NL8005890A - 4,4 digesubstitueerde piperidinobutyrofenonen en zouten daarvan. - Google Patents
4,4 digesubstitueerde piperidinobutyrofenonen en zouten daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005890A NL8005890A NL8005890A NL8005890A NL8005890A NL 8005890 A NL8005890 A NL 8005890A NL 8005890 A NL8005890 A NL 8005890A NL 8005890 A NL8005890 A NL 8005890A NL 8005890 A NL8005890 A NL 8005890A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- cyano
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
* 4,4-digesubstitueerde piperidinobutyrofenonen en zouten daarvan.
Deze uitvinding betreft 4-(4-alkyl-4-aroyl-piperidino)butyrofenonen volgens de algemene formule 1 alsmede de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren, welke verbindingen nuttig zijn als geneesmiddelen tegen psychose.
5 Verbindingen met een overeenkomstige structuur maar zonder 4-alkyl-substituent aan de piperidine-ring zijn bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.852.455, 3.888.867 en 4.101.662, uit de Nederlandse octrooiaanvrage 74.09752 en uit een artikel van Costall et al. in Psychopharmacologia 32 (1973) 161-170. 10 De uitvinding betreft 4-(4-alkyl-4-aroylpi- peridino)butyrofenonen volgens de algemene formule 1, waarin R waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluormethyl is, R' waterstof of halogeen is, R" alkyl is en Y en Z beide een zuurstofatoom zijn, alsmede de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zu-15 ren. De uitvinding betreft ook farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten, alsmede werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen en voor de bereiding van die preparaten.
Verder betreft deze uitvinding verbindingen volgens de algemene formules 2 en 3, waarin R, R' en R" de eerder ge-20 geven definities hebben, A cyaan of formyl is, Y de combinatie van H en OH of een zuurstofatoom is en Z een dialkyl- of alkyleen-ketal voorstelt, welke sleutelstoffen zijn bij de bereiding van verbindingen volgens formule 1.
In de verbindingen volgens formule 1 is de 25 substituent R waterstof, trifluormethyl, alkyl (vooral onvertakt of vertakt alkyl met 1-4 koolstofatomen), alkoxy (vooral met 1-4 koolstofatomen) of halogeen (fluor, chloor of broom). Deze substituent kan op de ortho-, meta- en de para-plaats van de fenylkern 80 0589 0 2 zitten.
De substituent R" is een alkyl-groep, bij voorkeur vertakt of onvertakt met 1 tot 4 koolstofatomen. Bijzondere voorkeur gaat uit naar methyl, ethyl, propyl en isopropyl.
5 De substituent Y is een zuurstofatoom of de combinatie van H en OH. In het laatste geval heeft men een mengsel van stereo-isomeren. Alle enantiomeren vallen binnen het kader van de uitvinding; ze kunnen geoxydeerd worden tot de bevoorkeurde verbindingen volgens formule 1 waarin Y = Z = 0.
10 De substituent Z is een zuurstofatoom of een dialkyl- of alkyleen-ketal, d.w.z. dialkoxy met 1-8 en bij voorkeur 1-3 koolstofatomen in elke alkoxy-groep (bijvoorbeeld methoxy of ethoxy) of alkyleendioxy met 2-8, bij voorkeur 2-4 koolstofatomen (bijvoorbeeld ethyleendioxy, propyleendioxy-1,2 en -1,3).
15 De bevoorkeurde verbindingen volgens deze uitvinding zijn die volgens formule 1 waarin R waterstof, p-fluor, p-chloor, p-methyl, p-methoxy of m-trifluormethyl is, R' fluor en R" methyl zijn en waarin Y en Z beide een zuurstofatoom voorstellen.
De uitvinding betreft ook zouten van deze ver-20 bindingen met farmaceutisch aanvaardbare zuren, bijvoorbeeld met zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur e.d., en met organische zuren zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur, malonzuur, barnsteenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïne, hydroxy- en dihydroxy-25 maleïnezuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, 4-aminobenzoëzuur, 4-hy-droxybenzoëzuur, anthranilzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 4-amino-salicylzuur, 2-fenoxybenoëzuur, 2-acetoxybenzoëzuur, amandelzuur e,d.
Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvin-30 ding zijn 4-(4-benzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon, 4-(4-p-fluorbenzoy1-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon, 4-(4-p-chloorbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon, 4-(4-p-methylbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon, 4-(4-p-methoxybenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon en 35 4-(4-m-trifluormethylbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofe- non, 80 0583 0 * i 3
De verbindingen volgens formule 1 (Y = Z = 0) en hun zouten zijn sterke middelen tegen psychose. Bovendien zijn ze doeltreffende pijnstillers, wat hieruit blijkt dat zij het door azijnzuur veroorzaakte verwringen opheffen. De bevoorkeurde 5 stoffen werken ook tegen stuiptrekkingen, met name die die door metrazool veroorzaakt worden. Ze kunnen oraal en parenteraal in de vorm van farmaceutische preparaten toegediend worden. Deze zijn bij voorkeur vaste preparaten, zoals capsules, pillen en tabletten, die eventueel naast de werkzame stoffen een belangrijke hoe-10 veelheid farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten.
De stoffen kunnen aan dieren toegediend worden, waaronder vogels, ratten, muizen, honden, katten, paarden, varkens, koeien, schapen, warmbloedige dieren, zoogdieren en mensen.
De hoeveelheid actieve stof volgens verbinding 1 kan in de een-15 heidsdosis over een breed traject variëren, genoeg om per kg te behandelen dieren 0,005 tot 10 mg te verschaffen, afhankelijk van het gewenste effect. Het effect kan bijvoorbeeld bereikt worden door 1 tot 4 maal daags 1 tot 3 tabletten met 0,5 tot 25 mg actieve stof in te nemen.
20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden bij het behandelen van psychische storingen, dus net zoals het bekende haloperidol. Hun werkzaamheid als anti-psychotisch middel blijkt uit het opvallende blokkeren van de toxiciteit van amfetamine onder standaardproef-omstandigheden. Bo-25 vendien blijkt hun neuroleptische werking uit de doeltreffendheid waarmee zij het levensgevaarlijke opdoffen van muizen afremmen, het geconditioneerde vermijdingsgedrag bij ratten blokkeren en uit een apomorfine-stereotypie.
Een mogelijke bereidingswijze voor de verbin-30 dingen volgens de uitvinding is het laten reageren van een verbinding volgens formule 2 met een verbinding volgens formule 4, waarin R, R’ en R" de eerder gegeven betekenissen hebben en X een reactief halogeen of een daarmee overeenkomstige reactieve uittredende groep is. De alkylering gebeurt gewoonlijk in aanwezigheid van een 35 zuurwegvanger zoals natrium- of kalium-carbonaat of -bicarbonaat, en wordt het beste gekatalyseerd door een klein beetje kaliumjodide 80 0 5 8 9 0 4 in een geschikt oplosmiddel. De reactie loopt gewoonlijk in 4 uur tot 3 dagen af, gebeurt het beste bij verhoogde temperatuur zoals het kookpunt van de oplossing. Geschikte oplosmiddelen zijn aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen, xyleen en chloorbenzeen, 5 ketonen zoals butanon en lagere alkoholen zoals ethanol, propanol en butanol. Het beste gaat de reactie met kaliumbicarbonaat in kokend tolueen. Het afgekoelde reactiemengsel wordt verdeeld over een organische en een waterfase en het produkt wordt uit organische fase geïsoleerd nadat al het oplosmiddel daaruit verwijderd is.
10 Ook kan het produkt als zout uit de organische fase neergeslagen worden. Een verdere zuivering kan door chromatografie en/of omkristalliseren gebeuren.
De nieuwe 4-alkyl-4-aroylpiperidines volgens formule 2 kunnen als volgt bereid worden: 4-cyaanpyridine uit de 15 handel wordt in aceton met methyljodide gemethyleerd, het daarbij ontstane 4-cyaan-l-methylpyridiniumjodide wordt na isoleren met NaBH^ in waterige ethanol gereduceerd tot 4-cyaan-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine dat katalytisch gehydrogeneerd wordt tot 4-cyaan-l-methylpiperidine.
20 Deze stof wordt op gealkyleerd door behan deling met een geëigende ïiiet-nucleofiele base gevolgd door reactie in een geschikt oplosmiddel met het geëigende alkylhalogenide. Geschikte niet-nucleofiele basen zijn lithiumdiethylamide, lithium-diïsopropylamide, natriumhexamethyldisalazaan, kaliumhydride en 25 natriumamide. Geschikte alkylhalogeniden zijn methyljodide, ethyl-bromide en -jodide, e.d. Geschikte oplosmiddelen zijn de polaire, aprotische vloeistoffen zoals tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, hexamethylfosforamide e.d, Ook kan men mengsels van oplosmiddelen nemen. De reactie gebeurt normaliter tussen -20° en 0°C en is in 30 een | uur tot 4 uur voltooid. Dan wordt het reactiemengsel in water uitgeschonken en wordt het alkyleringsprodukt met een organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, chloroform, methyleenchloride e.d. afgescheiden, waarna opwerken op gebruikelijke wijze volgt.
Het aldus verkregen 4-cyaan-4-alkyl-l^nethyl-35 piperidine laat men dan reageren met een al dan niet gesubstitueerd· fenylmagnesiumbromide (reagens van Grignard). Deze reactie gebeurt 8005890 * % 5 in een oplosmiddel zoals ether, tetrahydrofuran, benzeen e.d., of mengsels daarvan, met voorkeur voor tetrahydrofuran. Er wordt 2 tot 18 uur gekookt, bij voorkeur 8 uur. Na afkoelen wordt het reactiemengsel in water uitgegoten en wordt het produkt verdeeld 5 over een organische en een waterfase. De organische fase wordt afgescheiden, met pekel uitgewassen, op Na^SO^ gedroogd en droog-gedampt. Dit geeft een verbinding volgens formule 5.
Demethylering gebeurt door reactie met 2,2,2-trichloorethylchloorformiaat waarbij methylchloride af-10 splitst en een trichloorethylcarbamaat ontstaat; dit laatste wordt onderworpen aan reductieve afsplitsing met zink en azijnzuur. De reactie met trichloorethylchloorformiaat gebeurt in aanwezigheid van een zuurwegvanger zoals kaliumcarbonaat in een geschikt oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, dichloorethaan of een mengsel 15 daarvan, gewoonlijk bij het kookpunt van het mengsel. Het ruwe trichloorethylcarbamaat wordt uit de organische fase gewonnen door scheiden der fasen, uitwassen met zuur, base en pekel, drogen en droogdampen. De reductieve splitsing gebeurt in azijnzuur door er bij kamertemperatuur bij beetjes zink (in het algemeen zink-20 poeder) aan toe te voegen, gevolgd door een korte behandeling op het stoombad. Affiltreren, basisch maken, en extractie van de waterfase, uitwassen met base en met pekel, droge en droogdampen geeft tenslotte het al dan niet gesubstitueerde 4-benzoyl-4-alkyl-piperidine volgens formule 2.
