CH501617A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäythylestern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylestern, mit wertvollen pharmakologischen   Eigenschaf-    ten.



   Substituierte   Phen äthylester    entsprechend der allgemeinen Formel I,
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 in welcher   Rj    Wasserstoff, die Methyl- oder   Athylgruppe,      R    Wasserstoff oder ein Halogenatom. bis   Atomnununer    35 und   Rs    eine   Alkanoylgruppe    mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische   Wirksamkeit    mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von   2-Phenyl-1,4-benzochinon    bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med.

  Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus   aba-Oedem-Test    gemäss   G. Wil-    helmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.



  Die neuen, substituierten Phenäthylalkohole und ihre Ester entsprechend der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral   an    wendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R2 als Halogenatom vorzugsweise Chlor, ferner Fluor oder Brom. Als niedere Alkanoylgruppe ist R3 z. B.



  die Acetyl-, Propionyl-,   Butyryl-,    Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- oder Pivaloylgruppe.



   Zur Herstellung der neuen, substituierten Phen äthylester entsprechend der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten   Phenyialkohols    der allgemeinen Formel II
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 in welcher R1 und   R    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem   Metallsalz    einer entsprechenden Alkansäure um. Als reaktionsfähige Ester werden insbesondere Halogenide, d. h.   p-(l-Pyrryl)-phen-    äthylhalogenide, z. B. Chloride oder Bromide, die entsprechend den Definitionen von R1 und   R    substituiert sein können, oder Alkansulfonsäureester oder Arensulfonsäureester, wie z. B. Methansulfonsäure- oder p   Toluolsulfonsäureester,    verwendet.

  Als Metallsalze von niederen Alkansäuren kommen beispielsweise Alkali   metailsalze,    wie die Natrium- und Kaliumsalze, ferner z. B. Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze von niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure und Pivalinsäure, in Betracht. Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluoyl,   Äthanol,    Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceton, Butanon, Tetrahydrofuran oder Dioxan, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, vollzogen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktionsfähigen Ester von substituierten   Phenäthylalkoholen    der allgemeinen Formel II lassen sich aus den Alkoholen  nach üblichen Verfahren, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphortribromid, Methansulfochlorid oder p-Toluolsulfochlorid in Pyridin, herstellen. Insbesondere zu den Halogeniden kann man aber   auch    lauf andern Wegen gelangen. Analog der Herstellung des bekannten p-Amino-phenäthylchlorids führt man z. B.



  entsprechend der Definition für R1 und R2   substituierte      p-Nitro-phenäthylalkohole    in die entsprechenden Halogenide über und reduziert letztere zu substituierten   p-Amino-phenäthylhalogeniden.    Schliesslich werden die   p-Aminoverbindungen    in entsprechende   p-(l-Pyrryl)-    phenäthylhalogenide übergeführt, beispielsweise durch Kondensation mit   2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran    in Eisessig.



   Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren   Zusatzstoffen.    Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 1-80 mg/kg, vorzugsweise 1-60 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an Warmblüter geeignet sind.



   Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
1,7 g   p-Toluolsulfons äure-p( 1 -pyrryl)-phenäthyl-    ester 1,7 g wasserfreies Natriumacetat und 50 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 5-7 Stunden bei 1000 gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel bei 10-12 Torr abgedampft und der Rückstand zwischen 20 ml Wasser und 50 ml Äther verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der anfangs ölige Rückstand kristallisiert.



  Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ligroin erhält man den reinen   Essigs äure-p-( 1 -pyrryl)-phenäthylester    vom Smp.   63-650.   



   Den als   Ausgangsmaterial    benötigten p-Toluolsulfonsäureester erhält man nach E. Jenny und S. Winstein,   Helv.    Chim. Acta 41, 820 (1958) aus 1,8 g   p-(l-Pyr-    ryl)-phenäthylalkohol und 2,3 g   p-Toluoisulfonsäure    chlorid in 10 ml Pyridin. Der reine   p-Toluol & lfon-      säure-p-(l-pyrryl)-phenäthylestef    schmilzt bei 125 bis 1270 (aus   Isopropanol-Methanol-Dioxan).   



