DE3613719A1 - 7-oxabicycloheptanaether - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 7-Oxabicycloheptan-substituierte
Äther-Prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe
mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombotisehen
Erkrankungen eignen.
Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel I
-A-(CH2)n-COOR
und umfassen alle Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH0-CH0- bedeutet, S
η einen Wert von 0 bis 8 hat, X die Bedeutung 0 oder (O) hat, wobei q den Wert 0, 1 oder 2 hat, R ein Wasserstoffatom,
einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-amxnomethangruppe bedeutet und
R einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylrest
darstellt.
Zu den Verbindungen der Erfindung gehören also folgende Arten von Verbindungen:
CH2-A-(CH2Jn-COOR
35
(IA)
L J
CH,-A-(CH-) -COOR
S-RJ
(IB)
CH2-A-(CH2Jn-COOR
(IC)
CH2-A-(CH2)n-C00R
(ID)
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bedeuten für
sich oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-,
4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl- , Nonyl-,
Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigten
Isomeren davon sowie diese Gruppen mit einem HaIogen-Substituenten,
wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Tr i fluorine thy lgruppe, einem Alkoxy-, Aryl-,
Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alky!cycloalkyl-,
Hydroxyl-, Alkylamino- oder Alkylthiorest als Substituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich oder als Teil
einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe.
Diese Gruppen können 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 Niederalkylreste und/oder Niederalkoxyreste, einen Arylrest,
1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste oder 1 oder 2 Alkylthioreste als Substituenten aufweisen.
Der Begriff "Arylrest" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe monocyclische oder bicyclische aromatische
Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen M Ringteil, wie die
Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthy1gruppe. Der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe
kann 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome, (Chlor-, Brom- oder Fluoratome), ein Arylrest, 1 oder 2 Niederalkoxyreste,
1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste oder 1 oder 2 Alkylthioreste sein.
Die Begriffe "Aralkylrest", "Aryl-alkylrest" oder "Aryl-niederalkylrest"
bedeuten für sich oder als Teil eines anderen Restes die vorstehend erwähnten Niederalkylreste mit einem
Arylsubstituenten, wie einer Benzylgruppe.
Der Begriff "Niederalkenylrest" bedeutet für sich oder als Teil eines anderen Restes unverzweigte oder verzweigte Reste
mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung in der normalen Kette, wie die 2-Propenyl-,
3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-,
3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-,
3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-ündecenyl- und 4-Dodecenylgruppe.
L J
Der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet für sich oder als Teil eines anderen Restes unverzweigte oder verzweigte Reste
mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung in der normalen Kette, wie die 2-Propynyl-,
3-Butynyl-, 2-Butynyl-, 4-Pentynyl-, 3-Pentynyl-,
2-Hexynyl-, 3-Hexynyl-, 2-Heptynyl-, 3-Heptynyl-, 4-Heptynyl-,
3-Octynyl-, 3-Nonynyl-, 4-Decynyl-, 3-ündecynyl- oder 4-Dodecynylgruppe.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
Der Rest "(CH2) -" umfaßt unverzweigte oder verzweigte Reste
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Die Reste können ein oder mehrere Niederalkylreste oder Halogenatome
als Substituenten aufweisen. Beispiele für die Reste -(CH-) - sind:
Ca XX
CH2, -(J-, CH, -CH-, CH2CH2,
CH3 C2H5 CH3
-C-CH2-, (CH2J5, (CH2J6, (CH2J7, -(CH2J2-CH-,
CH3 CH3
CH3 CH3 F
-CH2-CH-, (CH2J2-C-, -CH2-CH-CH-CH2-, CH2-C-,
CH3 CH3 CH3 CH3 F
Cl
oder
CH2CH2-CH- , -CH2-CH-CH2-CH-
CH2CH2-CH- , -CH2-CH-CH2-CH-
CH3 CH3
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinem Formel I, in denen A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH2-CH2-bedeutet,
η einen Wert von 3 bis 5 hat, X ein Sauerstoff-
__ oder Schwefelatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom darstellt
1
und R einen Niederalkylrest, wie die Hexylgruppe, Arylrest,
und R einen Niederalkylrest, wie die Hexylgruppe, Arylrest,
L J
wie die Phenylgruppe, oder Aralkylrest, wie die Benzylgruppe bedeutet.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet,
können folgendermaßen erhalten werden.
Das Lacton A
II/ \J
wird mit Methyllithium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, unter Argon als Schutzgas
bei verminderter Temperatur von etwa -50 bis -30 C zum entsprechenden Hemiketal B umgesetzt.
HO CH-
_
Das Hemiketal B wird dann in Lösung , beispielsweise in Tetrahydrofuran,
durch Behandlung mit Imidazol und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
silyliert, wobei das entsprechende cis-Keton C erhalten wird.
(C)
CH2-OSi
CH-
(cis-Keton)
Das cis-Keton C kann in der nächsten Stufe eingesetzt oder
zum entsprechenden trans-Keton epimerisiert werden. Dazu wird C mit Methanol und Natriummethoxid unter inerter Atmosphäre,
wie Argon, umgesetzt. Es entsteht die trans-Silyloxyverbindung
D, die in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
/=3
(D)
CH--OSi C(CH,)
(trans-Keton)
Das cis-Keton C oder das trans-Keton D wird durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid
in Gegenwart von Dinatriumhydrogenphosphat zur entsprechenden Trifluoracety!verbindung E oxidiert,
0-C-CH-
(E)
CH--O-C-CF-2 j, 3
- 10 -
die in Tetrahydrofuran gelöst und zur Entfernung der Trifluoracetylgruppe
und Bildung des Alkohols F
O II
O-C-CH.
CH2OH
mit Natriumbicarbonatlösung behandelt wird.
Der Alkohol F wird dann mit 2-Methoxyäthoxymethylchlorid zur
Verbindung G mit geschützter Hydroxylgruppe umgesetzt.
(G)
CH2-O-CH2-O-( CH2 ) 2CCH3
Wenn in den Verbindungen der Erfindung der Formel IX, das
direkt an den Ring gebunden ist, ein Sauerstoffatom sein soll, wird in der Verbindung G der entsprechende untere Seitenkettenrest
R durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines
inerten Lösungsmittels, wie Xylol, und einem Mesylat der Formel
MesylO-R1 (H)
in die Verbindung J mit Schutzgruppe umgewandelt.
CH2-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3
X-R
(X ist 0)
- 11 -
Der entsprechende Alkohol wird dann durch Behandlung von J mit Titantetrachlorid in Gegenwart von Methylenchlorid bei
verminderter Temperatur hergestellt. Es entsteht der Alkohol K
X-R
der dann durch Behandlung mit Pyridiniumchlorchromat in Gegenwart von Methylenchlorid und Natriumacetat zum Aldehyd L
oxidiert wird.-
(L)
X-RJ
Der Aldehyd l wird dann in einer Wittig-Reaktion mit Methoxymethylentriphenylphosphoniumchlorid
in Gegenwart von Kaliumtert.-amylat und einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran
zur Vinylätherverbindung M umgesetzt.
CH=CH
(M)
X-RJ
Der Vinyläther M wird mit Trifluoressigsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, zum Aldehyd
N hydrolysiert,
CH2CHO
(N)
der in einer Wittig-Reaktion mit dem Umsetzungsprodukt von Carboxyalkyltriphenylphosphoniumbromid
(Br (0,.H1.)-,P(CH0) COOH) und Kalium-tert.-amylat und dann mit
ο D ο ζ η _ .
Diazomethan zum Methylester IE umgesetzt wird.
X-R
(IE)
Der Ester IE kann durch Behandlung mit einer starken Base, wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid
zur entsprechenden Säure IF hydrolysiert werden.
(IF)
X-R
Nach einem anderen Verfahren können die Verbindungen der Erfindung,
in denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, ausgehend von einer gekühlten Lösung des Hemiacetals B
- 13 -
(B)
in Methylenchlorid hergestellt werden. Wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat
und anschließend eine Persäurelösung (erzeugt durch Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid zu einem Gemisch
von Wasserstoffperoxid und Methylenchlorid) werden zugesetzt und die Umsetzung wird 1 bis 2 Tage durchgeführt, wobei
ein rohes Oxidationsprodukt erhalten wird. Dieses wird dann zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther
unter Argon gegeben, wobei das Diol 0 entsteht.
CH2OH
(Q)
Das Diol 0 wird durch Behandlung einer Lösung in Pyridin und Methylenchlorid unter Kühlen und unter Argon mit Tosylchlorid
in Methylenchlorid zum Tosylat P umgesetzt,
CH2OTs
(P)
das mit p-TsOH und Dihydropyran zum Tetrahydropyranäther Q
umgesetzt wird.
CH2-OTs
(Q)
Der Tetrahydropyranäther Q wird in einer Lösung von Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid zum Nitril R umgesetzt,
(R)
das mit Diiscbuty !aluminiumhydrid (DIBAL) zum Acetaldehyd S
umgesetzt wird.
umgesetzt wird.
(S)
Der Acetaldehyd S wird in einer Wittig-Reaktion mit Carboxyalkyltriphenylphosphoniumbromid
[Br(CgHc)3P(CH2) COOH] in Gegenwart
von Kalium-tert.-amylat in einem inerten Lösungsmittel,
wie Toluol, zur Vinylsäure T umgesetzt,
die dann mit Amberlyst 15 Harz in Gegenwart von Methanol zum
Alkoholester U umgesetzt wird.
CH2-CH=CH-(CH2 Jn-
(U)
Der Alkoholester U wird mit Thiolessigsaure und einem Gemisch
von Diisopropyl-azodicarboxylat (DIAD) und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran zum Thioacetat V umgesetzt,
CH2-CH=CH-(CH2 Jn-
das zusammen mit einer Halogenverbindung W (wenn X ein Schwefelatom
bedeutet)
hal-R1 (W)
oder mit dem Mesylat H (wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet)
mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie
-"16 -
CH2-CH=CH-(CH2 Jn-
(Y)
Eine Lösung des Endo-Alkohols Y in Pyridin und Methylenchlorid
wird mit Mesylchlorid in Methylenchlorid behandelt. Es entsteht das Mesylat Z,
CH2-CH=CH- (CH2 Jn-
OSO2CH3
das in Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung des Mercaptans W in Kalium-tert.-butoxid und Tetrahydrofuran und
Argon gegeben wird, wobei der cis-Ester II entsteht.
^"V^v. ^ CH2-CH=CH- (CH2) n-C
Der cis-Ester II kann durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxid,
wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, zum entsprechenden Alkalimetallsalz hydrolysiert werden, das
dann mit einer starken Säure, wie Salzsäure behandelt wird, wobei die Säure IJ entsteht.
- 17 Xylol, zum Ester IG umgesetzt wird.
CH2 -CH=CH- (CH2) n-CO2CH3
(IG)
X-R-"
der zur entsprechenden Säure IH hydrolysiert werden kann.
CH2-CH=CH- (CH2) J1-
(IH)
Die cis-Form der Verbindungen der Erfindung, in denen X ein
Schwefelatom bedeutet, können auch durch Zugabe einer Lösung des Alkohol-Esters U in Methylenchlorid zu einer Lösung von
Dimethylsulfoxid in Oxalylchlorid und Methylenchlorid unter Argon bei einer verminderten Temperatur von etwa -80 bis
-700C hergestellt werden. Nach mindestens 30 Minuten Rühren 2g wird Triäthylamin und eine andere organische Base zugesetzt und es entsteht das Keton X.
-700C hergestellt werden. Nach mindestens 30 Minuten Rühren 2g wird Triäthylamin und eine andere organische Base zugesetzt und es entsteht das Keton X.
CH2-CH=CH-(CH2 Jn-
(X)
Das Keton X wird in Methanol gelöst und zu einer Lösung von Natriumborhydrid in Methanol gegeben, wobei der Endo-Alkohol
Y erhalten wird.
-CH=CH-(CH2)n-
(U)
S-R
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom bedeutet und A die Gruppe -(CHi) 2~>
darstellt, werden die Verbindungen IE, IF, IG, IH, II oder IJ durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
wie Palladium auf Kohlenstoff und in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, hydriert. Es entstehen
die Verbindungen IK.
