DE1921653A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenaethylalkoholen und deren Estern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenaethylalkoholen und deren EsternInfo
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Description
J. R. GEIGY A.G. BASEL 21
A— Dr. F. ZuoHein - Cr. E Assmann
Dipl Phys. 3. Ho.£aauer 1921653
Möndien 2, Bräuhouislrofa 4/lH
Verfahren zur Herstellting von neuen, substituierten Phenäthyl-
alkoholen und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylalkoholen und deren
Estern, diese neuen Verbindungen als neue Stoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie neue pharmazeutische
Präparate und deren Anwendung»
Substituierte Phenäthylalkohole und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
S1 Wasserstoff die Methyl- oder die Äethylgrüppe,
Ho Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und
R, Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2-5
Kohlenstoffatomen bedeutet,
sind bisher nicht beschrieben worden.
sind bisher nicht beschrieben worden.
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Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anaige
tische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit
mit günstigem therapeutischem Index» Die analgetische Wirksamkeit
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich ZoB. an der Maus nach der von E0 Siegmund, R0 Cadmus
und Go Iu, Proc.SocExp.Biol.Med. 9Jj, 729 (1957) beschriebenen
Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch* intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon
bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird» Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an
Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi. Schweiz= Med, Wochenschrift 22, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie
an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test geraäss Gc Wilheliai,
Jap.J.Pharmacol. IJj, 187 (1965) nachgewiesen., Die neuen} substituierten
Phenäthylalkohole und ihre Ester entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für
oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese
und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 als Halogenatoin vorzugsweise Chlor, ferner Fluor oder Brom.
Als niedere Alkanoylgruppe ist R„ z.B. die Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Isobutyryl-. Veleryl-, Isovaleryl- oder Pivaloylgruppe.
Zur Herstellung der neuen, substituierten Phenäthylalkohole und deren Estern entsprechend der allgemeinen
Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
R2
in welcher R,, Rp und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit monomerem oder polymerem Succinaldehyd oder einem offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen
funktionellen Derivat des monomeren Succinaldehyds um. Der Succinaldehyd wird entweder in der monomeren Form, die
vorzugsweise unmittelbar vor der Reaktion entweder aus einem funktionellen Derivat freigesetzt oder durch Destillation
von polymeren Formen gewonnen wird, oder in einer polymeren Modifikation [vgl. C. Harries, Ber. 35., 1183-1189 (1902)]
eingesetzt.
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Als funktioneile Derivate des monomeren Succinaldehyds verwendet
man insbesondere offene oder cyclische Acetale, Acylale, α-Halogenäther, Enoläther'oder Enolester entsprechend der
allgemeinen Formel III,
ϊ !
-X 7-
Y Y1
in welcher
X und X1 unabhängig voneinander Reste der Formeln R-O- und
R-ÖO-0-, in welchen R für einen gegebenenfalls halogensubstituierten
Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Chlcr-
oder Bromatome, oder X1 zusammen mit Y1 auch den
Oxorest =0,
Y und Y' unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten
Formeln R-O- oder R-CO-O- oder beide zusammen den Epoxj-rest
-0-, oder jedes zusammen mit Z bzw. Z1 je eine zusätzliche
Bindung entsprechend den punktierten Linien,
und '
Z und Z1 Wasserstoff atome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte
Bedeutung haben,
in An- oder Abwesenheit eines Verdllnnungs- und oder
Kondensationsmittels.
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Von den Verbindungen der allgemeinen Formel III, die
anstelle von Succinaldehyd eingesetzt werden können, seien als Beispiele offenkettiger Derivate des monomeren Succinaldehyds
dessen Acetale, wie z.B. Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bi3-dimethylacetal,
-bis-diäthylacetal, Acylale wie Succinaldehyd-1,1-diacetat
(4,4-Diaeetoxy-butyraldehyd), Eholäther wie 1,4-Diphenoxy-butadien,
Enolester wie 1,4-Diaeetoxy-butadien, genannt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Y und Y1 zusammen den Bpoxyrest "bilden, sind formell Derivate des
Tetrahydrofurans, die, je nach Bedeutung von X und X', wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds bzw« wie offenkettige
α-Halogenäther reagieren. Solche Verbindungen sind z.B, die
2,5-DiaUcoxy-tetrahydrofurane und Verwandte, wie 2,5-Dimethoxy-,
2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisällyioxy-,
2,5-Bis-(2-chloräthoxy)-, 2,5-Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran,
weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane» wie
2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetr2hydrofurane,
wie 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran,
und schliesslich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)-tetrahydrofuran
und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.
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Als Medium für die erfindungsgemässe Reaktion eignet
sich bei Verwendung des freien bzw. in situ freigesetzten Succinaldehyds jedes beliebige Lösungsmittel, in dem dieser
löslich ist, beispielsweise Methanol, wasserhaltiges Dioxan oder Essigsäure.
Acetale und Acylale des Succinaldehyds sowie cyclische, acetalartige
Derivate werden mit Vorteil in Essigsäure als Lösungsund Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen
eines sauren Kondensationsiaittels, wie p-Toluolsulfonsäure,
in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Xylol, Toluol, o-Dichlorbenzol
oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher X und/oder X* Halogenatome
sind, erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder den obengenannten. Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise zwischen Raumteaperatur und Siedetemperatur
des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen
in Präge kommt.
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Palls der Ringschluss in einer niedern Alkansäure,
wie z.B. Essigsäure, durchgeführt wird, erhält man als Reaktionsprodukt neben dem gewünschten p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
zum Teil auch dessen entsprechenden niedern Alkansäureester,'
so dass man das Rohprodukt zunächst einer Hydrolyse, z.B. Kochen in einer alkanolischen Alkalilauge, unterwerfen muss.
Durch Verwendung anderer Reaktionsmedia, z.B. Acetonitril mit einem geringen Zusatz von p-Toluolsulfonsäure, lässt sich
die genannte Nachoperation vermeiden.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist
der p-Amino-phenäthylalkohol bekannt. Ausgangsstoffe mit einer
niederen Alkylgruppe R, und Wasserstoff als R„ erhält man
beispielsweise durch Reduktion von niederen 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren,
wie der bekannten p-Amino-hydratropasäure und der ebenfalls bekannten 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure oder deren
Estern, mittels Lithiumaluminiumhydrid analog einem nachstehend genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I0 Zu entsprechenden Ausgangsstoffen
der allgemeinen Formel II mit einem Halogenatom Rp gelangt
man beispielsweise durch N-Acetylierung der vorgenannten,
niederen 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren, Halogenierung, z„Bo
Chlorierung mittels Salzsäure und Natriumchlorat, hydrolytische Abspaltung der N-Acetylgruppe und Reduktion der erhaltenen,
niederen 2-(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren mittels Lithiumaluminiumhydrid. Verbindungen der allgemeinen Formel II
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mit einer niederen Alkanoylgruppe R, erhält man z.B. durch katalytische Hydrierung entsprechender Nitroverbindungen, z.B.