   Beispiel 2
3,6 g p-Toluolsulfonsäure-[ss-methyl-p-(1-pyrryl)- phenäthylester] und 4,0 g wasserfreies Natriumpropionat werden 6-7 Stunden bei 1000 in 100 ml wasserfreiem   Dime',hylformamid    gerührt und hierauf wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Durch Kugelrohrdestillation des Rohproduktes bei   130-1400/0,01    Torr erhält man den   Proprions äure-ss-methyl-p- (1 -pyrryl) phenäthylester    (nD21   1,552).   



   Den als Ausgangsmaterial benötigten p-Toluolsulfonsäureester erhält man nach E. Jenny und S. Winstein,   Heiv.    Chim. Acta 41, 820 (1958) durch Umsetzung von 14,5   ss-Methyl-p-( 1 -pyrryl) -phenäthylalkohol    und
17,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 75 ml Pyridin. Der reine p-Toluolsulfonsäure-ss-methyl-p-(l-pyrryl)-phen-   äthylester schmilzt bei 98-101  (aus Methanol).   



   Beispiel 3
2,0 g   p-To1uolsulfonsäure-[3chlor-4-(1 -pyrryl)-      -phenäthylester]    und 4,5 g Natriumpropionat werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält durch Kugel   rohrdestillation    des Rohproduktes bei 1100/0,001 Torr den   Propionsäure-3 -chlor-4-( 1 pyrryl)-phenäthylester.   



   Der   p-Toluolsulfons äure-[3 -chlor-4-( 1 pyrryl)-phen    äthylester] wird nach E. Jenny und   S. Winstein,      Helm.   



  Chim. Acta 41, 820 (1958) aus 1,8 g 3-Chlor-4-(1-pyr   ryl)-phenäthylalkohol    und 2,0 g   p-Toluolsulfonsäure-    chlorid in 10 ml Pyridin hergestellt. Die Verbindung ist ölig. Sie wird an Silikagel chromatographiert und weist nD 22   1,590 auf.   



   Beispiel 4
1,7 g   p-Toluolsulfonsäure-p-(l-pyrryl)-phenäthyl-    ester und 2,5 g Natriumpivaloat werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält so den   kristallinen    Pivaiinsäure-p-(1-pyrryl) phenäthylester, der bei   58-610      schmilzt    (aus   ÄthNanol-Wasser).   



   Beispiel 5
5,0 g   p-(l-Pyrryl)-phenäthylbromid    und 8,0 g was   serfreies    Natriumpropionat werden 4-6 Stunden in 100 ml Dimethylsulfoxid bei 1000 gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei 10 Torr wird der Rückstand mit 200   mi      Äther    und 50 ml Wasser durchgeschüttelt. Die   Ätherphase    wird getrocknet und eingedampft. Der   Eindampfrückstand    wird bei 1400/0,01 Torr im Kugelrohr destilliert und anschliessend aus Ligroin umkristallisiert. Der   Propionsäure-p-( 1 -pyrryl)-    phenäthylester schmilzt bei   46-480.   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   p-(l-Pyrryl)-    phenäthylbromid wird wie folgt hergestellt: a) p-Nitro-phenäthylbromid wird mit Zinnchlorid zum p-Amino-phenäthylbromid-Hydbrochlorid, Smp.



     1 952000 reduziert.   



   b) Aus 3,5 g   p-Amino-phenäthylbromid-Hydrochlo-    rid wird mit konz.   Kalilauge    die Base freigesetzt, mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

 

   Das nach dem Abdestillieren des ethers im Wasser   strahlvakuum    bei 300 Badtemperatur verbleibende rohe p-Amino-phenäthylbromid (2,7 g) wird mit 30 ml Eisessig und 1,8 g   2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran    in einem   auf    1300 vorgeheizten Ölbad 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand bei   140-1500/    0,002 Torr im   Kugekohr    destilliert. Das kristalline   p-(1-Pyrryl)-phen-äthylbromid    wird aus Methanol umkristallisiert, worauf es bei   101-1030    schmilzt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylestern entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 und R3 eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeich- net, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Phgenylalkohols der allgemeinen Formel II, EMI3.1 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallsalz einer entspre chenden Alkansäure umsetzt.