PL83825B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloheptenu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub rod¬ nik allilowy. a X oznacza atom wodoru, chloru, grupe metylowa lub metoksylowa, oraz ich soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Zwiazki te, a zwlaszcza 2-metylo-l,2,3,8-cztero- wodoro-dwubenzo [3,4 : 6,7] cyklohepta [1,2-c] pirol, 2-etylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo [3,4 : 6,7] cy¬ klohepta [l,2-c]-pirol, 2-propylo-l,2,3,8-czterowodo- ro-dubenzo [3,4 : 6,7] cyklohepta [1,2-c] pirol* 2-izo- propylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo [3,4 : 6,7] cy¬ klohepta [1,2-c] pirol, 2-butylo-l,2,3,8-czterowodoro- -dwubenzo [3,4 : 6,7] cyklohepta [1,2-c] pirol i 2-al- lilo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo [3,4 : 6,7] cyklo¬ hepta [1,2-c] pirol, jak i sole addycyjne tych zwiaz¬ ków, wykazuja interesujace wlasciwosci farmako¬ logiczne przy wysokim wskazniku terapeutycznym.1 Podawane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo, dzialaja one tlumiaco na uklad centralny, na przy¬ klad poteguja dzialanie srodków nasennych.Ponadto wykazuja one dzialanie adrenolityczne i antagonistyczne wobec histaminy. To charaktery¬ styczne dzialanie stwierdzono za pomoca standar¬ dowych badan ([porównaj R. Domenjoz i W. Theo- "bald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) i W.Theobald i in., Arzneimittelforschung 17, 561 2 (1967)] predestynuje te zwiazki do leczenia stanów napiecia i podniecenia.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawnik R jako rodnik alkilowy oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, II- -rzed..-butylowy lub izobutylowy.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Jako re¬ aktywne estry zwiazków o ogólnym wzorze 2 sto¬ suje sie dwuchlorki, estry kwasu dwusulfonowego, korzystnie ester kwasu bis-metanosulfonowego, bis- -o- lub bis-p-toluenosulfonowego, a zwlaszcza dwu- bromki.Reaktywne estry zwiazków o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o ogólnym wzorze 3, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika.Odpowiednimi sa rozpuszczalniki nieaktywne w warunkach reakcji, korzystnie weglowodory, takie jak benzen lub toluen, chlorowcowane, weglowodo¬ ry takie jak chloroform, nizsze alkanóle ,takie jak metanol lub etanol, ciecze o charakterze eterów, takie jak eter lub dioksan ,nizsze elkanóny, takie jak aceton ,metyloetyloketon lub keton, dwuetylo- wy, oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Reak- 83 83583 885 3 cje prowadzi sie w temperaturze 10—100°C. Dla zwiazania kwasu odszczepionego podczas reakcja prowadzonej sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie znaczny nadmiar zasady o ogólnym wzorze3. 5 Zwiazkami, które mozna stosowac jako produk¬ ty posrednie do wytwarzania reaktywnych estrów zwiazków hydroksylowych o ogólnym wzorze 2 sa t€,ll-dwumetylo-5H-dwubenza[a,d]cyklohepten i odpowiednie 2-chloro-, 2-metylo lub 2-metoksy-po- io chodne. 10,11-dwumetylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohe- pten wytwarza sie w nastepujacy sposób: keton/9, -dwuwodoro-antracen-9-ylowy/-metylowy {D. C.Nenitzescu i in. Chem. Ber 72, 819 (1939)] metylu- je sie jodkiem metylu, a otrzymany keton (9-mety- 15 lo-9,l 0-dwuwodoro-antracen-9-ylowo/-metylowy re¬ dukuje sie borowodorkiem sodowym do a, 9-dume- tylo-9,10-dwuwodoro-9-antracenometanolu, po czym produkt redukcji przegrupowuje sie w rozcienczo- . nym kwasie siarkowym wedlug reakcji Wagnera 2i —Meerwein*a i odwadnia.W innym sposobie wytwarzania wychodzi sie z a-fenylo-O-toliloacetonitrylu [N.J. Leonard i in., J.Amer. Chem. Soc. 77, 3081 (1955)], który w obecno¬ sci sodu kondensuje sie z weglanem dwuetylu, 25 otrzymujac ester etylowy kwasu a-fenylo-o-tolilo- cyjano-octowego. Produkt kondensacji metyluje sie jodkiem metylu i metylowany zwiazek przeksztal¬ ca sie przez ogrzewanie w lugu sodowym w kwas 0-benzylo-hydratropowy, który w kwasie polifos- 30 forowym przy odszczepieniu wody przechodzi w 11- -metylo-5,ll-dwuwodoro-10H-dwubenzo (a,d] cyklo- heptenon-10. Z ketonu tego za pomoca reakcji Grignard'a z jodkiem metylomagnezowym otrzymu¬ je sie 10,11-dwumetylo-l 0,1l-dwuwodoro-5H-dwu- 35 benzo[a,d]cykloheptenol-10, z którego w rozcienczo¬ nym kwasie siarkowym odszczepia sie wode. Ana¬ logicznie wytwarza sie pochodne 10,11-dwumetylo- -5H-dwubenzo [a,d] cykloheptenu, które sa podsta¬ wione w polozeniu -2 przez atom chloru, rodnik « metylowy lub metoksylówy.Otrzymany produkt posredni 10,11-dwumetylo- -5H-dwubenzo-fa,d]cyklohepten utlenia sie na przy¬ klad dwutlenkiem selenu do aldehydu kwasu 5H- -dwubenzo i[a,d] cykloheptenodwukarboksylowego- 45 -10,11, który redukuje sie na przyklad borowodor¬ kiem sodu do 10,ll-dwu-/hydroksymetylo/-5H-dwu- benzo [ad] cykloheptenu. Z otrzymanego produktu tej redukcji droga reakcji z na przyklad trójbrom- kiem fosforu otrzymuje sie 10,11-bis-bromomety- 5t lo-5H-dwubenzo {a,d] cykloheptem, który stanowi reaktywny ester zwiazku hydroksylowego o ogól¬ nym wzorze 2.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie ewen- 55 tualnie w znany sposób w ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Na przyklad, roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w organicznym rozpuszczalniku zadaje sie odpowied¬ nim jako skladnik soli kwasem lub jego roztwo- 60 rem. Do reakcji stosuje sie zwlaszcza takie orga¬ niczne rozpuszczalniki, w których otrzymana sól jest trudnorozpuszczalna, a tym samym latwa do wyodrebnienia na przyklad przez odsaczenie. Ta¬ kimi rozpuszczalnikami sa, metanol, aceton, mety- w loetylóketon, oraz uklady rozpuszczalników aceton- -etanol, metanol-eter lub etanol-eter.W terapeutyce mozna zamiast wolnych zasad, stosowac dopuszczalne farmakologicznie sole addy¬ cyjne z kwasami, to znaczy sole takich kwasów, których aniony w stosowanych dawkach sa nie¬ toksyczne. Ponadto korzystnie jest gdy stosowane jako leki sole sa zdolne do krystalizacji i nie sa lub sa malo higroskopijne. Do wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1, stosuje sie kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 13-hydro- ksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fu¬ marowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy mi¬ gdalowy i embonowy.Nowe substancje czynne mozna stosowac doust¬ nie, odbytniczo lub pozajelitowo. Dawkowanie za¬ lezy od sposobu podawania, specyfiki choroby oraz od wieku i indywidualnego stanu pacjenta. Dzien¬ ne dawki wolnych zasad lub farmakologicznie do¬ puszczalnych soli wynosza 0,1—10 mg/kg dla sta¬ locieplnych. Odpowiednie postacie uzytkowe dawek jednostkowych, drazetki ,tabletki, czopki lub am¬ pulki zawieraja korzystnie 2—150 mg substancji czynnej.Dawki jednostkowe do podawania doustnego ja¬ ko substancje czynna zawieraja korzystnie 1—909/a zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli. W celu sporzadzenia ta¬ bletek lub rdzeni drazetek miesza sie substancje czynna, ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, ta¬ kim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy luz zelatyna, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodka poslizgowego, takiego jak stearynian magnezu lub wapnia, lub glikolu polietylenowego i wytlacza. Rdzenie drazetek po¬ wleka sie stezonym roztworem cukru, zawierajacym dodatkowo gume arabska, talk i/lub dwutlenek ty¬ tanu, albo lakierem, rozpuszczonym w latwolot- nym organicznym rozpuszczalniku lub w miesza¬ ninie rozpuszczalników. Te powloki moga zawierac barwnik, w celu barwnego oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Jako inne postacie uzytkowe dawek jednostko¬ wych stosuje sie twarde, dwuczesciowe nasadzane kapsulki z zelatyny, oraz miekkie zamkniete ka¬ psulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak glice¬ ryny. Twarde kapsulki zawieraja substancje czyn¬ na, zwlaszcza w postaci granulatu, zmieszana z wy¬ pelniaczami, takimi jak skrobia kukurydziana, i/lub ze srodkiem poslizgowym, takim jak talk lub ste¬ arynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorem, takim jak pirosiarczyn sodowy (NazSaOs) lub kwas askorbinowy. W miekkich kapsulkach substancja czynna jest zawarta korzystnie w postaci rozpu¬ szczonej lub zawieszonej w odpowiednich cieczach, takich jak glikol polietylenowy, ewentualnie zawie¬ rajacych dodatek stabilizatora.Postaciami dawek jednostkowych przeznaczonych do stosowania doodbytniczego sa na przyklad czop¬ ki, skladajace sie z substancji czynnej i podloza tluszczowego. Odpowiednimi sa takie zelatynowe83 825 kapsulki doodbytnicze, które zawieraja kompozy¬ cje substancji czynnej i klikolu polietylenowego.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlasz¬ cza domiesniowego, jako substancje czynna zawie¬ raja korzystnie w roztworze wodnym rozpuszczal- k 5 na w wodzie sól w stezeniu 0,5—5*/o, ewentualnie lacznie ze stabilizatorem i substancja buforowa.Podane nizej receptury wyjasniaja blizej sposób sporzadzania tabletek, drazetek, kapsulek, czopków iampulek: XP a) 250 g metanosulfonianu 2-metylo-l,2,3,8-czte- rowodoro-dwubenzo[3,4 : 6,7c]cykloheptal[l,2-c]piro- . lu miesza sie z 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej ,mieszanine nawilza sie alkoholowym roztworem 10 g kwasu stearynowego i granuluje 15 przez sito. Po wysuszeniu calosc miesza sie ze 160 g skrobi ziemniaczanej, 200 g talku, 250 g stearynia¬ nu magnezu i 32 g koloidalnego dwutlenku krze¬ mu i wytlacza tabletki. Otrzymuje sie 10 000 table¬ tek o ciezarze po 100 mg i o zawartosci 25 mg substancji czynnej kazda, przy czym tabletki te ewentualnie sa zaopatrzone, na powierzchni w karb podzialowy umozliwiajacy latwe podzielenie tablet¬ ki na mniejsze, lepiej dostosowane dawki. b) Z 250 g metanosulfonianiu 2-metylo-l,2,3,8- -czerowodoro-dubenzo[3,4 : 6,7]cykloheptaj[l,2-c]pi- rolu, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu stearynowego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 165 g talku, 20 g skrobi ziem¬ niaczanej i 2,50 g stearynianiu magnezu i wytla¬ cza 10 000 rdzeni drazetkowych, które nastepnie po¬ wleka sie stezonym syropem skladajacym sie z 502, 28 g krystalicznej sacharozy, 6 g szelaku, 10 g 3g gumy arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlen¬ ku tytanu i suszy. Otrzymane drazetki waza po 120 mg i zawieraja po 25 mg substancji czynnej kazda. c) W celu otrzymania 1000 kapsulek, z których 40 kazda zawiera 25 mg substancji czynnej, miesza sie 25 g metanosulfonianu 2-metylo-l,2,3,8-cztero- wodoro-dwubenzo[3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirolu z 248 g laktozy, nawilza mieszanine równomiernie wodnym roztworem 2 g zelatyny i granuluje przez 45 odpowiednie sito (na przyklad sito III wedlug Ph.Helv. V). Granulat miesza sie z 10 g wysuszonej skrobi ziemniaczanej i z 15 g talku, a otrzymana mieszanine napelnia 1000 kapsulek z twardej ze¬ latyny o wielkosci1. 50 d) Sporzadza sie podstawowa mase do czopków z 2,5 g metanosulfonianiu 2-metylo-l,2,3,8-cztero- wodorodwubenzo![3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirolu i 167,5 g lanoliny i odlewa 100 czopków, z których kazdy zawiera 25 mg substancji czynnej. 55 e) Roztworem 25 g metanosulfonianu 2-metylo- -l,2,3,8-czterowodorowo-dwubenzo[3,4 :6,7]cyklo- hepta[l,2-c]pirolu w 1 litrze wody napelnia sie 1000 ampulek i sterylizuje je. Jedna ampulka w 2,5% roztworze zawiera 25 mg substancji czynnej. 60 Jako substancje czynna w tabletkach, drazetkach, kapsulkach, czopkach i ampulkach mozna stosowac podane wyzej ilosci nastepujacych zwiazków: metanosulfonianu 2-etylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwu- benzot[3,4 : 6,7]cykloheptaIl,2-c]pirolu, 65 metano&ulfanianu 2-propylo-l,2,3,8-czterowodoro- -dwubenzo[3,4 :6,7]cykloheptai[l,2-c]pirolu, metanosulfonianu 2-izopropylo-l,2,3,8-czterowodo- ro-dwubenzo[3*4: 6,7]cykloheptai[l,2-c]pirolu, metanosulfonianu 2-butylo-l,2,3,8-czterowodoro- -dwubenzd[3,4: 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirolu, metanosulfonaniu 2-allilo-l,2,3,8-czterowodoro-dwu- benzo[3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirolu.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 i dotychczas nie opisanych produktów posred¬ nich. W przykladach temperature podano w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. a) 18,9 g (0,05 mola) 10,11-bis- -bromometylo-5H-dwubenzo[a,d] cykloheptenu roz¬ puszcza sie w 75 ml benzenu. Roztwór ten wkrapla sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40° do roz¬ tworu 46,5 g (1,5 mola) metyloaminy w 270 ml me¬ tanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 50° i oddestylo- « wuje nadmiar metyloaminy oraz rozpuszczalnika.Pozostalosc zadaje sie 50 ml wody a otrzymana emulsje ekstrahuje sie eterem. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 2-metylo-l,2,3,8-czte rowodoro-dwubenzo[3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c] pirol, o temperaturze topnienia 146—148°C. 9,4 g otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego acetonu i ostroznie dodaje 3,64 g kwa¬ su metanosulfonowego, po czym wykrystalizowuje metanosulfonian, który przekrystalizowany z ab¬ solutnego etanolu wykazuje temperature topnienia 156—159°.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 26,71 g (0,120 mola) /9,10-dwuwodoroantracen- -9-ylo/-metyloketonu [C. D. Nenitzescu i in. Chem.Br 72, 819 (1939)] i 8 ml (0,128 mola) jodku mety¬ lu rozpuszcza sie w 120 ml mieszaniny absolutny glikol etylenowy — eter metylowy, w atmosferze azotu podczas energicznego mieszania. Roztwór chlo¬ dzi sie w lazni z lodem do temperatury 3° i za¬ daje porcjami 6,5 g (0,098 mola) 5Ó«/t zawiesiny wodorku sodu w oleju parafinowym, przemytym uprzednio dwukrotnie heksanem. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10°, po dodaniu 1 ml (0,128 mola) jodku metylu, miesza w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 35—37°, po czym calosc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mana zawiesine odsacza sie, przesacz zateza pod próznia do ciezaru 85 g i dodaje 120 g lodu, 100 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Nastepnie mie¬ szanine zadaje sie kilkoma kroplami lodowatego kwasu octowego do odczynu obojetnego w war¬ stwie wodnej. Faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje pod próznia. Olejowa pozostalosc destyluje sie frakcyjnie w wysokiej prózni, otrzymujac 26,64 g ketonu /9-metylo-9,10-dwuwodoro-antracen- -9-ylowo/-metylowego o temperaturze topnienia 100—115° (0,002 rasa Hg).Próbke otrzymanego oleju rozpuszcza sie w -*- solutnym benzenie i chromatografuje w WO"- *88 825 7 ? na 20-krotnej ilosci zelu krzemionkowego (o naz¬ wie Merck, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) metoda eluowania. Jako eluent stosuje sie absolutny ben- tlenku selenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie odsacza sie wytracony selen i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze,' eterowy roztwór zobojetnia sie 2n lugiem sodowym i przemywa woda do od¬ czynu obojetnego, po czym suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc w ilosci 49,1 g sta¬ nowi surowy 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-10,U- -dwukarboksyaldehyd, który poddaje sie dalszej reakcji. f) 49,1 g (0,0238 mola) dwualdehydu otrzymanego jak w przykladzie I a), mieszajac i chlodzac roz¬ puszcza sie w 1,2 litra metanolu. Roztwór ten za¬ daje sie w ciagu 1 godziny 50 g (1,319 mola) boro¬ wodorku sodowego parcjami tak, zeby temperatura reakcji wynosila 15—25°. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna i metanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zadaje sie woda i otrzymana zawiesine ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda i suszy nad weglanem potasu, po czym zate- za do malej objetosci, z której krystalizuje 10,11- -dwu/hydroksymetylo/-5H-dwubenzo[a.d] cyklohep- ten, o temperaturze topnienia 174—176°. g) 34 g (0,135 mola) diolu otrzymanego jak w przykladzie I f), mieszajac rozpuszcza sie w 405 ml chloroformu. Do roztworu wkrapla sie w ciagu 30 minut podczas oziebiania lodem w temperaturze re¬ akcyjnej 5—10°, 36,6 g (0,135 mola) trójbromku fosforu, rozpuszczonego w 270 ml chloroformu.Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, wylewa na lód i oddziela faze organiczna, która przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzy¬ muje 10,11-bis-bromometylo-5H-dwubenzo[a,d] cy- klohepten, o temperaturze topnienia 145—147°. h) Wytworzony jak w przykladzie I d), 10,11-dwu- metylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten mozna wy¬ twarzac w sposób nastepujacy: 1830 ml weglanu dwumetylu mieszajac ogrzewa sie do temperatury 100° i nastepnie dodaje w cia¬ gu 1 godziny 77,5 g (3,40 mola) sodu, przy czym utrzymuje sie temperature 100—110°. W tej tempe¬ raturze wkrapla sie roztwór 708 g (3,40 mola) a- -fenylo-O-toliloacetonitrylu [o temperaturze wrze¬ nia 114—116° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; N, J, Leonard i in. J. Am. Chem. Soc. 77, 5081 (1955)1 w 850 ml weglanu dwuetylu w ciagu 3 godzin. Po wkropleniu oddestylowuje sie utworzony etanol, przy czym temperatura reakcji podnosi sie stop¬ niowo w ciagu 3 godzin do temperatury 120°. Na¬ stepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury 20° i mieszajac dodaje do mieszaniny 1,7 kg lodu i 425 ml stezonego kwasu solnego.Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie eterem, roz¬ twór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac ester etylowy kwasu a-fenylo-O-tolilocyjanooctowego, o tempera¬ turze topnienia 157—159° (0,08 mm Hg). i) 25,2 g (1,095 mola) sodu mieszajac rozpuszcza sie w 532 ml absolutnego etanolu, nastepnie roz- zen.Roztwór benzenowy odparowuje sie pod zmniej- 5 szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w he¬ ksanie, a nierozpuszczony olej oddziela. Roztwór heksanowy zateza sie, przy czym wykrystalizowu- je keton /9-metylo-9,10-dwuwodoro-antracen-9-ylo- wo/-metylowy o temperaturze topnienia 48—51°. 10 Poniewaz otrzymany zwiazek latwo utlenia sie, nalezy go przechowywac w atmosferze azotu w lo¬ dówce. c) 26,3 g (0,112 mola) ketonu (wytworzonego — jak w przykladzie I b), o temperaturze wrzenia 15 100—115° pod cisnieniem 0,002 mmHg, i zawiera¬ jacego male ilosci niepolarnych zanieczyszczen roz¬ puszcza sie w 300 ml metanolu i 15 ml wody. Mie¬ szajac i chlodzac do temperatury 3° dodaje sie w ciagu 1 minuty 3,00 g (0,080 mola) borowodorku 20 sodu i miesza w ciagu 3 godzin na lazni z lo¬ dem. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwu¬ krotnie porcjami po 300 ml heksanu. Ekstrakty heksanowe laczy sie i ekstrahuje 300 ml 95°/o me¬ tanolu. Metanolowy ekstrakt zateza sie pod zmniej- 25 szonym cisnieniem do ciezaru produktu równego. 103 g. Otrzymana emulsje rozciecza sie 200 ml wo¬ dy i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje pod zmniejszonym 30 cisnieniem. Otrzymuje sie surowy a,9-dwumetylo-9, -dwuwodoro-9-antracenometanol, który w tej po¬ staci stosuje sie w nastepnej reakcji.Próbke surowego produktu przekrystalizowuje sie z metanolu-wody podczas oziebiania suchym 35 lodem. Oczyszczony produkt topnieje w tempera¬ turze 47—52°.Ten zwiazek równiez latwo utlenia sie i dlatego nalezy "go przechowywac w atmosferze azotu w lodówce. 40 d) 23,05 g (0,097 mola) wytworzonego jak w przy¬ kladzie I c), zwiazku hydroksylowego rozpuszcza sie w 200. ml czystego chlorku metylenu. Roztwór chlodzi sie na lazni z lodem i energicznie miesza¬ jac zadaje 90 ml roztworu stezonego kwasu siar- 45 kowego i wody (10 :1 w stosunku objetosciowym), usuwa laznie z lodem i mieszanine miesza sie da¬ lej w ciagu 15 minut. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie na 500 g lodu, 500 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Mieszanine wytrzasa 50 sie 1 oddziela faze organiczna. Roztwór chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 200 ml heksanu, traktuje roztwór g zelu krzemionkowego, odsacza zel krzemion- 55 kawy i przemywa heksanem. Roztwór heksanowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymu¬ je sie 10„ll-dwumetylo-5H-dwubenzo[a,d]-cyklo- hepten, o temperaturze topnienia 73—74,5°. go c) 14 g (0,200 mola) otrzymanego jak w przykla¬ dzie I d), zwiazku dwumetylowego mieszajac roz¬ puszcza sie w mieszaninie 2 litrów kwasu octowe¬ go lodowatego i 30 ml bezwodnika kwasu octowe¬ go. Roztwór ten zadaje sie 44 g (0,400 mola) dwu- 85 !83 825 twór chlodzi sie do temperatury 40° i dodaje w ciagu 5 minut roztwór 309 g (1,095 mola) otrzyma¬ nego jak w przykladzie I h), estru w 625 ml abso¬ lutnego etanolu, chlodzi calosc do temperatury 20°, wkrapla w ciagu 30 minut 177 g (1,25 mola) jodku s metylu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury 20°, zadaje 520 ml 50% lugu potasowego, ogrzewa w ciagu 18 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a miesza- io nine etanolu i wody odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 3 litrach wody i zakwasza roztwór za pomoca 700 ml stezonego kwasu solnego do odczynu kwasnego wobec kongo, przy czym wykrystalizowuje kwas O- ^ benzylohydratropowy. Surowy produkt odsacza sie, przemywa woda, suszy w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z 50°/§ etanolu. Produkt wykazuje temperature topnienia94^-96°. 20 j) 217 g (0,91 mola) kwasu O-benzylo-hydratro- powego i 2170 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie podczas energicznego mieszania do tempera¬ tury 80° w ciagu 75 minut. Nastepnie goraca mie¬ szanine reakcjna wlewa sie do 3 litrów wody, mie¬ sza zawiesine i dodajac lód utrzymuje sie tempe¬ rature 20—40°. Wytracone krysztaly odsacza sie i rozpuszcza w eterze. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowu¬ je. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni.Surowy produkt wrze w temperaturze 135—140? pod cisnieniem 0,03 mm Hg. Destylat krystalizuje sie z metanolu, a otrzymany ll-metylo-5,ll-dwu- wodoro-1OH-dwubenzo[a,d]cykloheptenon-10 topnie- je w temperaturze 94—96°. k) Do roztworu Grignard'a, sporzadzonego z 32 g (1,3 mola) magnezu, 185 g (1,3 mola) jodku metylu i 4Z0 ml absolutnego eteru, energicznie mieszajac wkrapla sie w ciagu 4 godzin roztwór 145 g (0,65 40 mola), otrzymanego jak w przykladzie I j), ketonu w 635 ml absolutnego benzenu, przy czym utrzy¬ muje sie temperature reakcji od —10 do 0°. Na¬ stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do tem¬ peratury 45°, miesza w tej temperaturze w cia- 45 gu 15 godzin, chlodzi i mieszajac wlewa do roztwo- rur 580 g chlorku amonu w 2 litrach wody. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone organiczne roztwory przemywa sie woda, szuszy nad siarczanem sodu i odparowu- 50 je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sta¬ nowi 10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuhydrQ-5H-dwuben- zo[a,d]-cykloheptenol-10 w postaci lepkiego oleju. 1) 156 g hydroksyzwiazku otrzymanego jak w przykladzie I k), i 780 ml 2n kwasu siarkowego K mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury °, ekstrahuje eterem faze organiczna, przemywa woda, szuszy nad siarczanem sodu i odparowuje. w Pozostalosc oczyszcza sie przez frakcjonowana kry¬ stalizacje z metanolu, otrzymujac 10,11-dwumety- lo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, o temperaturze topnienia 71—72°.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie 65 I a): z 18,9 g (0,05 mola) 10,11-bis-bromometylo- -5H-dwubenzo[a,d]-cykloheptenu i 675 (1,5 mola) etyloaminy w 270 ml metanolu wytwarza sie 2- -etylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[3,4 : 6,7]cyklo- hepta[l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 124— 125° (z eteru naftowego), metanosulfonian topnieje w temperaturze 194—197° (z absolutnego etanolu); z 9,45 g (0,025 mola) 10,ll-bisbromometylo-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 14,75 g (0,25 mola) propyloaminy w 55 ml metanolu wytwarza sie 2- -propylo-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo[3,4 : 6,7]cy- klohepta[l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 67— 68° (z eteru naftowego), metanosulfonian topnieje w temperaturze 228—230° (z absolutnego alkoholu); z 9,45 g (0,025 mola) 10,ll-bisbromometylo-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 14,75 g (0,25 mola) izopropyloaminy w 55 ml metanolu wytwarza sie 2-izopropylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[3,4 :6.7] -cyklohepta ;[l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 118—120° (z eteru naftowego), metanosulfonian topnieje w temperaturze 254—257° (z absolutnego etanolu); z 9,45 g (0,025 mola) 10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 18,25 mola butylo^ aminy w 55 ml metanolu wytwarza sie 2-butylo- -l,2,3,8-czterowodoro~dwubenzo[3,4:6,7]cyklohepta [l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 88—90° (z ete¬ ru naftowego); metanosulfonian topnieje w tempe¬ raturze 176—179° (z absolutnego etanolu); z 18,9 g (0,05 mola) 10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 28,5 g (0,50 mola) al- lilolaminy w 110 ml metanolu wytwarza sie 2-allilo- -1,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo [3,4, :6,7]cyklohepta i[l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 76—77° (z ete¬ ru naftowego); metanosulfonian topnieje w tem¬ peraturze 245—247° (z obsolutnego alkoholu); i z 9,45 g (0,025 mola) 10,ll-bis-bromometylo-5H- -dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 18,25 g (0,25 mola) izobutyloaminy w 55 ml metanolu wytwarza sie 2-izobutylo-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo[3,4,: 6,7] -cyklohepta[l,2-c]pirol i jego metanosulfonian.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie la): a) z 12,3 g (0,03 mola) 2-metoksy-10,ll-bis-bro- mometylo-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu i 18,6 g (0,6 mola) metyloaminy w 100 ml metanolu wy¬ twarza sie 2-metylo-5-metoksy-l,2,3-8-czterowodo- ro-dwubenzo[3,4,6,7]cyklohepta[l,2-c]pirol, o tempe¬ raturze topnienia 128—130° (z heksanu). Jego szcza¬ wian topnieje w temperaturze 134—138° (absolut¬ ny etanol); a1) z 9,5 g (0,023 mola) 2-metoksy-10,ll-bis-bro- mometylo-5H-dwubenzo:[a,d]cykloheptenu i 21 g (0,47 mola) etyloaminy w 100 ml metanolu wytwa¬ rza sie 2-etylo-5-metoksy-l,2,3,8-czterowodoro-dwu- benzo[3,4 : 6,7] cykloheptaJ[l,2-c]pirol, o temperatu¬ rze topnienia 95—97° (z heksanu). Jego metanosul¬ fonian topnieje w temperaturze 164—167° (z eta¬ nolu).Substrat, a mianowicie 2-metoksy-10,ll-bis-bro- mometylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, o tempe^ raturze topnienia 110—111° wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I h) —1), a nastepnie ana¬ logicznie jak w przykladzie Ie) —*g) poprzez etapy bi)-V):11 83 885 12 b1) z a-/p-metoksyfenylo/-o-tolilo-acetonitrylu otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-metoksyfeny- lo/o-tolilocyjanooctowego, o temperaturze wrzenia 160—165° pod cisnieniem 0,02 mm Hg, a nastepnie dalsze produkty posrednie, a mianowicie: b2) kwas a-/p-metoksyfenylo/-o-tolilo-propionowy, 0 temperaturze topnienia 88—90° (z eteru nafto¬ wego); bs) 8-metoksy-ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-10H- -dwubenzo[a,d]cykloheptanon-10, o temperaturze topnienia 101—102° (z heksanu); b4) 8-metoksy-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenol-10, o temperaturze topnienia 150—152° (z etanolu); b5) 2-metoksy-10,ll-dwumetylO-5H-dwubenzo[a,- d]cyklohepten, o temperaturze topnienia 80—82° (z heksanu); b8) 2-metoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-10, 11-dwukarboksyaldehyd, surowy produkt; b7) 2-metoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-10,- 11-dwumetanol, o temperaturze topnienia 137— 140° (z estru etylowego kwasu octowego), oraz b8) 2-metoksy-10,ll-bis-bromometylo-5H-dwu- benzo[a,d]-cyklohepten, o temperaturze topnienia 110—111° (z heksanu).Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie 1 a): a) z 11,8 g (0,03 mola) 2-metylo-10,ll-bis-bromo- metylo-5H-dwubenzo[3,4 : 6,7]cykloheptenu i 18,6 g (0,6 mola) metyloaminy w metanolu wytwarza sie 2,5-dwumetylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwubenzo[a,d] cyklohepta[l,2-c] pirol o temperaturze topnienia 139—140° (z heksanu), metanosulfonian topnieje w temperaturze 170—173° (z absolutnego etanolu). al) z 11,8 g (0,03 mola) 2-metylo-10,ll-bis-bromo- metylo-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptanu i 27 g ety- loaminy (0,6 mola) w 115 ml metanolu wytwarza sie 2-etylo-5-metylo-l ,2,3,8-czerowodoro-dwubenzo [3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirol o temperaturze top¬ nienia 111—113° (z heksanu), metanosulfonian to¬ pnieje w temperaturze 223—225° (z absolutnego eta¬ nolu).Substrat, a mianowicie 2-metylo-10,11-bis-bro- mometylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten, o tempe¬ raturze topnienia 119—121° wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I h/-l/ ,a nastepnie ana¬ logicznie jak w przykladzie I e/-g/ poprzez etapy bi/-b»/: bi)z a-/p-tolilo/-o-tolilo-acetonitrylu otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-/p-tolilo/-o-tolilocyjano- octowego, surowy produkt, a nastepnie dalsze po¬ srednie, a mianowicie: bs) kwas a-/p-tolilo/-o-tolilopropionowy, o tempe¬ raturze topnienia 120—122° (z cykloheksanu); b8) 8,ll-dwumetylo-5,ll-dwuwodoro-10H-dwu- benzo[a,d]cykloheptenon-10, o temperaturze topnie¬ nia 92—94° (z metanolu); b4) 8,10,ll-trójmetylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo-[a,d]cykloheptenol-10, surowy produkt; b5) 2,10,11-trójmetylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohep- ten, temperatura topnienial05—108° (z heksanu); b6) 2-metylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-10, 11-dwukarboksyaldehyd ,surowy produkt; b7) 2-metylo-5H-dwubenzo{a,d]cyklohepteno-10, 11-dwumetanol, o temperaturze topnienia 182—183° (z estru etylowego kwasu octowego), oraz b8) 2-metylo=-10,ll-bis-bromometylo-5H-dwubenzo- [a,d]cyklohepten, o temperaturze topnienia 119— 121° (z heksanu).Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie la): a) z 12,0 g (0,029 mola) 2-chloro-l0,11-bis-bromo- io metylo-5H-dwubenzo[a,d)]cykloheptenu i 17,5 g (0,58 mola) metyloaminy w 100 ml metanolu wytwarza sie 2-metylo-5-chloro-l,2,3,8-czterowodoro-dwu benzo[3,4 : 6,7]cyklohepta[l,2-c]pirol, o temperaturze topnienia 149—152° (z estru etylowego kwasu octo- is wego), którego metanosulfonian topnieje w tem¬ peraturze 202—204° (z absolutnego etanolu).Produkt wyjsciowy, 2-chloro-l0,11-bis-bromome- tylo-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten o temperaturze topnienia 141—144° wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I e/-l/, a nastepnie analogicznie jak w przykladzie leJ-gf poprzez etapy b1 — b8): bi) z a-chlorofenylo-o-folilo-acetonitrylu otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-/p-chlorofenylo/- -o-tolilocyjanooctowego, o temperaturze wrzenia 165—167°, (0,03 mm Hg; a nastepnie dalsze produk¬ ty posrednie, a mianowicie: b2) kwas o temperaturze topnienia 126—128° ( z eteru); b3) 8-chloro-ll-metylo-5,ll-dwuwodoro-10H- dwubenzo-[a,d]cykloheptenon-10, o temperaturze topnienia 116—117° (etanolu); b4) 8-chloro-10,ll-dwumetylo-10,ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenol-10, surowy pro¬ dukt; b5) 2-chloro-l 0,11 -dwumetylo-5H-dwubenzo[a,d] cyklohepten, o temperaturze topnienia 135—138° (z metanolu); b«) 2-chloro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-10,ll- -dwukarboksyaldehyd, surowy produkt; 40 b7) 2-chloro-5H-dwubenza[a,d]cyklohepteno-10,ll- -dwumetanol o temperaturze topnienia 190—191° (z estru etylowego kwasu octowego), oraz b8) 2-chloro-l0,1l-bis-bromometylo-5H-dwubenzo [a,d]cyklohepten, o temperaturze topnienia 141— 45 1440 (z cykloheksanu). ] PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklo- heptenu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla lub rodnik allilowy, a X oznacza atom wodoru, chloru, grupe metylowa lub meto- ksylowa, oraz ich soli addycyjnych z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi, kwasami znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.88 835 N H2C CH2 HO OH N R H H Wzór 3 i i S L i •J i •-'- '»" i Urt^lla Pc*"*"'0 PL