte /Alkyl- und Alkoxy-Substituenten R und R sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylrest.
130019/0812
Der Substituent Y bezeichnet ein Sauerstoffatom oder H, OH. Im letzteren Fall wird ein Gemisch von Stereoisomeren erhalten* Sämtliche Enantiomeren fallen in den Rahmen der Erfindung und können zu bevorzugten Verbindungen der Formel I mit Y=Z=O oxydiert werden-
Der Substituent Z ist ein Sauerstoffatom oder eine Dialkyl- oder Alkylenketalfunktion, z.B. Dialkoxy mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkoxygruppe wie z.B. der Methoxy«· oder Ethoxyrest, oder Alkylendioxy mit 2 bis 8 und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei in der Kette zwischen den Sauerstoffatomen 2 oder J5 Kohlenstoffatome vorliegen, wie z.B. im Ethylendioxy-, 1,2-Propylendioxy- und Trimethylendioxyrest.
Die bevorzugten erfindungsgeraässen Verbindungen sind solche der Formel I, worin R wasserstoff, p-Fluor-, p-Chlor, p-Methyl, p-Methoxy oder m-Trifluormethyl, R1 ein Fluoratom, R" die Methylgruppe und Y und Z Sauerstoffatome darstellen.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen obiger Formeln, d.h. die Salze mit anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Carbonsäuren wie'z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,. 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure und dergleichen.
130019/0812
Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen sind das 4-(4~Benzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4= (4-p-Fluorbenzoyl~4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4-(4-p-Chlorbenzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4-(4»p~Methyl-benzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4-(4-p-Me thoxy-benzoyl-4-me thyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und 4- (4-m«-Trif luorme thylbenzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbu tyrophenon.
Die Verbindungen der Formel I (Y=Z=O) und deren Säureadditionssalze sind wirksame antipsychotische Mittel. Sie sind ferner als Analgetika wirksam, nachweisbar durch die Blockade von durch Essigsäure induziertem Verkrümmen. Die bevorzugten Vertreter · sind auch krampflösend, nachweisbar anhand der Verhütung von durch Metrazol induzierten Krämpfen. Sie können verabreicht werden in Form pharmazeutischer Zubereitungen in zur oralen oder parenteralen Gabe geeigneten Dosiseinheiten. Die pharmazeutischen Zubereitungen haben vorzugsweise feste Form, es sind z.B. Kapseln, Pillen oder Tabletten, die gegebenenfalls neben den Wirkstoffen eine erhebliehe Menge eines pharmazeutisch . zulässigen Trägers enthalten. Die Verbindungen können an Tiere, einschliesslich Vögel, Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Kühe, Schafe, warmblütige Tiere und Säugetiere und an Menschen verabreicht werden. Die Menge des Wirkstoffs der Formel I (Y=Z=O) in einer Dosiseinheit kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so dass etwa 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Dosis bereitgestellt werden für den gewünschten Effekt. Der Effekt kann erzielt werden durch Einnahme von beispielsweise 1 bis 3 0,5-bis 25 mg-Tabletten ein- bis viermal täglich.
130019/0812
3Q39974
Die erfindungsgemässen Verbindungen können eingesetzt werden zur Behandlung der äusserungen von psychotischen Krankheiten^, wobei sie ähnlich wie Haioperidol, ein bekanntes antipsychotisches Mittel, verwendet werden können. Ihre Wirksamkeit als antipsychotische Mittel geht hervor aus einer ausgeprägten Blockierung der Amphetamin-Toxizität unter Standard-Testbedingungen«, Ein weiterer Hinweis auf die neuroleptische Wirkung der erfindunggemässen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung von abartigem Putzen bei Mäusen* der Blockierung von konditioniertem Fehlverhalten bei Ratten und der Apomorphin-Stereotypie.
Das folgende Reaktionsschema illustriert ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemässer Verbindungen:
Schema Is
R1
C=O
CH2X
Civ)
In diesen Formeln besitzen R, R' und Rn die vorstehend angegebenen Bedeutungen, während X ein reaktionsfähiges Halogen wie Brom, Chlor oder Iod oder eine gleichwertige reaktionsfähige
13 0 019/0812
-A5-
abgehende Gruppe darstellt. Die Alkylierungsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt, z.B* in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, und sie wird gegebenenfalls durch eine geringe Menge Kaliumiodid katalysiert. Die Umsetzung läuft gewöhnlich innerhalb von etwa 4 Std. bis etwa 3Tagen ab^ zweckmässig bei erhöhter Temperatur wie z.B. dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Ketone wie Methylisobutylketon oder niedere Alkohole wie Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung von Kaliumbicarbonat in Toluol bei Rückflusstemperatur ausgeführt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase verteilt und das Produkt wird aus der organischen Phase nach Entfernung der Lösungsmittel isoliert. Man kann das Produkt auch aus der organischen Phase durch Zusatz einer organischen oder einer Mineralsäure als Salz ausfällen. Die weitere Reinigung kann durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren erfolgen.
