Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fjazepins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,f]aze- pins und deren Salzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit zeigt sich z. B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebene awrithing test genannt. Die erfindungsgemässen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten sowie zur Linderung von Schmerzen verschiedener Genese dienen, wobei sie als Wirkstoffe in üblichen Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Suppositorien bzw. Ampullenlösungen, verabreicht werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R' die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einem [(Dialkylamino)-methylen]-diphosphon- säure-tetraalkylester der allgemeinen Formel III,
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in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Methyloder Äthylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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umsetzt, auf diese eine starke Mineralsäure einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Beispielsweise lässt man den nach H. Gross und B. Costisella, Angew.
Chem. 80, 364-365 (1968) durch Erwärmen von einem Mol Dimethylformamid-dimethylacetal mit zwei Mol Di äthylphosphit erhältlichen [(Dimethylamino) -methylen]- -diphosphonsäure-tetraäthylester zunächst mit Natriumhydrid in Dioxan oder einer andern Alkalimetallverbindung bei Raumtemperatur reagieren und setzt das Reaktionsprodukt im gleichen Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur bis ca. 600 weiter um, zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und trennt das entstandene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III z. B. durch Aufnehmen in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, ab. Die Spaltung des Zwischenproduktes zur Freisetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise durch kurzes Kochen mit konz. Salzsäure oder Erwärmen mit konz. Bromwasserstoffsäure auf ca. 80-1100.
Unter diesen Bedingungen wird zugeich eine allfällige Benzylgruppe R' abgespalten und als Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als Rest R erhalten.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist der 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,fgazepin-2- carboxaldehyd bekannt. Die beiden andern Ausgangsstoffe sind analog dem bekannten, d.h. durch Formylierung nach der Methode von Vilsmeier ausgehend von 5-Äthyl- bzw. 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin herstellbar.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino -diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino) -äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoe säure-2-diäthylamino-äthylester (Procain), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino -äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern.
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Ein dampfen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erläutern, ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-dihenz[b,f]azepin-2- -carboxaldehyd
Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 100 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid zu. Dann kühlt man auf 0 und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 100 eine Lösung von 28,0 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin (Smp. 106-1070 aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Methyljodid mittels Natriumhydrid in Dimethylformamid) in 160 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 750 gerührt. Das dunkel-orange Gemisch wird abgekühlt und auf 2000 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet.
Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]aze- pin-2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Smp. liegt bei 91 bis 930.
Den 5-Äthyl - 10, 11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2 -carboxaldehyd vom Smp. 114 bis 1160 (aus Äthylacetat -Äther) erhält man in analoger Weise ausgehend von 30,0 g 5-Äthyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Smp.
37 bis 470 aus Äther-Petroläther, analog der 5-Methylverbindung unter Verwendung von Äthyljodid hergestellt).
b) [1 -(Dimethylamino)-2-(5-methyl- 10,1 1-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl- ester
Zu einer Suspension von 0,4mg 50%iger Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 5 ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 3,31 g [(Dimethylamino) - methylen]-diphosphonsäure-tetraäthylester [hergestellt nach H. Gross und B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 5 ml abs. Dioxan getropft. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 2,37 g 5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -2-carboxaldehyd in 20 ml abs. Dioxan zu, rührt die Mi schung eine Stunde bei 600, kühlt sie auf Raumtempera tur ab und verdünnt sie mit 100 ml Wasser.
Die Suspen sion wird mit 100ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der [1-(Dimethylamino)-2- -(5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz [h,f] azepin-2-yl)-vin yl]-phosphonsäure-diäthylester bleibt als öl zurück.
Den [1- (Dimethylamino) - 2 - (5 - äthyl- 10,1 1-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl ester (öl) erhält man in analoger Weise ausgehend von
2,51 g 5 - Äthyl - 10, 11- dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin-2- -carboxaldehyd (Smp. 114 bis 1160 aus Äthylacetat Äther).
c) 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-2- -essigsäure
Eine Lösung von 3,8 g [1-(Dimethylamino)-2-(5-me thy1 - 10, 11- dihydro - 5H - dibenz [b, f] azepin-2-yl)-vinyl]- -phosphonsäure-diäthylester in 7 ml konz. Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und die Suspension mit 100ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit je 25 ml 0,5-n. Kaliumcarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 25 ml 0,5-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden mit 2-n. Salzsäure angesäuert, die Suspension mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.
