DE1965988A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins - Google Patents

Description

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Verfahren zur. Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f lazepins

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Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f lazepins und deren Salzen«

Verbindungen der allgemeinen Formel 1,

CH-CO-OH H

(I)

in «elcher

Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maximal

3 Kohlenstoffatomen,

Watserstoff oder «ine nieder· Alkylgrupp« «it «axiiMl

4 Kohlenstoffatoroen und Wasserstoff oder Chlor bedeutet,

sowie di· Salze dtr unter «ti« «llgfiMiin· Forrael I fallenden Carbonsjfurennit »«organischen und organischen lasen sind bis« her nicht beschrieben worden.

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Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödemattSs, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vor* teilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeinen Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgestischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95,, 729 (1957) beschriebene "writhing test" genannt. Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige Menge der PrUfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z.B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der FrUfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Oede* der Rattenpfote, entsprechend der von G. WilhelMtt Jap, J. Fharmacol. j£, 187 (1965) fceicliriafrenen Methode. Die erfindungsgemasten neuen Stoffe ktfnnen oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie van rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Ueberdles eignen sich die

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Verbindungen der allgemeinen Formel ί und ihre Salze als UV-Absorber flir kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist eine niedere Alkylgruppe R,, z.B. die Methyl-, Aethyl- oder n-Propylgruppe. R« ist als niedere Alkylgruppe, z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe definiert.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel T und ihrer Salze unterwirft man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

R₂' Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen- ·-■-_. stoff atomen, die Benzylgruppe oder eine niedere

Ajikanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R. und. R* die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Alkoholyse, hydrolysiert gewUnschtenfalls den erhaltenen Alkylester in alkalischem oder saurem Medium und setzt gewUnschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und/oder fuhrt die erhaltene Carbonsäure in

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ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Über. Die Alkoholyse der Nitrile der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise lässt man auf ein Nitril der allgemeinen Formel II ein Gemisch von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen, organischen Lösungsmittels, wie z.B. Aether, einwirken, wobei Über das Imidchlorid das entsprechende Imidoalkylesjter-hydrochlorid entsteht, das sich mit Wasser zum entsprechenden, niederen Alkylester zersetzen lässt. GewUnschtenfalls kann im Verlauf der Alkoholyse eine Benzylgruppe Rj¹ abgespalten werden.

Die Hydrolyse der vorgenannten, niederen Alkylester zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, bzw. deren Salzen, erfolgt beispielsweise durch Kochen in einer alkanolisch wässrigen Alkalilauge.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten

Nitrile der allgemeinen Formel II wird weiter unten näher erläutert. .

Nach dem zweiten Verfahren stellt man die unter die

allgemeinen Formel I fallenden freien Carbonsäuren und ihre Salze her, indem man- eine Verbindung der aligemeinen Formel III,

R₁

_Ί I¹

I - CH - X (III)

f - H 8 4-7/1905

BAD

-S-

In welcher - -.

X eine zur Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe, insbesondere die Cyanogruppe, eine Carbonsäureimidoestergruppe eine Carbonsäureestergruppe oder die Carbamoylgruppe, die Thiocarbamoylgruppe, die am Stickstoff einfach oder doppelt alkylsubstituiert sein kann, wobei im Falle doppelter Substituierung die beiden Älkylgruppen über ein Sauerstoffatom verbunden sein können,

" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkanoy!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und

und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder sauren Medium hydrolysiert, gewUnschtenfalls aus einem im ersteren Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Beispielsweise hydrolysiert man einen unter die allgemeine Formel III fallenden Carbonsäureester oder Carbonsäureimidoester durch Kochen in einer alkanolisch-wässrigen Alkalilauge. Die Hydrolyse von entsprechenden Nitrilen, Amiden, Thioamiden oder Thiomorpholiden erfolgt beispielsweise in derselben Weise oder durch Erhitzen mit Mineralsäure, wie z.B. konz. Salzsäure, wässriger Schwefelsäure oder wasserfreier Phosphorsäure. Energischere Bedingungen werden angewendet, wenn zugleich mit der Hydrolyse der Gruppe X eine niedere Alkanoy!gruppe, bzw.

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eine Benzylgruppe R₂" abgespalten werden soll. Die alkalische Hydrolyse eines Carbonsäurederivates und gleichzeitige Abspaltung eines Alkanoylrestes R₅ ¹' wird z.B. mit Hilfe eines Alkalihydroxids in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol, durchgeführt, während die saure Hydrolyse und gleichzeitige Abspaltung eines Benzylrestes R " z.B. durch Erwärmen mit konz. Bromwasserstoffsäure erfolgt.

Die unter die allgemeine Formel 111 fallenden Nitrile verden auf verschiedenen Wegen, die insbesondere von der Stellung der Seitenkette und der Bedeutung von R, abhängig sind, hergestellt. Durch Sandmeyer-Reaktion erhält man aus gegebenenfalls entsprechend der Definition flir R- substituierten 5-Acetyl-3-amino-10,11 -dihydro-5H-dibenz|b,flazepinen die entsprechenden 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,flazepin-3-carbonitrile, die durch Hydrolyse mittels Alkalihydroxiden in Aethylenglykol oder Diäthylenglykol bei 150-200° in entsprechende 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäuren umgewandelt werden, die man gewUnschtenfalls anschliessend in 5-Stellung alkanoyliert. Die 5-Acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz Ib,flazepin-3-carbonsäure, bzw. -2-carbonsäure, und deren entsprechend der Definition fur R₃ substituierte Derivate kOnnen gewUnschtenfalls auch aus gegebenenfalls entsprechend substituiertem 3,5-Diacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz fb,f ] azepin, bzw. 2,5-Diacetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzlb,flazepin, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, durch Oxydation,

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" ⁷ ' 1965S88.

z.B. mittels wässriger Natriumhypochloritlösung in Dioxan, hergestellt werden. Die erhaltenen Carbonsäuren werden mit Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel zu entsprechenden 10,11-Dihydro-5H-dibenzIb,flazepin-3-methanolen, bzw. -2-methanolen oder bei Vorliegen einer 5-Alkanoylgruppe im Ausgangsstoff zu entsprechenden 5-Alkyl-10,11-dihydro-5H-dibenz (b_ffIazepin-3-methanolen, bzw. -2-methanolen reduziert. Man kann die obengenannten Carbonsäuren auch zunächst in ihre Methylester Überführen und letztere mit Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherartigen Lösungsmittel reduzieren. 10,11-Dihydro-5H-dibenzfb,flazepin-2-methanol und entsprechend der Definition für R„" und R~ substituierte Derivate desselben erhält man ferner auch durch Reduktion oder Hydrierung der entsprechenden 10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,flazepin-2-carboxaldehyde, deren Herstellung weiter unten erläutert ist.

Die derart auf verschiedenen Wegen erhaltenen Hydroxyverbindungen werden entweder in Üblicher Weise, z.B. mittels PhosphortribrQniia, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in entsprechende Brom- oder Chlorverbindungen Übergeführt oder zunächst in ihre Alkalimetallverbindungen umgewandelt, die man hierauf mit SuIfonsäurehalogeniden, z.B. mit ρ-ToluolsuIfon-Säurechlorid, zu entsprechenden SuIfonsäureestern umsetzt. Die genannten Brom-, Chlor- oder Sulfonyloxyverbindungen werden nun mit Alkalicyaniden zu den unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrilen umgesetzt.

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Aus den Nitrilen werden gewllnschtenfalls weitere, ebenfalls und zum Teil leichter zu freien Säuren der allgemeinen Formel I hydrolysierbare funktionelle Derivate dieser Säuren in Üblicher Weise hergestellt. Die Umwandlung der Nitrile in Imidoalkylester-hydrochloride und Hydrolyse derselben zu entsprechenden, auch unter die allgemeine Formel III fallenden niederen Alkylestern wurde bereits erwähnt. Unter die allgemeine Formel III fallende Amide werden z.B. durch Einwirkenlassen von Wasserstoffperoxid auf die entsprechenden Nitrile in wässrigem Aceton oder wässrigen, niederen Alkanolen bei Temperaturen von 40-60° erhalten.

Die N-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man z.B. auf eine Verbindung der allgemeinen Formel" IHa,

(IHa)

-CH-CO-O-R

in welcher

R«"¹ eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen

und
R^ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen

bedeutet,

und R^ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel in der Kälte

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einwirken lässt. Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenglykoldiraethyl-Xther oder Diäthylenglykoldxmethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -30° und Raumtemperatur. Das Diboran wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder in situ gebildet.

Die a-C-alkylierten Ester als Ausgangsstoffe erhält man, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb,

- GH₂ - COOR,

- H (HIb)

in welcher

R^ und R, die unter Formel IHa angegebene Bedeutung haben-und "Rj* eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoy!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Hexamethy!phosphorsäure-triämid oder Dimethylformamid, eine im wesentlichen äquimolare Menge eines reaktionsfähigen Esters einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel IV,

R₁ ¹ - OH (IV)

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in welcher R, ' die unter Formel 1 angegebene Bedeutung fur R, mit Ausnahme von Wasserstoff hat, einwirken lässt. Verbindungen der allgemeinen Formel IHb, in welcher

RJ* eine niedere Alkanoylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet»

werden unter Hydrolyse des Esters und Abspaltung der Älkanolygruppe in alkalischem Medium hydrolysiert.

