NO840960L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 7-oksabicykloheptan-prostaglandinanaloger - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 7-oksabicykloheptan-prostaglandinanalogerInfo
- Publication number
- NO840960L NO840960L NO840960A NO840960A NO840960L NO 840960 L NO840960 L NO 840960L NO 840960 A NO840960 A NO 840960A NO 840960 A NO840960 A NO 840960A NO 840960 L NO840960 L NO 840960L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxabicyclo
- hept
- heptenoic acid
- procedure
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 160
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanethiol Chemical compound CCCCCCS PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- -1 4,4-dimethylpentyl Chemical group 0.000 description 118
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N delta-Hexylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 109
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 45
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 23
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 22
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 20
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 13
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FWBXAOOHHILPSR-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanethiol Chemical compound SCC1CCCCC1 FWBXAOOHHILPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 10
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1=CC=CC=C1 IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- KOGOBKOHQTZGIS-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCCC1 KOGOBKOHQTZGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- URIRDRHUUFRHAS-UHFFFAOYSA-N hexyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCOS(C)(=O)=O URIRDRHUUFRHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N Heptane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCS VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCS KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 3
- SEVPGNFKEDEULZ-UHFFFAOYSA-M 1-pyridin-1-ium-1-ylethanone;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)[N+]1=CC=CC=C1 SEVPGNFKEDEULZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCC1 KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 230000002446 thrombocytic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N (Z)-4-Heptenoic acid Natural products CCC=CCCC(O)=O KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethane-1-thiol Chemical compound CC(S)C1=CC=CC=C1 QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUAGSQRCMOBTNA-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCC(C)CS(O)(=O)=O DUAGSQRCMOBTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UTIMZXCGGNFHAY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1CCCCC1 UTIMZXCGGNFHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXELRCIDWNLRMQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pent-3-enyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(C(O)=O)CCC=CC CXELRCIDWNLRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDSRTZEOXXGCR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentyloctanoic acid Chemical compound CC(CCCCC)C(C(=O)O)CCCCC DUDSRTZEOXXGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQADPICFWYQTNO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 YQADPICFWYQTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N [(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical group C\C=C\C1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JRVFLEPKNRTFHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanethiol Chemical compound SC1CCCCCC1 JRVFLEPKNRTFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCC1 IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanethiol Chemical compound SC1CC1 NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZWKPQDWSUSPPD-UHFFFAOYSA-N hex-3-ynyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC#CCC QZWKPQDWSUSPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N nonane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCS ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N octyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCOS(C)(=O)=O GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N pentyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCOS(C)(=O)=O GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 7-oksabicykloheptan-prostaglandinanaloger som er anvendelige som kardiovaskulære midler, for eksempel ved behandling av trombocytiske lidelser. Disse forbindelsene har strukturformelen
hvor B er oksygen (-0-) eller
hvor n' er 0 til 2, R er
hydrogen, lavere alkyl, alkalimetall eller trihydroksymetyl-ammometan, R 1 er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl eller cykloalkynyl, A er -CH=CH- eller -(CH2)2~, n er 1 til 4 og m er 1 til 8, inkludert alle stereoisomerer derav.
Uttrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" innbefatter her både rettkjedede og forgrenede radikaler med opptil 12 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetyl-pentyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, de forskjellige forgrenede isomerer derav og dessuten sådanne grupper med en halbgensubstituent, så som F, Br, Cl eller I eller CF^, en alkoksysubstituent, en halogenarylsubstituent, en cykloalkyl-substituent (dvs. cykloalkylalkyl) eller en alkylcykloalkyl-substituent.
Uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" skal dekke lignende hydrokarbongrupper med en karbon-karbon dobbelt- eller trippel-binding, som for eksempel 2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 3-heksynyl, og, når det er tale om en av de nedenfor definerte arylsubstituenter eller cykloalkylsubstituenter, 3-fenyl-2-propenyl, 3-fenyl-2-propynyl, 3-cykloheksyl-2-propenyl og
3-cykloheksyl-2-propynyl.
Uttrykket "cykloalkyl" innbefatter mettede cykliske hydrokarbongrupper med 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 8 karbonatomer, som inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl og cyklododekyl, som alle eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, 1 eller 2 lavere alkylgrupper og/eller lavere alkoksygrupper.
Uttrykket "aryl" eller "Ar" viser her til monocykliske eller bicykliske aromatiske grupper med 6 til 10 karbonatomer i ringdelen, så som fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, hvor substituenten på fenyl- eller naftyl-ringen kan være lavere alkyl, halogen (Cl, Br eller F), eller lavere alkoksy.
Uttrykkene "aralkyl", "aryl-alkyl" eller "aryl-lavere alkyl" viser til lavere alkylgrupper med den ovenfor angitte for-klaring, som har en arylsubstituent, eksempelvis benzyl.
Uttrykkene "(CH2)m" og "(CH2)n" innbefatter et rettkjedet eller forgrenet radikal med henholdsvis 1 til 8 og 1 til 4 karbonatomer i normalkjeden og kan inneholde en eller flere lavere alkylsubstituenter. Eksempler på (CH2^m°^(CH2)n~grupper er CH2, CH2CH2, (CH^, (CH^, (CH^, (CH^g, (CH^,
-(CH2)2-CH-, CH3 -CH -CH—CH-CH,-, -CH„-CH-CH„-CH-,
CH^CHjCH 3 ^^3
og lignende.
Forbindelsene med formel I (hvor R er alkyl) fremstilles ved at en forbindelse med formel II:
under eter- eller tioeterdannelse, omsettes med de ønskede R 1 -OH eller R 1-SH eller ekvivalente grupper etter konvensjonelle fremgangsmåter.
Syntesen av etere og tioetere er basert på en Williamson-syntese (J. Chera. Soc, 4, 229 (1852)), hvor etere (og senere tioetere) ble syntetisert ved å alkylere alkoksyder med alkyl-halogenider:
R'(0 eller S)Na + R"X —> R'(0 eller S)R" + NaX
I den moderne versjon av syntesen inngår bruk av andre utgående grupper i tillegg til halogenidene. Når det gjelder formel II, foregår eter- eller tioeterdannelsen ved at en forbindelse med formel Ila
hvor X i tillegg til hydroksy også kan være -SH eller deres natrium- eller kaliumsalter, klor, brom, jod og alkyl, aryl-og aralkyl-sulfonyloksygrupper, omsettes med en komplementær R 1X-forbindelse under dannelse av følgende typer formel I forbindelser:
Tioeterne med formel IV kan deretter oksyderes til sulfinyl-og sulfonylderivatene (N'=1 eller 2 i formel I) med formel:
Forbindelsene med formel I, hvor R er et alkalimetall eller hydrogen (fri syre), kan deretter fremstilles fra de ovennevnte produkter, hvor R er alkyl, ved vanlig basisk hydrolyse med natrium- eller kaliumhydroksyd under dannelse av natrium- og kaliumsaltene, som etter surgjøring fører til de fri syrene.
Eterdannelsen foretas vanligvis ved å omsette forbindelse II med en forbindelse med formel R X, hvor X er klor, brom eller jod eller metylsulfonyloksy eller toluensulfonyloksy, i nærvær av en sterk base så som natrium- eller kaliumhydroksyd, i et passende oppløsningsmiddel. R X-reaktanten anvendes her-under i et 0,25-5 mol overskudd i et oppløsningsmiddel som xylen, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Dersom X er brom eller klor, kan det foretas en eterdannelse under fase-overføring, idet tetrahydrofuran benyttes som opp-løsningsmiddel under anvendelse av et fase-overføringsreagens, så som Bu4NHS04eller (C^CH^(CH3>3NHS04. Hvis R1 er aryl, kan det være fordelaktig at alkoholgruppen i forbindelse II først omsettes med trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat oppløst i et inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, og deretter med en R^(aryl) alkohol, så som fenol. Som kjent, kan reaksjonsfølgen ved omsetning av alkoholen II med R X-forbindelsen får å.oppnå eterdannelse, reverseres ved å omdanne alkoholen II til en forbindelse med formel II, hvor alkoholgruppen er erstattet med et annet radikal fra X-gruppen, etterfulgt av omsetning med en R 1-alkohol eller alkoksyd til produktet med formel I.
Tioeterdannelse oppnås vanligvis ved at alkoholen II først omdannes til et annet II-X-derivat, som angitt ovenfor, etterfulgt av tioeterdannelse med et R 1SH-merkaptan i nærvær av en base eller med et alkalimetallsalt derav.
Oksydasjon av sulfidproduktet, hvor n = 0, til sulfinyl-og sulfonylanalogene, hvor n' er 1 eller 2, oppnås lett ved omsetning med natriumperjodat i nærvær av metanol og tetrahydrofuran, hvorpå de oppnådde sulfinyl- og sulfonylderivater kan separeres kromatografisk eller etter andre vanlige separasjonsmetoder.
Utgangsmaterialene med formel II, hvor n er 1 (hydroksy-metylgruppe), er kjent fra US-patent 4.143.054 og kan frem stilles som beskrevet i dette. Disse forbindelsene kan anvendes til fremstilling av utgangsmaterialer med formel II, hvor n er 2 til 4, ved oksydasjon av hydroksymetylgruppen til et aldehyd etter en Collins-oksydasjon, for eksempel ved å omsette forbindelse II med kromtrioksyd i pyridin slik at det dannes et mellomprodukt med formelen
Aldehydet VII underkastes deretter en serie homolog-dannende omsetninger via en.Wittig-reaksjon med ( C^ E^)^P^HOCH^ etterfulgt av hydrolyse (n-1) ganger og påfølgende reduksjon av aldehydet til alkoholen ved bruk av reduksjonsmidler som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et oppløsnings-middel, for eksempel metanol, hvorved utgangsmaterialet med formel II oppnås:
Tris(hydroksymetyl)aminometansaltet av syrene I dannes i henhold til foreliggende oppfinnelse ved å omsette en opp-løsning av syren i et inert oppløsningsmiddel, så som metanol, med tris(hydroksymetyl)aminometan, hvorpå det ønskede salt oppnås etter fordampning av oppløsningsmidlet.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har fire asymmetrisentere, markert med stjerne i formel I. De ovenfor angitte formler som ikke er merket med stjerne, skal imidlertid representere alle mulige stereoisomerer som alle skal omfattes av oppfinnelsen.
De forskjellige stereoisomere former av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, dvs. cis-exo, cis-endo og alle transformer og stereoisomer-par kan fremstilles som angitt i de følgende eksempler og ved å benytte utgangsmaterialer og følge fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 4.14 3.054. Eksempler på slike stereoisomerer er vist nedenfor.
Kjernen i hver forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen er for enkelthets skyld vist som: Kjernen i disse forbindelsene kan selvsagt også gjengis som
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er kardiovaskulære midler som kan anvendes som inhibitorer av blodplateaggregasjon, for eksempel for behandling av trombocytiske lidelser, så som hjerte- eller hjernetromboser. De er også selektive tromboksan-A2reseptor antagonister og syntetase-inhibitorer, for eksempel har de en kardilaterende effekt ved behandling av ischemisk hjertesykdom, så som angina pectoris. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er også inhibitorer av arakidonsyre-cyklooksygenase. De kan gis oralt eller parenteralt til forskjellige pattedyr som kan ha disse lidelser, for eksempel katter, hunder og lignende, i doser på 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg eller ca.
2-25 mg/kg gitt som enkeltdose eller 2 til 4 avdelte daglige doser.
Virkestoffet kan anvendes i preparatformer som tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner med innhold på
ca. 5-500 mg pr doseenhet av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I. De kan tilberedes på konvensjonell måte med et fysiologisk akseptabelt bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, aromastoff, etc. etter behov. Som nevnt ovenfor, tjener dessuten enkelte av disse som mellomprodukter for andre forbindelser innenfor denne gruppe.
Eksempel 1
[ 13, 2a ( 5Z), 3a, 433 - 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, heksylester
A. [ 13/ 2a( 5Z)/ 3a, 43]- 7-[ 3-( hydroksymetyl)- 7-oksabicyklot 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
a) En blanding av N-acetylpyridiniumklorid ble fremstillet ved dråpevis tilsetning av 9,6 ml (136 mmol) acetyl-klorid til 56 ml pyridin. Denne ble tilsatt 5,0 g (27 mmol)
(exo)-3-(2-metoksyetenyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]heptan-2-metanol oppløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og heilt over i saltoppløsning. Produktet ble ekstrahert over i eter (3 x 200 ml); eterekstraktene ble vasket med 5 % saltsyre (2 x 400 ml) og salt-oppløsning (1 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat. Konsentrering førte til en gul olje som ble renset ved å sendes gjennom en kort kiselgelsøyle (150 ml) med diklormetan; utbytte: 4,42 g 'olje.
b) Til en oppløsning av 4,42 g (19,6 mmol) av denne olje i 500 ml tetrahydrofuran, inneholdende 50 ml vann, ble det tilsatt 31,1 g (97,8 mmol) kvikksølv(II)acetat. Den resulterende gule suspensjon ble omrørt i 10 minutter, hvorpå hele blandingen ble heilt over i en oppløsning inneholdende 200 g kaliumjodid i 2 liter vann. Etter risting forsvant gulfarven, og blandingen ble deretter ekstrahert med benzen (3 x 500 ml). De samlede benzenekstrakter ble vasket med kaliumjodid- og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Konsentrering førte til 3,7 g av et materiale som krystalliserte ved henstand i isskap. c) Et Wittig-reagens ble fremstillet i dimetylsulfoksyd (tørket over kalsiumhydrid) ved dråpevis tilsetning av en opp-løsning av natriummetylsulfinylmetid (fremstillet ved opp-varming av 300 mg natriumhydrid i 60 ml dimetylsulfoksyd véd 75° inntil opphørt hydrogenutvikling) til en oppløsning av 5,32 g (12 mmol) 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid i 100 ml dimetylsulfoksyd. Etter at det først var dannet en orange farve som varte mer enn 10 sekunder, ble en ekvivalent mengde base tilsatt for å fremstille ylidet. Til den mørkorange oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av produktet fra del (b) i 20 ml dimetylsulfoksyd, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 24 mmol eddiksyre og blandingen heilt over i saltoppløsning (300 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Konsentrering av disse ekstrakter førte til en olje som ble omrørt med mettet natriumbikarbonatoppløsning inntil dannelse av krystallinsk trifenylfosfinoksyd. Blandingen ble vasket med benzen og surgjort med 10 % saltsyre. Det vandige lag ble mettet med salt og ekstrahert med eter, som etter tørking (natriumsulfat) og konsentrering førte til 2,43 g råprodukt. Blandingen ble omrørt i 24 timer med 10 % vandig natriumhydroksyd og isolert på nytt ved surgjøring og eter-ekstraksjon. Produktet ble renset på 500 g kiselgel med 50/50 etylacetat-heksan som eluent, hvorved 600 mg syre, som krystalliserte ved henstand, ble oppnådd. Denne ble omkrystallisert 2 ganger fra etylacetat-cykloheksan og førte til 320 mg [13, 2a(5Z), 3a, 43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, smp. 59-63°C.
Analyse beregnet for C-|4<H>22°4:
C, 66,11; H, 8,72
Funnet: C, 66,06; H, 8,79
Den oppnådde syre ble deretter omdannet til den korresponderende metylester ved behandling med diazometan.
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, heksylester En suspensjon av 0,56 g knust KOH i 15 ml tørr xylen ble oppvarmet til kokepunktet og 7 ml xylen avdestillert. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 300 mg (1,12 mmol) av alkoholesteren fra del Ai 10 ml tørr xylen. Den resulterende blanding ble oppvarmet til kokepunktet og 9 ml xylen avdestillert. Etter tilsetning av 1,0 g (5,6 mmol) n-heksylmetansulfonat, ble den resulterende blanding oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1$ time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med CH2C12(60 ml). Den resulterende oppløsning ble heilt over i 50 ml mettet NaHCO^. Lagene ble skilt og den vandige fase ekstrahert (2 x 60 ml) med CH2C12.
De samlede CH2C12ekstraktene ble tørket over MgSO^ og deretter konsentrert under vakuum, hvorved 0,9 g råprodukt ble oppnådd. Råproduktet ble kromatografert på 33,4 g kiselgel 60 med heksameter (5:1), hvorved 390 mg (83 %) av heksylesteren av tittelforbindelsen ble oppnådd.
Eksempel 2
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 115 mg (0,27 mmol) av heksylesteren fra eksempel 1 i 12,0 ml destillert THF og 1,60 ml H20, ble det under argon tilsatt 2,40 ml 1N vandig litiumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble spylt med argon i 40 minutter og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. TLC-analyse viste på dette tidspunkt at reaksjonen ikke var fullført, og ytterligere 1 ml metanol og 1 ml 1N vandig litiumhydroksyd ble derfor tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer og ble deretter surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N vandig HC1-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble heilt over i 25 ml mettet NaCl-oppløsning og deretter mettet med fast NaCl. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (4 x 40 ml) . De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket over vannfri MgSO^, filtrert og konsentrert under vakuum til 124 mg rå olje. Denne ble kromatografert på 20,6 g kiselgel 60 med heksan:eter (2:3) som eluent, hvorved det ble oppnådd 102 mg av det ønskede produkt forurenset med små mengder heksylalkohol. Blandingen ble anbrakt under høyvakuum ved romtemperatur over natten og førte til 77 mg
(84 %) av den rene tittelforbindelse. TLC: kiselgel, 8 % CH30H/CH2C12, R =0,74, jod.
Analyse beregnet for C2oH34°4:
C, 70,97; H, 10,12
Funnet: C, 70,60; H, 9,89
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 33,4, 22,6, 24/6, 129,4,
26.7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1,
46.8, 71,3, 69,8, 31,7, 25,7,
29,7, 22,6, 14,0.
Eksempel 3
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, heksylester
503 mg (1,88 mmol) [13, 2a(5Z), 3a, 43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) ble oppløst i 2,17 ml tetra-hydrof uran. Blandingen ble deretter tilsatt 2,17 ml (15,46 mmol) n-heksylbromid, 173,4 mg (0,51 mmol) tetrabutylammoniumbisulfat (Bu4NHS04) og 2,17 ml 50 % NaOH-oppløsning og kraftig omrørt ved romtemperatur. Det oppsto en svakt gulbrun oppløsning som etter omrøring over natten, dannet et hvitt bunnfall.
Reaksjonsblandingen ble heilt over i 25 ml mettet NaHC03og ekstrahert med CH2C12(4 x 25 ml). De samlede CH2C12-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum til [13, 2a(5Z), 3a, 43]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, heksylester (1272 mg) Esteren ble kromatografert på 40 g kiselgel med heksan:eter (4:1) som eluent for å oppnå sluttproduktet.
Eksempel 4
( 13, 2a, 3a , 43)- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- ylJheptansyre, heksylester
A. ( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( hydroksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl] heptansyre, metylester
Til 800 mg (3,0 mmol) [13,2a(5Z), 3a, 43]-7-[3-[(hydroksy-metyl) -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester ifølge eksempel 1, oppløst i 120 ml etylacetat, ble det under argonatmosfære tilsatt 160 mg 5 % Pd på kull. Argonatmosfæren ble erstattet med et svakt hydrogenovertrykk og reaksjonsblandingen omrørt i 8 timer ved 25°, filtrert gjennom en celite-plugg og inndampet, hvorved 730 mg (90 %) av tittelforbindelse A ble oppnådd.
B. ( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre, heksylester Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 med alkohol-esteren fra del A i stedet for alkoholesteren fra eksempel 1A,
ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 5
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[ ( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, men med heksylesteren fra eksempel 4 i stedet for heksylesteren fra eksempel 1, ble tittelsyren oppnådd i form av en olje.
[a]g<5>= _3fi (C = 1,37, CHC13); TLC (kisel<g>el, 8 % CH30H)CH2C12Rf = 0,74.
Analyse beregnet for C^H^O^:
C, 70,55; H, 10,66
Funnet: C, 70,30; H, 10,70
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 179,1, 33,9, 24,6, 27,6, 29,2,
29,3, 29,0, 47,0, 79,1, 29,7, 29,6, 80,1, 46,4, 71,2, 69,8,
29,3, 25,8, 31,6, 22,6, 14,0
Eksempel 6
[ 13, 2a( 5Z), 33, 4p]- 7-[ 3-[ ( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3 og 2, men med [13,2a(5Z), 33, 43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester i stedet for [13, 2a(5Z),-3a, 43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en olje.
Analyse beregnet for C20H34°4:
C, 70,97; H, 10,12
Funnet: C, 70,93; H, 10,33
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,7, 33,4, 24,6, 26,6, 128,7, 129,9, 32,6, 47,9, 79,1, 29,5, 23,8, 80,5, 49,1, 71,7, 71,2, 31,6, 25,8, 29,9, 22,6, 13,9
Eksempel 7
[ 13/ 2g( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3- metyloksy) metyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 2, men med metylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av en olje.
[0]^= +10,4
(c=2,21, CHC13).
Analyse beregnet for C15<H>2<4>°4:
C, 67,14; H, 9,01
Funnet: C, 67,03; H, 9,14
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 178,3, 33,2, 24,4, 25,5, 129,5, 129,8, 26,5, 46,5, 79,1, 29,3, 29,3, 79,9, 46,2, 71,7, 58,6.
Eksempel 8
[ 13, 2a( 5Z), 33/433- 7-[ 3-( propyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 6, men med n-propylbromid i stedet for n-heksylbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 9
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-( butyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 4 og 5, men med n-butylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 10
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( oktyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 2, men med n-oktylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble
tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 11
[ 13, 2a( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[( fenyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
(a) Fenol (1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av trifenylfosfin (1 mmol), dietylazodikarboksylat (1 mmol) og tittel-A-alkoholen fra eksempel 1 (1 mmol) i 25 ml THF og omrørt under argonatmosfære i 48 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd med eter og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og kromatografert på kiselgel, hvorved det ble oppnådd [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-[(fenyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester. (b) Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble esteren fra del (a) omdannet til tittelforbindelsen. Eksempel 12
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43 3- 7-[ 3-[( fenyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-
[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre (a) Fenol (1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av trifenylfosfin (1 mmol), diisopropylazodikarboksylat (1 mmol) og tittel-A-alkoholen fra eksempel 1 (1 mmol) i 25 ml THF og omrørt under argonatmosfære i 48 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Residuet ble utgnidd med eter og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og kromatografert på kiselgel, hvorved det ble oppnådd [13,2a(5Z),33,433-7-[3-[(fenyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester. (b) Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ble esteren fra del (a) omdannet til tittelforbindelsen.
Eksempel 13
[ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 4 3]- 7-[ 3- C( etyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 3 og 2, men med etylbromid i stedet for n-heksylbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 14
[ 13, 2a, 3a, 43]- 7-[ 3-[( fenyloksy) metyl] - 7- oksabicyklo[ 2 . 2. 1]-hept- 2- yljheptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 11, men med (13,2a-3a,43)-7-[3-[(hydroksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansyre, metylester i stedet for alkoholen i del (a) i eksempel 11, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eks empel 15
[ l3, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[( benzyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 6, men med benzyl-bromid i stedet for n-heksylbromid, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 16
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( benzyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 4 og 5, men med benzylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 17
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( cykloheksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, men med cykloheksylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 18
[ 13/ 2g( 5Z) , 33, 43]-7-[3-[( cyklopentyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, men med cyklopentylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat og med [13, 2a(5Z), 33, 433-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054) i stedet for [13, 2cx (5Z) , 3a,-433-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 19
( 13/ 2a, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[( cykloheksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- ylJheptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 4 og 5, men med cykloheksylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 20
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 2-( heksyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3g, 433- 7-[ 3-( 2- okso) etyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre, metylester
I en tørr 100 ml trehalset rundkolbe, inneholdende magnet-rører, ble det tilsatt tørket 12,9 g (37,7 mmol) metoksymetyl-trifenylfosfoniumklorid ( (CgH) 3P + -CH20CH3C1~) og 235 ml destillert toluen (oppbevart over molekylærsikt). Den resulterende suspensjon ble omrørt i et isbad under argon og etter avkjøling dråpevis tilsatt en 1,55M oppløsning av 18,3 ml (28,3 mmol) kalium-t-amylat i toluen. Det oppsto en kraftig rødfarvet oppløsning som ble omrørt ved 0°C i ytterligere
35 minutter. En oppløsning av 4,97 g (18,8 mmol) [l3,2a(5Z),~3a,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[ 2 .2 .1 ]hept-2-yl] -5-hepten-
syre, metylester i 60 ml toluen ble deretter tilsatt ved hjelp av en dråpetrakt i løpet av 35 minutter under fortsatt bruk av is-badet. Reaksjonen ble deretter avbrutt ved tilsetning av 2,3 g (39 mmol) eddiksyre i 5 ml eter. Reaksjonsblandingen ble omgående blekgul og ble straks heilt over i 200 ml mettet NH^Cl og ekstrahert med eter (4 x 200 ml). De samlede eter-fåsene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgSO^) og konsentrert, hvorved en gul olje i et hvitt krystallinsk faststoff (fosfinoksyd) ble oppnådd. Det hvite faststoff ble utgnidd med EtOAc og moderluten renset ved kromatografi på en LPS-1 kiselgelkolonne. De oppnådde fraksjoner utgjorde (A) [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(2-okso)etyl-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, (B) [ 1 3 , 2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(2-metoksy)etendiyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, og (C) [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(2,2-dimetoksy)ety1-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]-5-heptensyre, metylester.
Forbindelsene (B) og (C) ble begge behandlet med trifluor-eddiksyre for omdanning av begge til forbindelse (A).
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-( 2- hydroksyetyl)-7-oksabicyklo [2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester Aldehydet (1,4 g, 5 mmol) fra del A i metanol (50 ml)
ble behandlet med NaBH^(0,19 g, 5 mmol) i argonatmosfære ved 0°C. Etter omrøring ved 0° i 1 time, ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 2N HC1 (til pH 2). Metanolen ble fjernet under vakuum og reaksjonsblandingen tatt opp i eter. Eter-oppløsningen ble vasket med mettet KHCO^, mettet NaCl og tørket (MgSO^) . Etter fordampning av eteren ble tittelforbindelse B oppnådd.
C. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-( heksyloksy) etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, men med alkoholen fra del B i stedet for alkoholen benyttet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 21
[ 13, 2a( 5Z) y33, 43]- 7-[ 3-[ 2-( heksyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men med [13,2a(5Z), 33,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13 ,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 22
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[ 2-( heksyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 21, men med (13,2a,-3a,43)-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]heptansyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),33,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 2 3
[ 13, 2a( 5Z) , 33 # 43]- 7-[ 3-[ 2-( fenyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 11, men med [ 1 3,2a(5Z),3a,43]-7-[3-[2-(hydroksy)etyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 24
[ 1 3, 2a( 5Z) 33, 43]- 7-[ 3-[ 2-( fenyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, men med [13,2a(5Z),33,4 3]-7-[3-[2-(hydroksy)etyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),33,- 43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 25
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[ 2-( fenyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2.1]-h ept- 2- y1] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1.1, men med (13,2a, 3a,43)-7-[3-[2-(hydroksy)etyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansyre, metylester i stedet for [13 ,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 26
[ 13, 2a ( 5Z), 3a, 433 - 7-[ 3-[ 2-( benzyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men med benzylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 27
[ 13, 2a ( 5Z) , 33, 43]- 7-[ 3-[ 2-( benzyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 21, men med benzylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 28
[ 13, 2a ( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-( cyklopentyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men med cyklopentylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 29
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-( cykloheksyloksy) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men med cykloheksylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 30
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( heksyloksy) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]~ 7-[ 3-( 3- okso) propyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, del A, men med [13,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(2-okso)etyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittel-A-forbindelsen oppnådd.
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-( 4- okso) butyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre, metylester
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, del A, men med aldehydet fra del A ovenfor i stedet for [13,2a (5Z) ,3a,433-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittel-B-aldehydet oppnådd. C. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-( 4- hydroksybutyl)- 7- oksa
bicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, del B, men med tittel-B-aldehydet i stedet for [13 , 2a(5Z),3a,433 -7-[3-(2-okso)etyl-7-oksabicyklo[2.2.13hept-2-yl3-5-heptensyre, metylester, ble tittel-C-alkoholen oppnådd. D. [ 13, 2a( 5Z) , 3a, 4 3 3 - 7-[ 3-[ 4-( heksyloksy) butyl3- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 1 og 2, men med den ovenfor angitte del-C-alkohol i stedet for alkoholen benyttet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 31
[ 13, 2a ( 5Z) , 301, 43]- 7-[ 3-[ 4-( cykloheksyloksy) butyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 30, men med cykloheksylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 32
[ l3, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( fenyloksy) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 11, men med [l3,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(4-hydroksybutyl)-7-oksabicyklo[2.2.1 ]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),~3a,4 3]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 33
[ 13, 2a ( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( benzyloksy) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 30, men med benzylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 34
Tris( hydrometyl) aminométansalt av
[ 13/ 2a ( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
En oppløsning av forbindelsen dannet i eksempel 2, i metanol ble behandlet med en ekvivalent mengde tris(hydrometyl)-aminometan. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og førte til tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 68,5-70°C. TLC (kiselgel, 8 % CH30H/CH2C12) Rf=0,74.
Analyse beregnet for C^H^j-O^N:
C, 62,72; H, 9,87; N, 3,04
Funnet: C, 62,71; H, 9,80; N, 3,10
Eksempel 35
[ 13, 2a( 5Z) , 3a , 43] - 7-[ 3-[ 2- ( pentyloksy) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43 3 - 7-[ 3-[ 2-( pentyloksy) etyl]- 7-oksabicyklot 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 4- heptensyre, pentylester En blanding av knust KOH (0,36 g) i 15 ml tørr xylen, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære og 8 ml xylen fjernet ved destillasjon. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 200 mg (0,71 mmol) av alkohol-metylesteren fra eksempel 20, del B, i 17 ml tørr xylen. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert ved at 15 ml xylen ble avdestillert. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en oppløsning av
0,5 g (3,55 mmol) pentylmesylat i 10 ml tørr xylen. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2\ time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 50 ml mettet NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med CH2C12(3 x 60 ml). De samlede CH2C12-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 33 g kiselgel 60 med heksan:eter (5:1) som eluent. Dette ga 238 mg tittel-pentylester (83 %) som en farveløs olje. TLC: kiselgel, heksan:eter (1:1).
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-( pentyloksy) etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 238 mg (0,58 mmol) pentylester fra del A, 26 ml destillert THF, 2,1 ml CH3OH og 3,4 ml H20 ble under argon tilsatt 6,4 ml 1N vandig litiumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble spylt kraftig med argon i 30 min.
og omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N HC1. Den resulterende oppløsning ble heilt over i 50 ml mettet NaCl-oppløsning og mettet med fast NaCl. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (4 x 60 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromato-graf ert på 24 g kiselgel 60 med 3 % CH-jOH i CH2C12 som eluent, hvorved 181 mg (92 %) av den rene tittel-syre ble oppnådd.
TLC: kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,3, vanillin.
Analyse beregnet for C^H^O^:
C, 70,97; H, 10,12
<C>20<H>34°4 °'22 H2°
C, 70,16; H, 10,14
Funnet: C, 70,16; H, 9,87
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 173,5, 33,8, 24,7, 26,7, 129,5, 130,1, 28,0, 43,8, 79,8, 29,5, 29,5, 80,3, 47,3, 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3, 13,9, 64,3, 28,3, 22,2, 28,3, 13,9
Eksempel 36
[ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[( 3- fenylpropoksy)- metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[( 3- fenylpropoksy)- metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, fenylpropylester
En blanding av knust KOH (0,59 g) i 16 ml tørr xylen, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære og 9 ml xylen avdestillert. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 410 mg (1,53 mmol) av alkohol-metylesteren fra eksempel 1, del A, i 10 ml tørr xylen. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert ved avdestillering av 6 ml xylen. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en oppløsning av 1,66 g (7,58 mmol) 3-fenylpropylmesylat i 36 ml tørr xylen og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 50 ml mettet NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml). De samlede CH2Cl2-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 40 g kiselgel 60 med heksan:eter (3:1) som eluent. Dette ga 0,61 g tittel-fenylpropylester (81 %) som en farveløs olje. TLC: kiselgel, 2 % CH30H/CH2C12, Rf=0,60, jod.
B. [ l3, 2a( 5Z), 3a, 4&]- 7-[( 3- fenylpropoksy)-metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 610 mg (1,24 mmol) av fenyl-propylesteren av tittelforbindelse A, 55 ml destillert THF, 4,40 ml CH3OH og 7,30 ml H20, ble det under argon tilsatt 13,7 ml 1N vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 30 minutter og omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml 0,1N vandig litiumhydroksydoppløsning og vasket en gang med 100 ml heksan. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N HC1 og heilt over i 100 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende blanding ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på 44 g kiselgel 60 med 4 % CH3OH i CH2C12som eluent, hvorved 380 mg (82 %) av den rene tittelsyre ble oppnådd. TLC:kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,30, jod.
Analyse beregnet for C23H32°4: C'74'16;H'8,66
C23H32°40,35 H20: C'72'94; H'8'70 Funnet: C, 72,94; H, 8,49
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,7, 33,4 24,5 25,7 129,5, 130, 1-, 26,6 46,3, 79 ,3, 29,5, 80r1 , 46,8, 70,2, 69,9, 31 ,2, 32,3, 141,9, 128,4, 128,4
Eksempel 37
[ 13# 2a( 5Z), 3a, 4&]- 7-[ 3-[( oktyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( oktyloksy) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, oktylester
Til en omrørt oppløsning av 508 mg (1,89 mmol) av ester-alkoholen fra eksempel 1, del A, i 2,69 ml THF, ble det i rekkefølge tilsatt 2,69 ml (15,6 mmol) n-oktylbromid, 6,42 mg (1,89 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 2,69 ml 50 % vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med fire 25 ml porsjoner CH_C1_. De samlede CH Cl„-c 2 22 2 ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 39,6 g kiselgel 60 med heksan:eter (3:1) som eluent, hvorved det ble oppnådd 333 mg (37 %)' oktylester og 250 mg av en blanding av oktylester og korresponderende metylester. TLC: kiselgel, 3 % CH30H/CH2C12, Rf: oktylester, 0,85; metylester, 0,80, jod.
B. [ 13, 2a ( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[( oktyloksy) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 333 mg (0,70 mmol) av oktyl-esteren fra del Ai 31 ml destillert THF, ble 2,50 ml CH3OH og 4,1 ml H20 under argon tilsatt 7,70 ml 1N vandig litium-hydroksyoppløsning. Blandingen ble grundig spylt med argon i 20 minutter og omrørt ved romtemperatur i 16i time. Blandingen av oktylester og korresponderende metylester ble hydrolysert på nøyaktig samme måte. Til en omrørt oppløsning av denne blanding (250 mg) i 29 ml destillert THF, 2,40 ml CH3OH og 3,9 ml H20, ble det tilsatt 7,30 ml 1N vandig litiumhydroksyd. Blandingen ble spylt grundig med argon i 20 minutter og omrørt ved romtemperatur i 16$ time.
De to reaksjonsblandingene ble slått sammen og fortynnet med en oppløsning av 120 ml 0,1N vandig litiumhydroksydopp-løsning og 50 ml H20. Den resulterende blanding ble ekstrahert en gang med 220 ml heksan. Det vandige lag ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). Heksanekstraktet og EtOAc-ekstraktene (heksanekstraktet inneholdt den ønskede syre) ble kombinert, tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 0,53 g råprodukt. Dette ble kromatografert på 48 g kiselgel 60 med 3 % CH30H i CH2C12, hvorved det ble oppnådd 222 mg (45 %) av den ønskede tittel-syre. TLC: kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,40, vanillin. Analyse beregnet for C22<H>38°4<:>C'72'09; H'10#45
C22H38°40,24 H20: C'71'25; H'10'45 Funnet: C, 71,25; H, 10,20
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 178,7, 33,8, 24,9, 26,2, 129,6, 130,0, 26,8, 46,5, 79,3, 29,5, 29.5, 80,1, 46,9, 71,2 69,9, 31,7, 29,7, 29,2, 28,7, 25,9, 22,6, 14,0, 64,4, 31,7, 29,7, 29,2, 28,2, 25,8, 22.6, 14,0
Eksempel 38
[ 1 3 , 2a ( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-( cykloheksylmetoksy) metyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13 , 2a( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-( cykloheksylmetoksy) metyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, cyklo-heksylmetylester
En blanding av knust KOH (0,56 g) i 15 ml tørr xylen, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære og 7 ml xylen avdestillert. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 300 mg (1,12 mmol) av alkohol-metylesteren fra eksempel 1, del A, i 10 ml tørr xylen. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert til 11 ml ved avdestillering av xylen. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en oppløsning av 2,47 g (12,9 mmol) cykloheksylmetylmesylat i 10 ml tørr xylen. Denne blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og etter avkjøling fortynnet med 50 ml mettet NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml). De samlede CH2Cl2-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 35 g kiselgel 60 med 1 % CH^OH i CH2C12som eluent. Dette førte til 0,46 g av tittel-heksylesteren (93 %) som en farveløs olje. TLC: kiselgel, 2 % CH30H/CH2C12, Rf=0,80, jod.
B. [ 1 3 , 2a ( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3- ( cykloheksylmetoksy) metyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 460 mg (1,03 mmol) av cyklo-heksylmetylesteren fra del A, 45 ml destillert THF, 3,80 ml CH3OH og 6,10 ml H20 , ble det under argon tilsatt 11,4 ml
1N vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 20 minutter og omrørt ved romtemperatur i
16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 83 ml 0,1N vandig litiumhydroksydoppløsning og vasket 1 gang med 83 ml heksan. Det vandige lag ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N HC1 og mettet med fast NaCl. Det resulterende vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (4 x 120 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 0,32 g råprodukt. Dette ble kromatografert på 34,6 g kiselgel 60 med 3 % CH3OH i CH2C12som eluent, hvorved det ble oppnådd 278 mg (77 %) ren tittelsyre. TLC: kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,28, jod. Analyse beregnet for c2iH34°4: C'71 '96'H'9'78 C21H34°4 0,31 H2°: C'70'84; H'9'80 Funnet: C, 70,84; H, 9,68 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 173,5, 33,7, 24,9, 25,8, 129,5, 129,9, 26,0, 46,4, 79,2, 29,6, 29,6, 79,2, 46,8, 70,0, 77,0, 37,9, 30.0, 26,7, 25,8, 26,7, 30,0, 69,3, 37.1, 29,1, 26,3, 25,6, 26,3, 29,1 Eksempel 39 1[ a, 2 3( Z), 33, 4a]- 7-[ 3-[[( 1- metylheksyl) oksy]- metyl]- 7- okso-bicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 1 og 2, men med 1-metylheksylmetansulfonat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd. TLC (kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12) Rf=0,47.
Analyse beregnet for C^H^O^:
C, 71,55; H, 10,29
Funnet: C, 71,73; H, 10,21
13 C NMR (CDC13, 15,0.mHz) T 178,8, 33,4, 24,6, 25,7, 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9, 22,6, 14,0, 19,7
Eksempel 40
[ la, 23( Z), 33, 4a]- 7-[ 3-[( 3- heksynyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 2, men med 3-heksynylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje. TLC = kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,32.
Analyse beregnet for <-20H30°4:
C, 71,82; H, 9,04
Funnet: C, 71,66; H, 9,21
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,9, 33,4, 22,0, 24,5, 129,5, 130.0, 26,7, 46,4, 79,4, 29,4, 29,5, 80,0, 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0, 25,8, 13,4
Eksempel 41
[ 13, 2ot( Z) , 3ot( Z) , 433- 7-[ 3-[ ( 3- heksenyloksy) metyl ]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 2, men med cis-3-heksen-1-mesylat i stedet for n-heksylmetansulfonat, ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje. TLC = kiselgel,
4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,3.
Analyse beregnet for C2oH32°4:
C, 71,39; H, 9,59
Funnet: C, 71,10; H, 9,59
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) x 178,9, 33,4, 24,5, 25,6, 129,5, 130.1, 27,7, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, 70,7, 69,8, 26,6, 133,6, 124,8, 20,6, 14,2
Eksempel 42
[ 13, 2a( Z), 3a( Z), 433- 7-[ 3-[( 2- heksenyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 1 og 2, men med 2-1 -heks-2-enyl-mesylat i stedet for n-heksylmetansulfonat,
ble tittelforbindelsen oppnådd som en olje. TLC (kiselgel,
2 % CH30H/CH2C12) Rf=0,22, vanillin.
Analyse beregnet for c2oH32°4: C'71'39; H'9'59
Funnet: C, 70,97; H, 9,64
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,8, 33,4, 24,5, 25,8, 129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2, 29,5, 22,6, 13,6
Eksempel 43
[ 13, 2a ( Z), 3a^ 4 3 ] - 7- [ 3- [ 2- propenyloksy) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre og metylester
Til en omrørt oppløsning av 310 mg (1,16 mmol) [13,2a(5Z)-3a, 43]-7-[3- (hydroksymetyl) -7-oksabicyklo[2 .2.1 ]hept-2-yl] -5-heptensyre, metylester i 1,34 ml tetrahydrofuran ble det i rekkefølge tilsatt 1,34 ml allylbromid, 107 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1,34 ml 50 % vandig natrium-hydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 23 timer og deretter heilt over i 30 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med 30 ml porsjoner metylenklorid. De samlede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 35 g kiselgel 60 med heksan:eter (2:1) som eluent, hvorved det ble oppnådd 220 mg av metylesterproduktet. TLC (kiselgel, heksan-eter (1:1). Rf=0,4, jod.
Esteren ble løst opp i 36 ml tetrahydrofuran, tilsatt litt hydrokinon, 6 ml vann og 7 ml 1N vandig litiumhydroksyd-oppløsning og omrørt ved romtemperatur i 5i time, hvorpå reaksjonsblandingen ble heilt over i 80 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og mettet ved ytterligere tilsetning av fast natriumklorid. Det vandige lag ble ekstrahert med fire porsjoner etylacetat (hver på 125 ml), tørket over magnesium-sulf at, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g kiselgel med 4 % CH30H/CH2C12som eluent, hvorved det ble oppnådd 190 mg av syreproduktet.
TLC (kiselgel, heksameter (1:1)) Rf=0,15.
Analyse beregnet for C,_H_,0.:
C, 69,36; H, 8,96
Funnet: C, 69,72; H, 9,05
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,9, 33,4, 24,5, 25,7, 129,5, 130,0, 26,6, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, 69,3, 72,0, 134,7, 117,0
Eksempel 44
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksyltio) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-( hydroksymetyl)- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
(a) En blanding av N-acetylpyridiniumklorid ble fremstillet ved dråpevis tilsetning av 9,6 ml (136 mmol) acetyl-klorid til 56 ml pyridin. Denne ble tilsatt 5,0 g (27 mmol)
(ekso)-3-(2-metoksyetenyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]heptan-2-metanol oppløst i 5 ml pyridin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1$ time og heilt over i saltopp-løsning. Produktet ble ekstrahert over i eter (3 x 2 00 ml) og eterekstraktene vasket med 5 % saltsyre (2 x 4 00 ml) og salt-oppløsning (1 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat. Konsentrering førte til en gul olje som ble renset gjennom en kort kiselgelsøyle (150 ml) med diklormetan, utbytte 4,42 g olje. (b) Til en oppløsning av 4,42 g (19,6 mmol) av oljen i 500 ml tetrahydrofuran, inneholdende 50 ml vann, ble det tilsatt 31,1 g (97,8 mmol) kvikksølv(II)acetat. Den resulterende gule suspensjon ble omrørt i 10 minutter, hvorpå hele blandingen ble heilt over i en oppløsning inneholdende 200 g kaliumjodid i 2 liter vann. Etter risting forsvant gulfarven,- og blandingen ble ekstrahert med benzen (3 x 500 ml). De samlede benzen-ekstraktene ble vasket med kaliumjodid- og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Konsentrering førte til 3,7 g materiale som krystalliserte ved henstand i is. (c) Et Wittig-reagens ble fremstillet i dimetylsulfoksyd (tørket over kalsiumhydrid) ved dråpevis å tilsette en opp-løsning av natriummetylsulfinylmetid (fremstillet ved opp-varming av 300 mg natriumhydrid i 60 ml dimetylsulfoksyd ved 75° inntil hydrogenutviklingen var avsluttet) til en oppløsning av 5,32 g (12 mmol) 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid i 100 ml dimetylsulfoksyd. Etter at det første gang var dannet en orange farve som varte mer enn 10 sekunder, ble en ekvivalent mengde base tilsatt for å fremstille ylidet. Til den dyp-orange oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av produktet fra del (b) i 20 ml dimetylsulfoksyd, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 5 minutter. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 24 mmol eddiksyre og blandingen heilt over i saltoppløsning (300 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Konsentrering av disse ekstraktene førte til en olje som ble omrørt med mettet natriumbikarbonatoppløsning inntil dannelse av krystallinsk trifenylfosfinoksyd. Blandingen ble vasket med benzen og surgjort med 10 % saltsyre. Det vandige lag ble mettet med salt og ekstrahert med eter, som etter tørking (natriumsulfat) og konsentrering førte til 2,43 g råprodukt. Blandingen ble omrørt i 24 timer med 10 % vandig natriumhydroksyd og isolert på nytt ved surgjøring og eter-ekstraksjon. Produktet ble renset på 500 g kiselgel med 50/50 etylacetat-heksan som eluent, hvorved 600 mg syre, som krystalliserte ved henstand, ble oppnådd. Denne ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat-cykloheksan og førte til 320 mg [13,2fl(5Z),3a,43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo [2. 2. 1]hept-2-yl]-5-heptensyre.
B. [ 13, 2g( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-( p- toluensulfonyloksymetyl)-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre-metylester
Til en oppløsning av 300 mg (1,12 mmol) alkoholester fra del A i 4 ml tørr pyridin, ble det tilsatt 427 mg (2,24 mmol) tosylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml eter, vasket med 1N vandig HCl-oppløsning (3 x
100 ml) og 0,5N vandig NaOH-oppløsning (3 x 100 ml). Eterlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under
vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 30 g kiselgel 60 med 50 % heksan i eter som eluent, hvorved 450 mg av tittelforbindelsen (95 %) ble oppnådd. TLC: kiselgel, 4 % CH3OH i CH2C12, Rf=0,80, jod.
C. 1 , 2 ( 5Z), 3 , 4 - 7- 3- ( heksyltio) metyl - 7-oksabicyklo 2. 2. 1 hept- 2- yl - 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 132 mg (1,17 mmol) kalium-t-butoksyd i 10 ml tørr THF, ble det under argon tilsatt 378 mg (3,21 mmol) 1-heksantiol. Denne blanding ble tilsatt 450 mg (1,07 mmol) tosylat fra del B oppløst i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2£ time og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5£ time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 300 ml eter og heilt over i 100 ml mettet NaHC03-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede eterekstraktene (500 ml) ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksyd (2 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum til 0,55 g rå olje. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 25,2 g kiselgel 60 med 5:1 petroleter:eter som eluent, hvorved 328 mg (84 %) av tittelproduktet ble oppnådd.som en olje. TLC: kiselgel, petroleter:eter (3:2), Rf=0,55, jod.
Eksempel 4 5
[ 1 3 , 2g ( 5Z), 3a, 43 ] - 7- [ 3- [ ( heksyltio) metyl] - 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 328 mg (0,89 mmol) av metylesteren fra eksempel 1 i 4 3,8 ml THF og 6,6 7 ml H20, ble det under argon tilsatt 8,40 ml 1N vandig litiumhydroksydopp-løsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 20 minutter og omrørt ved romtemperatur i 12£ time. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N HC1 og heilt over
i 50 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og
konsentrert under vakuum til 295 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 25 g siliCAR CC-7 med petroleter: eter (2:3) som eluent, hvorved tittelproduktet (250 mg, 79 %) ble oppnådd som en olje. TLC: kiselgel, petroleter:eter (2:3),Rf=0,25, jod.
Analyse beregnet for C^^ H^^ O^ S'.
C, 67,80; H, 9,61; S, 9,04
Funnet: C, 67,80; H, 9,85; S, 9,14 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 173,5, 33,1, 24 ,5, 25,6, 129,9, 128,8, 26,5, 45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 78,3, 45,9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1, 127,6,
129,7, 21,3, 51,1
Eksempel 46
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( heksyltio) metyl 3- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
A. ( 13 , 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-( hydroksymetyl)- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl3heptansyre, metylester
Til 800 mg (3,0 mmol) [13,2a(5Z),3a,433-7-[3-(hydroksy-metyl) -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylesteren ifølge eksempel 1, oppløst i 120 ml etylacetat, ble det under argonatmosfære tilsatt 160 mg 5 % Pd på karbon. Argonatmosfæren ble erstattet med et svakt hydrogenovertrykk og reaksjonsblandingen omrørt i 8 timer ved 25°, filtrert gjennom en celite-plugg og inndampet, hvorved 730 mg (90 %) av tittelforbindelse A ble oppnådd.
B. ( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( heksyltio) metyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl3- heptansyre, metylester
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men med alkohol-esteren fra del A i stedet for alkohol-esteren fra eksempel 1A, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 47
( 13, 20, 30, 43)- 7-[ 3-[( heksyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 45, men med metylesteren fra eksempel 46 i stedet for metylesteren fra eksempel 45, ble tittelsyren oppnådd.
Eksempel 48
[ 13, 2a( 5Z), 33/ 43]- 7-[ 3-[( pentyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1 ]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-( hydroksymetyl)- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester Til en oppløsning av 2,68 g [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre i 175 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 13,16 g pyridiniumdikromat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og etter 19 timer tilsatt ytterligere 8 g pyridiniumdikromat. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml eter og den resulterende sorte, gummi-aktige utfelling frafiltrert gjennom en celite-plugg.
Filtratet ble konsentrert under vakuum. Den resulterende mørke-brune olje ble sendt gjennom 60 g kiselgel 60 og eluert med 5 % MeOH/CH2Cl2, hvorved 1,86 g brun olje ble oppnådd.
Oljen ble renset ved kromatografi på 150 g kiselgel 60 med 1:1:0,01 pentan-eter-eddiksyre som eluent. Dette ga 0,6 3 g [ 1 3 r 2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester og 0,31 g [ 1 3,2a(5Z) ,33,43]-7-[3-(karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester .
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 177,0, 174,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2, 33,4, 32,3, 29,2, 26,6, 25,8, 24,7
En oppløsning av 350 mg [13,2a(5Z) ,33,43]-7-[3-(karboksy)--7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester og 0,35 ml trietylamin i 3,0 ml tørr THF, ble avkjølt til 0°C under argon. Den omrørte oppløsning ble dråpevis tilsatt 0,24 ml etylklorformiat. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 50 minutter og deretter fortynnet med 20 ml vannfri eter. Blandingen ble filtrert gjennom et lag MgSC>4og konsentrert under vakuum. Residuet ble løst opp i 2 ml absolutt EtOH og 3,3 ml tørr THF. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og deretter tilsatt 80 mg NaBH^. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, hvorpå isbadet ble fjernet. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen heilt over i 25 ml iskald 1N HC1. Det vandige lag ble ekstrahert med tre 25 ml porsjoner eter. Eterlagene ble kombinert, tørket over. MgSO^, filtrert og konsentrert under vakuum til et råprodukt. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 22 g kiselgel med 2 % MeOH/CH2Cl2som eluent. Dette ga 250 mg [13,2a(5Z),33,43]-7-[3-(hydroksy-metyl) -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester. 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 174,1, 130,0, 128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51 ,7, 51 ,4 , 47,8, 33,4, 32,7, 29,8, 26,6, 24,7, 23,7
B. [ l3, 2a( 5Z) , 33, 43]- 7-[ 3-( p- toluensulfonyloksymetyl)-7- oksobicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 300 mg (1,12 mmol) [13 ,2a(5Z),33,43]-7-t 3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester fra del A i 4 ml tørr pyridin, ble tilsatt 4 27 mg (2,24 mmol) tosylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml eter, vasket med 1N vandig HC1
(3 x 100 ml) og 0,5N vandig NaOH-oppløsning (3 x 100 ml). Eterlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 30 g kiselgel 60 med 50 % heksan i eter som eluent, hvorved 450 mg av tittelforbindelse B ble oppnådd.
C. [ 13, 2a( 5Z), 33, 4&]- 7-[ 3-[( pentyltio) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 132 mg (1,17 mmol) kalium-t-butoksyd
i 10 ml tørr THF, ble det under argon tilsatt 378 mg (3,21 mmol) 1-pentantiol. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 450 mg (1,07 mmol) tosylat fra del B i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2 i time og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5i time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 300 ml eter og heilt over i 100 ml mettet NaHCC^-o<p>pløsnin<g.>Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De kombinerte eterekstraktene (500 ml) ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksyd (2 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml) og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum til 0,55 g av en rå olje. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 25,2 g kiselgel 60
med petroleter:eter (5:1) som eluent, hvorved 328 mg tittelforbindelse ble oppnådd.
Eksempel 49
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[( pentyltio) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 328 mg (0,89 mmol) metylester fra eksempel 48 i 43,8 ml THF og 6,67 ml H20, ble det under argon tilsatt 8,4 0 ml 1N vandig litiumhydroksydopp-løsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 20 minutter og omrørt ved romtemperatur i 12$ time. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N HC1 og heilt over i 50 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml) . De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 295 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 25 g siliCAR CC-7 med petroleter:eter (2:3) som eluent.
Eksempel 50
[ lp, 2g( 5Z), 3g, 4p]- 7-[ 3-[( metyltlo) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med metylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 51
[ 13, 2g( 5Z), 33, 4 3]- 7-[ 3-[( propyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med propylmerkaptan i stedet for 1-pentanetiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 52
( 1 3, 2g, 3g, 4 3)- 7-[ 3-( butyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med butylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 53
[ 13, 2g( 5Z), 3g, 43]- 7-[ 3-[( oktyltio) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, med med 1-oktantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Analyse beregnet for<C>22<H>3<g>°3S:
C, 69,06; H, 10,01; S, 8,38 Funnet: C, 69,08; H, 9,75; S, 8,20 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 178,7, 32,6, 29,1, 29,4, 129,8, 129,8, 29,4 46,9, 80,6, 29,7, 31,7, 80,4, 47,5, 33,4, 32,1 , 29,1 , 28,8, 26,7, 26,2,
24,5, 22,5, 13,9.
Eksempel 54
[ 13, 2a ( 5Z), 3a, 4p]- 7-[ 3-[( fenyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-h ept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 55
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( fenyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 56
[ 1 3, 2a ( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ ( etyltio) metyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2 . 1 ]-hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med etylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 57
[ 13, 2a( 5 Z), 33, 43]- 7-[ 3-[( fenyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 58
[ 13, 2a( 5Z), 33, 4p]- 7-[ 3- t( benzyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 13-hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 59
( 13, 2a, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[( benzyltio) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 60
[ ip, 2ct( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[ ( cykloheksyltio) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 61
[ 1 3 / 2ot ( 5Z)., 33 / 43 3 - 7-[ 3- [ ( cyklopentyltio) metyl] - 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med cyklopentylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 62
( 13 > 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( cykloheksyltio) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yljheptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 63
[ 13 , 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 2-( heksyltio) etyl3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2ot( 5Z) >3a, 43 3- 7-[ 3-( 2- okso) etyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
I en 100 ml trehalset rundkolbe med røremagnet, ble det anbrakt 12,9 g (37,7 mmol) metoksymetyltrifenylfosfonium-klorid ( (C^HC) ,P+-CH_0CH-,C1~) og 235 ml destillert toluen (lagret over molekylærsikt). Den resulterende suspensjon ble omrørt i et isbad under argon og etter avkjøling dråpevis tilsatt 1,55M oppløsning av 18,3 ml (28,3 mmol) kalium-t-amylat i toluen. Det oppsto en kraftig rødfarvet oppløsning som ble omrørt ved 0°C i ytterligere 35 minutter. En opp-løsning av 4,97 g (18,8 mmol) [13,2a(5Z),3a,433-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl3-5-heptensyre, metylester i 60 ml toluen, ble deretter tilsatt ved hjelp av en dråpetrakt i løpet av 35 minutter under fortsatt bruk av isbadet. Reaksjonen ble deretter avbrutt ved tilsetning av 2,3 g
(39 mmol) eddiksyre i 5 ml eter. Reaksjonsblandingen ble omgående blekgul og ble straks heilt over i 200 ml mettet NH^Cl og ekstrahert med eter (4 x 200 ml). De samlede eterfasene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgS04) og konsentrert, hvorved en gul olje i et hvitt krystallinsk faststoff (fosfinoksyd) ble oppnådd. Det hvite faststoff ble utgnidd med EtOAc og moderluten renset ved kromatografi på en LPS-1 kiselgelkolonne. De oppnådde fraksjoner utgjorde
(A) [13,2a(5Z),3a,433-7-[3-(2-okso)etyl-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl3-5-heptensyre, metylester, (B) [13,2 a(5Z),3a,433 -
7-[3-(2-metoksy)etendiyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl3-5-heptensyre, metylester og (C) [13,2a(5Z),3a,433-7-[3-(2, 2-dimetoksy)etyl-7-oksabicyklo[2.2.13hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester.
Forbindelsene (B) og (C) ble begge behandlet med trifluor-eddiksyre for omdanning av begge til forbindelse (A).
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-( 2- hydroksyetyl)- 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre, metylester Aldehydet (1,4 g, 5 mmol) fra del A i metanol (50 ml) ble behandlet med NaBH^ (0,19 g, 5 mmol) i argonatmosfære ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 1 time, ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av 2N HC1 (til pH 2). Metanolen ble fjernet under vakuum og reaksjonsblandingen tatt opp i eter. Eter-oppløsningen ble vasket med mettet KHCO^, mettet NaCl og tørket (MgSO^). Etter fordampning av eteren ble tittelforbindelse B oppnådd.
C. [ 13, 2ot( 5Z) , 3a, 4B ]- 7-[ 3-[ 2-( heksyltio) etyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med alkoholen del B i stedet for alkoholen benyttet i eksempel 44, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 64
[ 1p, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[ 2-( heksyltio) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- hepténsyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men med [13,2a(5Z),33,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [13,2a(5Z),3a,433-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 6 5
( 13, 2g, 3g, 43)- 7-[ 3-[ 2-( heksyltio) etyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1 ]-hept- 2- yl] heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 64, men med (13,2<g>,3<g>,43)-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansyre, metylester i stedet for [13,2<g>(5Z),3<g>,43]-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 66
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 4 3 3- 7-[ 3-[ 2-( fenyltio) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 67
[ 13, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 2-( fenyltio) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 64, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 68
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[ 2-( fenyltio) etyl 3- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1]-hept- 2- yl3 heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 65, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 69
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 2-( benzyltio) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 70
[ l3, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 2-( benzyltio) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 64, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittel-
forbindelsen oppnådd.
Eksempel 71
[ 13, 2a( 5Z), 30, 43]- 7-[ 3-[ 2-( cyklopentyl) tio) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1jhept- 2- yl] heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men med cyklopentylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 72
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-( cykloheksyltio) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelproduktet oppnådd.
Eksempel 73
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 4-( heksyltio) butyl3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
A. [ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-( 3- okso) propyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, del A, men med [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(2-okso)etyl-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i stedet for [l3,2a(5Z),~3a, 4 33-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl3-5-heptensyre, metylester, ble tittelforbindelsen oppnådd.
B. [ 13, 2a( 5Z) , 3a, 43 3- 7-[ 3-( 4- okso) butyl- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, del A, men med aldehydet fra del A i stedet for [13,2a (5Z),3a,433-7-[3-formyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittel-B-aldehydet oppnådd. C. [ 13, 2a( 5Z) , 3g, 43]- 7-[ 3-( 4- hydroksybutyl)- 7- oksa
bicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, del B, men med tittel-B-aldehydet i stedet for [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(2-okso)etyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, ble tittel-C-alkoholen oppnådd. D. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( heksyltio) butyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44 og 45, men med C-alkoholen i stedet for alkoholen benyttet i eksempel 44, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 74
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( cykloheksyltio) butyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2 . 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 73, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 75
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( fenyltio) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 73, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 76
[ 13, 2a( 5Z), 3g, 43]- 7-[ 3-[ 4-( benzyltio) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl] heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 73, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksemplene 77, 78 og 79
[ 1p, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester ( hurtig vandrende i somer), [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( heksylsulfinyl) metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester ( langsomt vandrende isomer) og [ 13, 2a( 5Z), 3a, 431- 7-[ 3-( heksylsulfonyl)-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 634 mg (1,72 mmol) [ 1 3,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-(heksyltio)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 44) i 6,78 ml metanol, ble det i løpet av 4 minutter ved 0°C dråpevis tilsatt 8,37 ml 0,5M vandig natriumperjodatoppløsning. Tetrahydrofuran (2 ml) ble deretter tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Et hvitt bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter (3 x 50 ml). Filtratet ble vasket med 6 0 ml mettet vandig NaHCO^-oppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Konsentrering under vakuum førte til 648 mg av et oljeaktig råprodukt. Dette ble kromatografert på 54,16 g kiselgel 60 med 0,5-1,0 % CH3OH i CH2C12som eluent. Dette ga FMI (fast moving isomer) sulfoksyd (eksempel 77) (211 mg 32 %), SMI (slow moving isomer) sulfoksyd (eksempel 78) (142 mg 21 %) og sulfon (eksempel 79)
(165 mg, 24 %). Disse produktene var oljer som gikk over i fast form ved henstand i fryseboks. TLC = kiselgel, 2 % CH30H/CH2C12, Rf: eksempel 77 sulfoksyd, 0,28; Eksempel 78 sulfoksyd, 0,21; Eksempel 79 sulfon, 0,74, jod.
Eksempel 80
[ 1 3/ 2 g( 5Z) , 3 a, 4 3]- 7-[ 3- [( heksylsulfonyl) metyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl ]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 165 mg (0,41 mmol)
[1 3,2 g(5Z) ,3 g, 4 &]-7-[3-[ (heksylsulfonyl) metyl]-7-oksabicyklo-[2 . 2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (eksempel 79) i 20,3 ml THF og 3,09 ml H20, ble det under argon tilsatt 3,90 ml
1N vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt kraftig med argon i 10 minutter og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 30 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 165 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20 g kiselgel 60 med 3 % CH3OH i CH2C12som eluent. Dette førte til tittelsyren (145 mg, 91 %) som gikk over i fast form ved henstand i fryseboks. TLC = kiselgel,
4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,32, jod.
Analyse beregnet for C2QH34O^S:
C, 62,18; H, 8,81; S, 8,29 Funnet: C, 61,99; H, 9,01; S, 8,33 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 178,4, 33,1, 24,3, 26,7,
128,9, 130,3, 28,0, 39,9, 79,8, 31,1, 28,8, 80,9, 47,0, 54,1, 51,7, 29,4, 27,1, 22,2, 21,9, 13,7
Eksempel 81
[ 13/ 2a( 5Z), 3a, 4p3- 7-[ 3-[( heksylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1jhept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Til en omrørt oppløsning av 211 mg (0,55 mmol) [13,2a(5Z), 3a,43]-7-[3-[(heksylsulfinyl)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (hurtig vandrende isomer), fremstillet i eksempel 77, i 27,0 ml THF og 4,11 ml H20, ble det under argon tilsatt 5,19 ml 1N vandig litiumhydroksyd-oppløsning. Denne blanding ble grundig spylt med argon i 10 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 50 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 100 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 216 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20,2 g kiselgel 60 med 3 % CH30H i CH2C12som eluent, hvorved tittelsyren (172 mg, 85 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff. TLC = kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,10, jod. Analyse beregnet for C2qH34<0>4S: C, 64,83; H, 9,25; S, 8,65 Funnet: C, 64,71; H, 9,17; S, 8,55 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 176,8, 33,3 24,5, 26,9, 129,0, 130,2, 28,4, 41,1, 80,1, 31,2, 28,3, 80,4, 47,1, 52,7, 52,7, 29,6, 26,7, 22,6, 22,3, 13,8 Eksempel 82
[ 13, 2ot( 5Z) , 3a, 43 3 - 7-[ 3-[ ( heksylsulf inyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer) Til en omrørt oppløsning av 142 mg (0,37 mmol) [13,2a(5Z) ,3a,43]-7-[3-[(heksylsulfinyl)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (langsomt vandrende isomer) fremstillet som beskrevet i eksempel 78, i 18,2 ml THF og 2,77 ml H20, ble under argon tilsatt 3,50 ml 1N vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 15 minutter og omrørt ved romtemperatur i 4 timer og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 30 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (3 x 70 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 152 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20,8 g kiselgel 60 med 4 % CH3OH i CH2C12som eluent, hvorved tittelsyren (116 mg, 85 %) ble oppnådd. TLC = kiselgel, 4 % CH30H/CH2C12, Rf=0,6, jod. Analyse beregnet for C20H34°4S: C, 64,83; H, 9,25; S, 8,65
Funnet: C, 64,44; H, 9,15; S, 8,58
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 33,4, 24,6, 26,7, 129,0, 130,3, 27,1, 41,8, 80,0, 31,3, 28,4, 81,7, 47,3, 52,8, 52,8, 29,4, 27,1, 22,4, 22,4, 13,8
Eksempel 83
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43l- 7-[ 3-[( metylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten i eksemplene 44, 77 og 81, men med metylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 84
[ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( oktylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 82, men med 1-oktantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 85
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[( fenylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 81, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 86
[ 1 3 , 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( etylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 82, men med etylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 87
( 1 3, 2a, 3a , 43) -7-[ 3-[ ( heptylsulf inyl) metyl] - 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46, 77 og 81, men med 1-heptantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 88
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( benzylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 81, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 89
[ 13, 2g( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[( benzylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 82,-men med benzylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 90
[ 13/ 2a( 5Z), 3g, 43]- 7-[ 3-[( cykloheksylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo[ 2 . 2 . 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 81, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 91
[ l3, 2g( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[( cyklopentylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2 . 1 ] hept- 2- yl] - 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 81, men med cyklopentylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble
tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 92
[ ip, 2g( 5Z), 3g, 4p]- 7-[ 3-[( oktylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med oktylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 93
[ lp, 2a( 5Z) , 3ot, 4&]- 7-[ 3-[ ( propylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med propylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 94
[ 13, 2a( 5Z), 3g, 4p]- 7-[ 3-[( fenylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 95
[ 1p, 2g( 5Z) , 3g, 4 p]- 7-[ 3-[( benzylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 96
[ 1P, 2a( 5Z), 3a, 4 p]- 7-[ 3-[( cykloheksylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 97
[ 1P, 2a ( 5Z), 33, 4p]- 7-[ 3-[( heptylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 80, men med 1-heptantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 98
[ ip, 2g( 5Z), 33, 4p]- 7-[ 3-[( benzylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 80, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 99
[ iP, 2a( 5Z), 3>p, 4p] - 7- [ 3- [ ( cyklopentylsulf onyl) metyl ] - 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 80, men med cyklopentylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 100
[ iP, 2a( 5Z), 3p, 4p]- 7-[ 3[( fenylsulfonyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 80, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 101
( 13, 20, 30, 43)-7-[3-[( cyklopropylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46, 77 og 80, men med cyklopropylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 102
( 13 f 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[( benzylsulfinyl) metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 47, 77 og 81, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 103
[ 13, 2o( 5 Z), 3g, 4 3]- 7-[ 3-[ 2-( pentylsulfinyl) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 81, men med 1-pentantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 104
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 2-( fenylsulfonyl) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 80, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 105
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 4 3 3- 7-[ 3-[ 2-( cykloheksylsulfonyl) etyl 3- 7- oksabicyklo [ 2 . 2 . 1 3hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 80, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 106
[ 13, 2a( 5 Z), 3a, 4 3 3- 7-[ 3-[ 2-( benzylsulfinyl) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 81, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 107
[ 13/ 2a( 5Z), 33, 43 3- 7-[ 3-[ 2-( butylsulfonyl) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 48, 77 og 80, men med butylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 108
[ 13, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 2-( fenylsulfinyl) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 48, 77 og 81, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 109
[ 13, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 2-( benzylsulfinyl) etyl3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 48, 77 og 81, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 110
[ 13, 2a ( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[ 2-( cykloheptylsulfonyl) etyl 3- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 48, 77 og SO, men med cykloheptylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 111
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[ 2-( pentylsulfonyl) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 46, 77 og 80, men med 1-pentantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 112
( 13, 2g, 3g, 4 3)- 7-[ 3-[ 2-( fenylsulfinyl) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 46, 77 og 81, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 113
( 13/ 2g, 3g, 43)- 7-[ 3-[ 2-( benzylsulfinyl) etyl 3- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 46, 77 og 81, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 114
( 13, 20, 30, 43)- 7-[ 3-[ 2-( cykloheksylsulfonyl) etyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 48, 77 og 80, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 115
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[ 4-( pentylsulfonyl) butyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 80, men med pentylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol,
ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 116
[ 13/ 2o( 5Z), 3a, 43 3- 7-[ 3-[ 4-( cykloheksylsulfinyl) butyl3- 7-o ksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 81, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 117
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( fenylsulfinyl) butyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 81, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 118
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-( benzylsulfonyl) butyl]-7-oksabicyklo [2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77
og 80, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol,
ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 119
[ 13, 2a( 5Z), 3B, 43 3 - 7-[ 3-[ 4-( cyklopentylsulfinyl) butyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 48, 77 og 81, men med cyklopentylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 120
[ 13, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 4-( benzylsulfinyl) butyl3-7-oksabicyklo [2.2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 48, 77 og 80, men med benzylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 121
[ 13, 2a ( 5Z) , 33, 43 3- 7-[ 3-[ 4-( propylsulfinyl) butyl3-7-oksabicyklo [2. 2. 13hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 48, 77 og 81, men med propylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 122
[ 13, 2a( 5Z), 33, 433- 7-[ 3-[ 4-( fenylsulfonyl) butyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 48, 78 og 80, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 123
( 13, 2a, 3a, 4 3)-!-[ 3-[ 4-( nonylsulfinyl) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 46, 77 og 81, men med 1-nonantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 124
( 13, 2a, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[ 4-( pentylsulfonyl) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 46, 77 og 80, men med 1-pentantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 125
( 13, 2a, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[ 4-( fenylsulfinyl) butyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 77, 63, 46, 77 og 81, men med fenylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol,
ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 126
( 13, 2a, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[ 4-( cykloheksylsulfonyl) butyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 46, 77 og 80, men med cykloheksylmerkaptan i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 127
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[[( cykloheksylmetyl) tio] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptensyre
A. Mg, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[[( cykloheksylmetyl) tio]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 88 mg (0,78 mmol) kalium-t-butoksyd
i 5 ml tørr THF, ble det under argon tilsatt 277 mg (2,13 mmol) cykloheksylmetantiol (fremstillet fra cykloheksylmetanol etter Volante: Tetrehedron Letters 1981 , 22^, 3119). Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 300 mg (0,71 mmol) [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(p-toluensulfonyloksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 4 4B, i 5,5 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 250 ml eter og heilt over i 100 ml mettet NaHCO^-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede eterekstraktene (450 ml) ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Eterekstraktene ble tørket over vannfri MgSO^og konsentrert under vakuum til et oljeaktig produkt. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20,2 g kiselgel 60 med heksan:eter (3:1) som eluent, hvorved 250 mg tittel A-metylester ble oppnådd som en olje (94 %).
TLC = kiselgel, petroleter:eter (3:2), Rf=0,70, jod.
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[[( cykloheksylmetyl) tio3-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 13hept- 2- yl3- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 243 mg (0,64 mmol) av metyl-es\ teren fra del Ai 31,4 ml THF og 4,80 ml Hz„0, ble det under argon tilsatt 6,00 ml 1N vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 25 minutter og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 5 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 40 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende opp-løsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc
(4 x 50 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum til 253 mg rå syre.
Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20,6 g kiselgel 60 med petroleter:eter (2:3) som eluent, hvorved det rene tittel-produkt (117 mg, 50 %) ble oppnådd sammen med 108 mg (46 %) av blandede fraksjoner hvor tittelproduktet utgjorde hoved-komponenten. TLC = kiselgel, petroleter:eter (2:3) R^=0,32, jod.
Analyse beregnet for C^H^O^S:
C, 68,85; H, 9,29; S, 8,74 Funnet: C, 68,90; H, 9,43; S, 8,66 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,7, 32,9, 24,6, 26,1,
129,7, 129,9, 29,5, 47,1, 80,4, 26,7, 26,3, 80,7, 47,6, 33,4, 40.4, 38,0, 32,9, 29,5, 26,1, 29.5, 32,9
Eksempel 128
[ 13, 2q( 5Z), 3a, 4&]- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) tio] metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 4&]- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) tio] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester Til en oppløsning av 55,7 mg (0,50 mmol) kalium-t-butoksyd i 5 ml tørr THF, ble det under argon tilsatt 185 mg (1,35 mmol) fenyletantiol. Til denne blanding ble det tilsatt en opp-løsning av 189 mg (0,45 mmol) [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(p-toluensulfonyloksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 44B, i 6 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 4$ time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble
fortynnet med 160 ml eter og heilt over i 60 ml mettet NaHCO^-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 60 ml) De samlede eterekstraktene (280 ml) ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksydoppløsning (2 x 60 ml) og saltoppløsning
(75 ml). Eterekstraktene ble tørket over MgSO^og konsentrert under vakuum til et oljeaktig produkt. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 21,6 g kiselgel 60 med petroleter:eter (5:1) som eluent, hvorved 157 mg av tittelforbindelse A ble
oppnådd som en olje (90 %). TLC = kiselgel, petroleter:eter (2:1), Rf=0,60, jod.
B. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) tio] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 150 mg (0,39 mmol) av metylesteren fra del A i 19 ml nylig destillert THF og 2,91 ml H20, ble det under argon tilsatt 3,64 ml 1N vandig litiumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 25 min. og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 5 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 40 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble vasket med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 60 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under vakuum til 147 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 20 g kiselgel 60 med 2 % CH3OH i CH2C12som eluent, hvorved tittelproduktet (122 mg, 84 %) ble oppnådd som en olje. TLC = kiselgel, 6 % CH30H i CH2C12, Rf=0,32, jod.
Analyse beregnet for C22H3Q03S:
C, 70,55; H, 8,07; S, 8,56 Funnet: C, 7 0,54; H, 8,08; S, 8,48 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 179,0, 33,4, 24,5, 26,2,
129,9, 129,7, 26,7, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,3, 34,1, 36,4, 140,5, 128,4, 126,3, 128,4, 128,4
Eksempel 129
[ ip, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) tio] metyl3- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
A. [ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) tio] metyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 88 mg (0,78 mmol) kalium-t-butoksyd i 5 ml tørr THF ble det under argon tilsatt 324 mg (2,13 mmol) 3-fenylpropylmerkaptan. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 300 mg (0,71 mmol) [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(p-toluen-sulfonyloksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester i 7 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6$ time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 250 ml eter og heilt over i 100 ml mettet NaHCO^-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede eterekstraktene (450 ml), ble vasket med 0,5N vandig natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Eterekstraktene ble tørket over MgSO^og konsentrert under vakuum til et oljeaktig produkt. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 25 g kiselgel 60
med heksanreter (3:1) som eluent, hvorved 280 mg av tittelforbindelse A ble oppnådd som en olje (98 %). TLC = kiselgel, petroleter:eter (2:1), R^=0,60, jod.
B. [ 13, 2a( 5Z) , 3a , 43]- 7-[ 3-[[ ( 3- fenylpropyl) tio] metyl] -
7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av 280 mg (0,70 mmol) av metylesteren fra del A i 34,4 ml nylig destillert THF og 5,30 ml H2O, ble det under argon tilsatt 6,60 ml 1N vandig litium-hydroksydoppløsning. Blandingen ble spylt grundig med argon i 1 time og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 5 ved tilsetning av 1N vandig HCl-oppløsning og heilt over i 50 ml mettet NaCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble mettet med fast NaCl og ekstrahert med EtOAc (4 x 60 ml). De samlede EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum til 280 mg rå syre. Rensing ble foretatt ved kromatografi på 29 g kiselgel 60 med 2 % CH30H i CH2C12som eluent, hvorved tittelproduktet ble oppnådd (205 mg, 76 %). TIC = kiselgel,
6 % CH30H/CH2C12, Rf=0,34, jod.
Analyse beregnet for C23<H>32<0>3<S:>
C, 71,09; H, 8,30; S, 8,25
Funnet: C, 70,81; H, 8,36; S, 8,14
13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) T 179,0, 33,4, 24,7, 26,7 129,7, 129,8, 29,5, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,1, 31,9, 26,2, 34,7, 141,4, 128,4, 128,4, 125,8, 128,4, 128,4
Eksempel 130
[ 13, 2a( 5Z), 33 , 43]- 7-[3-[[ ( cykloheksylmetyl) tio] metyl] - 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 131
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[[( 3- cykloheksylpropyl) tio] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med 3-cykloheksylpropantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 132
( 1 3 , 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[[( 2- cykloheksyletyl) tio] metyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med 2-cykloheksyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 133
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) tio] metyl]- 7- oksabicyklo [ 2 . 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 134
[ 1 3, 2g( 5Z), 3B, 4p]- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) tio] metyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48 og 49, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 135
( 1 3, 2g, 3g, 4 3)- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) tio] metyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 47, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 136
( 1 3, 2 g, 3a, 4 3)- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) tio ] metyl ]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1 ] hept- 2- yl ]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46 og 48, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 137
[ 1 3/ 2g( 5Z) , 3g, 4 3]~ 7- [ 3- [ [ ( cykloheksylmetyl) sulfinyl ] metyl] - 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 81, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 138
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[[( cykloheksylmetyl) sulfinyl] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2♦ 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 81, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 139
[ 13, 2a ( 5Z) , 33, 43]- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) sulfinyl] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 81, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 140
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) sulfinyl] metyl3- 7-oksabicykloE2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre ( langsomt vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 48, 77 og 82, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-pentantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 141
( 13, 2a, 3a, 43)- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) sulfinyl] metyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptansyre ( hurtig vandrende isomer)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 46, 77 og 81, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 142
[ 13, 2a ( 5Z), 3a, 4p]- 7-[ 3-[[( cykloheksylmetyl) sulfonyl] metyl]- 7-oksabicyklot2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 143
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 433- 7-[ 3-[[( 2- fenyletyl) sulfonyl] metyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 144
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[[( 3- fenylpropyl) sulfonyl] metyl]- 7-o ksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 44, 77 og 80, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 145
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( cykloheksylmetyl) tio] etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1jhept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63 og 44, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 146
[ lp, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( cykloheksylmetyl) sulf inyl Jety. l] - 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 81, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 147
[ 13/ 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( cykloheksylmetyl) sulfonyl] etyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 80, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 148
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( 2- fenyletyl) tio] etyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 6 3 og 44, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 149
[ 13, 2a( 5Z) , 33, 43]- 7-[ 3-[ 2-[ ( 2- fenyletyl) sulfinyl] etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 81, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 150
[ 13/ 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 2-[( 3- fenylpropyl) tjo] etyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63 og 44, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-heksantiol, ble
tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 151
[ 13, 2g( 5Z)/ 3g, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( 3- fenylpropyl) sulfinyl3 etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 81, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 152
[ 13, 2a( 5Z) , 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( 2- fenyletyl) sulfonyl3etyl3- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 80, men med 2-fenyletantiol.i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindélsen oppnådd.
Eksempel 153
[ 13f2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 2-[( 3- fenylpropyl) sulfonyl] etyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 63, 44, 77 og 80, men med 3-fenylpropantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 154
[ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 4 3]- 7-[ 3-[ 4-[( cykloheksylmetyl) tio] butyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63 og 44, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 155
[ iP, 2a( 5Z), 3a/ 43]- 7-[ 3-[ 4-[( cykloheksylmetyl) sulfinyl] butyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 81, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbidelsen oppnådd.
Eksempel 156
[ 13f2a( 5Z), 3a, 4p]- 7-[ 3-[ 4-[( cykloheksylmetyl) sulfonyl] butyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 80, men med cykloheksylmetantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 157
[ 13/ 2a( 5Z) , 3a, 4 p]- 7-[ 3-[ 4 -[( 2- fenyletyl) tio] butyl]- 7- oksabicyklo [ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 6 3 og 44, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 158
[ l3/ 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-[( 2- fenyletyl) sulfinyl] butyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 81, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol,
ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 159
[ 13, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3-[ 4-[( 2- fenyletyl) sulfonyl] butyl]- 7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 73, 63, 44, 77 og 80, men med 2-fenyletantiol i stedet for 1-heksantiol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Eksempel 160
[ 1 3, 2a( 5Z), 3a, 43 3 - 7-[ 3-[ 2-( heptyltio) etyl]- 7- oksabicyklo-[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre og metylester
Ved å omsette [13,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(2-hydroksyetyl)-7-oksabicyklot2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (se eksempel 20B) med tosylklorid som i eksempel 44B og med heptantiol i henhold til fremgangsmåten i 4 4C, ble tittelproduktet oppnådd som metylesteren i form av en farveløs olje,
TLC = kiselgel, heksan:eter (2:1), Rf=0,45. Hydrolyse etter fremgangsmåten i eksempel 45, førte til en fri syre i form av en olje, TLC = kiselgel, 3 % CH30H/CH2C12, Rf=0,23.
Analyse beregnet for C22H38°3S:
C, 69,06; H, 10,01; S, 8,38 Funnet: C, 68,80; H, 9,99; S, 8,24 13 C NMR (CDC13, 15,0 mHz) t 178,8, 33,4, 22,5, 24,5,
129,5, 130,1, 26,6, 46,1, 80,1, 29,7, 29,7, 80,1, 47,3, 32,3, 31.7, 31,7, 29,5, 28,8, 32,3, 28.8, 26,6, 13,9
Eksempel 161
[ 13, 2a( 5Z), 3a( E), 433- 7-[ 3-[[( 3- fenyl- 2- propenyl) tiolmetyl3-. oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl3- 5- heptensyre og metylester
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 44, men med 3-fenyl-2-propenyltiol i stedet for 1-heksantiol benyttet i eksempel 44(C), ble tittel-metylesteren oppnådd. TLC = kiselgel, heksan:eter (2:1) R^=0,35. Ved å fortsette med hydrolysen beskrevet i eksempel 45, ble den fri syre oppnådd,
TLC = kiselgel, 3 % CH30H/CH2C12, Rf=0,25
Analyse beregnet for C23H3<q0>3S:
C, 71,46; H, 7,82; S, 8,30
Funnet: C, 71,31; H, 7,87; S, 8,26
Claims (10)
1 . Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformelen:
og samtlige av dens stereoisomerer, hvor A er -CH=CH- eller
-(CH )--; B er oksygen (-0-) eller -S-
(0)n.
m er 1 til 8; n er 1 til 4;
R er hydrogen, alkyl, alkalimetall eller tris(hydroksy-metyl) aminometan; og R er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl eller cykloalkylalkynyl,
karakterisert ved eterdannelse eller tioeterdannelse mellom en forbindelse med formel
og den ønskede R^-OH eller R^-SH gruppe, eventuelt etterfulgt av oksydasjon av en fremstillet tioeter til det tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivat, og eventuell omdannelse av gruppen "alkyl" til en annen angitt betydning for R, f.eks. ved hydrolyse og eventuelt surgjøring.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor B er -0-.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor B er -S-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor A er -CH=CH-.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R er H.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 1 .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 2.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor n er 3 eller 4.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor A er -CH=CH-, m er 2 til 4, n er 1 eller 2, R er H og R i er lavere alkyl eller cykloalkyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor A er
-CH=CH , m er 3, n er 1 , R er H, CH3 eller CgH^ , og R i er lavere alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/474,913 US4474803A (en) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US52332083A | 1983-08-15 | 1983-08-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840960L true NO840960L (no) | 1984-09-17 |
Family
ID=27044617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840960A NO840960L (no) | 1983-03-14 | 1984-03-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 7-oksabicykloheptan-prostaglandinanaloger |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR840009085A (no) |
| AT (1) | AT383600B (no) |
| AU (1) | AU567919B2 (no) |
| CA (1) | CA1256887A (no) |
| CH (1) | CH658247A5 (no) |
| DD (1) | DD216932A5 (no) |
| DE (1) | DE3409124A1 (no) |
| DK (1) | DK155584A (no) |
| ES (1) | ES530548A0 (no) |
| FI (1) | FI841008A (no) |
| FR (1) | FR2542743B1 (no) |
| GB (1) | GB2136428B (no) |
| GR (1) | GR79881B (no) |
| HU (1) | HU190530B (no) |
| IE (1) | IE57027B1 (no) |
| IL (1) | IL71184A0 (no) |
| IT (1) | IT1173442B (no) |
| LU (1) | LU85249A1 (no) |
| NL (1) | NL8400797A (no) |
| NO (1) | NO840960L (no) |
| NZ (1) | NZ207361A (no) |
| PL (1) | PL246663A1 (no) |
| PT (1) | PT78242B (no) |
| SE (1) | SE8401398L (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4513103A (en) * | 1983-10-21 | 1985-04-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4526900A (en) * | 1984-01-26 | 1985-07-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
| US4542157A (en) * | 1984-04-27 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
| US4560698A (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment in thrombolytic disease |
| US4661506A (en) * | 1984-11-30 | 1987-04-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted ox prostaglandin analogs |
| US4588743A (en) * | 1985-01-22 | 1986-05-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
| US4607049A (en) * | 1985-04-22 | 1986-08-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease |
| US4608386A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases |
| US4611006A (en) * | 1985-06-28 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease |
| US4654356A (en) * | 1985-08-01 | 1987-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs |
| US4673685A (en) * | 1986-07-23 | 1987-06-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroximic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers and thioethers useful in the treatment of thrombotic disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| DE3280020D1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-12-21 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| US4549030A (en) * | 1982-12-13 | 1985-10-22 | The Upjohn Company | Organic compounds and process |
| US4526900A (en) * | 1984-01-26 | 1985-07-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
| US4542157A (en) * | 1984-04-27 | 1985-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease |
-
1984
- 1984-03-01 CA CA000448662A patent/CA1256887A/en not_active Expired
- 1984-03-02 NZ NZ207361A patent/NZ207361A/en unknown
- 1984-03-02 AU AU25235/84A patent/AU567919B2/en not_active Ceased
- 1984-03-05 IE IE525/84A patent/IE57027B1/xx unknown
- 1984-03-06 GR GR73998A patent/GR79881B/el unknown
- 1984-03-08 IL IL71184A patent/IL71184A0/xx unknown
- 1984-03-08 GB GB08406100A patent/GB2136428B/en not_active Expired
- 1984-03-13 HU HU841001A patent/HU190530B/hu unknown
- 1984-03-13 AT AT0083484A patent/AT383600B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 DK DK155584A patent/DK155584A/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 PT PT78242A patent/PT78242B/pt unknown
- 1984-03-13 SE SE8401398A patent/SE8401398L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 NO NO840960A patent/NO840960L/no unknown
- 1984-03-13 KR KR1019840001248A patent/KR840009085A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 CH CH1244/84A patent/CH658247A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 FR FR8403835A patent/FR2542743B1/fr not_active Expired
- 1984-03-13 FI FI841008A patent/FI841008A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 ES ES530548A patent/ES530548A0/es active Granted
- 1984-03-13 NL NL8400797A patent/NL8400797A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 DE DE19843409124 patent/DE3409124A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-14 LU LU85249A patent/LU85249A1/fr unknown
- 1984-03-14 IT IT20049/84A patent/IT1173442B/it active
- 1984-03-14 DD DD84260892A patent/DD216932A5/de unknown
- 1984-03-14 PL PL24666384A patent/PL246663A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK155584D0 (da) | 1984-03-13 |
| SE8401398D0 (sv) | 1984-03-13 |
| SE8401398L (sv) | 1984-09-15 |
| HUT34179A (en) | 1985-02-28 |
| PT78242B (en) | 1986-05-27 |
| ES8506270A1 (es) | 1985-07-01 |
| DE3409124A1 (de) | 1984-09-27 |
| NZ207361A (en) | 1986-12-05 |
| IE840525L (en) | 1984-09-14 |
| GB2136428A (en) | 1984-09-19 |
| PT78242A (en) | 1984-04-01 |
| GB8406100D0 (en) | 1984-04-11 |
| AT383600B (de) | 1987-07-27 |
| IT1173442B (it) | 1987-06-24 |
| KR840009085A (ko) | 1984-12-24 |
| FI841008A (fi) | 1984-09-15 |
| CH658247A5 (fr) | 1986-10-31 |
| HU190530B (en) | 1986-09-29 |
| DD216932A5 (de) | 1985-01-02 |
| GB2136428B (en) | 1986-09-10 |
| ES530548A0 (es) | 1985-07-01 |
| FR2542743A1 (fr) | 1984-09-21 |
| PL246663A1 (en) | 1985-03-26 |
| AU567919B2 (en) | 1987-12-10 |
| FI841008A0 (fi) | 1984-03-13 |
| AU2523584A (en) | 1984-09-20 |
| CA1256887A (en) | 1989-07-04 |
| ATA83484A (de) | 1986-12-15 |
| IE57027B1 (en) | 1992-03-25 |
| IL71184A0 (en) | 1984-06-29 |
| IT8420049A0 (it) | 1984-03-14 |
| DK155584A (da) | 1984-09-15 |
| LU85249A1 (fr) | 1984-11-14 |
| FR2542743B1 (fr) | 1987-10-30 |
| NL8400797A (nl) | 1984-10-01 |
| GR79881B (no) | 1984-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0297768B1 (en) | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use | |
| NO840960L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte 7-oksabicykloheptan-prostaglandinanaloger | |
| NO165442B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bicykliske sulfonamid-derivater. | |
| NO811470L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere derav | |
| EP0156245A1 (en) | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs | |
| US4474803A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US4555523A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease | |
| GB2166733A (en) | Bicycloheptane substituted ethers as prostaglandin analogues | |
| US4611006A (en) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4542151A (en) | Tetrahydrothienyl substituted ethers | |
| US4608386A (en) | 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases | |
| US4607049A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease | |
| CA1256889A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted ethers | |
| EP0166876A2 (en) | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs | |
| US4591603A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| US4521539A (en) | Tetrahydrofuranyl substituted ethers | |
| US4575512A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods | |
| CA1267151A (en) | 7-thiabicycloheptane substituted ethers | |
| US4560698A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment in thrombolytic disease | |
| KR950010596B1 (ko) | 7-옥사비시클로헵탄 치환 에테르 및 티오에테르의 히드록심산 | |
| EP0161904B1 (en) | Tetrahydrofuranyl and tetrahydrothienyl substituted ethers | |
| US4654364A (en) | Hydroxamic acids of 7-oxabicycloheptane substituted ethers | |
| CS202239B1 (cs) | Způsob přípravy nového HH-dibenzo(b, e) -1,4-dithiepinu |