Die erhaltene 10,11 -Dihydro-5-methyl-5H-dibenz[b,f]aze- pin-2-essigsäure schmilzt bei 121 bis 1230.
Die 10,11 -Dihydro-5-äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin-2-es- sigsäure (Smp. 113 bis 1150 aus Äther-Petroläther) erhält man in analoger Weise ausgehend von 4,0 g [1-(Dimethyl amino)-2-(5-äthyl- 10, 11 -dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin-2- -yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthylester (öl).
Beispiel 2 a) 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2 -carboxaldehyd
Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 100 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid. Dann kühlt man auf 0 und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 100 eine Lösung von 38 g 5-Benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin (Kp. 178 bis 1810/0,15 Torr, Smp. 66 bis 680 aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 10,1 1-Di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Benzylchlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) in 60ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 70 bis 750 gerührt. Das dunkel-orange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet.
Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin-2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Smp. liegt bei 99,5 bis 1010.
b) [1 -(Dimethylamino)-2-(5-benzyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl- ester
Zu einer Suspension von 0,77 g 50%iger Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 10ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 5,7 g [(Dimethylamino)-methylen] -diphosphonsäure-tetraäthylester [hergestellt nach H. Gross und B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 10 ml abs. Dioxan getropft. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 5,0 g 5-Benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -2-carboxaldehyd in 20 ml abs.
Dioxan zu, rührt die
Mischung eine Stunde bei 600, kühlt sie auf Raumtempe ratur ab und verdünnt sie mit 100ml Wasser. Die Suspension wird mit 100ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der [1-(Dimethylamino)- -2-(5-benzyl - 10,11 - dihydro-5H-dibenz [b,fl azepin-2-yl) -vinyl]-phosphonsäure-diäthylester bleibt als öl zurück.
c) 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure
Eine Lösung von 3,6 g [1 -(Dimethylamino)-2-(5-ben- zyl- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phos- phonsäure-diäthylester in 5 mol konz. Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, mit 80ml Wasser verdünnt und die Suspension mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit je 50ml 0,5-n. Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 50 ml 0,5-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden mit 2-n.
Salzsäure angesäuert, die Suspension mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 155 bis 1580.
Process for the preparation of new derivatives of 5H-dibenz [b, fjazepins
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of SH-dibenz [b, f] aze- pins and their salts.
Compounds of general formula I,
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in which R denotes hydrogen or the methyl or ethyl group, and their salts with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these new substances have therapeutically valuable properties. In particular, they have an anti-inflammatory and anti-edematous, analgesic and antipyretic effect with a favorable therapeutic index and advantageously have only minor gastrointestinal side effects. The anti-inflammatory and analgesic effectiveness of the compounds of general formula I and their salts with inorganic and organic bases can be determined in various standard tests. The anti-inflammatory effectiveness is shown, for. B. in the swelling-reducing effect of the test substances after oral or parenteral administration in bolus alba edema of the rat paw, corresponding to that of G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) described method. As a method for demonstrating the analgesic effectiveness, that of E. Siegmund, R. Cadmus and G.
Lu, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) called awrithing test. The novel substances according to the invention can be used orally, rectally or parenterally, in particular intramuscularly, for the therapy of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases and for the relief of pain of various origins, where they are used as active ingredients in conventional dosage unit forms, such as tablets, dragees, capsules or suppositories or ampoule solutions, are administered. In addition, the compounds of general formula I and their salts are suitable as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g. B. as components of sun protection creams.
The compounds of general formula I and their salts with inorganic and organic bases are prepared according to the invention by adding a compound of general formula II,
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in which R 'denotes the methyl, ethyl or benzyl group, with a [(dialkylamino) -methylene] -diphosphonic acid tetraalkyl ester of the general formula III,
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in which R1 and R2 are independently methyl or ethyl groups, in the presence of an alkaline condensing agent to form a compound of the general formula IV
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reacts, allows a strong mineral acid to act on this and, if desired, converts the carboxylic acid of the general formula I obtained into a salt with an inorganic or organic acid. For example, the method according to H. Gross and B. Costisella, Angew.