-(CH2)2-(CH2)n-C0OR
(IK)
X-RJ
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Lacton A Rann durch Hydrierung des Anhydrids A1
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und von Tetrahydrofuran hergestellt werden. Es entsteht das Anhydrid B',
(B1)
das dann durch Behandlung mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran bei verminderter Temperatur zum Lacton A
reduziert werden kann.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X eine der Gruppen
15
15
| und | 0 | |
| Il | ||
| -S- | -S- | |
| Il | Il | |
| 0 | 0 | |
bedeutet, wird das Sulfid-Derivat der Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, oxidiert. Dazu wird es beispielsweise
mit Natriumperjodat in Gegenwart von Methanol und
Tetrahydrofuran umgesetzt. Es entstehen die entsprechenden SuIfinyl- oder Sulfonyl-Derivate, die chromatographisch oder
in sonstiger üblicher Weise getrennt werden können.
Das tris-(Hydroxymethyl)-aminomethansalz der Säuren der
Formel I kann durch Umsetzung einer Lösung einer Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit tris-(Hydroxy methyl)-aminomethan
und anschließende Entfernung des Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung haben vier Asymmetriezentren, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Auch
alle übrigen vorstehenden Formeln, in denen keine Sternchen angegeben sind, stellen alle möglichen Stereoisomeren dar.
Alle verschiedenen stereoisomeren Formen sind Gegenstand der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich cis-Exo, cis-Endo und alle trans-Formen
und stereoisomeren Paare können nach den Beispielen unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen und nach dem
Verfahren gemäß US-PS 4,143,054 hergestellt werden. Beispiele für derartige Stereoisomere sind:
CH2-A-(CH2
--H
X-RJ
(Ia)
(cis-exo)
(Ib)
- CH2-A-(CH2)n-CO2R
)n-CO2
(cis-endo)
(Ic)
(trans)
CH2-A-(CH2Jn-
— Η
1X-R1
(Id)
10
(trans)
Der Kern der Verbindungen der Erfindung ist wie folgt gezeichnet:
Er könnte jedoch auch wie folgt gezeichnet werden:
25
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem und Thrombozyten-Aggregationshemmer.
Beispielsweise inhibieren sie die durch Arachidonsäure induzierte Thrombozyten-Aggregation und
eignen sich deshalb zur Behandlung von thrombotisehen Erkrankungen,
wie der von Koronar- und Cerebralthrombosen. Außerdem inhibieren Sie die Bronchialverengung, die
durch Asthma ausgelöst wird. Schließlich sind sie selektive Thromboxan A_-Rezeptor-Antagonisten und haben beispielsweise
gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischemischen
Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina pectoris.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren
und können somit zur Verhinderung von Geschwürbildung im Magen-Darmtrakt eingesetzt werden. Sie
erhöhen auch die Menge des endogenen Prostacyclin-PGD2 und
können deshalb zur Steuerung der Tumorzellen-Metastase sowie als Antihochdruckmittel eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind ferner Inhibitoren der Arachidonsäure-Cyclooxygenase.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Inhibitor der cyclischen AMP Phosphodiesterase
(PDE), wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lagerung von Thrombozytenkonzentraten verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säuger, wie Menschen, Katzen oder Hunde, gegeben
werden. Die wirksame Dosierung liegt im Bereich von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50, und insbesondere
etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer einzelnen oder 2 bis 4 täglichen Teildosen.
25
25
Die Verbindungen der Erfindung können auch lokal an Säuger
in Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg mit einer .einzelnen
oder 2 bis 4 täglichen Teildosen gegeben werden.
Der Wirkstoff kann in einem Arzneimittel, wie einer Tablette,
Kapsel, Lösung oder Suspension mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder
eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die Verbindungen können auch in üblicher Weise mit
physiologisch verträglichen Vehikeln oder Trägern, Hilfsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren
1 oder Geschmacksstoffen verbunden werden. Bestimmte Verbindungen
der Erfindung dienen außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Gruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
[1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept- 1^
2-yl]-5-heptensäure-methylester
A. [1ß,2g,3g,4ß]-(3-Acetyl-2-hydroxymethyl)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hepten
Zu einer Lösung von 5,0 g (32,5 mMol) (3aa,4a,7a,7aa)-Hexa-1^
hydro-4,7-epoxyiso-benzofuran-1(3H)-on (hergestellt gemäß US-PS 4,143,954), in 360 ml trockenes THF wird unter Argon
und unter Rühren bei -78°C tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 22 ml 1,5 M Methyllithium-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 35 Minuten bei -78°C gerührt und dann ^O mit 8 ml Aceton abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt und dann
mit 300 ml Essigsäureäthylester und 3 00 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit
Natriumchlorid gesättigt und mit 2 χ 300 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 3,82 g (72 % Hemiketal - Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,54,
Ce(SO4J2.
B. [1ß,2g,3g,4ß]-(3-Acetyl-2-t-butyldimethylsiloxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-heptan
Eine Lösung von 15 g (88,2 mMol) Hemiketal von Teil A in
267 ml trockenes DMF wird unter Argon und unter Rühren mit
35,5 g (521 mMol) Imidazol versetzt. Dieses Gemisch wird
dann mit 31,4 g (208 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 21 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen
1,4 Liter Äther und 1,4 Liter Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit zweimal 1,4 Liter Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfati getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das erhaltene öl wird an 180 g Kieselgel 60 unter verwendung von 2 : 1 Hexan-Äther als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 25,0 g (99 %) cis-Keton-Titalverbindung.
TLC: Kieselgel 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,56, Ce(SO4J3.
TLC: Kieselgel 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,56, Ce(SO4J3.
c. [1ß,2a,3ß,4ß]-(3-Acetyl-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-7-oxabicyclo-[2.2.13 heptan
Eine Lösung von 25,0 g (87,8 mMol) cis-Keton von Teil B in
1,12 Liter Methanol wird unter Rühren mit 326 mg (18,15 mMol) Natriummethoxid unter Argon versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml
eingeengt und mit 700 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung
und 1 χ 150 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 24,5 g (98 %) trans-Keton-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel 2 % Methanol in Methylenchlorid, Rf = 0,78,
Ce(SO4J2.
In folgenden Umsätzen wird die Umwandlung des Ausgangs-Lacton in das Keton von Teil C ohne Reinigung der Zwischenstufen
A und B in vergleichbarer Ausbeute durchgeführt.
