Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher
R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die Cinnamylgruppe, eine unsubstituierte oder am Benzolkem durch Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenyigrup- pe mit der niederen Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkyliminogruppe oder Alkenyliminogruppe verbunden sein kann, bedeutet und R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigen schaften,
insbesondere analgetische sowie antitussive und teilweise auch zentral dämpfende Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index besitzen.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z.B. der Fumarate des 1 -[1 -(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl -4- piperidyl]-l-butanon, des l-[1-(3-Phenylpropyl)-4-propyl-4-pi- peridyl]-l-butanon, 1 - 1 -(2-Anilinoäthyl)-4-propyl-4-pipe- ridyl]-l-butanon und des l-[l-Cinnamyl-4-propyl-4-pipe- ridyl]-l-butanon, lässt sich z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.
Gemäss den Versuchsresultaten sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der n-Propylgruppe als R3 und ihre Salze starke Analgetica; solche mit andern Gruppen RS, wie der Äthyl- und n-Butylgruppe, milde bis mittlere Analgetica.
Die antitussive Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp.
Path. und Pharmakol. 215, 19-24 (1952).
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einemVorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden SO2-CO2-Luft-Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml: 1,5 Liter 10,5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw.
maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion. Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2% aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in vreschiedenen, zur Ermittlung der ED-o in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch Inspektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf SO nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = EDso durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Schüll 298 1/2 ermittelt.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, oder n-Decylgruppe;
durch Alkenylgruppen, wie die Allyl-, Crotyl-, 1-Methylallyl- oder 2 Methylallylgruppe; durch die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, Benzylgruppe, die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3 -Phenylpro- pyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 3 -Hydroxy-3 -phenylpropyl, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-Gruppe oder durch die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen;
durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, die in ihrer -Stellung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidino-, p-Toluidino-, 3,4-Xylidino-, 2,6-Xylidino-, p-Äthyl-anilino-, m-Fluoranilino-, p-Fluoranilino-, o- Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, N-Methyl -anilino; N-Äthyl-anilino-, N-n-Propyl-anilino- oder N -Allyl-anilino-Gruppe substituiert sind.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel 1 und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
EMI2.1
in welcher
R1' eine Gruppe entsprechend der unter Formel I angegebenen Definition für R1, die falls X -COCI ist, keine Imino- oder Hydroxyl-Gruppe enthalten soll.
X -CN, -COCI oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Magnesium-organischen Verbindung der allgemeinen Formel III,
Hal - Mg - R5 (III) in welcher
Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ra die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder, falls X -COCI bedeutet, auch mit einer entsprechenden Zink- oder Cadmium-organischen Verbindung umsetzt, aus dem unmittelbaren Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt und gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Umsetzungen werden unter den üblichen Bedingungen der Grignard-Reaktion, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen, Umsetzungen von Säurechloriden mit Magnesium-organischen Verbindungen, jedoch zweckmässig bei wesentlich tieferen Temperaturen von ca. -700 bis 300 durchgeführt. Als Reaktionsmedium können die üblichen für die Herstellung von Magnesium-organischen Verbindungen geeigneten, Äthersauerstoff enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, allein oder in Mischung mit inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden.
Gegebenfalls wird die Reaktionstemperatur gegen Ende der Umsetzung durch Abdestillieren des Äthers aus seinem Gemisch mit einem höhersiedenden, inerten organischen Lösungsmittel gesteigert. Die Zersetzung der unmittelbaren Reaktionsprodukte kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. mittels Wasser und verdünnter Salzsäure. Gewünschtenfalls kann hierbei durch allmähliche Temperatursteigerung eine in R1, befindliche Metalgruppierung gespalten und die entsprechende Carbonylgruppe freigesetzt werden. Falls R1, eine Imino- oder Hydroxylgruppe, d.h. ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, wird zweckmässig anstelle der zur Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens äquimolaren die mindestens doppelmolare Menge an Metall-organischer Verbindung eingesetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen:
Durch Umsetzung von Isonipecotamid mit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechend der Definition für R1' gewählten reaktionsfähigen Ester von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R1' - OH (1V) in welcher R1, die oben angegebene Bedeutung hat, und anschliessende Wasserabspaltung, z.B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol oder in Chloroform oder durch Erhitzen mit Phosphorpentoxid, erhält man in 1-Stellung durch die Gruppe R1, substituierte Isonipecotonitrile.