25 De verbindingen volgens formule 4 zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen op in de techniek bekende wijzen bereid worden.
Een andere mogelijke bereidingswijze van de verbindingenvolgens de uitvinding is de volgende: 30 Een verbinding volgens formule 3, waarin R.' en R" de eerder gegeven betekenissen hebben, A cyaan is en Z een ketal-groep voorstelt, laat men reageren met een al dan niet gesubstitueerd fenyl-lithium of -magnesiumbromide, waardoor een verbinding volgens formule 1 ontstaat waarin Z een ketal-groep is, 35 die men op bekende wijze hydrolyseert. Bij de reactie met het fenyl-lithium of -magnesiumbromide gebruikt men een oplosmiddel 8005890 6 zoals benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, ether, of een mengsel daarvan, en na 2 tot 18 uur koken (bij voorkeur ongeveer 8 uur) wordt het reactiemengsel in water uitgegoten. Na afscheiden van de organische fase, uitwassen, drogen en droogdampen heeft men het gewenste 5 ketal volgens formule 1. De hydrolyse gebeurt door 4 uur verwarmen onder roeren in water/tetrahydrofuran of water/ethanol dat een beetje mineraal zuur bevat, waarna het mengsel alkalisch gemaakt en het keton volgens formule 1 op bekende wijze afgescheiden wordt.
De nieuwe 4-(4-alkyl-4-cyaanpiperidino)butyro-10 fenon-ketalen volgens formule 3 (A = CN) kunnen als volgt verkregen worden: 4-carbamoylpiperidine uit de handel wordt in 4-cyaanpiperidine omgezet, in het algemeen door behandeling met trifluorazijnzuuranhydride gevolgd door hydrolyse van het 4-cyaan-15 1-trifluoracetylpiperidine. Alkylering met een 4-halogeenbutyro-fenonketal, in het algemeen het ethyleendioxy-derivaat, gebeurt onder de eerder aangegeven omstandigheden. Vervolgens is er een alkylering op C4 van de piperidine-ring, zoals reeds beschreven voor het 4-alkyl-4-cyaan-l-methylpiperidine, door eerst met een base 20 zoals lithiumdiïsopropylamide een anion te vormen en dan met het geëigende alkylhalogenide te laten reageren.
Het hierbij benodigde 4-halogeenbutyrofenon-ketal verkrijgt men door het in de handel verkrijgbare 4-halogeen-butyrofenon in benzeen of tolueen met het geëigende glycol te laten 25 reageren, onder katalyse door p-tolueensulfonzuur en met azetroop verwijderen van water, veelal met behulp van een watervang volgens Dean en Stark. De reactie duurt 12 tot 72 uur, meesM.40-48 uur.
Een andere mogelijke bereidingswijze van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit een reductie van een 30 verbinding volgens formule 3 waarin R' en R" de eerder gegeven betekenissen hebben, A cyaan is en Z een ketal-groep voorstelt, met een sterisch gehinderd reductiemiddel zoals diïsobutylaluminium-hydride (DIBAH) tot een overeenkomstige verbinding volgens formule 3 waarin A formyl is. Dit laat men dan met een al dan niet gesub-35 stitueerd fenyl-lithium of -magnesiumbromide reageren waardoor een verbinding volgens formule 1 ontstaat waarin Y de combinatie van 80 0 5 8 9 0 7 -S J, H en OH is. Tenslotte worden de secundaire hydroxy-groep door oxyda-tie en de ketal-groep door hydrolyse in keton-groepen omgezet.
De reductie gebeurt in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen of tetrahydrofuran bij 0 tot 25°C en duurt 1 tot 5 18 uur, meestal ongeveer 6 uur. Het reactiemengsel giet men uit in methanol, en na verwijderen van de oplosmiddelen wordt het residu in een combinatie van water en organisch oplosmiddel (bij voorkeur tetrahydrofuran) opgenomen, waarna het ontstane imine met ëén equivalent zwak zuur (een \ mol wijnsteenzuur per mol imine) 10 gehydrolyseerd wordt, wat bij 0°C 1 tot 6 uur, meestal ongeveer 2 uur, kost. Het verkregen aldehyd wordt geïsoleerd door extractie uit zwak basische oplossing, uitwassen, drogen en droogdampen,
De reactie van het aldehyd met het reagens van Grignard of het fenyllithium gebeurt in ether bij een temperatuur tussen 0° en 15 kamertemperatuur, waarna men het reactiemengsel uitgiet in water of verzadigde Na2S0^-oplossing, Dit geeft het hydroxyketal volgens formule 1 als een isoleerbaar mengsel van stereo-isomeren.
De oxydatie van de secundaire alkohol-groep en de hydrolyse van de ketal-groep kunnen na elkaar of tegelijkertijd gebeuren; het gemak-20 kelijkste is een reactie met een Grignard-reagens in tetrahydrofuran, uitgieten in de minimum hoeveelheid verzadigde Na2S0^-oplossing, oxydatie in situ met het reagens van Jones (CrO^/ver-dund ^SO^/aceton) en nog 4 uur roeren om het ketal te doen hydro-lyseren. Daarna wordt het mengsel alkalisch gemaakt en het keton 25 geëxtraheerd, het extract uitgewassen, gedroogd en drooggedampt.