D. [1ß,2a,3ß,4ß]-(3-Acetoxy-2-t-butyldimethyIsilyloxymethy1) -7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan und
E. [ 1 ß, 2cx, 3ß, 4ß] - (3-Acetoxy-2-trifluoracetoxymethyl ) -7-oxabicyclo[2.2.1]-heptan
Eine Aufschlämmung von 3,34 ml (138 mMol) 90 % H3O3 in 79 ml
trockenes Methylenchlorid wird bei 00C unter Rühren tropfenweise
innerhalb von 20 Minuten mit 20,9 ml (149 mMol) destilliertes Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene
Lösung wird dann 55 Minuten bei 00C gerührt. Eine Aufschlämmung von 10,0 g (35,5 mMol) trans-Keton von Teil C
und 37,1 g trockenes Dinatriumhydrogenphosphat in 99 ml trockenes Methylenchlorid wird bei 00C innerhalb von 80 Minu-
1^ ten tropfenweise unter Rühren mit der vorstehend hergestellten
Persäurelösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden und 30 Minuten bei 00C gerührt und dann wird der
Feststoff (Na3HPO4) abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit
5 χ 120 ml Methylenchlorid gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 χ 100 ml 10 % Natriumcarbonatlösung und
1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 182 g
Kieselgel 60 mit 4 : 1 Hexan-Äther als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 2,96 g (28 %) Acetat D, 2,46 g (25 %) Acetat E und 4,34 g Gemisch, das das entsprechende Diol enthält
( > 20%) .
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf(D), 0,70; (E), 0,60,
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf(D), 0,70; (E), 0,60,
(Ce(SO4) .
30
30
F. [1ß,2q,3ß,4ß]-(3-Acetoxy-2-hydroxymethyl)-7-oxabicyclo
[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 8,83 g (31,3 mMol) Acetat von Teil E in
100 ml frisch destilliertes THF wird unter Rühren mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden und
20 Minuten gerührt und dann mit weiteren 10 ml gesättigte
Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und hierauf nochmals mit 10 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird sodann weitere 25 Minuten gerührt und hierauf in 200 ml Kochsalzlösung
gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und mit 4 χ 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 5,41 g roher Alkohol
eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 180 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3 %
Methanol/Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 5,22 g (90 %) Alkohol-Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,24, Ce(SO4J3.
G. [1ß,2a,3ß,4ß]- (3-Acetoxy-2-methoxy-äthoxyniethoxymethyl) -7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 3,02 g (16,2 mMol) Alkohol\on Teil P in
25 ml trockenes Methylenchlorid wird unter Argon und unter Rühren mit 5,66 ml (32,5 mMol) Diisopropyläthylamin und
dann tropfenweise mit 2,78 ml (24,4 mMol) 2-Methoxyäthoxymethylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur
21 Stunden gerührt und dann mit 300 ml Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wird mit 2 χ 50 ml
1N Salzsäure und 1 χ 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie
an 150 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 1% Methanol
in Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 3,78 g (85 %) Titelverbindung G als öl.
TLC: Kieselgel, 2% Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,25,
TLC: Kieselgel, 2% Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,25,
Ce(SO4J2.
H. [1ß,2α,3 ß,4 ß]-(3-Heptyloxy-2-methoxyäthoxymethoxyniethy 1) -7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan
Ein Gemisch 6,33 g (113 mMol) pulverisiertes KOH in 170 ml
trockenes Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. 85 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch
wird dann mit einer Lösung von 3,47 g (12,7 mMol) Titelverbindung G in 115 ml trockenes Xylol versetzt. Das Volumen
des Reaktionsgemisches wird durch Abdestillieren von Xylol auf 100 ml verringert. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit
einer Lösung von 12,3 g (67,3 mMol) n-Heptylmesylat in 90 ml
trockenes Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird mit 200 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit 5 χ 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 120 g Kieselgel 60 mit 1 : 1 Hexan-Äther als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 7,08 g Rohräther.
Die abschließende Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 103 g Kieselgel 60 mit 3 : 1 Hexan-Äther als Laufmittel
durchgeführt. Ausbeute: 3,0 g (72 %)reine Äther-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,45, CE (SO4)2·
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,45, CE (SO4)2·
Analyse für c-isH34O5: C H
ber.: 65,42 10,37 gef.: 64,87 10,28
I. [1ßf2a,3ß,4ß]-(3-Heptyloxy-2-hydroxymethyI)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 1,9 g (5,76 mMol) 2-Methoxyäthoxymethyläther
von Teil H in 25 ml trockenes Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Argon bei 00C tropfenweise mit 3,28 g
(17,3 mMol) TiCl4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten
gerührt und dann durch Zugabe von 12 ml konzentrier-
ter Ammoniak abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und mit 5 χ 100 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 80 g Kieselgel 60
mit 1 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 1,1 g (79 %) reine Heptyläther-Alkohol-Titelverbindung
als öl.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf= 0,35,
Ce(SO4)2.
Analyse für C14H26O3: C H
Analyse für C14H26O3: C H
ber.: 69,39 10,81
gef.: 69,04 10,77
J. [1ß,2g,3ß,4ß]-2~Formyl-3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo
[2.2.1!heptan
Ein Gemisch von 2,94 g (17,6 mMol) Pyridinium-chlorchrOmat
und 0,22 g (2,73 mMol) Natriumacetat in 55 ml trockenes Methylenchlorid wird unter Argon bei Raumtemperatur und
unter Rühren rasch mit einer Lösung von 1,32 g (5,45 mMol) Heptyläther-alkohol von Teil I in 16,5 ml trockenes Methylenchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 30 Minuten gerührt und dann mit 72 ml Äther verdünnt.
Die organische Lösung wird abdekantiert und der unlösliche schwarze Rückstand mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen, bis
der Niederschlag körnig wird. Die vereinigte organische Lösung wird durch ein Florisil-Bett 3" geführt, das dann mit
3 χ 100 ml Äther gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, Ausbeute:
1,16 g (89 %) Aldehyd-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 2 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,34,
Ce(SO4)2.
K. [1ß,2af3ß,4ß]-3-(Heptyloxy)-2-(methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 3,28 (,9,56 mMol) Methoxymethylentriphenylphosphoniumchlorid
in 45 ml trockenes THF wird unter Argon und unter Rühren tropfenweise innerhalb von 10 Minuten in
einem Aceton-Eis-Bad mit 4,97 ml (7,11 mMol) 1,43 M Kalium-tert.-amylat-Lösung versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird dann tropfenweise bei 00C innerhalb von 70 Minuten mit
einer Lösung von 1,13 g (4,71 mMol) Aldehyd von Teil J in 23 ml trockenes THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, in einem Aceton-Eis-Bad gekühlt und dann mit 20 ml Acetaldehyd abgeschreckt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
und 50 ml 1N Salzsäure verdünnt und mit 3 χ 270 ml Äther extrahiert. Die gereinigten Ätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt
durch Flash-Chromatographie an 151 g Kieselgel 60 unter
Verwendung von Hexan-Äther 7:1 als Laufmittel. Ausbeute:
1,04 g (82 %) Vinyläther-Titelverbindung als öl. TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 2:1, Rf = 0,60, Ce(SO4J3.