Die neuen 4-Alkyl-4-aroyl-piperidine II und ihre Salze, die Zwischenprodukte darstellen, können wie folgt hergestellt werden:
j · CN CN R" CN
Schema 2%
II
130019/0812
In obigen Formeln besitzen R und Rn die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Handelsübliches 4-Cyanpyridin wird durch Umsetzung mit Methyliodid in einem Lösungsmittel wie Aceton in das 1-Methylpyridiniumsalz überführt« Das 4-Cyan-l-methyl-pyridiniumiodid wird isoliert und mit Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol reduziert, wobei man das 4-Cyan-l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin erhält, das katalytisch zum 4-Cyan-l-methylpiperidin hydriert wird.
Die Alkylierung erfolgt, indem man mit einer geeignet starken nicht-nucleophilen Base ein Anion am Kohlenstoffatom 4 bildet und dann mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Zu den geeigneten nicht-nucleophilen Basen gehören Lithiumdiethylamidj Lithiumdiiospropylamid, Na tr iumhexame thyldis ilazan., Kaliumhydrid, Natriumamid und dergleichen. Zu den geeigneten Alkylhalogeniden gehören Methyliodid, Ethylbromid oder -iodid und dergleichen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören polare, aprotisehe Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Hexamethylphosphoramid und dergleichen. Auch Lösungsmittelgemische können verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei =20 bis 0 0C im Verlauf von 1/2 bis 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser abgeschreckt und das alkylierte Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder dergleichen extrahiert und konventionell aufgearbeitet.
Das resultierende 4-Cyan-4-alkyl-l-methylpiperidin wird dann mit einem geeigneten substituierten oder unsubstituierten Phenyl-Grignard-Reagens oder einem substituierten oder unsubstituierten Phenyllithium der Formel V umgesetzt. Die Grignard-Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol
130019/0812
oder dergleichen oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden 2 bis l8 und vorzugsweise etwa 8 Std. am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemiseh wird mit Wasser abgeschreckt» Nach Verteilen des Produkts zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase, Abtrennung der organischen Phase, Waschen mit Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das 1-Methylderivat des Zwischenprodukts II,
Die Entmethylierung erfolgt durch Umsetzung mit 2,2,2-Trichlorethyl-chlorearbonat, wobei das entsprechende Trichlorethylcarbamat entsteht, das mit Zink und Essigsäure reduktiv gespalten wird unter Bildung der Verbindung II. Die Reaktion mit Trichlorethyl-chlorformiat erfolgt in Gegenwart eines Säureakzeptors, typischerweise Kaliumcarbonat, in einem geeig-. neten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlorethan oder Gemischen davon, im allgemeinen bei der Rüekflusstemperatur des Lösungsmittels„ Das rohe Trichlorethylcarbamat wird nach Verteilung des Reaktionsgemische aus der organischen Phase isoliert, mit Säure, Base und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die reduktive Spaltung erfolgt in Essigsäure durch portionsweisen Zusatz von metallischem Zink, z.B. Zinkstaub, bei Raumtemperatur und kurz auf dem Dampf«· bad. Durch Filtration, Basischstellen, Extraktion aus der basischen wässrigen Phase, Waschen mit Base und Natriumchloridlösung, Trocknen und Einengen der organischen Phase erhält man das Zwischenprodukt II ^-Benzoyl-^J—methylpiperidin.
Die Verbindungen der Formel IV sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt folgendes Schema:
130019/0812
-Ai-
Schema j?;j
(III, A=CN)
I (Y=Z=O)
In oben Formeln besitzen R, Rf und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen* während Z eine Ke talfunkt ion gemäss obiger Definition und M ein Metall wie Lithium oder ein Metallhalogenid wie Brommagnesium darstellen. · Ein Ketal eines 4- (4-Alkyl—*!—cyanl-piperidino)-butyrophenons III (A=CN) wird mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenyl-Grignard-Reagens oder mit Phenyllithium in einem Lösungsmittel wie Benzol, 5Iuol, Tetrahydrofuran, Äther oder dergleichen oder einem entsprechenden Lösungsmittelgemisch umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 18 und vorzugsweise etwa 8 Std. am Rückfluss gekocht, mit Wasser abgeschreckt und das Ketal des 4- (4-Alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenons wird nach Verteilung, Waschen, Trocknen und Einengen der organischen Phase isoliert. Das Ketal wird hydrolysiert, indem man es unter Rühren etwa 4 Std. in wässrigem Tetrahydrofuran oder Ethanol, das eine Mineralsäure wie Salzsäure enthält, erwärmt, wonach die Lösung alkalisch gestellt und das Keton-Produkt (I, Y=Z=O) nach Verteilung, Waschen, Trocknen und
130019/0812
--2ίΓ~
Abdunsten des Lösungsmittels isoliert wird*
Die in Schema 3 verwendeten neuen 4-(4-Alkyl-4-cyan-lpiperidino)-butyrophenon-ketale III (A=CN) können wie folgt hergestellt werdeni
Schema 4:
CONH.