Andere geschikte oxydatiemiddelen zijn CrO^ in ijsazijnzuur of pyridine, pyridiniumchloorchromaat, mangaandioxyde e.d.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende voorbeelden.
30 Voorbeeld I
4-p-fluorbenzyl-4-methylpiperidine (formule 2, R = p-F, R" = CH^)
Aan een oplossing van 104 g (1,0 gmol) 4-cyaan-pyridine (Aldrich Chemical Company) in 800 ml aceton werd 70 ml (1,12 gmol) methyljodide toegevoegd. Na een nacht roeren werd het 35 mengsel gefiltreerd en werden de kristallen met benzeen gewassen en gedroogd. Dit gaf 86,6 g 4-cyaan-l-methylpyridiniumjodide,
Rn n r 89 0 8
Aan een oplossing van dit zout in 500 ml water en 100 ml ethanol werd onder koelen en roeren bij beetjes 19 g (0,50 gmol) natriumboorhydride toegevoegd. Na een nacht roeren werd het reactiemengsel met zout verzadigd en werd NaOH toegevoegd 5 en werd met ether en methyleenchloride uitgetrokken. De extracten werden samen met NaOH en verzadigde pekel gewassen, op ^£$0^ gedroogd en drooggedampt aan de waterstraalpomp. Dit gaf 36,9 g 4-cyaan-l-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine, kp. 104-107°C.
Katalytische hydrogenering van 15 g van dit 10 tetrahydropyridine in 120 ml dioxaan met 1,5 g palladium-op-kool en 1,0 g calciumcarbonaat gaf na 5 uur reactie, affiltreren en droogdampen een residu dat bij destillatie 13,0 g ruw 4-cyaan-l-methylpiperidine, kp. 100-106°C bij waterstraalpomp-druk, leverde.
Aan een oplossing van lithiumdiïsopropylamide, 15 verkregen door 145 ml 1,67 M n-butyllithium in hexaan (242 mgmol) onder argon bij -15°C aan 40 ml diïsopropylamine in 325 ml di-methoxyethaan toe te voegen, werd 20,0 g (161 mgmol) 4-cyaan-l-methylpiperidine toegevoegd, en vervolgens 15,5 ml (250 mgmol) methyljodide. Het reactiemengsel werd in water uitgegoten en met 20 ether geëxtraheerd. De extracten werden met water en pekel uitgewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd, en onder vacuum drooggedampt, Het residu werd in hexaan opgenomen, deze oplossing werd gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Dit laatste residu werd gedestilleerd, wat 6,7 g 4-cyaan-l,4-dimethylpiperidine gaf, kp.
25 103-106°C bij waterstraalpomp-druk.
Een oplossing van 6,5 g (47 mgmol) 4-cyaan-l,4-dimethylpiperidine in 50 ml benzeen werd druppelsgewijs toegevoegd aan het Grignard-reagens uit 5,8 g (238 mgmol) magnesium en 41,6 g (238 mgmol) p-broomfluorbenzeen in 200 ml tetrahydrofuran. Onder 30 afdestilleren van het oplosmiddel werd benzeen toegevoegd totdat de destillatietemperatuur 76,5°C bereikte., waarna het reactiemengsel 22 uur onder terugvloeikoeling gekookt werd. Nu werd een klein beetje water en alkali toegevoegd, gefiltreerd, en de zouten met ether uitgewassen. Uit de.ether-oplossing werd het produkt met zuur uit-35 getrokken, en deze zure fase werd basisch gemaakt en weer met ether teruggeëxtraheerd. Dit ether-extract werd met pekel gewassen, 80 0 5 8 9 0 9 op MgSO^ gedroogd en drooggedampt. Dit gaf 4,6 g 1,4-dimethyl-4-p-fluorbenzoylpiperidine. Nog 4,7 g produkt werd verkregen door de magnesium-zouten in zuur op te lossen, te filtreren, alkali toe te voegen, weer met ether uit betrekken en het ether-extract droog 5 Ie dampen.
Demethylering werd bereikt door 9,3 g (39,5 mgmol) van dit N-methylpiperidine-derivaat in 150 ml benzeen in aanwezigheid van met overmaat 2,2,2-trichloorethylchloor- formiaat te behandelen. Het aanvankelijke neerslag werd opgelost 10 in 100 ml 1,2-dichloorethaan en het reactiemengsel werd onder terug-vloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het reactiemengsel met verdund zoutzuur, verdund NagCO^ en pekel uitgewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 16,5 g van het overeenkomstige trichloor-ethylcarbamaat gaf. Dit laatste werd opgelost in 85 ml ijsazijn 15 waaraan bij beetjes 13 g zinkpoeder toegevoegd werd. Na ongeveer 105 minuten roeren op kamertemperatuur werd nog 9 g zinkpoeder toegevoegd en het reactiemengsel kort op een stoombad verhit. Na afkoelen werd het reactiemengsel gefiltreerd en het residu met water, methanol en ethanol uitgewassen. De filtraten werden samen met 20 water en ijs verdund, met NaOH basisch gemaakt, en met ether uitgetrokken. De extracten werden met base en pekel uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Droogdampen onder vacuum gaf 4,6 g van het gewenste 4-p-fluorbenzoyl-4-methylpiperidine als gele olie die bij staan kristalliseerde, 25 Het ruwe produkt was zonder meer bruikbaar voor de alkylering van voorbeeld II.
