PL71267B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych, podstawionych alkoholi 4-(l-pirylo)- -B-fenyloetylowych ewentualnie w postaci ich estrów Pcrzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych podstawionych alkoholi 4-(l-pirylo)-p-fenyloetylo- wych ewentualnie postaci ich estrów, o cennych wlasci¬ wosciach farmakologicznych.Podstawione alkohole p-fenyloetylowe otraz ich estry o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza atom wodoru lub aitom jednego z chlorowców o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla, nie zostaly do¬ tychczas opisane.Stwierdzono, ze te nowe substancje wykazuja cenne wlasnosci farmakologiczne, przede wszystkim jako srod¬ ki o dzialaniu znieczulajacym, przeciwzapalnym i prze- ciwgoraczkowym i odznaczaja sie korzystnym wskaz¬ nikiem terapeutycznym. Skutecznosc dzialania znieczu¬ lajacego nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna zbadac na przyklad na myszach, stosujac metode ba¬ dania opisana przez E. Siegmunda, R. Oadmusa i G.Lu w Piroc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957).Metoda ta ustala sie ilosc substancji potrzebna do usuniecia zespolu objawów chorobowych wystepujacych po dootrzewnowym wstrzyknieciu 2^fenylo-l,4-benzochi- nonu.Skutecznosc dzialania przeciwzapalnego mozna zba¬ dac na przyklad na swinkach morskich, stosujac ultra¬ fioletowy test rumieniowy opisany przez G. Wilhel- miego w Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) lub na szczurach, stosujac test obrzekowy na Bolus alba opisany przez G. WiUielmiego w Jap. J. Pharma- 10 15 20 25 30 col. 16, 187 (1965). Nowe podstawione alkohole pnfe- nyloetylowe oraz ich estry o ogólnym wzorze 1 moga wchodzic jako substancje czynne w sklad srodków lecz¬ niczych, stosowanych doustnie, odbytniczo lub pozajeli- towo do usmierzania i usuwania bólów o róznym pochodzeniu oraz do leczenia chorób reumatycznych i innych chorób o charakterze zapalnym.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 R2 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, dalej fluoru lub bromu.Gdy R3 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, wówczas jest to grupa acetylowa, propionylowa, butytrylowa, izobutyrylowa, walerylowa, izowalerylowa lub piwalo- ilowa.W celu wytworzenia nowych podstawionych alkoholi P-fenyloetyiowych oraz ich estrów o ogólnym wzorze 1, zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 1, wprowadza sie w reakcje z monomerem lub polimerem aldehydu bursztynowego. Aldehyd bursztynowy stosuje sie od¬ powiednio w postaci monomeru, który najkorzystniej otrzymuje sie bezposrednio przed reakcja przez wy¬ dzielenie z funkcyjnej pochodnej albo przez destylacje polimeru lub w postaci polimeru [porównaj C. Harries, Ber. 35, 1183—1189 (1902)].Jako funkcyjne pochodne monomerycznego aldehydu bursztynowego korzystnie stosuje sie otwarte lub cy¬ kliczne acetale, acylale, a^chlorowcoetery, etery enolo- we lub estry enolowe o ogólnym wzorze 3, w którym XiX' oznaczaja niezaleznie od siebie reszty o wzo¬ rach R—O— oraz R—CO—O—, w których R oznacza 7126771267 z kolei reszte Weglowodoru podstawiona ewentualnie chlorowcem, dalej atom chloru lub bromu, albo Xr razem z Y' oznaczaja reszte okso o wzorze 0=, Y i Y' niezaleznie od siebie oznaczaja wyzej zdefinio¬ wane reszty o wzorach R-^O— lulb R—CO—O— albo 5 razem tworza reszte epoksydowa ailbo kazdy z tych symboli razem z Z lob Z' oznacza dodatkowe wiaza¬ nie pokazane punktowana linia, Z i Z' oznaczaja ato¬ my wodoru, jezeli nie maja wyzej podanego znacze¬ nia. Te funkcyjne pochodne monomerycznego aldehydu 10 benzoesowego stosuje sie w obecnosci lub w nieobec¬ nosci rozcienczalnika lub srodka kondensujacego.Z grupy zwiazków o ogólnym wzorze 3, który moz¬ na stosowac zamiast aldehydu bursztynowego, jako przyklady pochodnych monomerycznego aldehydu bur- 15 sztynowego o otwartych lancuchach nalezy wymienic jego acetale, jak na przyklad mono^dwuetyloacetal, bis- Hdwumetyloacetal lub bis-dwuetyloacetal aldehydu bur¬ sztynowego, acylale, jak 1,1-dwuoctan aldehydu burszty¬ nowego (aldehyd 4,4-dwuacetoksy^butyryilowy), etery 2o enolowe, jak 1,4-dwufenoksy-butadien, estry enolowe jak 1,4-dwuacetoksy-butadien. Zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 3, w których Y i Y' twarza razem reszte epo¬ ksydowa, sa formalnie pochodnymi czterowodorofura- nu, które zaleznie od rodzaju X ii X' reaguja jak 25 acetale lub acylale aldehydu bursztynowego albo jak a^hloroweoetery o otwartych lancuchach.Do grupy tych zwiazków naleza na przyklad 2,5- dwualkoksy-czterowodorofurany i ich pochodne, jak ^^dwumetoksy-, 2,5-dwuetoksy-, ^^wupropoksy-, 2,5- 30 -dwubutoksy-, 2,5-bisalliloksy-, 2,5-bis-(2-chloroetoksy)-, 2,5-dwufenoksy- oraz 2,5-bis-(3,4^ksyliloksy)-czterowodo- rofurany, dalej 2,5-dwuacyloksy-czterowodorofuirany, jak 2,5-dwuacetoksy-czterowodorofiuran, jak równiez 2,5- dwucMorowco^zterowodorofurany, jak 2,5-dwuchloro- 35 oraz 2,5Hdwubromo-czteirowodoirofuran i wreszcie zwiaz¬ ki, które mozna zaliczyc równoczesnie do obydwu ty¬ pów, jak 2-chloro-5-(2-chloroeto|ksy)K?zterowodorofuran i 2-alliloksy-5-chloro-czterowodorofuran.Reakcje wedlug wynalazku, z zastosowaniem wolne- 40 go lub wydzielonego na miejscu aldehydu bursztynowe¬ go mozna prowadzic w srodowisku takiego dowolnego rozpuszczalnika, w którym jest on rozpuszczalny, na przyklad w srodowisku metanolu, uwodnionego diok¬ sanu lub kwasuoctowego. 45 Acetale i acylale kwasu bursztynowego, jak równiez cykliczne pochodne typu acetali poddaje sie reakcji korzystnie w srodowisku kwasu octowego jako roz¬ puszczalnika lub w obecnosci katalitycznych ilosci srodka kondensujacego o charakterze kwasnym, jak 5q kwasu p^oluenosulfonowego, w obecnosci lub w nie¬ obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego lub rozcienczalnika, jak ksylenu, toluenu, o-dwuchloroben- zenu lub acetonitrylu. Reakcje ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym X i/lub X' oznaczaja atomy chlo- 55 rowców, prowadzi sie na przyklad w srodowisku obo¬ jetnych rozpuszczalników organicznych, jak chlorofor¬ mu lub wyzej wymienionych. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze w zakresie miedzy tempera¬ tura pokojowa a temperatura wrzenia uzytego rozpusz- 60 czalnika lub rozcienczalnika, przy czym dla ostatnio wymienionych chlorowco-zwiazków szczególnie korzyst¬ ny jest najnizszy zakres temperatur.Jezeli reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w srodowisku nizszego kwasu alkanokarboksylowego, 65 jak na przyklad kwasu octowego, wówczas jako pco- .dukt reakcji otrzymuje sie obok pozadanego alkoholu. [-(l^pirylo)-fenyloetylowego takze odpowiedni ester te¬ go alkoholu i nizszego kwasu alkanokarboksylowego.Otrzymany surowy produkt nalezy wówczas poddac hy¬ drolizie, na przyklad przez wygotowanie w alkanolo- wym roztworze lugu alkalicznego. Stosujac inne srodo¬ wisko reakcji, na przyklad acetonitryl z malym do¬ datkiem kwasu pHtoiuenosulfonowego, unika sie sto¬ sowania wymienionej operacji koncowej.Z grupy substancji wyjsciowych o ogólnym wzorze 2 znany jest alkohol pnaminofenyloetylowy. Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa a R2 oznacza wodór otrzymuje sie na przyklad przez redukcje nizszych kwasów 2-(p fenyio)-alkanokarboksylowych, jak znanego kwasu p- Haminohydratrooowego i równiez znanego kwasu 2-(p- -aminofenylo)-maslowego lub estrów tych kwasów. Re¬ dukcje prowadzi sie wodorkiem litowoigjlinowym w sposób podobny óo nizej opisanej odmiany wytwa¬ rzania zwiazków o ogólnym wzorze 1.Odpowiednie substancje wyjsciowe o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza atom chlorowca, otrzy¬ muje sie na przyklad przez N-acylowanie wyzej wy¬ mienionych nizszych kwasów 2-(p-aminofenylo)-alkano- karboksylowych, chlorowcowanie, na przyklad chloro¬ wanie kwasem solnym i chloranem sodowym, odszcze- pienie grupy Nnacetylowej na drodze hydrolizy i re¬ dukcje otrzymanych nizszych kwasów 2-(4-amino-3-chlo- rowcofenylo)-alkanokarboksylowych za pomoca wodor¬ ku litowo^glinowego. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, otrzy¬ muje sie na przyklad przez katalityczne uwodornienie odpowiednich nitrozwiazków, na przyklad znanego es- tru p-nitrofenylo-etylowego kwasu octowego.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wo¬ doru, to znaczy podstawione alkohole pHfenyloetylowe o ogólnym wzorze la, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenia podane przy omawianiu wzoru 1, wytwarza sie przez redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, a Ri i R2 maja znaczenia podane przy wzorze 1, za pomoca kompleksowego wodorku w srodowisku rozpuszczalnika organicznego.Jako kompleksowy wodorek stosuje sie na przyklad wodorek litowo-glinowy. Jezeli w substancji wyjscio¬ wej o wzorze 4R4 oznacza atom wodoru, wówczas mozna stosowac takze boroetan i prowadzic redukcje w temperaturze 0—100°C. Jako eterowe srodowisko reakcji stosuje sie na przyklad eter etylowy, eter buty¬ lowy, czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego lub eter dwumetylowy glikolu dwu- etyienowego. Boroetan mozna otrzymac na przyklad z wodorku borowo-sodowego i eteranu trójfluorku bo¬ rowego w oddzielnej aparaturze i wprowadzic do mie¬ szaniny reakcyjnej lub wytworzyc %o bezposrednio na miejscu.Substancje wyjsciowe o wzorze 4, w którym R4 oznacza nizsza grupe alkilowa mozna redukowac na przyklad wodorkiem sodowo-borowym w srodowisku metanolu. Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie na przyklad w sposób podobny do wy- . zej wymienionej metody wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 kondensujac zamiast aminozwiazków o712(57 ogólnym wzorze 2, wymienione juz poprzednio, nizsze kwasy 2^p-aminofenylo)-alkanokarioksylowe lub 2A4^ -Mmno-3-cMarowoctfenylo)-a^ lub niz¬ sze estry tych kwasów z reaktywnymi, funkcyjnymi pochodnymi aldehydu bursztynowego, jak na przyklad z 2,5^wumetoksyczterowooVro£uianem.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze la wytwarza sie przez hy¬ drolize estru o ogólnym wzorze Ib, bedacego szczegól¬ nym przypadkiem ogólnego wzoru 1, w którym R'3 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, a Ri i R2 maja znaczenia podane przy wzorze 1. Hydrolize prowadzi sie w zwykly sposób w kwasnym lub korzystnie w al¬ kalicznym srodowisku. Ester o ogólnym wzorze Ib ogrzewa sie na przyklad w temperaturze wrzenia w alkanolowym lub w alkanolowo-wodnym lugu alkalicz¬ nym, jak w etanoiowym lugu sodowym.Estry o ogólnym wzorze Ib otrzymuje sie na przy¬ klad wyzej wymieniona metoda stosowana do wytwa¬ rzania zwiazków o ogólnym wzorze 1. Nizej podano opis dalszej metody wytwarzania estrów o ogólnym wzorze Ib.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wy¬ nalazku, estry o wzorze ogólnym Ib wytwarza sie przez alkanoilowanie podstawionego alkoholu fenylo- etyiowego o wyzej zdefiniowanym ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 maja znaczenia podane przy wzo¬ rze 1. Alkanoilowanie prowadzi sie w znany sposób.W tym celu podstawiony alkohol 0-fenyloetyiowy o ogólnym wzorze la poddaje sie na przyklad reakcji z bezwodnikiem nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak z bezwodnikiem kwasu octowego lub propionowe- go, w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, jak na przyklad pirydyny, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad w benze¬ nie, w temperaturze lezacej w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia srodowiska.Inny znany sposób alkanoilowania polega na tym, ze jeden z wymienionych alkoholi poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak na przyklad z chlorkiem acetylu, propionylu, bu- tyrylu, izobutyryLu, walerylu lub piwaloilu w obec¬ nosci srodowiska wiazacego kwasy, jak na przyklad pirydyny, 2,6-lutydyny lub sym-kolidyny, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, jak na przy¬ klad chlorku metylenu, chloroformu lub benzenu, w temperaturze 0—80°C.Wedlug dalszej odmiany sposobu wedlug wynalazku estry o ogólnym wzorze Ib wytwarza sie przez reakcje reaktywnego estru podstawionego alkoholu fenyloety- lowego o ogólnym wzorze la z sola metalu i nizszego kwasu alkanokarboksylowego. Jako reaktywne estry stosuje sie korzystnie halogenki, to znaczy halogenki p-(l-pirylo)-fenyloetylu, na przyklad chlorki lub brom¬ ki, które zgodnie z definicja moga miec podstawniki Ri i R2, lub estry kwasów alkanosulfonowych albo arenosulfonowych, jak na przyklad estry kwasu meta- nosulfonowego lub kwasu p^oluenosulfonowego.Jako sole metali i nizszych kwasów alkanokarbo- ksylowych wchodza w gre na przyklad sole metali alkalicznych, jak sole sodu i potasu, dalej na przyklad sole srebrowe, olowiowe lub rteciowe nizszych kwasów alkanokarboksylowych, jak kwasu octowego, propiono- wego, maslowego, izomaslowego, walerianowego i pi- walinowego. Reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie skladników w obecnosci lub w nieobecnosci obojet¬ nych rozpuszczalników organicznych, jak na przyklad benzenu, toluenu, etanolu, sulfotlenku dwumetyiowego, dwumetyloformamidu, acetonu, butanonu, czterowodo- rofuranu lub dioksanu. W razie potrzeby reakcje moz¬ na prowadzic w zamknietym naczyniu.Reaktywne estry podstawionych alkoholi fenyioety- lowych o ogólnym wzorze Ib, stosowane jako substan¬ cje wyjsciowe, mozna otrzymac z alkoholi znanymi 10 metodami, na przyklad przez dzialanie chlorkiem tio- nylu, trójbromkiem fosforu, metanosulfochlorkiem lub p-toluenosulfochlorkiem w srodowisku pirydyny. Halo¬ genki mozna jednak otrzymac takze innymi sposobami.Podobnie jak przy wytwarzaniu znanego chlorku p- 15 -aminofenyloetylu, przeksztalca sie na przyklad alko¬ hole p-nitrofenyioetylowe, zawierajace odpowiednie podstawniki, zgodnie z definicja Ri i R2, na odpo¬ wiednie halogenki, a te ostatnie redukuje na podsta¬ wione halogenki p-aindnofenyio-etyiowe. Otrzymane 20 zwiazki p-aminowe przeksztalca sie podobnie jak w podanym wyzej sposobie wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 w odpowiednie halogenki p-(l-pirylo)- -fenyloetylu, na przyklad przez kondensacje z 2,5- ^wumetoksyczterowodorofuranem w srodowisku lodo- 29 watego kwasu octowego.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku podstawione alkohole (3-fenyloetylowe o ogólnym wzorze la, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wodo¬ ru otrzymuje sie przez reakcje zwiazku metaloorga- 30 nicznego o ogólnym wzorze 5, w którym M oznacza grupe Mg—Br, grupe MgJ lub atom litu, z tlenkiem etylenu, w srodowisku rozpuszczalnika o charakterze eteru. Reakcje prowadzi sie w znany sposób, stosujac jako rozpuszczalnik eter etylowy, eter butylowy, czte- 35 rowooxrofuran lub eter dwumetyiowy glikolu etyle¬ nowego. Zwiazek Grignarda o wzorze ogólnym 5 moz¬ na otrzymac przez dzialanie reaktywnych chlorowco- zwiazków, jak jodku metylu lub 1,2-dwubromoetanu na magnez. l-chlorowco-4-(l-pirylo)^benzeny stosowane do 40 otrzymania zwiazków Grignarda otrzymuje sie na przy¬ klad z odpowiednich p^chlorowcoanilin podobnie jak w wyzej wymienionym sposobie wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1.Srodki lecznicze o wyzej wymienionych wskaznikaoh- 45 zawieraja jako substancje czynna co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1 zmieszany z obojetnym nosnikiem i ewentualnie z innymi dodatkami. Dawki jednostkowe srodków leczniczych, stosowane pod róz¬ nymi postaciami przeznaczonymi do doustnego, odbyt- 50 niczego lub pozajelitowego podawania zwierzetom sta¬ locieplnym zawieraja zwiazek o ogólnym wzorze 1 w ilosci ^-80 mgflcg lub korzystnie 1—60 mg/kg.Postacie dawek jednostkowych nadajace sie do po¬ dawania doustnego lub odbytniczego, jak drazetki, tab¬ letki, kapsulki lub czopki zawieraja korzystnie 10—500 mg zwiazku o ogólnym wzorze 1.Korzystna zawartosc substancji czynnej w wyzej wy¬ mienionych postaciach dawek jednostkowych wynosi 5—90%. Tabletki lub rdzenie drazetek otrzymuje sie przez zmieszanie substancji czynnej na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi substancjami nosnikowymi, ta¬ kimi jak laktoza, sacharoza, sorbit lub mannit; rózne rodzaje skrobi, jak skrobia kartoflana, kukurydziana 6J lub amyiopektyna, silnie zdyspergowany dwutlenek 53 6071267 krzemu, dalej sproszkowany blaszeniec, sproszkowana pulpa cytrusowa; pochodne celulozy lub zelatyna, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodków nadajacych poslizg, jak stearynian magnezowy lufo stearynian wapnioiwy albo glikol polietylenowy.Rdzenie drazetek powleka sie na przyklad stezonym roztworem cukru, który moze zawierac dodatkowo na przyklad gume arabska, talk ii/lub dwutlenek tytanu lub lakierem rozpuszczonym w latwopalnym rozpusz- czalnoJku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczal¬ ników. Powloki moga zawierac barwniki, na przyklad w celu oznaczenia wielkosci dawek substancji czynnej.Jako dalsze [rodzaje dawek jednostkowych przeznaczo¬ nych do podawania doustnego mozna stosowac zelaty¬ nowe kapsulki napelniane, jak równiez miekkie, zam¬ kniete kapsulki, wykonane z zelatyny z dodatkiem zmiekczacza, jak gliceryny. Pierwsze z nich zawieraja substancje czynna korzystnie w postaci granulatu, ewen¬ tualnie zmieszana ze srodkami rozcienczajacymi, jak skrobia kukurydziana, ze srodkami smarowymi, jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie ze sta¬ bilizatorami, jak pirosiarezyn sodowy (N3L2S2P5) ^UD kwas askorbinowy. Miekkie kapsulki zawieraja substan¬ cje czynna korzystnie w postaci roztworu lub zawie¬ siny w odpowiednich cieczach, takich jak ciekle glikole polietylenowe, przy czym mozna dodawac równiez sta¬ bilizatory.Jako dawki jednostkowe do podawania odbytniczego stosuje sie na przyklad czopki, bedace mieszanina zwiazku o ogólnym wzorze 1 ze specjalna masa czop¬ kowa, jaka sa na przyklad naturalne lub sztuczne trój- ^licerydy, jak równiez zelatynowe kapsulki odbytnicze zawierajace mieszanine substancji czynnej z glikolami polietylenowymi.Ampulki, przeznaczone do uzycia pozajelitowego, a zwlaszcza domiesniowego, zawieraja korzystnie po 20— —200 mg zwiazku o ogólnym wzorze 1 w postaci roztworu lub zawiesiny wodnej, sporzadzonej przy uzy¬ ciu zwyklych rozpuszczalników, srodków ulatwiajacych rozpuszczanie i/lub dyspergatorów stosowanych do ce¬ lów farmaceutycznych. Korzystne stezenie substancji czynnej wynosi 0,5—5%. W razie potrzeby, do roz¬ tworu lub zawiesiny preznaczonej do napelniania am¬ pulek, dodaje sie odpowiednie stabilizatory i/lub sub¬ stancje buforowe.Srodki lecznicze o dzialaniu znieczulajacym i prze¬ ciwzapalnym, moga byc przygotowane takze w posta¬ ciach nie dawkowanych, jak mascie, nalewki i inne roz¬ twory przeznaczone do stosowania miejscowego lub wprowadzania przez skóre. Te postacie srodków lecz¬ niczych wytwarza sie przy uzyciu znanych podkladów do masci lub rozpuszczalników stosowanych do celów farmaceutycznych.Nizej podano kilka przepisów wytwarzania róznych postaci srodków leczniczych. a) 500,0 g substancji czynnej, na przyklad alkoholu P-metylo-p g laktozy i 292,0 g skrobi kartoflanej, zwilza roztwo¬ rem 8 g zelatyny w alkoholu i granuluje przez sito.Po wysuszeniu miesza sie granulat z 60,0 g skrobi kartoflanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magne¬ zowego i 20,0 g silnie zdyspergowanego dwutlenku krzemu i z otrzymanej mieszaniny prasuje 10000 sztuk tabletek, kazda o ciezarze 150 mg i zawartosci 50 mg substancji czynnej. Tabletki te moga byc zaopatrzone w naciecia podzialowe, umozliwiajace przyjmowanie mniejszych dawek. 