Chem. 80, 364-365 (1968) by heating one mole of dimethylformamide dimethylacetal with two moles of diethyl phosphite available [(dimethylamino) methylene] - -diphosphonic acid tetraethyl ester first react with sodium hydride in dioxane or another alkali metal compound at room temperature and sets the reaction product in the same medium with a compound of the general formula II at room temperature to about 600 further, decomposes the reaction mixture with water and separates the intermediate product of the general formula III z. B. by taking up in an organic solvent, such as. B. ether, ab. The cleavage of the intermediate product to release the carboxylic acid of the general formula I takes place, for example, by briefly boiling with conc. Hydrochloric acid or heating with conc. Hydrobromic acid to about 80-1100.
Under these conditions, any benzyl group R 'is also split off and the compound of the general formula I with hydrogen as the radical R is obtained as the reaction product.
Of the starting materials of the general formula II, 5-methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz [b, fgazepine-2-carboxaldehyde is known. The other two starting materials are analogous to the known, i.e. by formylation according to Vilsmeier's method starting from 5-ethyl- or 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] aze-pin.
Suitable salts for therapeutic use are those with pharmacologically harmless inorganic and organic bases, i.e. with bases which, in the dosages in question, show no physiological intrinsic effect or have a desired effect, e.g. B. in parenteral forms of administration in particular a local anesthetic effect. Suitable salts are e.g. B. sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, and salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2'-imino-diethanol, 2- (dimethylamino) -ethanol, 2 - (Diethylamino) -ethanol, ethylenediamine, benzylamine, p-aminobenzoic acid 2-diethylamino-ethyl ester (procaine), pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol or with basic ion exchangers.
The salts are prepared in a manner known per se, for example by neutralizing organic solutions of the compounds of the general formula I with inorganic bases or adding equivalent amounts of organic bases and then evaporating.
The following examples are intended to explain the implementation of the process according to the invention without restricting the scope of the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-dihenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde
61 g of distilled phosphorus oxychloride are added dropwise to 120 ml of dimethylformamide at 100 in the course of 10 minutes. The mixture is then cooled to 0 and a solution of 28.0 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] -azepine (melting point 106-1070) is added dropwise within one hour with thorough stirring at a maximum of 100 Ethanol, produced by condensation of 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine with methyl iodide using sodium hydride in dimethylformamide) in 160 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 2 hours and at 750 for one hour. The dark orange mixture is cooled and poured onto 2000 g of ice, the crude aldehyde separating out as resin.
The resulting suspension is concentrated by means of. Set sodium carbonate solution to pH 7 and then extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over calcium chloride and evaporated in vacuo. The remaining resin is dissolved in 350 ml of cyclohexane with heating. The 5-methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz [b, f] aze-pin-2-carboxaldehyde, which crystallizes on cooling, is filtered off with suction; its melting point is 91 to 930.
The 5-ethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde with a melting point of 114 to 1160 (from ethyl acetate-ether) is obtained in an analogous manner starting from 30.0 g of 5-ethyl -10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine (m.p.
37 to 470 from ether-petroleum ether, prepared analogously to the 5-methyl compound using ethyl iodide).
b) [1 - (Dimethylamino) -2- (5-methyl-10,1 1-dihydro-5H- -dibenz [b, f] azepin-2-yl) -vinyl] -phosphonic acid diethyl ester
To a suspension of 0.4 mg 50% sodium hydride mineral oil dispersion in 5 ml abs. Dioxane is a solution of 3.31 g of [(dimethylamino) methylene] tetraethyl diphosphonate [prepared according to H. Gross and B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 5 ml of abs. Dioxane dripped. The mixture is then stirred for one hour at room temperature. Then a solution of 2.37 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde in 20 ml of abs. Dioxane, stirs the mixture for one hour at 600, cools it down to room temperature and dilutes it with 100 ml of water.
The suspension is extracted with 100 ml of ether, the ether solution is washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The diethyl [1- (dimethylamino) -2- - (5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [h, f] azepin-2-yl) vin yl] phosphonic acid diethyl ester remains as an oil.