des bekannten Essigsäure-p-nitrophenäthylesters.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit einem Wasserstoffatom als Rest R,,
d.h. substituierte Phenäthylalkohole der allgemeinen Formel Ia,
- OH
(Ia)
in welcher R, und R„ die unter Formell angegebene Bedeutung
haben, her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV1
- CO - 0 -
(IV)
in welcher
R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet
und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
mittels eines komplexen Hydrids in einem organischen Lösungsmittel reduziert. Als komplexes Hydrid wird beispielsweise
Lithiumaluminiumhydrid oder, falls im Ausgangsstoff R. ein Wasserstoffatom ist, auch Diboran verwendet und die Reduktion
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bei Temperaturen zwischen ca, 0° und 100 durchgeführt »Als ätfaeratfSges
Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Diäthyläther, DilDutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykoldimethyl·-
. äther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Das Diboran kann z.B. aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat entweder in
einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet, oder aber in situ gebildet werden.
Ausgangsstoffe der Formel IV, in denen R, eine niedere Alkylgruppe ist, können z.B. auch mit Natriumborhydrid in
Methanol reduziert werden. Man erhält die Ausgangsstoffe der'allgemeinen Formel IV beispielsweise analog dem
erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man anstelle der Aminoverbindungen
der allgemeinen Formel II die bereits weiter oben erwähnten, niederen 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren oder 2-(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren
bzw. deren niedere Alkyle3ter mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten des Succinaldehyds}
wie z.B. 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, kondensiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formal Ia erhält man nach einem dritten Verfahren, indem man einen Ester der
unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ib,
(Ib)
in welcher
R-1 eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet
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und IL und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
hydrolysiert. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise in saurem oder vorzugsweise in alkalischem Medium durchgeführt werden*
Beispielsweise kocht man einen Ester der allgemeinen Formel Ib in einer alkanolischen oder alkanolisch-wässrigen Alkalilauge,
wie äthanolischer Natronlauge.
Die Ester der allgemeinen Formel Ib werden beispielsweise nach dem erstgenannten Herstellungsverfahren für die
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten» Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel Ib
ist weiter unten angegeben.
Nach einem vierten Verfahren erhält man die Ester der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Ib, indem man einen
substituierten Phenäthylalkohol der weiter oben definierten allgemeinen Formel I, in welcher IL. und Rp die unter Formel I
angegebene Bedeutung haben, alkanoyliert. Die Alkanoylierung wird in üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise setzt man
einen substituierten Phenäthylalkohol der allgemeinen Formel Ia mit dem Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie Acetanhydrid
oder Propionsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z»B. Pyridin, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. in Benzol, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur
des Mediums um, oder man lässt einen der genannten Alkohole mit einem niederen Alkansäurehalogenid$ wie z.Bo
Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyryl-
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chlorid, Valerylchlorid oder Pivaloylchlorid in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin oder sym. Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, bei Temperaturen zwischen ca« 0° und 80° reagieren.
Nach einem fünften Verfahren stellt man Ester der allgemeinen Formel Ib her, indem man einen reaktionsfähigen Ester
eines substituierten Phenäthylalkohols der allgemeinen Formel Ia mit einem Metallsalz einer niederen Alkansäure umsetzt. Als
reaktionsfähige Ester werden insbesondere Halogenide, d.h. p-(l-Pyrryl)-phenäthylhalogenide, z.B. Chloride oder Bromide,-die
entsprechend den Definitionen von R-. und R„ substituiert
sein können, oder Alkansulfonsäureester oder Arensulfonsäureester,
wie z„B„ Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester,
verwendet» Als Metallsalze von niederen Alkansäuren kommen beispielsweise Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und
Kaliumsalze, ferner z.B. Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze von niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure
und Pivalinsäure, in Betracht« Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in An- oder Abwesenheit
inerter organischer Lösungsmittel, wie z.B„ Benzol>
Toluol, Aethanol, DimethyIsulfoxid, Dimethylformamid, Aceton, Butanon,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, vollzogen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktionsfähigen Ester von substituierten Phenäthylalkoholen der allgemeinen
Formel Ib lassen sich aus den Alkoholen nach üblichen Verfahren, Z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphortribromid.,
MethansulfoChlorid oder p-Toluolsulfochlorid in Fyridin, herstellen.
Insbesondere zu den Halogeniden kann man aber auch auf andern Wegen gelangen. Analog der Herstellung des bekannten
p-Amino-phenäthylchlorids führt man z.B. entsprechend der Definition
für IL und R2 substituierte p-Nitro-phenäthylalkohole
in die entsprechenden Halogenide über und reduziert letztere zu substituierten p-Amino-phenäthylhalogeniden. Schliesslich werden
die p-Aminoverbindungen analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pomel I in entsprechende
p-(l-Pyrryl)-phenäthylhalogenide übergeführts
beispielsweise durch Kondensation mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran
in Eisessig.
Gemäss einem sechsten Verfahren erhält man den
substituierten Phenäthylalkohol der allgemeinen Formel Ia, in dem R- und R2 durch Wasserstoff verkörpert sind,
indem man eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
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in welcher
M Mg-Br, Mg-J oder Lithium bedeutet in einem ätherartigen Lösungsmittel mit Aethylenoxid umsetzt. Die Umsetzung
wird beispielsweise in Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Aethylenglykoldimethyläther in üblicher
Weise durchgeführt. Nötigenfalls wird die Bildung einer unter die allgemeine Formel V fallenden Grrignardverbindung durch
Einwirkung einer reaktionsfähigem Halogenverbindung, wie Methyljodid oder 1,2-Dibromäthan, auf das vorgelegte Magnesium
in Gang gebracht. Die zur Herstellung der Grignardverbindungen benötigten l-Halogen-4-(l-pyrryl)-benzole sind ihrerseits
beispielesweise aus den entsprechenden p-Halogenanilinen
analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich.
Erfindungsgemässe Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise
aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 1-80 mg/kg,
vorzugsweise 1-60 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an Warmblüter geeignet sind.
Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale
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Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien,
enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffanteil vorzugsweise 5% bis 90#. Zur Herstellung von
Tabletten oder Drage"e-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit oder Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke ' oder Amylopektin, hochdispersem Siliciumdioxid, ferner Laminariapulver
oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine»
gewünschtenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder
Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit
konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in
leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt
werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln
aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die eretern enthalten
den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln,
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2SpOf.) oder Ascorbin-
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säure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in
geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt
sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer
Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Suppositoriengrundmasse,
beispielsweise natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln,
welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären»
Applikation enthalten vorzugsweise 20-200 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I als wässrige, mit Hilfe von üblichen,
pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern und/oder Dispergiermitteln bereitete Lösung oder Dispersion.