Analyse für c-j6 H 28°3: c H
ber.: 71,60 10,52 gef.: 71,22 10,34
L. [1ß,2a,3ß,4ß]-2-(Formy!methyl)-3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-heptan
Eine Lösung von 740 mg (2,76 mMol) Vinylather von Teil K
in 7,4 ml frisch destilliertes THF wird unter Argon und unter Rühren mit 29,6 ml 20 % wäßrige Trifluoressigsäurelösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden und 10 Minuten gerührt und dann mit festem
Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 80 ml Methylenchlorid extra-
^ hiert. Die gereinigten Methylenchloridextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem farblosen öl eingeengt. Diese Verbindung
wird in 30 ml Benzol gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 670 mg (95 %) reine Aldehyd-Titelverbindung
als öl.
TLC; Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,34, CeSO4J2-
TLC; Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,34, CeSO4J2-
M. [1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-
^q hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 1,96 g (4,43 mMol) Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 35 ml trockenes THF wird unter Argon und unter Rühren bei 00C tropfenweise mit 6,23 ml (7,91 mMol)
1,27 M Kalium-tert.-amylat-toluol-Lösung versetzt. Das Gemisch
wird bei 00C 1 Stunde gerührt. Die erhaltene homogene burgunderrote Lösung wird tropfenweise innerhalb von 80 Minuten
mit einer Lösung von 670 mg (2,64 mMol) trans-Aldehyd von Teil L in 56 ml trockenes THF versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann 22 Stunden und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird in einem Eisbad gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Eisessig abgeschreckt. Das Gemisch wird in 100 ml
Kochsalzlösung gegossen und mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Diazomethanlösung behandelt, wobei überschüssiges
Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure 2 erstört wird.
Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 40 g Kieselgel 60 mit 2 : 1 Hexan-Äther
als Laufmittel chromatographiert. es werden 900 mg unreines
Gemisch von Methylester-Titelverbindung und entsprechender Carbonsäure erhalten. Die weitere Reinigung erfolgt durch
Flash-Chromatographie an 141 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan-Äther 2:1 als Laufmittel. Ausbeute: 350 mg
(38 %) reiner Methylester-Titelverbindung und 490 mg Gemisch
von Methylester-Titelverbindung und entsprechender Carbonsäure.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf=0,52, Jod.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf=0,52, Jod.
[1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 350 mg (1,00 mMol) Methylester von Beispiel
1 in 54 ml frisch destilliertes THF und 9,0 ml Wasser wird unter Rühren mit 10,0 ml wäßrige 1N Lithiumhydroxidlösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 8 Stunden und 20 Minu-
1^ ten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe
von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und in 80 ml
Kochsalzlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz gesättigt und mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 40 g Kieselgel 60 mit 2 % Methanol
in Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 90 mg reine Säure-Titelverbindung und 240 mg Gemisch von Säure-Titelverbindung
und Methylester von Beispiel 1. Das Gemisch wird an 24,2 g Kieselgel 60 mit 2 % Methanol in Methylenchlorid
als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 210 mg
reine Säure-Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 300 mg (89 %).
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf= 0,40, Jod.
Analyse für C30H34O4: c H
ber.: 70,97 10,12 gef.: 70,67 10,02
[1ß,2g(Z)/3a,4ß]-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.13hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1ß/2ay3a/4ßl-2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)^7-oxabicyclo-[2.2.1!heptan
Ein 250 ml trockenes Methylenchlorid enthaltender Kolben
wird im Eisbad gekühlt. Dann werden 8,8 ml (364 mMol) 90 % H2°2 zu<Jegeken. Die erhaltene Aufschlämmung wird tropfenweise
innerhalb von 40 Minuten unter Rühren mit 58 ml 411 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Während
dieser Zeit wird die Topf-Temperatur zwischen 2 und 7°C gehalten. Die Lösung wird weitere 25 Minuten bei 00C gerührt.
Eine Lösung von 8,00 g (47,0 mMol) rohes Hemiketal, hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A, in 280 ml Methylenchlorid
wird auf 00C abgekühlt und dann mit 96,0 g (676 mMol) wasserfreies
Dinatriumhydrogenphosphat versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter mechanischem Rühren innerhalb
von 35 Minuten in Mengen von 10 ml mit der vorstehend hergestellten Persäurelösung versetzt. Während der Zugabe
wird das Reaktionsgemisch dickflüssig, verdünnt sich jedoch danach wieder. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden bei
0 — 2 C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 48 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und die Feststoffe werden abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit etwa 200 ml
Äther und ausreichend Methylenchlorid gewaschen um etwa 1400 ml Filtrat zu ergeben. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck zu 18 g rohes Oxidationsprodukt in Form eines farblosen Öls eingeengt.
Eine Aufschlämmung von 4,6 g (121 mMol) LiAlH. in 150 ml Äther wird unter Argon in einem Eisbad gekühlt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren tropfenweise mit einer
Eine Aufschlämmung von 4,6 g (121 mMol) LiAlH. in 150 ml Äther wird unter Argon in einem Eisbad gekühlt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 18.0 g rohes Oxidationsprodukt in 70 ml- Äther
versetzt. Nach 70 Minuten werden weitere 4,1 g (1,08 ml) LiAlH. zugesetzt, da sich das LiAlH4 im Kolben zu einer
großen Kugel zusammengeballt hat. 30 Minuten später ist die Zugabe vollständig und der Kolben wird auf Raumtemperatur
erwärmt. Nach 2,5 Stunden rühren wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äther verdünnt und dann im Eisbad gekühlt.
Das Gemisch wird hierauf kräftig gerührt und mit 8,5 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten tropfenweise versetzt.