Analog können entsprechend substituierte niedere Isonipecotinsäurealkylester durch Umsetzung von niederen Isonipecotinsäurealkylestern mit reaktionsfähigen Estern von entsprechend der Definition von R1, gewählten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfingungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem 300 ml Vierhalskolben werden 3,23 g Magnesiumspäne in 20 ml abs. Äther vorgelegt. Dann werden 2 ml unverdünntes Propylbromid zugegeben und die Reaktion durch Zusatz von Jod eingeleitet. Wenn sie in Gang gekommen ist, lässt man 14,35 g Propylbromid so in 25 ml abs. Äther zutropfen, dass der Äther siedet. Am Ende der Reaktion rührt man 10 Minuten weiter und lässt dann 16,2 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-propyl-isonipeco- tonitril in 45 ml abs. Äther zutropfen. Die Reaktion ist dabei schwach exotherm. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Unter Eis- kühlung wird es dann mit Wasser und 2-n. Salzsäure zersetzt und die Ätherphase abgetrennt. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das erhaltene 1 -[1 -(3 -Phenylpropyl)-4-propyl- 4-piperidyl]- 1 -butanon siedet bei 140-1500/0,03 Torr.
Daraus wird auf übliche Weise das Fumarat hergestellt, Smp. 172-1730.
Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt: a) In einem 200 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 4,5 g Brombenzol in 60 ml abs. Äther unter Rühren 0,40 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt.
Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 6,35 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5,8 g 1 -(3-Phenylpropyl)-isonipecotonitril (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotamid mit 3-Phenylpropylbromid in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid in siedendem Aceton und Kochen des 1-(3 -Phenylpropyl)-isonipecotamids mit Thionylchlorid in Chloroform) in 5 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.
Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3,4 g Propylbromid in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen: Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-(3-Phenyl propyl)-4-propyl-isonipecotonitril siedet bei 145-1550/ 0,01 Torr (Luftbad).
In analoger Weise werden hergestellt: 1 -[1 -(2-Phenyläthyl) -4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 1760, 1 -[1 -(2-Anilino-äthyl) -4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 146-1480, 1 -[1 -Cinnamyl-4-propyl-4-pipendyl]- 1 -butanon-fumarat, Smp. 178-1790, 1 -[1 -(2-Phenoxy-äthyl)-4-propyl-4-piperidyl]- 1 -butanon- -fumarat, Smp. 159-1600, 1-[1-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl-4-piperidyl] 1 I -butanon-fumarat.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the general formula I,
EMI1.1
in which
R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 10 carbon atoms, the cinnamyl group, a phenyl (lower alkyl) group which is unsubstituted or substituted on the benzene nucleus by halogen up to atomic number 35 or lower alkyl or alkoxy groups and has a maximum of 12 carbon atoms, in which the phenyl group with the lower one Alkyl group can be linked instead of directly via oxygen, hydroxymethylene group, imino group, alkylimino group or alkenylimino group, and R2 and R3 denote an alkyl group with 2-4 carbon atoms and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties,
in particular have analgesic as well as antitussive and partly also centrally damping effectiveness with a favorable therapeutic index.
The analgesic activity of the compounds of general formula I and their salts, e.g. of the fumarates of 1 - [1 - (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4-propyl -4-piperidyl] -l-butanone, of 1- [1- (3-phenylpropyl) -4-propyl-4-pi - peridyl] -l-butanone, 1-1 - (2-anilinoethyl) -4-propyl-4-piperidyl] -l-butanone and l- [1-cinnamyl-4-propyl-4-piperidyl ] -l-butanone, can be e.g. by measuring the prolongation of the reaction time caused by their intraperitoneal or oral administration to mice when the tail is irritated by thermal radiation according to the experimental arrangement by H. Friebel and Cl. Reichle, Arch. Exp. Path. and Pharmakol. 226, 551 (1955).
According to the test results, the compounds of general formula I with the n-propyl group as R3 and their salts are strong analgesics; those with other RS groups, such as the ethyl and n-butyl groups, mild to moderate analgesics.
The antitussive effectiveness of the abovementioned and other compounds of general formula I is evident, for example, when administered intravenously to cats by the method of R. Domenjoz, Arch. Exp.