Die Konzentration des Wirkstoffes liegt vorzugsweise zwischen 0,5% und 5%. Nötigenfalls werden den Ampullenlösungen oder
-dispersionen geeignete Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen beigefügt.
Ferner kommen als erfindungsgemässe anaige tische und
antiphlogistische Arzneimittel auch nicht-einzeldosierte
Applikationsformen, wie Salben, Tinkturen und andere Lösungen zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, die mit
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Hilfe der üblichen Salbengrundlagen bzw. pharmazeutisch annehmbaren
Lösungsmittel bereitet werden.
Im folgenden seien einige Vorschriften für die Herstellung
von verschiedenen Applikationsformen angegeben.
a) 500,0 g Wirkstoff, z.B. ß-Methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol,
werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen
Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert, Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g
Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je
150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünsentenfalls
mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250,0 g Wirkstoff, z.B. 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol,
175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10,0 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man
nach dem Trocknen mit 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxid, 165,0 g Talk, 20,0 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat
mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend
mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist» Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g arabischem Gummi, 0,22 g
Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg
Wirkstoff.
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c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoff gehalt herzustellen, mischt man 25 g Propionsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert
sie durch ein geeignetes Sieb {z.B. Sieb III nach Ph.Helv.V).
Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Haisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln
der Grosse 1.
d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 5,0 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol und 163,5 g Adep3 solidus und
giesst damit 100 Suppositorien mit je 50 mg Wirkstoffgehalt.
e) 10,0 g Wirkstoff, z.B. p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol,
werden in 500 ml 3-Methoxypropanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 1000,0 ml Volumen verdünnt
und steril in 500 Ampullen a2 ml abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch
den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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6»0 S p-Amino-phenäthylalkohol [H.M. Woodburn und
CP. Stuntz, J.Am.Chem.Soc. £2, 1361 (195O)], 5,8 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran
und 70 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
am Wasserstrahlvakuum verbleibt ein schwarzes OeI. Dieses wird
bei 160-180° luftbadtemperatur und unter 0,01 Torr im Kugelrohr
destilliert. Man erhält ein Gemisch von p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
und seines Acetylderivates. Dieses Gemisch wird in 30 ml
2-n. Natronlauge und 50 ml Aethanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft,
der Rückstand mit 20 ml Wasser verrührt und die erhaltenen Kristalle abgenutscht und Über konz. Schwefelsäure unter 100
Torr getrocknet. Man erhüIt so den p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
vom Smp. 98-100 · Beim Umkristallisieren aus Isopropanol steigt
der Smp. auf 101-102°.
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4,1 g p-Amino-phenäthylalkohol und 4)0 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran
werden in 70 ml Acetonitril zum Sieden erhitzt. Hierauf werden 0,30 g ρ-Toluolsulfonsäure, gelöst in
ca. 10 ml Acetonitril, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4-5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen in Eis wird
die p-Toluolsulfonsäure mit 0,5 ml 3-n. Natronlauge neutralisiert
und das Acetonitril sodann bei vermindertem Druck abgedampft. Das verbleibende, dunkle OeI wird im Kugelrohr unter
0,01 Torr und 170-180° Badtemperatur destilliert. Man erhält so den p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol vom Smp. 96-99 · Bei der
Urakristallisation aus Isopropanol steigt der Smp. auf 101-102°.
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13»9 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-ρropionsäureäthylester,
gelöst in 200 ml abs. Aether, werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml
abs. Aether getropft, so dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach der Zugabe des Esters wird das Reaktionsge-
w misch noch 6 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man
zersetzt es hierauf mit 20 ml Wasser und anschliessend mit soviel
ca. 20#-iger Salzsäure, dass es leicht sauer reagiert
(pH 3-4). Die Aetherphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen
werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende, farblose OeI destilliert im Kugelrohr bei 130-140
Badtemperatur unter 0,005 Torr, wobei man den ß-Methyl-3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylalkohol,
n^1 = 1,589, erhält.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
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a) 149,0 g ρ-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Gabriel,
Chem.Ber. 1^, 834 (1882)] werden in einer Mischung von 485 ml
Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -5° eine lösung von 32,3 g
Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gebracht und 15 Minuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden
unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von 80 unter 15 Torr zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit 250 ml Aethanol heiss verrieben und mit ca. 750 ml Benzol versetzt und
nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in
1,5 Liter abs. Aethanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird dann in einem Bad von 30° unter 15-20 Torr abdestilliert.
Der Eindampfrückstand wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pH 9-10 gebracht
und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei 110-115°/
0,001 Torr siedende (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester
(83 g) abgetrennt.
b) 55,5 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthylester,
500 ml Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran
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werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 70 Badtemperatur. Das verbleibende schwarze
OeI wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120-130° luftbadtemperatur. Der erhaltene [3-Chlor-4-(lpyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Iigroin (Siedebereich
80-95°) umkristallisierte Probe schmilzt bei 36-37°.
c) Ein Gemisch von 62,0 g [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenylj-essigsäure-äthylester,
200 ml Toluol und 260 jbI Diäthylcarbonat
wird auf 70° erwärmt. Bei 75-80° wird eine Lösung von 5)6 g Natrium in 200 ml abs. Aethanol unter Rühren rasch
zugetropft. Das Aethanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemiseh
abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 230 wird solange destilliert, "bis die Dampftemperatür 115
erreicht. Es werden nun noch 200 aal Diäthylcarbonat zugetropft
und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampf temperatur 120° erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer
Mischung von 40 ml Eisessig und 400 al Eiswasser neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Aether extrahiert« die
Aetherlösung mit 5^-iger Kaliumbicarbonatlö3ung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester erhalten
werden. Er siedet bei der Destillation im Kugelrohr unter 0,01 Torr
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bei 140-145° Badtemperatur. (Ausbeute 72,0 g).
d) 5fl g Natrium werden in 120 ml abs. Aethanol gelöst.
Die Lösung wird auf 50° erwärmt und mit einer ca. 50 warmen Lösung von 68,0 g [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure.~
diäthylester in 120 ml abs. Aethanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 20-30° gerührt und dann 33,Og Methyljodid
rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 11,0 g
Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während
einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 400 ml Aether aufgenommen und mit je 60 ml
Wasser, 10^-iger Natriumbisulfitlösung und 20?S-iger Kaliunibicarbonatlösung
gewaschen. Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes OeI zurückbleibt
(66 g). Der C3-Ghlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester
wird im Kugelrohr destilliert. Er siedet unter 0,02 Torr bei 130-140° Luftbad temperatur·, nj^1= 1,544. (A-jsKbC^g
e) 52,5 gC3-°hlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthylester,
33,6 g Kaliumhydroxid, 120 ml Wasser und
400 ml n-Butanol werden unter starkem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft
und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelöst, Die
wässrige Lösung wird mit 150 ml Aether ausgeschüttelt und nach Filtration mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Das sich
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abscheidende OeI wird zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert,
der Aetherextrakt mit 50, ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende OeI wird im Kugelrohr bei 160-175 Badtemperatur
unter 0,01 Torr destilliert. Man erhält 34,2 g ölige 2-[3~Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl!-propionsäure.