nil i»y '
IV
(als Ifetal)
Handelsübliches Piperidin-4-carboxamid wird in 4-Cyanpiperidin überführt, typischerweise durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid und anschilessende. Hydrolyse des resultierenden 4-Cyan-1-trifluoracetylpiperidins. Die Alkylierung mit einem 4-Halogenbutyrophenonketal, typiseherweise dem Ethylendioxyderivat, erfolgt unter Bedingungen analog Schema 1. Dann folgt eine Alkylierung am Kohlenstoffatom 4 des Piperidinrings über ein Anion, das typiseherweise mit Lithiumdiisopropylamid gebildet wird, unter anschliessendem Zusatz des entsprechenden Alkylhalogenids analog Schema 2, wobei man das Zwischenprodukt III (A=CN) erhält.
Die Herstellung der 4-Halogenbutyrophe.aon-ketale (iV-Ketale), die in Schema ^V verwendet werden, erfolgt durch Umsetzung eines entsprechenden Glycols in Benzol oder Toluol mit einem handelsüblichen 4-Halogenbutyrophenon unter Katalyse durch p-Toluolsulfonsäure und azeotroper Wasserentfernung, typiseherweise durch Verwendung einer Dean-Stark-Falle. Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 72 und im allgemeinen 4θ bis 48 Stunden.
1 30019/0812
- aar-
-2ο-
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in einer Variante der Reaktionsfolge von Schema Js
Schema 5 s
i (ΠΪ™ ; (A=CN)
CKO
Π (A=CHO)
I-(Y=Z=O)
Ϊ (Y=H1 OH; Z s ketal)
In obigen Formeln besitzen R, R' und RM die vorstehend angegebenen Bedeutungen, während Z in III eine Ketalfunktion und in I eine Ketalfunktion oder ein Sauerstoffatom darstellt. Das alkylierte Cyanpiperidino-butyrophenonketal, hergestellt nach Schema 4, wird mit einem sterisch gehinderten Hydrid, vorzugsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, zu einem Aldehyd reduziert. Die Reduktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen oder in Gemischen solcher Lösungsmittel bei 0 bis 25 °C während 1 bis 18 und vorzugsweise etwa 6 Stunden. Das als Zwischenprodukt auftretende Iminsalz wird mit Methanol behandelt, das Lösungsmittel wird entfernt und der
1 30019/0812
rohe Rückstand wird in einem wässrig-organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, aufgenommen. Das Imin wird mit 1 Äquivalent einer schwachen Säure wie Weinsäure (0,5 Mol Weinsäure/Mol Imin) bei etwa 0 °C während 1 bis 6 und vorzugsweise etwa 2 Std. hydrolysiert. Das resultierende Aldehyd-ketal III (A=CHO) wird isoliert durch Verteilung aus schwach-basischer Lösung, Waschen, Trocknen und Abdunsten des organischen Lösungsmittels.
Die Umsetzung das Aldehyds mit ainem Grignard-Reagens oder einem Phenyllithium in einem Äther bei 0 C bis Raumtemperatur unter anschliessendem Abschrecken mit gesättigter Natriumsulfatlösung oder mit Wasser führt zum Hydroxyketal I (Y=H(OH)), Z=Ketal) in Form eines isolierbaren Gemischs der Stereoisomeren. Die Oxydation des sekundären Benzylalkohol zu einem Keton und Hydrolyse des Ketals zum Keton können in beliebiger Reihenfolge oder gleichseitig ausgeführt werden. Zweckmässig wird die Grignard-Reaktion in Tetrahydrofuran ausgeführt, mit einer Mindestmenge gesättigter Natriurnsulfatlösung abgeschreckt, in situ mit Jones-Reagens (örO^/verdo H0SO,./Aceton) oder dergleichen oxydiert und zur Hydrolyse des Ketals etwa 4 Std. gerührt. Das Gemisch wird alkalisch gestellt, das Diketon I (Y=Z=O) wird auf zwei Phasen verteilt und die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Andere geeignete Oxydationsmittel sind ZcBc CrO-^/HOAc, CrO^/Pyridin, Pyridinium-chlorochromat, Mangandioxid und dergleichen.
Beispiel 1
4-p-Fluorbenzoyl-4~methylpiperidin (II, R=p-F, R"=CE,)
Zu einer Lösung von 104 g (1,0 Mol) 4-Cyanpiperidin (Aldrich Chemical Company), in 800 ml Aceton gelöst, werden 70 ml (1,12 Mol)
130019/0812
Methyliodid zugegeben und die Lösung wird über Nacht gerührt* Das resultierende Gemisch wird filtriert und die Kristalle werden mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei man 86,6 g 4-Cyan-l"inethylpyridiniumiodid erhält.