Der allgemeinen Formel 111 entsprechende Thioamide, mono- und disubstituierte Thioamide und insbesondere Thiomorpholide von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 1, in denen R, Wasserstoff ist, werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IHc,

J - H (IHc)

-CO- CH₃

in welcher

R«" Wasserstoff,- eine niedere Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R- die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, nach den Methoden von Willgerodt, bzw. Willgerodt-Kindler, hergestellt, Nach diesen Methoden wird eine Verbindung der allgemeinen

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Formel IIIc mit Ammoniumpolysulfide bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIc mit Ammoniumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem eine oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, wie z.B. Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen um 160-220° durchgeführt. Nach der Modifikation von Kindler kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc beispielsweise mit wässrigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen von 140-180° umsetzen. Gemäss der gebräuchlichsten AusfUhrungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 13S° den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der allgemeinen Formel III c und Schwefel in Überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. ca."5-40 Stunden, unter Rückfluss. Das unter die allgemeine Formel III fallende Morpholid einer Thiosäure der folgenden Formel III d .

S -C - N0

(III d)

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in welcher R₂" und R₃ die unter Formel III angegebene Bedeutung haben, wird ebenso hydrolysiert wie die bei anderen AusfUhrungsformen erhaltenen Thioamide, z.B. durch Kochen mit alkanolischer oder alkanolisch-wässriger Kalilauge oder Natronlauge. Von den als Ausgangsstoffm für die Willgerodt- und Willgerodt-Kindler-Reaktionen benötigten Verbindungen sind das 3,5-Diacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,fjazepin und das 3-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin bekannt. Analog diesen bekannten Verbindungen werden Verbindungen mit einem definitionsgemässen Substituenten R, durch Kondensation entsprechend substituierter 5-Acetyl-10,11 dihydro-5H-dibenz[b,f!azepine mit Acetylchlorid nach Friedel-Crafts und gewlinschtenfalls .anschliessende Hydrolyse zur Abspaltung der 5-Acetylgruppe hergestellt. Aus den in 5-Stellung unsubstituierten 3-Acety!verbindungen erhält man Verbindungen mit anderen niederen Alkanoylgruppen oder mit niederen Alkylgruppen als Substituenten RJ* durch Alkanoylierung mit Ameisensäure -Acetanhydrid -Gemischen oder mit Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid, bzw. durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyljodid', bei erhöhten Temperaturen, z.B. in Methanollösung im geschlossenen Gefäss.

Die in 2-Stellung durch die Acetylgruppe substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IHc, in welchen R- die unter Formel III angegebene Bedeutung hat und R₂" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man ein 5-Alkyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin

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mit Ν,Ν-Dimethylfortnamid und Phosphoroxychlorid nach der Methode von Vilsmeyer zu dem entsprechend substituierten 5-Alkyl-10,lldihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2-carboxaldehyd umsetzt, und in bekannter Weise in das 5-Alkyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzfb,fJazepin-

2-carboxaldoxim überführt. Das letztere wird durch Erhitzen mit Acetanhydrid in das 5-Alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2-carbonitril umgewandelt und dasselbe durch»eine Grignardreaktion in bekannter Weise in das 2-Acetyl-5-alkyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenz Jb,fJazepin der allgemeinen Formel IHc überführt.

Gemäss einem dritten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^. Wasserstoff bedeutet, während R, und Ro die unter Formel II angegebene: Bedeutung haben, und deren Salze her, indem man eine*Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher

R₂"¹ eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R^ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gewünscht enfaIls aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

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■»

: Die Hydrolyse erfolgt in Üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel V mit wässrig-organischen oder organischen Alkalihydroxidlösungen bzw. Mineralsäuren. Es sind jedoch im allgemeinen energischere Reaktionsbedingungen notwendig als z.B. flir die Hydrolyse von unter die allgemeine Formel 111 fallenden Alkylestern. Deshalb wird die Hydrolyse vorzugsweise bei hohen Temperaturen entweder im geschlossenen Gefäss oder in einem höhersiedenden Medium, wie z.B. Aethylenglykol, bei dessen Siedetemperatur durchgeführt. Wie bereits erwähnt, können die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel 111 zur entsprechenden freien Säure, bzw. einem Salz derselben, und die Abspaltung einer in 5-Stellung befindlichen niederen Alkanoylgruppe auch im gleichen Arbeitsgang durchgeführt werden.

Zu den gleichen Verbindungstypen der allgemeinen Formel I wie das drittgenannte Verfahren führt ein mit diesem verwandtes, viertes Herstellungsverfahren, gentäss welchem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

-CH-CO-OR

(VI)

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in welcher

R. und R~ die unter Formel I genannte Bedeutung haben und R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Benzyl-

gruppe bedeutet, .

in Gegenwart von konzentrierten Lösungen von Bromwasserstoff bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in welcher R, mit Ausnahme der Alkylgruppe die obige Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken lässt und gewilnschtenfalls die erhaltene CarbonsSure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Überfuhrt. Beispielsweise erwärmt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit gesättigter, wässriger Bromwasserstoff säure auf Temperaturen zwischen ca. 80° und Siedetemperatur. Die katalytisch^» Hydrogenolyse zur Abspaltung des Benzylrestes erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder von Raney-Nickel in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Aethanol oder Dioxan, bei normalem oder massig erhöhtem Druck und ebensolcher Temperatur. Wie bereits weiter oben angegeben, kann die Abspaltung der Benzylgruppe mittels Bromwasserstoffsäure auch im gleichen Arbeitsgang durchgeführt werden wie die saure Hydrolyse einer hierzu geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel III.

Nach einem fünften Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in denen R„ von Wasserstoff verschieden ist, indem man eine Verbindung der unter die allge-

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meine Formel I fallenden, engeren allgemeinen Formel VII,

CH - CO - OH H

(VII)

in·welcher R. und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Überfuhrt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Methanol, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methyl- oder Aethyljodid oder -chlorid.

Gemäss einem sechsten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, durch eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verkörpert ist, und ihre Salze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

f¹

(VIII)

- H

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in welcher

R,' eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, A, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (-CO-O-Alkyl) oder die

Cyanogruppe und
A« eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere AIkoxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, und

R„ und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organisch-wässrigem Medium oder, falls weder A, noch A₂ eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium oder, falls A^ kein Acetylrest ist, auch mit einer Mineralsäure in organischwässrigem Medium reagieren lässt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewlinschtenfalls eine erhaltene freie Monocarbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Überführt, bzw. aus einem erhaltenen Salz einer Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I die letztere freisetzt.

Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B.

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Aethylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Aethoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Voluinenverhältnis von ca. 10:1 bis 1:2 zugefügt wird. Ferner kann als Reäktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z.B. in einem siedenden Gemisch von Aethylenglykol oder n-Butanol mit wenig Wasser, im vorgenannten Verfahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen Bedingungen, z.B. in den niedersten Alkanolen, gegebenenfalls zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden Verfahrens gemäss die entsprechenden Dicarbonsäuren freigesetzt und anschliessend zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zersetzt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII werden beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen X durch eine niedere Carbonsäurealkylestergruppe (niedere Alkoxycarbonylgruppe) oder die Cyanogruppe, R-. durch Wasserstoff, R„ durch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R₃ durch Wasserstoff oder Chlor verkörpert ist, hergestellt. Man kondensiert solche niederen Alkylester, bzw. Nitrile,mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von Alkalimetallalkanolaten in niederen Alkanolen oder beispielsweise

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auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, und setzt die Alkalimetallverbindungen der erhaltenen Kondensationsprodukte zur Einfuhrung der Alkylgruppe R^' mit Alkylhalogeniden von höchstens 3 Kohlenstoffatomen um.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen können, wie bereits erwähnt, oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können aber auch äusserlich, in Salbenoder Sonnen'dlgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen. Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit phanr.akologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformeninsbesondere eine lokalanasthetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triethylamin, Aethanolamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Aethylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethylpiperidin oder 2-Piperidino-äthanol.

Die täglichen innerlich einzunehmenden Dosen von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen solcher zur Behandlung von rheumatischen,

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arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 2-15 mg/kg, vorzugsweise 5-10 mg/kg ftir erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-250 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchfuhrung der erfindungsgemässen Verfahren näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken..Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 * ·

5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-3-essigsäure

Die Lösung von 10,0 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz Ib,fJazepin-3-acetonitril in 500 ml Chloroform und 50 ml abs. Aethanol wird bei 0-5° mit Chlorwasserstoff gesättigt und anschliessend 14 Stunden bei 20-25° gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser 5 Stunden bei.40° gerührt und wieder eingedampft. Der rohe Aethylester wird eine Stunde mit 100 ml Aethanol und 30 ml 5-n. Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird abdestilliert und die zurückbleibende alkalische Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die entstandene, wässrige Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert und hierauf die organischen Phase mehrmals mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösungen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, blassgelben Kristalle werden abgenutscht und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält die 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-3-essigsäure vom Smp. 140-141°.