Voorbeeld II
4-(4-p-fluorbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Y = Z = 0, R = R’ = p-F, R" = CH^; als hydrochloride) 30 Een mengsel van 4,6 g (20,8 mgmol) 4-p-fluor- benzoyl-4-methylpiperidine en 5,1 g (25,4 mgmol) 4-chloor-p-fluorbutyrof enon in 90 ml tolueen dat 4 g KHCO^ en een klein beetje KJ bevatte werd 3 \ dag onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het reactiemengsel over ether en verdunde waterige 35 bicarbonaat verdeeld, De etherlaag werd met pekel gewassen, op
Na^SO^ gedroogd en tot een donker bruine olie drooggedampt, Chroma- 80 0 5 89 0 10 tografie over Algaf 4,8 g van het gewenste produkt als oranje olie dat in het hydrochloride omgezet en tweemaal uit butanon omgekristalliseerd werd; smp. 192-195°C.
Voorbeeld III
5 4-(4-cyaan-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon-ethyleenketal (formule 3, A = CN, R’ - F, R" = CEj, Z = 0CH2CH20).
Eerst werd 4-cyaanpiperidine bereid door reactie van 130 g (1,02 gmol) 4-carbamoylpiperidine (Aldrich Chemical Company) met 454 g (2,16 gmol) trifluorazijnzuuranhydride, Na ]0 19 uur koken onder terugvloeikoeling werden het trifluorazijnzuur en de overmaat anhydride onder vacuum verwijderd en werd het achterblijvende 4-cyaan-l-trifluoracetylpiperidine langzaam toegevoegd aan 345 g (2,5 gmol) i^CO^ in 650 ml water en 1500 ml methanol.
Dit mengsel werd verhit totdat het meeste methanol weggekookt was.
15 Nu werd 500 ml benzeen toegevoegd en de oplossing toegevoegd totdat de damp een temperatuur van 85°C had. Na afkoelen werd het reactie-mengsel aan NaCl verzadigd, met methyleenchloride geëxtraheerd,
De extracten werden op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt. Het residu werd in ether opgenomen, gefiltreerd, onder vacuum drooggedampt en 20 gedestilleerd. Dit gaf 30,2 g 4-cyaanpiperidine, kp. 115—116°C bij waterstraalpomp-druk.
Een mengsel van 11,1 g (0,10 gmol) 4-cyaanpi-peridine, 24,8 g (0,10 gmol) ethyleenketal van 4-chloor-p-fluor-butyrofenon (verkregen door het keton met ethaandiol in benzeen met 25 iets p-tolueensulfonzuur te ketaliseren en het ontstaande water volgens Dean en Stark weg te vangen) en 21 g (0,152 gmol) K^CO^ in 200 ml n-butanol werd 17 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Na afkoelen werd water toegevoegd, de waterlaag met NaCl verzadigd, en de organische laag met ether verdund, De waterlaag werd nage-30 extraheerd met benzeen en de extracten werden samen op MgSO^ gedroogd en drooggedampt. Dit gaf 31,5 g ethyleenketal van 4—(4— cyaanpiperidino)-p-fluorbutyrofenon als bleekgele olie. Aan een mengsel van 88 ml 2M (176 mgmol) methyllithium in ether en 350 ml dimethoxyethaan werd bij -15°C onder argon 30 ml (212 mgmol) 35 diïsopropylamine toegevoegd. Hieraan werd een gefiltreerde oplossing van 36,8 g (98,5 mgmol) van het hierboven genoemde ketal in 8005890 31 90 ml dimethoxyethaan toegevoegd, en vervolgens 11 ml (176 mgmol) methyljodide. Nadat de reactie voltooid was werd water toegevoegd, het oplosmiddel onder vacuum verwijderd, en het residu over water en ether verdeeld. De waterlaag werd nogeens met ether uitge-5 trokken. De ether-extracten werden samen met water en pekel gewassen, op MgSO^, gedroogd, en onder vacuum drooggedampt, Het aldus verkregen materiaal was gedeeltelijk gemethyleerd en werd nogeens aan dezelfde reactie onderworpen. Dit gaf 31,5 g van het gewenste produkt als olie, die bij staan kristalliseerde.
10 Voorbeeld IV
4-(4-p-fluorbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1,Y=Z=0, R=R’ = p-F, R" = CH^J als hydrochloride).
Een oplossing van 29,0 g (87 mgmol) ethyleen-ketal van 4-(4-cyaan-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon vol-15 gens voorbeeld III in 300 ml benzeen werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van het Grignard-reagens uit 6,4 g (263 mgmol) magnesium en 46,0 g (263 mgmol) p-fluorbroom-benzeen in 350 ml tetrahydrofuran. Terwijl geleidelijk 400 ml benzeen toegevoegd werd werd het THF afgedestilleerd, en vervolgens 20 werd het mengsel 21 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Een gebruikelijke opwerking gaf een olie die in ethanol opgelost werd, en met 35 % zoutzuur verwarmd werd, waardoor het ketal en het imine tot ketonen gehydrolyseerd werden.
Na afkoelen werd het reactiemengsel van het grootste deel van het 25 oplosmiddel ontdaan, basisch gemaakt, en met ether geëxtraheerd,
De ether-extracten werden samen met water en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, en onder vacuum geconcentreerd tot een olie die na chromatografie in het hydrochloride omgezet werd, Omkris-tallisering van hetzout uit butanon/methanol gaf het gewenste 30 produkt, smp. 392-194°C.