Das Salz wird in 500 ml Wasser und 100 ml Ethanol gelöst, dann werden unter Rühren zu der gekühlten Lösung 19 g (0,50 Mol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wird das Reaktionsgemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Natriumhydroxidlösung versetzt, dann wird mit Äther und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe erhält man 56,9 g 4-Cyan~l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin vom Kp*104 bis 107 °Co
15,0 g des Tetrahydropyridins in 120 ml Dioxan werden mit 1,5 g Palladium auf Kohle und 1,0g Calciumcarbonat 5 Std. hydriert, dann wird filtriert und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der nach der Destillation 13,0 g rohes 4-Cyan-l-methylpiperidin ergibt, Kp=IOO bis 106 0C beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe.
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, zubereitet durch Zusatz von 145 *nl 1,67-molarem n-Butyllithium in Hexan (242 Millimo: zu 40 ml Diisopropylamin in 325 ml Dimethoxyethan bei -15 0C in Argonatmosphäre, werden 20,0 g (l6l Millimol) 4-Cyan-l-methylpiperidin zugegeben und das entstandene Anion wird mit 15*5 nil (250 Millimol) Methyliodid alkyliert. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt, der
130019/0812
Rückstand wird in Hexan gelöst, dann wird filtriert, das Piltrat wird eingeengt und der Rückstand wird destilliert, wobei man 6,7 g 4-Cyan-l,4-dimethylpiperidin vom Kp>103 bis 106 C beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe erhält.
Eine Lösung von 6,5 g (47 Millimol) 4-Cyan-l,4-dimethylpiperidin in 50 ml Benzol wird zu dem aus 5,8 g (238 Millimol) Magiesium und 4l,6 g (238 Millimol) p-Bromfluorbenzol in 200 ml Tetrahydrofuran zubereiteten Grignard-Reagens zugetropft. Während Lösungsmittel abdestilliert, wird Benzol zugesetzt, bis die Kopftemperatur 76,5 °C erreicht hat, und das Reaktionsgemisch wird 22 Std. unter Rückfluss gekocht, dann mit wenig Wasser und Alkali behandelt und filtriert, worauf die Salze mit Äther gewaschen werden. Das Produkt wird in Säure extrahiert, die Säureschicht wird basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,6 g 1,4-Dimethyl-4-p-fluorbenzoylpiperidin erhalten werden. Weitere 4,7 g des Produkts erhält man durch Lösen des Magnesiumsalzes in Säure, Filtration, Zusatz von Alkali, Ätherextraktion und Einengen des Ätherextrakts „
Die Entmethylierung wird ausgeführt, indem man 9*3 g (39*5 Millimol) des so erhaltenen N-Methylpiperidinderivats mit überschüssigem 2,2,2-Triehlorethyl-chlorcarbonat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in 150 ml Benzol erhitzt. Der anfängliche Niederschlag wird mit 100 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird mit wässriger Salzsäure, wässriger Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 16,5 g des entsprechenden Trichlorethylcarbamats erhält. Dieses wird in 85 ml Eisessig gelöst und 13 g Zinkstaub werden portionsweise zur Lösung zugesetzt. Nach etwa 1 3/4stündigem Rühren bei
130019/0812
039974
Raumtemperatur werden weitere 9 S Zinkstaub zugegeben und das Reaktionsgemisch wird kurz auf einem Darapbad erhitzt« Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtrierte der Rückstand wird mit Wasser* Methanol und Ethanol gexraschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser und Eis -verdünnt und mit Natriumhydroxid basisch gestellt,, dann wird mit Äther extrahiert und die Extrakte werden mit Base und Natriumchlorid« lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet» Beim Einengen im "Vakuum erhält man k96 g des gewünschten 4-p-Fluorbenzoyl» 4-methyIpiperidins in Form eines gelben 0Is5 das beim Stehen kristallisiert. Das Rohprodukt eignet sich zur Verwendung in der Alkylierungsreaktion gemä<.ss Beispiel 2„
4- (4"P«Fli*orbenzoyl-4-me thyl-1 -piperidino) »p-f luorbutyrophenon (I Y=Z=O, R=Rf=p~F, R11S=CH5) (Hydrochlorid)
Ein Gemisch aus 4,6 g (2O5 8 Millimol) 4«-p-Fluorbenzoyl-4~niethyl~ piperidin und 5*1 S (25,4 Millimol) 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon in 90 ml Toluol,, das 4 g Kaliumbicarbonat und wenig Kaliumiodid enthält, wird 3 1/2 Tage unter Rückfluss erhitzt» Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann zwischen Äther und verdünnter lvässriger Bicarbonatlosung verteilt, die Ätherschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunkelbraunen öl eingeengt» Beim Chromatographieren an Tonerde erhält man 4,8 ε des gexvünschten Produkts als orangefar-
wira
benes 01; das Produkt in das Hydrochlorid überführt und dieses wird zweimal aus Butanon umkristallisiertß wobei man das Hydrochlorid vom F. 192 bis 195 °C erhält.