Anschließend werden absatzweise 8,5 ml 15 % Natronlauge
und 25,5 ml Wasser zugegeben. Dies führt zur Bildung eines weißen körnigen Niederschlags. Das Gemisch wird mit
100 ml Essigsäuremethylester verdünnt und zur Entfernung
von Eststoffen filtriert. Der Filterkuchen wird in 10 %
!5 Methanol in 350 ml Essigsäureäthylester wieder suspendiert,
gerührt und filtriert. Dieses Waschen wird zweimal wiederholt. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem
Druck zu 10,5 g rohe Diol-Titelverbindung eingedampft.
Eine Menge von 9,9 g dieses Materials wird an 225 g Kieselgel mit 4 % Methanol in Methylenchlorid als
Laufmittel für die Fraktionen 1 bis 60 und dann mit 500 ml 6 % Methanol in Methylenchlorid und 600 ml 8 % Methanol
in Methylenchlorid chromatographiert. Ausbeute: 3,83 g (56 %) reine Diol-Titelverbindung und 1,7 g Monoacetat
der Diol-Titelverbindung. Dieses Acetat wird der vorstehenden
Reduktion mit LiAlH4 unterzogen und das Produkt wird chromatographiert. Es werden weitere 13 % Diol-Titelverbindung
erhalten. Gesamtausbeute des Diols vom Hemiketal-Ausgangsmaterial:
69 %.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf= 0,14, Jod.
B. [1β,2α,3α,4β]-2-Hydroxy-3-(p-tosyloxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 5,5 g (38,2 mMol) Diol von Teil A, 20 ml
Pyridin und 10 ml trockenes Methylenchlorid wird unter Ar-
gon auf -200C abgekühlt. Dann wird die Lösung unter Rühren
tropfenweise mit einer Lösung von 8,23 g (43,2 mMol) umkristallisiertes
TsCl in 25 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei -200C gerührt. Dann wird der Kolben 4 Tage in den Kühlschrank gestellt (3 bis 5°C). Dann wird der Kolben unter
Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 3 00 ml Äther und 200 ml 1N Salzsäure verteilt.
In der Ätherschicht beginnt ein Niederschlag auszufallen-Deshalb wird eine kleine Menge von jeweils 50 bis
75 ml Essigsäureäthylester und Methanol zugegeben, die den Niederschlag wieder auflösen. Die organische Schicht wird
mit 100 ml 1N Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden dann mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 11,7 g
weißer Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird mit etwa 75 ml Äther gerührt und dann mit 25 ml Hexan versetzt.
Nach mehrstündigem Kühlen des Gemisches im Kühlschrank wird der weiße Niederschlag gesammelt und unter vermindertem
Druck getrocknet. Ausbeute: 8,4 g (74 %) Titelverbindung vom F. 132 - 135°C.
TLC: Kieselgel, 2 % Methanol/Methylenchlorid, Rf = 0,31,
Ce(SO4V2.
C. [1ß,2a,3a,4ß]-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-3-(p-tolsyloxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1!heptan
Eine Lösung von 8,2 g (27,5 mMol) Verbindung von Teil B in 130 ml trockenes Methylenchlorid wird auf 00C abgekühlt.
Dann wird die Lösung unter raschem Rühren mit 0,10 g p-TsOH
und dann tropfenweise mit 4,0 ml (43,9 mMol) Dihydropyran versetzt. Der Kolben wird mit Folie abgedeckt und bei 00C
gehalten. Nach 4 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch
zu 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ex-
trahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Rohprodukt eingedampft. Dieses wird an 180 g Kieselgel mit 4 : 1 Hexan-Äther als Laufmittel für
die Fraktionen 1 bis 40, 2 : 1 Hexan-Äther für die Fraktionen 4 0 bis 60 und Äther für die Fraktionen 60 bis Ende
chromatographiert. Ausbeute: 7,2 g (69 %) reine Titelverbindung
zusammen mit 1,26 g (12 %) leicht verunreinigte Titelverbindung; F. des rasch laufenden Isomeren (FMI):
87 bis 94°C, Erweichung bei 82°C (THP Diastereomere).
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf=0,16, 0,24 Ce(SO4)2-
D. [1ß,2a,3a,4ß]-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-3-(cyanomethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 7,9 g (18,3 mMol) Verbindung von Teil C in
70 ml trockenes DMSO wird unter Rühren mit 5,95 g (121 mMol) pulverisiertes Natriumcyanid und 0,12 g Natriumbicarbonat
versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden in ein 95°C heißes Ölbad
gestellt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen 500 ml Kochsalzlösung und 400 ml Äther verteilt. Die
wäßrige Schicht wird dann mit 3 χ 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 5,4 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 260 g
Kieselgel mit 3 : 2 Äther-Hexan als Laufmittel ergibt 4,2g
(97 %) Nitril-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 1:1 Äther:Hexan, Rf=0,12, (Ce(SO4)2-
TLC: Kieselgel, 1:1 Äther:Hexan, Rf=0,12, (Ce(SO4)2-
E. [1ß,2a,3a,4ß]-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-3-(formy!methyl) -7-oxabicyclo[2.2.1]heptan
Eine Lösung von 4,2 g (17,7 mMol) Nitril von Teil D in
50 ml trockenes Toluol wird auf -200C abgekühlt. Die Lösung
wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 30 ml 25 % Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Toluol
(44,6 mMol) versetzt. Die Badtemperatur wird 3 1/2 Stunden
auf -20 bis -15°C gehalten. Dann wird die Umsetzung bei -200C durch Zugabe von 30 ml Aceton abgebrochen und das
Gemisch mit 250 ml Toluol verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird mit 100 g Kieselgel und dann tropfenweise mit 10 ml
Wasser und 4,0 ml Eisessig versetzt. Die Aufschlämmung wird 45 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann
wird das Kieselgel entfernt und der Kuchen mit 300 ml Mengen Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äther wieder gelöst und mit 80 ml halbgesättigte
Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherschichten
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 3,8 g (89 %) Aldehyd-Titelverbindung
eingeengt.
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf = 0,22, Ce (SO4)2-
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf = 0,22, Ce (SO4)2-
F· [1ßf2a(Z),3a,4ß]-7-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Aufschlämmung von 51,75 g (117 mMol) Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 4 00 ml THF wird im Eisbad unter Argon abgekühlt. Die Aufschlämmung wird dann unter Rühren
tropfenweise innerhalb von 48 Minuten mit 60 ml (84 mMol) 1,4 M Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Ylidlösung wird 5 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wird mit der Zugabe einer Lösung von 3,7 g (15,4 mMol) roher Aldehyd vom Teil E in 100 ml THF begonnen. Die Zugabe
dauert 55 Minuten. Dann wird das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Eisbad
gekühlt und die Umsetzung durch Zugabe einer Lösung von 25 ml Essigsäure in 25 ml Toluol abgebrochen. Dann wird
das Gemisch mit weiteren 3 00 ml Toluol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zwischen 800 ml
halbgesättigte Kochsalzlösung und 500 ml Essigsäureäthylester
verteilt (pH-Wert der wäßrigen Schicht: 3,5). Die wäßrige Schicht wird dann mit 3 χ 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die gereinigten organischen Schichten
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 12,6 g Rohprodukt eingedampft.
Dieses wird mit iPr2O/Hexan digeriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck zu 8,8 g rohe Säure eingedampft. Diese wird bei 00C mit überschüssigem Diazomethan verestert.
Der erhaltene Ester wird an 180 g Kieselgel mit 25 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert.
Die Fraktionen 46 bis 62 werden zu 3,80 g (A) reine Titelverbindung eingedampft. Die Fraktionen 63
bis 72 werden zu 0,6 g (B) eines Gemisches der Titelverbindung und Ph3P —>
0 eingedampft. Die Fraktionen 40 bis 45 werden zu 0,2 g (C) eines Gemisches von Titelverbindung
und schneller laufender Verunreinigung eingedampft.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,64, 0,71 (THP Diastereomere), Jod.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,64, 0,71 (THP Diastereomere), Jod.
G. [1ß,2a(Z),3a,4ß1-7-[3-Hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Von den Chargen der Verbindung aus Teil F wird getrennt die Schutzgruppe abgespalten.
Eine Lösung von 3,8 g (11,2 mMol) Verbindung von Teil F in
40 ml Methylenchlorid wird mit 600 mg zerstoßenes, getrockentes Amberlyst 15 Harz versetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wird es mit 100 ml Äther verdünnt und durch ein kurzes Celitbett
filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei die rohe Ester-Titelverbindung erhalten wird.
Die anderen Chargen der Verbindung von Teil F werden unter den gleichen Bedingungen von der Schutzgruppe befreit
(0,2 g Teil F(c)/5 ml Methanol/80 mg Amberlyst 15), (0,6 g (B)/5 ml MeOH/120 mg Amberlyst 15).
Die Rohprodukte von Teil F (A) und Teil F (B) werden vereinigt und an 110 g Kieselgel mit 2 % Methanol/Methylenchlorid
als Laufmittel chromatographiert. Es werden 2,4 g
reine Alkohol-Ester-Tiverbindung erhalten (61 % Gesämtausbeute
von dem Ausgangs-Aldehyd von Teil E). TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,34, Jod.
Analyse für C-]4H22°4: C H
ber.: 66,12 8,72 gef.: 65,78 8,66
H. [ 1ß,2g (Z),3a,4ß 3-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Aufschlämmung von 0,42 g (7,5 mMol) pulverisiertes
KOH in 20 ml Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Etwa 10 ml Xylol werden abdestilliert.
Die siedende Lösung wird dann mit einer Lösung von 230 mg (0,91 mMol) Alkohol von Teil G, 1,00 g (5 mMol) n-Heptylmesylat
und 5 ml Xylol versetzt. Sodann werden etwa 3 weitere ml Xylol abdestilliert. Die CLC-Änalyse nach 20 Minuten
zeigt vollständige Umsetzung. Das Heizbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch langsam abgekühlt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen je 20 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und Essigsäureäthylester
verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit 1N Salzsäure auf
den pH-Wert 3,5 angesäuert und dann mit 2 χ 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft.
Chromatographie an 35 g Kieselgel mit 4 % Methanol/Methylenchlorid
als Laufmittel ergibt 140 mg (46 %) Titelprodukt zusammen mit 200 mg verunreinigtes Titelprodukt
.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,31, Jod.
Analyse für C20H34°4: C H
ber.: 70,97 10,12 gef.: 71,15 10,07 5
[Iß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester-hepty!ester
A. [1ß,2a(5Z),3ß,4ß 3-7-[3-(Acetylthio)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 1,56 g (5,95 mMol) Triphenylphosphin in
15 ml THF wird bei 00C innerhalb von 7 Minuten mit 1,20 ml
(6,09 mMol) Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 00C gerührt. Dann wird das Gemisch
tropfenweise in 10 Minuten mit einer Lösung von 520 mg (2,05 mMol) Alkohol von Beispiel 3, Teil G und
0,75 ml (10,5 mMol) Thiolessigsäure in 5 ml THF versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 00C gerührt und
dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die erhaltene . Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der
Rückstand mit 1:1 Hexan-Äther digeriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingedampft.
Dieses wird an 100 g Kieselgel mit 2:1 Hexan-Äther als Laufmittel, gefolgt von Äther, chromatographiert
(Fraktionen 61 — 69). Ausbeute: 210 mg (33 %) reine Titelverbindung
und 290 mg (56 %) wiedergewonnener Ausgangs-Alkohol.
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf= 0,45.
B. [1ß,2g(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester und 35
C. [1ß,2a(5Z),3ß,4ß3-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure-heptylester
Eine Aufschlämmung von 0,50 g (8,93 mMol) pulverisiertes
KOH in 10 ml Xylol wird unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 210 mg (0,67 mMol) Verbindung
von Teil A und 0,70 ml (4,45 mMol) Heptylbromid in 2 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann mit weiteren 1,1 ml (7,0 mMol) Heptylbromid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten
Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wird es zwischen je 25 ml
Kochsalzlösung und Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wird durch sorgfältige Zugabe von 6 N auf den pH-Wert 4
!5 angesäuert, mit der Ätherschicht geschüttelt und dann abgetrennt.
Die wäßrige Schicht wird mit 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit überschüssigem ätherischem
Diazomethan bei 0°C verestert. Das Produkt wird an 38 g Kieselgel mit 4:1 Hexan-Äther als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 0,06 g (20 % Heptylester-Titelverbindung und 0,05 g (20 %) Methylester-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 1:1 Hexan-Äther, Rf (Methylester) = 0,5;
Rf (Heptylester) =0,75.