Diese kann als solche verestert werden. Nach Lösen in Aether und Abkühlen entstehen allmählich
Kristalle vom Smp. 73-76°. Durch Umkristallisation aus Aethylacetat steigt der Smp. der Säure auf 78-80°.
f) 30,0 g rohe 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure
werden mit 300 ml abs. Aethanol und 4,5 ml konz* Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird bei 30-40 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum
eingedampft und in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser und dann mit
50 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester
wird im Kugelrchr unter 0,03 Torr und bei 130-140° Luftbadtemperatur destilliert*
= 1,5565.
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2,2 g lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs.
Aether suspendiert. Unter Rühren wird eine Lösung von 15,Og [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [vgl.
Beispiel 3 a) und b)] in 300 ml abs. Aether so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach der
Zugabe des Esters wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und
Rückfluss noch 10 Stunden gekocht. Dann wird es unter Eiskühlung durch aufeinanderfolgende Zugabe von 15 ml Wasser
und 50 ml 20#-iger Salzsäure zersetzt. Die Aetherphase wird
abgetrennt, mit 50 ml 10^-iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als OeI
zurückbleibende Reaktionsprodukt lässt sich aus Isopropanol-Petroläther
(Kp. 45-60°) kristallisieren. Der erhaltene 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol schmilzt bei 59-61°.
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Analog Beispiel 4 wird aus 15,Og 2-[p-(l-Pyrryl)-phenylj-propionsäure-äthylester
und 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Aether der ß-Methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol,
Smp. 77-79 (aus Isopropanol-Petroläthe^,
hergestellt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt aus dem im Beispiel B a) ™ beschriebenen [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester erhalten:
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a) Ein Gemisch von 80 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 80 erwärmt. Bei 75-80° wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in
450 ml abs. Aethanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Aethanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestillxert. Durch allmähliches
Erhöhen der Badtemperatur "bis 230 wird solange
destilliert, bis die Dampftemperatür 118° erreicht* Es werden
nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampf tempera tür 120° erreicht. Der Kolbeninhalt wird
in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 50 ml Eisessig und
800 ml Eiswa&ser neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Aether extrahiert, die Aetherlcsung mit 5^-iger Kaliumbicarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester
auskristallisiert. Er wird abgenutschx und mit 50 ml
eines Gemisches von Petroläther-Benzol (2:1) gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp.76-81°. Bei der Kristallisation aus
Methanol steigt der Smp. auf 80-83°«.
b) 2,0 g Natrium wird in 80 ml abs. Aethanol gelöst.,
Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer ca. 50 warmen
Lösung von 24,0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester
in 60 ml abs. Aethanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40-50 gerührt und dann 16,0 g Methyljodid rasch
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zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g
Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss
während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft, in 300 ml Aether aufgenommen und mit je 40 al 10^-iger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen. Die Aetherlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes OeI zurückbleibt. Dieses wird mit 6,8 g Kalium-
P hydroxid, gelöst ind 100 ml Wasser, eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester
(Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die
Lösung zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Das
zurückbleibende OeI kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation
aus Benzol-Petrolather erhält man Methyl-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester
als farblose Kristalle vom
) Smp. 57-58°.
c) 19,0 g Methyl-[p-( 1-pyrryl)-phenyl]-malonsäurediäthylester,
14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und 150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das
Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit
150 ml Aether ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. SaIz-
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säure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farblose
Kristalle erhaltene 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure schmilzt bei 168-169°.
d) 43,0 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl!-propionsäure werden
mit einer lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in 260 ml abs. Aethanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird
dann im Wasserstrahlvakuum bei 30-40 Bad temperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand ineinen liter Methylenchlorid
aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10^-iger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die
Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester
destilliert unter 0,01 Torr bei 120-140° Luftbadtemperatur.
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Analog Beispiel 4 wird aus 42,5 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-t>
uttersäure-äthylester und 6,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml abs. Aether der ß-Aethyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol
vom Smp. 61-62 (aus Isopropanol) erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 179,0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau,
Sandulesco, Bl. [4], 452) und 132,0 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran
werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Oelbad» anfänglich
unter 12 Torr und anschliessend unter Hochvakuum, destilliert. Die unter 0,5-1 Torr zwischen 180-200° übergehende
Fraktion besteht aus roher 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation, Smp. 105-11CR
Durch Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1:1, 660 ml)
unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (110 ml) und Trocknen während
15 Stunden bei 50° unter 0,5 Torr erhält man die reine 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure
vom Smp. 112-113 .
b) 11,5 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 65 ml Methanol
4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0° gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der in
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Kristallfoim ausgefallene, rohe 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester
wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und unter
Vakuum bei Bäumtemperatür getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Methanol schmilzt er bei 56-58°.
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192.4653
4,0 g (p-(l-Pyrryl)-phenyl!-essigsäure (Vgl.Beispiel 9 a)
werden mit 1,5 g Lithiumaluminiurnhydrid in 200 ml Aether 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Eiskühlung mit 2 ml Wasser vorsichtig
zersetzt, flach Zugabe von 20 ml konc. Kalilauge wird die überstehende Aetherlösung abdekantiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Es verbleiben 3,3 g farblose Kristalle vom Smp.90-100°. Durch Kugelrohr-Destillation
bei 130°/0,001 Torr und anschliessende Kristallisation aus Isopropanol-Dioxan erhält man reinen p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
vom Smp.101-102°.
Auf analoge Weise erhält man durch Reduktion von 4,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl!-propionsäure
(vergl.Beispiel 5 c) den ß-Methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthyl-alkohol, Smp.77-79° (aus
Isopropanol-Petroläther).
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Analog Beispiel 4 wird aus 18,3 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
und 3,2 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml abs. Aether der p-(l-?yrryl)-phenäthylalkohol, Smp. 101-102° (aus Tetrachlorkohlenstoff-Isopropanol), erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester [E. Perber et al., Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran
und 30 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
bei 122-130°/0,02 Torr übergeht. Nach Umkristaliisation aus
Methanol schmilzt er bei 49-51°.
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Zu einer Lösung von 0,61 g Natriumborhydrid in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) werden portionenweise
4|0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure gegeben. "Wenn alle
Säure gelöst ist, werden bei 10-20° im Verlauf einer Stunde 3,4 g Bortrifluoridätherat in 5 ml Diglyme unter Rühren zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3-4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 10 ml Aethanol zersetzt.