130019/0812
Beispiel 3
4-(4-Gyar. -4-methyl-1-piperidino)~p~fluorfautyrophenon-ethylen-ketal (III, A=CN, R'=F, R'!=CH7£ Z
4-Cyanpiperidin wird hedgesteilte indem man 130 g (1,02 Mol) Piperidin-4-earboxasiid (Aldrich Chemical Company) 'mud 454 g (2,Id Mol) Trifluoressigsäureanhydrid unter IQstündigem Erhitzen unter Rückfluss umsetzt» Trifluoresslssäur-eanhydrid und Trifluoressigsäure werdenim Vakuum entfernt, das zurückbleibende 4-Cyan-1-trifluoraoetylpiperidin wird langsam zu 345 g (2,5 Mol) Kaliumcarbonat in 650 ml Wasser und I500 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemische wird erhitst, bis die Hauptmenge des Methanols verdunstet ist, dann werden 500 ml Benzol zugegeben und die Lösung wird erhitzt, bis der Dampf 83 °C erreicht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in A'ther gelöst, die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird destilliert, wobei 30,2 g 4-Cyanpiperidin vom Kp.115 bis Ho C beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe erhalten werden.
Ein Gemisch aus 11,1 g (0,10 Mol) 4-Cyanpiperidin, 24,8 g (0,10 Mol) des Ethylenketals von 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon (hergestellt durch Xetalisieren des Ketons mit Ethylenglycol in Benzol/Toluolsulfonsäure unter Anwendung einer Dean-Stark-Palle) und 21 g (0,15.2 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml n-Butanol wird 17 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Schicht mit Äther verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 31,5 g des Ethylenketals von 4-(4-Cyan-lpiperidino)~p-fluorbutyrophenon als blassgelbes öl erhalten werden.
130019/0812
Die Alkylierung erfolgt, indem man eine Lösung von LithiumdiisopropylaiHid aus 30 ml (212 Millimol) Diisopropylamin und 88 ml (176 Millimol) 2-molarem ätherischem Methyllithium in 350 ml Bigiethoxyethan bei -I5 C in Argonatmosphäre zubereitet^ eine filtrierte Lösung von 36,8 g (98,5 Millimol) des obigen Ketals in 90 ml Digiethoxy ethan zur Bildung des Anions zugibt und dann 11 ml (176 Millimol) Methyliodid zusetzt. Nach beendeter Umsetzung wird Wasser zugegeben, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther «-erteilt, die wässrige Schicht wird erneut mit Ä'ther extrahiert. Die vereinigten Ä'therextrakte werden mit Wasser und Natriumehloridlösung gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt., wobei man ein partiell methyliertes Material erhält, das den Reaktionsbedingungen erneut unterworfen wird; dabei x^erden 31*5 S des gewünschten Produkts in Form eines Öls, das beim Stehen teilweise kristallisiert, gewonnen.
Beispiel 4
4- (4-Fluorbenzoyl-4-me thyl-1-piperidino) -p-f luorbutyrophenon (I, Y=Z-O, R=R'=p-F, R"=CH) (Hydrochlorid)
Eine Lösung von 29,0 g (87 Millimol) des Ethylenketals von 4-(4-Cyan-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon gemäss Beispiel 3 in 100 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung des Grignard-Reagenses aus 6,4 g (2β3 Millimol) Magnesium und 46,0 g (263 Millimol) p-Fluorbrombenzol in 350 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei während der Zugabe Tetrahydrofuran abdestilliert und 400 ml Benzol zugegeben werden, worauf das Reaktionsgemisch noch 21 Std. unter Rückfluss gekocht wird. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein öl, das in Ethanol gelöst wird, die Lösung wird mit 15 #iger Salzsäure versetzt und erwärmt, um
1 30019/0812
3033974
Ketal mid Imin su Ketonen zu hydrolysieren·. Die abgekühlte Lösung wird von der Hauptmenge des Lösungsaittels befreit, basisch gestellt und mit Äther extrahiert« Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser uz;d Natriunichloridlösung gewaschen;, über Magnesiumsulfat getrockast unci im Vakuum eingeengt, wobei man ein rohes öl erhält, das nach dein Chromatographieren in das Hydroehicrid überführt wird. Durch Uinkristallisxeren des Salzes aus Fatsnon/Methanol erhält man das gewünschte Produkt "join F- 192 bis 194 0G*
Beispiel 5
4- (4~p-Chlorben.zoyl-4-me tbyl-1 -piperidine) -ρ-f luorbutyr-ophenon (I, Y=Z=O, R=P-Cl, R»=F, R"=CH3) (Hydr-OGhlorid)
Mit dein ui'ignard-Reagens a.us p-BroinohlorbenaoI in Äther wird nach der» Vorschrift von Beispiel 4 unter Zusats des Cyänketons in Tetrahydrofuran und Ersatz beider Lösungsmittel durch Eenzol das gewünschte Hydrochlorid erhalten. Esim Umkristallisieren aus Benzol/Butanon/Methanol erhält man das reine Produkt als sternförmige Kristall-clixster, P, 173 bis 175 °C·
Beispiel 6
^-(^"P-Methylbenzoyl—1!—methyl-1'»piperidino )«p-fliiorbutyrophenon (I, Y=Z=O, R=P-CH3) R'-p-F, R"=CH,) (Hydroohlorid)
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 wis- os&jsx· ¥emvendimg des Grignard-Reagenses aus Magnesi-ar<j und p-Broiatoluol das gewünschte Hydrochlorid erhalten« Beim Umkristallisieren aus Butanon/Methanol entsteht das reine Produkt vom F. 202,5 bis 205,5 °C
130019/0812
BeiS£iel_7
4-(4-p-Methoxybenzoyl-4-methyX-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon.