Analog erhält man 5-Butyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJ azepin-3-essigsäure (OeI) ausgehend von 7,8 g 5-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-3-acetonitril (OeI).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 10,11-Dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-3-carbonsäure 16,5 g S-Acetyl-lO.ll-dihydro-SH-dibcnzib.flazepin-S-

carbonsäure werden in einer Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxid

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BAD ORfGINAU- -^ ;v.»

in 300 ml abs.Aethanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Aethanol im Rotationsverdampfer vollständig abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die kläre, wässrige Phase wird angesäuert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus abs. Aethanol umkristallisiert, t*obei die.10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-3-carbonsäure erhalten wird. Smp.196-197°.

b-) 5-Formyl-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäure

70 ml Acetanhydrid v/erden bei 35-40° mit 35 ml Ameisensäure versetzt. Nach einer Stunde werden 11 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz Ib,f lazepin-3-carbonsäure bei 45-50° innerhalb 1 1/2 Stunden in die Lösung eingetragen. Dann wird das Gemisch noch 2 1/2 Stunden bei 45-50° und 8 Stunden bei 20-25° gerührt. Hierauf werden 100 ml Wasser bei 40-50° langsam zugetropft und nach dem Erkalten die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Die 5-Formyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 226-228°.

b2) Die entsprechende 5-Butyryl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzIb,flazepin-3-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: -

9,2 g 5-Butyry 1-lO/ll-dihydro-SH-dibenzfbjfJazepin werden in .50 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 3,43 g Acetylchlorid versetzt. Bei 40° werden 19 g Aluminiumchlorid innert 40 Minuten portionenweise eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und anschlicssend mit 3,43 g Acetylchlorid versetzt. Nach 15 Stunden Rückfluss werden 50 ml Schwefelkohlenstoff,

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1,5 g Acetylchlorid und 5 g Aluminiumchlorid zugefügt und nochmals 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nun wird vom Schwefelkohlenstoff dekantiert, der braune, harzige Rückstand wird mit viel Eis und 5-n. Salzsäure verrieben. Die Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zurück bleibt ein farbloses OeI, das ohne Reinigung weiter verwendet werden kann.

5-Butyryl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzib,flazepin-3-carbonsäure

Man löst 30,7 g S-Acetyl-S-butyryl-lO.ll-dihydrooH-dibenz[b,flazepin in 300 ml Dioxan und 100 ml Wasser und tropft unter Rühren .bei 0° 240 ml ll~ige wässrige Natriurriiypochloritlösung innerhalb 30 Minuten zu. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 30 Minuten bei 0° und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

009847/ 190-5
BAD OBK3INAI«

Hierauf wird das Dioxan unter Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende, wässrige Phase wird mit Aether gewaschen und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden in Natriumhydrögencarbonatlösung aufgenonmen, die Lösung filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert. Die so erhaltene 5-Butyryl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-3-carbonsäure schmilzt bei 108-110°. c) 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-methanol

9,5 g der obigen 5-Formyl-3-carbonsäure werden in 100 ml frisch destillierten abs. Tetrahydrofuran gelöst. Bei 8-12° wird innerhalb 1 1/2 Stunden Diboran eingeleitet, das aus 7 g Natriumborhydrid und 38,8 ml Bortrifluorid-ätherat in 230 ml Diäthylenglykoldimethyläther nach Organic Reactions jL3_, 31 (1963) erzeugt wird. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0-5° weitergerllhrt und dann bei -10 bis 0° vorsichtig mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Dann wird es mit Aethylacetat extrahiert und die erhaltene organische Phase mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen. Abdampfen des Aethylacetats ergibt ein farbloses OeI, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

Analog werden hergestellt:

Man erhält5-n-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-3-methanol als farbloses OeI, ausgehend von 10,3 g 5-Butyryl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäure, Smp. 108-110°.

00 984 7'/19 05 BADORiQINAL

d ) 3-Brorrjnethyl-5 -n-.cthyl -10,11 -dihydro-5H-dibenz |b,f Jazepin

Eine Lösung von 8,5 g des unter c) erhaltenen Produktes in 300 ml Chloroform wird bei 0° mit Bromwasserstoff gesättigt, 12 Stunden bei 20-25° gerührt und dann mit 2-n. Natriumcarbonat lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft, wobei das 3-Bronmethyl-5 -methyl -10 ,11 -dihydro-5H-dibenz Ib,f Jazepin als farbloses OeI zurückbleibt.

Analog v/erden hergestellt:

Man erhält 3-Bronuncthyl -5 -butyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz [b, f J azepin als farbloses OeI, ausgehend von 8,9 g 5-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-3-methanol (OeI).

e) 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-acetonitril 12,7 g der unter d) erhaltenen Bromverbindung werden mit 6,3 g Kaliumcyanid in 100 ml Dimethylsulfoxid 5 Stunden bei 40-50° gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 500 ml Wasser versetzt. Extraktion mit viel Aether und Abdampfen des Lösungsmittels liefert das 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-3-acetonitril als farblose Kristalle vom Srnp. 78-81° (aus Aethylacetat).

Man erhalt 5-Butyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-3-acetonitril (OeI), ausgehend von 7,7 g 3-Brommethyl-5-butyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,fJazepin.

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BAD

■ --"7

Beispiel 2 . · -

5 ,α -Dimethyl -10,11 -dihydro-5H-dibenz Ib, f]azepin-3 -essigs äure

Die Lösung von 3,4 g 5,α-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-3-acetonitril in 170 ml Chloroform und 17 ml abs. Aethanol wird bei 0-5° mit Chlorwasserstoff gesättigt und anschliessend 14 Stunden bei 20-25° gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit 35 ml Dioxan und 7 ml

Wasser 5 Stunden bei 40° gerührt und wieder eingedampft. Der rohe Aethylester wird eine Stunde mit 35 ml Aethanol und 10 ml 5-n. Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird abdestilliert und die zurückbleibende alkalische Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die entstandene, wässrige Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert und hierauf die organische Phase mehrmals mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösungen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, blassgelben Kristalle werden abgenutscht und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält die 5,« -Dimethyl -10,11 -dihydro-5H-dibenz Ib, f ]azepin-3 -essigsäure vom Smp. 138-140° (aus Benzol).

Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt:
a) 3-Acetyl-5-formyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin

70 ml Acetanhydrid werden bei 35-40° mit 35 ml Ameisensäure versetzt. Nach einer Stunde werden 10 g 3-Acetyl-10,lldihydro-5H-dibenzIb,flazepin bei 45-50° innerhalb 1 1/2 Stunden

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in die Lösung eingetragen. Dann wird das Gemisch 2 1/2 Stunden bei 45-50° gerührt. Hierauf V7erden 100 ml Wasser bei 40-50° langsam zvtgetropft. Nach dem Erkalten wird mit Aethylacetat extrahiert. Das 3-Acetyl-5-formy1-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f1 azepin schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther bei 111-113°.
b) 5,α-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,flazepin-3-methanol

7,3 g der obigen 3-Acetyl-5-formyl-verbindung werden in 100 ml frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran gelöst. Bei 8-12° wird innerhalb 11/2 Stunden Diboran eingeleitet, das aus 7 g Natriurborhydrid und 38,8 ml Bortrifluorid-ätherat in 230 ml D i U thy 1 eng 1 ykoldir.:e thy lather nach Organic Reactions 1_3_, 31 (1963) erzeugt wird. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0-5° weiter gerührt und dann bei -10° bis 0° vorsichtig mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Dann wird es mit Aethylacetat extrahiert und die erhaltene organische Phase mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen. Beim Abdampfen des Aethylacetats bleibt das 5, α -Dimethyl -10,11 -dihydro -5Ii -dibenz [b,f J azepin -3-methanol als farbloses OeI zurück, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.
c) 3-(1-Bromäthyl)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin

Eine Lösung von 3,1g des obigen Reduktionsproduktes in 100 ml Chloroform wird bei 0° mit Bromv/asserstoff gesättigt, 12 Stunden bei 20-25° gerührt und dann mit 2-n. Natriumcarbonat -

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BAO ORIGINAL

lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft, vrobei das 3-(1-Bromäthyi)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als farbloses OeI zurückbleibt.

d) 5,a-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-acetonitril 2,5 g der obigen Bromverbindung' werden mit 1,3 g Kaliumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxid 5 Stunden bei 40-50° gerührt, dann auf Eis gegossen und mit 120 ml Wasser versetzt. Extraktion mit viel Aether und Abdampfen des Lösungsmittels liefert das 5,a-Dimethy1-10,11-dihydro-5Η-dibenz(b,f]azepin-3-acetonitril als OeI.

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BAD Off IGfNAL

Beispiel 3

10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure

Eine Lösung von 6 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-2-acetonitril in 90 ml abs. Aether und 60 ml abs. Aethanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 5° abgekühlt. Während 3 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht Übersteigen soll. Anschliessend wird während v/eiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 40° Badtemperatur zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 20 ml Wasser, Uberschichtet mit 40 ml Aether und erhitzt das Ganze 11/2 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbad. Anschliessend kühlt man ab, trennt die Aetherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 30 ml Aether. Die vereinigten Aetherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft.

Der zurückbleibende, rohe 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-2-essigsäure-äthylester wird in 200 ml Aethanol und 50 ml 2-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter 11 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird in 100 ml Aether gelöst,

00984771905
BAD ORKSINAt l ; ^

die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr bei 40° ein, wobei die 10,11-Dihydro-5H-dibenz{b,fJazepin-2-essigsaure auskristallisiert, Smp. 155-158°.

