Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die Cinnamylgruppe, eine unsubstituierte oder am Benzolkem durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyigrup- pe mit der niederen Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkyliminogruppe oder Alkenyliminogruppe verbunden sein kann, bedeutet und R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigen schaften,
insbesondere analgetische sowie antitussive und teilweise auch zentral dämpfende Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z.B. der Fumarate des 1 -[1 -(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl -4- piperidyl]-l-butanon, des l-[1-(3-Phenylpropyl)-4-propyl-4-pi- peridyl]-l-butanon, 1 - 1 -(2-Anilinoäthyl)-4-propyl-4-pipe- ridyl]-l-butanon und des l-[l-Cinnamyl-4-propyl-4-pipe- ridyl]-l-butanon, lässt sich z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.
Gemäss den Versuchsresultaten sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der n-Propylgruppe als R3 und ihre Salze starke Analgetica; solche mit andern Gruppen RS, wie der Äthyl- und n-Butylgruppe, milde bis mittlere Analgetica.
Die antitussive Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp.
Path. und Pharmakol. 215, 19-24 (1952).
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einemVorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden SO2-CO2-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml: 1,5 Liter 10,5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw.
maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2% aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in vreschiedenen, zur Ermittlung der ED-o in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch Inspektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = EDso durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll 298 1/2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, oder n-Decylgruppe;
durch Alkenylgruppen, wie die Allyl-, Crotyl-, 1-Methylallyl- oder 2 Methylallylgruppe; durch die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, Benzylgruppe, die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3 -Phenylpro- pyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 3 -Hydroxy-3 -phenylpropyl, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-Gruppe oder durch die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen;
durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, die in ihrer -Stellung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidino-, p-Toluidino-, 3,4-Xylidino-, 2,6-Xylidino-, p-Äthyl-anilino-, m-Fluoranilino-, p-Fluoranilino-, o- Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, N-Methyl -anilino; N-Äthyl-anilino-, N-n-Propyl-anilino- oder N -Allyl-anilino-Gruppe substituiert sind.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel 1 und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
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in welcher
R1' eine Gruppe entsprechend der unter Formel I angegebenen Definition für R1, die falls X -COCI ist, keine Imino- oder Hydroxyl-Gruppe enthalten soll.
X -CN, -COCI oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Magnesium-organischen Verbindung der allgemeinen Formel III,
Hal - Mg - R5 (III) in welcher
Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ra die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder, falls X -COCI bedeutet, auch mit einer entsprechenden Zink- oder Cadmium-organischen Verbindung umsetzt, aus dem unmittelbaren Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt und gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzungen werden unter den üblichen Bedingungen der Grignard-Reaktion, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen, Umsetzungen von Säurechloriden mit Magnesium-organischen Verbindungen, jedoch zweckmässig bei wesentlich tieferen Temperaturen von ca. -700 bis 300 durchgeführt. Als Reaktionsmedium können die üblichen für die Herstellung von Magnesium-organischen Verbindungen geeigneten, Äthersauerstoff enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, allein oder in Mischung mit inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden.
Gegebenfalls wird die Reaktionstemperatur gegen Ende der Umsetzung durch Abdestillieren des Äthers aus seinem Gemisch mit einem höhersiedenden, inerten organischen Lösungsmittel gesteigert. Die Zersetzung der unmittelbaren Reaktionsprodukte kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. mittels Wasser und verdünnter Salzsäure. Gewünschtenfalls kann hierbei durch allmähliche Temperatursteigerung eine in R1, befindliche Metalgruppierung gespalten und die entsprechende Carbonylgruppe freigesetzt werden. Falls R1, eine Imino- oder Hydroxylgruppe, d.h. ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, wird zweckmässig anstelle der zur Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens äquimolaren die mindestens doppelmolare Menge an Metall-organischer Verbindung eingesetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen:
Durch Umsetzung von Isonipecotamid mit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechend der Definition für R1' gewählten reaktionsfähigen Ester von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R1' - OH (1V) in welcher R1, die oben angegebene Bedeutung hat, und anschliessende Wasserabspaltung, z.B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol oder in Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxid, erhält man in 1-Stellung durch die Gruppe R1, substituierte Isonipecotonitrile.
Analog können entsprechend substituierte niedere Isonipecotinsäurealkylester durch Umsetzung von niederen Isonipecotinsäurealkylestern mit reaktionsfähigen Estern von entsprechend der Definition von R1, gewählten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfingungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem 300 ml Vierhalskolben werden 3,23 g Magnesiumspäne in 20 ml abs. Äther vorgelegt. Dann werden 2 ml unverdünntes Propylbromid zugegeben und die Reaktion durch Zusatz von Jod eingeleitet. Wenn sie in Gang gekommen ist, lässt man 14,35 g Propylbromid so in 25 ml abs. Äther zutropfen, dass der Äther siedet. Am Ende der Reaktion rührt man 10 Minuten weiter und lässt dann 16,2 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-propyl-isonipeco- tonitril in 45 ml abs. Äther zutropfen. Die Reaktion ist dabei schwach exotherm. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Eis- kühlung wird es dann mit Wasser und 2-n. Salzsäure zersetzt und die Ätherphase abgetrennt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das erhaltene 1 -[1 -(3 -Phenylpropyl)-4-propyl- 4-piperidyl]- 1 -butanon siedet bei 140-1500/0,03 Torr.
Daraus wird auf übliche Weise das Fumarat hergestellt, Smp. 172-1730.
Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt: a) In einem 200 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 4,5 g Brombenzol in 60 ml abs. Äther unter Rühren 0,40 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt.
Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 6,35 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5,8 g 1 -(3-Phenylpropyl)-isonipecotonitril (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotamid mit 3-Phenylpropylbromid in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid in siedendem Aceton und Kochen des 1-(3 -Phenylpropyl)-isonipecotamids mit Thionylchlorid in Chloroform) in 5 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3,4 g Propylbromid in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen: Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-(3-Phenyl propyl)-4-propyl-isonipecotonitril siedet bei 145-1550/ 0,01 Torr (Luftbad).
In analoger Weise werden hergestellt: 1 -[1 -(2-Phenyläthyl) -4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 1760, 1 -[1 -(2-Anilino-äthyl) -4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 146-1480, 1 -[1 -Cinnamyl-4-propyl-4-pipendyl]- 1 -butanon-fumarat, Smp. 178-1790, 1 -[1 -(2-Phenoxy-äthyl)-4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 159-1600, 1-[1-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl-4-piperidyl] 1 I -butanon-fumarat.