(I, Y=Z=O., B=P-OCHr5, R8=p-F, RS'=CH~) (Hydrochlorid)
Nach dem Verfahren von 3e!spiel 4 wird unter Verwendung des Grignard-Reagenses aus Magnesium und p-Bromanisol das gewünschte Hydroehlorid erhaltene Beim Umkristallisieren aus Butanon/Benzol entsteht das reine Produkt vom F. 201*5
Beispiel 8
4- (4-m-Trif luorrnethylbenzoyl-^-methyl-l-piperidlno) -pfluorbutyrophenon
(I, Y=Z=O, R=In-CF3,, R^p-F5 R'^CH-,) (Hydrochlorid)
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 wird mit dem Grignard-Reagens aus Magnesium und m-Bromtrlfluormethylbenzol das ge= wünschte Hydrochlorid erhalten. Durch Umkristallisieren aus Butanon/Benzöl erhält man das reine Produkt vom F0 157 bis i6o,5 °Cc
Beispiel 9
4-(4"Benzoyl-4-methyl-l~piperIdino)-p-fluorbutyrophenon (I, Y-Z-O, R=H, R'=p-F, R"=CH3) (Hydrochlorid)
Zu einer Lösung von 10,0 g 00 Millimol) des Ketals von 4- (4-Cyan-4«methy3.«l~piperidino) -p-fluorbutyrophenon in 100 ml Äther werden 28 ml 2-molares Phenyllithlura zugesetzt, die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Stherextrakt wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst,
13001 9/0811
dann werden Wasser und Balzsäure zugesetzt und die Lösung wird auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt, basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Durch Chromatographieren an Tonerde und Behandlung mit Salzsäure erhält man das gewünschte Hydrochlorid. Bei der Umkristallisierung aus Butanon/Methanol entsteht das reine Produkt vom F. 190 bis 192 °C.
Beispiel 10
4-(4-p-Fluorbenzoyl-4~ethyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon (I, Y=Z=O, R=R'=p-F, R"=C2H5) (Hydrochlorid)
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von Ethyliodid anstelle von Methyliodid bei der letzten Alkylierung das 4-(4~Cyan-4-ethyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenonethylenketal in hoher Ausbeute als orangefarbenes öl (III, A=CN, R'=FC R"=COEL, Z=OCH0CH0O) erhalten.
Eine Lösung des so hergestellten Cyanketals in Toluol wird mit einer Lösung von Diisobutylalumini-umhyäriä in Hexan in Argonatmosphäre reduziert, dann wird mit Methanol abgeschreckt* swisohen und wässrigem Alkali verteilt, die Ätherextrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum rohen Imin eingeengt. Das Irain wird in wässrigem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf 0 0C abgekühlt und mit 1 Äquivalent DL-Weinsäure versetzt. Bis zur Bildung einer klaren Lösung ausreichende Wassermengen werden zugegeben« Naoh etwa l/2stündigem Rühren bei 0 C und Abschrecken mit Natriumbioarfoonat wird das Gemisch in Wasser gegossen, siit Äther extrahiert und die Ätherextrakte
1 30019/0812
werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt* wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel III (A=CHO5 R'=F, R'^CpEL·, ZOOCH2CHgO) erhält, der in folgender Stufe verwendet werden kann:
Der so hergestellte rohe Aldehyd wird in der Mindestmenge trockenen Tetrahydrofurans gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung eines 50 $>igen Überschusses des Grignard-Reagenses aus äquimolaren Mengen Magnesium und ρ-Bromfluorbenzol in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1/2 Std. nach beencfter Zugabe bei Raumtemperatur gerührt,. dann mit einem geringen Überschuss an kalter, gesättigter Natriumsulfatlösung abgeschreckt. Dann wird 1 Äquivalent Jones-Reagens unter Rühren zugetropft, anschliessend wird noch 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, um das Ketal zu hydrolysieren. Die Lösung wird alkalisch gestellt, mit. Natriumchlorid gesättigt und mit Ä'ther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengts das nach Chromatographierung in das Hydrochloric! überführt wirdo
Beispiel 11
Tabletten-Formulierung
Folgende Bestandteile werden zu einer Tablette vereinigt?