Analog erhält man 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f ] azepin-2-essigsaure, Smp. 121-123°C, ausgehend von 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril.

Analog erhält man 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H dibenz(b,flazepin-2-essigsaure, Smp. 175-187°, ausgehend von 7 -Chlor -5 -methyl -10,11 -dihydro -5H -dibenz I b, f lazepin -2 -acetonitril.

Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt:
aO 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,flazepin-2-carboxaldehyd

Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 10° innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid zu. Dann kühlt man auf 0° und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 10° eine Lösung von 38 g 5 -Benzyl-10,11 -dihydro 5H-dibenzIb,fjazepin (Kp. 178-181°/0,15 Torr, Smp, 66-68° aus Aethanol, hergestellt durch Kondensation von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin mit Benzylchlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) in 60 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 70-75° gerührt. Das dunkelorange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet. Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7

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1965888

gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, Über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelbst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2-carboxaldehyd wird abgesaugt, sein Snp. liegt bei 99,5-101°. a₂) Den 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,flazepin-2-carboxaldehyd, Smp. 90-93° (aus Aethylacetal-Aether) , erhält man, ausgehend von 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin (Smp. 106-107° aus Aethanol) durch Kondensation von 10,11-Dihydro-5H-dibenzIb,flazepin mit Methyljodid mittels Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 70°.

a₃)7-Chlor-5-niethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz|b,f azepin-2-carboxaldehyd wird wie folgt erhalten:

Zu 700 ml Dimethylformamid tropft man bei 10° innerhalb 15 Minuten 330 g Phosphoroxychlorid zu. Dann kühlt man auf 0° und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 10° eine Lösung von 150 g 3-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin (Kp. 170°/0,001 Torr, Smp. 56-58° aus Aethanol, hex'gestellt durch Kondensation von 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,flazepin mit Methyljodid mittels Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 50°) in 700 ml Dimethylformamid zu. Hierauf wird das Gemisch zwei Stunden bei 70° gerUhrt, abgekühlt und auf 2000 g Eis gegossen, wobei sich ein OeI abscheidet. Die Mischung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat

3G3847/1905 BAD OBKSfNAL

auf pH 7. gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes OeI, ist ein Gemisch aus 7-Chlor-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f ] azepin-2-carboxaldehyd und 3-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin-2-carboxaldehyd. Nächste Stufe siehe Beispiel b b,)5-Benzyl-lO,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol

11,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 250 ml abs. Aether suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 50 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2-carboxaldehyd in 600 ml abs. Aether und 150 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 5° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 12 ml Wasser, 12 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 36 ml Wasser zu. Dann rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und .filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft und der Rückstand destilliert. Dabei wird das 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzib,f]azepin-2-methanol als gelbes OeI erhalten, Kp, 190-200°/0,01 Torr.

^₂) Analog erhält man das 5-Methyl-10,11-dihydro-5H- dibetiZ Ib _ä£]azepin -2 -methanol, Smp. 78-79° (aus Aether-Petrol-Sfcher).

009847/Τ'90'5
BAD ORKSfNAL

1965S88

b₃)7-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzib,f]azepin-2-methanol wird wie folgt erhalten:

70 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 900 ml abs.' Aether suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 165 g eines Gemisches von 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd und 3-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldehyd (siehe Beispiel a-j) in 500 ml abs. Aether und 300 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Dann wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren 70 ml Wasser, 70 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 210 ml Wasser zu. Man filtriert ab und wäscht mit 300 ml Aether nach. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Den Rückstand, ein Gemisch aus 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2-methanol und 3-Chlor-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-2-methanol, chromatographiert man an 3000 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 25-28, eluiert mit je 3000 ml Aether, enthalten das annähernd reine 7-Chlor-5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-methanol als gelbliches OeI. C^)2-Brommethyl-5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f]azepin Eine Lösung von 5 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz Ib,f]azepin-2-methanol in 100 ml Chloroform wird mit einem Eis-Natriumchlorid-Bad bis -5° abgekühlt. Unter Rühren wird

_a *

009847/1908

1965S88

während einer Stunde Bromwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Anschliessend wird die Lösung während einer Stunde bei 0° gertlhrt. Man giesst die Mischung auf 200 g Eis und extrahiert das ausgeschiedene OeI mit 200 ml Aether. Die Aetherlösung wird abgetrennt, dreimal mit 50 ml 2-n. Katriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° zur Trockene eingedampft. Das 2-Bronsnethyl-5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin bleibt als OeI zurück und wird direkt weiter umgesetzt.
cp 2 -Chlormethyl -5 -benzyl -10,11 -dihydro -5H -dibenz [ b, f lazepin

Eine Lösung von 1,6 g 5-Benzyl-IO,11-dihydro-5H-dibenz (b,flazepin-2-methanol in 20 ml abs. Aether und 2 ml abs. Pyridin wird rasch zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 2 ml Thionylchlorid und 2 ml Pentan zugetropft. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei 0° gerührt und dann mit 10 ml Pentan verdünnt. Man extrahiert die Mischung bei 5° je zweimal mit 10 ml 1-n. Salzsäure, 10 ml 1-n. Natronlauge und 10 ml Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie unter 11 Torr bei 40°,zur Trockene ein. Das 2-Chlormethyl-5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzjb,flazepin liegt als gelbes OeI vor. Analog erhält man das 2-Chlormethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,flazepin als gelbes OeI.

Analog erhält man 7-Chlor-2-chlormethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzIb,flazepin (OeI).

0 09847/1905 8AO ORIGINAL

d^)5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-2-acetonitril Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumcyanid in 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei 40° unter Rühren eine Lösung von" 5 g 2-Bronrnethy 1-5-benzyl -10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin (vgl. C,)) in 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Dann wird die Mischung 15 Stunden bei 40° gerührt und mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden mit 150 ml 6-n. Salzsäure und anschliessend ir.it 50 ml Wasser gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g neutralen Aluminiumoxid chromate graphiert. Die Fraktionen 3-6, eluiert mit Aether, enthalten das 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz|b,flazepin-2-acetonitril, welches beim.Eindampfen als gelbes OeI zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird aus Aether kristallisiert, Srop. 96-98°.

Analog erhält man aus 2-Chlormethyl -5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenztb,fJazcpin das 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,fJazepin-2-acetonitril, Snp. 70-71° (aus Aether-Petrol äther).

Analog erhalt man 7»Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzlb.fIszcpin-2-acetonitril, Srap* 117-119° (aus Methanol), ausgehend von 17 g 7-Chlor-2-chlormethyl-5-methyl=10₉11-dihydro-5H-dibenz|b,f!azepin (OeI).

BAD ORfGINAt

dp5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-2-acetonitril

Analog Beispiel cL) erhält man aus 2-Chlormethyl-5 τ benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin (vgl.c,¹)) das 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,f]azepin-2-acetonitril. Der Rückstand der Aethylacetatlösung wird ohne vorangehende chromatographische Reinigung aus Aether kristallisiert, Smp. 96-98°.

0098A7'/190'5 BADORIGfNAL

Beispiel 4

10,ll-Dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-2-essigsäure

Eine Lösung von 1,2 g 10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f ]. azepin-2-essigsäure-methylester in 100 ml Aethanol und 15 ml 2-n. Natronlauge wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und unter 11 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 40 ml Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Dabei kristallisiert die 10,ll-Dihydro-5H-dibenzIb,f ] azepin-2-essigsäure aus. Nach einmaliger Kristallisation aus Aether schmilzt sie bei'155-158°.

009847/1905. BAD ORIQiNAl

' Betspiel 5 . ^Ofl ^ _A

1965S88

5-Methyl -10,11 -dihydro-511-dibenz ib ,f jazepin-3 -essigsäure

0,9 g roher 5-Methyl-10,.ll-dihydro-5H-dibenzIb_ffiazcpin 3-essigsäure-nethylester werden mit 20 nil Aethanol und 7 ml 5-n. Katronlauge eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird abdestilliert und die zurückbleibende alkalische Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die entstandene, wässrige Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei die 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure als gelbe Kristalle zurück bleibt. Smp. 140-141° nach Urckristallisation aus Cyclohexan.

Analog wird hergestellt:

Man erhält 5-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibcnz[b,f]azepin-3-essigsäure (OeI), ausgehend von 1,3 g rohem 5-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz (b,f Jazepin-3-essigsäure:r.ethylester.

Analog erhält man a,5-Dimethyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzib_sfJ azepin-3-essigsSure, Smp.138-140° (aus Benzol) ausgehend von 1,2 g ajS-Dimethyl-lOjll-dihydro'SH-dibenzibjf]azepin-3-essigsäuremethyiester .
Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden:

a) 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f JazepinO-essigsäure-nicthylestiii·

2,0 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenzIb,f Jz-zep5.n-3-essigsäure werden mit 50 nsl abs. Methanol und 200 mg p-Toluolsulfcns/iure Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Acrthylaeetiat gelüst und die Lösung mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen.

00 984 7/1905

BAD ORtQiNAU

³⁹ 1965S88

Nach den Abdampfen des Aethylacetats bleibt der 10,11-Dihydro-5H-dibenzib,f ]a~epin3-e£sigsäure--.ethylester als OeI zurück.

Analog wird der α-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzib,f] azepin-3-essigsäure-nethy!ester hergestellt, b) 5-rorn;yl-10,ll-dihydro-5H-diben2!b,f]azepin-3-essigs£uremethy]ester

Bei 35^c werden 10 nl Ameisensäure zu 20 ml Acetanhydrid getropft. Die Lü-ung v.'ird eine Stunde bei 20-25° gerührt: und anschließend c\:f. 45° erwiJr^t. 2,1 g 10,ll-Dihydro-5:i-c!ib&n2 Ib,f lar.epin-3-essigsaure-r.othyl ester, gelöst in 6 ml Aceton-

hydric, i.eii'tn innerhalb 15 Minuten dazugetropft. Ilach. 2 Srur.c'en RUhrc-n bei m5-A7° v:ird cie Losur.^ r.it 200 r«l V.'asser versetzt, 2 Stunden rtchcnrcl asser, und dann :r,it Aether extrahiert. Die Acifherll^:cur.s '-*i"d tnit 2-n. Natirurr.carhoa^tlösung gcvjcschcn v.nc dann cir.^.ed£.:".pft, wobei der 5 -Forir.y 1-10,11 -dihydro-5H-dibenz

lb,f ]r.::cpir.-3-esr.ig£i":ure-rethylester Smp.85-87° (aus Aether) zurückbleibt.

Analog v:crden hergestellt:

5-Formyl -u"-:nethyl -^{1 n}, ll-dihydro-SH-dibenzib ,f Jazepin-3-essigsäuremethy1c st er (Oc1);

5 -For.T.y 1 -] 0,11 -d i hydro -5H -d ibenz \h, f lazepin-3-essigsäure, Smp. 182-184° (aus Methanol-Aethylacctat).

c) 1,5 g 5-Forr.yl-10,11-dihydro-!«!-dibenz!b,f(azepir.-3-essigsäure-rnei-hylestcr vjcrden in 20 τ.Λ frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran gelöst. Bei -15° bis -10° wird innerhalb 1 1/2 Stunden Diboran eingeleitet, das aus 1,05 g Katriurr.borhydrid und 5,9 ml Bortri fluor id-Xthcrat in 3A.5 nil

0098477 1905

1965S88

Diäthylenglykoldinethyläther nach Organic Reactions 13_, 31 (1963) erzeugt wird. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0° weitergertihrt und dann bei -10° bis -5° vorsichtig mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Dann wird es mit Aethylacetat extrahiert und die erhaltene, organische Phase mit 2-n. Natriumcarbonat lösung gewaschen. Beim Abdampfen des Aethylacetats bleibt der 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure-methylester als farbloses OeI zurück.

Analog wird hergestellt der 5-Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin-3-essigsäure-methylester (OeI), ausgehend von 1,8 g 5-Butyryl-10,U-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure-methylester.

009847/1905

BAD OFBGHNAkn rv-j>

1965S88

Beispiel 6 ' '

5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin-3-essigsäure

Ein Gemisch von 24 g 3-Acetyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin, 5 g Schwefel und 50 ml Morpholin wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Aethylacetat aufgenommen und mit 2-n. Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand, der das 4-(5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fl azepin-3-thioacetyl)-morpholin enthält, mit 15 g Kaliuinhydroxid in 250 ml abs. Aethylenglykol 4 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Die erhaltene 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin-3-essigsäure schmilzt bei 140-141°.

Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt:
3-Acety1-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin

13 g 3-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin werden mit 60 ml Methanol und 28 ml Methyljodid im Bombenrohr 24 Stunden auf 100° erhitzt. Die braune Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenomnien, mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. ZurUck bleibt das 3-Acetyl-5-methyl-5H-dibenzlb,flazepin als ein gelbliches OeI, das nicht kristallisiert und das direkt weiterverarbeitet werden kanfl.⁰ 9847/1905

BAD ORIGINAL

1965S88

Beispiel 7

10,11-Dihydro-5H-dibenzIb,flazepin-3-essigsäure

Ein Gemisch von 28,0 g 3,5-Diacetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzib,flazepin, 5,0 g Schwefel und 50 ml Morpholin wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch in Aethylacetat aufgenommen und mit 2-n. Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand, der das 4-(5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b_ff ] azepin-3-thioacetyl)-morpholin enthält, mit 35,0 g Kaliumhydrcxid in 350 ml abs. Aethylenglykol 4 1/2 Stunden unter Ruckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Mach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Die 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure wird als farblose Kristalle enthalten, die bei 133-135° schmelzen.

Analog erhält man 7-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz(b ,f) azepin-3-essigsapre, Smp. 155-157° (aus Benzol),ausgehend von 3,5-Diacetyl-7-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin (OeI).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 3-Chlpr-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin

Eine Lösung von 300 g (1,31 Mol) 3-Chlor-10,11-dihydro-511-dibenz{b,f lazepin in 1000 ml abs. Benzol wird bei 60-70° tropfenweise mit einer Lösung von 125 g (1,59 Mol) Acetylchlorid

009847/1905 BAD

1965S88

in 600 ml abs. Benzol versetzt. Die braune Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Erkalten mit 200 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 20-25° gerührt. Die obere organische Phase wird abgetrennt, mit verd. Ammoniak und Sole gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzol v/irc. • der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Das .3-Chlor-5-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin schmilzt bei 119-120°. b) S.S-Diacetyl-y-chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzib.fjasepin |

Eine Suspension von 163,5 g (0,6 Mol) 3-Chlor-5-acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin in 850 ml Schwefelkohlenstoff wird bei 40° mit wenigen Kristallen Jod und 135 g (1,72 Mol) Acetylchlorid versetzt. Innerhalb einer Stunde v/erden 250 g (1,87 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen, dann wird eine Stunoe unter Rückfluss gekocht. Nun werden nochmals 125 g (0,94 Mol) Aluminiumchlorid eingetragen, dann wird die braune Suspension 12 Stunden uneer Rückfluss g«kseh£. fisch Zugabe von je 66^6 « (0,5 Mol) Aluminiurcchlorid und je 26,1 g (0,33 Mol) Acetyl- J chlorid wird die Suspension jeweils weitere 24 Stunden gekocht. Dieser Prozess wird sechsmal wiederholt, sodass die Reaktionsmischung nach einer Woche aufgearbeitet werden kann. Dazu wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert, das zurückbleibende braune Harz wird mit verd. Salzsäure und Eis verrieben und ar.-schliessend mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phaso wird mit 2-n Sodalösung und Sole gewaschen, über Natriumsuif«.: getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kann ohne

009847/1905

1965S88

Reinigung V7eiter verwendet v/erden. Analysenreines 3,5-Diacetyl-7-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin wird durch Chromatographie an der vierzigfachen Menge Silicagel erhalten. Es wird
mit Benzol/Aether 1;1 eluiert und liegt als OeI vor.

00984 771905 SAD ORfOfNAt.

1965S88

Beispiel 8

5-Me thy1-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-3-ess igs äure

Die Lösung von 10,Og 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-3-acetonitril in 500 ml Chloroform und 50 ml abs. Aethanol v/ird bei 0-5° mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Lösung nach 14 stundigem Rühren bei 20-25° eingedampft. Das ölige Imidoester-hydrochlorid wird eine Stunde mit 100 ml Aethanol und 30 ml 5-n. Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird abdestilliert und die zurückbleibende alkalische Lösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die entstandene, wässrige Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert und hierauf die organische Phase mehrmals mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösungen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, blassgelben Kristalle werden abgenutscht und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält die 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-3-essigsäure vom Smp. 140-141°.

009847/1905
BADORfQINAl.

1965S88

Beispiel 9

5-Methyl-lO,11-dihydro-5H-dibenz{b,f]azepin-2-essigsäure

Man kocht eine Mischung aus 5,2 g 2-Acetyl-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin, 2,1 g Schwefel und 6,1 g Morpholin während 15 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 150°) Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-thioacetyl)-morpholin wird mit 6 gKaliunhydroxid in 100 ml abs. Aethylenglykol 4 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgexiisch wird auf 900 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrigalkalische Phase wird mit konz. Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Die 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f lazepin-2-essigsäure kristallisiert aus Aether-Petroläther, Smp. 121-123°.

Die Ausgangsstoffe für das obige Beispiel v/erden wie folgt hergestellt:
a) 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzfb.fJazepin-2-carboxaldoxim

Eine Lösung von 23,7 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzlb.flazepin-2-carboxaldehyd (Smp. 90-93°), 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 18 ml Pyridin in 200 ml Aethanol wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Man "kühlt die Lösung ab und engt sie unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein.

009847/1905

SAD QRfGiNAt.

1965S88

Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt, wobei das 5-Methy1-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-carboxaldoxim auskristallisicrt. Aus Aether-Petroläther umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 148-150°.

b) 2-Cyano-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin

Eine Lösung aus 30,3 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz (b,f la:'.epiη-2-carboxaldoxim in 180 ml Acetanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die Lösung ab und engt sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Aethanol. Die äthanolische Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr etwas eingeengt und bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das 2-Cyanc-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin lang sam auskristallisiert. Smp. 120-122°,

c) 2-Acetyl-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin

Zu einer Gr?gnardlösung aus 6 g Magnesium und 3,5 g Methyljodid in 200 ml Aether setzt man 70 ml abs. Benzol zu. Dann versetzt r.;an die Grignardlösung mit einer Lösung aus 23,4 g 2-Cyano-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,flazepin in 150 ml Aether. Anschliessend kocht man die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, setzt 300 ml Wasser und 300 ml Aether zu und kocht die Mischung 10 Stunden am Rückfluss. Hierauf trennt man die Aetherlösung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet

009847/1905 ORIGINAL. _ _;|

sie liber Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Aether. Die Aether lösung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert und unter 11 Torr eingeengt. Das 2-Acetyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz Ib,flazepin kristallisiert aus Aether-Petrolather, Smp. 80-83°.