5 b) Z 250,0 g substancji czynnej, na przyklad alko¬ holu 3-chloro-4-(l-pirylo)Hfenyloetylowego, 175,90 g lak¬ tozy i alkoholowego roztworu 10,0 g kwasu sterynowe- go wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g silnie zdyspergowanego dwutlenku krzemu, 10 165,0 g talku, 20,0 g skrobi kartoflanej i 2,50 g stea¬ rynianu magnezowego i z otrzymanej mieszaniny pra¬ suje 10000 sztuk rdzeni drazetek. Rdzenie te pokrywa sie nastepnie stezonym syropem zawierajacym 502,28 g. krystalicznej sacharozy, 6,0 g szelaku, 10,0 gumy arab- 15 skiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu. Kazda z otrzymanych drazetek wazy 120 mg i zawiera 25 mg substancji czynnej. c) W celu otrzymania 1000 sztuk kapsulek, kazda o zawartosci 25 mg substancji czynnej, miesza sie 20 25 g estm p-(l-pirylo)Hfenylo-etyfIowego kwasu propio- nowego z 248,0 g laktozy, zwilza mieszanine równo* miernie wodnym roztworem 2,0 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (na przyklad przez sito Nr III wedlug Ph. Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g 25 wysuszonej skrobi kukurydzianej i 15,0 g talku i otrzy¬ mana mieszanina napelnia równomiernie 1000 sztuk kapsulek o wielkosci 1, wykonanych z twardej zela¬ tyny. d) Z 5,0 g alkoholu p-(l^irylo)-fenyloetyiowego i 30 163,5 g Adeps solidus sporzadza sie mase czopkowa i odlewa z niej 100 sztuk czopków, kazdy o zawartosci 50 mg substancji czynnej. e) 10,0 g substancji czynnej, na przyklad alkoholu p-(l-pirylo)-fenyloetyioiwego, rozpuszcza sie w 500 ml 3-metoksypropanohi. Otrzymany roztwór rozciencza sie woda do objetosci 1000,0 ml i w sterylnych warunkach rozlewa do 500 ampulek po 2 ml.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwarzania 40 nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, nie ograni¬ czajac zakresu wynalazku.Przyklad I. 6,0 g alkoholu p-amino-fenyloetylo- wego [H. M. Woodbuirn i C. F. Stuntz, J. Am. Chem.Soc. 72, 1361 (1950)], 5,8 g 2,5-dwumetoksyczterowo- 45 dorofuranu i 70 mi lodowatego kwasu octowego ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, pod Chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym za po¬ moca pompy wodnej strumieniowej, otrzymuje sie 50 jako pozostalosc czarny olej. Olej ten destyluje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze lazni powietrznej 160—180°C pod cisnieniem 0,01 tora.Otrzymuje sie mieszanine alkoholu p-{l-pirylo)-fenylo- etylowego i jego acetylo-^pochodnej. Do mieszaniny 55 tej dodaje sie 30 ml 2 n lugu sodowego i 50 ml eta¬ nolu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z 20 ml wody, a wydzielone krysztaly odsacza pod 60 zmniejszonym cisnieniem i suszy stezonym kwasem siarkowy n pod cisnieniem 100 torów. Otrzymany w ten sposób alkohol p-(l-piirylo)jfenyloetylowy topnieje w temperaturze 98—100°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu temperatura topnienia wzrasta do 101— 65 102°C. 35» Przyklad II. 44 g alkoholu p-amino-fenyloety- lowego, 4,0 g 2,5^diwume1;olksyK3ztero\wdoitof!ura!au i 70 ml acetonitrylu ogrzewa sie do wrzenia. Nastepnie do* daje sie 0,30 g kwasu p- toluenosulfoiiowego, roz¬ puszczonego w okolo 10 ml acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4—5 godzin w tem¬ peraturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu w lodzie, zobojetnia sie kwas p-toluenosulfono- wy za pomoca 0,5 ml 3 n lugu sodowego a nastepnie odparowuje acetonitryl pod zmniejszonym cisnieniem.Ciemny olej, otrzymany jako pozostalosc, przedesty- lowuije sie z rury rozszerzeniem kulistym ,w tempera¬ turze lazni 170—1'80°C,' pod cisnieniem 0,01 tora.Otrzymuje sie alkohol p-(l^piryio)-fenyloetylowy o tem¬ peraturze topnienia 96—99°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu temperatura topnienia wzrasta do 101— 102°C.Przyklad III. Roztwór 13,9 g estru etylowego kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenyio]^propionowego w 200 ml bezwodnego eteru wkrapla sie, mieszajac, do zawiesiny 1,9 g wodorotlenku litowoMglinowego w 200 ml bezwodnego eteru. Wkraplanie prowadzi sie pod chlodnica zwrotna, przy czym mieszanina reakcyjna zagrzewa sie do wrzenia. Po dodaniu estru ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w temperaturze wrzenia jesz¬ cze w ciagu 6 godzin, mieszajac, pod chlodnica zwrot¬ na. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 20 ml wody, a nastepnie taka ilosc 20% kwasu solnego, az odczyn jej stanie sie lekko kwasny (pH = 3—4). Warstwe ete¬ rowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje 200 ml eteru. Polaczone warstwy eterowe suszy sie weglanem potasowym i odparowuje z nich rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie bezbarwny olej, który prze- destylowuje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w tem¬ peraturze lazni 130—140°C, pod cisnieniem 0,005 tora.Otrzymuje sie alkohol 3-chloro-4-(lipirylo)Hfenyloetylo- wy, njj = 1,589.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) 149,0 g kwasu p-{acetamido)-fenylooctowego [S.Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)] przeprowadza sie w stan zawiesiny w mieszaninie 485 ml kwasu octo¬ wego lodowatego, 165 ml wody i 348 ml stezonego kwa¬ su solnego. Do otrzymanej zawiesiny Wkrapla sie w cia¬ gu 1 godziny przy silnym mieszaniu w temperaturze —5°C, roztwór 32,3 g chloranu sodowego w 65 ml wo¬ dy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0°C i miesza w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie 75 ml stezonego kwasu octowego, ogrzewa roztwór w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czyim odpa¬ rowuje do sucha na lazni wodnej w temperaturze 80°C pod cisnieniem 15 torów. W celu usuniecia resztek wil¬ goci na drodze destylacji, azeotropowej rozrabia sie sucha pozostalosc na goraco z 250 mi etanolu, dodaje okolo 750 ml benzenu i ponownie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Sucha, krystaliczna pozostalosc miesza sie z roz¬ tworem 60 ml stezonego kwasu siarkowego w 1,5 1 bezwodnego etanolu i ogrzewa w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Eta¬ nol odparowuje sie nastepnie na lazni o temperaturze 30°C, pod cisnieniem 15—20 torów. Pozostalosc po odparowaniu etanolu zadaje sie mieszanina jednako¬ wej ilosci lodu i stezonego lugu sodowego, az do 10 uzyskania pH = 9—10 i ekstrahuje 1,5 1 chlorku me* tylenu. Wyciag w chlorku metylenu przemywa sie 100 ml wody lodowatej, suszy siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc poddaje 5 sie destylacji frakcjonowanej na kolumnie Vigreux o dlugosci 10 cm i oddziela ester etylowy kwasu (4-ami-- no-3-chloro-fenylo)-octowego, wrzacy w temperaturze 110—115bG, pod cisnieniem 0,001 tora (83 g). b) 55,5 g estru etylowego kwasu (4-amino-3 0 -fenylo)-octowego, 500 ml kwasu octowego lodowatego i 34,3 g 2,5 dwumetoksynczterowodoroftiranu ogrzewa sie w ciagu 40 minut w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, wynoszacym 5 przy koncu tej operacji 10 torów, w temperaturze lazni 70°C. Jako pozostalosc otrzymuje sie czarny olej, który przedestylowuje sie z rury z rozszerzeniem ku¬ listym. Olej ten wrze pod cisnieniem 0,01 tora w temperaturze lazni powietrznej 120—130°C. Otrzymany 0 ester etylowy kwasu [3-cMoro-4-(l^pirylo)-fenylo]-octo- wego krystalizuje po dluzszym staniu lub po zaszcze¬ pieniu krysztalów. Po przekrystalizowaniu z ligroiny (o zakresie temperatur wnzenia 80—95°C) produkt top¬ nieje w temperaturze 36—37°C. 5 c) Mieszanine 62,0 g estru etylowego kwasu [3-chlo- ro-4-(l-pirylo)^enyloJ-octowego, 200 ml toluenu i 260 ml weglanu dwuetyiowego ogrzewa sie do temperatury 70°C. W temperaturze 75—80°C wkrapla sie szybko, mieszajac, roztwór 5fi g sodu w 200 mi bezwodnego 0 etanolu. Nastepnie oddestylowuje sie etanol z miesza¬ niny reakcyjnej. Temperature lazni podwyzsza sie stop¬ niowo do 230°C prowadzac destylacje tak dlugo, az Opary osiagna temperature 115°C. Nastepnie wkrapla sie jeszcze 200 ml weglami dwuetyiowego i prowadzi