pro Tablette
(a) 4-(4-p-Fluorbenzoyl-4-methyl-l~ 25,0 mg
piperidino) -p-f luorbutyrophenon. 3,5 mg
(b) Weizenstärke 1050 mg
(c) Lactose 0,5 mg
(d) Magnes iumstearat
1 3 0 0 1 9 / 0
Lactose und ein Teil der Stärke sowie aus der restlichen Stärke hergestellte Stärkepaste werden verminohfcj das Granulat wird getrocknet, gesiebt und rait dem ^irkatcff (a) und Magnesiumstearat vermischt, ras Gemisch wird zu Tabletten von je 39*0 mg verpresst.
Für: Richardson-Merre/il i-n-kj. a Wiltons Conn., V. St. A
e/i
Re cht s am/alt
130019/0812

Claims (1)

  1. ■-^ ϊ <■--1 -1 2.5 103 · '" s- -'"
    Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
    Antipsychotisch wirksame 4-(4-Alkyl—l·-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone
    Patentansprüche:
    A \/ R"
    lc Verbindung der Formel |
    worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen# A -CN, -CHO oder einen Rest der Formel
    130019/0812
    worin X Wasserstoff, einen CL u-Alkyl- oder C, n*· Alkoxyrest, Fluor, Chlor, Brom oder den Trifluormethylrest und Y H, OH oder ein Sauerstoffatom bedeutenjUnd B Wasserstoff oder einen Rest der Formel
    -{CHJ--C
    darstellen, worin R! Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom und Z ein Sauerstoffatom oder eine Ketalfunktion aus Dialkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen pro Alkoxy» rest oder einer Alkylendioxykette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und 2 bis j5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen den Sauerstoffatomen darstellen, unter der Massgabe dass, wenn A -CN oder -CHO bedeutet, B kein Wasserstoff ist, und die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen, bei denen A weder -CN" noch -CHO und B keinen Wasserstoff bedeuten, und Y und Z jeweils Sauerstoffatome sind.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Rest der Formel
    und B einen Rest der
    darstellen.
    '-(CH2J3-C
    130019/0812
    5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z Sauerstoff bedeutete und deren pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze.
    4«, Verbindung nach Anspruch 3» worin R" die Methylgruppe bedeutet.
    5» Verbindung nach Anspruch J>a worin R1 Fluor bedeutet.
    6. Verbindung nach Anspruch J>, worin R1 Fluor und Rn die Methylgruppe bedeuten.
    7« 4-(4-Benzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze.
    8. 4«(4-p-Fluorbenzoyl-4-methyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
    9« 4-(4-p-Chlorbenzoyl-4-methyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenpn und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditions« salze.
    10. 4-(4-p-Methylbenzoyl-4-methyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze.
    11. 4-(4-p-Methoxybenzoyl-4-methyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze.
    130019/0812
    12. 4-(4-m-Trifluormethyl-benzoyl-4-methyl-1-piperidino)-ρ· fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
    13ο Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Cyangruppe, B einen Rest der Formel
    -(CHJ--
    und Z eine Ketalfunktion darstellen.
    Verbindung nach Anspruch 1, worin B Wasserstoff und A einen Rest der Formel
    darstellen,,
    Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Aldehydgruppe B einen Rest der Formel
    und Z eine Ketalfunktion darstellen.
    16. Verbindung nach Anspruch 1, worin A einen Rest der Formel
    130019/0812
    und B einen Rest der Formel
    darstellen.
    17ο Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosiseinheit* gekennzeichnet durch etwa 0^5 Ms 25 mg einer Verbindung gemäss Anspruch 5 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
    l8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 3 und ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalse, dadurch gekennzeichnet 3 dass man (a) eine Verbindung der Formel
    worin R und R" die vorstehend angegebenen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    R1
    Bedeutungen
    130019/0812
    worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein reaktionsfähiges Halogen darstellt» in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt unter Bildung eines Diketons der Formel
    oder-
    (b) 4—Cyanpiperidin mit einer Verbindung der Formel
    X- (CH2) 3-
    worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, Z eine Ketalfunktion und X ein reaktionsfähiges Halogen darstellen, alkyliert, das resultierende Cyanketal mit einem C, h-Alkylhalogenid in Gegenwart einer* starken Base alkyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel ι
    130019/0812
    — *7 —
    worin R',Η" und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die resultierende Verbindung mit einer Verbindung der Formel
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und M Li oder MgX darstellt, wobei X Chlor, Brom oder Iod bedeutet, umsetzt unter Bildung eines Ketal-ketons der Formell
    worin R, R1 und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Ketal darstellt, und das Ketal-keton in Gegenwart von Säure hydrolysiert unter Bildung des Diketons, das auch in Stufe (a) entsteht3 oder eines Salzes davon, oder
    (c) eine Verbindung der Formel
    130019/0812
    worin R1, R" und Z die in Stufe (b) angegebenen Bedeutungen besitzen und die gemäss Stufe (b) hergestellt wurde, mit einem sterisch gehinderten Hydrid reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel
    CHO
    worin R?, RM und Z die vorstehend angegebenen Be deutungen besitzen, die resultierende Verbindung mit einer Verbindung der Formel
    worin R und M die in Stufe (b) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
    (CH2J3-C
    worin R, R1, RM und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, den Alkohol oxydiert und das Ketal hydrolysiert unter Bildung des Ketons, das auch in den Stufen (a) oder (b) entsteht, oder eines Salzes davon,
    130019/0812
    und
    (d) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (a) oder (b) in Form der freien Base mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure umsetzt unter Bildung eines Säureadditionssalzes, oder in Form eines Säureadditionssalzes mit Base umsetzt unter Bildung der freien Base.
