CH504441A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepinsInfo
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- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fjazepins Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,f]aze- pins und deren Salzen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI1.1 in welcher R Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit zeigt sich z. B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebene awrithing test genannt. Die erfindungsgemässen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten sowie zur Linderung von Schmerzen verschiedener Genese dienen, wobei sie als Wirkstoffe in üblichen Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Suppositorien bzw. Ampullenlösungen, verabreicht werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI1.2 in welcher R' die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einem [(Dialkylamino)-methylen]-diphosphon- säure-tetraalkylester der allgemeinen Formel III, EMI1.3 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Methyloder Äthylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI2.1 umsetzt, auf diese eine starke Mineralsäure einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Beispielsweise lässt man den nach H. Gross und B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364-365 (1968) durch Erwärmen von einem Mol Dimethylformamid-dimethylacetal mit zwei Mol Di äthylphosphit erhältlichen [(Dimethylamino) -methylen]- -diphosphonsäure-tetraäthylester zunächst mit Natriumhydrid in Dioxan oder einer andern Alkalimetallverbindung bei Raumtemperatur reagieren und setzt das Reaktionsprodukt im gleichen Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur bis ca. 600 weiter um, zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und trennt das entstandene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III z. B. durch Aufnehmen in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, ab. Die Spaltung des Zwischenproduktes zur Freisetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise durch kurzes Kochen mit konz. Salzsäure oder Erwärmen mit konz. Bromwasserstoffsäure auf ca. 80-1100. Unter diesen Bedingungen wird zugeich eine allfällige Benzylgruppe R' abgespalten und als Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als Rest R erhalten. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist der 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,fgazepin-2- carboxaldehyd bekannt. Die beiden andern Ausgangsstoffe sind analog dem bekannten, d.h. durch Formylierung nach der Methode von Vilsmeier ausgehend von 5-Äthyl- bzw. 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin herstellbar. Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino -diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino) -äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoe säure-2-diäthylamino-äthylester (Procain), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino -äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Ein dampfen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erläutern, ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 a) 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-dihenz[b,f]azepin-2- -carboxaldehyd Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 100 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid zu. Dann kühlt man auf 0 und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 100 eine Lösung von 28,0 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin (Smp. 106-1070 aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Methyljodid mittels Natriumhydrid in Dimethylformamid) in 160 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 750 gerührt. Das dunkel-orange Gemisch wird abgekühlt und auf 2000 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet. Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]aze- pin-2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Smp. liegt bei 91 bis 930. Den 5-Äthyl - 10, 11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2 -carboxaldehyd vom Smp. 114 bis 1160 (aus Äthylacetat -Äther) erhält man in analoger Weise ausgehend von 30,0 g 5-Äthyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Smp. 37 bis 470 aus Äther-Petroläther, analog der 5-Methylverbindung unter Verwendung von Äthyljodid hergestellt). b) [1 -(Dimethylamino)-2-(5-methyl- 10,1 1-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl- ester Zu einer Suspension von 0,4mg 50%iger Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 5 ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 3,31 g [(Dimethylamino) - methylen]-diphosphonsäure-tetraäthylester [hergestellt nach H. Gross und B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 5 ml abs. Dioxan getropft. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 2,37 g 5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -2-carboxaldehyd in 20 ml abs. Dioxan zu, rührt die Mi schung eine Stunde bei 600, kühlt sie auf Raumtempera tur ab und verdünnt sie mit 100 ml Wasser. Die Suspen sion wird mit 100ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der [1-(Dimethylamino)-2- -(5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz [h,f] azepin-2-yl)-vin yl]-phosphonsäure-diäthylester bleibt als öl zurück. Den [1- (Dimethylamino) - 2 - (5 - äthyl- 10,1 1-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl ester (öl) erhält man in analoger Weise ausgehend von 2,51 g 5 - Äthyl - 10, 11- dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin-2- -carboxaldehyd (Smp. 114 bis 1160 aus Äthylacetat Äther). c) 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-2- -essigsäure Eine Lösung von 3,8 g [1-(Dimethylamino)-2-(5-me thy1 - 10, 11- dihydro - 5H - dibenz [b, f] azepin-2-yl)-vinyl]- -phosphonsäure-diäthylester in 7 ml konz. Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und die Suspension mit 100ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit je 25 ml 0,5-n. Kaliumcarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 25 ml 0,5-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden mit 2-n. Salzsäure angesäuert, die Suspension mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die erhaltene 10,11 -Dihydro-5-methyl-5H-dibenz[b,f]aze- pin-2-essigsäure schmilzt bei 121 bis 1230. Die 10,11 -Dihydro-5-äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin-2-es- sigsäure (Smp. 113 bis 1150 aus Äther-Petroläther) erhält man in analoger Weise ausgehend von 4,0 g [1-(Dimethyl amino)-2-(5-äthyl- 10, 11 -dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin-2- -yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthylester (öl). Beispiel 2 a) 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2 -carboxaldehyd Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 100 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid. Dann kühlt man auf 0 und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 100 eine Lösung von 38 g 5-Benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin (Kp. 178 bis 1810/0,15 Torr, Smp. 66 bis 680 aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 10,1 1-Di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit Benzylchlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) in 60ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 70 bis 750 gerührt. Das dunkel-orange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet. Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin-2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Smp. liegt bei 99,5 bis 1010. b) [1 -(Dimethylamino)-2-(5-benzyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phosphonsäure-diäthyl- ester Zu einer Suspension von 0,77 g 50%iger Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 10ml abs. Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 5,7 g [(Dimethylamino)-methylen] -diphosphonsäure-tetraäthylester [hergestellt nach H. Gross und B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 (1968)] in 10 ml abs. Dioxan getropft. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 5,0 g 5-Benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -2-carboxaldehyd in 20 ml abs. Dioxan zu, rührt die Mischung eine Stunde bei 600, kühlt sie auf Raumtempe ratur ab und verdünnt sie mit 100ml Wasser. Die Suspension wird mit 100ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der [1-(Dimethylamino)- -2-(5-benzyl - 10,11 - dihydro-5H-dibenz [b,fl azepin-2-yl) -vinyl]-phosphonsäure-diäthylester bleibt als öl zurück. c) 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure Eine Lösung von 3,6 g [1 -(Dimethylamino)-2-(5-ben- zyl- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl)-vinyl]-phos- phonsäure-diäthylester in 5 mol konz. Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Mischung abgekühlt, mit 80ml Wasser verdünnt und die Suspension mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit je 50ml 0,5-n. Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 50 ml 0,5-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natriumcarbonatlösungen werden mit 2-n. Salzsäure angesäuert, die Suspension mit 100 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 155 bis 1580.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des -5H-Dibenz[b,f]azepins der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R' die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einem [(Dialkylamino)-methylen]-diphos- phonsäure-tetraalkylester der allgemeinen Formel III, EMI3.3 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Methyloder Äthylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu einer Verbindung der allemeinen Formel IV EMI4.1 umsetzt,auf diese eine starke Mineralsäure einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1258769A CH504441A (de) | 1969-08-20 | 1969-08-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins |
| NL7011981A NL7011981A (en) | 1969-08-20 | 1970-08-13 | Anti inflammatory 5h-dibenz (b f) azepines |
| ES382854A ES382854A1 (es) | 1969-08-20 | 1970-08-19 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de la5h-dibenz (b,f) azepina. |
| AT752670A AT298493B (de) | 1969-08-20 | 1970-08-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins, sowie ihren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1258769A CH504441A (de) | 1969-08-20 | 1969-08-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH504441A true CH504441A (de) | 1971-03-15 |
Family
ID=4384448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1258769A CH504441A (de) | 1969-08-20 | 1969-08-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins |
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1970
- 1970-08-19 AT AT752670A patent/AT298493B/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES382854A1 (es) | 1972-11-16 |
| AT298493B (de) | 1972-05-10 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |