Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,fjazepins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,faze- pins und deren Salzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ma ximal 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ma ximal 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesonder: antiinflammatoriscll und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemei- nen Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195, 729 (1957) beschriebene writhing test genannt.
Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige Menge der Prüfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z.B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Ödem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgan"s- stoffen ist eine niedere Alkylgruppe R1, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren und ihre Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X eine zur Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, ins besondere die Cyanogruppe, eine Carbonsäureimido estergruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder die
Carbamoylgruppe, die Thiocarbamoylgruppe, die am
Stickstoff einfach oder doppelt alkylsubstituiert sein kann, wobei im Falle doppelter Substituierung die beiden Alkylgruppen über ein Sauerstoffatom verbun den sein können, R,' Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Koh lenstoffatomen, eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, oder eine Benzylgruppe, bedeutet, und R, und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
in alkalischem oder sauren Medium hydrolysiert, gewünschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Beispielsweise hydrolysiert man einen unter die allgemeine Formel II fallenden Carbonsäureester oder Carbonsäureimidoester durch Kochen in einer alkanolischwässrigen Alkalilauge. Die Hydrolyse von entsprechenden Nitrilen, Amiden, Thioamiden oder Thiomorpho leiden erfolgt beispielsweise in derselben Weise oder durch Erhitzen mit Mineralsäure, wie z.B. konz. Salzsäure, wässriger Schwefelsäure oder wasserfreier Phosphorsäure. Energischere Bedingungen werden angewendet, wenn zugleich mit der Hydrolyse der Gruppe X eine niedere Alkanoylgruppe, bzw. eine Benzylgruppe R2' abgespalten werden soll.
Die alkalische Hydrolyse eines Carbonsäurederivates und gleichzeitige Abspaltung eines Alkanoylrestes R.' wird z.B. mit Hilfe eines Alkalihydroxids in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, durchgeführt, während die saure Hydrolyse und gleichzeitige Abspaltung eines Benzylrestes R > ' z.B. durch Erwärmen mit konz. Bromwasserstoffsäure erfolgt.
Die unter die allgemeine Formel II fallenden Nitrile werden auf verschiedenen Wegen, die insbesondere von der Stellung der Seitenkette und der Bedeutung von RE abhängig sind, hergestellt. Durch Sandmeyer-Reaktion erhält man aus gegebenenfalls entsprechend der Definition für R3 substituierten 5-Acetyl-3-amino-10,1 l-dihy- dro-5H-dibenz[b,f] azepinen die entsprechenden 5-Acetyl -10,11 - dihydro - 5H- dibenz[b,f]azepin-3-carbonitrile, die durch Hydrolyse mittels Alkalihydroxiden in Äthylen glykol oder Diäthylenglykol bei 150 - 200O in entsprechende 10,11 Dihydro-5H-diben4b,fjazepin-3-carbonsäu- ren umgewandelt werden, die man gewünschtenfalls anschliessend in 5-Stellung alkanoyliert.
Die 5-Acetyl- 10,11 - -dihydro-5H-dibenz'[b,flazepin-3-carbonsäure bzw. -2 -carbonsäure, und deren entsprechend der Definition für R substituierte Derivate können gewünschtenfalls auch aus gegebenenfalls entsprechend substituiertem 3,5-Di acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzfb,fjazepin, bzw. 2,5-Diacetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,flazepin, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, durch Oxydation, z.B.
Mittels wässriger Natriumhypochloritlösung in Dioxan, hergestellt werden. Die erhaltenen Carbonsäuren werden mit Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel zu entsprechenden 10,1 1-Dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin-3-methanolen, bzw. -2-methanolen oder bei Vorliegen einer 5-Alkanoylgruppe im Ausgangsstoff zu entsprechenden 5-Alkyl - 10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-methano- len, bzw. -2-methanolen reduziert. Man kann die obengenannten Carbonsäuren auch zunächst in ihre Methylester überführen und letztere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel reduzieren.
10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol und entsprechend der Definition für R2' und R3 substituierte Derivate desselben erhält man ferner auch durch Reduktion oder Hydrierung der entsprechenden 10,1 1-Dihydro- 5H-dibenz,]azepin-2-carboxaldehyde, deren Herstellung weiter unten erläutert ist.
Die derart auf verschiedenen Wegen erhaltenen Hydroxyverbindungen werden entweder in üblicher Weise, z.B. mittels Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in entsprechende Brom- oder Chlorverbindungen übergeführt oder zunächst in ihre Alkalimetallverbindungen umgewandelt, die man hierauf mit Sulfonsäurehalogeniden, z.B. mit p-Toluolsulfonsäurechlorid, zu entsprechenden Sulfonsäureestern umsetzt.
Die genannten Brom-, Chlor- oder Sulfonyloxyverbindungen werden nun mit Alkalicyaniden zu den unter die allgemeine Formel II fallenden Nitrilen umgesetzt.
Aus den Nitrilen werden gewünschtenfalls weitere, ebenfalls und zum Teil leichter zu freien Säuren der allgemeinen Formel I hydrolysierbare funktionelle Derivate dieser Säuren in üblicher Weise hergestellt. Die Umwandlung der Nitrile in Imidoalkylester-hydrochloride und Hydrolyse derselben zu entsprechenden, auch unter die allgemeine Formel II fallenden niederen Alkylestern wurde bereits erwähnt. Unter die allgemeine Formel II fallende Amide werden z.B. durch Einwirkenlassen von Wasserstoffperoxid auf die entsprechenden Nitrile in wässrigem Aceton oder wässrigen, niederen Alkanolen bei Temperaturen von 40 - 600 erhalten.
Die N-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man z.B. auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIa
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in welcher Ro"' eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen und R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ri, und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel in der Kälte einwirken lässt. Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 300 und Raumtemperatur. Das Diboran wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder in situ gebildet.
Die a-C-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIb
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in welcher R3 und R4 die unter Formel IIIa angegebene Bedeutung haben und R"" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffato men oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 I(oh lenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Hexamethylphosphorsäure -triamid oder Dimethylformamid, eine im wesentlichen äquimolare Menge eines reaktionsfähigen Esters einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IV
R1' - OH (IV) in welcher R1, die unter Formel I angegebene Bedeutung für R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, einwirken lässt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IIIb, in welcher R"" eine niedere Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden unter Hydrolyse des Esters und Abspaltung der Alkanoylgruppe in alkalischem Medium hydrolysiert.
Der allgemeinen Formel II entsprechende Thioamide, mono- und disubstituierte Thioamide und insbesondere Thiomorpholide von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in denen R1 Wasserstoff ist, werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc
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in welcher R." Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit maximal
4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoylgrup pe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, nach den Methoden von Willgerodt, bzw. Willgerodt-Kindler, hergestellt. Nach diesen Methoden wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc mit Ammoniumpolysulfid, bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIc mit Ammonium- polysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem eine oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, wie z.B. Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen um 160- 2200 durchgeführt. Nach der Modifikation von Kindler kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc beispielsweise mit wässrigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen von 140- 1800 umsetzen.
Gemäss der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 1380 den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der allgemeinen Formel IIIc und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. ca. 5-40 Stunden, unter Rückfluss. Das unter die allgemeine Formel II fallende Morpholid einer Thiosäure der folgenden Formel IIId
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in welcher R2" und R3 die unter Formel II angegebene Bedeutung haben, wird ebenso hydrolysiert wie die bei anderen Ausführungsformen erhaltenen Thioamide, z.B.
durch Kochen mit alkanolischer oder alkanolisch-wässriger Kalilauge oder Natronlauge. Von den als Ausgangsstoffen für die Willgerodt- und Willgerodt-Kindler-Reak- tionen benötigten Verbindungen sind das 3,5-Diacetyl -10, 11 -dihydro-SH-dibeni[b,f] azepin und das 3-Acetyl -10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin bekannt. Analog diesen bekannten Verbindungen werden Verbindungen mit einem definitionsgemässen Substituenten R5 durch Kondensation entsprechend substituierter 5-Acetyl-10,1 1-di- hydro-SH-dibenz[b,fUazepine mit Acetylchlorid nach Friedel-Crafts und gewünschtenfalls anschliessende Hydrolyse zur Abspaltung der 5-Acetylgruppe hergestellt.
Aus den in 5-Stellung unsubstituierten 3-Acetylverbindungen erhält man Verbindungen mit anderen niederen Alkanoylgruppen oder mit niederen Alkylgruppen als Substituenten R2, durch Alkanoylierung mit Ameisensäure-Acetanhydrid-Gemischen oder mit Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid, bzw. durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, bei erhöhten Temperaturen, z.B. in Methanollösung im geschlossen Gefäss.
Die in 2-Stellung durch die Acetylgruppe substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc, in welchen R3 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat und R2" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 5 -Alkyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin verwendet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und die Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen können, wie bereits erwähnt, oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können aber auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthylpiperidin oder 2-Piperidino-äthanol.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure
Eine Lösung von 1,2 g 10,11 -Dihydro-5H-dibenzfb,fl- azepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Äthanol und 15 ml 2-n Natronlauge wird 30 Minuten unter Rüclcfluss gekocht und unter 11 Torr bei 500 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe von 2-n Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 40 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingeengt. Dabei kristallisiert die 10,1 1-Dihydro-5H- -dibenzEb,flazepin-2-essigsäure aus.
Nach einmaliger Kristallisation aus Äther schmilzt sie bei 155 - 1580.
Beispiel 2
5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -3-essigsäure
0,9 g roher 5-Methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJaze- pin-3-essigsäure-methylester werden mit 20 ml Äthanol und 7 ml 5-n Natronlauge eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert und die zurückbleibende alkalische Lösung mit 2-n Salzsäure angesäuert.
Die entstandene, wässrige Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei die 5-Methyl-10,11-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure als gelbe Kristalle zurückbleibt. Smp. 140- 1410 nach Umkristallisation aus Cyclohexan.
Analog wird hergestellt: Man erhält 5-Butyl-10, 11 -dihydro-5H-dibeii[b,f]azepin- -3-essigsäure (öl), ausgehend von 1,3 g rohem 5-Butyl -10,1 1-dihydro - 5H- dibenz[b,flazepin-3-essigsäuremethyl- ester.
Analog erhält man z,5-Dimethyl- 10,11 -dihydro-5H-di- benz[b,flazepin-3-essigsäure, Smp. 138 - 1400 (aus Benzol) ausgehend von 1,2 g z,5-Dimethyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenzb,f]azepin-3 -essigsäuremethylester.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden: al 10,11 -Dihydro-5H-dibenzLb,flazepin-3-essigsäure- -methylester
2,0 g 10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure werden mit 50 ml abs. Methanol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 14 Stunden unter Rücl;fluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 2-n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats bleibt der 10,1 1-Dihydro-5H-dibenz- b,flazepin-3-essigsäure-methylester als öl zurück.
Analog wird der a-Methyl-l0,11-dihydro-5H-dibenz [b,flazepin-3-essigsäure-methylester hergestellt.
b) 5-Formyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essig- säure-methylester
Bei 350 werden 10 ml Ameisensäure zu 20 ml Acetanhydrid getropft. Die Lösung wird eine Stunde bei 20 - 250 gerührt und anschliessend auf 450 erwärmt. 2,1 g 10,11 - Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure-methyl- ester, gelöst in 6 ml Acetanhydrid, werden innerhalb 15 Minuten dazugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 45 bis 470 wird die Lösung mit 200 ml Wasser versetzt, 2 Stunden stehengelassen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 2-n Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann eingedampft, wobei der 5-Formyl-10,11- -dihydro - 5H - dibenz [b,f] azepin -3-essigsäure-methylester Smp. 85 - 870 (aus Äther) zurückbleibt.
Analog werden hergestellt: 5-Formyl-a-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz,fjazefrn- -3-essigsäure-methylester (öl); 5-Formyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essig- säure, Smp. 182 - 1840 (aus Methanol-Athylacetat).
c) 1,5 g 5-Formyl-l0,l 1-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin- -3-essigsäure-methylester werden in 20 ml frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran gelöst. Bei -150 bis 100 wird innerhalb 1t/2 Stunden Diboran eingeleitet, das aus 1,05 g Natriumborhydrid und 5,9 ml Bortrifluorid-ätherat in 34,5 ml Diäthylenglykoldimethyläther nach Organic Reactions 13, 31 (1963) erzeugt wird. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0 weitergerührt und dann bei -100 bis 50 vorsichtig mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 2-n Salzsäure sauer gestellt und mit 75 ml Wasser verdünnt.
Dann wird es mit Äthylacetat extrahiert und die erhaltene, organische Phase mit 2-n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Beim Abdampfen des Äthylacetats bleibt der 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin-3-essigsäure-methylester als farbloses öl zurück.
Analog wird hergestellt der 5-Butyl-10,1 l-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure-methylester (öl), ausgehend von 1,8 g 5-Butyryl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin-3 -essigsäure-methylester.
Beispiel 3
S-Methyl-l O,l l -dEhydro-SH-dibenzrbr,flazepin- -3-essigsäure
Ein Gemisch von 24 g 3-Acetyl-5-methyl-10,l 1-dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin, 5 g Schwefel und 50 ml Morpholin wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat aufgenommen und mit 2-n Salzsäure gewaschen.
Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand, der das 4-(5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fJ- azepin-3-tioacetyl)-morpholin enthält, mit 15 g Kalium- hydroxid in 250 ml abs. Äthylenglykol 41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit 5-n Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Die erhaltene 5-Methyl-10,1 l-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure schmilzt bei 140 - 1410.
Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt: 3 -Acetyl-5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
13 g 3-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden mit 60 ml Methanol und 28 ml Methyljodid im Bombenrohr 24 Stunden auf 1000 erhitzt. Die braune Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt. mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Zurück bleibt das 3 -Acetyl-5-methyl-5H-dibenz[b±jaze- pin als ein gelbliches öl, das nicht kristallisiert und das direkt weiterverarbeitet werden kann.
Beispiel 4
10,11 1-Dihydro-SH-dibe7tz[b,flazepi)7-3-essigsärxre
Ein Gemisch von 28,0g 3,5-Diacetyl-10,l l-dihydro- -5H-dibenz[b,fjazepin, 5,0 g Schwefel und 50 ml Morpho lin wird 18 Stunden unter Rüclçfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat aufgenommen und mit 2-n Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand, der das 4 - (5- Acetyl - 10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-3- -thioacetyl)-morpholin enthält, mit 35,0 g Kaliumhydroxid in 350ml abs. Äthylenglykol 41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 mol Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die wässrigalkalische Lösung wird mit 5-n Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-es- sigsäure wird als farblose Kristalle enthalten, die bei 133 - 1350 schmelzen.
Analog erhält man 7-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin-3-essigsäure, Smp. 155 - 1570 (aus Benzol), ausgehend von 3,5-Diacetyl-7-chlor-l0,1 l-dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin (Öl).
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 3-Chlor-5-acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin
Eine Lösung von 300 g (1,31 Mol) 3-Chlor-l0,1l-di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 1000 ml abs. Benzol wird bei 60-700 tropfenweise mit einer Lösung von 125 g (1,59 Mol) Acetylchlorid in 600 ml abs. Benzol versetzt.
Die braune Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Erkalten mit 200ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 20 - 250 gerührt. Die obere organische Phase wird abgetrennt, mit verd. Ammoniak und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 3-Chlor-5-acetyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin schmilzt bei 119 - 1200.
h) 3,5-Macetyl-7-chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin
Eine Suspension von 163,5 g (0,6 Mol) 3-Chlor-5-ace tyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin in 850 ml Schwefelkohlenstoff wird bei 400 mit wenigen Kristallen Jod und 135 g (1,72 Mol) Acetylchlorid versetzt. Innerhalb einer Stunde werden 250 g (1,87 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen, dann wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nun werden nochmals 125 g (0,94 Mol) Alumi niumchlorid eingetragen, dann wird die braune Suspension 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von je 66,6 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid und je 26,1 g (0,33 Mol) Acetylchlorid wird die Suspension jeweils wei tere 24 Stunden gekocht.
Dieser Prozess wird sechsmal wiederholt, so dass die Reaktionsmischung nach einer Woche aufgearbeitet werden kann. Dazu wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert, das zurückbleibende braune Harz wird mit verd. Salzsäure und Eis verrieben und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2-n Sodalösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kann ohne Reinigung weiter verwendet werden. Analysenreines 3,5-Diacetyl-7-chlor- 10.11 -dih ydro- -5H-dibenz[b,f]azepin wird durch Chromatographie an der vierzigfachen Menge Silicagel erhalten. Es wird mit Benzol/Äther 1:1 eluiert und liegt als öl vor.
Beispiel 5
5-Methyl- 10,11 -dihydrn-SH-dibenz[b,flazepin - -2-essigsaure
Man kocht eine Mischung aus 5,2 g 2-Acetyl-5-me thyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 2,1 g Schwefel und 6,1 g Morpholin während 15 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 1500). Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methyl -10,11- dihydro - 5H -dibenz[b,f] azepin-2-thioacetyl)-mor pholin wird mit 6 g Kaliumhydroxid in 100 ml abs. Äthylenglykol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird auf 900 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit konz. Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trokkene eingedampft. Die 5-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin-2-essigsäure kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 121 - 123.
Die Ausgangsstoffe für das obige Beispiel werden wie folgt hergestellt: 5) 5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2- -carboxaldoxim
Eine Lösung von 23,7 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H -dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd (Smp. 90-930), 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 18 ml Pyridin in 200 ml Äthanol wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Man kühlt die Lösung ab und engt sie unter 11 Torr bei 500 zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit
150 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt, wobei das 5-Methyl- 10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin -2-carboxal- doxim auskristallisiert. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 148 - 1500.
b) 2-Cyano-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
Eine Lösung aus 30,3 g 5-Methyl-]011-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim in 180 ml Acetanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Lösung ab und engt sie unter 11 Torr bei 400 zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Äthanol.
Die äthanolische Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr etwas eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das 2-Cyano-5-methyl - 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin langsam auskristallisiert. Smp. 120 - 1220.
c) 2-Acetyl-5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
Zu einer Grignardlösung aus 6 g Magnesium und 3,5 g Methyljodid in 200 ml Äther setzt man 70 ml abs. Benzol zu. Dann versetzt man die Grignardlösung mit einer Lösung aus 23,4g 2-Cyano-5-methyl-10,11-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin in 150 ml Äther. Anschliessend kocht man die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, setzt 300 ml Wasser und 300 ml Äther zu und kocht die Mischung 10 Stunden am Rückfluss. Hierauf trennt man die Ätherlösung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Äther. Die Ätherlösung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert und unter 11 Torr eingeengt.
Das 2-Acetyl - 5 - methyl-10,1 1-dihydro- 5H - dibenz[b.f]azepin kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 80 - 830.
Beispiel 6
5-Metliyl-10,1 1-dihydro-5H-dihenz[b,f]azepin- -2-essigsäure
2 g 5-Methyl - 10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,fAazepin-2- -acetamid werden mit 9g Kaliumhydroxid in 60 mol n Butanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 600 eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die 5-Methyl - 10,11 - dihydro-5H-di- benz[b'flazepin-2-essigsäure schmilzt bei 121 - 1230.
Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt: 5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzfb,fjazepin-2-acetamid
Eine Lösung von 5g 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-di- benzlb,flazepin-2-acetonitril (Smp. 70 - 710) in 50 ml Aceton und 10 ml Wasser wird bei 200 mit 6 ml 30%iger wässriger Wasserstoffperoxydlösung und anschliessend mit 2 mol 2-n. Natronlauge versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 20 Minuten auf 500, wobei Sauerstoffentwicklung eintritt. Dann setzt man nochmals 6 ml 30%ige Wasserstoffperoxydlösung und 2 ml 2-n Natronlauge zu und erwärmt weitere 4 Stunden auf 500 Hierauf dampft man die Reaktionslösung unter 11 Torr bei 500 zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Methanol.
Die methanolische Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr etwas eingeengt, wobei das 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz- tb,f]azepin-2-acetamid auskristallisiert, Smp. 140- 1420.