Hierauf wird das lösungsmittel, bei 70-80 Badtemperatur unter 12 Torr abgedampft, der Rückstand mit 20 ml Eiswasser versetzt,
mit 2-n. Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
der p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol vom Smp. 98-100° (sintert ab 95 ) zurückbleibt. Durch Umkristallisation aus Wasser-Aethanol
wird der Smp. auf 101-102° erhöht.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 30,2 g (p*-Aminophenyl)-essigsäure (Radziszewski,
Ber. 2, 209; Bedson, J.Chem.Soc. 3_2, 92) und 26,4 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran
werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in
160 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 70 ge-
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trocknet. Das entstandene, braune Pulver wird in einem
Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure
vom Smp. 180-182°.
Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure
vom Smp. 180-182°.
6,6 g Essigsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester (vgl. Beispiel 20) v/erden in 50 ml Aethanol gelöst und mit 30 ml
2-n. Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Aethanol wird hierauf unter 15-20 Torr abgedampft, worauf der p-(l-Pyrryl)·
phenathylalkohol ausfällt. Er wird abgenutscht, mit 50 ml Eiswasser neutral gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank
unter 100 Torr bei 70° getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei
101-102°,
101-102°,
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8,7 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol (vgl. Beispiel l),
30,3 g Propionsäureanhydrid, 3,9 g Pyridin und 240 ml Benzol werden 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch --."*-
wird hierauf unter ca. 13 Torr eingedampft und der Rückstand über eine 6 cm lange Vigreuxkolonne fraktioniert, zuerst unter
13 Torr, dann unter 0,02 Torr. Der Propionsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
siedet bei 139-140°/0,02 Torr. Das Destillat kristallisiert und schmilzt dann bei 46-48 .
In analoger Weise werden hergestellt:
Aus 5,8 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol mit 16,1 g Acetanhydrid., 2»4 g Pyridin und 160 ml Benzol der Essigsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
vom Kp. 145-148%),06 Torr, Smp„ 63-65°;
aus 7,0 g ß-Methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol (vgl. Beispiel 6)
mit 22,6 g Propionsäureanhydrid, 4,6 g Pyridin und 150 ml Benzol
der Propionsäure-ß-methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylester vom \ 21
Kp. 130-140°/0,01 Torr, (nD 1.552);
aus 7,1 g ß-Aethyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol (vgl. Beispiel 6)
mit 21,6 g Propionsäureanhydrid, 4,3 g Pyridin und 140 ml Benzol der Propionsäure-ß-äthyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylester, Kp.141-142°/
0,01 Torr; aus 3,5 g 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol (vgl. Beispiel 4)
mit 10,4 g Propionsäureanhydrid, 2,2 g Pyridin und 100 ml Benzol der Propionsäure-3-chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylester vom
Kp. 110%) ,001 Torr;
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aus 2,4 g ß-Methyl-3-chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol (vgl,
Beispiel 3) mit 7,2 g Propionsäureanhydrid, 1,5 g Pyridin und
ml Benzol der Propionsäure-ß-methyl-3-chlor-4-(l-pyrryl)-phenäthylester;
Kp. 120-125°/0,08 Torr.
1,2 g Pivalinsäurechlorid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid,
werden bei 10-30° zu einer Lösung von 1,45 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
und 3,3 g 2,6-Lutidin in 15 ml Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 10 ml eiskalter 20#-iger Salzsäure und 10 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand zuerst im
Kugelrohr bei 130° unter 0,001 Torr destilliert und das Destillat aus Aethanol-Wasser (l:l) umkristallisiert. Der erhaltene
Pivalinsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester schmilzt bei 58-61°.
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1321653
Eine wässrige Lösung von 1,0 g Succinaldehyd wird hergestellt durch Rühren (ca. 20 Min.) einer Emulsion von
1,88 g 2,5-(Diacetoxy)-tetrahydrofuran in 10 ml 0.1-n
Salzsäure bei Raumtemperatur, bis eine homogene Lösung erhalten wird. Diese Lösung von Succinaldehyd wird auf einmal
einer Lösung von 1,37 g 4-Aminophenäthyl-alkohol in 3 ml
Wasser und 14 ml Dioxan zugefügt. Die sich ergebende klare Lösung mit pH 3-4 lässt man bei Raumtemperatur stehen
(1 Stunde) und erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden. Die trübe dunkle Reaktionsmischung wird in 25 ml
Wasser gegossen und die Mischung dreimal mit je 25 ml Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird zweimal mit
je 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Man erhält so
den p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol vom Smp. 98-100°. Durch Umkristallisation aus Isopropanol steigt der Smp. auf
101-102°
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Eine Lösung von 1,0 g Succinaldehyd in 3 ml Essigsäure wird hergestellt, indem man eine Emulsion von 1,88 g
2,5-(Diacetoxy)-tetrahydrofuran und 10 ml 0.1-n Salzsäure
bei Raumtemperatur schüttelt, bis man eine klare Reaktionsmischung
erhält (ungefähr 20 Min.)· Anschliessend x^erden 4 mg Kaliumacetat zugegeben. Eine Lösung von 1,37 g 4-Aminophenäthylalkohol
in 5 ml Eisessig wird der obigen Lösung aus Succinaldehyd in Essigsäure zugefügt und die Mischung unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt (15 Min.). Die dunkelrote Reaktionsmischung wird zu 25 ml 0.6-n Salzsäure hinzugegeben. Es entsteht
ein schwarzer teeriger Niederschlag. Die gesamte Mischung
wird dreimal mit 50+10+10 ml Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 10 ml Wasser extrahiert und bis zur Trockne
eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird 15 Minuten unter Rückfluss mit 1,2 g Natriumhydroxid. 5 ml Wasser und 5 ml
Aethanol erhitzt. 10 ml Wasser werden zugefügt und die Lösung bei 5° über Nacht stehengelassen. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert, mit 2 ml Aethanol/Wasser (1:3) und 9 ml
Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet (50°/0,3 Torr). Nach Kristallisation aus Methanol/Wasser
(3:1) erhält man reinen p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol vom Smp. 101-102°.
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Eine Mischung von 2,74 g 4-Aminophenäthylalkohol,
3,76 g 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran und 3,5 ml Essigsäure
werden unter Rückfluss erhitzt (30 Min.). Die dunkle Reaktionsmischung wird in 30 ml 1-n Salzsäure aufgenommen. Es entsteht
ein schwarzer, teeriger Rückstand. Dieser wird wie in Beispiel 14 weiterverarbeitet. Der entstandene p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol
hat einen Smp. von 101-102° (Isopropanol).