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5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzfb,flazepin-2-essigsaure

2 g 5-Methy 1 -10,11 -dihydro-5H-dibenz(b,f lazepin-2-· acetamid v/erden mit 9 g Kaliumhydroxid in 60 ml n-Butanol. eine. Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, abgetrennt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Die 5-Methyl-10,11-dihydro-511-dibenz[b,f J azepin-2-essigsäure schmilzt bei 121-123°.

Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt:
5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-2-acetamid

Eine Lösung von 5 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,fJazepin-2-acetonitril (Smp. 70-71°) in 50 ml Aceton und 10 ml Wasser wird bei 20^p mit 6 ml 30%iger wässriger Wasserstoffperoxydlösung und anschliessend mit 2 ml 2-n. Natronlauge versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 20 Minuten auf 50°, wobei Sauerstoffentwicklung eintritt. Dann setzt man nochmals 6 ml 30%ige Wasserstoffperoxydlösung und 2 ml 2-n. Natronlauge zu und erwärmt weitere 4 Stunden auf 50°. Hierauf dampft man die Reaktionslösung unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein.

009847/1905 BAD

Den Rückstand löst man in Methanol. Die inethanolische Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat v/ird unter 11 Torr etv/as eingeengt, v/obei das 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetamid auskristallisiert, Smp. 140-142°.

009847/1905 BAD Of^GfNAL

Beispiel 11

5-Methyl-10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-2-essigsäure

Zu einer Lösung von 75 g Kaliunhydroxyd in 500 ml · n-Butanol setzt man 16 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fI azepin-2-acetonitril zu. Die Mischung x^ird während 2 Stunden u unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei einer Badtemperatur von 60° unter 0,01 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 1500 ir.l Hasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 300 ir.l Aether extrahiert, abgetrennt und bei 5° mit 2-n. Salzsaure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Die Äetherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, reit Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft:. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-PetrolHthc-r. Die 5-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz [b,f ] azepin-2-essigsäure schmilzt bei 121-123°.

Analog werden hergestellt:

Man erhält 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-2-essigshure, Smp. 175-187° (aus Aethylacetat-Petrolä'ther) , ausgehend von .10 g 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibcnz[b,f]azepin-2-acetonitril, Smp. 117-119°.

009847/1905

Beispiel 12

5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin-3-essigsäure

Ein Gemisch von 13 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz (b,f]azepin-3-acetonitril, 15 g Kaiiumhydroxid und 250 ml abs. Aethylenglykol wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktipnsgemisch wird auf 1200 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Die erhaltene 5 -Methyl -10,11 -dihydro-511 -dibenz [b ,f ]azepin -3 essigsäure schmilzt bei 140-141°.

00 9847/190*5 ÖAD

Beispiel 13 · -

2-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-2)-buttersäure

Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumbydrid-MineraloeI (1:1) in 80 ml Hexamethy1-phosphorsäure-triamid setzt man bei 40° unter Stickstoff eine Lösung von 14,8 g 5-Me thy1-10,11-dihydro~5H-dibenzfb,fJazepin-2-essigsäure-äthy!ester in 50 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triatnid zu. Man rührt 45 Minuten bei 50°, kühlt ab auf 30° und setzt tropfenweise 7,8 g Aethyljodid zu. Dann rührt man 10 Stunden bei 60°, kühlt ab und giesst die Mischung auf 1000 ml Eiswasser. Man extrahiert viermal mit je 300 ml Aether. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand, der als Ausgangsstoff für die eigentliche Verseifung den 2-(5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,f Jazepin-2)-buttersäureester enthält, lb'st man in 300 ml Aethanol und 100 ml 2-n. Natronlauge. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter 11 Torr zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in 500 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert . Das ausgeschiedene OeI wird mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die Aethylacetatlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand, ein OeI, Chromatographiert man an 30 g Silicagel. Die Fraktionen 4-6, eluiert mit Benzol-Aethylacetat (2:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur

009847/1905 BAD

1965S88

Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther kristallisiert. Die 2-(5->!ethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzib,f) azepin-2)-buttersäure schmilzt bei 108-113°.

Der Ausgangsstoff fllr das obengenannte Beispiel wird wie

folgt hergestellt:

5 -Methyl -10,11 -dihydro -511 -dibenzib.fJazepin-2 -essigsäure äthylester

Eine Lösung aus 32 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz

(b,f ]azepin-2-essigsäure in 120 ml 1-n. Natronlauge wird unter 11 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml abs. Benzol und dampft wieder unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 350 ml abs. Dimethylformamid. Die Lösung wird bei 40° mit 18,5 g Diäthylsulfat versetzt. Nach 15 Minuten setzt man nochmals 5 g Diäthylsulfat zu, rührt die Mischung 30 Minuten bei 40° und giesst sie auf Eiswasser. Das ausgeschiedene OeI wird rait Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit 1-n. Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit Wasser extrahiert, abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Der 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-2-essigsäureäthylester siedet bei 170°/0,001 Torr.

009847/1 905 BAD ORIGJNAi.

_n . - , „ · . 1965S88

Beispiel IA - www

10,ll~Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure

■ 8,8 g 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azcpin-3-essigsäure verden mit 8 g Kaliumhydroxid in 120 ml Aethylenglykol unter Stickstoff 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dc-n Erkalten virc das Gemisch nit VJassei" versetzt, mit 2-n. Salzsäure angesS'jerc und r.it Aethylacetat extrahiert. Die o'rganicche Phase vird einscdsr.ipft und die zurückbleibenden Kristalle uercen aus Benzol «r.-.kristaliisierC, wobei die 10,11-Dihydro-5Ii-dibcnx {b,f Janepir.-S-cssigsaure voni Sn:p. 133-135^C erhalten v^ird.

Analog erhslt man die 10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,f] azepin-3-e£i insiure, Sr.p. 133-135°, ausgehend vom 5-Eutyryl-10,11 -dihyCxC-SH-dibenz'b.f Iazepin-3-essigSilure (farbloses OgI)

Analcg erhält r.an 7-Chlor-10,11-dihydro-5H-ciber.z [b,f J azcpin-3-erri£Si:ure, Sn:p. 155-157° (aus Benzol), ausgehend von 4,5 g 7-Chlcr-5-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f jazepin-3-essigsüure, S~p. 128-129°.

Analog erhält nan α-Methyl-10,ll-nihyaro-5H-dibf-nz[b,i] azepin-3-ess5-;s£ure. Smp. 129-131° _$ ausgehend von 2,0 g α -Methyl -5 -Acetyl -10,11 -dihydro-5H-diben/. [b, f ]azepin-3 -essigsiiure, Sr.p. 153-154°..

009847/1905 BAD ORIGINAL

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

a) 5-AcetyI-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f]azepin-3-carbonsäure ■ Man löst 83,5 g 3,5-Diacetyl-lO,ll-dihydro-SH-dibenz {b,f]azepin (vgl. HeIv. Chim. Acta U^_, 753-762, besonders (1961)] in 750 ml Dioxan und tropft unter Rühren bei 0° 375 ml 17,E£i.£e wässrige !'atriumhypcchloritlösung innerhalb 30 Minuten zu. Has Eeaktionsgc~»isch wird zunächst 30 Minuten bei 0° und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Diuxfin unter Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende, wässrige Phase; wird π it Aether gewaschen und dann ir.it lconz. Salzsäure iingesliwci t. Das ausgefallene Harz wird in Natriunhydrcgen- cPi bonflli'sung auf gcnor.rr.eri, die Lösung filtriert und ir.it verdünnter Salzsäure angesäuert. Die eusgafallenen Kristalle würden abresf ligt, getrocknet und aus Aceton ur..kristall-isiert. Die so c ι ha 1 'cav-'* 5 -Acetyl -10,11 -dihycro -511 - dibc-nz ; b, f ]azepin -3 -carbon .'•■iiurc; sclrallzt bei 197-198°.

Analog werden hergestellt:

Fm· t-.rLiilt S-Äcetyl-y-chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibtnzlb^ lazcpin- Λ-ι ti bcr^fcure , 3,ρ. 26A-266⁵ (aus Ac-ther/PeLroläther) , aiu:f₃-?hend vein 62,7 g 3,5-D:acctyl-7-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibeT;zil: .,Γ ]

^) 5-Acetyl -α -methyl. -10,11 -dihydro-511 -dibenz [b ,f )azepin-3 methanol

009847/1905

BAD ORK3BNAL ' ^;AiS

Eine Suspension von 56,0 g 3,5-Diaectyl10,11-dihydro-5H-dibenzIb,f Jazepin in 300 ml abs. Methanol wird bsi 5-10° innerhalb einer Stunde mit 10' g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden im Eisbad und 2 Stunden bei 20-25° gerührt, auf eiskalte 2-n. Salzsäure gegossen und mit Aethyl-

acetafc extrahiert. Man erhält 5-Acetyl-a-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-methanol als farbloses OeI.