Beispiel 7
5-Methyl-10, 11 -dShydro-5H-dibenz[b,flazepin- -2-essi"osäure
Zu einer Lösung von 75 g Kaliumhydroxyd in 500 ml n-Butanol setzt man 16g 5-Methyl-10,11-dihydro-51h-di- beniCb,f]azepin-2-acetonitril zu. Die Mischung wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei einer Badtemperatur von 600 unter 0,01 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 1500 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert, abgetrennt und bei 50 mit 2-n Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Die Atilerlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.
Die 5-Methyl-10,1 1- -dihydro-5H-dibenZ[b,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei
121 - 1230.
Analog werden hergestellt: Man erhält 7-Chlor-5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz- tb,flazepin-2-essigsäure, Smp. 175 - 1870 (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 10 g 7-Chlor-5-methyl - 10,11 -dihydro - 5H - dibenz'[b,fjazepin-2-acetonitn.l, Smp.
117-1190.
Beispiel 8 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,flazepin- -3-essigsäure
Ein Gemisch von 13 g 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin-3-acetonitril, 15 g Kaliumhydroxid und 250 ml abs. Äthylenglykol wird 41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrigalkalische Phase wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Die erhaltene 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure schmilzt bei 140- 1410.
Beispiel 9 2-(5-Methyl-10,11-dShydro-SH-dibenz[b,flazepin-2)- -buttersäure
Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumhydrid-Mineralöl (1:1) in 80 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid setzt man bei 400 unter Stickstoff eine Lösung von 14,8 g 5-Methyl- 10,11 -dihydro - 5H- dibenz,f]azepin-2-essigsäu- re-äthylester in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid zu. Man rührt 45 Minuten bei 500, kühlt ab auf 300 und setzt tropfenweise 7,8 g Äthyljodid zu. Dann rührt man 10 Stunden bei 600, kühlt ab und giesst die Mischung auf 100 ml Eiswasser. Man extrahiert viermal mit je 300 ml Äther. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft.
Den Rückstand, der als Ausgangsstoff für die eigentliche Verseifung den 2-(5-Methyl-10,11-dihydro - 5H - dibenz [b,f] azepin-2)-buttersäureester enthält, löst man in 300 ml Äthanol und 100 ml 2-n Natronlauge.
Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter 11 Torr zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in 500 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 100 ml Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2-n Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die Äthylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand, ein öl, chromatographiert man an 30 g Silicagel. Die Fraktionen 4-6, eluiert mit Benzol-Äthylacetat (2:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Die 2-(5- Methyl-10,1 1-dihydro - 511 - dibenztb,fjazepin-2)-but tersäure schmilzt bei 108 - 1130.
Der Ausgangsstoff für das obengenannte Beispiel wird wie folgt hergestellt: 5-Methyl- 10* 11 -dihydro-SH-dibent[b,f]azepin-2-essigsäu- re-äthylester
Eine Lösung aus 32 g 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-di- ben4b,fjazepin-2-essigsäure in 120 ml l-n Natronlauge wird unter 11 Torr bei 500 zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand versetzt man mit 100 ml abs. Benzol und dampft wieder unter 11 Torr bei 500 zur Trockene ein.
Den Rückstand löst man in 350 ml abs. Dimethylformamid. Die Lösung wird bei 400 mit 18,5 g Diäthylsulfat versetzt. Nach 15 Minuten setzt man nochmals 5 g Di äthylsulfat zu, rührt die Mischung 30 Minuten bei 400 und giesst sie auf Eiswasser. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit l-n Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit Wasser extrahiert, abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Der 5-Methyl-10,11-dihydro-SH- -dibeniCb,f]azepin-2-essigsäureäthyleste siedet bei 1700/ 0,001 Torr.
Beispiel lO
5-Methyl-10, 11 -dihydrn-5H-dibenz[b,fl azepin-2- -essigsä ure-Natriumsalz
Eine Lösung von 13,4g 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure in 50 ml l-n Natronlauge wird bei 500 unter 11 Torr zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand, ein gelbes öl, kristallisiert man aus Äthylacetat. Das 5-Methyl- 10,11 -dihydw-5H-dibenz[b,fj- azepin-2-essigsäure-Natriumsalz schmilzt bei 192 - 1940.