The [1- (dimethylamino) -2 - (5-ethyl-10,1 1-dihydro--5H-dibenz [b, f] azepin-2-yl) vinyl] phosphonic acid diethyl ester (oil) is obtained in an analogous manner starting from
2.51 g of 5-ethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde (m.p. 114 to 1160 from ethyl acetate, ether).
c) 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine-2-acetic acid
A solution of 3.8 g of [1- (dimethylamino) -2- (5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-yl) vinyl] - phosphonic acid diethyl ester in 7 ml conc. Hydrochloric acid is refluxed for 5 minutes. The mixture is then cooled, diluted with 20 ml of water and the suspension extracted with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is twice with 25 ml 0.5-n. Potassium carbonate solution and then twice with 25 ml 0.5-n. Sodium carbonate solution extracted. The combined sodium carbonate solutions are with 2-n. Hydrochloric acid acidified, the suspension extracted with 100 ml of ether, the ether solution washed with 20 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr.
The residue is crystallized from ether-petroleum ether.
The 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenz [b, f] aze-pin-2-acetic acid obtained melts at 121 to 1230.
The 10,11-dihydro-5-ethyl-5H-dibenz [b, f] azepine-2-acetic acid (melting point 113 to 1150 from ether-petroleum ether) is obtained in an analogous manner starting from 4.0 g [1 - (Dimethyl amino) -2- (5-ethyl-10, 11 -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-2- -yl) -vinyl] -phosphonic acid diethyl ester (oil).
Example 2 a) 5-Benzyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde
61 g of distilled phosphorus oxychloride are added dropwise to 120 ml of dimethylformamide at 100 in the course of 10 minutes. It is then cooled to 0 and a solution of 38 g of 5-benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] aze-pin (bp. 178 to 1810 / 0.15 Torr, melting point 66 to 680 from ethanol, prepared by condensing 10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine with benzyl chloride using sodium amide in boiling toluene) in 60 ml dimethylformamide. The reaction mixture is then stirred at 70 to 750 for one hour. The dark orange mixture is cooled and poured onto 500 g of ice, the crude aldehyde separating out as resin.
The resulting suspension is concentrated by means of. Set sodium carbonate solution to pH 7 and then extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over calcium chloride and evaporated in vacuo. The remaining resin is dissolved in 350 ml of cyclohexane with heating. The 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] aze-pin-2-carboxaldehyde, which crystallizes on cooling, is filtered off with suction; its melting point is 99.5-1010.
b) [1 - (Dimethylamino) -2- (5-benzyl-10,11 -dihydro-5H- -dibenz [b, f] azepin-2-yl) -vinyl] -phosphonic acid diethyl ester
To a suspension of 0.77 g of 50% sodium hydride mineral oil dispersion in 10ml abs. Dioxane is a solution of 5.7 g [(dimethylamino) methylene] diphosphonic acid tetraethyl ester [prepared according to H. Gross and B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 10 ml of abs. Dioxane dripped. The mixture is then stirred for one hour at room temperature. Then a solution of 5.0 g of 5-benzyl-10.1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-carboxaldehyde in 20 ml of abs.
Dioxane stirs the
Mix one hour at 600, cool it to room temperature and dilute it with 100ml water. The suspension is extracted with 100 ml of ether, the ether solution is washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The diethyl [1- (dimethylamino) -2- (5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, flazepin-2-yl) vinyl] phosphonic acid diethyl ester remains as an oil.
c) 10,11-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-acetic acid
A solution of 3.6 g of [1 - (dimethylamino) -2- (5-benzyl- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-yl) vinyl] -phos- Phonic acid diethyl ester in 5 mol of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 5 minutes. The mixture is then cooled, diluted with 80 ml of water and the suspension extracted with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is twice with 50ml 0.5-n. Potassium bicarbonate solution and then twice with 50 ml 0.5-n. Sodium carbonate solution extracted. The combined sodium carbonate solutions are with 2-n.
Hydrochloric acid acidified, the suspension extracted with 100 ml of ether, the ether solution washed with 20 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine-2-acetic acid melts at 155-1580.