8005890 12
Voorbeeld V
4-(4-p-chloorbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Y = Z = 0, R = p-Cl, R' = F, Rn = CH^; als hydrochloride) 5 Overeenkomstig voorbeeld IV en met behulp van het Grignard-reagens uit p-broomchloorbenzeen in ether, waarbij het cyaanketon in tetrahydrofuran toegevoegd werd en beide oplosmiddelen door benzeen vervangen werden, werd het bovengenoemde hydrochloride verkregen. Omkristallisatie uit benzeen/butanon/ 10 methanol gaf een zuiver produkt als stervormige aggregaten; smp. 173-175°C.
Voorbeeld VI
4-(4-p-Tnethylbenzoy1-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Y = Z = 0, R => p-CH^, R' = p-F, R" = CH^; als hydro-15 chloride)
Overeenkomstig voorbeeld IV, met gebruik van het Grignard-reagens uit magnesium en p-broomtolueen, werd de bovengenoemde verbinding verkregen. Omkristallisatie uit butanon/ methanol gaf het zuivere produkt; smp. 202£-205| C.
20 Voorbeeld VII
4-(4-p-methoxybenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Y = Z = 0, R = p-OCH^, R' * p-F, R" = CH^J als hydrochloride) .
Overeenkomstig voorbeeld IV, met gebruik van 25 het Grignard-reagens uit magnesium en p-broomanisool, werd de hierboven genoemde verbinding verkregen. Omkristallisatie uit butanon/benzeen gaf het zuivere produkt; smp. 201f-204£°C. Voorbeeld VIII
4-(4-m-trifluormethylbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyro-30 fenon (formule 1, Y = Z = 0, R * m-CF^, R’ = p-F, R" = CH^; als hydrochloride) .
Overeenkomstig voorbeeld IV, gebruikmakende van het Grignard-reagens uit magnesium en m-broomtrifluormethyl-35 benzeen, werd het bovengenoemde zout verkregen. Omkristallisatie uit butanon/benzeen gaf het zuivere produkt; smp. 157-160|°C.
80 0589 0 13
Voorbeeld IX
4-(4-benzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon (formule 1, Y = Z = 0, R = H, R’ = p-F, R" - CH3; als hydrochloride) .
5 Aan een oplossing van 10,0 g (30 mgmol) ketal van 4-(4-eyaan-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon in 100 ml ether werd 28 ml 2M fenyllithium toegevoegd. Na een nacht roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel in water uitgegoten.
Dit werd met ether uitgetrokken en de ether-extracten samen onder 10 vacuum drooggedampt. Het residu werd in ethanol opgenomen, water .en zoutzuur werden toegevoegd, en de oplossing op een stoombad verhit. Na afkoelen werd basisch gemaakt en met ether geëxtraheerd, De ether-extracten werden samen met water en pekel uitgewassen, op MgSO^ gedroogd, en onder vacuum tot een ruwe olie geconcentreerd. 15 Chromatografie over Alen behandeling met HC1 gaf het gewenste hydrochloride. Omkristallisatie uit butanon/methanol gaf het zuivere produkt; smp, 190-192°C.
Voorbeeld X
4-(4-p-fluorbenzoyl-4-ethylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon 20 (formule 1, Y = Z = 0, R=R' = p-F, R” =* C^H^; als hydrochloride)
Overeenkomstig voorbeeld III, maar met ethyl-jodide in plaats van methyljodide bij de laatste alkylering werd het 4-(4-cyaan-4-ethylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon-ethyleenketal in hoge opbrengst als oranje olie verkregen (formule 3, A = CN, R' » 25 F, R" = C2H5, Z = 0CH2CH20),
Een oplossing van dit cyaanketal in tolueen werd onder argon met een oplossing van DIBAH in hexaan gereduceerd. Het reactiemengsel werd in methanol uitgegoten en over ether en verdunde alkali verdeeld. De ether-extractie werden met water en 30 pekel uitgewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum geconcentreerd. Het aldus verkregen ruwe imine werd in een mengsel van water en tetrahydrofuran opgelost, en na afkoelen tot 0°C werd hieraan êën equivalent DL-wijnsteenzuur toegevoegd. Er werd niet meer water toegevoegd dan nodig om een heldere oplossing te krijgen. Na 35 een \ uur roeren op 0°C en afstompen met NaHCO^ werd het reactiemengsel in water uitgegoten, waarna met ether geëxtraheerd werd.
8005890 14
De ether-extracten werden met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat het gewenste aldehyd volgens formule 3 (A = CHO, R' = F, R" = C^, Z « 0CH2CH2O) gaf. Dit was direct bruikbaar voor de volgende stap.
5 Het aldus verkregen ruwe aldehyd werd in de minimum hoeveelheid droog tetrahydrofuran opgelost en toegevoegd aan een oplossing van een 50 % overmaat Grignard-reagens uit equi-moleculaire hoeveelheden magnesium en p-broomfluorbenzeen in tetrahydrofuran. Na nog een { uur roeren op kamertemperatuur werd 10 een kleine overmaat koude, verzadigde Na2SO^-oplossing toegevoegd. Vervolgens werd druppelsgewijs onder roeren éên equivalent reagens van Jones toegevoegd. Hierna werd nog 4 uur op kamertemperatuur geroerd om het ketaal te doen hydrolyseren. Nu werd de oplossing alkalisch gemaakt, aan NaCl verzadigd, en met ether geëxtraheerd.
15 De ether-extracten werden samen met water en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, en onder vacuum drooggedampt. Dit gaf een ruw produkt, dat na chromatografie in het hydrochloride omgezet werd. Voorbeeld XI Tabletten.