dalelj destylacje, az opary osiagna temperature 120°C.Zawartosc kolby chlodzi sie w lodzie i zobojetnia mieszanina 40 ml kwasu octowego lodowatego i 400 ml wody lodowatej. Mieszanine ekstrahuje sie dwukrot¬ nie porcjami po 400 ml eteru, wyciag eterowy prze- mywa 5% roztworem kwasnego weglanu potasowego, suszy siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie okolo 80 g surowego estru dwu¬ etyiowego kwasu [3-chloro-4-(l-ipirylo)-fenylo]-malono- wego. Ester ten podczas destylacji z rury z rozsze¬ rzeniem kulistym wrze w temperaturze lazni 140—145°C, pod cisnieniem 0,01 tora. Wydajnosc 72,0 g. d) 5,1 g sodu rozpuszcza sie w 120 mi bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 50°C i dodaje do niego roztwór 68,0 g estru dwuetyiowego kwasu [3^hloro-4-(l-pirylo)jfenylto]-malonowego w 120 mi bezwodnego etanolu, ogrzany do temperatury okolo 50°C. Calosc miesza sie w ciagu pól godziny w tempe¬ raturze 20—30°C, a nastepnie wkrapla szybko 33,0 g jodku metylu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reak¬ cyjna w ciajgu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie jeszcze 11,0 g jodku metylu. Calosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml eteru i prze¬ mywa kolejno porcjami po 60 ml wody, 10% roztworu kwasnego siarczynu sodowego i 20% roztworu kwas¬ nego weglanu potasowego. Roztwór eterowy suszy sie $5 siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik, przy\ 11 czym jako pozostalosc otrzymuje sie 66 g zóltego oleju. Ester dwuetylowy kwasu [3-chloro-4-(l-pirylo)- -fenylo]-metylomalonowego przedestylowuje sie z rury z ro&szerzendem kulistym. Wrze on pod cisnieniem 0,02 tora, w temperaturze lazni powietrznej 130—140°C; n|i= 1,544. Wydajnosc 60,2 g. e) 52,5 g estru dwuetylowego kwasu [3-chloro-4-(l- pixy*o)-fenylo]-meltylomalonowego, 33,6 g wodorotlenku potasowego, 120 ml wody i 400 ml n-butanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, przy silnym mieszaniu, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod cisnieniem 12 to¬ rów, a pozostalosc rozpuszcza w 300 ml wody. Roz¬ twór wodny wytrzasa sie ze 150 ml eteru, a po przesaczeniu nastawia pH na 1—2 stezonym kwasem solnym. Wydzielony olej ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 200 ml eteru, wyciag eterowy przemywa 50 ml wody, suszy siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Olej, otrzymany jako pozostalosc, przedestylowuje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze lazni 160— 175°C pod cisnieniem 0,01 tora. Otrzymuje sie 34,2 g oleistego kwasu 2-[3^MOTo-4^1-pdjrylo)-fenylo]-propio- nowego. Kwas ten mozna zestryfikowac. Po rozpusz¬ czeniu w eterze i ochlodzeniu wydzialaja sie stopnio¬ wo krysztaly o temperaturze topnienia 73—76°C. Po przekrystalizowariiu z octanu etylu temperatura topnie¬ nia kwasu wzrasta do 78—80°C. f) 30,0 g surowego kwasu 2-[3jcMOro-4-(l-piTylo)-fe- nylo]-propionowego miesza sie z 300 ml bezwodnego etanolu i 4,5 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin, pod chlod¬ nica zwrotna. Z mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik na lazni wodnej o temperaturze 30— 40°C, pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Otrzymana po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 1 1 chlorku metylenu. Roz¬ twór w chlorku metylenu przemywa sie 100 ml wody lodowatej, a nastepnie 50 ml nasyconego roztworu ;kwasnego weglanu potasowego, suszy siarczanem so¬ dowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ester etylowy kwasu 2-[3-chloro-4-(lnpiryio)-fenylO]-iproipiono- wego przedestylowuje sie z rury z rozszerzeniem ku¬ listym ogrzewanej w temperaturze lazni powietrznej 130—140°C, pod cisnieniem 0,03 tora; iid=15565- Przyklad IV. 2,2 g wodorku litowo-glinowego przeprowadza sie w stan zawiesiny w 200 ml bezwod¬ nego eteru. Do otrzymanej zawiesiny wkrapla sie mie¬ szajac, roztwór 15,0 g estru etylowego kwasu [3-chlo- ro^-(lnpiiylo)-fenylO]-octowego [porównaj przyklady III a) i b)] w 300 ml bezwodnego eteru. Wtapianie prowadzi sie tak, aby mieszanina reakcyjna wrzala pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu estru ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, jeszcze w Ciagu 10 godzin. Nastep¬ nie chlodzac lodem, rozklada sie mieszanine reakcyj¬ na, dodajac do niej kolejno 15 ml wody i 50 .ml 20% kwasu solnego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa 50 ml 10% roztworem kwasnego weglanu potasowego, suszy siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik. Produkt reakcji, otrzymany w po¬ staci oleju, oczyszcza sie przez krystalizacje z mie¬ szaniny izopropanolu i eteru o temperaturze wrzenia 12 45—60°C. Otrzymuje sie alkohol 3-chloro-4-{l-piijrylo)- -fenyloetylowy o temperaturze topnienia 59—61°C.Przyklad V. Podobnie jak w przykladzie IV, 5 z 15,0 g estru etylowego kwasu 2-[p-(lHpi!rylo)-fenylo]- -propionowego i 2,4 g wodorku litowonglinowego w 200 ml bezwodnego eteru, otrzymuje sie alkohol p-me- tylo-p-(l-pirylb)-fenyloetylowy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naftowego alkohol 10 ten topnieje w temperaturze 77—79°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie z estru etylo¬ wego kwasu [p-{l-pirylo)-fenylo]-octowego w nastepu¬ jacy sposób: a) Mieszanine 80 g estru etylowego kwasu [p-(l-piay- 15 lo)-fenylo]-octowego i 280 ml weglanu dwuetylowego ogrzewa sie do temperatury 80°C. Do tej mieszaniny wkirapla sie szybko, mieszajac roztwór 10,0 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu. Nastepnie oddestyio- wuje sie etanol z mieszaniny reakcyjnej. Podwyzsza- 20 jac stopniowo temperature lazni do 230°C prowadzi sie tak dlugo destylacje, az temperatura oparów wzros¬ nie do 118°C. Dodaje sie jeszcze 200 ml weglanu dwuetylowego i prowadzi dalej destylacje, az tempe¬ ratura oparów wzrosnie do 120°C. Zawartosc kolby 25 chlodzi sie lodem i zobojetnia mieszanine 50 ml kwasu octowego lodowatego i 800 ml wody lodowatej. Mie- szaninc ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 400 ml eteru, roztwór eterowy przemywa 5% roztworem kwas¬ nego weglanu potasowego, suszy siarczanem sodowym 30 i zateza przez odparowanie, az do wykrystalizowania estru dwuetylowego kwasu [p-(l^pirylo)-fenylo]-mal!ono- wego. Ester ten odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa 50 ml mieszaniny eteru naftowego i benzenu (2:1) i suszy pod zmniejszonym oisnie- 35 niem. Otrzymany produkt ma postac jasnobezowych krysztalów o temperaturze topnienia 76—81°C. Po przekrystalizowtaniu z metanolu temperatura topnienia wzrasta do 80—83°C. b) 2,0 g sodu rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnego 40 etanolu. Otrzymany roztwór ogrzewa sie do tempera- ¦tuiry 50°C i dodaje do niego roztwór 24,0 g estru dwuetylowego kwasu [p-(l^pirylo)-fenylo]-malonowego w 60 ml bezwodnego etanolu ogrzany do temperatury okolo 50°C. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w 45 ciagu pól godziny w temperaturze 40—50°C, po czym wkrapla do niego szybko 16,0 g jodku metylu. Na¬ stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna, mieszajac, w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna i do¬ daje do niej ponownie 16,0 g jodku metylu. Miesza- 50 nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, rozpusz¬ cza w 300 ml eteru i przemywa porcjami po 40 ml 10% roztworu kwasnego siarczynu sodowego i wody. 55 Roztwór eterowy suszy sie siarczanem sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik; jako pozostalosc otrzymuje sie zólty olej. Olej ten ogrzewa sie w ciagu 1 godziny z roztworem 6,8 g wodorotlenku potasowego w 100 ml wody, w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. ^0 W czasie tej operacji ulega hydrolizie jednopodstawio- ny ester dwuetylowy kwasu malonowego (substancja wyjsioiowa), podczas gdy zadany produkt reakcji po¬ zostaje niezmieniony. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie roztwór dwukrotnie porcjami po 200 mi eteru. Rpz- $3 twór eterowy przemywa sie woda, az do uzyskania71267 13 obojetnego odczynu i odparowuje rozpuszczalnik. Olej otrzymany jako pozostalosc krystalizuje samorzutnie.Po przekrystalizc*vaniu z mieszaniny benizenu i eteru naftowego otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu me- tylo^p-(l-piirylo)^c5i4o]-malonowego w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 57— 58°G c) 19,0 g estru dwuetyiowego kwasu metylo-[p-(l- pirylo)-flenyio]-malonowego, 14,0 g wodotrotlenku pota¬ sowego, 50 ml wody i 150 ml n-butanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, mieszajac, pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod cisnieniem 12 tarów a pozostalosc rozpuszcza w 300 ml wody. Roztwór wodny wytrzasa sie ze 150 ml eteru, saczy i nastawia jego pH na 1—2. Wytraca sie drobny, bezbarwny osad, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda. Kwas 2- -[p-(l-pirylo)-fenylo]propionowy, otrzymany w postaci bezbarwnych krysztalów, topnieje w temperaturze 168— 169°C. d) 43,0 g kwasu 2n[p^l-piryio)-fenylo]-propionowego i roztwór 8 ml stezonego kwasu siankowego w 260 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, w temperaturze wrzenia, pod Chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie oddestylowuje sie ostroznie etanol w tempe¬ raturze lazni 30—40°C, pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskanym za pomoca pompy wodnej strumieniowej.Pozostalosc rozpuszcza sie w jednym litrze chlorku metylenu, a otrzymany roztwór wytrzasa ze 100 ml wody lodowatej i nastepnie ze 100 mA 10% roztworu (kwasnego weglanu potasowego. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Ester etylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fe- nyio]npropiono«wego destyluje pod cisnieniem 0,01 tora, w temperaturze lazni powietrznej 120—140°C.Przyklad VI. Podobnie jak w przykladzie IV z 42,5 g estru etylowego kwasu 2-[p-(l-piryio)-fenylo]- -maslowego i 6,3 g wodorku litowo-glinowego w 900 ml bezwodnego eteru otrzymuje sie alkohol |3-etyio-p- -(l-pirylo)-fenyloetylowy, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 61—62°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: a) 179,0 g kwasu 2-(p-aminofenyio)-masfrowego (Four- neau, Sandulesco, BI. [4] 452), 132,0 g 2,5-dwumetoksy- -czterowodorofuranu i 200 ml lodowatego kwasu octo¬ wego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie destyluje sie mieszanine reakcyjna na lazni olejowej, poczatko¬ wo pod cisnieniem 12 torów, a nastepnie pod bardzo niskim cisnieniem. Frakcja, destylujaca pod cisnieniem 0,5—1 tora w przedziale temperatur 180-^200°C, sta¬ nowi surowy kwas 2-[p-(l-rirylo)Hfenylo]-maslowy, któ¬ ry krystalizuje w trakcie destylacji (temperatura top¬ nienia 105—110°C). Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny benzenu i cykloheksanu (1:1, 660 ml), odbar¬ wieniu weglem aktywnym, przemyciu mieszanina ta¬ kich samych rozpuszczalników (110 ml) i wysuszeniu w ciagu 15 godzin w temperaturze 50°C, pod cisnie¬ niem 0,5 tora, otrzymuje sie czysty kwas 2-[p-(l-pirylo)- -fenylo]-maslowy o temperaturze topnienia 112—113°C. b) 11,5 g kwasu 2-[p-(l-piryio)-fenylo]-maslowego i roztwór 2 ml stezonego kwasu siarkowego w 65 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 14 4 godzin, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury 0°C i wylewa do wody lodowej. Surowy ester metylowy kwasu 2- r[p^lipiryio)-fenyio]-maslowego odsacza sie, przemywa 5 silnie ochlodzonym roztworem weglanu sodowego a na¬ stepnie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Po przekrystalizowaniu z metanolu ester topnieje w temperaturze 56—5&°C. io Przyklad VII. 4,0 g kwasu [p-(l-piry!o)-feny4o]- ^ootowego (porównaj przyklad IX a) i 1,5 g wodorku litowo-glinowego w 2000 ml eteru ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 24 godzin, mieszajac, pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna rozklada sie 15 nastepnie ostroznie przez dodanie 2 ml wody, chlodzac ja równoczesnie lodem. Po dodaniu 20 ml stezonego lugu potasowego, górna warstwe eterowa oddziela sie przez dekamtacje, suszy siarczanem magnezowym i od- (parowuje z niej rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzy- 20 muje sie 3,3 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 90—100°C. Po przedestylowaniu z kolby ku¬ listej w temperaturze 130°C, pod cisnieniem 0,001 tora i przekrystalizowaniu produktu destylacji z miesza¬ niny izopropanolu i dioksanu otrzymuje sie czysty al- 25 kohol p-O^pirylo^enyioetylowy o temperaturze top¬ nienia 101—102°C.W podobny sposób otrzymuje sie przez redukcje 4,3 g kwasu 2-||-(piryiIo)Hfenylo]-pTorAonowego (porów¬ naj przyklad V c) akohol p-metylo-r 30 etylowy o temperaturze topnienia 77—79°C (po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naf¬ towego).Przyklad VIII. W sposób opisany w przykladzie 35 IV otrzymuje sie z 18,3 g estru etylowego kwasu [p -glinowego w 200 ml bezwodnego eteru alkohol p-(l- -^piryloj-fenyloetylowy o temperaturze topnienia 101— 102°C (po przekiystalizowansiu z mieszaniny cztero- 40 chlorku wegla i izopropanolu).Substancje wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco: a) 21,4 g estru etylowego kwasu (p-aminofenylo)- -octowego [E. Ferber i inni, Ber. 72, 839 (1939)], 45 15,9 g 2,5jc^umetoksy lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia, w ciagu 1 godziny, pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca wodnej 50 pompy strumieniowej. Pozostalosc destyluje sie pod bardzo niskim cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu [p-(lnpirylo)-fenyIo]-octowego, który przechodzi w temperaturze 122—130°C, pod cisnieniem 0,02 tora i po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tem- 55 peraturze 49—51 °C.Przyklad IX. Do roztworu 0,61 g wodorku so- dowo-borowego w 21 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego dodaje sie porcjami 4,0 g kwasu \p- 60 (l-pirylo)-fenylo]-octowego. Gdy cala ilosc kwasu roz¬ pusci sie, wkrapla sie mieszajac, w temperaturze 10— 20°C, w ciagu 1 godziny 3,4 g roztworu eteranu trój-, fluorku boru w 5 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie 65 w spokoju w ciagu 3—4 godzin, w temperaturze poko-71267 15 jowej, po czym rozklada sie ja 10 ml etanolu. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze lazni 7§-^80°Cf pod cisnieniem 12 torów, pozostalosc zadaje 20 ml .wody lodowej, nastawia pH 2 n lugiem so¬ dowym na 9—10 i ekstrahuje 200 ml chlorku mety¬ lenu. Roztwór w chlorku metylenu oddziela sie, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie alkohol p-(l-pirylo)Hfenyioetyiowy o tempe¬ raturze topnienia 98—100°C (spiekanie wystepuje od temperatury 95°C). Po przekiiysitaiizowainiu z rozeien- czonego alkoholu temperatura topnienia wzrasta do 101—102'C.Substancje wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco: a) 30,2 g kwasu (p-aminofenyio)HOctowego (Radzi¬ szewski, Ber. 2, 209; Bedson, J. Oiem. Soc. 37, 92), 26,4 g dwumetoksy-czterowodorojfuranu i 40 ml lodo¬ watego kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 30 minut, pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu wylewa sie roztwór reakcyjny do 160 ml wody. Wytraca sie krystaliczny osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy w ciagu 15 go¬ dzin w temperaturze 70°C. Otrzymuje sie brunatny proszek, który ekstrahuje sie w aparacie Soxhleta ben¬ zenem. Po odparowaniu rozpuszczalnika z ekstraktu, otrzymuje sie kwas [p-(lipirylo)-renylo]-o(citowy o tem¬ peraturze topnienia 180—182°C.Przyklad X. 6,6 g estru p-(l^piryio)-fenyioety- lowego kwasu octowego (porównaj przyklad XX) roz¬ puszcza sie w 50 ml etanolu, dodaje 30 ml 2 n lugu sodowego i ogrzewa w temperatunze wrzenia, w ciagu 3 godzin, pod chlodnica zwrotna. Etanol odparowuje sie nastepnie pod cisnieniem 15—20 torów, przy czym wytraca sie alkohol p-(l-piryio)-fenyloetylowy, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa do reakcji obojetnej 50 ml wody lodowej i suszy w suszarce prózniowej pod cisnieniem 100 torów, w tem¬ peraturze 70°C. Po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu produkt topnieje w temperaturze 101—102°C.Przyklad XI. 8,7 g alkoholu p-(lwpdrylo)-fenylo- etyiowego (porównaj przyklad I), 30,3 g bezwodnika kwasu propionowego, 3,9 g pirydyny i 240 ml ben¬ zenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 4 godzin, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie z miesza¬ niny reakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik pod cisnieniem 13 torów, a pozostalosc poddaje destylacji frakcjonowanej na kolumnie Vigreuxa o dlugosci 6 cm, najpierw pod cisnieniem 13 torów a nastepnie 0,02 tora. Ester p-(l-pirylo)-fenyloetylowy kwasu propiono¬ wego wrze w temperaturze 139—140°C, pod cisnieniem 0,02 tora. Destylat krystalizuje i ma temperature top¬ nienia 46—48°C.W podobny sposób otrzymuje sie: z 5,8 g alkoholu p-(l-pirylo)-fenyloetylowego, 16,1 g bezwodnika kwasu octowego, 2,4 g pirydyny i 160 ml benzenu — ester p-(l^pirylo)^fenyloetylowy kwasu oc¬ towego o temperaturze wrzenia 145—148°C pod cis¬ nieniem 0,06 tora i temperaturze topnienia 63—65°C; z 7,0 g alkoholu pHmetylo-p-(l-pirylo)-fenylioetylowe- go (porównaj przyklad VI), 22,6 g bezwodnika kwasu propionowego, 4,6 g pirydyny i 150 ml benzenu — ester pnmetylo-p 16 nowego o temperaturze wrzenia 130—140°C pod cis¬ nieniem 0,01 tora (n| = 1,552); z 7,1 g alkoholu p-etylo-p-(l-pirylo)^fenyloetylowego (porównaj przyklad VI), 21,6 g bezwodnika kwasu 5 propionowego, 4,3 g pirydyny i 140 ml benzenu —- ester p-etylo^p-(l^piiiyilo)^fenyloetylowy kwasu propiono* wego o temperaturze wrzenia 141—142°C pod cisnie¬ niem 0,01 tora; 10 z 3,5 g alkoholu 3 (porównaj przyklad IV), 10,4 g bezwodnika kwasu pro¬ pionowego, 2i2 g pirydyny i 10 ml benzenu — ester 3^hloro-4-(l^pirylo)Hfenyloetylowy kwasu propionowego o temperaturze wrzenia 110°C pod cisnieniem 0,001 13 tora; z 2,4 g alkoholu p-metylo-3Hchloro-4-(l-pirylo)-feny- loetyiowego (porównaj przyklad III), 7,2 g bezwod¬ nika kwasu propionowego, 1,5 g pirydyny i 70 ml 20 benzenu — ester p-metylo-3-chloro-4-(lHpirylo)-fenylo- etylowy kwasu propionowego o temperaturze wrzenia 120—125°C pod cisnieniem 0,08 tora. 25 30 35 Przyklad XII. Roztwór 1,2 g chlorku kwasu pi- walinowego w 5 ml chlorku metylenu wkrapla sie do roztworu 1,45 g alkoholu p-(lHpirylo)-fenyloetylowego i 3,3 g 2,6-lutydyny w 15 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, przemywa 10 ml silnie ochlodzo¬ nego 20% kwasu solnego i 10 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu potasowego i suszy siarczanem mag¬ nezowym. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymana pozostalosc najpierw destyluje z rury z roz¬ szerzeniem kulistym w temperaturze 130°C, pod cis¬ nieniem 0,001 tora a destylat przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu i wody (1 :1). Otrzymany ester p-(l- -pirylo)-fenyioetyiowy kwasu piwalinowego topnieje w temperaturze 58—61 °C.Przyklad XIII. Mieszajac w ciagu okolo 20 mi- 40 nut emulsje 1,88 g 2,5-(dwuacetoksy)-czterowodorofu- ranu w 10 ml 0,1 n kwasu solnego w temperaturze pokojowej otrzymuje sie jednorodny roztwór wodny 1,0 g aldehydu bursztynowego. Roztwór ten dodaje sie do roztworu 1,37 g alkoholu 4-aminofenyloetylo- 45 wego w 3 ml wody i 14 ml dioksanu. Otrzymuje sie klarowny roztwór o pH 3—4, który pozostawia sie w spokoju na 1 godzine, a nastepnie ogrzewa w ciagu 1 godziny do wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Metna mieszanine reakcyjna o ciemnym zabarwieniu wiewa 50 sie do 25 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 10 ml wody, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie alkohol r(l^pirylo)- 53 fenyloetylowy o temperaturze topnienia 98—100°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu temperatura top¬ nienia wzrasta do 101—102°C.Przyklad XTV. Mieszajac w ciagu okolo 20 mi- 60 nut emulsje 1,88 g 2,5-(dwuacetc4sy)-iczte(rowodorofura^ nu w 10 ml 0,1 n kwasu solnego w temperaturze pokojowej otrzymuje sie klarowny roztwór zawiera¬ jacy 1,0 g aldehydu bursztynowego w 3 ml kwasu octowego. Nastepnie dodaje sie 4 mg octanu potaso- 65 wego. Do powyzszego roztworu aldehydu bursztyno-i* wego w kwasie octowym dodaje sie roztwór 1,37 g alkoholu 4-ammofeaylc^yiowego w 5 mi lodowatego kwasu octowego i ogrzewa otrzymana mieszanine do wrzenia, w ciagu 15 minut, pod chlodnica zwrotna.Oicmnoczerwona mdeszanine reakcyjna wlewa sie do 25 ml 0,6 n kwasu solnego. Wytraca sie czarny osad o konsystencji smoly. Mieszanine ekstrahuje sie trzy¬ krotnie, porcjami po 50, 10 i 10 ml eteru.Wasrstwy eterowe laczy sie, ekstrahuje 10 mi wody i odparowuje do sucha. Do pozostalosci o pólstalej konsystencji dodaje sie 1,2 g wodorotlenku sodowego, 5 ml wody i 5 ml etanolu i calosc ogrzewa w ciagu 15 minut, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 10 ml wody i roztwór pozostawia w spokoju na noc w temperaturze 5°C. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa 2 ml mieszaniny etanolu i wody (1 : 3) i 9 ml wody, a nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnieniem (0,3 tora), w temperaturze 50°C. Po prze- kfystalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody (3:1) otrzymuje sie czysty alkohol p-(l^rylo)-fenyioetylowy 0 temperaturze topnienia 101—102°C.Przyklad XV. Mieszanine 2,74 g alkoholu 4-ami- nofenylowego, 3,76 g 2,5ndwuaicetoksyczteirowodorofura- nu i 3,5 ml kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna, posiadajaca ciemne zabarwienie rozpuszcza sie w 30 ml 1 n kwasu solnego. Wytraca sie czarny osad o kon¬ systencji smoly. Osad ten przerabia sie dalej w spo¬ sób opisany w przykladzie XIV. Otrzymany alkohol p-(l-pi[rylo)Hfenyloetylowy, po przekrystalizowaniu z izo- propanoiu, topnieje w temperaturze 101—102°C.Przyklad XVI. 2,1 g wiórów magnezowych umieszcza sie w kolbie do sulfonowania i dodaje 10 ml bezwodnego eteru. Nastepnie dodaje sie 3,8 g 1,2-dwubromoetanu, nie stosujac mieszania. Gdy prze¬ bieg reakcji staje sie gwaltowny, wówczas dodaje sie mieszajac, 100 ml bezwodnego eteru. Eter dodaje sie z taka szybkoscia, aby mieszanina reakcyjna wyraznie wrzala. Reakcje prowadzi sie pod chlodnica zwrotna.Nastepnie dodaje sie w 4—5 porcjach 11,1 g p-(l-pi- rylo)-bromobenzenu. Gdy reakcja zwalnia dodaje sie jeszcze 1,0 g l,2-dwu)bromoetanu i miesza calosc jesz¬ cze w ciagu 1 godziny, w temperaturze 20—30°C.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej lodem dodaje sie w temperaturze 5—10°C mozliwie najszybciej roz¬ twór 10 ml skroplonego tlenku etylenu w 50 ml bez¬ wodnego eteru ochlodzonego lodem. Wytracony osad miesza sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 20— 30°C. Nastepnie rozklada sie mieszanine reakcyjna 20 ml zimnego 2 n kwasu solnego, po czym zakwasza ja (pH okolo 1—2) stezonym kwasem solnym.Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa 20 ml na¬ syconego roztworu kwasnego wegjlanu potasowego, su¬ szy siarczanem magnezowym i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Oleista pozostalosc przedestyiowuje sie z rury z rozszerzeniem kulistym. Frakcje wrzaca w temperatu¬ rze 100—140°C, pod cisnjieniem 0,01 tora, oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny izopropanolu i lig- roiny, sublimacje w temperaturze lazni 100°C, pod cisnieniem 0,01 tora i przez powtórna krystalizacje, otrzymujac w ten sposób czysty alkohol p-(l-pirylp)- -fenyioetylowy o temperaturze topnienia 101—102°C. 18 p-(l^pirylo)-bromobenzen; stosowany Jako surowiec wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco: 50,0 g p-biomoaniliny, 38,4 g 2,5-dwumetoksycztero- wodorofuranu i 120 ml lodowatego kwasu octowego 3 ogrzewa sie do temperatury wrzenia, w ciagu pól go¬ dziny, pod chlodnica zwrotna. Z mieszaniny reakcyj¬ nej, posiadajacej ciemne zabarwienie, odparowuje sie pod cisnieniem 10—20 torów, w temperaturze lazni 50—80°C jak najwieksza ilosc substancji lotnych. Od- 10 parowanie prowadzi sie na wyparce obrotowej. Pozo- zostalosc przedestyiowuje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze lazni 100°C, pod cisnieniem 0,001 tora. Otrzymuje sie bezbarwny p-(l-pirylo)-bro- mobenzen, który po przeknystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 94—96°C.Przyklad XVII. Do roztworu 8,0 g estru mety¬ lowego kwasu 2-[3^hteo^-(l-^ryflo)ifenylo]-propiono- wego w 200 ml metanolu dodaje sie w ciagu okolo 20 1 godziny, porcjami, 11,4 g wodorku sodowo-boro- wego. Mieszanina reakcyjna zaczyna przy tym wrzec.Na zakonczenie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 godzi¬ ny, w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna.Nastepnie odparowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje 30 ml wody i 300 ml eteru. Roztwór eterowy oddziela sie, suszy i od¬ parowuje. Niewielka ilosc estru metylowego znajduja¬ ca sie jeszcze w pozostalosci z odparowania, zmydla sie przez wygotowanie z mieszanina 80 ml etanolu i 20 ml 2 n lugu sodowego. Przez odparowanie i ek¬ strakcje w wyzej opisany sposób, otrzymuje sie surowy alkohol [3^chloro-4-(l-pirylo)]-p-metylo-fenyloetyiowy.Po przedestylowaniu z nury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 120°C, pod cisnieniem 0,01 tora, otrzy¬ muje sie czysty alkohol w postaci bezbarwnego oleju: n-S= 1,5893.Ester metylowy kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]- Hpropiionowego, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuije sie nastepujaco: 40 20,1 g kwasu 2-[3KMoro-4^(lHpiirylo)Hfenylo]-prppaO- nowego (patrz przyklad nie) ogrzewa sie w 400 ml metanolu, pod chlodnica zwrotna, przepuszczajac rów¬ noczesnie przez ciecz silny strumien cMarowodoru. Po uplywie 3—4 godzin odparowuje sie z roztworu roz- 45 puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml chlorku metylenu i przemy¬ wa kolejno porcjami po 40 ml wody lodowej i na¬ syconego roztworu weglanu potasowego. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie siarczanem magnezowym 50 i odparowuje z niego rozpuszczalnik. Po przedestylo¬ waniu pozostalosci z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 140°C, pod cisnieniem 0,01 tora, otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 2-[3-chloro-4-(lnpirylo)- -fenylol-propionowego. 55 Podobnie otrzymuje sie: z 6,2 g estru etylowego kwasu [3^bromo-4-(l-pirylo)-fenylo]-oatowego (tempera¬ tura topnienia 158—160°C) w 100 ml metanolu, przez dodanie 15,2 g wodoiiku sodowo-borowego w ciagu 24 godzin — alkohol 3^bromo-4-(lipirylo)rfenyioetylo- 60 wy, który wrze w temperaturze 120—130°C, pod cis¬ nieniem 0,005 tona i zestala sie na bezbarwne krysz¬ taly, które topnieja w temperaturze 63t-65°C.Przyklad XVIII. Do roztworu 2^3 g estru ety- 65 lowego kwasu [p-(l-pirylo)-fenylo]HOctowego w 120 ml71267 19 metanolu dodaje sie porcjami 3,8 g wodorku sodowo- -borowego. Mieszanina reakcyjna zaczyna przy tym wrzec. Na zakonczenie ogrzewa sie ja jeszcze w ciagu Yz—\ godziny, w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi, dodaje 20 ml wody i od¬ parowuje metanol na wyparce obrotowej. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 100 ml eteru i 10 ml wody, od¬ dziala warotwe eterowa, suszy i odparowuje rozpusz- czalnik. Otrzymany alkohol p^l^rylo)-fenydoetyiowy, po przekrystalizoweniu z mieszaniny izopropanoiu i ii- groMny, topnieje w temperaturze 101—!102°C.Przyklad XIX. 0,45 g alkoholu 4-amino-3-chlo- ro-0-metyio^enyloetylowego, 0,32 g 2,5-dwumetoksyczte- rowodorofuranu i 0,03 g kwasu p4oluenosulfonowego w srodowisku 10 ml acetonitorylu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie alkohol 3-cMoro^-(lipiiryio)-^-me^ylo^enyloetylowy, który destyluje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 120—130°C, pod cisnieniem 0,01 tora; n ^3= 1,589.Alkohol, stosowany jako surowiec wyjsciowy, otrzy¬ muje sie nastepujaco: a) 31,2 g estru dwumetylowego kwasu metyiomalo- nowego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego dwume- tyloformamidu. Chlodzac otrzymany roztwór woda z lodem, dodaje sie porcjami 8,6 g 50% zawiesiny wo¬ dorku sodowego w oleju. Dodawanie reguluje sie tak, aby temperatura utrzymywala sie ponizej 40°C. Po dodaniu calej ilosci wodorku sodowego ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury 70—80°C i wkrap- la szybko roztwór 28,8 g 2,4-dwuchloronitrolbenzenu w 50 ml dwumetylofoimamidu. Mieszanina reakcyjna zabarwia sie i ogrzewa, gdyz reakcja jest lekko egzo¬ termiczna, tak, ze na pewien czas mozna wylaczyc ogrzewalnie. Po dodaniu roztworu 2,4-dwunitrochloro- benzenu miesza sie calosc jeszcze w ciagu 16 godzin, w temperaturze 80°C, a nastepnie chlodzi i wlewa do 2000 ml wody. Emulsje ekstrahuje sie trzykrotnie, porcjami po 500 ml eteru. Roztwory eterowe prze¬ mywa sie trzykrotnie porcjami po 200 ml wody i jed¬ nokrotnie porcja 40 ml stezonego roztworu soli ku¬ chennej, laczy je i odparowuje. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie olej o pomaranczowym zabarwieniu. Olej ten pozostawia sie na pewien czas w spokoju w malym rozdzielaczu tak, aby umozliwic oddzielanie sie oleju mineralnego, wprowadzonego z zawiesina wodorku sodowego. Olej mineralny zbiera sie w gór¬ nej warstwie. Po oddzieleniu surowego produktu, pod¬ daje sie go destylacji z rury z rozszerzeniem kulistym i otrzymuje ester dwuetylowy kwasu (3nchloro-4^rita- -fenyla)-metylomaionowego w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia 125—140°C, pod cisnieniem 0,001 tora. b) 17,3 g estru dwuetyflowego kwasu (3^hloro-4-ni- trofenylo)-metylomalonowego rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 4 g niklu Raney'a i uwodornia pod normalnym cisnieniem, w temperaturze pokojo¬ wej. Jezeli uwodornianie ulegnie przedwczesnemu przerwaniu, wówczas nalezy dodac dalsza ilosc kata¬ lizatora. Po skonczeniu reakcji odsacza sie katalizator i przemywa go dioksanem. Przesacz i przemywki laczy sie i odparowuje w wyparce obrotowej. Pozostalosc 2* rozpusztta sie w 100 ml eteru i przemywa dwukrotnie porcjami po 20 ml wody i jednokrotnie porcja 15 ml stezonego roztworu soli kuchennej. Po wysuszeniu i od¬ parowaniu roztworu eterowego otrzymuje sie jasnozie* 5 lony olej. Po przedestylowaniu tego oleju z run z rozszerzeniem kulistym otrzymuje sie ester dwu¬ etylowy kwasu (3K?Moro^^ammo-fenylo)-meryiomaIono- wego o temperaturze wrzenia 160—170°C, pod cis¬ nieniem 0,05 tom. 10 c) 3,1 g sodu metalicznego rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego alkoholu a nastepnie dodaje roztwór 30 g estru dwuetyiowego kwasu (4-amino-3Jchloro-fenylo)- -metylomalonowego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 22 godzin pod chlodnica zwrotna, pózniej chlodzi i od- 15 parowuje z niej rozpuszczalnik. Nastepnie dodaje sie lodu i wody i nastawia pH roztworu na 1—2 n kwasem solnym. Po tym dodaje sie eteru, wytrzasa dokladnie i oddziela warstwe kwasu solnego warstwe eterowa ekstrahuje sie jeszcze szesciokrotnie porcjami 20 po 100 ml 1 n kwasu solnego. Poszczególne porcje wyciagów w kwasie solnym laczy sie, nastawia pH na 8—9 lugiem sodowym i ekstrahuje eterem. Po prze¬ myciu, wysuszeniu i odparowaniu wyciagu eterowego otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-(4-amino-3-chlo- 25 rofenylo)-propionowego, który destyluje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 103—110°C, pod cisnieniem 0,01 tora. Jego chlorowodorek topnieje w temperaturze 156—158°C (po przekrystalizowaniu z izopropanoiu). 30 d) 6,0 g estru etylowego kwasu 2-(4-amino-3-chlo- rofenylo)-propionowego rozpuszcza sie w 50 ml bez¬ wodnego eteru, wkrapla otrzymany roztwór w tempe¬ raturze 10—20°C do zawiesiny 1,4 g wodorku liLowo- 35 -glinowego w 400 ml bezwodnego eteru i miesza w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie, chlodzac lodem mieszanine reakcyjna, wkrapla sie 5 ml wody, dodaje jeszcze 10 ml stezonego lugu potaso¬ wego i oddziela górna warstwe eterowa przez dekan- 40 tacje. Po wysuszeniu roztworu eterowego siarczanem r magnezowym odparowuje sie eter. Oleista pozostalosc przedestylowuje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 130—140°C, pod cisnieniem 0,001 tora.Otrzymuje sie alkohol 4-amino-3^chloro-^-metylofenylo- 22 45 etylowy w postaci jasnozóltego oleju; nD= 1,5727.Przyklad XX. 4,5 g estru p-aminofenyloetyio- wego kwasu octowego (otrzymanego przez katalityczna redukcje estru p^nitrofenyloetyiowego niklem Raney'a w srodowisku dioksanu, pod cisnieniem atmosferycznym; 50 temperatura wrzenia 130°C pod dsnieniem 0,03 tora; n d= 1,543) oraz 3,3 g 2,5-dwumetoksyczterowodoro- furanu ogrzewa sie w ciagu pól godziny w 50 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu kwasu octo¬ wego pod cisnieniem 10 torów destyluje sie pozostalosc pod bardzo niskim cisnieniem. Ester p-(lnpirylo)-fenylo- etylowy kwasu octowego wrze w temperaturze 145— 148°C pod cisnieniem 0,06 torów i topnieje w tem- „ peraturze 63—65°C. 60 Z 5,6 g eteru p-anunofenyioetylowego kwasu piwa- linowego otrzymuje sie w podobny sposób ester p-(l- -pirylo)-fenyloerylowy kwasu piwalinowego o tempera¬ turze topnienia 58—61°C (po przekrystalizowaniu z 65 mieszaniny etanolu i wody). 5521 Ester kwasu piwalinowego, stosowany jako surowiec wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco: 6,8 g alkoholu p^itrofenyloetylowego i 3,5 g piry¬ dyny rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i wfcrapfta do otrzymanego roztworu, w temperaturze 5 20—30°C, 5,9 g chlorku kwasu piwalinowego. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3—4 godzin w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, przemy¬ wa kolejno 20 ml 2 n kwasu solnego, 10 ml nasyco¬ nego roztworni kwasnego weglanu potasowego i 10 ml 10 wody i suszy siarczanem magnezowym. Nastepnie od¬ parowuje sie z mieszaniny reakcyjnej czesci lotne a krystaliczna pozostalosc przedestylowuje z rury z roz¬ szerzeniem kulistym-w temperaturze 150°C, pod cis¬ nieniem 0,005 tara. Otrzymany ester p-nitrofenyloetyio- 15 wy kwasu piwalinowego topnieje w temperaturze 40— 42°C. Redukuje sie go w sposób opisany w poprzed¬ nim przykladzie, otrzymujac ester p-aminofenyloetylowy kwasu piwalinowego, który podczas destylacji z rury z rozszerzeniem kulistym wrze w temperaturze 135°C, 2o pod cisnieniem 0,001 tora; nD =1,516.Przyklad XXI. 4,6 g alkoholu p-amino-p-metylo- fenyloetylowego poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie alkohol |3-metylo-p- 25 -(lipirylo)-fenyloetyiowy o temperaturze topnienia 77— 79°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropa¬ nolu i eteru naftowego).Podobnie z 3,4 g alkoholu 4-amino-3-chlorofenylo- etylowego, 2,6 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu 3Q i 0,20 g kwasu p^oluenosulfonowego w 60 ml aceto- nitrjAu otrzymuje sie alkohol 3-chioro-4-(l-pirylo)-feny- loetylowy o temperaturze topnienia 59—61 °C (po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naf¬ towego). 35 Alkohol 4-amino-3^hlorofenyloetyiowy, stosowany ja¬ ko surowiec wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco: 7,5 g estru etylowego kwasu (4-amino-3jchlorofenylo)- -octowego (patrz przyklad III a) redukuje sie, podob¬ nie jak w przykladzie XIX d, za pomoca 1,9 g wo- dorku litowoiglinowego w 500 ml eteru. Przez desty¬ lacje z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 130—140°C, pod cisnieniem 0,002 tora otrzymuje sie alkohol 4-amino-3-eihloro-fenyloetylowy o temperaturze topnienia 58—60°C.Przyklad XXII. 4,8 g estru p-aiminofenyloetylo- wego kwasu propionowego, 3,3 g 2,5Hdwumetoksycztero- wodorofuranu i 0,25 g kwasu p-toluenosulfonowego poddaje sie reakcji w srodowisku 70 ml acetonitrylu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie ester p-(l-pirylo)-fenyloetyiowy kwasu propionowego, który wrze w temperaturze 139—140°C, pod cisnie¬ niem 0,02 tora i topnieje w temperaturze 46—48 °C.Ester p-aminoetylowy, stosowany jako surowiec wyjs- 55 ciowy, otrzymuje sie nastepujaco: 6fi g alkoholu p-nitrofenyLoetylowego i 8,8 g piry¬ dyny oraz 100 ml benzenu z dodatkiem 20,0 g bez¬ wodnika kwasu propionowego ogrzewa sie w tempe- raturize wrzenia, w ciagu 4—6 godzin, pod chlodnica 60 zwrotna. Rozpuszczalnik i nadmiar bezwodnika odpa¬ rowuje sie pod cisnieniem 12 torów. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml eteru, przemywa 10 ml 2 n kwasu solnego i dwukrotnie porcjami po 20 ml nasy¬ conego roztworu kwasnego weglanu potasowego i suszy 65 22 siarczanem magnezowym. Nastepnie odjparowujje sie eter, a pozostalosc destyluje z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 130—140PC, pod cisnieniem 0,005 tora. Otrzymany ester p-nitrofenyloetylowy kwasu propionowego (n^ = 1,526) redukuje sie wodorem pod cisnieniem 1—2 atmosfer w temperaturze 20—40°C, w obecnosci niklu Raney'a, w srodowisku dioksanu.Z roztworu poredukcyjnego odparowuje sie rozpusz¬ czalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie ester p-amino- fenyioetylowy kwasu propionowego, który podczas de¬ stylacji z rury z rozszerzeniem kulistym wrze w tem¬ peraturze 120°C, pod cisnieniem 0,001 tora; n^ = 1,534.Przyklad XXIII. 