    130019/0812
DE19803039974 1979-10-27 1980-10-23 Antipsychotisch wirksame 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone Withdrawn DE3039974A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8894279A 1979-10-27 1979-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3039974A1 true DE3039974A1 (de) 1981-05-07

Family

ID=22214421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803039974 Withdrawn DE3039974A1 (de) 1979-10-27 1980-10-23 Antipsychotisch wirksame 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5673061A (de)
AU (1) AU6369480A (de)
BE (1) BE885894A (de)
CA (1) CA1148162A (de)
DE (1) DE3039974A1 (de)
ES (1) ES8201550A1 (de)
FR (1) FR2468592A1 (de)
GB (1) GB2061937A (de)
IL (1) IL61340A0 (de)
IT (1) IT1146198B (de)
NL (1) NL8005890A (de)
ZA (1) ZA806501B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084623B2 (en) 2006-12-19 2011-12-27 Roche Palo Alto Llc Pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE713746C (de) * 1939-03-31 1941-11-18 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 4-Arylpiperidyl-4-ketonen
DE2158136A1 (de) * 1970-11-27 1972-05-31 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. (V.StA.) alpha-Phenyl-4-piperidinmethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2434693A1 (de) * 1973-07-19 1975-02-06 Robins Co Inc A H 1,4-disubstituierte piperidine
DE2617955A1 (de) * 1975-05-07 1976-11-18 Ferrosan Ab Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
CH492710A (de) * 1968-01-11 1970-06-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
CH501622A (de) * 1968-12-20 1971-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3852455A (en) * 1970-11-27 1974-12-03 Richardson Merrell Inc 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers
US3888867A (en) * 1972-05-03 1975-06-10 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
CH602642A5 (de) * 1975-11-14 1978-07-31 Orgamol Sa
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE713746C (de) * 1939-03-31 1941-11-18 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 4-Arylpiperidyl-4-ketonen
DE2158136A1 (de) * 1970-11-27 1972-05-31 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. (V.StA.) alpha-Phenyl-4-piperidinmethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2434693A1 (de) * 1973-07-19 1975-02-06 Robins Co Inc A H 1,4-disubstituierte piperidine
DE2617955A1 (de) * 1975-05-07 1976-11-18 Ferrosan Ab Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084623B2 (en) 2006-12-19 2011-12-27 Roche Palo Alto Llc Pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives and uses thereof
EP2684871A1 (de) * 2006-12-19 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroarylpyrrolidinyl- und Piperidinylketonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA806501B (en) 1981-10-28
FR2468592B1 (de) 1983-08-05
IT1146198B (it) 1986-11-12
AU6369480A (en) 1981-04-30
CA1148162A (en) 1983-06-14
IL61340A0 (en) 1980-12-31
GB2061937A (en) 1981-05-20
NL8005890A (nl) 1981-04-29
ES496204A0 (es) 1981-12-01
IT8049998A0 (it) 1980-10-24
BE885894A (fr) 1981-02-16
JPS5673061A (en) 1981-06-17
FR2468592A1 (fr) 1981-05-08
ES8201550A1 (es) 1981-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2144080C2 (de) 4-Acylaminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE2941880A1 (de) Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel
CH617938A5 (de)
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE3002292C2 (de)
DE2624693A1 (de) Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung
DE3145678A1 (de) Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE3035086A1 (de) Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE3442860A1 (de) 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2855703A1 (de) 3-fluor-10-piperazino-8-substituierte 10.11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepine, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3209304C2 (de)
DD202563A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
DE3039974A1 (de) Antipsychotisch wirksame 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)-butyrophenone
DE1470055A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten
DE2840786C2 (de)
DE2349493A1 (de) 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
US4284636A (en) Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
DE2539663A1 (de) 1,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4h- pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-9-carbonsaeureester, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3028064A1 (de) Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal