DE3409124A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte prostaglandin-analoge - Google Patents
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Classifications
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Cogenntand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptan-substituierte
Prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich
beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen haben die allgemeinen !Formel I
CH_-A-(CH-) -COOR 2 2 IU
(D
und umfassen alle Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -(CH2)2~ darstellt, B ein Sauerstoffatom
(-0-) oder eine Gruppe der Formel -S- darstellt, wobei
n1 einen Wert von 0 bis 2 hat, m einen Wert von 1 bis 8 hat,
η einen Wert von 1 bis 4 hat, R ein Viasserstoff atom, einen
Alkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe
bedeutet und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinylrest darstellt.
Die Bezeichnungen "Nie^eralkyl" oder "Alkyl" bedeuten sowohl
unverzweigte als auch verzweigte Reste mit bis zu i2, vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-,
Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-,
2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe,
sowie ihre verschiedenen verzweigtkettigen IsQ-meren.
Dazu gehören ferner auch Reste mit Halogensubstituenten,
wie Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod- oder Trifluormethyl-
L J
substituenten, Alkoxy-, Halogenaryl-, Cycloalkyl- (d.h.Cycloalkylylkyl-)
oder Alkylcycloalkylsubstituenten.
Die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" bezeichnen ähnliche Kohlenwasserstoffreste, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel-
oder Dreifachbindung aufweisen, wie z.B. die 2-Propenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl- oder 3-Hexinylgruppe, oder im
Fall eines Aryl-Substituenten oder Cycloalkyl-Substituenten gemäß nachstehender Beschreibung eine 3-Phenyl-2-propenyl-,
3-Phenyl-2-propinyl-, 3-Cyclohexyl-2-propenyl- und 3-Cyclohexyl-2-propinylgruppe.
Der Begriff "Cycloalkyl" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-
und Cyclododecylgruppe, wobei jeder dieser Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten und/oder
Niederalkoxyresten substituiert sein kann. 20
Der Begriff "Aryl" oder "Ar" betrifft monocyclische oder bicyclische
aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl-
oder substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein Niederalkylrest,
ein Halogenatom (Cl, Br oder P) oder ein Niederalkoxyrest sein kann.
Die Begriffe "Aralkyl", "Aryl-alkyl" oder "Aryl-niederalkyl"
beziehen sich auf die vorstehend bezeichneten Niederalkylreste, die einen Aryl-Substituenten, wie eine Benzylgruppe,
aufweisen.
Die Bezeichnungen "(CH2)J11" und "(CH2)n" umfassen unverzweig
te oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "(CH2)J11" bzw. 1 bis 4 Kohlen
L J
atomen in der normalen Kette im Fall von "(GHp) ". Auch diese Reste können einen oder mehrere Niederalkylreste als Substituenten
tragen. Beicniele für die Reste (CH0) und (GH0)
Z ra du
sind
.-CH-, -CH2CH-, -(CH2) -, -(CH2) -, -(CH2) ^, -(CH2) -, -(CH3) ~,
.-CH-, -CH2CH-, -(CH2) -, -(CH2) -, -(CH2) ^, -(CH2) -, -(CH3) ~,
?l3
-(CHn)--CH-, -CH0-CH-, -CHn-CH CH-CH- und
-(CHn)--CH-, -CH0-CH-, -CHn-CH CH-CH- und
CH3 CII3 CH3 CH3
-CH9-CH-CHn-CH-.
CH3 CH3
Die Verbindungen der Formel I (in der R ein Alkylrest ist) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit der gewünschten Verbindung R -OH oder R SH oder einem
Äquivalent davon in an sich bekannter Weise zu Äthern oder Thioäthern hergestellt.
Die Herstellung von Äthern und Thioäthern beruht auf der Williamson-Synthese (J. Chem. Soc. Bd. 4 (1852), S. 229),
auch
wobei Äther (später/Thioäther) durch Alkylierung von Alkoxiden
mit Alky!halogeniden hergestellt wurden:
R1 (0 oder S)Na + R11X ->R'(0 oder S)R" + NaX
Die moderne Version dieser Synthese benutzt andere austretende
Gruppen zusätzlich zu den Halogeniden. Im Hinblick auf die vorstehende Formel II umfaßt somit die Verätherung
bzw. Thioätherbildung die Umsetzung einer Verbingung der
Formel Ha
35
35
m-C02alkyl
Ha
in der X zusätzlich zur Hydroxylgruppe auch eine Gruppe -SH oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon sowie ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyloxyrest sein kann. Die Umsetzung erfolgt mit einer
Komplementärverbindung R X, wobei folgende Arten von Verbindungen der Formel I erhalten werden:
(CH2)-A-(CH2)m-CO2alkyl
mC02alkyl
III
IV
Die Thioäther der Formel IV können dann zu den SuIfinyl-
und %lfonyl-Derivaten (in Formel I hat n1 den Wert 1 oder 2)
mit folgenden Formeln oxidiert werden:
(CH2)n-S-R
CH -A-(CH,) -CO.alkyl . 2 2 v\ Z
II
VI
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Alkalimetall oder ein Wasserstoffatom (freie Säure) ist, können dann
aus den vorstehenden Verbindungen, in denen R einen Alkylrest
darstellt, durch übliche basische Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxid unter Entstehung des Natriumoder
Kaliumsalzes und anschließende Ansäuerung zur freien Säure hergestellt werden.
- 9 - π
Die Verätherung wird gewöhnlich durch Umsetzungjeiner Verbindung
der Formel II mit einer Verbindung der Formel R X durchgeführt,^
der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methylsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei der Durchführung der Umsetzung wird ein molarer Überschuß der Verbindung R X von 0,25 Mol Überschuß bis 5
Mol Überschuß eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Falls X ein Brom- oder Chloratom darstellt, kann eine Phasenübertragungs-Verätherung angewendet werden, wobei Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel und ein Phasenübertragungsmittel wie BuJSHSO^ oder (C6HcCH2) (CHO^NHSO^ verwendet
wird. Falls R^ einen Arylrest bedeutet, ist es günstig, zunächst
die Alkoholgruppe der Verbindung der Formel II mit Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat in Lösung mit
einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umzusetzen
und dann mit einem R (Aryl)-Alkohol, wie Phenol. Bekanntermaßen kann die Umsetzungsfolge des Alkohols der Formel II
mit der Verbindung R X zur Verätherung umgedreht werden, indem der Alkohol der Formel II in eine Verbindung der Formel
II umgewandelt wird, in der die alkoholische Gruppe durch einen anderen Rest aus der Gruppe X ersetzt ist. Dann wird
diese Verbindung mit einem R -Alkohol einem Produkt der Formel I umgesetzt.
diese Verbindung mit einem R -Alkohol oder -Alkoxid zu
Die Thioätherbildung wird gewöhnlich dadurch erreicht, daß
zunächst ein Alkohol der Formel II in ein anderes X-Derivat der Formel II umgewandelt wird (wie vorstehend angegeben)
und dieses dann mit einem Mercaptan R SH in Gegenwart einer Base, oder mit einem Alkalimetallsalz davon zum Thioäther
umgesetzt wird.
Die Oxidation eines Sulfids, in dem n1 den Wert 0 hat, zu
dem Sulfinyl- oder Sulfonyl-Analogen, in denen n1 den Wert
L J
Γ - 10 - Π
1 oder 2 hat, wird leicht durch Umsetzung mit Natriumperjodat
in Gegerwart von Methanol und Tetrahydrofuran erreicht.
Die erhaltenen Sulfinyl- und SuIfonyl-Derivate können dann
chromatographisch oder in anderer üblicher Weise abgetrennt
5 werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen η den Wert 1 hat (Hydroxymethylgruppe) sind aus der US-PS A- 14-3 054- bekannt
und können nach dem dort beschriebenen Verfahren erhalten werden. Diese Verbindungen können zur Herstellung von
Ausgangsverbindungen der Formel II eingesetzt werden, in denen η einen Wert von 2 bis 4- hat. Dazu wird die Hydroxymethylgruppe
über eine Collins-Oxidation zum Aldehyd oxidiert, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der Formel VII
CH2-A-(CH2)mC02alkyl .
Der Aldehyd der Formel VII wird dann über eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von (CgHc),P=CHOCHv und anschließende
Hydrolyse (n-1)mal einer Homologisierungssequenz unterzogen,
gefolgt von der Reduktion des Aldehyds zum Alkohol. Dazu wird ein Reduktionsmittel, wie Natriumbohydrid oder
Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet. Die Umsetzung wird nachstehend erläutert.
co
(O
cn
ro ο
wittig -Reaktio:
CH-A-(CHn) -m alkyl
·«= 2 m
OCH.
CH -A-(CH ) CO alkyl λ 2 m 2
0Vn-I
mal wiederholen
Reduktion
NaBH
)m-CO2alkyl
n-
Die Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze der Säuren der For
mel I werden durch Umsetzung einer Lösung einer solchen Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
und anschließendes Abdestillie-
5 ren des Lösungsmittels erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung haben, wie durch die Sternchen in der Formel I angegeben, vier AsymmetrieZentren. Auch
alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen die Sternchen nicht aufgeführt sind, umfassen alle möglichen Stereoisomeren
der Verbindungen. Alle Stereoisomeren sind Teil der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, beispielsweise cis-exo, cis-endo und alle transFormen
undStereoisomerenpaare können gemäß der Beschreibung
in den nachstehenden Ausführungsbeinpielen unter Verwendung der Ausgangsstoffe und Anwendung der Verfahren gemäß US-PS
A- 14-3 Q?^ hergestellt werden. Beispiele für Stereoisomere
sind nachstetendaufgeführt.
)m-CO2R
(cis-endo)
If
-(CH,) -CO-R ζ πι ζ
(cis-exo)
ig
\ YJ
O H (trans)
Ih
--Η
• Η
O (CH2)n-B-RJ
(trans)
Der Kern aller dieser Verbindungen wird aus Zweckmäßigkeitsgründen
wie folgt gezeichnet:
Dabei ist aber zu verstehen, daß der Kern auch wie folgt gezeichnet werden könnte:
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiovaskuläre System. Sie eignen sich
beispielsweise als Inhibitoren der Thrombozytenaggregation,
d.h. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Coronar- oder cerebralen Thrombosen. Sie sind auch selektive
Thromboxan Ao-Rezeptor-Antagonisten und -synthetaseinhibitoren
und haben eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie
bei Angina pectoris. Ferner sind die Verbindungen der Er-
25 findung Arachidonsäure-Cyclooxygenase-Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die Verbindungen
der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt
an einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Sauger gegeben werden, die an solchen Erkrankungen
leiden, beispielsweise Katzen oder Hunde. Die V/irkst off menge soll innerhalb einen Dosierungsbereiches
von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbeson-
dere etwa 2 bis 25 mg/kg in einer Einzel- oder in zwei bis
vier täglichen Teildosen gegeben werden. Der Wirkstoff kann zu Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen
mit einem Gehalt von etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen
der Formel I hergestellt werden. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen
Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsstoffen,
Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und dergleichen verbunden werden. Außerdem dienen verschiedene Verbindungen der Erfindung
gleichzeitig als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 15 Ausführungsbeispiele
/Tß,20C(5Z),3 0i,^ß7-7-Z3-ZrHexyloxy)-methyl7-7-oxabicylo-/2".
2.17hept-2-yl/-5-heptensäure-hexylester
A. /Tß,2oc(5Z),3<x,W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicylo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(a) Durch tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetylchlorid zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid
hergestellt. Dieses wird mit 5»0 g (27 mMol)
(exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7heptan-2-methanol,
gelöst in 5 ml Pyridin, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und
dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird mit 3 x
200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2 χ 4-00 ml 5# Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wird ein gelbes öl erhalten, das durch eine kurze Säule
mit Kieselgel (150 ml) mit Dichlormethan gereinigt wird.
Ausbeute: 4,42 g öl.
35
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des Öls in 500 ml
L J
Γ - 16 - ·:·'-·~ '■·■■■ ■■■■ : Π
Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31»1 S (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die entstandene
gelbe Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann wird das ganze Gemisch in eine 200 g Kaliumiodid in 2 Liter Wasser
enthaltende Lösung gegossen. Beim Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird mit 3 x 500 ml Benzol
extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung
und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen werden 3,7 S Produkt
erhalten, das beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert.
(c) In Dimethylsulfoxid (über Calciumhydrid getrocknet) wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
(hergestellt durch Erhitzen von 300 mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid auf 75°C bis zur
Beendigung der Wasserstoffentwicklung) zu einer Lösung von 5,32 g (12 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 100 ml Dimethylsulfoxid ein Wittig-Reagens hergestellt.
Nachdem zum ersten Mal eine mehr als 10 Sekunden anhalten*-
de orange Färbung erreicht ist, wird zur Herstellung des Ylids eine äquivalente Menge Base zugegeben. Diese tieforange
Lösung wird dann mit einer Lösung des Produktes von Teil (b) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene
Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Sodann
2i> wird die Reaktion durch Zugabe von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt
und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Eindampfen
dieser Extrakte ergibt ein öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gerührt wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid in dem Gemisch bildet. Dieses Gemisch
wird mit Benzol gewaschen und mit 10$ Salzsäure angesäuert.
Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
und Eindampfen werden 2,43 g Rohprodukt erhalten. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10$ wäßriger Natronlauge gerührt
und durch Ansäuern und Ätherextraktion erneut isoliert.
L J
Dann wind das Produkt auf 500 g Kieselgel mit einem Gemisch
aus Essigsäureäthylester und Hexan im Verhältnis 50:50 als
Laufmittel gereinigt. Es werden 600 mg Säure erhalten, die
beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird zweimal aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute:
320 mg ^ß,2oc(5Z),3oL,W-7-Zr3-Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
vom F. 59-63°C. Analyse für C^H22O4: ber.: C 66,11 H 8,72
gef.i C 66,06 H 8,79
Durch Behandlung mit Diazomethan wird die Säure dann in den entsprechenden Methylester umgewandelt.
B. /Tß, 2 öl ( 5Z ), 3 Ot,4ß_7-7-Z5-ZtHexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester
Eine Suspension von 0,56 g pulverisiertes KOH in 15 nil
wasserfreies Xylol wird unter Rückfluß erhitzt und 7 ml
Xylol werden abdestilliert. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 300 mg (1,12 mMol) Alkoholester von Teil
A in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und 9 ml Xylol werden abdestilliert.
Das erhaltene Gemisch wird mit 1,0 g (5T6 mMol) n-Hexylmethansulfonat versetzt und das erhaltene Gemisch
1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 60 ml
Methylenchlorid verdünnt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die
Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit 2 χ 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu 0,9 g Rohprodukt eingedampft.
Das Rohprodukt wird an 33 T4- S Kieselgel 60 mit HexanrDiäthyläther
im Verhältnis 5:1 als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 390 mg (83$) der Hexylester-Titelverbin-
dung. 35
Γ - 18 - Π
/AB ,2 ο(. ( 5Z), 3 oc,4ß7-7-^-ZTHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 115 mg (0,27 mMol) des Hexylesters von Beispiel
1 in 12,0 ml destilliertes THF und 1,60 ml H2O wird
unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 2,40 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dann wird das Gemisch
40 Minuten mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 24- Stunden gerührt. Zu dieser Zeit zeigt die dünnschichtchromatographische
Analyse, daß die Umsetzung noch nicht vollständig ist. Es wird ein weiterer ml Methanol und
1 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 4 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Die
erhaltene Lösung wird in 25 ml gesättigte Kochsalzlösung
gegossen und mit festem NaCl gesättigt. Die wäßrige Schicht wird mit 4- χ 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die
vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck zu 124 mg rohes öl eingedampft. Dieses wird an 20,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:
Diäthyläther im Verhältnis 2:3 als Laufmittel chromatographiert.
Es werden 102 mg des gewünschten Produktes erhalten, das mit einer geringen Menge Hexylalkohol verunreinigt
ist. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum gehalten, wobei 77 mg (8^#) rohe Titelverbindung-Säure
erhalten werden. TLC: Kieselgel, 8% CH^OH/C^Clg»
Rf = 0,74, Jod.
Analyse für C2qH5/|O^: ber.: C 70,97 H 10,12 gef.: C 70,60 H 9,89
Analyse für C2qH5/|O^: ber.: C 70,97 H 10,12 gef.: C 70,60 H 9,89
13 CNMR (CDCl3, 15.OmHz) tau 33.4, 22.6, 24.6,
129.4, 130.1, 26.7, 46.4, 79.4, 29.5, 80.1, 46.8, 71.3, 69.8, 31.-7, 25.7, 29.7,
22.6, 14.0.
Beispiel 3 2 cx(5Z),3 a,W-7-^-ZrHexyloxy)-m
.17hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester
503 mg (1,88 mMol) ^Tß,2 ot(5Z),3cx,4ß7-7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester,
hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 2,17 nil Tetrahydrofuran
gelöst. Danach wird die Lösung mit 2,17 ml (15,4-6 mMol)
n-Hexylbromid, 173»4- mg (O»51 mMol) Tetrabutylammoniumbisulfat
(Bu^NHSO^) und 2,17 ml 505ε Natronlauge versetzt. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es entsteht eine leicht gelblichbraune Lösung, in der sich beim Rühren
nach etwa 15 Stunden ein weißer Niederschlag bildet.
Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Das Gemisch wird mit 4- χ 25 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1272 mg
/ΛΒ,, 2 oc( 5Z ) , 3 cn.,4ß7-7-^3-/CHexyloxy)-methy^-V-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester.
Das Produkt wird an 4-0 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan :Diäthyläther im
Verhältnis 4:1 als Laufmittel zum Endprodukt chromatographiert.
Beispiel 4-
(1ß,2 oc,5 cx,4-ß)-7-/3-^rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-.2.17hept-2-yl7-heptansäure-hexylester
A. (1ß,2 oc,3 OL,4ß)-7-^-^Hydroxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure-methylester
800 mg (3,0 mMol) ^Tß,2ot.(5Z),5«.,^ß7-7-^5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
hergestellt gemäß Beispiel 1 und gelöst in 120 ml Essigsäureäthylester werden unter Argon als Schutzgas mit 160 mg
5# Pd auf Kohlenstoff versetzt. Die Argon-Atmosphäre wird
dann gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt. Dann
L J
wird durch eine Celite-Scheibe filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 730 mg (90%) der Titelverbindung A.
B.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der Alkohol-Ester von Teil A anstelle des Alkohol-Esters
von Beispiel 1 A verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2cX-,3 oe,4ß)-7-Z5-^Hexyloxy)-metnyi7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß der Hexylester von Beispiel 4- anstelle des Hexylesters von Beispiel 1 eingesetzt wird«, Es wird die Titelverbindung als öl erhalten; /öc7Jp = -3,1 (c = 1,37, CHGl^); TLC (Kieselgel, CH3OH)CH2Cl2: Ef = 0,74.
Analyse für C2^56O4: ber.: C 70,55 H 10,66
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß der Hexylester von Beispiel 4- anstelle des Hexylesters von Beispiel 1 eingesetzt wird«, Es wird die Titelverbindung als öl erhalten; /öc7Jp = -3,1 (c = 1,37, CHGl^); TLC (Kieselgel, CH3OH)CH2Cl2: Ef = 0,74.
Analyse für C2^56O4: ber.: C 70,55 H 10,66
20 gef.: C 70,30 H 10,70
13 CNMR (CDCI3, 15-0MHz)tau 179.1, 33.9, 24.6,·
27.6, 29.2, 29.3, 29.0, 47.0, 79.1, 29.7, 29.6, 80.1, 46.4, 71.2, 69.8, 29.3, 25.8,
25 31.6, 22.6, 14.0
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 uncl 2 wird wiederholt, wobei
jedoch ^ß,2 oc(5Z) ,3ß,4-ß7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-Z2.2.i7hept-2-yl7-5~"heptensäure-methylester
anstelle von /Λ&, 2 oC( 5Z ), 3 ot, 4-37-7-/3- ( Hydroxyme thyl) -7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten. Analyse für C20H54O^: ber.: C 70,97 H 10,12
gef.: C 70,93 H 10,33
L J
γ 3Α0912Α _21_
13 C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.7, 33.4, 24.6,
26.6, L28.7, 129.9, 32.6, 47.9, 79.1, 29.5, 23.8, 80.5, 49.1, 71.7, 71.2, 31.6,
25.8, 29.9, 22.6, 13.9
Bei. spiel 7
/ϊ-β,2oL(^Z) , 5 oL ,4ß7-7-/3-Z*(Methyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, wobei
jedoch Methylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten; /HT^5 = +10,4· (C = 2,21, CHCl,).
Analyse für C15H24O^: ber.: C 67,14- H 9,01
gef.: C 67,03 H 9,14
15 13 C NMR (CDCl3, 15-OMH2) tau 178.3, 33'.2, 24.4,
25.5, 129.5, 129.8, 26.5, 46.5, 79.1, 29.3, 29.3, 79.9, 46.2, 71.7, 58.6.
20 Beispiels
/Iß ,2<x (5Z),3ß,4ß7-7-/3-/rPropyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl/-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei jedoch n-Propylbromid anstelle von n-Hexylbromid verwendet wird.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 <x,3 ot,4ß)-7-/3-(Butyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei
jedoch n-Butylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
1 Beispiel 10
/fß,2ot(5Z) ,3 oc,4ß7-7-^3-/rOctyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und. 2 wird wiederholt, wobei
jedoch n-Octylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 ^ß,2ot(5Z),3oc,4-ß7-7-/3-^Phen7loxy)-methyi7-7-oxabicyclo/2".2.i7hept-2-yl-5-heptensäure
(a) Eine Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin, 1 mMol Diäthylazodicarboxylat
und 1 mMol Alkohol-Titelverbindung A von Beispiel 1 in 25 ml THF wird mit 1 mMol Phenol versetzt
und unter Argon als Schutzgas 48 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Es wird der ^ß, 2
<X ( 5Z) , 3 ex,, 4ß7-7-/3-/rPhenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
erhalten.
(b) Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei der Ester von Teil (a) eingesetzt wird. Es wird die Ti-
25 telverbindung erhalten.
Beispiel 12 /5TB, 2 oc ( 5Z ) , 3ß, 4ß7-7-/5-/tPhenyloxy ) -methyl7-7-oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(a) Eine Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin, 1 mMol Diisopropylazodicarboxylat
und 1 mMol Alkohol-Titelverbindung A von Beispiel 1 in 25 ml THF wird mit 1 mMol Phenol
versetzt und unter Argon als Schutzgas 48 Stunden bei 23°C
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
35 Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
digeriert und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat
L J
wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel
chromatographiert. Es wird der ^Tß,2oc(5Z),3ß,4ß7-7-/5~
/TPhenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.27hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
erhalten.
(b) Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch der Ester von Teil (a) eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13 /Tß,2oc.(5Z),3 c^,4ß7-7-/5-/rÄthyloxy)~methyj^7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Äthylbromid anstelle von n-Hexylbromid eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 15
/Tß,2 C*.,3 oL,^ß7-7-/5-/ri>iienyloxy)-m
/2".2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch (1ß ,2 Λ ,3 oc ,4ß)-7-/^-^Hydroxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure-methylester
anstelle des Alkohols von Teil (a) von Beispiel 11 eingesetzt wird. Es
wird die Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel 15
/Tß ,2 ol( 5Z), 3ß ,4ß7-7-/^5-/CBenzyloxy)-methyl-7-7-oxabicyclo-/j£.
2.17hept-2-yl7-5-hept ensäure
Beispiel 6 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylbromid anstelle
von h-Hexylbromid eingesetzt wird. Es wird die Ti-
30 telverbindung erhalten.
(1ß ,2 ex. ,3 oe,4ß)-7-/3-/tBenzyloxy)-meihyl7-7--oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei
jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethan
Γ ■ - 24 - ■'·
Π
sulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 oe(5Z)»5(X,4ß7-7-/5-/rCyclohexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 0V.C5Z) ,3ß, W~7-/5-/rCyclopentyloxy)-methyl7-7-oxabicyclOy/2.2.
i7hept-2-yl7-5~heptensäure Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei
jedoch Cyclopentylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
und /:Tß,2oc(5Z),3ß,/^ß7-7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i/hept~2-yll7-5-heptensäure-methylester,
hergestellt gemäß US-PS 4 14-3 054, anstelle von ^Tß,2oc(5Z),3a,-4ß7-7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-
heptensäure-methylester eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
(1ß,2 o^,3oL,4ß)-7-/3-/rCyclohexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
£2.. 2.17hept-2-yl7hept ansäure
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei
jedoch Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung er-
30 halten.
.Beispiel 20 ^Tß,2<*(5Z),3 OL,4ß7-7-Z3-Z2-(Hexyloxy)—äthyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptensäure
35
35
A. /1ß,2oe(5Z),3oc>4ß7-7-/3-(2-Oxo)-äthyl7-7-oxabicyclo-
/5.2
In einen trockenen, 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben,
der mit einem Rührstab ausgerüstet ist, v/erden 12,9 S (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
((C6H5)^P+-CH2OCH7Cl") und 235 ml destilliertes
Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad unter Argon als
Schutzgas gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-tert.-Amylat
in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die bei O0C weitere 35 Minuten gerührt wird. Danach wird
innerhalb von 35 Minuten durch einen Tropftrichter eine
Lösung von 4,97 S (18,8 mMol) ^ß,2oc(5Z) ,3«-,W-7-/3-Formyl^-oxabicyclo/P^.I/hept^-yl/^-heptensäure-methyl-
ester in 60 ml Toluol zugegeben, wobei das Eisbad noch am Platz bleibt. Das Umsetzungsgemisch wird dann durch Zugabe
von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthylather abgeschreckt.
Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen
und mit 4- χ 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid)
eingedampft. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge wird chromatographisch
an LPS-1 Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind:
(A) /Tß,2oc(5Z),3 oe,W-7-Z3-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-30
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-raethylester,
(B) /Iß,2 oc(5Z) ,3 OL, W-7-/3-(2-Methoxy)-äthendiyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
und
(C) Λβ,2οί,(5Ζ) ,3 oc,W-7-/3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure
behandelt und dadurch in die Verbindung (A) umgewandelt.
L j
B. ^Tß,2<x.(5Z),3ot,4-ß7-7-^-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
1,4 g (5mMöl) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol werden
mit 0,19 g (5 mMol) NaBEL in Argon als Schutzgas bei O0C
behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei O0G wird die Reaktion
durch Zugabe von 2N Salzsäure auf den pH-Wert 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und das Reaktionsgemisch in Diäthyläther aufgenommen. Die
Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung B erhalten.
C.
15 cyclo^2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure
15 cyclo^2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, jedoch
wird der vorstehend in Teil B erhaltene Alkohol anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Alkohols eingesetzt. Es wird
die Titelverbindung erhalten. 20
^Tß,2 öl(5Z) ,3ß,4ß7-7-/3-/2-(Hexyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch der /;iß,2£X.(5Z),3ß,W-7-^-51ormyl-7-oxabicyclo/2.2.27tiept-2-yi/-5-heptensäure-methylester anstelle des ^Tß,2o(.(5Z),-3 ot,4ß7-7-^3-IOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch der /;iß,2£X.(5Z),3ß,W-7-^-51ormyl-7-oxabicyclo/2.2.27tiept-2-yi/-5-heptensäure-methylester anstelle des ^Tß,2o(.(5Z),-3 ot,4ß7-7-^3-IOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
(1ß,2oC,3<A.,4ß)-7-/3-Z2-(Hexyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren Von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei jedoch der (1ß,2oL,3o.,4ß)-7-^3-i4ormyl-7-oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-methylester
anstelle des /Tß,2 c*(5Z),3ßi^ß7-
L J
7-/3-Pormyl-7-oxabicycloi/2.2.i7hopt-2-<yl7-5-heptenGäuremethylesters
eingesetzt wird. Ec wird die Titclverbindung
erhalten.
Beispiel 23 /Iß,2 oc(5Z) ,3ß, W-7-/3-Z2-(phenyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, v/obei jedoch der /;Tß,2oc(5Z),3 a-,W-7-/5-/2-(Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
anstelle des /ΪΒ,2Λ(5Ζ),3 ot,W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept~2-yl7-5-heptensäure-methylesters
eingesetzt wird. Es v;ird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24-/7TB,
2 ex ( 5Z ), 3ß, /J-ß7-7-/3-/2*- (Phenyl oxy )-äthyl7-7-oxabicyclo-/2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 12 wird wiederholt, wobei jedoch der /fß,2 <*-(5Z) ,3ß, W-7-^3-^-(Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclop.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäurc-methylester
anstelle des Aß,2 oc(5Z),3ß,4ß7-7-^5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure-methylesters
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25 (1ß,2 o<-,3 o^,4ß)-7-/3-/2-(Phenyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.1_7hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beiüpiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch
der (Iß,2cx,3 oL,^ß)-7-/3-^2-Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/S^.i/hept^-y^-heptansaure-methylester
anstelle des /Iß,2oc (5Z) , 3 cx.,4ß7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-
</2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäure-methylesters eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 26
^Τβ,2<χ.(5Ζ) ,3 Λ, 4^-7^3-/2-(Benzyl oxy )-äthyl7-7-oxabicyclo
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
Z5Tb, 2 ol(5z) ,3ß,/i-ß7-7-Z5-Z2-(Benzyloxy)-äthyi7-7-oxabic7cl0-
10 /2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 28
,3 os4ß7-7-/3-z2-(cycioPentyioxy)-äthyi7-7-
.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Z5TB,2 OL(5Z) ,3 OL,4ß7-7-Z3-Z2-CCyclohexyloxy)-äthyl7-7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäupe
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch
Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
ζ^β»2<*·(5ζ) ,3 <*, W-7-Z3-Z2f-(Hexyloxy)-butyi7-7-oxabicycio-
/2.2.i7hept~2-yl7-5-heptensäure
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Das Verfahren von. Beispiel 20, Teil A wird wiederholt, wobei
jedoch der Z^ß,2 <*.(5Z), 3 <x, W-7-Z5-(2-Oxo)-äthyl-7-
L J
oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester anstelle
des ^1ß,2(X.(5Z),3<X.,4ß7-7-Z3-Formyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung A erhalten.
B. /Tß,2oc(5Z),3 oc,4ß7-7-^~(4-Oxo)-butyl-7-oxabicyclo-
/2.2.27hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 20, Teil A wird wiederholt, wobei jedoch der Aldehyd des vorstehenden Teils A anstelle des
^Tß,2oL(5Z) ,3 oC,4ß7-7-^3-Formyl-7-oxabicyclO//2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters
eingesetzt wird. Es wird die Aldehyd-Titelverbindung B erhalten.
C. /Tß,2oc(5Z),3 <*,4ß7-7-Z3-(4--Hydroxybutyl)-7--oxabicyclo-
15 ^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 20, Teil B wird wiederholt, wobei jedoch die Aldehyd-Titelverbindung B anstelle des
^Tß,2 oe(5Z),3 ot,4ß7-7-^5-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo/2.2.i7
hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es
20 wird die Alkohol-Titelverbindung C erhalten.
D. I7IQ ,2 oc(5Z) ,3cc,A-ß7-7-^3-/zi:-(Hexyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.
i/hept^-y^-^-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch der vorstehend erhaltne Alkohol C anstelle des in
Beispiel 1 verwendeten Alkohols eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 cx-(5Z) ,3 a.,^ß7-7-/3-^-(Cyclohexyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept~2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 30 wird wiederholt, wobei jedoch
Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung er-
35 halten.
L J
1 Beispiel 32
/fTß,2 <*(5Z) ,3 oci4ß7-7-^-Z25:-(phenyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo-
/2i.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch der ^Tß, 2oC(5Z),3<X.,4ß7~7-Z5-(/*~Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-
^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle des
^1ß,2 OC(5Z),3 0^,^ß7-7-^5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters
eingesetzt wird. Es
wird die Titelverbindung erhalten. 10
Beispiel 33
/fTß,2 A(5Z) ,3oc 14ß7-7-^5-^P-(Benzyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo-.
^2.2.17hept~2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 30 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von' n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Tris(hydromethyl)aminomethan-Salz von </:Tß,2cX.(5Z),3 <x,^-ß7-7-^5-^Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-
heptensäure
Eine Lösung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Methanol wird mit einer äquivalenten Menge Tris(hydromethyl)-aminomethan
behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als Peststoff vom F. 68,5-700C
erhalten. TLC (Kieselgel, 8# CH3OH/CH2C12): Rf = 0,74.
Analyse für C24H45O17N: ber.: C 62,72 H 9,87 N 3,04-
gef.: C 62,71 H 9,80 N 3,10
30 Beispiel 35
/fTß,2cX.(5Z) ,3<*,4-ß7-7-^-42-(Pentyloxy)-äthyl7-7-oxabibicyclo^S*.
2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
A. ^Tß,2<*-(5Z),3 o
35 cyclop.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-pentylester
35 cyclop.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-pentylester
Ein Gemisch von 0,36 g gepulvertes KOH in 15 ml wasserfreies
Γ - 31 -
Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt.
8 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von 200 mg (0,71 mMol) des Alkohol-Methylesters
von Teil B von Beispiel 20 in 17 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird
durch Abdestillieren von Xylol um 15 ml vermindert. Dann
wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,5 g (3»55
mMol) Pentylmesylat in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung verdünnt und
mit 3 x 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 33 g Kieselgel
60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis
von 5:1 als Laufmittel durchgeführt. Es werden
238 mg (83$) Pentylester-Titelverbindung alsjfarbloses öl
erhalten. TLC: Kieselgel, Hexan:Diäthyläther = 1:1.
20
B. flß,, 2 ol( 5Z), 3 <X, W-7-ß-l2-(Pentyloxy)-äthyl7-7-oxabi-
cyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 238 mg (0,58 mMol) Pentylester von Teil A, 26 ml destilliertes TKF, 2,1 ml CH,OH und 3,4 ml H2O wird
unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 6,4 ml 1N
wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird mit Argon 30 Minuten kräftig gespült und bei Raumtemperatur
7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert.
Die erhaltene Lösung wird in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit festem NaCl gesättigt. Die wäßrige
Schicht wird mit 4 χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 24 g
Kieselgel 60 unter Verwendung von 3# Methanol in Methylen-
L . J
Chlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 181 mg
(92$) der reinen Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel,
4$ CH5OH/CH2C12: Rf = 0,30, Vanillin.
Analyse für C20H54O4: ber.: C 70,97 H 10,12
5 C20H54O4.0,22 H2O: C 70,16 H 10,14
gef.: C 70,16 H 9,87
1^NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 173.5, 33.8, 24.7, 26 -.1,
129.5, 130.1, 28.0, 43.8, 79,8, 29.5, 29.5, GO.3,
47.3, 29.7, 71.0, 70.3, 28.7, 22.4, 28.3, 13.9,
64.3, 28.3, 22.2, 28.3, 13.9
Beispie 136
/Tß,2 ol(5Z),3 a.,4ß7-7-/r3-Phenylpropoxy)-methyl7-7-oxabicyclop.
2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /^,2(X-C5Z),3 (X,4ß7-7-(/r3-Phenylpropoxy)-methyl7-7-oxabicyclo^^.i/hept^-yl/^-heptensäure-phenylpropylester
Ein Gemisch von 0,59 S pulverisiertes KOH in 16 ml wasserfreies
Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. 9 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird
mit einer Lösung von 410 mg (1,53 mMol) Alkohol-Methylester
von Beispiel 1, Teil A in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch Ab-
's
destillieren von Xylol um 6 ml vermindert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung von 1,66 g (7,58 mMol)
3-Phenylpropylmesylat in 36 ml wasserfreies Xylol versetzt.
Dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesattigte
Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung
wird durch Flash-Chromatographie an 40 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 3:1
als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 0,61 g (81$) Phenylpropyler.
Uo r-T j U el verbindung als farbloses Öl. TLC: Kieselgel,
?.<;'■> CILOH/CIUCl.,: H- - 0,60 Jod.
B. /"Tß,2 oc( 5Z ) , 3 OC, ^ß7-7-/r3-Phenylpropox,y)
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 6/10 mg (1,24- mMol) Phenylpropylester-Titelverbindung
A, 55 ml destilliertes TITF, 4,40 ml CH3OH und
7,30 ml HpO v/ird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren
mit 13»7 ^l 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt.
Das Gemisch wird 30 Hinuten stark mit Argon gespült und bei
Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das JReaktionsgemisch
wird darauf mit 100 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung verdünnt und einmal mit 100 ml Hexan gewaschen. Das Reaktioncgemisch
wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und dann in 100 ml gesättigte Kochsalzlösrng
gegossen. Dar; erhaltene Gemisch v/ird mit festem NaCl
gesättigt und mit 4 χ 150 ml 'Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Eusigsäureäthylesterextrakte werden
über Magnesiumsulfab getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Produkt wird an 44 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 4# CH5OH in CH2Cl2 als Laufmittel
Chromatographiert. Ausbeute: 380 mg (82$) reine Säure-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 4$ CH5OHZCH2Cl2: Rf =
522 f
25 0,30, Jod:.
74,16 H 8,66 72,94 H 8,70
72,94 H 8,49
13C MR (CDCl 150MH)t 1
25.7, 129.5, 130.1, 26.6, 46.3, 79.3, 29.5, 30.1, 46.S, 70.2,- 69.3, 31.2, 32.3, 141.9,
128.4, 128.4.
| Analys | e | für | Cp ,HypO^: | ber.: | C |
| C23H | Arc | ),3^ H2O: | ber.: | C | |
| rrpf · | C | ||||
| 13 | C | NMR | (CDCl3, 15. | OMHZ) | tau |
L J
Beispiel 37
,3 (X, W-7-Z,3-/rOctyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/5.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
5 A.
cyclo</2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-octylester
Eine Lösung von 508 mg (1,89 mMol) Ester-Alkohol von Beispiel
1, Teil A in 2,69 ml THP wird unter Rühren mit 2,69 ml (15,6 mMol) n-Octylbromid, 642 mg (1,89 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
und 2,69 ml 50$ Natronlauge in dieser
Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden im Dunkeln gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann in 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen
und mit 4 χ 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver-
'5 einigten Methylenchloridextrakte v/erden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie
an 39,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther
im Verhältnis 3:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute:
333 ng (37$ Octylester und 250 mg Mischbande aus
Octylester und entsprechendem Methylester. TLC: Kieselgel, 3# CH3OH/CH2C12: Rf = (Octylester) 0,85; Methylester 0,80
Jod.