2,5 g estru 3-chloro-4-(lipirylo)- -fenyioetyiowego kwasu propionowego (porównaj przy¬ klad XI), 15 mi alkoholu i 10 mi 1 n lugu sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 3 go¬ dzin, pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odpa¬ rowuje sie alkohol w wyparce obrotowej a pozostalosc ekstrahuje 30 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 5 ml wody, suszy siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc destyluje sie z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze lazni 130°C, pod cisnieniem 0,001 tora, Destylat zestala sie po uplywie krótkiego czasu. Czysty alkohol 3-chlaro- ^-(l^piryIo)Hfenyloetyk)wy topnieje w temperaturze 59—61 °C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopro¬ panolu i eteru naftowego).Podobnie z 2,3 g estru 0-metyio^lHpirylo)-fenylo- etylowego otrzymuje sie alkohol |3-metylo-p-(lnpirylo)- -fenyioetylowy o temperaturze topnienia 77—79°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naftowego).Przyklad XXIV. 1,7 g estru p-(l^pirylo)-fenylo- etyiowego kwasu p4oluenosulibnowego, 1,7 g bezwod¬ nego octanu sodowego i 50 ml bezwodnego dwumety- loformamidu miesza sie w ciagu 5—7 godzin w tem¬ peraturze 100°C. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod cisnieniem 10—12 torów a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml wody i 50 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy siarczanem sodowym i od¬ parowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc, która po^ czatkowo jest oleista, po pewnym czasie krystalizuje.Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z ligroiny otrzy¬ muje sie czysty ester p-(l-pirylo)-fenyloetylowy kwasu octowego o temperaturze topnienia 63—65°C, Ester kwasu p-toluenosulfonowego, stosowany jako surowiec wyjsciowy, otrzymuje sie wedlug E. Jenny i S. Winstein, Helv. Chim. Acta 41, 820 (1958) z 1,8 g alkoholu p-(l*pirylo)-fenyioetyikwego (porównaj przy- (klad VII) i 2,3 g chlorku kwasu pHtolueno&ulfonowego w 10 ml pirydyn. Czysty ester p-(lipiryio)-fenyloetylo- wy kwasu p-toluenosulfonowego topnieje w tempera¬ turze 125^127°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu, metanolu i dioksanu).Przyklad XXV. 3,6 g estru 0-metylo-p-(l-pirylo)- nfenyloetylowego kwasu p-toluenosulfonowego, 4,0 g bezwodnego propionianu sodowego i 100 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 6—7 godzin w temperaturze 100°C a dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXIV. Po przedesty¬ lowaniu surowego produktu z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 130—140°C, pod cisnieniem71267 23 0,01 tora, otrzymuje sie ester p-metylo^p-(lHpirylo)-fe- nyloetylowy kwasu propionowego (nD^ 1,552).Ester kwasu p^oluenosulfonowego, stosowany jako surowiec wyjsciowy, otrzymuje sie wedlug E. Jenny i S. Winstein, Helv. Chim. Aota 41, 820 (1958) w wy¬ niku reakcji 14,5 g alkoholu 0-metyiOip-(l-piryio)-fe- nyloetylowego (porównaj przyklad V) z 17,8 g chlorku kwasu pntoluenosulfonowego w 75 ml pirydyny. Czysty ester p-metylo^p^lpiiylo)-fenyloetyLowy kwasu p4olue- nosulfonowego topnieje w temperaturze 98—101 °C (po przekTystalizowaniu z metanolu).Przyklad XXVI. 2,0 g estru 3KMoro-4-(l-pi)ryio)- -fenyloetyiowego kwasu p-toluenosulfonowego poddaje sie reakcji z 4,5 g piropionianu sodowego w sposób opisany w przykladzie XXIV. Po przedestylowaniu su¬ rowego produktu z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 110°C, pod cisnieniem 0,001 ftora, otrzy¬ muje sie ester 3^chloro-4-(lipirylo)-fenyloetylowy kwasu propionowego.Ester 3-cbloro-4-(l-pirylo)-fenyloetylowy kwasu p-to- lueno-suMonowego otrzymuje sie wedlug E. Jenny i S.Winstein, Helv. Chim. Acta 41, 820 (1958) z 1,8 g alkoholu 3-chloro-4-(l-pirylo)-fenyloetylowego (porów¬ naj przyklad IV) i 2,0 g chlorku kwasu p-tolueno- suilfonowego w 10 mi pirydyny. Produkt otrzymuje sie w .postaci oleju. Po wykonaniu chromatogramu na siMkazelu posiada on n D= 1,590.Przyklad XXVII. 1,7 g estru p-(l-pirylo)-fenylo- etyiowego kwasu p^toluenosulfonowego poddaj sie re¬ akcji z 2,5 g piwalinianu sodowego w sposób opisany w przykladzie XXIV. Otrzymuje sie krystaliczny ester ,p-l(-pi(ryio)-fenyloetylowy kwasu piwaiinowego, który topnieje w temperaturze 58—61 °C (po przekrystaiizo- waniu z mieszaniny etanolu i wody).Przyklad XXVIII. 5,0 g bromku p-(l-piirylo)- -fenyLoetyiLu, 8,0 g bezwodnego propionianu sodo¬ wego i 100 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w ciagu A—6 godzin, w temperaturze 100°C. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pod cisnieniem 10 torów wytrzasa sie pozostalosc z 200 ml eteru i 50 ml wody.^Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc destyluje sie z rury z rozszerzeniem kulistym a nastepnie przekrystalizo- wuje sie z ligroiny. Ester p-(l^pirylo)-fenyloetylowy kwasu propionowego topnieje w temperaturze 46—48°C.Bromek p-(l^pirydo)-fenyloetyiu, stosowany jako su¬ rowiec wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco: a) Bromek p-niitrofenyioetylu redukuje sie chlorkiem cynawym do chlorowodorku bromu p-aminonfenyloetylu o temperaturze topnienia 195—200°C. ..,. b) Z 3,5 g chlorowodorku bromku p-amino-fenyio- etylu wydziela sie zasade stezonym lugiem sodowym, ekstrahuje eterem i suszy siarczanem magnezowym.Surowy bromek p-amino-fenyloetyiu (2,7 g), otrzy¬ many jako pozostalosc po odparowaniu eteru w tem¬ peraturze lazni 30°C i pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pompy wodnej strumienio¬ wej, 30 ml, kwasu octowego lodowatego i 1,8 g 2,5- -dwumetoksyczterowodorofuranu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia .w ciagu 15 minut, pod chlodnica zwrotna, na | lazni alejowej ogrzanej do temperatury 130°C. Nastepnie odpajTowuje sie z mieszaniny reak¬ cyjnej czesci lotne pod cisnieniem 12 torów, a pozo^ 24 stalosc destyluje z rury z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 140—450°C, pod cisnieniem 0,002 lora.Krystaliczny bromek p-(l-ipirylo)-fenyloetyiu krystalizuje sie z metanolu i otrzymuje produkt o temperaturze 5 topnienia 101—103°C.Przyklad XXIX. Z 3,4 g alkoholu 4-amino-3- Hchloro-fenyloetylowego (patrz przyklad XXI) i 3,8 g 2,5-(dwuacetoksy)-czterowodorofuiranu w 20 ml lodowa- 10 tego kwasu octowego otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie XIII alkohol 3-chloro-4-(lHpirylo)-fenylo- etylowy o temperaturze topnienia 59—61 °C (po prze- ,krystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naf¬ towego). 15 Przyklad XXX. Z 1,5 g alkoholu p-amino-p- -metylofenyioetylowego (porównaj przyklad XXI) i 1,88 g 2,5-(dwuacetoksy)-czterowodorofuranu otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie XV alkohol p-metylo- 20 ^p-(lJpiTy!lo)-fenyloetylowy o itemperaturze topnienia 77—79°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny izo¬ propanolu i eteru naftowego). 25 35 PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych al¬ koholi 4-(l^pirylo)Hp-fenyiloetylowych ewentualnie w po¬ staci ich estrów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, &2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca do licz¬ by atomowej 35, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenia podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, poddaje sie reakcji z monomerem lub polimerem aldehydu bursztynowego lub z otwarta albo cykliczna, reaktywna funkcyjna pochodna manomeru aldehydu bursztynowego. 40

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa a Ri i R2 maja znaczenia podane w zastrz. 1, redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku w srodowisku 45 rozpuszczalnika organicznego.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 znamienna tym, ze hydrolizuje sie ester o wzorze ogólnym Ib, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkanoilowa a Ri i R2 maja znaczenia podane w zastrz. 1.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze alkanoiluje sie podstawiony alkohol fenyloety¬ lowy o ogólnym wzorze la, w którym Ri i R2 maja znaczenia podane w zastrz. 1. 55

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reaktywny ester podstawionego alkoholu feny- loetylowego o wzorze la, w którym Ri i R2 maja znaczenia podane w zastrz. 1, podaje sie reakcji z sola metalu i nizszego kwasu alkanokairboksylowego. 60

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek metaloorganiczny o ogólnym wzorze 5, w którym M oznacza grupe Mg—Br, grupe Mg—J albo atom litu, poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu 65 w srodowisku rozpuszczalnika z grupy eterów.KI. 12p,2 71267 MKP C07d 27/24 N CH CH2 O R5 R2 Ri tjlór i N V CH CH, OH D "1 K2 Hzót ia N % CH CH2 O R3! R2 Rl Hz 6r IbKI. 12p,2 71267 MKP C07d 27/24 H.N-/~V-CH-CHt-0-R, HiorZ y* U • ¦ 4- *' *'¦ H z—c— X—CH \ Y * T ~Jf—r HC~X' / r Wzar S PL PL PL