9098 4 7/1202
2,1g Magnesiumspäne werden in einem Sulfierkolben
mit 10 ml abs. Aether bedeckt. Ohne zu Rühren werden 3,8 g 1,2-Dibromäthan zugegeben. Sobald die Reaktion heftig in Gang
kommt, werden unter Rühren 100 ml abs. Aether so rasch zugetropft,
dass die Reaktion immer deutlich unter Rückfluss kocht. Hierauf werden in 4-5 Portionen 11,1 g p-(l-Pyrryl)-brombenzol
zugegeben. Wenn die Reaktion sich verlangsamt, werden nochmals 1,0 g 1,2-Dibromäthan zugegeben und das Reaktionsgemisch noch
1 Stunde bei 20-30° gerührt. Nach dem Abkühlen in Eis wird eine Lösung von 10 ml verflüssigtem Aethylenoxid in 50 ml
eiskaltem, abs. Aether bei 5-10° möglichst rasch zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird eine Stunde bei 20-30°
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml kalter 2-n Salzsäure zersetzt und durch weitere Zugabe von konz.
Salzsäure- sauer gestellt (pH ca. 1-2). Die Aetherphase wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Kugelrohr destilliert. Die bei
100-140°/0,01 Torr siedende Fraktion wird durch Kristallisation aus Isopropanol-Ligroin, durch Sublimation bei 100°Bad/0,01 Torr
und durch nochmalige Kristallisation gereinigt und ergibt so den reinen p-(l-Pyrryl)-phena"thylalkohol vom Smp. 101-102°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte p-(l-Pyrryl)-brombenzol
wird wie folgt hergestellt;
909847/1202
50,0 g p-Bromanilin, 38,4 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran
und 120 ml Eisessig werden eine halbe Stunde unter RUckfluss
zum Sieden erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird bei 10-20 Torr und 50-80° Badtemperatur am Rotationsverdampfer
möglichst weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 100° Badtemperatur und 0,001 Torr destilliert. Man
erhält so farbloses p-(l-Pyrryl)-brombenzol, welches nach
Kristallisation aus Methanol bei 94-96° schmilzt.
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In eine Lösung von 8,0 g 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methylester
in 200 ml Methanol werden 11,4 g Natriumborhydrid portionenweise innert ca. 1 Stunde
eingetragen. Das Reaktionsgemisch kommt dabei zum Sieden. Es wird zuletzt noch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Methanol
wird hierauf bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 300 ml Aether verteilt. Die
Aetherlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Eine im Eindampfungsrückstand noch vorhandene, geringe Menge Methylester
wird durch Kochen mit einem Gemisch von 80 ml Aethanol und 20 2-n Natronlauge verseift. Durch Eindampfen und Extraktion
wie oben wird der rohe [3-Chlor-4-(1-pyrryl)]-ß-methyl-phenäthylalkohol
erhalten. Durch Destillation im Kugelrohr bei 120°/0,01
den 23
Torr erhält man reinen Alkohol als farbloses OeI: ru 1,5893.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methylester
stellt man wie folgt her:
20,1 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure
(siehe Beispiel 3 e) werden in 400 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt, wobei ein kräftiger Strom von Salzsäuregas eingeleitet
wird. Nach 3-4 Stunden wird die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid gelöst
und mit je 40 ml Eiswasser und gesättigter Kaliumbicarbonatlösung nacheinander gewaschen, die Methylenchloridlösung über
909847/1202
. - 44 -
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstandes im Rugelrohr bei 0,01 Torr und 140° ergibt den
2 - [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-methylester.
Analog werden hergestellt:
6,2 g [3-Brom-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
(Snip. 158-160°) in 100 ml Methanol durch Zugabe von 15,2 g
Natriumborhydrid, verteilt über 24 Stunden, 3-Brom-4-(1-pyrryl) phenäthylalkohol,
der bei 120-130°/0,005 Torr siedet und zu fablosen Kristallen erstarrt, die bei 63-65° schmelzen.
In einer Lösung von 2,3 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester
in 120 ml Methanol wird 3,8 g Natriumborhydrid portionenweise zugegeben. Dabei kommt das Reaktionsgemisch
zum Sieden. Es wird noch 1/2-1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und das Methanol
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Aether und 10 ml Wasser verteilt, die Aetherlösung
abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält
so den ρ-(1-Pyrryl)-phenäthylalkohol, welcher nach Kristallisation
aus Isopropanol-Ligroin bei 101-102° schmilzt.
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•0,45 g 4-Amino-3-chlor-ß-methyl-phenathylalkohol, 0,32 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure
werden analog Beispiel 2 in 10 ml Acetonitril umgesetzt und ergeben den 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-ß-methyl-phenäthylalkohol,
welcher im Kugelrohr bei 12O-13O°/O,Ol Torr destilliert;
nD 23 1,589.
Der als Ausgangsmaterial benötigte Alkohol wird folgendermassen
hergestellt:
a) 31,2 g Methylmalonsäurediäthylester werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 100 ml Dimethylformamid gelöst.
Die Lösung wird unter Eis/Wasser-Kühlung mit 8,6 g Natriumhydriddispersion
(50%ig in OeI) portionenweise derart versetzt, dass die Temperatur ständig unterhalb 40° bleibt.
Nach beendeter Zugabe wird auf 70-80° erwärmt und 28,8 g 2,4-Dichlornitrobenzol, gelöst in 50 ml Dimethylformamid
rasch zugetropft. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich und reagiert leicht exotherm, sodass die Heizung vorübergehend
entfernt werden kann. Nach beendeter Zugabe wird noch während 16 Stunden bei 80° gerlihrt, dann abgekühlt
und das Reaktionsgemische auf 2000 ml Wasser gegossen. Die Emulsion wird dreimal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die
Aether extrakte werden dreimal mit je 200 ml Wasser und einmal
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mit 40 ml konz. Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand, ein organgefärbenes OeI, wird einige Zeit in einem kleinen Scheidetrichter
stehengelassen, wobei sich das Mineralöl der Natriumhydriddispersion oben abscheidet und abgetrennt
werden kann. Durch Kugelrohrdestillation des Rohproduktes erhält man den (3-Chlor-4-nitro-phenyl)-methyl-malonsaurediäthylester
als hellgelbes OeI vom KpQ 0Q1-125-140o,
b) 17,5 g (3-Chlor-4-nitrophenyl)-methyl-malonsäurediathylester,
gelöst in 100 ml Dioxan werden unter Zugabe von 4 g Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur
hydriert. Falls die Hydrierung vorzeitig zum Stillstand kommt müssen weitere Katalysatormengen zugefügt werden.
Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und mit Dioxan nachgewaschen. Die Filtrate werden vereinigt
und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aether aufgenommen und zweimal mit 20 ml Hasser
und einmal mit 15 ml konz. Kochsalzslösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen, der Aether aus zllge erhält man
ein hellgrünes OeI. Dessen Kugelrohrdestillation .ergibt
den (3-Chlor-4-amino-phenyl)-methyl-malonsäurediäthylester
vom KpQ 05= 160-170°.
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c) 3,1| Nätriummetall werden unter Feuchtigkeitsausschluss
in 300 ml abs. Alkohol gelöst und anschliessend wird eine
Lösung^von 30 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-methyI-malonsäurediäthylester
zugesetzt. Das Gemisch wird wahrend 22 Stunden am Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und der Alkohol abgedampft.
Es wird Eis und Wasser zugegeben und die Lösung wird mit 5-n. Salzsäure auf ein pH von 1-2 gestellt. Es wird
Aether zugegeben, gründlich geschüttelt und die Salzsäure schicht abgetrennt. Die Aetherschichten werden noch 6 mal
mit je 100 ml 1-n. Salzsäure extrahiert. Die Salzsäure extrakte
werden vereinigt, mit Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen,
Trocknen und Eindampfen der Aetherextrakte erhält man den 2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-propionsäure-äthylester, welcher
im Kugelrohr bei 103-110°/0,01 Torr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 156-158° (aus Isopropanol).
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d) 6,0 g 2-,(4-Amino-3-chlor-phenyl)-propionsäure-äthy lester,
gelöst in 50 ml abs.Aether, wird bei 10-20° zu einer Suspension von 1,4 g Lithiumalurainiumhydrid in 400 ml abs.Aether getropft
und anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 5 ml Wasser tropfenweise zersetzt, noch 10 ml
kone.KaIilauge zugegeben und die überstehende Aetherschicht abdekantiert.
Nach dem Trocknen der Aetherlösung über Magnesiumsulfat
wird der Aether abgedampft. Das verbleibende OeI wird im Kugelrohr bei 130-140°/0,001 Torr destilliert. Man erhält so den
4-Amino-3-chlor-ß-methyl-phenäthylalkohol als hellgelbes OeI, nD 22 1,5727.
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4,5 g Essigsäure-p-aminophenäthylester [erhalten durch
katalytische Reduktion des p-Nitrophenäthylesters Über Raney-Nickel
in Dioxan bei Atmosphärendruck, Sdp. 130°/0,03 Torr;
22
η-. 1,5431, und 3,3 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden 1/2 Stunde in 50 ml Eisessig unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen der Essigsäure bei 10 Torr wird der Rückstand im Hochvakkum destilliert. Der Essigsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester siedet bei 145-148°/0,06 Torr und schmilzt bei 63-65°.
η-. 1,5431, und 3,3 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden 1/2 Stunde in 50 ml Eisessig unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen der Essigsäure bei 10 Torr wird der Rückstand im Hochvakkum destilliert. Der Essigsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester siedet bei 145-148°/0,06 Torr und schmilzt bei 63-65°.
Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 5,6 g Pivalinsäure-p-aminophenäthylester den Pivalinsäure-p-(1-pyrryl)-phenäthylester
vom Smp. 58-61° (aus Aethanol/Wasser).
Der als Ausgangsmaterial benötigte Fivalinsäureester wird wie folgt hergestellt:
6,8 g p-Nitro-phenäthylalkohol und 3,5 g Pyridin werden
in 100 ml Methylenchlorid gelöst und bei 20-30° mit 5,9 g Fivalinsäurechlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann 3-4 Stunden unter Rückfluss gekocht, je einmal mit 20 ml 2-n Salzsäure, 10 ml gesättigter Kaiiumbicarbonatlösung
und 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen verbleibende kristalline Rückstand
wird im1 Kugelrohr bei 150°/0,005 Torr destilliert. Der so
erhaltene Pivalinsäure-p-nitrophenäthylester schmilzt bei
40-42°. Er wird wie im vorhergehenden Beispiel hydriert und ergibt den Pivalinsäure-p-aminophenHthylester, Sdp. 135°/0,001
22
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4,6 g ρ-Amino-θ-methyl-phenäthyIalkohol werden analog
Beispiel 2 umgesetzt. Man erhält so den β-Methyl-p-(i-pyrryl)-phenäthy1alkohol
vom Smp. 77-79° (aus Isopropanol-Petroläther).
Analog werden hergestellt:
Aus 3,4 g 4-Amino-3-chlor-ρhenäthylalkohol, 2,6 g 295-Dimethoxytetrahydrofuran
und 0,20 g p-Toluolsulfonsäure in 60 ml Acetonitril
W der 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenathylalkohol vom Smp.59-61° (aus
Isopropanol-Petroläther).
Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-Amino-3-ehl©r-p!lenäthylalkohol
wird auf folgende Weise hergestellt:
7,5 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-Mthylester (siehe
Beispiel 3a) wird analog Beispiel 19 d mit 1,9 g JLitliiumaluminiumhydrid
in 500 ml Aether reduziert. Man erhält durch k Destillation im Kugelrohr bei 130-140°/0,002 Torr den 4-Amino-3-chlor-phenäthylalkohol
vom Smp.58-60°.
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4,8 g Propionsäure-p-aminophenäthylester, 3,3 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran
und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure werden in 70 ml
Acetonitril analog Beispiel 2 zur Reaktion gebracht. Man erhält so den Propionsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester, der bei 139-140°/
0,02 Torr siedet und bei 46-48° schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial benötigte p-Aminophenäthylester
wird wie folgt hergestellt:
6,8g p-Nitrophenäthylalkdhol und 8,8 g Pyridin werden in_100mLBenzol
mit 20,0 g Propionsäure-anhydrid 4-6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und das überschüssige Anhydrid
werden bei 12 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Aether gelöst, mit 10 ml 2-n Salzsäure und 2 mal mit je 20 ml
gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wird bei 130-140°/0,005 Torr im Kugelrohr
destilliert. Der so erhaltene Propionsäure-p-nitrophenäthyl-
22
ester (ηβ 1,526) wird mit Raney-Nickel in Dioxan bei 1-2
ester (ηβ 1,526) wird mit Raney-Nickel in Dioxan bei 1-2
Atmosphären Wasserstoff-Druck und 20-40° hydriert.
Der durch Eindampfen der hydrierten Lösung erhaltene Propionsäure-p-aminophenäthylester
siedet bei 120°/0,001 Torr im Kugelrohr, t^22 1,534.
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2,5 g Propionsäure-3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylester (vergl.
Beispiel 11), 15 ml Alkohol und 10 ml 1-n Natronlauge werden
3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Alkohol am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit
30 ml Aether extrahiert. Die Aether lösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
verbleibende OeI destilliert im Kugelrohr bei 130° Badtemperatur
unter 0,001 Torr und erstarrt nach kurzer Zeit. Der reine 3-Chlor·
4-(1-pyrryl)-phenäthylalkohol schmilzt bei 59-61° (aus Isopropanol-Petroläther).
Analog erhält man aus
2,3 g Propionsäure·^-methyl-p-(1-pyrryl)-phenäthylester den
β-Methyl-p-(1-pyrryl)-phenäthylalkohol vom Smp.77-79° (aus
Isopropanol-Petroläther).
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1,7 g p-Toluolsulfonsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
1,7 g wasserfreies Natriumacetat und 50 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 5-7 Stunden bei 100° gerührt.
Hierauf wird das Lösungsmittel bei 10-12 Torr abgedampft und der Rückstand zwischen 20 ml Masser und 50 ml Aether
verteilt. Die Aetherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der anfangs ölige
Rückstand kristallisiert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ligroin erhält man den reinen Essigsäure-p-(1-pyrryl)-phenäthy!ester
vom Smp.63-65°.
Den als Ausgangsmaterial benötigten p-Toluolsulfonsäureester
erhält man nach E.Jenny und S.Winstein, Helv.Chim.Acta 41,
820 (1958)
aus 1,8 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylalkohol (vergl.Beispiel 7)
und 2,3 g ρ-ToluolsulfonsSurechlorid in 10 ml Pyridin.
Der reine p-ToluolsulfonsSure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
schmilzt bei 125-127° (aus Isopropanol-Methanol-Dioxan).
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3,6 g p-Toluolsulfonsäure-fö-methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylesterJ
und 4,0 g wasserfreies Natriumpropionat werden 6-7 Stunden bei 100° in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gerührt und hierauf
wie in Beispiel 24 aufgearbeitet. Durch Kugelrohr-destillation des Rohproduktes bei 130-140°/0,01 Torr erhält man den Proprion-
21 säure-U •methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylester (nD 1,552) .
Den als Ausgangsmaterial benötigten p-Toluolsulfonsäureester
erhält man nach E.Jenny und S.Winstein, Helv.Chim.Acta 41^, 820
(1958) durch Umsetzung von 14,5 ö-Methyl-p-(l-pyrryl)-phenäthylalkohol
(vergl.Beispiel 5) und 17,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
in 75 ml Pyridin. Der reine p-ToluolsulfonsäurewS-methyl-p-(l-pyrryl)-phenathy!ester
schmilzt bei 98-101° (aus Methanol).
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2,0 g p-ToluolsulfonsUure-IS-chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylester]
und 4,5 g Natriumpropionat werden analog Beispiel 24 umgesetzt.
Man erhalt durch Kugelrohrdestillation des Rohproduktes bei 110°/0,001 Torr den Propionsäure-S-chlor^-(1-pyrryl)-phenäthylester..
Der p-Toluolsulfonsäure-[3-chlor-4-(1-pyrryl)-phenSthylester]
wird nach E.Jenny und S.Winstein, Helv.Chitn.Acta 41, 820 (1958)
aus 1,8 g 3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenäthylalkohol (vergl.Beispiel 4)
und 2,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 10 ml Pyridin hergestellt.
Die Verbindung ist ölig. Sie wird an Silikagel chromatographiert und weist i^22 1,590 auf.
1>7 g p-Toluolsulfonsäure-p-(1-pyrryl)-phenäthylester und
2,5 g Natriumpivaloat werden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält so den kristallinen Pivalinsäure-p-(1-pyrryl)-phenäthylester,
der bei 58-61° schmilzt (aus Aethanol-Wasser).
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5,0 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylbromid und 8,0 g wasserfreies
Natriumpropionat werden 4-6 Stunden in 100 ml Dimethylsulfoxid
bei 100° gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei 10 Torr wird der Rückstand mit 200 ml
Aether und 50 ml Wasser durchgeschüttelt. Die Aetherphase wird getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird
bei 140°/0,01 Torr im Kugelrohr destilliert und anschliessend aus LLgroin umkristallisiert. Der Propionsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthylester
schmilzt bei 46-48°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte p-(l-Pyrryl)-phenäthylbromid wird wie folgt hergestellt:
a) p-Nitro-phenäthylbromid wird mit Zirmchlorid zum p-Aminophenäthylbromid-Hydrochlorid,
Smp. 195-200° reduziert.
b) Aus 3,5 g p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlorid wird mit
konz.Kalilauge die Base freigesetzt, mit Aether extrahiert
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Aethers im Wasserstrahlvakuum
bei 30° Badtemperatur verbleibende rohe p-Araino-phenäthylbromid
(2,7g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g 2,5-Dimethoxy-tetra-
0 9 8 4 7/1202
hydrofuran in einem auf 130° vorgeheizten Oelbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei
12 Torr eingedampft und der Rückstand bei 140-150°/0,002 Torr im Kugelrohr destilliert. Das kristalline p-(l-Pyrryl)-phenathylbromid
wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei 101-103° schmilzt.
Analog Beispiel 13 werden aus 3,4 g 4-Amino-3-chlor-phenathylalkohol
(siehe Beispiel 21) und 3,8 g 2,5-(Diacetoxy)-tetrahydrofuran
in 20 ml Eisessig der 3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenathylalkohol hergestellt, Smp.59-61° (aus Isopropanol-Petrolather).
Analog Beispiel Beispiel 15 werden aus 1,5 g p-Amino-ö-methylphenäthy!alkohol
(vergl.Beispiel 21) und 1,88 g 2,5-(Diacetoxy)·
tetrahydrofuran deryß -Methyl-p-(l-pyrryl)-phenathylalkohol hergestellt,
Smp.77-79° (aus Isopropanol-Petrolather).
9 09847/1202
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
Phenäthylalkoholen und deren Estern entsprechend der allgemeinen
Formel I,
(D
in welcher
R, Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe,
R- Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atonmuaamer 35 und
R, Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2-5
Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher R. , Rp und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit monomerem oder polymeren Succinaldehyd oder einem
offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat des monomeren Succinaldehyds umsetzt.
offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat des monomeren Succinaldehyds umsetzt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
9 0 98 47/12 0.2
Formel IV,
- CO - 0 -
(IV)
in welcher
R- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet
und R, lind Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,,
mittels eines komplexen Hydrids in einem organischen Lösungsmittel
reduziert.
3. Abänderung des Verfahrens geraäss Anspruch ly da
durch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel Ib,
H - CH2 - 0 - H«
(Ib)
in welcher R~' eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet
und R^ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung habens
hydrolysiert.
4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man einen substituierten Phenäthylalkohol
der allgemeinen Formel Ia,
0.9847/120
1921
in welcher IL und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, alkanoyliert.
5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Phenäthylalkohols der im Anspruch 4 angegebenen
allgemeinen Formel Ia, in welcher R, und R« die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallsalz einer niederen Alkansäure umsetzt.
6. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch I5
dadurch gekennzeichnet, dass man eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel V,
(V)
in welcher
M Kg-Br, Mg-J oder Lithium bedeutet, in einem ätherartigen Lösungsmittel mit Aethylenoxid
umsetzt.
7. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, , R,-. und R_ die dort angegebene
Bedeutung haben.
JMS/gr/20.3.1969
9098/· 7/1202
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