B. /Tßf2<*(5Z), 3 0C,W-7-/3-/rOctyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2~yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 333 mg (0,70 mMol) Octylester von Teil A
in 31 ml destilliertes THi1, 2,50 ml CH5OH und 4,1 ml H5O
wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 7,70 ml
30 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch
wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 16 Stunden und 30 Minuten gerührt. Das Gemisch von
Octylester und entsprechendem Methylester wird in genau gleicher Weise hydrolysiert. Eine Lösung dieses Gemisches
35 (250 mg) in 29 ml destilliertes THF, 2,40 ml CH7OH und
3,9 ml HpO wird unter Rühren mit 7,30 ml 1JM Lithiumhydroxid-
L J
lösung versetzt. Dieses Gemisch wird 20 Minuten kräftig mit
Argon gespült und bei Raumtemperatur 16 Stunden und 30 Minuten
gerührt.
Die beiden Reaktionsgemische werden vereinigt und mit einer Lösung von 120 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung und
50 ml HoO verdünnt. Das erhaltene Gemisch wir einmal mit
220 ml Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert, mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Hexanextrakt und die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt (der Hexanextrakt enthält die gewünschte Säure), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,53 6 Rohprodukt, das an 48 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3# CH^OH in CHpCIo Chromatograph!ert wird. Ausbeute: 222 mg (4-5$) Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 4# CH,OH/CH2C12: Rf = 0,40, Vanillin.
Analyse für C22H58O^: ber.: C 72,09 H 10,45
50 ml HoO verdünnt. Das erhaltene Gemisch wir einmal mit
220 ml Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert, mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Hexanextrakt und die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt (der Hexanextrakt enthält die gewünschte Säure), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,53 6 Rohprodukt, das an 48 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3# CH^OH in CHpCIo Chromatograph!ert wird. Ausbeute: 222 mg (4-5$) Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 4# CH,OH/CH2C12: Rf = 0,40, Vanillin.
Analyse für C22H58O^: ber.: C 72,09 H 10,45
20 C22H38°4·0'24 H20: ber*: C 71,25 H 10,45
gef.: C 71,25 H 10,20
13C NMR (CDCl3, 15.OmHz) tau 178.7, 33.8 , 24.9,
26.2, 129.6, 130.0, 26.8, 46.5, 79.3,
25 29.5, 29.5, 80.1, 46.9, 71.2, 69.9, 31.7,
29.7, 29.2, 28.7, 25.9, 22.6, 14.0, 64.4, 31.7, 29.7, 29.2, 28.2, 25.8, 22.6, 14.0.
Beispiel 38
/Tß ,2 λ(5Ζ) ,3 0^,W-7-Z3-(Cyclohexylmethoxy)-methyl7-7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /Iß,2 cx.(5Z),3 oc,4ß7-7-Z3-(cyclonexylmetnoxy)-methyl7-7-oxabicycloZ^.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuΓe-cyclohexylmethylester
Ein Gemisch von 0,56 g gepulvertes KOH in 15 ml wasserfreies
Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt.
L J
7 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 300 mg (1,12 mMol) Alkohol-Methylester von Beispiel
1, Teil A in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch Abdestillieren
von Xylol um 11 ml vermindert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung von 2,47 g (12,9 mMol) Cyclohexylmethylmesylat
in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Dieses Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab-Mihlen
wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigte Natrium
bicarbonatlösung verdünnt und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 35 g Kieselgel 60 unter Verwendung von
1B 1$ CH,OH in CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute:
0,46 g (93$) Hexylester-Titelverbindung als farbloses öl.
TLC: Kieselgel, 2# CH^OH/CHgClg: Rf = 0,80, Jod.
B. /Tß,2 <x.(5Z) ,3 OL,4ß7-7-Z3-Cyclohexylmethoxy)-methyl7-7-
20 oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7~5-h-eptensäure
Eine Lösung von 460 mg (1,03 mMol) Cyclohexylmethylester von Teil A, 45 ml destilliertes THF, 3,80 ml ΟΗ,ΟΗ und
6,10 ml HpO wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren
mit 11,4 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das
Gemisch wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 83 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung verdünnt und einmal mit 83 ml Hexan gewaschen. Die wäßrige Schicht
wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit festem NaCl gesättigt. Die erhaltene wäßrige
Schicht wird mit 4 χ 120 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsaureathylesterextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,32 g Rohprodukt, das an
34,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3# CH,OH in CH2Cl2
als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 2?8 mg
1 (77$) reine Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 4$
CH50H/CH2Cl2: Rf = 0,28, Jod.
Analyse für C21H54O4: ber.: C 71,96 H 9,78
C21H5^O4-0,31 H2O: ber.: C 70,84- H 9,80
5 gef.: C 70,84- H 9,68
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 173.5, 33.7, 24.9, 25.3,
129.5, 129.9, 26.0, 45.4, 79.2, 29.6, 29.G, 79.2, 46.8, 70.0, 77.0, 37.9, 30.0, 26.7,
25.8, 26.7, 30.0, 69.3, 37.1, 29.1, 26.3, 10 25.6, 26.3, 29.1
Beispiel 39
/5T <X,2ß(Z) ,3ß,4-oc7-7-/3-/7ri-Methylh
15 7-ox abicyclo/2.2.i7hept-2--yl7-5-heptensäure
15 7-ox abicyclo/2.2.i7hept-2--yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Methylhexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. TLC (Kieselgel, 4$ CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,47.
20 Analyse für Cp,,H 0,,: ber.: C 71,55 H 10,29
^1 ^0 h gef.: C 71,73 H 10,21
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 178.8, 33.4, 24.6,
25.7, 129.4, 130.2, 26.7, 46.4, 79.5, 29.5, 80.1, 47.1, 67.5, 75.9, 36.7, 25.3,
25 31.9, 22.6, 14.0, 19.7
Beispiel 4-0
oL,2ß(Z) ,3ß,4-cX;7-7-Z3-Zr3-Hexynyloxy)-methyl-7-oxabi-30
cycloZ2~-2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei Jedoch 3-Hexynylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die
Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 4$ CH5OHZ
CH2Cl2), Rf = 0,32.
35 Analyse für ^20 11'O0V
35 Analyse für ^20 11'O0V
| ber.: | C | 71 | ,82 | H | 9 | ,04 |
| gef.: | C | 71 | ,66 | H | 9 | ,21 |
L J
13C NMR (CDCl3, 15.OMHz) tau 178.9, 33.4, 22.0,
24.5, 129.5, 130.0, 26.7, 46.4, 79.4, 29.4, 29.5", 80.0, 46.7, 69.0, 58.8, 76.1,
86.8, 22.0, 25.8, 13.4
/Tß,2 OL(Z) ,3
<*.(Z) ,4ß7-7-^3-^3-Hexenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2".
2. i7hept-2-yl7-5-hept ensäure Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei
jedoch cis-3-Hexen-i-mesylat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 4# CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,3.
Analyse für C20H52O^: ber.: C 71,39 H 9,59
gef.: C 7Ί,10 Η 9,59
13C NMR CDCl3, 15.0MHz)tau 178.9, 33.4, 24.5,
25.6, 129.5, 130.1, 27.7, 46:3, 79.3, 29.4, 80.1, 46.7, 70.7, 69.8, 26.6,
133.6, 124.8, 20.6, 14.2
/Tß,2 oc(Z) ,3 <x(Z) ,W-7-^-^2-Hexenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele Λ und 2 wird wiederholt, wobei
jedoch 2-1-Hex-2-enyl-mesylat anstelle von n-Hexylmethansulfonat
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 2% CH3OHZCH2Cl2): Rf = 0,22,
Vanillin.
Analyse für C20H52O^: ber.: C 71,39 H 9,59
gef.: C 70,97 H 9,64
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.8, 33.4, 24.5,
2.5.8, 129.5, 130.1, 26.7, 46.4, 79.5,
29.5, 29.5, 80.1, 46.9, 69.3, 66.6, 133.5,
126.2, 29.5, 22.6, 13.6
Beispiel 4-3
/7TB,2 oC(Z) ,3 o^,^c^7-7-/5-Z2-ß3ropenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenGäure-methylester
Eine Lösung von 310 mc (1,16 mMol) ^1ß,2<x(5Z) ,3oc, W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäuremethylester
in 1,34· ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1,34- ml Allylbromid, 107 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
und 1,34· ml 50$ Natronlauge in dieser Reihenfolge versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur im Dunkel 23 Stunden
gerührt und dann in 30 ml gesättigte NatriumbicarbonatlÖsung
gegossen und 2 χ mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 35 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan und Diäthyläther
im Verhältnis 2:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute:
220 rag Methylesterprodukt. TLC (Kieselgel, Hexan/Diäthyläther
= 1:1: R^ = 0,4, Jod.
Der Ester wird in 36 ml Tetrahydrofuran zusammen mit einer
kleinen Menge Hydrochinon, 6 ml Wasser und 7 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur 5 1/2
Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 80 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen, die mit weiterem festem
Natriumchlorid gesättigt wird. Die wäßrige Schicht wird mit 4- χ 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die Extrakte
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g
Kieselgel unter Verwendung von 4$ CH,OH/CH2C12 als Laufmittel
chromatographiert. Ausbeute: 190 mg Säure-Titelverbindung. TLC (Kieselgel, Hexan/Diäthyläther= 1:1: Rf = 0,15
Analyse für C17H26O^: ber.: C 69,36 H 8,96
gef.: C 69,72 H 9,05
35 13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.9, 33.4, 24.5,
25.7, 129.5, 130.0, 26.6, 46.3, 79.3, 29.4, 80.1, 46.7, 69.3, 72.0, 134.7,
117.0
Beispiel 7-^3-</'CHexylthio
/2.2.17hept-2~yl7-5-heptensäure-methylester
A. /;Tß,2iX,(5Z),3c3C,^ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
(a) Durch tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetylchlorid
zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid
hergestellt. Dieses wird mit 5,0 6 (27 mMol)
(exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7heptan-2-methanol,
gelöst in 5 nil Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird mit 3 x 200 ml
Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit 2 χ 400 ml 5$ Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen wird ein gelbes Öl erhalten, das durch eine kleine Kieselgelsäule
(150 ml) geschickt und mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute:
A-,42 g öl.
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des erhaltenen Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser
wird mit 31,1 g (97,8 mMol") Quecksilber(II)-acetat versetzt.
Die entstandene gelbe Suspension wird 10 Minuten geruht und dann wird das gesamte Gemisch in eine 200 g Kaliumiodid in
2 Liter enthaltende Losung gegossen. Beim Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird mit 3 x 500 ml
Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen werden 3,7 g Produkt erhalten, das beim Stehen im Eisfach kristallisiert.
(c) In Dimethylsulfoxid (über Calciumhydrid getrocknet)
wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 300 mg
Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei 75°C bis zur
ι Beendigung der V/asserstoffentwicklung) zu einer Lösung von
5,J2 g (12 mMol) 4~Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Nachdem zum ersten
Mal eine langer als 10 Sekunden bestehende orange Färbung entsteht, wird eine äquivalente Menge Base zur Ylidbildung
zugesetzt. Die erhalten Lösung mit tieforanger Farbe wird
in einer Lösung des Produktes von Teil (B) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur
4-5 Minuten gerührt. Die Umsetzung wird nach Zugäbe von 24- mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch
in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther
extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte ergibt ein öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt
wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid im Gemisch bildet. Dieses Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10$
Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und Eindampfen werden 2,4-3 S Rohprodukt erhalten. Das Gemisch wird 24· Stunden mit 10$ Natronlauge
gerührt und durch Ansäuerung und Extraktion mit Diäthyläther
wieder isoliert. Das Produkt wird an 500 g Kieselgel mit Essigsäureäthylester und Hexan = 50:50 als Laufmittel
gereinigt. Ausbeute: 600 mg Säure, die beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird zweimal aus Essigsäureäthylester
25 und Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg
/Iß, 2 öv( 5Z ), 3 OL, 4-ß7-7-/5- (Hydr oxyme thyl) -7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäure.
B. /fTß,2oe(5Z),3 ov,4-ß7-7-/3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-7-oxabicyclo^2*.
2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 300 mg (1,12 mMol)Alkohol-Ester von Teil A
in 4- ml wasserfreies Pyridin wird mit 4-27 mg (2,24· mMol)
Tosylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas 10 Stunden gerührt. Dann wird
das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthyläther verdünnt, mit 3 x 100 ml 1N Salzsäure und 3 χ 100 ml 0,5N Natronlauge ·
L J
gewaschen. Die Ätherschicht v;ird über was serfrei era Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an
30 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 50$ Hexan in Diäthyläther
als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 450 mg (95$)
der Titelverbindung. TLC: (Kieselgel, 4# CH5OH in
Rf = 0,80, Jod.
C. ^Tß,2 CX.C5Z) ,3 <X,4-ß7-7-/3-/rHexylthio)-methyl7-7-oxabi-
10 cyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Losung von 132 mg (1,17 mMol) Kaiium-tert.-butoxid
in 10 ml wasserfreies THP wird unter Argon als Schutzgas mit 378 mg (3,21 mMol) 1-Hexanthiol versetzt. Dieses Gemisch
wird dann mit einer Lösung von 450 mg (1,07 mMol) Tosylat
von Teil B in 5 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
bei Raumtemperatur unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt und dann unter Rückfluß 5 1/2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsprodukt mit 300 ml Diäthyläther verdünnt
und in 100 ml gesättigte NaHCO,-Lösung gegossen. Die
wäßrige Schicht wird mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte (500 ml) v/erden mit 2 χ 100 ml
0,5N Natronlauge und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und
dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 0,55 g rohes
öl v/erden chromatographisch an 25,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Petroläther:Diäthyläther = 5:1 als Laufmittel
gereinigt. Ausbeute: 328 mg (84$) Titelverbindung als
Öl. TLC (Kieselgel, Petroäther:Diäthyläther = 3:2): Rf =
0,55, Jod. 30
/Iß,2 oc(5Z) ,3 <X,4ß7-7-</3-(/rHexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept~2~yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 328 mg (0,89 mMol) Methylester von Beispiel
1 in 43,8 ml THF und 6,67 ml H2O wird unter Rühren
mit 8,40 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das
L J
Gemisch wird mit Argon 20 Minuten kräftig gespült und bei
Raumtemperatur 12 1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert
und in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit
4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Die erhaltenen 295 mg rohe Säure werden durch
Flash-Chromatographie an 25 g Silicar CC-7 unter Verwendung
von Petroläther:Diäthyläther =2:3 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 250 mg (79#) Titelverbindung als öl. TLC (Kieselgel,
Petroläther:Diäthyläther = 2:3): Rf = 0,25, Jod.
Analyse für C20H34O3S: ber.: C 67,80 H 9,61 S 9,04
gef.: C 67,80 H 9,85 S 9,14
13C NMR (CDCI3, 15.OMHz) tau 173.5, 33.1, 24.5,
25.6, 129.9, 128.8, 26.5, 45.9, 79.9, 29.*2, 28.8, 78.3, 45.9, 69.5, 144\5,
20 129.7, 127.6, 132.1, 127.6, 129.7,
21.3, 51.1
Beispiel 46
(1ß,2 cc,3 £x,4ß)-7-^3-/rHexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-25
A. (1β,2<*,3 <x,4ß)-7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7-
hept-2-yl7-heptansäure-methylester 800 mg (3,0 mMol) ^ß,2<^(5Z) ,3OL,4ß77-^-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ5.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
hergestellt gemäß Beispiel 1 und gelöst in 120 ml Essigsäureäthylester, wird unter Argon als Schutzgas mit 160 mg
5$ Pd auf Kohlenstoff versetzt. Die Argon-Atmosphäre wird
gegen einen leichten Wasserstoff-Überdruck ausgetauscht
und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 250C gerührt, dann
durch ein Celite-Filter filtriert und eingedampft. Ausbeute:
L J
1 730 mg (90$) der Titelverbindung A.
B. (1ß,2 oC,
/p.,2.17hept-2-yl7-heptansäure-me thylester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der Alkohol-Ester von !Teil A anstelle des in Beispiel 1 A
verwendeten Alkohol-Esters eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung
erhalten.
10 Beispiel 4-7
(1ß,2 oc,3 OL14ß)-7-^3-^'CHexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
^p.. 2.17hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 4-5 wird wiederholt, wobei jedoch
der Methylester gemäß Beispiel 46 anstelle des Methylesters von Beispiel 4-5 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 4-8 /Iß,2 A(5Z) ,3ß,4-ß7-7-Z3~^Pentylthio)-methyl7-77-oxabicyclo-
20 /2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
^Tß ,2 Λ (5Z), 3ß ,4-ß7-7-^-(Hydroxymetlly1)-7-oxabicyclo-
fe.,2.. i7hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 2,68 g ^Tß,2<x(5Z) ,3 <X,4-ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/5.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
in 175 ml Dimethylformamid wird mit 13,16 g Pyridiniumdichromat
versetzt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt, wonach zusätzliche 8 g Pyridiniumdichromat
zugegeben werden. Dieses Gemisch wird weitere 24· Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Diäthyläther
verdünnt und der entstandene schwarze gummiartige Niederschlag durch ein Celite-Filter abfiltriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene dunkelbraune öl wird durch 60 g Kieselgel 60 geführt
und mit 5% MeOH/CHpClo eluiert. Ausbeute: 1,86 g
35 braunes öl.
Das öl wird chromatographisch an 150 S Kieselgel 60 unter
Verwendung von Pentan/Diäthyläther/Essigsäure im Verhältnis 1:1:0,01 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,63 g
Z^ß, 2 <*,, ( 5Z ) , 3 <^, 4ß )-7-Z3-(Carboxy)-7-oxabicycloZ2\ 2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
und 0,31 g /Tß,2 o(.,(5Z)3ß,4ß7-7-/^-(Carboxy)-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-
methylester. 13
JC NMR (CDCl3,15.OMHz) tau 177.0, 174.0, 130.6,
127.7, 81.5, 77.9, 54.7, 51.3, 46.2, 33.4,
32.3, 29.2, 26.6, 25.8, 24.7. . _ Eine Lösung von 350 mg Z?''ß12<X_(5Z),3ß,4ß7-7-/3-(Carboxy)-7-oxabicycloZ^.2.17hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester
und 0,35 ml Triäthylamin in 3*0 ml wasserfreies !Tetrahydrofuran
wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wird dann unter Rühren tropfenweise mit 0,24· ml Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei 0 C 50 Minuten gerührt und dann mit 20 ml wasserfreies Diäthyläther
versetzt. Das Gemisch wird durch ein Magnesiumsulfatbett filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 2 ml absolutes Äthanol und 3?3 ml wasserfreies
THP gelöst. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 80 mg NaBH2, versetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten bei O0C gerührt und dann das Eisbad entfernt.
Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 25 ml eiskalte
1N Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit $ χ 25 ml
Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Rohprodukt eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 22 g Kieselgel unter
Verwendung von 2% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt.
Ausbeute: 250 mg fi&,2 oc(5Z) ,3ß,4-ß7-7-Z?-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester.
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 174.1, 130.0, 128.5,
35 80.6, 78.7, 63..4, 51;7", 51.4, 47.8, 33.4,
• 32.7, 29.8, 26.6, 24.7, 23.7
L J
B. /;Tß,2öL(5Z),3ß,zi-ß7-7-/^-(p-ToluolGulfonyloxymethyl)-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 300 mg (1,12 mMol) /Tß,2flC.(5Z),3ß,4-ß7-7
^3-(Hydroxyraethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
von Teil A in 4· ml wasserfreies Pyridin wird mit 4-27 rag (2,24 mMol) Tosylchlorid versetzt. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas 10 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml
Diäthyläther verdünnt, mit 3 x 100 ml 1-N Salzsäure und
3 χ 100 ml 0,5N Natronlauge gewaschen. Die Diäthylätherschicht
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung erfolgt
durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel 60 unter Verwendung
von 50$ Hexan in Diäthyläther als Laufmittel.
15 Ausbeute: 450 mg Titelverbindung B.
C. /Tß,2oi(5Z),3ß,W-7-/3-/tPentylthio)-methyl7-7-oxabi-
cyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 132 mg (1,17 mMol)Kalium-tert.-butoxid in
10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 378 mg (3»21 mMol) 1-Pentanthiol versetzt.
Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 450 mg (1,07
mMol) Tosylat von Teil B in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt und dann 5 1/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und dann in 100 ml gesättigte
NatriumbicarbonatlÖsung gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
Äther extrakte (500 ml) werden mit 2 x. 100 ml 0,5N Natron- lauge
und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
zu 0,55 Z rohes öl eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch
Chromatographie an 25,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung von
Petroläther/Diäthyläther = 5:1 als Laufmittel. Ausbeute:
328 mg der Titelverbindung.
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Löstang von 328 mg (0,89 mMol) Methylester von Beispiel
48 in 43,8 ml THF und 6,67 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas
und unter Rühren mit 8,40 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten kräftig mit
Argon gespült und dann bei Raumtemperatur 12 1/2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von
1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und dann in 50 ml
gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 295 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie an 25 g
Silicar CC-7 unter Verwendung von Petroläther und Diäthyläther im Verhältnis 2:3 als Laufmittel gereinigt. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
20
/Tß,2 o(.(5Z) ,3 oC,4ß7-7-^3-^rMethylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Methylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/^,2 oc(5Z),3ß,^ß7-7-^5-^TPropylthio)-methyl7-7-Qxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35
340912Α
1 Beispiel 52
(1ß,2 0^,3 ot,4ß)-7-^3-(Butylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei jedoch Butylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 53 /Iß,2 <λΧ5Ζ) ,3 öL,4ß7-7-</3~</r0ctylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch 1-0ctanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Analyse für C22H58O5S: Der·: c 69>06 H 10,01 S 8,38
gef.: C 69,08 H 9,75 S 8,20
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.7, 32,6, 29.1, 29.4,
129.8, 129.8, 29.4, 46.9, 80.6, 29.7, 31.7, 80.4, 47.5, 33.4, 32.1, 29.1, 28.8, 26.7,
26.2, 24.5, 22.5, 13.9 20
/Tß,20(.(5Z) ,3 <*,4ß7-7-/5-/rPhenylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
^2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei
jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 oc,3 α,4ß)-7-Z3-^rPhenylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-//2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
1 Beispiel 56
/Tß,2 <x(5Z) ,3 Λ, W-7-^3-^Äthylthio)-m
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Äthylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Äthylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
</1ß,2 oe(5Z) ,3ß,4ß7-7-^3-^Phenylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 4-9 wird wiederholt, wobei
jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 58
/;rß,2OC(5Z),3ß,4ß7-7-/3-/lBenzylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
^2.2.i7nept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol ein-
20 gesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1 ß, 2 OL, 3 oc, 4ß) -7-^3-^CBenzylthio ) -methy^^-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei
jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/iß,2 <x(5Z) ,3 o<_,4ß7-7~^3-(/^Cyclohexylthio)-methyl7-7-oxabi.
cyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35
35
L J
r - 50 - ·:·" π
Beispiel 61
bicyclo(/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiel 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2cx_, 3 ot,4ß)-7-^3-/lCyclohexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.
i7hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei
jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 ol(5Z) ,3 oe,4ß7-7-^-/2-(He
2.17hept-2-yl7~5-heptensäure
2.17hept-2-yl7~5-heptensäure
A. /Tß,2oc(5Z) ,3 (A,4ß7-7-</"-(2-0xo)-äthyl-7-oxabicyclo-
^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
In einen trocken Dreihals-Rundkolben mit Rührstab werden 12,9 g (37,7 mMol) trockenes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
((C6Hc)5P+-CH2OCH5Cl"") und 235 ml destilliertes
Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist.
Die erhaltene Suspension wird im Eisbad unter Argon gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise mit 18,3 ml (28,3
mMol) 1,55>M Lösung von Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt.
Es entsteht eine hellrote Lösung, die bei O0C weitere 35 Minuten gerührt wird. Dann wird durch einen Tropftrichter
innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) (/;Tß,2oc(5Z),3oC ,4ß7-7-^5-Pormyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
in 60 ml Toluol zugesetzt, wobei das Eisbad noch am Platz bleibt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure
in 5 ml Diäthyläther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch
wird sofort blaßgelb und unmittelbar darauf in 200 ml
gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4 χ 200 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem gelben öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingedampft. Der weiße
Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge chromatographisch an einer Kieselgelsäule LPS-1
gereinigt. Es werden folgende Fraktionen erhalten:
(A) <fTß,2ot(5Z),3 oc,W-7-^-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-
/2.2. i7hept-2-yl7-5-lieptensäure-methylester,
(B) ^Tß,20L(5Z) ,5 oci4ß7-7-^-(2-Methoxy)-äthendiyl-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl/-5-heptensäure-methylester,
und
(C) /Tß,20L(5Z),3öL,A-ß7-7-^-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo/2.2.l7hept~2-yi7-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure
behandelt und in die Verbindung (A) umgewandelt.
B. /Tß,2OL(5Z),3 oC,4ß7-7-Z3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2~yl7-5-heptensäure-methylester
1,4 g (5 mMol) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol werden
mit 0,19 g (5 mMol) NaBH^ unter Argon als Schutzgas bei O0C
behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei O0C wird die Umsetzung
durch Zugabe von 2N Salzsäure bis zum pH-Wert 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und das Reaktionsgemisch inDiäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wird eingedampft.
Es wird die Titelverbindung B erhalten.
C. /j\&,2 OL(5Z) ,3 OL, W-7-^-^2-(Hexylthio)-äthyl7-7-oxa-
bicyclo^2*. 2. i7hept-2-yl7-5"~heptensäure
Das Verfahren der Beispiele A4 und 45 wird wiederholt, wobei
jedoch der Alkohol aus dem vorstehenden Teil B anstelle des in Beispiel 44 verwendeten Alkohols eingesetzt wird. Es
wird die Titelverbindung erhalten.
L J
Γ - 52 -
Beispiel 64 ,2 <^(5Z) ,3ß»4ß7-7-Z3-Z2-(Hexylthi°)-
Z2\2.i7hept-2-yl7--5--heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch /Tß,2OC (5Z) ,3ß, W-7-/3-IOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
anstelle von Z;Tß»2<*.(5Z)»3<rt.»4-ß7-7~j/3-Formyl-7~oxabicycloZ2.2.
i7hept-2-yl7-5-hept ensäuremethylester
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
10
10
Beispiel 65
(1ß,2 OC,3 OL,4ß)-7-Z5-Z2-(Hexylthi°)-äthyi7-7-oxabicyclo-
Z2.2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 64 wird wiederholt, wobei jedoch
(1ß,2 0£-,3 o^,4ß)-7-Z3-Forinyl-7-ox
heptansäure-methylester anstelle von
7-.^3-.porrayl-7~oxabicycloZ2.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
20
20
,3 o^4ß7-7-Z5-Z2-(pheny1"tnJL°)-äthyi7-7-oxabi-.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch
Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Iß, 2 oc( 5Z ), 3ß ,4ß7-7~Z3~Z2-(:phenylthio)-ätnyi7-7-oxabi-30
cycloZS.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 64 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L _J
1 Beispiel 68
(Iß,2 oc,3 oC,4ß)-7-Z3-Z2-(Phenylthi°)-äthyi7-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 65 wird wiederholt, wobei jedoch
Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/=Tß,2 Λ(5Ζ) ,3o^,A-ß7-7-Z3-Z2-(:Benzylthio)-äthyl7-7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 70
/5TB ,2 c*v(5Z), 3ß ,4ß7-7-Z3-^-(Benzylthio)-äthyl7-7-orabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 64 wird wiederholt, wobei jedoch
Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
20 wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
ZTß,2oL(5Z),3 Ä,^ß7-7-Z5-Z2-(Cyclopen-byl)-thio)-äthy37-7-oxabicycloZ2".
2.17hept-2-yl7heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/1TB ,2 c*jC 5Z) ,3 ο^,4β7-7-Ζ3-Ζ2-(σ7ο1ο1ιθ^1ΐη1ο)-^^ΐ7-7-oxabicycloZ^.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35
L J
Beispiel 73
, 2 OCjC^Z) ,3 <A.,4ß7-7-£3-^-(Hexylthio)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-vl.7-5-heptensäure
A. ^;Tß,2<X.(5Z),3oL,4ß7-7-/5-(3-Oxo)-propyl-7-oxabicyclo-
/2.2. i7hept-2-yl7~5-lieptensäure-inethylester
Das Verfahren von Beispiel 63, Teil A wird wiederholt, wo bei jedoch ^ß,2o^.(5Z),3<X,z»-ß7-7-^-C2-0xo)-ät?ly1-7-oxabi
cyclo/2.2."i/hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle
von ^Tß,2oL(5Z),3^,^ß7"7-Z3-IOrmyl-7-oxabicyclo^2.2.i7-hept-2-y]1/~5-heptensäure-methylester
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B. ^Tß,2o^(5Z) ,3 c^,4ß7-7-/3-(4-Qxo)-butyl-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5~heptensäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 63, Teil A wird wiederholt, wobei jedoch der Aldehyd vom vorstehenden Teil A anstelle von
/Tß,2 oC(5Z),3 Oi,^ß7-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester
eingesetzt wird. Es wird die Aldehyd-Titelverbindung B erhalten.
C. /Tß,2oL(5Z),3OC,4ß7-7-/3-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 63, Teil B wird wiederholt, wobei jedoch die Aldehyd-Titelverbindung B anstelle von
/Tß,2C3L(5Z),3ö(.,W-7-/3-(2-Qxo)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2~yl7-5-heptensäure-methylester
eingesetzt wird. Es wird die Alkohol-Titelverbindung C erhalten.
30 D.
cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44- und 4-5 wird wiederholt, wobei
jedoch der Alkohol von Teil C anstelle des in Beispiel 44 verwendeten Alkohols eingesetzt wird. Es wird die Titel-
35 verbindung erhalten.
L j
1 Beispiel 74-
/ϊβ ,2 <*.( 5Z) , 5 o^, W-7-/3-A-(Cyclohexylthio)-butyl7-7-oxabicyclo/2".2.17hept-2~yl7-5heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei gedoch
Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Iß, 2 <?V(5Z) ,5 (^,W-7-/3-/zi:-(Phenylthio)-butyl7-7-oxabicyclo/2".
2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 76
Λβ,2σ^(5Ζ) ,3 ö^,4ß7-7-/3-A-(Benzylthio)-butyl7-7-oxabi-
cyclo/2.2 .i/hept^-ylv'heptensö.ure
Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei jedoch
Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 77, 78 und 79
/Iß,2<*X5Z),3 d^4ß7-7-/3-/Oiexylsulfinyl)-methyl7~7- oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(rasch
25 wanderndes Isomer)
/Tß ,2c^(5Z) ,3<^, W-7-/3-/lHexylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(langsam wanderndes Isomer) und
/Iß,2C-(5Z) ,3 <*.,4-ß/-7-/3-/^Hexylsulf onyl)-raethyl7-7-oxabi-
/Iß,2C-(5Z) ,3 <*.,4-ß/-7-/3-/^Hexylsulf onyl)-raethyl7-7-oxabi-
30 cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 634 mg (1,72 mMol) Ziß,2iL(5Z) ,3 ot,4-Ji7-7-/3-(Hexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
hergestellt gemäß Beispiel 44-, in 6,78 ml Methanol wird bei O0C tropfenweise innerhalb
von 4 Minuten mit 8,37 ml 0,5M wäßrige Natriumperjodatlösung
versetzt. Dann werden 2 .ml Tetrahydrofuran zugegeben
L J
Γ - 56 - -: Π
und das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht ein weißer Niederschlag, der
abfiltriert und mit 3 x 50 ml Diäthyläther gewaschen wird·
Das Filtrat wird mit 60 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt 648 mg
öliges Rohprodukt, das an 54,16 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 0,5-1,0$ CELOH in Methylenchlorid als Laufmittel
chromatographiert wird. Es werden erhalten: 211 mg (32#)
10 FMI (rasch wanderndes Isomer)-sulfoxid (Beispiel 77),
142 mg (21%) SMI (langsam wanderndes Isomer)-sulfoxid (Beispiel
78) und 165 mg (24#) SuIfon (Beispiel 79). Die Produkte
sind öle, die sich beim Aufbewahren im Gefrierschrank . verfestigen. TLC (Kieselgel, 2# CH3OHZCH2Cl2): Rf (Bei-
spiel 77, SuIfoxid) = 0,28; (Beispiel 78, SuIfoxid) » 0,21;
(Beispiel 79, Sulfon) = 0,74; Jod.
Beispiel 80 /Iß,2oc(5Z),3 oL,4ß7-7-/3-/THexylsulfonyl)-methyl7-7-oxabi-
20 cyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 165 mg (0,41 mMol) /Tß,2Λ(5z),3 cc,4ß7-7-
^3-ZrHexylsulfonyl)-methyl/^-oxabicyclo/^.2.17hept-2-yl7-
-5-heptensäure-methylester (Beispiel 79) in 20,3 ml THP und
3,09 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren
mit 3»90 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Zugabe von IN Salzsäure auf den pH-Wert
angesäuert und in 30 ml gesättigte Natriumchloridlösung ge-
gössen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt
und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
•eingedampft. Ausbeute: 165 mg rohe Säure. Die Reinigung
wird durch Flash-Chromatographie an 20 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3% CH5OH in CH2Cl2 als Laufmittel durch-
L J
geführt. Ausbeute: 145 mg (91$) Säure-Titelverbindung, die
sich bei der Lagerung im Gefrierschrank verfestigt. TLC (Kieselgel, 4# CH,OH/CH2C12): Rf = 0,32, Jod.
Analyse für C20H54O5S: ber.: C 62,18 H 8,81 S 8,29
gef.: C 61,99 H 9,01 S 8,33
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 178.4, 33.1, 24.3,
26.7, 123.9, 130.3, 28.0, 39.9, 79.8, 31.1, 28.8, 80.9, 47.0, 54.1, 51.7, 29.4,
27.1, 22.2, 21.9, 13.7
/Tß,2 <*.(5Z) ,3 <*-, W-7-/3-/Diexylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 211 mg (0,55 mMol) /Tß, 2 «. ( 5Z ) ,3<*,W-7-/3-/rHexylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(schnell wanderndes Isomer), hergestellt gemäß Beispiel 77, in 27,0 ml THF und 4,11 ml H2O
wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 5,^9 ml
1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert
und in 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die
erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute:216 mg rohe Säure. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 20,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung
von 3$ H,OH in CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt.
Ausbeute: 172 mg (85$) Säure-Titelverbindung als weißer
Feststoff. TLC (Kieselgel, 4# CH3OHZCH2CL2): Rf = 0,10, Jod.
Analyse für C20H34O4S: ber·: c 64,83 H 9,25 S 8,65
gef.: C 64,71 H 9,17 S 8,55
L J
Γ - 58- Π
1 13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 176.8, 33.3, 24.5,
"26.9, 129.0, 130.2, 28.4, 41.1, 80.1,
31.2, 28.3, 80..4, 47.1, 52.7, 52.7, 29.6, 26.7, 22.6, 22.3, 13.8
Beispiel 82
,3 oc,W-7-/3~/rHexylsulf inyl)-methyl7-7-oxabi-.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 142 mg (0,37 mMol) /Tß,2 ol(5Z),3 öl,4ß7-7-/
(/rHexylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(langsam wanderndes Isomer), hergestellt gemäß Beispiel 78, in 18,2 ml THF und 2,77 ml H2O
wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 3»50 ml
1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird
15 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 4 Stunden und
40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und in 30 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen.
Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit
3 x 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute: 152 mg rohe Säure. Die Reinigung wird
durch Flash-Chromatographie an 20,8 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 4$ CIUOH in CHoCIp als Laufmittel durchgeführt.
Ausbeute: 116 mg (85$) Säure-Titelverbindung. TLC (Kieselgel, 4# CTLOH/CH2C12): Rf = 0,6, Jod.
Analyse für C20H54O4S: ber.: C 64,83 H 9,25 S 8,65
gef.: C 64,44 H 9,15 S 8,58
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau'33.4, 24.6, 26.7,
129.0, 130.3/27.1, 41.8, 80.0, 31.3, 28.4, 81.7, 47.3, 52".8, 52.8, 29.4,
35 27.1. 22.4, 22.4, 13.8
1 Beispiel 83
Λβ,2oL(5Z),3 oC,W-7-/3-/rMethylsulfinyl)-methyl7-7-oxa~
bicylo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes
Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Methylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 84-/5TB,2
oC(5Z) ,3 oc,4ß7-7-£5-/tOctylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(langsam wanderndes
Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 82 wird wiederholt,
wobei jedoch 1-Octanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 λ(5Ζ),3ß,4ß7-7-/3-^Phenylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 4-8, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel 86
/Tß,2oc(5Z) ,3 0L,4-ß7-7-^-/rÄthylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2*.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(langsam wanderndes
Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 4-8, 77 und 82 wird wiederholt,
wobei jedoch Äthylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 87
(1ß,2 &·,$ o^,4-ß)-7-^3-^Heptylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
(rasch wanderndes Isomer)
r - 60 - π
Das Verfahren der Beispiele 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Heptanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5 Beispiel 88
^Tß,2 oL(5Z),3 OL,4ß7-7-^3-/CBenzylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo^/2.2.
i7hept-2~yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 ol(5Z) ,3ß, W-7-^-(/rBenzylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(langsam wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 82 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Beispiel 90
/Tß,2<λ(5Ζ),3 ov,4ß7-7-^3~/rCyclohexylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 91 /fTß,20C(5Z) ,3 0C.,4ß7-7-Z3-ZtCyclopentyl5ulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal-
35 ten.
Γ - 61 - Ί
Beispiel 92 /Tß,2 oc(5Z),3 Λ, W-7-£5-^Octylsulf onyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2*.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Octylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 (X-C5Z) ,3 o^ß^-^J-^Propylsulf onyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Iß, 2 oc( 5Z ), 3 oC, 4ß7-7-/3-/fCPhenylsulf onyl )-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7~5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 95
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 ol(5Z),3 c^,4ß7-7-^5-^cyclohexylsulfonyl)-methyl7-7-oxabicyclo</2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 97
, 2 Ο. ( 5Z ) , 5ß, 4ß7-7-^5-^Heptylsulf onyl)-methyOj-^-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 4-8, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch 1-Heptanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß, 2 OC ( 5Z) , 5ß, 4ß7-7-£5-^CBenzyl sulfonyl) -me thyl7-7-10
oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-5-lieptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1S Beispiel 99
/ffß ,2 oC ( 5Z ), 3ß, 4ß7~7-Z3-Ztcycl°Pentylsulf onyl )-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten
.
/Tß,2 <x(5Z) ,5B14ß7-7-/3-/CPhenyl sulfonyl) -me thyl7-7-25
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-liept ensäure
Das Verfahren der Beispiele 4-8, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30 B e i s ρ i e 1 101
(1ß,2 Λ, 3 <*.,4-ß)-7-(/3-/([;Cyclopropylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo^c!.
2. i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4-6, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclppropylmercaptan anstelle von 1-Hexan-
thiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
Γ - 63 -
1 Beispiel 102
(1ß,2 oL,3
<^,4ß)-7-^3-/rBenzylsulfinyl)-m
cyclo/2*.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 47, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
^Tß,2 ol(5Z), 3 Λ,4ß7-7-^-^2-(Pentylsul£inyl)-äthyl7-7-oxabicyclo/2*.
2.17hept-2-yl7-5-hept ensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 4-4-, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch 1-Pentanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 104
/^,2 oc(5Z) ,3 <x.,4-ß7-7-^5-^2-(Phenylsulf onyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß ,2 <*-(5Z) ,3 <*-, 4ß7-7-Z3-Z2-(cyclohexylsulf onyl)-äthyl7-7-oxabicyclo</5.2.
i7hept-2-yl7-5-hept ensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44-, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten,
30 Beispiel 106
/Tß,2 cx.(5Z) ,3 a,4ß7-7-^3-Z2-(Benzylsulfinyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63,44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 4-8,77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Butylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 /^,2 0C(5Z) ,3ß,4ßJ-7-£^2-(lfcenylsulf inyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/5TB, 2 Λ ( 5Z ) , 3ß, 4ß7-7-/5-^2-(Benzylsulf inyl)-äthyl7-7~
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von i-iPen-fcanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel 110
/Tß, 2 OC ( 5Z ), 3ß, 4ß7-7-</3-^2- ( Cycloheptylsulf onyl) -äthyl7-7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cycloheptylmercaptan anstelle von
1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
(1ß,2 öl,3oL,4ß)-7-^/3-^2-(Pentylsulf onyl)-äthyl7-7-oxabi-r
cyclop.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 46, 77 und 80 wird wieder-
L J
holt, wobei jedoch 1-Pentanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 112 (1ß,2 oc, joC,4-ß)-7-^3-^2-(Phenylsulf inyl)-äthyl7-7-oxabi-
cyclo^5.2.i7hept-2-yl7~5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 4-6, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 Λ,3<*,4ß)-7-^-/2-(Benzylsulfinyl)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 63,'4-6, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei Jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Beispiel 114-
(1ß,2 oC,3 Λ,4ß)-7-^5-Z2-(Gyclonexylsulfonyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 4-8, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylraercaptan anstelle von
1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/ϊ"β,2Λ(5Ζ) ,3 ct,4-ß7-7-^-ZZf-(Pentylsulfonyl)-butyl7-7-oxabicylo/2*.
2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 4-4·, 77 und 80 wird
wiederholt, wobei jedoch Pentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
35
35
L J
3A0912A
Γ - 66
7~oxabicyclo(/5.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von
1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
io /iß,2<x(5z),3 öL,4ß7-7-(/3-Zzi:-(:Phenylsulfiny1)-butyi7-7-
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7~5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 81 wird
wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von
1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2oL(5Z) ,3 c*,4ß7~7-Z:3-/4"-(Benzylsulf onyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 80 wird
wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1~Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
25 Beispiel 119
/Tß,2 0L(5Z) ,3ß,4ß/-7-/3~/4"-(Cyclopentylsulf inyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle
von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Γ - 67 -
1 Beispiel 120
/Tß,2α(5Z),3ß,4ß7-7-/:5-Z4"-(Benzylsulfinyl)-butyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept~2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung. erhalten,
/iß,2 OC (5Z) ,3ß ,^7-7-/3-/2KFTOPyIsUIf inyl)-butyl7-7-10
oxabicyclo/2".2.17hept~2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1S Beispiel 122
/Tß,2 oi(5Z) ,3ß, W-7-Z5-/!Z5:-(Phenylsulf onyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2*.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48, 78 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 0t,3oL,4ß)-7-/3-/z5;-(Nonylsulfinyl)-butyl7-7-oxabicyclo-/2.2.1/hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 46, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch 1-Nonanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 oc,3 <^,4ß)-7-/3-(/zi-(Pentylsulf onyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 46, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch 1-Pentanthiol anstelle von 1-Hexan-
thiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten·
35
34U9124 : ·;·::· -";:.:.
Γ - 68 - Π
Beispiel 125 (1ß,2 oc,3 Λ,4ß)-7-Z^-/?-(Phenylsulfinyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 77, 63, 46, 77 und 81 wird wie-5
derholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 oc,3 ^4-ß)-7-ZrS-ZS-(Cyelohexylsulf onyl)-butyl7-7-oxabicycloZ2*.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 46, 77 und 80 wird
wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird* Es wird die Titelverbindung
erhalten.
/Tß,2 ol(5Z),3 ot,4ß7-7-Z3-/ZtCyclohexylmethyl)-thio7-methyl7-7~oxabicyclo/2*.
2 * 17hept-2-yl7-5-heptensäure
A. Z7rß,2<X.(5Z),3ok.,4ß7-7-Z3-ZZrCyclohexylmethyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 88 mg (0,78 mMol) Kalium-tert.-butoxid in
5 ml wasserfreies TEF wird unter Argon als Schutzgas mit
25 277 mg (2,13 mMol) Cyclohexylmethanthiol (hergestellt aus
Cyclohexylmethanol nach dem Verfahren von Volante: Tetrahedron Letters Bd. 22 (1981),S. 3119) versetzt. Dieses Gemisch
wird dann mit einer Lösung von 300 mg (0,71 mMol) /1ß,2(X(5Z),3<X,4ß7-7-Z3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-7-
30 oxabicycloZ2.2.i7hept-2~yl7~5-heptensäure-methylester, hergestellt
gemäß Beispiel 44 B, in 5 ml wasserfreies THF versetzt.
Das JReaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und in 100 ml gesättigte Na-
triumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird
mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
L J
Atherextrakte (4 50 ml) werden mit 2 χ 100 ml O,5K wäßrige
Natronlauge und 10Ci ml Kochsalzlösung' gewaüchon. Die Ätherextrakte
werden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt
eingedampft. l).ie Reinigung wird durch Chromatographie
an 20,2 g Kieselgel GO unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 3:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute:
255 mg Methylester-Titelverbindung A als öl (94yo).
TLC (Kieselgel, Petroläther:Diäthyläther = 3:2): Rf = 0,70,
Jod.
B. /7TB ,2 Λ( 5Z) ,3 Λ ,4ß7-7-/3-/7rCyclohexylmethyl)-thio7-
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 243 mg (0,64· mMol) Methylester von Teil A
in 31,4 ml THF und 4-,8O ml H2O wird unter Argon als Schutzgas
und unter Rühren mit 6,00 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung
versetzt. Das Gemisch wird 25 Stunden kräftig mit Argon gespült und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und in 4-0 ml gesättigte
Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4- χ 50 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
· und unter vermindertem Druck zu 253 mg rohe Säure eingedampft.
Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 20,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von PetrolätherrDiäthyläther
im Verhältnis 2:3 als Laufmittel durchgeführt.
Ausbeute: 117 mg (50$) reine Titelverbindung zusammen mit
108 mg (4-6/0 Mischfraktionen, von denen das Titelprodukt
die Hauptkomponente ist. TLC (Kieselgel, PetrolätherrDiäthyläther
= 2:3): Rf = 0,32, Jod.
Analyse für C21H5^O5S: ber.: C 68,85 H 9,29 S 8,74-
gef.: C 68,90 H 9,4-3 S 8,66 13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 178.7, 32.9, 24.6, 26.1,
129.7, 129.9, 29.5, 47.1, 80.4, 25.7, 26.3, 80.7, 47.6,"33.4, 40.4, 38.0, 32.9, 29.5,
26.1, 29.5, 32.9 L
/Tß, 2 o^ ( 5Z ) , 3 <λ., 4ß7-7-/5-ZZt2-Phenyläthyl) -thio7-methyl7-.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
,3 O^
7-oxabicycloZ2.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 55i7 mg (0,50 mMol) Kalium-tert.-butoxid
in 5 ml wasserfreies THI1 wird unter Argon mit; 185 mg
(1,35 mMol) Phenyläthanthiöl versetzt. Dieses Gemisch wird
dann mit einer Lösung von 189 mg (0,45 mMol) /Tß,2oc(5Z)-
12.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester, hergestellt
gemäß Beispiel 44 B in 6 ml wasserfreies THP versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 4 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 160 ml Diäthyläther verdünnt und in 60 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
(280 ml) werden mit 2 χ 60 ml 0,5N wäßrige Natronlauge
und 75 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherextrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zu einem öligen Produkt eingedampft. Die Reinigung wird durch Chromatographie an 21,6 g Kieselgel
unter Verwendung von Petroläthe.r: Diäthyläther im Verhältnis 5:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 157 mg (9Q#)
Titelverbindung A als öl. TLC (Kieselgel, Petroläther:Diäthyläther
=2:1): Rf = 0,60, Jod.
B. /Iß,2 oc(5Z) ,3 Ä
30 7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von I50 mg (0,39 mMol) Methylester von Teil A
in 19 ml frisch destilliertes THP und 2,91 ml H^O wird unter
Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 3^64 ml 1N
wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird 25 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann bei Raumtemperatur
6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch
L J
γ - 71 -
Zugabe von 1N wäßrige Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und dann in 40 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die
erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die erhaltenen 147 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie
an 20 g Kieselgel GO unter Verwendung von 2% CH5OH in CHpCl2 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute:
(6) Ö (
10 122 mg (8456) Titelverbindung als Öl. TLC (Kieselgel,
CH5OH in CH2Cl2): Rf = 0,32, Jod.
Analyse für C22H50O5S: ber.: C 70,55 H 8,07 S 8,56
gef.: C 70,54 H 8,08 S 8,48
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 179.0, 33.4, 24.5,
26.2, 129.9, 129.7, 26.7, 46.9, 80.4, 29.5, 80.6, 47.5, 32.3,-34.1, 36.4, 140.5,
128.4, 126.3, 128.4, 123.4
20 Beispiel 129
/7TB, 2 «. ( 5Z ), 3 Λ, 4ß7-7-/5-/Zr3-Phenylpropyl)
7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A.
methyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5"~heptensäure-
methylester
Eine Lösung von 88 mm (0,78 mMol) Kalium-tert.-butoxid in
5 ml wasserfreies THF wird unter Argon mit 324 mg (2,13 mMol)
3-Phenylpropylmercaptan versetzt. Dieses Gemisch wird dann
mit einer Lösung von 300 mg (0,71 mMol) Z^ß»2<*(5Z),3öt ,4ß7-7^3_(p_Toluolsulf
onyloxymethyl )-7-oxabicyclo</2.2. i7hept-2-yl7-5~heptensäure-methylester
in 7 ml wasserfreies THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden und 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und in 100 ml gesättigte
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird
L J
mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte (450 ml) werden mit 2 χ 100 ml 0,5N Natronlauge
und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird chromatographisch an 25 g Kieselgel 60 unter Verwendung ■
von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 3:1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 280 mg (98$) Titelverbindung A als Öl. TLC (Kieselgel, Petroläther:Diäthyläther = 2:1): Rf = 0,60,
Jod.
B. /5TB, 2 öl ( 5Z ) , 3 öl , W^-^-VZO-Phenylpropyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo</2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 280 mg (0,70 mMol) Methylester von Teil A
in 3^,4 ml frisch destilliertes THi1 und 5,30 ml H2O wird
unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 6,60 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird
1 Stunde mit Argon gespült und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe
von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und dann in
50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung
wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 60 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 280 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie an 29 g Kieselgel
60 unter Verwendung von 2% CH,OH in CH2Cl2 als Laufmittel
gereinigt. Ausbeute: 205 mg (7&%) der Titelverbindung.
TLC (Kieselgel, 6% CH5OHZCII2Cl2): Rf = 0,54-, Jod.
Analyse für C33H32O5S: ber.: C 71,09 H 8,30 S 8,25
gef.: C 70,81 H 8,36 8 8,14- .
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 179.0, 33.4, 24.7,
26.7, 129.7, 129.8, 29.5, 46.9, 80.4,
35 29.5, 80.6, 47.5, 32.1, 31.9, 26.2, 34.7,
141.4, 128.4, 128.4, 125.8, 128.4, 128.4
r - 73 -
1 Beispiel
7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 4-9 wird wiederholt, wobei
jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 oc(5Z),3ß,4ß7-7-Z3-ZZr3-Cyclohexylpropyl)-thio7-10
methy17-7-OXEbICyCIo^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 4-9 wird wiederholt, wobei
jedoch 3-Cyclohexylpropanthiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 132
(1ß,2 oc ,3 ot,4ß)-7-Z3-ZZ^2-cyclonexy-Läthy1)-thi27-methyl7-7-OXBbICyCIo^.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei
jedoch 2-Cyclohexyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
20 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2oc(5Z),3ß,4ß7-7-/5-ZZ^2-phenyläthy1)-thi27-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß, 2 ot. ( 5Z ), 3ß, 4££-7-Z5-^t3-Phenylpropyl )-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal-
35 ten.
L J
.1 Beispiel '135
(1ß,2 ^13 oC,4ß)-7-/5-/Zr2-Phenyläthyl)
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt,
5 wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexan-
thiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2oc,3 oC,4ß)-7-Z3-ZZ^3-PhenylproPyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 4-8 wird wiederholt,
wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 137
/Tß,2ä(5Z),3 ot,W-7-/3-/ZrCyclohexylmethyl)-sulfinyl7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
(langsam wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 /1ß,2ot(5Z) ,3ß,4^7-7-/3-ZZtCyClohexylmethyl)-sulf inyl7-methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Tdtelverbindunp; erhalten.
/Tß,2 <x(5Z),3ß,4ß7-7-Z3-ZZt2-Phenyläthyl)-sulfinyl7-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
(rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt,
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt,
L J
wobei jedoch 2-Phenylätharithiol anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird dtie Titelverbindung erhalten.
Bei ;s ρ i e 1 140 /3TB, 2 <* ( 5Z ) , 3 <x, ^ß7-7-^3-JZ^^Pitieny1Pro"Pyl) -sulfinyl7-
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.^7h^pt*2-yl7-5-heptensäure
(langsam wanderndes Isomer")
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 82 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthioi anstelle von 1-Pentanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2 öl,3 c^,4ß)-7-Z3-ZZ^22^fenyiäthy1)-sulfinyl7--methyl7-7-oxabicyclo^5.2.
i7hept~2-»-yl>7-5-heptansäure
(rasch wanderndes Isomer).
Das Verfahren der Beispiele 46* 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1- Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Be i-s p ie I
/Tß,2«L(5z) ,3 <x ,4ß7-7-^
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.^Thept%2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44j 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
»ι
B e i; s :p ie I 143
^,20.(5Z) ,3a ,4ß7-7-Z3-kZi2-phenyläthyl)-sulfonyl7-methyl7-7-oxabicyclo^2.2
•i7h*ept'-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44^ 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch 2-Phenyläthahttiiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird did Titelverbindung erhalten.
L J
3Λ09 1 24 .:.':": ■' -..-"Γ
1 Beispiel 144
/ί β, 2 α. ( 5Ζ ) , 3<λ, 4ß7-7-Z3-ZZr3-Phenylpropyl)-sulf onyl7-methyl7~7-oxabicyclo/2".2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei Jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 145
/5Tb ,2 λ (5z) ,5<x,4ß7-7-/3-Z2-^cyclohexylmethyi)-thio7-
10 äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten«
15 Beispiel 146
/ΛΆ,2 <*(5Z),3 oC,4ß7-7-/5-/2-/rCyclohexylmethyl)-sulfinyl7-äthyl7-7-oxabicyclo/2".
2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohxylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
/iß ,2 λ(5ζ) ,3 <Ä.,4ß7-7TZ5-Z2-^cyelohexylmethy3L)-sulf onyü7-
25 äthyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
30
30
/Tß,2 CL ( 5Z), 3 <* ,4ß7-7-Z5-Z2-Zt2-phenyläthy1 )-thlo7-äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
1 B e i s ρ i e 1 149
/Tß,2ex ( 5Z) , 3ß, W?-7-/3-12-/I?--Phenyläthyl)-aulfiny 17-äthyl7-7-oxablcyclo/?.?.i7hept-2-y3.7-5-heptenüäurc
Das Verfahren der Beispiele 63,44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 ΛC5Z) ,3<*, W-7-/2-/r3-Phenylpropyl)-thio7-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2
.i/hept^-y^^-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel I5I
/Iß,2 * ( 5Z),3 <*, W-7-Z?-Z2-/^3-Phenylpropyl)-sulf inyl7-äthyl7-7-oxabicyclo/2*.
2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44-, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2 cX-(5Z) ,3 Λ ,4ß7-7-/5-/2-/r2-Phenyläthyl)-sulf onyl7-äthyl7~7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hxanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
30 Beispiel 153
/7TB,2 Λ(5Ζ) ,3 <*,,4ß7-7-/3-/2-/t3-Phenylpropyl)-sulf onyl7-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von
1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
L j
1 Beispiel 154
,3 dL^&7-7-l5-fi-lTG7clohexylm
bicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63 und 44 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 155 /Tß,2 *(5Z) ,3 Λ,^^-^-^f-^TCyclohexylmethyD-sulfinyl7-
10 butyl7~7-oxat>icycloj/2.2.1i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73» 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
^Τβ,2Λ(5Ζ),3U ,4ß7-7-^-(/2i-^rCyclohexylmethyl)-sulfonyl7-butyl7-7-oxabicyclo</2V2.
i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44» 77 und 80 wird wiederholt,
wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
/Tß, 2 öl ( 5Z >, 3' OL, 4ß7-7~</3-^-/r2-Phenyläthyl )-thi ol7-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63 und 44 wird wiederholt,
wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß ,2 <x.( 5Z), 3 ö^,4ß7-7-Z5-ZS-Zt2-Phenyläthyl)-sülf inyl7-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt,
wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
1 B c i. r. ρ i e 1 159
/"Tß,2tx ( 5Z) , 5 <^^l-ß7-7-Z5-ZZi:-/<C2-rhenylöthyl )-nuironyl7-
butyl7-7-oxabicyc'lo/^.2.i7hcpt,-r)-<yl7-5-heptenuäuro
Das Verfahren der Beispiele 73, f>5, 44, 77 und 80 wird wie-
5 derholt, wobei jedoch 2-Phen7/läthanthiol anstelle von
1-Hexanthiol eingesetzt wird. Eg wird die Titelverbindung
erhalten.
/1TB,2 cn(5Z) ,3 ot,4ß7-7-/3-/2-(Heptylthio)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensaure-
und -methylester Durch Umsetzung von /Tß,2e<.(5Z) , 3ot,4ß7-7-/3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
(S.Beispiel 20 B) mit Tosylchlorid gemäß Beispiel 44 B und mit Heptanthiol gemäß Beispiel 44 C, wird die Titelverbindung
als Methylester als farbloses öl erhalten. TLC (Kieselgel,
HexernrDiäthyläther = 2:1): Rf = 0,45. Die Hydrolyse
nach dem Verfahren von Beispiel 45 ergibt die freie
Säure als Öl. TLC (Kieselgel, 3% CH3OHZCH2CL2): Rf = 0,23.
Analyse für C22H58O3S: ber.: C 69,06 H 10,01 S 8,38
gef.: C 68,80 H 9,99 s 8i2^
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.8, 33.4, 22.5, 24.5,
129.5, 130.1, 26.6, 46.1, 80.1, 29.7, 29.7, 80.1, 47.3, 32.3, 31.7, 31.7, 29.5, 28.8, 32.3,
28.8,' 26.6, 13.9
/Tß,2 Λ(5Z), 3^(E),4ß7-7-/3-ZZ^5-Phenyl-2-propenyl)-thio7-methyl7-oxabicyclo/2".
2. i7hept-2-yl7-5-h.eptensäure und
-Diethylester
Das Verfahren von Beispiel 44 wird wiederholt, wobei jedoch
3-Phenyl-2-propenylthiol anstelle von 1-Hexanthiol
in Beispiel 44 C verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten. TLC (Kieselgel, Hexan:Diäthyläther = 2:1):
L J
R^. = 0,35· Durch Hydrolyse gemäß Beispiel 4-5 wird die freie
Säure erhalten. TLC (Kieselgel, 3# CH,OH/GH2C12):.Rf = 0,25,
Analyse für C23H50O5S: ber.: C 71,46 H 7,82 S 8,30
gef.: G 71,31 H 7,8? S 8,26
Claims (13)
- VOSSlUS · VOSSIUS TAUCH N ER· HIE U N EJVI A.N N -RAUHPATENTAN WÄLZTE \. " : ; [ ' ."[..I.SIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (OB9) 474O75 CA K LC: BENZOUPATECNI" MÖNCHEN ■ T C L F. X S- 29 4 5 3 VOPAT Du.Z.: S 877 (Ra/H) 13. März 1984Case: 1.4-474 ,91 3-SE.R. SOTJIBB & SONSPrinceton, New Jersey, V.St.A."7-Oxabicycloheptan-substituierte Prostaglandin-Analoge"PatentansprücheM J 7-Oxabicycloheptan-subntituierte Prostaglandin-Analogeder allgemeinen Formel I
20CH2-A-(CH2)m-CO2Rund alle Stereoisomeren davon, wobei A eine Gruppe der Formel -CH=CH- oder -(CH2)2- darstellt, B ein Sauerstoffatom (-0-) oder eine Gruppe der Formel -S- dar-(O)n' stellt, wobei nf einen Wert von 0 bis 2 hat, m einen V/ert von 1 bis 8 Tirvb, η einen Wert von 1 bis 4- hat, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, ein Alkalimetall-Gtom oder eine Tri <;-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe bedeutet und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkcnyl- oder Cycloalkylalkinylrest darstellt.3409 Ί - 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der B ein Sauerstoffatom (-O-) ist.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 de:· allgemeinen Formel I, in der B ein Schwefelatom (-S-) ist.
- 1V. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, wobei A eine Gruppe der Formel -CH=CH- ist.
- 5· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 3 oder LY hat.
- 9- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4- und η den Wert 1 oder 2 haben, R ein Wasserstoffatom darstellt und R einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert Λ haben, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine C^-H^^-Gruppe darstellt und R einen Niederalkylrest bedeutet.
- 11. /Iß,2 oc (5Z) ,3 oc, W-7-/3-/O3exylox(y)-methyl7-7-oxabiCyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure und ihr Hexylester.L J
- 12. /1ß,2cA(5z))3a,W-7-/;3-/^-(pentyloxy)-äthyl7-7-oxabicylo/2".2.17hepb-2-yl7-5-heptensäure-
- 13. /7TB ,2 ol(5Z) ,3 ot,4ß7-7-^3-Phenylpropoxy)-methyl7-7-oxa bicyclo/2".2.17hept-2-yl7-5-heptensäure.14. /iß,2C^(5Z),Jot ,W-7-Z3-/rOctyloxy)-methyl7-7-oxabieylo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure.15. /iß,2 c*.(5Z),3 (X.,/+ß7-7-/3-(Cyclohexylmethoxy)~methyl7-7 oxabicyclo/2". 2.i16. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, n1 den Wert 1 hat und R einen Niederalkylrest darstellt.17· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, nf den Wert 2 hat und R einen Niederalkylrest darstellt.18. /iß,2 o^(5Z) ,3 öl, W-7-/5-/rHexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methyl-25 ester.19. /iß, 2 <X (5 Z) , 3 ex, W-7-/3-/rHexylsulf inyl) -methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester.20. /iß,2 ex( 5Z) , 3 λ,4ß7-7-/3-/Olexylsulf onyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2".2.i7hept-2-yl7-7-heptensäure oder ihr Methylester.21. /iß,2oc(5Z),3Ä,nß7-7-/3-/7rCyclohexylmethyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/?.2.i7hept-2-yl7-5heptensäure oder ihr Methylester.L- J22. /Τβ, 2 ο«. ( 5Ζ ) , 3 <*., W-7-/3-/Zr2-Phenyläthyl)-thio7-methyl7 7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester.23. /5TB, 2 oc ( 5Z ), 3 Λ, 4ß7-7-Z5-ZZ"C3-Phenylpropyl) -thio7-methyl7 7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester.24. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 23 zur Inhibierung von Thrombozytenaggregation und Bronchokonstriktion.25· Arzneimittel zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere zur Inhibierung von Thrombozytenaggregation und Bronchokonstriktion, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch bis 23 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon sowie übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.2030 35L J
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