Analog wird das 5-Fornyl-a-methyl-10,ll~dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-methanol (3-(l-Hydroxyäthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-5-carboxaldehyd) als hygroskopische Kristalle vom Snip. 111-113° erhalten.
3-(I-Bromäthyl·) -5-acetyl-10,11-dihydro-51!-dibenzfb.f lazepin

15 g des obiger. Reduktionsproduktes werden in 150 ml Chloroform gelöst und unter Eiskünlung bei 0-5° mit 35 ml Phosphortribromid in 50 ml Chloroform innerhalb 40 Minuten versetzt. DasGemisch wird 8 Stunden bei 20-25° gerührt und denn auf Eiswasser gegossen. Extraktion des Gemisches ir.it Chloroform und Waschen der organischen Phase mit 2-n. Natriunihydrcgencarbonatlösung ergeben das 3-(1-Bromäthyl)-5-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin als farbloses OeI.
5-Acetyl-α-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin-3-acetonitril

10 g der obigen Bromverbindung werden unter Stickstoff mit 5 g Kaliurncyanid in 100 ml Dimethylsulfoxid 4 Stunden bei 40-50° gerührt. Dann wird das Raktionsge:nisch auf Wasser gegossen und mit Äether extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, wobei das 5-Acetyl-a-methyl-10,11 -dihydro-511 -dibenz Ib,f Jazepin-3-acetonitril als fai-bloses OeI zurückbleibt und-in bekannter Weise zu 5-Acetyl-<χ-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenz (b,f Jazepin-3-

BAD OHfOfNAL

c) 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäuremethylester

162,0 g 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäure werden suit 6,0 g p-Toluolsulfonsäure in 1500 ml Methanol 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen un und dreimal mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Phase erhält man den 5-Acetyl-10,lldihydro-5H-dibenzIb,f lazepin-3-carbonsäureniethylester vom Smp. 122-124°.

Man erhält 5-Acetyl-7-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz Ib,f lazepin-S-carbonsäureaiethylester, Snip. 130-132° (aus Methanol), ausgehend von 18,5 g 5-Acetyl-7-chlor-10,11-dihydro 5H-dibenz[b,flazepin-3-carbonsäure, Smp. 264-266°.

d) 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f lazepin-3-methanol

40 g des obigen Methylesters werden in 400 ml frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran bei -70° portionenweise mit einer Suspension von 10,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -70° gerührt und dann bei -50 bis -70° mit 10 ml AethylacetaC versetzt, gefolgt von 50 ml gesättigter Atnmoniumchloridlösung. Das Gemisch wird auf 10-20° erwärmt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 5-Acetyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzIb,f] azepin-3-methanol vird aus Benzol umkristallisiert,' Smp. 118-120^c

-.- 009847/1905 BAD ;0R1GÖMÄL

Han erhslc 5-Acetyl-7-chlor-10,11 -dihydro-511-dibenz fb,flazcpin-3-".ethanol, ausgehend von 11,4 g 5-Acetyl-7-chlor-10,11-d: h"th"o-5M-dibenz[b, f )azepin-3-carbonsäurenethylester, Snip. 13"-! 32°.
e ) 3-Ere.·, ethyl -5-acetyl -10,11 -dihydro-31!-dibonz (b ,f Jazcpin

30 g des obigen Redukticnsproduktes werden in 300 ir.l Chloroi :■ ■ ■•.c-iUfit und unter Eiskühlung bei 0-5^c mit 70 ml Phosp:- j:■-:■'"■ ro::.id in 100 ml Chloroform innerhalb Δ0 Mimir.en verret:;:t:. Tu: Ge::*.;^:i.ch ;;ird 8 Stunden bei 20-25° gerührt und dünn auf Γϋ:>- ■«.. ^r ;rt._t~:--rr.en. Extraktion des Gemische-s mit Chlorcfor-: xind I'm '."..·-. ^iT o:f ^nifchc-n Plinse rlt 2-n, iSiitriunihydrc^^iicί:ΐ"1τ·Γ-'::;'...-T.^ i'-:;-ci'^n das 3-Bro::r.ie?:iiyl-5-acc-r.yl-10,ll"dihy:r.rc>5I!-ui! ...;_ ; ::-:-c.·:·:. el« ^^eisse Krir.talle, S«r=p. 106-107° (nus Aeti:-·.·;-.

^- '"■■ ■■' 3-Er c-K:-rothyi-5-acct,y!.-7-chIijr-10_f Ii- :'- i =*-nr:;(!;;. f janepin, ausgehend von 5-Acetyl-7-chlor"

t'-	11 ·-	■drr	·"
Ui	hy	1-ί-ϊ	-:,
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f } fi-Awc--' ;. ■ -*-.. U -:Tihyf3rc-5H-dib(?n:-: [b_sf ]aaei>In-3-acetcn51:".·

i^?>.^; _v- v->^r <■:>; ^c¹H üro.v.vc-rhi Pi^vIi-S. vfirUen tinter St:ic!;^r^i; mit 10 i_: * .}5·..:.--.ν«-.:ν·ίϊ in 200 rsl Di^c-i.hy]sulford. · A Stunden l:ei /i0-50"^T JT-' ".' ri . I-„nn wird das Rtisktions;;e:nisch auf l.^T2EPrr g<;-porsor« u:;." *^r; .'ic.-ther extrahierL. Die organische Phase v.'ird cingt da:;;*; . -τ'^Γ-ί das 5-Acetyl-10 , ll-di:hydro-5H-diber.x [b ,1" ] aiu'pi η "?.·».:■ π tri.l als i'eisse Kristalle, Snip. 97-100^e (aus lic !κ«? rotrolather) , zurückbleibt.

00984?/ 1905 ^u-

■■■- 60 -■■■■■

Man erhält 5-Acetyl-7-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] 'azepin-3-acetonitril, Smp. 112-114° (aus Benzol/Petroläther), ausgehend von 8 g 3-Brommethyl -5-acetyl -7 -chlor -10,11 -dihydro [b,fläzepin! g) 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f'jazepin-3-essigsaure /

13,8 g 5-Acetyl-lff,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-3-acetonitril werden in 60 ml abs. Aethanol und 300 ml Chloroform gelbst. Die Lösung wird bei 0-10° mit Chlorwasserstoff gesättigt und bei^:20-25° 8 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 120 ml Dioxan und 20 ml Wasser aufgenonmen und 3 Stunden bei 40° gerUhft. Die Lösung wird anschliessend eingedampft und der Rückstand zwischen= Aethylacetat und 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösüng verteilt."· Die organische Phasewird getrocknet und eingedampft. Der anfallende, ölige Aethy!ester wird mit 100 ml Aethanol· und 30 ml 2-n. Natronlauge 16 Stunden bei 20-25° gerlihrt. Nach dem Abdampfen des AethanolS' wird die basische Suspension' zweimal mit Aetlier-gewaschen und mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Die hellen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethylacetat-Petroläther umkriställisiert, wobei die 5-Acetyl-10,Il-dihydro-5H-dibenz[b,f }azepin-3-essigsa"ure vom Smp. 163-165° erhalten wird.

Analog erhält man 5-Acety 1-7-chlor-10,11-dihydro-511-dibenz(b;_sf ]azepin-3-essigsäure, Smp. 128-129° (aus Benzol), ausgehend von 6,9 g 5-Acetyl-7-chlor-10 ,11-dihydro-511-dibepz |b,flazepin-3-acetonitril, Smp. 112-114°. .

0 0 98 477

Beispiel 15 . .

10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2"essigsäure

1,37 g 5-Beiizyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f )azepin-2-essigsäure werden in AO ml abs. Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,25 g Palladium-Kohle - Katalysator/10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 15 Minuten ist die Hydrierung beendet. Man filtriert ab und engt das FiItrat unter 11 Torr bei 40° ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Die 10,11-Dihydro-5H-dibenz{b,fJazepin-2-essigsäure schmilzt bei 155-158°.

Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt:
5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz fb,fJazepin-2-essigs äure

4 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,fJazepin-2-acetonitril, Smp. 96-98°, werden mit 6 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Butanol 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und unter 0,1 Torr bei 60-70° Badtemperatur eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit Aether extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes OeI, kristallisiert aus Aether. Die 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz fb,f]azepin-2-essigsäure schmilzt bei 138-139⁰.

009847/1905

. ■ * - 62 -

Beispiel 16 / . 196598Ö

5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibehz Ib, f lazepin-3-essigsäur e

7,0 g 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure werden mit 14 ml Methyljodid und 70 ml Chloroform im geschlossenen Rohr 24 Stunden auf 100° erhitzt. Die braune Reaktionslösung wird mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die erhaltene 5-Methy1-10,11-dihydrο-5H-dibenzib,flazepin-3-essigsäure bei 140-141°.