20 Een voorbeeld van een representatieve formule ring van een actieve stof volgens deze uitvinding als tabletten heeft de volgende samenstelling: per tablet (a) 4-(4-p-fluorbenzoyl-4-methyl- 25 piperidino)-p-fluorbutyro- fenon 25,0 mg (b) Tarwezetmeel 3,5 mg (c) Laetose 10,0 mg (d) Magnesiums tear aat 0,5 mg 30 Uit een deel van de zetmeel werd een stijfsel- granulaat gemaakt. Dit werd met de rest van het zetmeel en het lactose gemengd, en vervolgens werden de actieve stof (a) en het magnesiumstearaat toegevoegd. Het mengsel werd tot tabletten van 39,0 mg per stuk geperst.
35 80 0589 0
Claims (18)
1. Verbinding volgens formule 6, waarin RM een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen is, waarin A hetzij cyaan of formyl hetzij een groep volgens formule 7 5 is, waarbij R waterstof, alkyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is en Y een zuurstofatoom of de combinatie van H en OH is, en waarin B waterstof of een groep volgens formule 8 is, waarbij R' waterstof, fluor, chloor of broom voorstelt en Z een zuurstofatoom 10 of twee alkoxy-groepen met elk 1-8 koolstofatomen of een alkyleen-dioxy-groep met 2-8 koolstofatomen en 2-3 koolstofatomen in de keten tussen de beide zuurstofatomen is, met de beperking dat indien A cyaan of formyl is B geen waterstof is, 15 en de zouten van farmaceutisch aanvaardbare zuren met dergelijke verbindingen waarin A geen cyaan of formyl en B geen waterstof is, en waarin Y en Z beide zuurstof zijn.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een zuurstof atoom is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R" methyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 3 of 4, met het 25 kenmerk, dat R' fluor is.
6. De verbinding 4-(4-benzoyl-4-methylpiperidi-no)-p-fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
7. De verbinding 4-(4-p-fluorbenzoyl-4- 30 methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
8. De verbinding 4-(4-p-chloorbenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren,
9. De verbinding 4-(4-p-methylbenzoyl-4- methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met far- 80 05 89 0 maceutisch aanvaardbare zuren,
10, De verbinding 4-(4-p-methoxybenzoyl-4-methylpiperidino)-p-fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren, 5 11, De verbinding 4-(4-m-trifluormethyl- benzoyl-4-methylpiperidino)-p~fluorbutyrofenon en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
12, Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk» dat A cyaan is en B een groep volgens formule 8 waarin Z ]0 twee alkoxy-groepen of een alkyleendioxy-groep voorstelt.
13, Verbinding volgens een der conclusies 1 t/m 12, met het kenmerk, dat B waterstof is,
14, Verbinding volgens een der conclusies 1 t/m 12, met het kenmerk, dat A formyl is en B een groep volgens ]5 formule 8 waarin Z twee alkoxygroepen of een alkyleendioxygroep voorstelt,
15, Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een combinatie van H en OH is.
16, Farmaceutisch preparaat dat een of meer 20 verbindingen volgens formule 1 bevat, waarin R, R1 en R" de eerder gegeven betekenissen hebben en Y en Z beide zuurstofatomen zijn.
37, Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het per eenheidsdosis 0,5 tot 25 mg actieve stof bevat.
38. Werkwijze voor het bereiden van een verbin ding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding volgens formule 2, waarin R en R" de eerder gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een verbinding volgens formule 4, waarin R’ de eerder gegeven betekenissen heeft en 30. een halogeenatoom of een reactieve uittredende groep is, (b) 4-cyaanpiperidine alkyleert met een verbinding volgens de formule X-Q, waarin X een halogeenatoom of een reactieve uittredende groep is en Q een groep volgens formule 8 voorstelt, waarbij Z twee alkoxy-groepen of een alkyleendioxy-groep voorstelt en R’ 35 de eerder gegeven betekenissen heeft, men het aldus ontstane cyaan-ketal in aanwezigheid van een sterke base met een alkylhalogenide 80 0589 0 met 1-4 koolstofatomen alkyleert, de aldus ontstane verbinding volgens formule 2 waarin A cyaan is, Z twee alkoxy-groepen of een alkyleendioxy-groep voorstelt en R' en RM de eerder gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een al dan niet gesubstitu-5 eerd fenyllithium of fenylmagnesiumhalogenide, waarna men in de aldus ontstane verbinding volgens formule 1, waarin Z twee alkoxy-groepen of een alkyleendioxy-groep voorstelt de ketal-groep hydro-lyseert, (c) men een verbinding volgens formule 3, waarin A cyaan is, Z 10 twee alkoxy-groepen of een alkyleendioxy-groep voorstelt en R' en R" de eerder gegeven betekenissen hebben, met een sterisch gehinderd hydride reduceert tot de overeenkomstige verbinding volgens formule 3 waarin A formyl is, waarna men dit aldehyd laat reageren met een al dan niet gesubstitueerd fenyllithium of fenyl-15 magnesiumhalogenide, en men in de aldus ontstane verbinding volgens formule 1, waarin Y de combinatie van H en OH is de secundaire alkohol tot een keton oxydeert en de ketal-groepering tot een keton-groep hydrolyseert, en men (d) desgewenst een aldus verkregen base met een farmaceu-20 tisch aanvaardbaar zuur in een zout omzet, of men uit een aldus verkregen zout de base vrijmaakt,
19, Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens formule 1, waarin R, R* en R" de eerder gegeven betekenissen hebben en Y en Z beide zuurstofatomen zijn, op voor 25 analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze. 8005890 v ·' 'L·· 9 , ' o (ch«),- C~((S)~R' H 2 R H I R. Λ X. $ , Φ o <“’·>' J&-{ / A R" ' X., 9 « i 5 I ch3 b <5)- ¢- 7 -©=«' 8 80 05 89 0 t Richaidson-Merrell Ine., te Cincinnati, Ohio, Ver.St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8894279A | 1979-10-27 | 1979-10-27 | |
| US8894279 | 1979-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005890A true NL8005890A (nl) | 1981-04-29 |
Family
ID=22214421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005890A NL8005890A (nl) | 1979-10-27 | 1980-10-27 | 4,4 digesubstitueerde piperidinobutyrofenonen en zouten daarvan. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5673061A (nl) |
| AU (1) | AU6369480A (nl) |
| BE (1) | BE885894A (nl) |
| CA (1) | CA1148162A (nl) |
| DE (1) | DE3039974A1 (nl) |
| ES (1) | ES8201550A1 (nl) |
| FR (1) | FR2468592A1 (nl) |
| GB (1) | GB2061937A (nl) |
| IL (1) | IL61340A0 (nl) |
| IT (1) | IT1146198B (nl) |
| NL (1) | NL8005890A (nl) |
| ZA (1) | ZA806501B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2354124E (pt) * | 2006-12-19 | 2013-04-09 | Hoffmann La Roche | Derivados de heteroaril-pirrolidinilo e piperidinil-cetona |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE713746C (de) * | 1939-03-31 | 1941-11-18 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von 4-Arylpiperidyl-4-ketonen |
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| CH492708A (de) * | 1968-01-11 | 1970-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| CH501622A (de) * | 1968-12-20 | 1971-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| ZA717147B (en) * | 1970-11-27 | 1972-07-26 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives |
| US3852455A (en) * | 1970-11-27 | 1974-12-03 | Richardson Merrell Inc | 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers |
| US3888867A (en) * | 1972-05-03 | 1975-06-10 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
| SE7409245L (nl) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
| GB1535791A (en) * | 1975-05-07 | 1978-12-13 | Ferrosan Ab | Derivatives of 4-piperidinol |
| CH602642A5 (nl) * | 1975-11-14 | 1978-07-31 | Orgamol Sa | |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
-
1980
- 1980-10-22 ZA ZA00806501A patent/ZA806501B/xx unknown
- 1980-10-23 DE DE19803039974 patent/DE3039974A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-23 ES ES496204A patent/ES8201550A1/es not_active Expired
- 1980-10-24 IT IT49998/80A patent/IT1146198B/it active
- 1980-10-24 IL IL61340A patent/IL61340A0/xx unknown
- 1980-10-24 FR FR8022862A patent/FR2468592A1/fr active Granted
- 1980-10-24 AU AU63694/80A patent/AU6369480A/en not_active Abandoned
- 1980-10-24 GB GB8034418A patent/GB2061937A/en not_active Withdrawn
- 1980-10-24 CA CA000363264A patent/CA1148162A/en not_active Expired
- 1980-10-27 BE BE0/202608A patent/BE885894A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-27 JP JP14952780A patent/JPS5673061A/ja active Pending
- 1980-10-27 NL NL8005890A patent/NL8005890A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8049998A0 (it) | 1980-10-24 |
| AU6369480A (en) | 1981-04-30 |
| JPS5673061A (en) | 1981-06-17 |
| IT1146198B (it) | 1986-11-12 |
| FR2468592B1 (nl) | 1983-08-05 |
| CA1148162A (en) | 1983-06-14 |
| BE885894A (fr) | 1981-02-16 |
| ES496204A0 (es) | 1981-12-01 |
| GB2061937A (en) | 1981-05-20 |
| ZA806501B (en) | 1981-10-28 |
| ES8201550A1 (es) | 1981-12-01 |
| IL61340A0 (en) | 1980-12-31 |
| FR2468592A1 (fr) | 1981-05-08 |
| DE3039974A1 (de) | 1981-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4285958A (en) | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US4254130A (en) | Piperidine derivatives | |
| US4072705A (en) | Phenylmethylphenoxy propionic acid esters | |
| US4001263A (en) | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines | |
| US4029801A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension | |
| US4179515A (en) | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition | |
| US4235896A (en) | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same | |
| KR100591212B1 (ko) | 피페리딘 유도체를 제조하기 위한 중간체 | |
| CS205047B2 (en) | Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives | |
| KR100573943B1 (ko) | 피페리딘 유도체를 제조하기 위한 중간체 | |
| JPH0132823B2 (nl) | ||
| JPH04210682A (ja) | 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として活性な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物 | |
| JPS6158472B2 (nl) | ||
| US4246268A (en) | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| CAMPBELL et al. | STUDIES ON γ-PYRONES. I. DERIVATIVES OF KOJIC ACID1 | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| NL8005890A (nl) | 4,4 digesubstitueerde piperidinobutyrofenonen en zouten daarvan. | |
| FI85466B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. | |
| RU2123001C1 (ru) | N - оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, композиция на их основе и способ ингибирования допамин-2 рецепторов | |
| US4339576A (en) | Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof | |
| CA1064926A (en) | Antifertility agents | |
| US4284636A (en) | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents | |
| US4234731A (en) | 9-Oxobenzomorphan process | |
| US3888867A (en) | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives | |
| US4150032A (en) | 9-Oxobenzomorphan process and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |