HU190530B - Process for producing 7-oxabicyclo-heptane-substituted analogues of prostaglandines - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 7-oxabiciklo-heptán-prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek a szívás érrendszerre ható szerek, így például trombolitikus betegségek kezelésére használhatók.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - a képletben -S-,

B oxigénatom (-0-) vagy egy (O)n általános képletű csoport, a képletben n =0,1 vagy 2,

R hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy tirsz(hidroxi-metil)-amlnometán-csoport,

R^l 1-10 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenü2-8 szénatomos alkinil-, fenil-(l-5 szénatomos alkil)-, fenil-(l-5 szénatomos alkenil)- vagy (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,

A -CH=CH- vagy -CH₂ -CH₂ -csoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, és m értéke 3,4 vagy 5-, beleértve a vegyületek valamennyi sztereoizomeijét.

A leírásban az alkilcsoport meghatározás megadott szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butíl-, izobutil-, pentil-, hexfl-, lzohexil-, heptil-, 4,4-dimetfl-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetfl-pentfl-, nonfl-, decilcsoport és ezek különböző elágazó láiicú izomeijei.

Az „alkenil és „alkinil ’ kifejezések a leírásban a fentiekhez hasonló szénhidrogéncsoportokat jelentenek, amelyek szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaznak, ilyenek például a 2-propenil·, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 34iexinil-csoport.

A „cikloalkil kifejezés telített, ciklusos szénhidrogéncsoportokat jelent, ilyenek például a ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil.

A -(CH₂)m |és -(CH₂)n- kifejezések egyenes vagy elágazó Jáncú csoportokat jelentenek, amelyek „(CHjjm esetében a normál láncban 3-5 szénatomot és „(CH₂)n esetében a normál láncban — 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen -(CH₂)m' és -(CH₂)n' csoportok például a következők: -CH₂, -CH₂CH₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,

CH ₃ <CH₂ )_s -, -(CH₂ )₂ -CH-, -CH-CH-,

Azokat az (1) áltaSnÓs képle^³vegyületeket, amelyek képletében R alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, m és na fenti jelentésű — R'OH vagy R^SH általános képletű vegyületekkel — a képletekben R¹ a fenti jelentésű - vagy reakcióképes származékukkal a szokásos eljárásokat éterezünk vagy tioéterezünk.

Az éterek és tioéterek szintézise a Willlamson szintézisen [J. Chem. Soc. 4, 229 (1852)] alapszik, amely szerint étereket (és később tioétereket) szintetizáltak úgy, hogy alkoxidokat alkil-halogenidekkel alklleztek. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti.

A szintézis modem változata a halogének mellett más kilépő csoportokat is alkalmaz. így a (Π) általános képletű vegyületeket tekintve, az éterezési vagy tioéterezési reakció magába foglalja egy (Ila) általános képletű vegyűlet - a képletben X a hidroxlcsoport mellett jelenthet -SH csoportot vagy ezek nátrium- vagy kállumsóit, klór-, bróm- vagy jódatomot, alkil-, áru- vagy aralkfl-szulfonlloxi-cjoportot ls és A, m és n a fenti jelentésüek — reakcióját egy megfelelő R*X általános képletű vegyülettel - a képletben X és R* a fenti jelentésüek - , s így kapjuk az (I) általános képlet körébe tartozó (III) vagy (TV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, m, n és R^ jelentése a fenti.

A (IV) általános képletű tioéterek azután az (V), Illetve (VI) általános képletű szulílnll- vagy szulfoqfl-származékokká (az (I) általános képletben n «=1 vagy 2) oxldálhatók, a képletekben A, m, n és R¹ a fenti jelentésüek.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatom (szabad sav), előállíthatjuk a fenti vegyületekből, amelyek képletében R alkilcsoport, nátrium- vagy kálium-hldroxlddal végzett szokásos lúgos hidrolízissel, így a vegyületek nátrium- vagy káliumsóit kapjuk, amelyekből savanyítással képezzük a szabad savakat.

Az éterezést általában úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet és egy R’X általános képletű vegyületet — a képletben X klór-, brómvagy jódatom vagy metfl-szulfoníloxl- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport és R¹ a fenti jelentésű - erős bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében megfelelő oldószerben reagáltatunk. A reakció végrehajtásához az R’X reagenst 0,25-5 mól feleslegben alkalmazzuk, oldószert, így xilolt, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használva. Abban az esetben, amikor X bróm- vagy klóratom, fázis-transzfer éterezést alkalmazhatunk, ebben az esetben oldószerként tetrahidrofuránt és fázis-transzfer reagensként Bu₄NHSO₄-ot vagy (Ce-H₅CH₂)-(CH₃)₃-NHSO₄-ot alkalmazunk. Amint az általánosan Ismeretes, a (II) általános képletű alkohol és az R’X általános képletű vegyűlet reagáltatásának a sorrendjét az éterezés elérése céljából megfordíthatjuk úgy, hogy előbb a (II) általános képletű alkoholt olyan (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben az alkoholcsoportot egy másik X csoporttal helyettesítjük, majd ezt a vegyületet reagáltatjuk egy R -alkohollal vagy -alkoxiddal, s így állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületet.

A tloéterezést rendszerint úgy végezzük, hogy először a fenti módon átalakítjuk a (II) általános képletű alkoholt egy másik X csoportot tartalmazó származékká, majd ezt a vegyületet bázis jelenlétében egy R’SH általános képletű merkaptánnal vagy ennek alkálifémsójával tioéterezzük.

A szulfldoknak, amelyek képletében n = 0, az oxidációját szulfonil- vagy szulfonil-analógokká, amelyek képletében η = 1 vagy 2, egyszerűen elvégezhetjük úgy, hogy a szulfldot metanol és tetrahidrofurán jelenlétében nátriumperjodáttal reagáltatjuk, így kapjuk a szulflnil- és szulfonil-származékokat, amelyeket azután kromatografiával vagy más szokásos elválasztási eljárással szétválasztunk.

Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében η = 1 (hidroxi-metílcsoport) a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek és az ott leírt módon előállíthatók. Ezeket a vegyületeket használhatjuk azoknak az (II) általános képletű kiindulási anyagoknak az előállításához, amelyek képletében n = 2-4, úgy, hogy a hldroxl-metflcsoportot, Colllns oxidációval aldehidcsoporttá oxidáljuk, például úgy, hogy a (11) általános képletű vegyületet piridinben krómtrioxldda] reagáltatjuk, igy egy (VI!) általános képletű köztiterméket kapunk, amelynek képletében

190 530

A éi m a fenti jelentésűek, A (VII) általános képletű aldehidet Wittig reakcióval homologfzálásl reakciósorozalnak vetjük alá, (CeHjhP = CHOCH₃-t használva, majd az így kapott vegyületet (n-l=-szer hidrolizáljuk és az aldehidet alkohollá readukáljuk, redukálószert, így nátrium-bórhidrfdet vagy nátrium•clanobórhidridet alkalmazva, oldószerben, igy metanolban, $ így kapjuk a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyületet. A reakciósorozatot a [B] reakcióvázlat szemlélteti.

Bármely (I) általános képletű sav trisz(hidroxi-metfl)-aminometánsóját úgy képezzük, hogy egy ilyen sav iners oldószerrel, így metanollal, készített oldatát trlsz(hidroxi-metil)-amino-metánnal reagáltatjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, s így visszamarad az előállítani kívánt só.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a képletrajzon csillaggal jelölt négy aszimmetriaközponttal rendelkeznek. Nyilvánvaló, hogy valamennyi - csillaggal nem jelzett - képletrajz ugyancsak képviseli az összes lehetséges sztereoIzomert. Valamennyi sztereoizomer forma előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerint előállított vegyületek különböző sztereoizomer fonnál, vagyis a cisz-exo, cisz-endo és valamennyi transz-forma és a sztereoizomer párok előállíthatók az alábbi példák szerint, a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kiindulási anyagait és eljárásait követve. Ilyen sztereoizomereket szemléltetnek az (le), (If), (lg) és az (Ih) általános képletek.

A találmány szerint előállított valamennyi vegyület magját az (a) képlet szemlélteti, de az egyszerűség kedvéért a vegyületek magját a (b) képlet is szemléltetheti.

A találmány szerint előállított vegyületek mint a vérlemezkék aggregációját gátló, a szív- és érrendszerre ható szerek például trombolitikus betegségek, így koszorúsér- vagy agytrombózis kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek szelektív tromboxán Aj receptor antagonisták és szintetáz-inhibitorok, így például értágító hatást fejtenek ki miokardiálls isémiás betegségek, így angina pectoris kezelésénél. A találmány szerint előállított vegyületek arachidonsav ciklooxigenáz inhibitorok Is. A vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan különböző emlős fajoknak, amelyekről ismert, hogy ilyen betegségekben szenvedhetnek, például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, hatásos mennyiségben, körülbelül 1-100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg és elsősorban 2-25 mg/kg dózisban, egyszerre beadva vagy napi

2-4 dózisra elosztva.

A hatóanyagokat alkalmazhatjuk készítmény, így tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzíó formájában, amelyek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy vegyületek keverékeinek körülbelül 5-500 mg mennyiségét tartalmazzák egy dózisegységben. A vegyületek a szokásos módon keverhetők fiziológiásán elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, konzerváló anyagokkal, stabfllzátorokkal, ízanyagokkal, stb., amelyek • gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadottak.

Amint azt már említettük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításához köztitermékekként szolgálnak.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.

1. példa [l/3,2a(5Z),3a,4>-7-[3[Hexjl-oxi)-nietiip-oxabiciÚo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav-hexflészter

A. Jcll/3,2a(5Z)3a,4 Ű]-7-(Hidroxi-metil>7-oxabicikloj2.2.1 piept-2-fl]-54iepténsav-metilészter

a) N-Acetfl-piridinium-klorid keveréket készítünk úgy, hogy 56 ml piridinhez 9,6 ml (136 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk, majd 5 ml piridinben oldott 5,0 g (27 mmól) (exo)-3-(2-metoxi-etenil}· -7-oxabiciklo[2.2.1Jheptán-2-metanolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőfokon 1,5 órán át. keveijük és nátrium-klorid-oldatba öntjük. A terméket 3x200 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat 2x400 ml 5%-os sósavval és 1 x200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amit rövid (150 ml) kovasavgél-oszlopon átfolyatva metilén-diklorid eluenssel tisztítunk. A kitermelés 4,42 g olaj.

b) A fenti 4,42 g (19,6 mmól) olajat 50 ml vizet tartalmazó 500 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz 31,1 g (97,8 mmól) higany(II)-acetátot adunk. A képződött sárga szuszpenziót 10 percig keveijük, majd az egész keveréket 2 liter vízben oldott 200 g kálium-jodidhoz öntjük. Rázásra a sárga szín eltűnik, a keveréket 3x500 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat kálium,-jodid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 3,7 g anyagot kapunk, ami jéghűtőben állva kikristályosodik.

c) Wittig reagenst készítünk kalcium-hidrid felett szárított diinetfl-szulfoxidban, úgy, hogy nátrium-metfl-szulflnil-metil-oldatot (300 mg nátrium-hidridet 60 ml dimetil-szulfoxidban 75^eC-op addig melegítünk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik) 100 ml dimetil-szulfoxidban oldott 5,32 g (12 mmól) 4-karboxi-butil-trífenil-foszfonlum-bronüdhoz csepegtetünk. Amikor a képződött narancs szín először megmarad több mint 10 másodpercig, ekvivalens mennyiségű bázist adunk a reakciókeverékhez, s így képezzük az Ilidet. Ehhez a sötét narancsszínű oldathoz adjuk a b) szerinti terméket 20 ml dimetil-szulfoxidban oldva, és az így kapott keveréket szobahőfokon 45 percig keveijük. A reakciót 24 mmól ecetsav hozzáadásával leállítjuk, a keveréket 300 ml nátrium-kloríd-oldatba öntjük és 3x200 ml éténél extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amit telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverünk, amíg a keverékben kristályos trifenil-foszfln-oxid képződik. A keveréket benzollal mossuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és éténél extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 2,43 g nyersterméket kapunk, ezt 24 órán át 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal keveijük, és a terméket savanyítással és éténél extrahálva újra izoláljuk. Ezt a terméket 500 g kovasavgélen etilacetát-hexán (50 : 50) keverékével eluálva tisztítjuk, így 600 mg savat kapunk, ami állás közben kikristályosodik. A terméket etiíacetát-ciklohexán keverékéből kétszer átkristáiyosítjuk. 320 mg [10,2α(5Ζ),3α,40]-7-[3-(hldroxi-mcíil)-7-oxabiciklo[2.2.1]he^t-2-il]-5.-hepténsavat kapunk, olvadáspontja 59—63 C. Elemanalízis a CuHjjO₄ képletre:

számított: C = 66,11, H = 8,72%

190 530 talált C-66.06, H-8,79%.

A savat ezután diazometánnal kezelve a megfelelő metílészterré alakítjuk.

Β. 11 β,2α(5Ζ),3α,4β]-7 -í 3 -{Hexű-oxl-metil=-7 -oxaWciklo[2.2.1 ]hept-2-ll]-5-hepténsav-hexflészter 0,56 g kálium-hidroxi 15 ml száraz xflollal készített szuszpenzióját vlsszafolyatásig felmelegítjük és 7 ml xfloit kldesztíllálunk. Ehhez a keverékhez adjuk az A. rész szerint előállított 300mg(l,12 mmól) alkohol-észter 10 ml száraz xflollal készített oldatát. Az így kapott keveréket vlsszafolyatásig melegítjük és 9 ml xilolt kldesztíllálunk belőle. Az elegyhez 1,0 g (5,6 mmól) n-hexfl-metánszulfonátot adunk, és az így kapott keveréket 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 60 ml tnetilén-dikloriddal hígítjuk. Az így kapott oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x60 ml metfléndíkloriddal extraháljuk. Az egyesített metllén-dlkloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 0,9 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 33,4 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, az eluens hexán-éter (5 : 1), A kitermelés 390 mg (83%) cím szerinti hexflészter.

2. példa [10,2a(5Z)-3a,4|3]-7-[3-[(Hexfl-oxl)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-l]]-5 -hepténsav

115 mg (0,27 mmól) 1. példa szerinti hexflészter

12,0 ml desztillált tetrahidrofuránnal és 1,60 ml vízzel készített oldatához keverés közben argonatmoszférában 2,40 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyen 40 percig argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja; hogy a reakció még nem ment teljesen végbe, így még 1 ml metanolt és 1 ml 1 n vizes litíum-hídroxid-oldatot adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket további 4 órán át keverjük, majd 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk. Az így kapott oldatot 25 ml telített nátrium-kloridoldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk, így 124 mg nyers olajat kapunk. Ezt az olajat 20,6 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, hexán-éter (2 : 3) keverék eluenst használva. így 102 mg előállítani kívánt terméket kapunk, amit kis mennyiségű hcxflalkohol szennyez. A keveréket éjszakára szobahőmérsékleten nagyvákuumban teszszük, így 77 mg (84%) tiszta cím szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgél, 8% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. R_f = 0,74 (jóddal).

Elemanalizis a C₂₀Hj₄O₄ képletre: számított: 0 70.97, 11 = 10,12% talált: C = 70,60, H = 9,89%.

**CMMR (CDCIj,15,0 MHz) tau: 33,4, 22,6, 24,6,

129,4, 130,1, 26,7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1, 713, 69.8,31,7,25,7,29,7,22,6,14,0.

3. példa [ 10,2α(5Ζ),3α 40)-7-[3-[Hexfl-oxl)-rnetfl]-7-oxabiclklo[2.2.1 Jhept-2-fl J-5 -hepténsavhexflészter

Az 1. példa szerint előállított 503 mg (1,88 mmól) [lp,2q(5Z)3a,4)3]-7-[3-(hidroxl-metŰ)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-fl]-5-hepténsav-metilésztert 2,17 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 2,17 ml (15,46 mmól n-hexflbromldot, 173,4 mg (0,51 mmól) tetrabutil-ammónlum-biszulfátot és 2,17 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőfokon erélyesen keverjük. Halvány sárgásbarna oldat keletkezik, amiből éjszakán át keverve fehér csapadék válik ki.

A reakciókeveréket 25 ml telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldatba öntjük. A keveréket 4x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 1272 mg [lp,2a(5Z)3a,4/7]-7-[3-!(nexfloxl)-metÜ]-7-oxibíciklo[2.2.1 ]hept-2-fl]-5-hepténsav-hexflésztert kapunk. Ezt a terméket 40 mg kovasavgélen hexán-éter (4:1) eluenssel kromatografáljuk, így kapjuk a végterméket.

4. példa (1 j3,2a,3a,4/3)-7-[(Hexfl-oxl)-metll]-7 -oxabiciklo(2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav-hexflészter

A. ! 1 ^,2a,3a,4(J)-7-í3-[(Hidroxl)-metil]-7-oxabiclklo[2.2.1]hept-2-fl]-heptánsav-metflészter

Az 1. példa szerint előállított 800 mg (3,0 mmól) [ 1β,2α(5 Z),3 0,40)-7-[3 -(hidroxl-metü)-7 -oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metflésztert Í20 ml etfl-acetátban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 160 mg 5%-os palládium-szenet adunk. Az argonatmoszférát kissé pozitív hidrogénnyomásra kicseréljük, és a reakcióelegyet 8 órán át 25^eC-on keverjük, majd celite-rétegen megszűrjük, és a szürletet bepároijuk. 730 mg (90%) A, cím szerinti vegyületet kapunk.

B. ! 10,2a,3a,4j3)-7-[3-[(Hexil-oxl)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-fl]-5-heptánsav-hexflésztcr

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1 .A példa szerinti alkohol-észtert a fenti A. rész szerinti alkohol-észténél helyettesítjük, Így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

5. példa (10,2ct,3a,4/3)-7-[3-[(Hexil-oxi)-inetIl]-7-oxabiciklo( 2.2.1 ]hept-2-ll]-heptánsav

A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa szerinti hexflészter helyett a 4. példa szerinti hexflésztert használjuk. A cím szerinti savat olaj alakjában kapjuk, [aj’n ^B

3,1 (c = 1,37, kloroform), vékonyrétegkromatogram: kovasavgélen, 8% metanolt tartalmazó metilén-diklorid, Rf-0,74.

Elemanalizis a C_2OH_3eO₄ képletre: számított C = 70,55, H = 10,t>6%. talált: C = 70,30, H = 10,70%.

*’CMMR (CDCL,, 15,0 MHz) tau: 179,1, 33,9,

24,6 , 27,6 , 29,2 , 293 , 29,0, 47,0, 79,1, 29,7,

29.6, 80,1, 46,4, 71,2, 69,8 , 293. 25,8, 31,6,

22.6, 14,0.

190 530

6. példa (10,2o(SZ),30,4>7-[3[í(Hexil-oxl)-inetil]-7-oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2 -UJ-5 -hepténsav

A 3. és 2. példákban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fl0,2α(5Ζ),3β4β]-Ί-0ύάτο>ίί· -metll)-7-oxabiclklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metllésztcrt alkalmazunk az [10,2a(5Z),3cL40]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav-metílészter helyett, így kapjuk a cím szerinti vegyületet olaj alakjában.

Elem analízisaC_2OH₃₄O₄ képletre: számított: C = 70,97, H = 10,12%, talált: C = 70,93, H = 10,33%.

^1JCMMR (CDCb, 15,0 MHz) tau: 178,7, 33,4,

24.6, 26,6, 128,7, 129,9, 32,6, 47,9, 79,1, 29,5,

23,8, 80,5, 49,1, 71,7, 71,2, 31,6, 25,8, 29,9,

22.6, 13,9.

7. példa [10,2ű(5Z),3a,40]-7-[3-(Metil-oxi)-metil]-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav

Az 1. és 2. példában leírtak szerint járunk el, de n-hexíl-metánszulfonát helyett metil-metánszulfonátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk, [α]² K = +10,4 (c = 2,21, kloroform). Elemanalízis a C i _s ií^ ₄ 0₄ képletre:

számított: C = 67,14, H = 9,01%, talált: C = 67,03, 11 = 9,24%.

^ISCMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,3,33,2,24,4,

25,5, 129,5, 129,8, 26,5, 46,5, 79,1, 29,3, 29,3,

46.2.71.7.58.6,

8. példa [10,2a(5Z),30,40]-7-[3-[(Propil-oxi)-metil}-7-oxabiciklo(2.2.i ]hept-2-il]-5-hepténsav

A 6. példa szerint járunk el, de az n-nexil-bromid helyett n-propil-bromidot alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

9. példa [ 10,2a,3a,40)-7-(3-(Butil-oxi)-inetí]]-7-oxabiciklo[2.2,l ]hept-2-il)-hcptánsav

A 4. és 5. példa szerint járunk el, de az n-hexil-metán-szulfonátot n-butil-metán-szulfonáttal helyettesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

10. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(2-(Hexil-oxi)-etil]-7-oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav

A. {l0,2a(5Z),3a,40)-7-f3-(2-Oxo)-etil]-7-oxablcikloj 2.2.1 ]liept-2-il j-5-hepténsav-metilészter

1100 ml-es, hároinnyakú, keverőrúddal ellátott, száraz gömblombikba 12,9 g (37,7 mmól) szárított metoxi-metiltrifeluilfoszfonium-kloridot [(C_eH_s )” jP'CiLOCHjCLj = és 235 ml desztillált (molekula vitán tárolt) toluolt adunk. Az így kapott szuszpenzjót jégfürdőben, argonatmoszférában keverjük, amíg lehűl, majd hozzácsepegtetjük 18,3 ml (28,3 mmól) kálium-terc-amflát 1,55 mólos toulolos oldatát. Világos vörös oldat képződik, amit 0°C-on 35 percig keverünk. Ezután 4,97 g (18,8 mmól) (10,2a(5Z)-,3α.4 0)-7 f3-fonnfl-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-Ü]-5-hepténsav-inetilészter 60 ml toluollal készített olddatát csepegtető tölcséren keresztül, 35 perc alatt a még jégfurdőben lévő oldathoz adjuk. A reakciót 5 ml éterben oldott 2,3 g (39 mmól) ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeverék azonnal halvány sárga lesz, azonnal 200 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és 4x200 ml éténél extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Fehér kristályos szilárd anyagban (foszfln-oxid) sárga olajat kapunk. A fehér szilárd anyagot etil-acetáttaj eldörzsöljük és az anyalúgot LPS-1 kovasavgél-oszlopon kromatografálva a következő frakciókat kapjuk: (A) fl0,2a(5Z)3 a,40]-7-[3 -(2-oxi)-e til-7 -oxabiciklo[2.2. llhept-2-Ul-5-heptánsav-metilésztert, (B) fl0,2a(5Z),3ar

40)-7-!3-(2-metoxi)-etén-diil]-7-oxabicik]o[2.2.1 Jhept-2-il)-5-hepténsav-metilésztert és (C) fl0,2ű(5Z)3o,40]-7 -3 -(2,2-dimetoxi)-e til-7 -oxabiciklof 2.2.1)hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert.

A (B) és (C) vegyületeket trifluorecetsawal kezelve mindegyiket (A) vegyületté alakítjuk.

B. [ 10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(Hidroxi-eti])-7-oxabicik' lo[2.2.1 )hept-2-fl)-5-hepténsav-metilészter

1,4 g (5 mmóH A. rész szerinti aldehidet argonatmoszférában, Ö\C-on 0,19 g (5 mmól) nátrium-bórhidriddel kezelünk. Az elegyet 0°C-on 1 órán át keveijük, majd a reakciót 2 n sósav hozzáadásával (2 pH-ig) leállítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a reakciókeveréket éterben felvesszük. Az éteres oldatot telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az étert elpárolva kapjuk a B. szerinti vegyületet.

C. [ 10,2a(SZ),3a,40]-7-[3-[2-(Hexil-oxi)-etil=-7-oxabiciklo[2.2.1 jhep t-2 -il )-5 -hepténsav

Az 1. és 2. példában leírtak szerint járunk el, de az 1. példában használt alkoholt a fenti rész B. alkoholjával helyettesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

11. példa (10.2a(5Z),3a,40]-7-(3-[(HexÜ-oxi)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 )hept-2-fl]-5-hepténsav-trisz(hidroxi- -metilj-aminometán só

A 2. példa szerint előállított vegyület metanolos oldatát ekvivalens mennyiségű tirsz(hidroxi-metil)-aminometánnal kezeljük. Az oldószert elpárologtatjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd termék alakjában, olvadáspontja 68,5-70°C. Vékonyreteg-kromatogram (kovasavgél, 8% metanolt tartalmazó metilén-diklorid: Rr = 0,74.

Elemanalízis aC₂₄H₄₅NO₇ képletre:

számított C = 62,72, H = 9,87, N = 3,04%, talált C = 62,71, H = 9,80, N = 3,10%,

12. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-’3-!2-(Pentfl-oxl>etfl]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-Íl ]-5-hepténsav

A. -pentileszter

A. [ 10,2α(5Ζ),3α,40=-7-[3 -[2-(Pentil-oxi(-etÜ]-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-5 -hepténsav-pentilészter

0,36 g porított kálium-hidroxid és 15 ml száraz xilol keverékét argonatmoszférában visszafolyatáslg melegítjük és 8 ,.il xilolt desztillációval eltávolítunk. A keverékhez adjuk 200 mg (0,71 mmól) 10. példa

B. rész szerinti alkohol-metilészter 17 ml száraz xilollal készített oldatát. A xilol egy részét desztílláció-52

190 530 ▼al eltávolít™, a reakciókeverék térfogatát 15 tnl-re csökkentjük. Ezután a reakciókeverékhez adjuk 0,5 g (3,55 mmól) pentfl-meztíát 10 ml száraz sziloflal készített oldatát. A reakciókeveréket 2,5 órán át viszszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 50 ml telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x60 ml metilén-dikloriddal extraháljulf. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával, 33 g kovasavgél-60-on tisztítjuk, eluensként hexán-éter (5:1) keverékét használva. 238 ing (83%) cím szerinti pentílésztert kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgél, hexán-éter (1:1).

Β. [ 1 /3,2a(5Z),3a₁4/?]-7-[3-[2-(Pentll-oxi)-etil]-7-oxabicíklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav

238 mg (0,58 mmól) A. rész szerinti pentilészter 26 ml desztillált tetrahidrofuránnal, 2,1 ml metanollal és 3,4 ml vízzel készített oldatához argonatmoszférában, keverés közben 6,4 ml 1 n vizes lítium-bldroxjd-oldatot adunk. Ezen a keveréken 30 percig élénk ütemben argont vezetünk át, majd szobahőfokon 7 órán át keveijük. 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával a reakciókeveréket 3 pH-értékre savanyítjuk. Az így kapott oldatot 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 24 g kovasavgélen kromatografáljúk, 3% metanolt tartalmazó metflén-kloriddal eluálva. 181 mg (92%) cím szerinti tiszta savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid):

Rj = 0,30 (vanilinnal).

Elemanalizis a C2OH34O4.0,22 H₂O képletre: számított: C = 70,16, H= 10,14%, talált: C = 70,16, H= 9,97%.

¹’CMMR (CDCl·,, 15,0 MHz) tau: 173,5,33,8,24,7,

26,7, 129,5, 130,1, 28,0, 43,8, 79,8, 29,5,80,3,

473, 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3, 13,9,

643,28,3,22,2,28,3, 13,9.

13. példa {l/3,2a(5Z),3a,4/J]-7-(3-Fenil-propoxi-metil]-7-oxabicikloj 2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav

A. [ 1 β,2α(5Ζ) 3α,4β]-7-[(3-Fenfl-propoxl)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ll=-5-hepténsav-fenfl-propilészter

0,59 g porított kálium-hidroxid és 16 ml száraz xilol keverékét argonatmoszférában visszafolyatáslg melegítjük és 9 ml xilolt desztillációval eltávolítunk. A keverékhez adjuk 410 mg (1,53 mmól) 1. példa A. rész szerinti alkohol-metilészter 10 ml száraz xflollal készített oldatát. A reakciókeverék térfogatát a xllolt desztillációval eltávolítva, 6 ml-re csökkentjük. Ezután a reakciókeverékhez adjuk 1,66 g (7,58 mmól) 3-fenfl-propfl-mezílát 36 ml száraz xflollal készített oldatát. A keveréket 1 órán át visszafolyatássai melegítjük. A lehűtött reakcíókeveréket 50 ml telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljük. A terméket flash-kromatográílával 40 g kovasavgél-60-on Tisztítjuk, az eluens hexán-éter 3 :1 arányú keveréke. 0,61 g (81%) cím szerinti fenfl-propilésztert kapunk mint színtelen olajat. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Rf ^a 0,60 (jóddal).

B. [ ljJ,2a(5Z)3a,4/JJ-7-[(3-Fenil-piopoxi)-metfl]- 7 -oxablcifcloj 2.2.1 ]hept-2 -fl ]-5 -hepténsav

610 mg (1,24 mmól) A. cím szerinti fenfl-propflészternek 55 ml desztillált tetrahidrofurán, 4,40 ml metanol és 7,30 ml víz keverékével készített oldatához argonatmoszférában keverés közben 13,7 ml 1 n vizes litium-hídroxjd-oldatot adunk. Ezen a keveréken 30 percig élénk ütemben argont vezetünk keiesztül, és 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Majd a reakciókeveréket 100 ml 0,1 n vizes litium-hidroxid-oldattal hígítjuk és egyszer 100 ml hexánnal mossuk. A reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk és 100 ml telített nátrium-kloriddal telítjük és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 44 g kovasavgél-60-on kromatografáljúk, eluensként 4% pretanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. 380 mg (82%) tiszta, cím szerinti savat kapunk. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal): Rf = 0,30 (jóddal).

Elemanalízis a C”H₃₂04 . 0,35 H₂O képletre: számított: C = 72,94, H = 8,70%,' talált: O 72,94, H = 8,49%. · ^1JCMMR (CDCl,, 15,0 MHz) tau: 178,7, 33,4 24,5,

25.7, 129,5, 130,1, 26,6, 46,3, 793, 29,5, 80,1,

46.8, 70,2, 69,9, 31,2, 32,3, 141,9, 128,4, 128,4.

14. példa [l|3,2a(5Z)3a,40]-7-[3-[(Oktil-oxi)-metil]-7-oxablciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav

A. !10,2a(5Z)3a,4$-7-!3-[(OktÜ-oxi)-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-fl]-5-hepténsav-oktflészter

508 g (1,89 mmól) 1. példa A. rész szerinti észteralkohol 2,69 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben egymás után 2,69 ml (15,6 mmól) n-oktfl-bromldot, 642 mg (1,89 mmól) tetrabuül-ammónlum-hidrogén-szulfátot és 2,69 ml 50%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőfokon, sötétben 19 órán át keverjük, majd 25 ml telített nátrium-hidrodén-karbonát-oldatba öntjük és 4x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 39,6 g kovasavgél-60-οη flash-kromatográílával tisztítjuk, az. eluáláshoz hexán-éter (3:1) keverékét használva. 333 mg (37%) oktllésztert és 250 mg keveréksávot kapunk, ami oktilészterből és a megfelelő metilészterből áll. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, 3% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rf (oktllészter = 0,85, Rf (metflészter) 0,80 (jóddal).

B. flj3,2o(5Z)3Q,4/?]-7-[(Oktll-oxi)-metil]-7-oxaMciklo[2.2.1 ]hept-2-fl-5-hepténsav

333 mg (0,70 mmól) A. rész szerinti oktflészter 31 ml desztillált tetrahidrofuránnal, 2,50 ml metanollal, és 4,1 ml vízzel készített oldatához argonatmoszférában keverés közben 7,70 ml 1 n vizes Mtíum-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 20

190 530 percig élénk ütemben argont vezetünk át és 16,5 órán át szobahőfokon keveijük. Az oktilészter és a megfelelő metilészter keverékét egész azonos módon hidrolizáljuk: 250 mg keveréknek 29 ml desztillált tetrahidrofurán, 2,40 ml metanol és 3,9 ml víz keverékével készült oldatához keverés közben 7 30 ml 1 n vizes litium-hidroxidot adunk. A keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át és 16,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A fenti két reakciókeveréket egyesítjük és 120 ml 0,1 n vizes litium-hldroxid-oldattal és 50 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott keveréket egyszer 220 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk, szilárd nátriumkloriddal telítjük, és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A hexános extraktumot (ami az előállítani kívánt savat tartalmazza) és az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 0,53 g nyersterméket kapunk, ezt 48 g kovasavgél-60on kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, így 222 mg (45%) cím szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metüén diklorid): Rf = 0,40 (vanilinnal). Elemanalízis a C₂₂H₃₈O₄ . 0,24 H₂O képletre:

számított: C = 71,25, H= 10,45%, talált: C - 71,25, H = 10,20%.

^1SCMMR (CDC1_3j 15,0 MHz) tau: 178,7, 33,8,

24,9, 26,2, 129,6, 130,0, 26,8, 46,5, 73,9,

29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 71,2, 69,9,31,7, 29,7,

29,2,, 28,7, 25,9, 22,6, 14,0, 64,4, 31,7, 29,7,. 29,2,28,2,25,8,22,6,14,0.

15. példa (1 β,2α(5Ζ) 3<ν,4β1 -7 [3 -(Ciklohexil-metoxi)-metil] oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav

A. [lfl,2c(5Z)3a,4ő]-7-[3-(Ciklohexfl-metoxi)-metÜ]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-cikJohexil-metilészter

0,56 g porított kálium-hidroxid és 15 ml száraz xflol keverékét argonatmoszférában visszafolyatásig melegítjük és 7 ml xilolt kidesztillálunk belőle. A keverékhez adjuk 300 mg (1,12 mmól) 1. példa A. rész szerinti alkohol-mctilésztcr 10 ml száraz xllollal készített oldatát. A reakciókeverék térfogatát xilol kldesztilállásával 11 ml-re csökkentjük. A reakciókeverékhez 10 ml száraz xilolban oldott 2,47 g (12,9 mmól) ciklohexil-metil-mezilátot adunk, és a keveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 50 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x50 ml metflén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metllén-dikloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket flash-kromatográfiával 35 g kova«avgél-60-οη tisztítjuk, az eluens 1% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. 0,46 g (93%) cím szerinti hexllésztert kapunk színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,80 (jóddal).

B. {l^^afSZJ.Za.djJj^-fS-ÍCiklohexilmetoxiymetül-T-oxablciklof^^, 1 ]hept-2-fl]-5-hepténsav 460 mg (1,03 mmól) A. rész szerinti ciklohexfl-metílésztcniek 45 ml desztillált tetrahidrofurán,

3,80 ml metanol és 6,10 ml viz keverékével készített oldatához argonatmoszférában keverés közben 11,4 ml 1 n vizes llüum-hidroxid-oldatot adunk. A keveréken 20 percig élénk Ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. A reakciókeveréket 83 ml 0,1 n vizes litium-hldroxid-oldattal hígítjuk és egyszer 83 ml hexánnal mossuk. A vizes fázist 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. Az így kapott vizes fázist 4x120 ml etil· -acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 032 g nyersterméket kapunk, ezt 34,6 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. A kitermelés 278 mg (77%) tiszta cim szerinti sav. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,28 (jóddal). Elemanalízis a C_2JH₃₄O₄ . 031 H₂O képletre:

számított: C = 70,84, H = 9,80%, talált: C = 70,84, H = 9,68%.

*’CMMR (CDC1_3i 15,0 MHz) tau: 173,5, 33,7,

24,9, 25,3, 129,5, 129,9, 26,0, 46,4, 79,2, 29,6,

79,2, 46,8, 70,0, 77,0, 37,9, 30,0, 26,7, 25,8,

26.7, 30,0, 69,3. 37,1, 29,1, 26,3, 25,6, 263,

29,1.

16. példa [la,2j3(Z)30,4a]-7-[3-[[(l-Metü-hexfl>oxl]-7-oxabiciklo [ 2.2.1 )hep t-2-il ]-5 -hepténsav

Az 1. és 2. ábra szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexil-metánszulfonát helyett 1-metil-hexll-metánszulfonátot alkalmazunk, és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,47.

Elemanalízis a C₂ iH₃₆O₄ képletre: számított: C = 71,55, H = 10,29%, talált:, C = 71,73, H= 10,21%.

¹’CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,8, 33,4,

24,6, 25,7, 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5,

29.5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9,

22.6, 14,0,19,7.

17. példa [ la,2(3(Z)33,4a]-7-[3-[(3-HexinÍl-oxi)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav

Az 1. és 2. példákban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexfl-metánszulfonát helyett 3-hexinfl-metánszulfonátot használunk és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rj = 0,32. Elemanalízis a C₂₀H_{3 0}O₄ képletre:

számított: C = 71,82, H = 9,04%, talált: C = 71,66, H = 9,21%.

^1SCMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4,

22,0, 24,5, 129,5, 130,0, 26,7, 46,4, 79,4,29,4,

29,5, 80,0, 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0,

25.8, 13,4.

18. példa (1β,2α(Ζ) ?Cí(Z),4j3]-7-[(3-Hexenll-oxl>metill-7 -oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2-il J-5 -hepténsav

Az 1. és 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy n-hexil-metánszulfonát helyett cisz-3-hexén-2-mezilátot alkalmazunk, és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyrétcg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rj-= 0,3. Elemanalízis aC₂₀H₃i)4 képletre:

számított: C = 71,39, H = 9,59%. talált: 0 71,10, H = 9,59%.

^l,CMMR (CDC1₃' 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4,

24.5, 25,6, 129,5, 130,1, 27,7, 46,3, 793,

29.4, 80,1,46,7, 70,7, 69,8, 26,6, 133,6,124,8,

20.6, 14,2.

19. példa [ 1 0,2α(Ζ),3 a(Z),4fl-7-[3-[(2-Hexenfl-oxi)-mctil ]-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2 -il]-5 -hepténsav

Az 1. és 2. példákban leírtak szerint járunk el, de n-hexil-melánszulfonát helyett 2-l-hex-2-enil-mezilátot alkalmazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyréteg kroinatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metiléndiklorid): Rp = 0,22 (vanilinnal).

Elemanalizis a (?5οΗ₃₂0₄ képletre: számított: C = 71,39, H = 9,59%, talált: O 70,97, 11 = 9,64%.

”CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,8, 33,4,

24.5, 25,8, 129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5,

29.5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2,

29.5.22.6, 13,6.

20. példa [l|3,2a(Z),3a,4q=-7-!3-!(2-Propenfl-oxl).metfl]-7-oxabiciklo(2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav és -metilészter

310 mg (1,16 mmól) [1β,2α(5Ζ),3α,4β]-7-[3-(lúdioxi-m ctil)-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]h ep t-2 -il ]-5 -hepténsav-metilésztert 1,34 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés közben egymás után 1,34 ml allil-bromidot, 107 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 1,34 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőfokon, sötétben 23 órán át keverjük, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 2x30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket 35 g kovasavgél-60-on flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán-éter (2:1) keverékét használva. 220 mg metilészter-terméket kapunk. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, hexán-éter, : 1) : Rj- = 0,4 (jóddal).

A fenti észtert feloldjuk 36 ml tetrahidrofuránban. az oldathoz adunk kis mennyiségű hidrokinont, 6 n.i vizet és 7 ml 1 n vizes litíum-hidroxid-oldatot és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keveijük, majd a reakciókeveréket 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x125 inl etil-acetáttal extrahálunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélcn kromatografáljuk, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid eluenst használva. így 190 mg cím szerinti sav-terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél-hexán-éter, 1 : 1): Rj- = 0,15. Elemanalizis a C, ₇H₂₆O₄ képletre:

számított: C = 69,36, H = 8,96%, talált: C = 69,72, H = 9,05%.

^,SCMMR (CDClj, 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4,

24,5, 25,7, 129,5, 130,0, 26,6, 463, 793, 29,4,

80,1,46,7,693,72,10,134,7,117,0.

21. példa [13,2ű(5Z)3a3ffl-7-[3-[(Hexfl-to)-metfl]-7-oxabiciklo[2.2.1 )hept-2-il]-5-hepténsav-metílészter

A. [lj3,2a(5Z)3a,4/J]-7-[3-(Hidroxl-metil)-7-oxabiciklo|2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav

a) N-acetil-piridinium-klorid keveréket készítünk úgy, hogy 56 ml piridinhez, 9,6 ml (136 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk. Ehhez a keverékhez 5 ml piridinben oldott 5,0 g (27 mmól) (exo)-3-(2-metoxi-etenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük, majd nátrium-klorid-oldatba öntjük. A terméket 3x200 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat 2x400 ml 5%-os sósavval és . 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amit rövid (150 ml) kovasavgéloszlopon diklór-metánnal tisztítunk. A kitermelés 4,42 g olaj.

b) A fehti 4,42 g (19,6 mmól) olajat feloldjuk 50 ml vizet tartalmazó 500 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz 31,1 g (97,8 mmól) higany(H)-acetátot adunk. A képződött sárga szuszpenziót 10 percig keverjük, majd az egész keveréket 200 g kálium-jodidot tartalmazó 2 liter vízbe öntjük. Az elegyet rázzuk, ekkor a sárga szín eltűnik, és a reakcióelegyet 3x500 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat kálium-jodid-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,7 g terméket kapunk, ami jéghűtőben állva kikristályosodik.

c) Wittig-reagenst készítünk kalcium-hidrid felett szárított dimetil-szulfoxidban, úgy, hogy nátrium-metil-szulfonil-metilid-oldatot (előállítva 300 mg nátrium-hidridből, 60 ml dimetil-szulfoxidban 75 C-on melegítve, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik) csepegtetünk 100 ml dimetil-szulfoxidban oldott 5,32 g (12 mmól) 4-karboxi-butil-trifenil-foszfonJum-bromidhoz. Amikor a képződött narancs szín először megmarad több mint 10 másodpercig, ekvivalens mennyiségű bázist adva az elegyhez Ilidet képezünk. Ehhez a sötét narancsszínű oldathoz adjuk a b) rész szerinti termék 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakciót 24 mmól ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és a keveréket 300 ml nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amit telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverünk, amíg a keverékben kristályos trifenil-foszfin-oxid képződik. A keveréket benzollal mossuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, éténél extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így 2,43 g nyersterméket kapunk, ezt 24 órán át keveijük 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és a terméket savanyítással és éténél extrahálva újra izoláljuk. A terméket 500 g kovasavgélen, etflacetát-hexán (50 : 50) keverékével eluálva tisztítjuk. 600 g savat kapunk, ami állás közben kikristályosodik. Ezt a savat etflacetát-ciklohexán keverékéből kétszer átkristályosítva 320 mg [10,2a(⁵O),3a,40]-7-(3-(hidroxi-metil -82 .190 530

-7-oxabidklo[2.2.1 ]hept-2-fl]-5-hepténsavat kapunk.

B. f l/3,2d(5Z-3<L40]7-f3-(p-Toluolszulfonll-oximetfl)-7 -oxabiclklo[2.2.1 Jnept-2-fl ]-5 -hepténsav-metilészter 5

300 mg (1,12 mmól) A. rész szerinti alkoholésztert 4 ml száraz piridinben feloldunk, és az oldathoz 427 mg (2,24 mmól) p-toluolszulfonll-kloridot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában, szobahőfokon 10 órán át keveijük. A reakciókeveréket

300 ml éténél hígítjuk és 3x100 ml 1 n vizes sósav- 10 oldattal, majd 3x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A terméket 30 g kovasavgél-60-on flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens 50% hexánt tartalmazó -g éter. 450 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. ⁰

Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr = 0,80 (jóddal).

C. [lj3,2a(5Z)3a,4^.7-(3-!(Hexil-fio)-metíl]-7-oxabiciklof 2.2.1 ]hept-2-iI]-5-hepténsav-metilészter ml száraz tetrahidrofuránban oldott 132 mg 20 (!,)7 mmól) kálium-tere-butoxidhoz argonatmoszféiában 378 mg (3,21 mmól) 1-hexán-tjolt adunk.

Ehhez a keverékhez adjuk a 450 mg B. rész szerinti vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2,5 órán át keverjük, majd 5,5 órán át visszafolyatás- 25 sál melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nátrium-hidrógén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel extraháljuk Az egyesített éteres extraktumokat (500 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml nátrium-klorid-oldattal 60 mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,55 g nyers olajat kapunk. A terméket 25,2 g kovasavgél-60-on kromatografalva tisztítjuk, az eluens petroléter-éter (5 : 1), Olaj alakjában 328 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 3 : 2) : Rf- = 0,55 (jóddal).

22. példa [ 1 j3.2o(5Z),3ö,4(0]-7-[(3-Hexj]-tio)-metil]-7-o:<abiciklo(2.2.1 ]hept-2il]-5-hepténsav 4Q

328 mg (0,89 mmól) 21. példa szerinti metilésztert feloldunk 43,8 inl tetrahidrofurán és 6,67 ml viz keverékében, és az oldathoz argonatmoszférában kevetés közben 8,40 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át, és a keveréket szoba- ° hőmérsékleten 12,5 órán át keveriük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal gQ extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 295 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográflával tisztítjuk 25 g sillCAR CC-7 és petroléter-éter (2 :3) eluens alkalmazásával. 250 mg (79%) cím szerinti 55 vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 2 : 3) ; Rr»O,25 (jóddal).

Elemanalizis a Cj _c H_{3 4}O₃ S képletre:

számított: C'67,80, H«9,61,S»9,04%, _βΛ talált: C = 67,80, H « 9,85, S » 9,14%. 60 *’CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 1733,33,1,243,

2S,6, 129,9, 128,8, 26,5, 45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 783. 45,9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1,

127,6.129,7,213,51,1.

23. példa . {lft2a,3ű,40]-7-[3-((HexJl-tío)-metil]-7-oxabJciklo[2.2,l]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter

A. [lj3,2a,3a,4^)-7-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxabiciklo-[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav-metilészter

Áz 1. példa szerint előállított 800 mg (3,0 mmól) [l/3,2a(5Z),3a,4/?)-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo-[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert 120 ml etfl-acetátban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 160 mg 5%-os Pd/szén katalizátort adunk. Az argonamoszférát kissé pozitív hidrogénnyomásra kicseréljük, és a reakcióelegyet 25°C-on 8 órán át keverjük, celite rétegen megszűrjük és bepároljuk. 730 mg (90%) A. cím szerinti vegyületet kapunk.

B. (lű,2a,3a,4Ű)-7-[3-](Hexil-tio)-metü]-7-oxabicik3o[2.2.1 ]hept-2 -flj-hepténsav-metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. A. példa szerinti alkohol-észter helyett a fenti A. rész szerinti alkohol-észtert alkalmazzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

24. példa (10,2a3a,4/3)-7-[3-[(HexÍl-tio)-metíl]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav

A 22. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 22. példa szerinti metilészter helyett a 23. példa szerinti metllésztert alkalmazzuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

25. példa [l/3,2a(5Z)3/?,40]-7-[3-[(Pentíl-tio)-metil]-7-oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2 -il] -5 -hepténsav-metilészter

A. [l/J,2a(5Z)3ű,40]-7-[3-(hidroxi-meti])-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2 -il ]-5 -hepténsav-metilészter

2,68 g [lű,2o(5Z)3a,4ű]-7-í3<Wdroxi-metil)-7oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsavat 175 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz 13,16 g piridinium-dikromátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keveriük. ekkor még 8 g piridinium-dikromátot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 24 órán át keveijük, majd 500 ml éterrel hígítjuk és az így kapott fekete gumiszerű anyagot celite rétegen kiszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A képződött sötétbarna olajat 60 g kovasavgél-60-οη áteresztjük és 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid dal eluáljuk. 1,86 g barna olajat kapunk.

Ezt az olajat 150 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, eluensként pentán-éter-ecetsav (1 : 1 : 0,01) keverékét használva. 0,63 g [10,2a(5Z)-3a,4/3]-7-[3-(karboxi)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ih-S-l.epténsav-metilésztert és 031 8 [lp,2a(5Z),-30,40]-7-[3-(karboxl)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metílésztert kapunk.

ⁿCMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 177,0, 174,0,

130,6, 1272, 81,5, 77,9, 54,7, 513,46,2,33,4,

32,3,29,2,26,6,25,8,24,7.

350 mg [lű,2a(5Z),3ű,4ű]-7-[3-(karboxl)-7-oxabi<Sklo[2.2.1]hept-2-fl]-5-hepténsav-metilészter és 035

190 530 ml trietil-amin 3,0 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0°C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz keverék közben 0,24 ml etfl-klórformiátot csepegtetünk. Az így kapott elegyet 0°C-on 50 percig keverjük, majd 20 ml vízmentes éterrel hígítjuk. A keveréket magnézium-szulfát rétegen átszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml abszolút etanolban és 3,3 ml száraz tetrahídrofuránban feloldjuk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, majd 80 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keveijük, ezután a jégfürdőt eltávolítjuk. 15 perc múlva a reakciókeveréket 25 ml jéghideg 1 n sósavba öntjük. A vizes fázist 3x25 nű éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így nyers tenuéket kapunk. A terméket 22 g kovasavgélen flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. így 250 mg [10,2a(5Z),30,40]-7-[3-(hjdroxi-metÍl)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-nepténsav-metilésztert kapunk.

¹⁸CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 174,1, 130,0,

128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4,47,8, 33,4,

32,7,29,8,26,6,14,7,23,7.

B. !10,2o(5Z),30,40]-7-[3<p-Toluolszulfonll-oximetil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter

Az A. rész szerinti 300 mg 11,12 mmól) [10,2a-(5 Z),30,40=-7-3 -(hidroxi-metil)-7 -oxabiciklo[2.2.1]-hept-ü]-5-hepténsav-metilésztert 4 ml száraz piridinben feloldunk, és az oldathoz 427 mg (2,24 mmól) p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet arbonatmoszférában szobahőmérsékleten 10 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk, 3x100 ml 1 n vizes sósavoldattal és 3x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g kova&avgél-60-on flash-kromatográ fiával tisztítjuk, eluensként 50% hexánt tartalmazó étert használva. így 450 mg B. cím szerinti vegyületet kapunk.

C. [10,2o(5Z),30,40]7-!3-[(Pentil-tio)-metil]-7-oxabiclklo[ 2.2.1 ]hep t-2 -il=- 5 -heptánsav-metilészter ml száraz tetrahídrofuránban oldott 132 mg (1,17 mmól) kálium-terc-butoxidhoz argonatmoszférában 378 mg (3,21 mmól) 1-tolúolszulfonát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 2,5 órán át keveijük, majd 5,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A lehűtött reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel extraháljuk. Áz egyesített éteres extraktumokat (500 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. 0,55 g nyers olajat kapunk. Ezt a terméket 25,2 g kovasavgéf-60-on kromatografálva tisztítjuk, eluensként petroléter-éter (5 : 1) keverékét használva. így 328 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

26. példa [10,2a(5Z)30,40]-7-{3-[(Pentil-tio)-metÜ]-7-ocabiciklo[2.2.1 Jhept-2 -il ]-5 -hepténsav

A 25. példa szerinti 328 mg (0>89 mmól) metilésztert 43,8 ml tetrahidrofurán és 6,67 ml viz keverékében feloldunk és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 8,40 ml 0,1 n vizes Btium-hjdroxid-oldatot adunk. A keveréken 20 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 12,5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, így 295 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 25 g siliCAR CC-7-en flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens petroléter-éter (2 : 3) keveréke, így kapjuk a cím szerinti savat.

27. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[(Metil-tio)-metll]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2 -il ]-5-hepténsav

A 21. és 22. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-hexán-tiol helyett metfl-merkaptánt alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

28. példa [lc,2o(5Z),30,40]-7-[3-[(Propil-tio>metfl]-7oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav

A 25. és 26. példában leírtak szerint járunk él, azzal az eltéréssel, hogy 1-pentán-tiol helyett propfl-merkaptánt alkamazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

29. példa ! 1 (10,2a,3 a,40)-7-[2-(Bu til-tio)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav

A 23. és 24. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-hexán-tiol helyett butil-merkaptánt alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

30. példa [10,2a(5Z),2a,40]-7-[3-[(Oktil-tio>metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-hepténsav

A 21. és 22. példában leírtak szerint járunk el, de 1-hexán-tiol helyett 1-oktán-tiolt alkalmazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Elemanalízis a C_{2 2} H_{3 8} O₃ S képletre:

számított: C = 69,06, H = 10,0, S = 8,38%, talált: C = 69,08, H = 9,75, S = 8,20%.

^1#CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,7, 32,6,

29,1, 29,4, 129,8, 29,4, 46,9, 80,6, 29,7, 31,7,

80,4, 47,5, 33,4, 32,1, 29,1, 28,8, 26,7, 26,2,

24,5,22,5,13,9.

31. példa [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(2-(Hexfl-tio)-etil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5 -hepténsav

A. 110,2a(5Z),3a,401-7-!3-{2-Oxo)-etil-7-oxabiciklo[ 2.2.1 lhept-2-il J-5 -hepténsav-metilészter 100 ml-es keverőrúodal ellátott, háromnyakú gömblombikha 12,9 g (37,7 mmól) metoxi-metfl-trifenllfoszfonium-kloridot ((C_e H_s )3P⁺-CH₂ OCH_S CT) és 235 ml desztillált (molekúlaszitán tárolt) toluolt teszünk. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőben argonatmoszférában keveijük, amíg lehűl, majd hozzácsepegtetjük 183 ml (283 mmól)

-102 kálium-tere amilát 1,55 mólos toluolos oldatát, Világos vörös oldat képződik, amit 0°C-on további 35 perdg keverünk. Ezután a reakcióelegyhez 35 perc alatt még mindig jégfürdőben, csepegtetőtölcséren 60 ml toluolban oldott 4,97 g (18,8 mmól) [ lj3,2Kí(5Z),3a,4^J-7-[3-formil-7-oxabicik]o[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metllésztert adagolunk. Ezután a reakciót 5 ml éterben oldott 2,3 g (39 mmól) ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeverék azonnal halványsárga lesz, ezt azonnal 200 ml telített aminónlum-klorld-oldatha öntjük és 4x200 ml éterre extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Fehér kristályos szilárd anyagban (fosztln-oxid) sárga olajat kapunk. A fehér szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsoljiik, és az anyalúgot LPS-1 kovasavgél-oszlopon krómatografálva tisztítjuk. Az így kapott frakciók a következők:

(A) ! lj3,2u(5Z),3«,40]-7-[3-(2-oxo)-etil-7-oxabiciklof 2.2.1 jhept-2-il-⁵ -hepténsav-metilészter, (B) [ l/?,2o(5Z),3a,4/l]-7{3-(2-nietoxi)-eténdiIl-7oxabicikk»[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter és (C) U0,2a(5Z),3a,4/?J-7-[3-(2,2-dimetoxi)-etil-7-oxabiciklo[2.2.1 j hept-5-hepténsav-metilészter.

A (B) és (C) vegyületek mindegyikét trifluorecetsawal kezelve, azokat (A) vegyületekké alakít j^llk3

Β.[1/3,2α(5Ζ),3α,4/?]-7 |3-(2-Hidroxi-etil)-7-oxabieiklof 2.2.1 ]-5-hepténsav-metilészter Az A. rész szerinti 1,4 g (5 mmól) aldehidet ml metanolban 0°C-on argonatmosz.foréban 0,19 g (5 mmól) nátrium-bórhidriddel kezeljük. Az elegyet 0°C-on I órán át keverjük, majd a reakciót 2 n sósav hozzáadásával (2 pH-értékig) leállítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a reakciókeveréket éterben felvesszük. Az éteres oldatot telített káliuin-hjdrogcn-karbonát-oldattal és telített nátrium klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk. Az étert elpárolva kapjuk a B. cím szerinti vegyületet. ₄

C. [ l0,2o.(5Z),3a,4j3]-7-(3-[2-(Hexi]-tio)-etiI|-7oxabíeiklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav A 21. és 22. példában leírtak szerint járunk el, de a 21. példa szerinti alkoholt a fenti B. rész szerinti alkohollal helyettesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

33 és 34 példa (lÚ,2o(5Z),3a,4/}P-[3-[(HexU-szuinnU)-metil]-7-oxabiciklof 2.2 1 ]hcpt-2-il]-5-hepténsav-metilészter (gyorsan mozgó izomer),

11β,2α(57), 3a, 4/?]-7-[3-[(Hexll-szulflnil)-metil ]-7oxabiciklo[2.2.l jlicpt-2-il J-5-hepténsav-metilészter (lassan mozgó izomer és [ lÚ.2«(5Z),3a,4(3J-7-[3-[(Hcxil-szulfonfl)-metll]-7-oxablciklo|2.2.l ]hcpt-2-il]-5-hepténsav-metilészter

A 21. példa szerint előállított 634 ing (1,72 mmól) 110,2α(57),3α,4|3| -7-[3-j(licxil tio)-metll]-7-oxabiciklo|2.2.1 jlicpt 2 il j-5-hepténsav metilésztert 6,78 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 0°C on 4 perc alatt 8.37 ml 0,5 mólos vizes nátrium-perjodát-oldatot csepegtetünk. Ezután 2 ml tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük.. Fehér csapadék válik kl, ezt kiszűijük és 3x50 ml éterrel mossuk. A szürletet 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bépároljuk. így 648 mg olajos nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 54,16 g kovasavgél-60-on kromatografáljuk, eluensként 0,5 -0,1% metanolt tartalmazó metfién-dikloridot használva. így kapunk 211 mg (32%) gyorsan mozgó izomer szulfoxidot (32. példa), 142 mg (21%) lassan mozgó izomer szulfoxidot (33. példa) és 165 mg (24%) szulfont (34. példa). Ezek a termékek olajok, amelyek hűtőben állva megszilárdulnak. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): R_f = 0,28 (szulfoxid, 32. példa), R_f = 0,21 (szulfoxid, 33. p&da), Rf % 0,74 (szulfon, 34. példa) (jóddal).

35. példa [10,2a(5Z),3a,4/3]-7-[3-[(Hexil-szulfonil)-metil]7-oxabiclkloj 2.2.1 Jiept-2 -11J-5 -hepténsav

A 34. példa szerint előállított 165 mg (0,41 mmól) [l|3,2a(5Z),3a,4/J]-7-[3-[(hexil-szulfonil)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert 203 ml tetrahidrofurán és 3,09 ml víz keverékében feloldunk, és áz oldathoz keverés közben, argonatmoszférában 3,90 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. A keveréken 10 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósav hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk és 30 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etfl-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 165 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 20 g kovasavgél-60-on flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens 3% metanolt tartalmazó metilén-dildorid. A kitermelés 145 mg (91%) cím szerinti sav, amely hűtőben állva megszilárdul. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): Rr= 0,32 (jóddal). Elemanalízis a CJ0II34O5S képletre:

számított: C = 62,18, H = 8,81, S = 8,29%, talált: C = 61,99, H = 9,01, S = 8,33%.

^1SCMMR (CI)C1₃, 15,0 MHz) tau: 178,4, 33,1,

243, 26,7, 128,9, 130,3, 28,0, 39,9, 79,8, 31,1,

28.8, 80,9, 47,0, 54,1, 51,7, 29,4, 27,1, 22,2,

21.9, 13,7.

36. példa [10,2a(5Z),3a,40].7-[3-[(Hexil-szulfini])-n;tl)]-7-oxabiciklo(2.2.1 jhepl 2 il]-5-hepténsav (gyorsan mozgó Izomer)

A 32. példa szerint előállított 211 mg (0,55 mmól) [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[(hexilszulfinfl)-nietil]-7-oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-ll]-5-hepténsav-metilész tert (gyorsan mozgó Izomer) 27,0 ml tetrahldrofurán és 4,11 ml víz keverékében feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben, 5,19 ml 1 n vizes Utiuin-hidroxld-oldatot adunk. Az elegyen 10 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 _PHértékre savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az igy kapott oldatot szilárd nát1!

-112

190 530 rium-kloriddal telítjük és 4x100 ml etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 216 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 20,2 g kovasavgél-60-οη flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens 3% metanolt tartalmazó metilén-dlkloiid. 172 mg (85%) cím szerinti savat kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid): R_f = 0,10 (jóddal).

Elemanalízis a C_2oH₃₄O₄S képletre:

számított: C = 64,83, H = 9,25, S = 8,65%, .talált: C = 64,71, H = 9,17, S = 8,55%.

‘’CMMR (CDCb, 15,0 MHz) tau: 176,8, 33,3,

24,5, 26,9, 129,0, 130,2, 28,4, 41,1, 80,1,31,2,

283, 80,4, 47,1, 52,7, 52,7, 29,6, 26,7, 22,6,

22,3,13,8.

37. példa [10,2o(5Z),3a,40]-l-[3-(Hexfl-szulflnfl)-metfl]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav (lassan mozgó izomer)

A 33. példa szerint előállított 142 mg (0,37 mmól) [10,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[(hexil-szulflnil)-metil ]-oxablcikío[2.2.1 ]h ep t-2-il j-5 -hepténsav-metÜésztert (lassan mozgó Izomer) 18,2 ml tetrahidrofurán és 2,77 ml víz keverékében feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 3,50 nú 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 15 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 4 óra 40 percig keveqük. A reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 4 pH-értékre savanyítjuk, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 3x70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szöqük és vákuumban bepároljuk. így 152 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 20,8 g kovasavgél•60-on flash-kromatográflával tisztítjuk, az eluens 4% metanolt tartalmazó metilén-diklorid. 116 mg

Elemanalízis a C₂₀H₃₄O₄S képletre:

számított: C = 64,83, H = 9,25, S = 8,65%, talált: C = 64,44, H = 9,15, S = 8,58%.

”CMMR (CDCI3' 15 MHz) tau: 33,4, 24,6, 26,7, 129,0, 1303, 27,1, 41,8, 80,0, 313, 28,4, 81,7, 473, 52,8, 52,8, 29,4, 27,1, 22,4, 22,4, 13,8.

38. példa [10,2a(5Z)3a,40]-7-]3-]](Ciklohexil-metil)-tio]-tn e til ]-7 -oxablciklo[2.2.1 ]hept-2 -il j-5 -hepténsav

A. [ 10,2o(5Z)3a,40j-7.[3-[[(Ciklohexil-metil>Üoj-metll ]-7-oxab!cikJo[2.2.1 jhept-2 -11 ]-5 -hepténsavmetilészter mg (0,78 mmól) kállum-terc-butoxld 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféríban 277 mg (2,13 mmól) clklohexfl-metán-tiolt (előállítva ciklohexil-metanolból Volante eljárásával: Tetrahedron Letters, 22, 3119 (1981)) adunk. Ehhez a keverékhez adjuk 300 mg (0,71 mmól) [ 10,2a(5Z)3a,401-7-[3-(p-toluolszulfonlloxi-metfl)-7-oxablciklo[2.2.1]nept-2-il]-5-hepténsav· metilészter (a 21. B példa szerint előállítva) 53 ntl száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 7 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 250 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éténél extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat (450 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így olajos tennéket kapunk. A tennéket 203 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán-éter (3:1) keverékét használva. 253 mg A. cím szerinti metilésztert kapunk (94%). Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 3 :2): R_f = 0,70 (jóddal).

B. [ 10,2a(5Z),3a-40]-7-[2-[[(Ciklohexil-metil)-tio]•metilj-7-oxablciklo[2.2.1 jhept-2-il j-5-hepténsav 243 mg ),0,64 mmól) A. rész szerinti metilésztert

31,4 ml tetrahidrofurán és 4,80 ml víz keverékében feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 6,00 ml 1 n vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 25 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük. A reakciókeverék pH-értékét 1 n vizes sósav hozzáadásával 5-re savanyítjuk, és a keveréket- 40 ml telített nátrium-kloriddal telítjük és 4x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 253 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 20,6 g kovasavgél-60-on flash-kromatográflával tisztítjuk, eluensként petroléter-éter (2 : 3) keverékét használva. 117 mg (50%) tiszta cím szőrinti vegyületet kapunk és 108 mg (46%) keverékfrakciókat, amelyek főkomponense a cím szerinti vegyület. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 2 : 3): Rf = 0,32 (jóddal).

Elemanalízis a C₂₁H₃₄O₃S képletre:

számított: C = 68,85, H = 9,29, S = 8,74%, talált: C = 68,90, H = 9,43, S = 8,66%.

^1SCMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 178,7, 32,9,

24,6, 26,1, 129,7, 129,9, 29,5, 47,1, 80,4, 26,7,

26,3, 80,7, 47,6, 33,4, 40,4, 38,0, 32,9, 293,

26,1,29,5,32,9.

39. példa [10,2e(5Z),3q,40]>

39. példa !![ 10,2a(5Z),3a,40]-7-í3-[[(2-Fení]-etil)-tio]-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 jhept-2 -il]-5-hepténsav

A. [10,2a(5Z),3a,40]-7-Í3-[[(2-Fenil-etil=-tioj-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilj-5-hepténsav-metilészter

55,7 mg (0,50 mmól) kálium-tere-butoxldot ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 185 mg (1,35 mmól) fenll-etán-tiolt adunk. Ehhez a keverékhez adjuk a 21.

B. példa szerint előállított 189 mg (0,45 mmól) [10,2a(5Z),3a,401-7-[3-(p-toluolszulfonfloxi-metil)-7-oxabiciklof 2.2.1 jhept-2 -il j-5 -hepténsa v-metilészter ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 4 óra 30 percig visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 160 ml éterrel hígítjuk és 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat (280 ml) 2x60 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 75 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk,

-122

190 530 vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 21,6 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítjuk, az eluens petroléter-éter (5:1) keveréke. így 157 mg A. cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. A kitermelés 90%. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 2 : 1) Rp 0,60 (jóddal).

B.[ 10,2o(5Z)3a,40]-7-(3-[[(2-FenU-eÜl)-tio]-metil ]-7-oxabicildo( 2.2.1 jhept-2-il ]-5 -hepténsav

150 mg (0,39 mmól) A. rész szerinti metilésztert feloldunk 19 ml frissen desztillált tetrahidrofuránés 2,91 ml víz keverékében, és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 3,64 ml 1 n vizes 11tium-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken 25 percig élénk ütemben argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciókeverék pH-értékét 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával

5-re savanyítjuk, és a keveréket 40 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 4x60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 147 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 20 g kovasavgél-60-οη flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. 122 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 6%-os metanolt tartalmazó metílén-diklorid): R_f = 0,32 (jóddal).

Elemanalizis a C_{2 2} H_{3 0}O₃ S képletre:

számított: C = 70.55 H = 8,07, S = 8,56%, talált: C = 70,54, H = 8,08, S = 8,48%. ' ”CMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 179,0, 33,4,

24.5, 26,2, 129,9, 129,7, 26,7, 46,9, 80,4, 29,5,

80.6, 47,5, 32,3, 34,1,36,4, 140,5, 128,4, 126,3, 128,4,128,4.

40. példa

11β,2α(5Ζ),3α,4β]-7.(3 -[f(3-Fenfl-propil)-tio]-metfl]-7 -oxabiciklo{2.2.1 ]hept-2-il j-5-hepténsav

A. (10,2α(5Ζ)3α,40)-7-l3-f[(3-Fenfl-propfl)-tio]-metil)-7-oxabiciklo[2.2.l Jliept-2-il)-5-hepténsav-metilészter mg (0,78 mmól) kálium-terc-butoxidot 5 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában 324 mg (2,13 mmól) 3-fenil-propil-merkaptánt adunk. Ehhez a keverékhez adjuk 300 mg (0,71 mmól) [10,2α(5Ζ),3a,40)-7|3 -(ρ-’oluolszulfoniloxld-rnetil)-7 -oxablciklo[2.2.1 )-nept-2-il]-5-hepténsav-metilészter 7 ml száraz tetrahldrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 6,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött rekclókevcréket 250 ml éterrel hígítjuk és 100 ml telített nítrium-hldrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat (450 ml) 2x100 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bcpároljuk. Így olajos terméket kapunk, amit 25 g kovasavgél-60-on kromatografálva tisztítunk, az eluens hexán-éter (3:1) keveréke. így 280 mg A. cím szerinti vegyületet kapunk Olaj alakjában.

A kitermelés 98%. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, petroléter-éter, 2 : 1) : Rr = 0,60 (jóddal). B. [10,2a(5Z),3a,40)7-[3-[[(3-Fenir-propfl)-tiol]-metfl^a-7-oxabiciklo{2.2.1 )hept-2-il J-5-hepténsav

280 mg (0,70 mmól) A. rész szerinti metilésztert 34,4 nd frissen desztillált tetrahidrofurán és 5,30 ml víz keverékében feloldunk, és az oldathoz argonatmoszférában, keverés közben 6,60 ml 1 n vizes litlum-hidroxid-oldatot adunk. Ezen a keveréken szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 5 pH-értékre savanyítjuk és 50 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük és 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 280 mg nyers savat kapunk. Ezt a terméket 29 g kovasavgél-60-οη flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. 205 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 6% metanolt tartalmazó metiléndiklorid): Rf = 034 (jóddal). Elemanalízis a C₂₃H_{3 2} O₃S képletre:

számított: C = 71,09, H = 8,30, S = 8,25%, talált: C = 70,81, H = 8,36, S = 8,14%.

^1SCMMR (CDC1₃, 15,0 MHz) tau: 179,0,33,4,24,7,

26,7, 129,7, 129,8, 29,5, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6,

47,5, 32,1, 31,9, 26,2, 34,7, 141,4, 128,4, 128,4,

125,8,128,4,128,4,.

41. példa [10,2a(5Z)3a,40J-7-[3-[2HeptÜ-tio)-etil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav és -metflészter

A 10. B. példa szerinti [10.2α(5Ζ)3α,40)-7-!3-(2-hidroxi-etil)-7-oxabicikIo[2.2.1 Jhept-i-ilj-S-hepténsav-metilésztert a 21. B példa szerinti p-toloulszulfonfl-kloriddal és a 21. C. példa szerint heptán-tiolla reagáltatjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet mint metilésztert, színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán-éter, 2:1): R_f = 0,45.

A 22. példa szerinti hidrolízist elvégezve kapjuk a szabad savat, mint olajat. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 3% metanolt tartalmazó metilén-dlklorid): R_f=0,23.

Elemanalízis a C_{2 2} H_{3 8} O₃ S képletre:

számított: C = 69,06, H=10,0, S = 8,38%, talált: C = 68,0, H = 9,99, S = 8,24%.

^1JCMMMR (CDCb, 15,0 MHz) tau: 178,8, 33,4, 223, 24,5, 129,5, 130,1, 26,6, 46,1, 80,1, 29,7,

80,1, 473, 323, 31,7, 31,7, 293, 28,8, 323,

28,8,26,6,13,9.

42. példa

[)0,2o(SZ),3a(E),40)-7-[3-[[(3-Fenil-2-propenfl)-tio)-inetll)-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-11)-5-hepténsav és -metilészter

A 42. példa szerint járunk el, de a 21. C példa szerinti 1-hexán-tiol helyett 3-fenll-2-propenfl-tiolt alkalmazunk, így kapjuk a cím szerinti metilésztert. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, hexán-éter, 2 :1) : Rj-0,35.

Az eljáiásl a 22. példa szerinti hidrolízissel foly tatjuk, így kapjuk a cím szerinti szabad savat, Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél, 3% metanolt

-132

190 530 tartalmazó metilén-diklorid): Rf «0,25.

Elemanalízis a C_{2 3}H₃₀O₃S képletre:

számított C ^a 71,46, H * 7,82, S ° 8,30%, talált: C-7131, H-7,87, S-8,26%. 5

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 7-oxabiciklo- 10 -heptán-szubsztituált prosztaglandln-analógok - a képletben -_S B oxigénatom (-0-) vagy egy (0¼¹ általános képletű csoport, a képletben n’=0,1 vagy 2,

R hidrogénatom vagy 1-ú szénatomos alkilcsoport vagy trisz(hidroxi-metil)-aminometán-csoport, 15

R* 1-10 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-,

2-8 szénatomos alkinil-, fenfl-(l-5 szénatomos alkil)-, fenfl-(l-5 szénatomos alkenil)- vagy (5-7 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkll)-csoP°rt, ₂₀

S -CHCH-vagy-CH2-CHJ-csoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, és m értéke 3,4 vagy 5és sztereoizomerjeik előállítására azzal jellemezve.hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, 25 amelyek képletében R 1-8 szénatomos alkilcsoport, B oxigénatom, A, R¹, m és π a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, m és n az előzőkben megadott, alk 1-8 szénatomos alkilcsoport — egy R*0H-R^l a fenti — reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1-8 szénatomos alkilcsoport, B kénatom, A, R¹, m és n a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékát - A, m és n az előzőkben megadott, alk 1-8 szénatomos alkilcsoport — egy R*SH általános képletű tioHal reagáltatunk, a kapott vegyületet kivánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében B szulflnil — vagy szulfonflcsoport, kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott észtert elszappanosítjuk, kívánt esetben a szabad savat tirsz(hidroxi-metil)-aminometánnal reagáltatjuk,

2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sztereoizomerjét — A, B, R, R¹, m és n az előzőkben meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására azz al jeli emezv e, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.