0098477190S

• 1965S88

Beisnxel Π

5 -Methyl -10,11 -dihydro-SH-diTbenz tb _tf Jazepin-S-essigsätere -

.'* 14,0 g' lö",ll-Dihydro-5H-dibenzibVf läzepiri-3-essigsäure werden niit 70 νύ. Methanol und 28 ml Methy1jodid während 24 Stunden ir/geschlossenen Rohr auf 100° erhitzt. Die braune Lösung vird exngcacrr.pf t und der Elickstand in Methylenchlorid gelbst. Die Lilscng v.*ird rait Na triumthiosüi rat lösung entfärbt und dann mit 2-n,' Matriuraearbonätl'Usung extrahiert; BexTa An- ■ säuern der wässrigen, alkalischen Phase mit 2-n. Salzsäure · > fallt 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure aus. Die organische Phase wird eingedampft und der als Rückstand ei"hal t ene 5 -!•icth^-'l -10,11 -dihydro -5H -dib snz. [ b, f ]azepin -3 -essig säure-r.ietliylesi.er mit 200 ml Aethanol und 40 ml 2-n. Katronlauge 15 .Minuten gekocht. Nach dem. Eindampfen der Lösung und Ansäuern des Rückstandes vjird die Hauptraenge 5-Methyl-10,11 dihydi-o-511 -dxbenz.[b,f ]azepin-3-essigsäure erhalten,."" Smp. IAO-141° nach Unikx'istalllsstion aus Cyclohocan,

00 9847/19 0 5

7 -Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-3-essigsäure

16,0 g 7-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure werden mit 70 ml Methanol und 28 ml Methyljodid während 24 Stunden im geschlossenen.Rohr auf 100° erhitzt. Die braune Lösung wird eingedampft und der"Rückstand in Methylen chlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt und dann mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Beim Ansäuern der wässrigen, alkalischen Phase mit 2-n. Salzsäure fällt 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3 essigsäure aus. Die organische Phase wird eingedampft; der als Rückstand erhaltene 7-Chlor-5-methyl-10;11-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin-3-essigsäure-methylest:er wird von Verunreinigungen befreit, indem man ihn in ein zuvor während einer Stunde bei 40° gerührtes Gemisch von 80 ml Acetanhydrid und 40 ml Ameisensäure einträgt und 8 Stunden bei 20-25° rührt. Zwei Stunden nach Zugabe von 100 ml V/asser wird mit Aethylacetat extrahiert, mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird an der 30-fachen Menge Silicagel chrouiatographiert. Hit Benzol wird der 7-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepiri-3-essigsäure-niethylester eluiert und mit 200 ml Aethanol und 40 ml 2-n. Natronlauge 15 Minuten gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung und Ansäuern des Rückstandes wird die Ilauptmenge 7-Chlor -5 -methyl -10,11 -dihydro -511 dibenz[b,f lazepin-3-essigsäure erhalten, Snip. 156-158° (aus Aether/Petroläthc-r) .

009847/1905

■jÄMffeft
BAD OBiOIINAL

2-(5 -Methyl-10,11-dihydro-5H-d ibenz[b,f]azepin-2)-propions Sure

. Eine Mischung aus 5,5 g Hethyl-(5-njethy 1-10,11 -dihydro-5H-dibenzib,fkzepin-2-rinalonsäurö-diäthylester, 3,5 g Kaliunihydroxyd, 12 ml Hasser und 40 ml n-Butanol wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf engt tr.an unter 11 Torr zur Trockene ein und löst den Rückstand" in 500 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird rait Aether extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aethar extrahiert. Die AetherlSsung wird niit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweiaal aus Aethyiacetat, vjobei roan die 2-(5-Methyl-10,11-dihydro-5K-dibenz{b,f3azepin-2)-propionsäure vom Smp. 153-157° erhält, A Analog erhält man 2-(5-Hethyl-10,ll-dihydro-5H-diber»z fb,f Jazepin-2)-buttersäure, Siap- 108-113° (aus Aether/Petroläther), ausgehend von 10 g Aethyi-(5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,f Jazepin-2)-inalonsäurediäthylester (OeI).

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 5 -He thyl -10,11 -dihydro -511 -dibenz {b, f Jazepin -2 -malonsäurε diäthylester

Ein Gemisch von 11,Sg 5-Hethyl-10,11-dihydro~5H-dibenzfb.flazepin-2-essigsäure-Hthylester (siehe Beispiel 13). und 37 HiI Diäthylcarbonat wird auf SO° erwärmt. Bei SO* setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,32 g Natrium in 60 ml abs.

009847/1905

BAD

.66 -

■ 1965S88

Aethanol zu. Das Aethanol wird hierauf aus dem Reaktionsgeniis cn abdestilliert. Dann erhöht man die Badtemperatur langsam auf 220⁽ und setzt nochmals 30 ml Diäthylcarbonat zu. Während ca. 1/2 Stunde v/erden 20 ml Diäthylcarbonat abdestilliert. Der Kolheninhalt wird abgekühlt und mit einer Mischung von 6,4 ml Eisessig und 110 ml Eiswasser neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert, die Aetherlösung niit 1-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand, ein gelbes OeI, destilliert man am Hochvakuum. Der 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,f jazepin-2-malons äure-diäthylester siedet bei 190-195°/0,001 Torr.

b) Methyl-(5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin-2)-malonsäure-diäthylester "

0,5 g ITa tr ium werden in 80 ml abs. Aethanol gelöst. Die Lösung wird auf 50° erwärmt und mit einer Lösung von 5,9 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz{b,fJazepin-2-malonsäure diäthy!ester in 15 ml abs. Aethanol versetzt. Das Gemisch .wird 1/2 Stunde bei 50° gerührt und dann 3,5 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 3,5 g Methyljodid versetzt- Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand löst man in 70 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit je 10 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr

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- ■. - - - 67 -;"... . ■■■■■,

eingedampft. Man erhält den Methyl.--(5-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzlb,f)azepin-2)-malonsaure-diäthylester als gelbes OeI. Analog erhält man Aethy1-(5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinr2)-malonsäure-diäthylester (OeI), ausgehend von 6,3 g 5-Methyl-'10,ll-.dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-inalousäure-diäthylester. .

0 0 9847/190S

Beispiel 20 ,' '^

5-Methyl-10,11-dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure-Natriumsalz

Eine Lösung von 13,4 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f Jazepin-2-essigsäure in 50 ml 1-n. Natronlauge wird bei 50° unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, ein gelbes OeI, kristallisiert man aus Aethylacetat. Das W 5rlifefhy 1-10 ,11-dihydro-5H-dibenz [b ,f lazepin-2-essigsäure-Natriumsalz schmilzt bei 192-194°.

009847/190S

Claims (6)

1. Patent ans pr ü ehe

   I, Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fJasepins der allgemeinen Formel I

   - CH - CO .- OH

   (I)

   in welcher

   R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit höchstens

   3 Kohlenstoffatomen -

   R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maximal

   4 Kohlenstoffatomen

   Ro Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie den Salzen der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

   CH- CN

   (II)

   OO98Λ 7/190 5

   BAD

   - ; . 1965S88

   in welcher -

   R, und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und RJ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutetj

   einer Alkoholyse unterwirft, geviünschtenfalls den erhaltenen, niederen Alkylester in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gewünschtenfalls aus einem im erstem Fall erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

   (III)

   in welcher

   R2" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

   009847/1905

   ÖAD.

   X eine zu Carboxylgruppe bydrolysierbare Gruppe, insbesondere die Cyanogruppe, eine Carbons'äureiniidoestergruppe, eine Carbonsäure-estergruppe, die Carbanoylgruppe oder eine Thiocarbanoylgruppe,. die a© -Stickstoff ein- oder zweifach alky!substituiert sein kann, wobei im Falle xweifacher Substitution die beiden AlkyIreste über eixi Sauerstoffato^en verbunden sein-können, * g bedeutet und

   R, und R-.cie unter Forcel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert, geKünschtenfalls aus einenv ira erstem Fall erhaltenen Salz, die Carbons Sure freisetzt und/oder die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
3. 3. Äbümiörung des Verfahrens geniäss Anspruch. 1, dadurch gekennneichttvt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Forr.el V, ι

   Γ - CO -; OH. ι
   cn H

   (V)

   009847/1905

   bad ORiöÄiamo om

   in welcher

   R₇IIi eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, und R, und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gewünschtenfalls .aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
4. 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   (VI)

   in vire Ich er

   R, und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R^* Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe . bedeuten mit konzentrierten Lösung von Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatür umsetzt"oder auf Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R^¹ , Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base ' überführt. 009847/490S

   BAD ORIGINAL

   • " ■
5. 5, Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

   -CH- CO - OH

   (VII)

   in welcher R, und R*. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsaure der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
6. 6. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

   C-A,

   (VIII)

   00 9 64 7/190

   in welcher

   R₁ ¹ eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, A₁ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (-CO-0-Alkyl) oder

   die Cyanogruppe und
   A₂ eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkoxalylgruppe (-CO-CO-0-Alkyl), die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet

   und Ro und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organisch-wässrigem Medium oder, falls weder A, noch Ä2 eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium oder, falls Aw kein Acetylrest ist,, auch mit einer Mineralsäure in or ganisch-wässrigem Medium reagieren lässt, aus. dem bei Ver-Wendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt = und bis zur Abspaltung der äquiraolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene -freie Monocarbonsäure in ein Salz mil: einer anorganischen oder organischen Base überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz einer Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I die letztere freisetzt.

   3U13 /ESC/vB
   20.7.1970

   009847/1905

   BADOWGJNAt