Path. and Pharmakol. 215: 19-24 (1952).
Another method to prove the antitussive effectiveness is the determination of the inhibition of the sulfur dioxide-induced irritable cough of guinea pigs caused by subcutaneous or oral administration of the test substances: In a preliminary experiment for the selection of the test animals, male guinea pigs are exposed to SO2-CO2 air flowing through at atmospheric pressure in a plexiglass chamber -Mixture from the constant mixing ratio of 20 ml: 1.5 liters 10.5 liters per minute until the onset of the cough or
suspended for a maximum of 120 seconds. The assessment of the onset of a cough is carried out by inspection. The guinea pigs that react with coughs (approx. 2% of all animals) are combined in groups of 6 animals each. Such groups of test animals receive the test substance in various doses suitable for determining the ED-o in mg / kg administered subcutaneously or orally about 24 hours after the preliminary test. The irritant gas exposure takes place in the same way as in the preliminary test after 30 and 90 minutes after application of the test substances. The onset of a cough is assessed again by inspection.
From the percentages of animals no longer reacting to SO, determined at different doses, the dose preventing coughing in 50% of the animals = ED 50 is determined by graphical interpolation with the probability network Schleicher and Schüll 298 1/2.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the relief and elimination of pain of various origins and of coughing stimuli. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
In the compounds of general formula I and the associated starting materials mentioned below, R1 is, for example, by alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, or n-decyl group;
by alkenyl groups, such as the allyl, crotyl, 1-methylallyl or 2-methylallyl group; by the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p-methyl, p-isopropyl, p-methoxy, p- Ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, benzyl, the unsubstituted 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl in the benzene nucleus -, 2-phenoxyethyl, 3-phenoxypropyl, 4-phenoxybutyl, 2-hydroxy-2-phenylethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl, 4-hydroxy-4-phenylbutyl or the corresponding group in the benzene nucleus groups substituted analogously to the aforementioned benzyl groups;
by methyl, ethyl, n-propyl, which in their position by the anilino, o-toluidino, m-toluidino, p-toluidino, 3,4-xylidino, 2,6-xylidino , p-ethyl-anilino, m-fluoroanilino, p-fluoroanilino, o-chloroanilino, m-chloroanilino, p-chloroanilino, p-bromoanilino, o-anisidino, m-anisidino, p- Anisidino, o-phenetidino, m-phenetidino, p-phenetidino, N-methyl-anilino; N-ethyl-anilino, N-n-propyl-anilino or N-allyl-anilino group are substituted.
The process for the preparation of the new piperidine derivatives of the general formula 1 and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II.
EMI2.1
in which
R1 'is a group corresponding to the definition given under formula I for R1, which, if X is -COCI, should not contain an imino or hydroxyl group.
X denotes -CN, -COCI or a lower alkoxycarbonyl group and R2 has the meaning given under formula I, with an organic magnesium compound of the general formula III,
Hal - Mg - R5 (III) in which
Hal denotes chlorine, bromine or iodine and Ra has the meaning given under formula I, or, if X denotes -COCI, also reacts with a corresponding organic zinc or cadmium compound, releases the compound of general formula I from the direct reaction product and if desired, converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The reactions are carried out under the usual conditions of the Grignard reaction, preferably at room temperature or at moderately elevated temperatures, reactions of acid chlorides with organic magnesium compounds, but expediently at significantly lower temperatures of about -700 to 300. The reaction medium used can be the conventional, ether-oxygen-containing organic solvents suitable for the preparation of organic magnesium compounds, such as diethyl ether, dibutyl ether or tetrahydrofuran, alone or in a mixture with inert organic solvents such as benzene or toluene.
If necessary, the reaction temperature is increased towards the end of the reaction by distilling off the ether from its mixture with a higher-boiling, inert organic solvent. The decomposition of the immediate reaction products can take place in a conventional manner, e.g. using water and dilute hydrochloric acid. If desired, a metal group located in R1 can be cleaved and the corresponding carbonyl group released by gradually increasing the temperature. If R1, an imino or hydroxyl group, i. contains a reactive hydrogen atom, the at least double molar amount of organometallic compound is expediently used instead of the at least equimolar amount to the compound of the general formula II.
The starting materials of the general formula II can be prepared as follows, for example:
By reacting isonipecotamide with a reactive ester of a reactive ester selected in accordance with the definition for R1 'of a compound of the general formula IV, R1' - OH (1V) in which R1 has the meaning given above, and subsequent elimination of water, e.g. by boiling with thionyl chloride in benzene or in chloroform or by heating with phosphorus pentoxide, isonipecotonitriles substituted in the 1-position by the group R1 are obtained.
Correspondingly substituted lower alkyl isonipecotinates can be obtained analogously by reacting lower alkyl isonipecotinates with reactive esters of compounds of the general formula IV selected according to the definition of R1.
If desired, the piperidine derivatives of the general formula I obtained by the process according to the invention are then converted in the customary manner into their addition salts with inorganic and organic acids. For example, a solution of a piperidine derivative of the general formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid or a solution thereof desired as the salt component and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, e.g. Diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases, i. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the general formula I, e.g.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, -hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, 1,5-hexylic acid, naphthalic acid, mandelic-sulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic-sulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic-sulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, 1,5-cyclohexanoic acid, hydroxyethanesulfonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, 1,5-cyclohexanoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, 1,5-cyclohexanoic acid, hydroxyethanesulphonic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, phenylacetic acid, 1,5-cyclohexanoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid .
The following example explains the preparation of the new compounds of general formula I.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example
In a 300 ml four-necked flask, 3.23 g of magnesium shavings in 20 ml of abs. Ether presented. Then 2 ml of undiluted propyl bromide are added and the reaction is initiated by adding iodine. When it has started, 14.35 g of propyl bromide are left in 25 ml of abs. Add ether dropwise so that the ether boils. At the end of the reaction, stirring is continued for 10 minutes and then 16.2 g of 1- (3-phenylpropyl) -4-propyl-isonipecotonitrile are left in 45 ml of abs. Add ether drops. The reaction is slightly exothermic. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours. It is then cooled with water and 2-n. Hydrochloric acid decomposed and the ether phase separated. The ether solution is dried and evaporated and the residue is distilled.
The 1 - [1 - (3-phenylpropyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone obtained boils at 140-1500 / 0.03 Torr.
The fumarate is prepared from this in the usual way, mp 172-1730.
The nitrile required as starting material is prepared as follows: a) In a 200 ml four-necked flask, 4.5 g of bromobenzene in 60 ml of abs are added under nitrogen. Ether with stirring 0.40 g lithium wire cut into small pieces are added, whereby the ether begins to boil.
After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 21/2 hours. To the solution of phenyllithium obtained, 6.35 g of triphenylmethane in 25 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethane is added all at once, the solution turning deep red and boiling slightly due to the formation of the triphenylmethyllithium. After stirring for 20 minutes at room temperature, 5.8 g of 1- (3-phenylpropyl) -isonipecotonitrile (prepared by reacting isonipecotamide with 3-phenylpropyl bromide in the presence of sodium carbonate and sodium iodide in boiling acetone and boiling the 1- (3-phenylpropyl) - isonipecotamids with thionyl chloride in chloroform) in 5 ml of abs. Ether added at 280. The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature.
It is stirred for 10 minutes at room temperature and then with 3.4 g of propyl bromide in 20 ml of abs. Ether shifted at once. The mixture is stirred for 21/2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates. The reaction mixture is then decomposed with 20 ml of water and evaporated in a rotary evaporator. Ether is added to the residue and the ether solution obtained is extracted four times with dilute hydrochloric acid: the acid extracts are made alkaline and extracted exhaustively with chloroform, the chloroform extracts are dried and evaporated. The residue is taken up in ether, the ether solution is dried and evaporated and the residue is distilled. The 1- (3-phenyl propyl) -4-propyl-isonipecotonitrile boils at 145-1550 / 0.01 Torr (air bath).
The following are prepared in an analogous manner: 1 - [1 - (2-phenylethyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone-fumarate, melting point 1760, 1 - [1 - (2-anilinoethyl) - 4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone fumarate, m.p. 146-1480, 1 - [1-cinnamyl-4-propyl-4-pipendyl] -1-butanone fumarate, m.p. 178-1790, 1 - [1 - (2-phenoxy-ethyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone- fumarate, m.p. 159-1600, 1- [1- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) - 4-propyl-4-piperidyl] 1 I -butanone fumarate.