[Iß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
30
30
Eine Lösung von 60 mg Heptylester von Beispiel 4, Teil C in 6,0 ml frisch destilliertes THF und 1,0 ml Wasser wird
mit 2,0 ml 1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten mit einem Argonstrom gespült und dann
bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt. Danach zeigt die TLC-Analyse, das sehr wenig Heptylester von Beispiel 4,
Teil C hydrolysiert ist. Deshalb werden 1,0 ml Methanol zugegeben,
was eine nahezu homogene Lösung ergibt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann
über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Der Methylester von Teil B wird unter den gleichen Bedingungen hydrolysiert.
Die beiden Reaktionsgemische werden vereinigt und zwischen jeweils 40 ml Kochsalzlösung und Äther verteilt. Die wäßrige
Schicht wird mit 1N Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert
und mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 130 mg Rohprodukt
eingedampft. Chromatographie an 30 g Kieselgel mit 1:1 Hexan-Äther als Laufmittel ergibt 34 mg (36 %) Säure-Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,5.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf=0,5.
Analyse for c 2oH34°3S: c HS
ber.: 67,80 9,61 9,04
gef.: 67,54 9,67 8,84
[1ß,2g(5Z),3a,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
A. [la,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-Oxo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 1,12 g (8,86 mMol) Oxalylchlorid in 15 ml
trockenes Methylenchlorid wird bei -78 C innerhalb von 10 Minuten unter Argon als Schutzgas mit 1,38 g (17,7 mMol)
trockenes DMSO versetzt. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von 1,50 g (5,91 mMol) Alkohol von Beispiel 3,
Teil G in 30 ml trockenes Methylenchlorid tropfenweise innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
65 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit 4,56 g (45,1 mMol) Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird auf Raumtemperatur erwärmt und 35 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann mit 500 g Äther verdünnt, mit
3 χ 125 ml 1N Salzsäure, einmal 125 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen.
Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedamft.
Ausbeute: 1,49 g (100 %) Keton-Titelverbindung als Öl. TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf 0,54, Ce(SO4)2-
B. [1ß,2a(5Z),3ß,4gj-7-[3-Hydroxy-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-2-yU-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 0,23 g (6,13 mMol) NaBH4 in 80 ml Methanol wird bei 0 C unter Argon als Schutzgas und unter Rühren
tropfenweise mit einer Lösung von 1,49 g (5,91 mMol) Keton von Teil A in 80 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 65 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von
3 ml Aceton abgeschreckt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml eingeengt und hierauf mit
300 ml Äther verdünnt. Die erhaltene Lösung wird einmal mit 150 ml 1N wäßrige Salzsäure gewaschen. Die wäßrige
Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 χ 3 00 ml
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Äther-Hexan 3:1
als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 1,06 g (72)
Endo-Alkohol-Titelverbindung als Öl.
TLC: Kieselgel, Äther-Hexan 2:1, Rf=0,24, Ce(SO4J3.
C. [ 1 ß , 2<x (5Z) , 3ß , 4g] -7- [3-Mesyloxy-7-oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 900 mg (3,54 mMol) Endo-Alkohol von Teil B
in 18 ml trockenes Pyridin wird bei 00C unter Argon als
Schutzgas und unter Rühren mit einer Lösung von 1,63 g 14,2 mMol) Mesylchlorid in 18 ml trockenes Methylenchlorid
versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 7 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 700 ml
Äther verdünnt und mit 2 χ 180 ml 1 N Salzsäure, 1 χ 150 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung
gewaschen. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 47 g Kieselgel 60 mit Hexan-Äther 1:1
als Laufmittel. Ausbeute: 1,12 g (86 %) Mesylat-Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:2, Rf= 0,30, Ce(SO4J3.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:2, Rf= 0,30, Ce(SO4J3.
D. [1ß,2a(5Z), 3a,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 134 mg (1,05 mMol) Kalium-tert.-butoxid in
1 ml trockenes THF wird unter Rühren und unter Argon mit 0,36 ml (2,11 mMol) Heptylmercaptan versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird dann mit einer Lösung von 100 mg (0,30 mMol) Mesylat von Teil C in 1 ml trockenes THF versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 2 ml trockenes DMSO verdünnt und 6 Stunden und 20 Minuten auf 95°C erhitzt. Das abgekühlte
Reaktionsgemisch wird mit 30 ml halbgesättigte Kochsalzlösung verdünnt und mit 40 ml Äther extrahiert. Die wäßrige
Schicht wird mit 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4,5 angesäuert und mit 3 χ 40 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit ätherischem Diazomethan bei Raumtemperatur behandelt, überschüssiges
Diazomethan wird durch Zugabe von Eisessig zerstört.
Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt das Rohprodukt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 30 g
Kieselgel 60. Zur Elution wird ein abgestufter Lösungsmittelgradient
verwendet: Hexan (120 ml), 4:1 Hexan-Äther (120 ml) 2:1 Hexan-Äther (120 ml) 1:1 Hexan-Äther (120 ml
und schließlich 2:1 Äther-Hexan. Ausbeute: 28,7 mg (25,6 %) Thioäther-Titelverbindung, 38,1 mg (38,1 %) wiedergewonnene
Mesylat-Ausgangsverbindung von Teil C und 19,6 mg
(25,9 %) Endo-Alkohol von Teil B.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:2, Rf = 0,66, Ce (SO4)2·
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:2, Rf = 0,66, Ce (SO4)2·
[ 1 ß,2a (5Z) ,3a,4ß] -7- [3- (Heptylthio) -7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 101 mg (0,27 mMol) Methylester von Beispiel
6 in 12,9 ml frisch destilliertes THF wird unter Rühren mit 2,5 ml Wasser und 2,9 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur
8 Stunden und 30 Minuten gerührt. Eine weitere Menge von 25 mg Methylester wird getrennt in gleicher Weise hydrolysiert.
Beide Ansätze werden zur Aufarbeitung vereinigt. Die vereinigten Reaktionsgemische werden durch Zugabe von
1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und dann in 70 ml
Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Essigsäureathylesterextrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 200 mg Rohprodukt als öl eingedampft.
Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel 60 mit Hexan-Äther 1:1 als Laufmittel. Ausbeute:
42 mg (35 %) reine Säure-Titelverbindung. ■ TLC = Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, R =0,26, I .
Analyse für C30H34O3S: CHS
ber.: 67,75 9,67 9,04
Analyse für C30H34O3S. 0,35
CHS ber.: 66,58 9,69 8,90
gef.: 66,49 9,57 8,73
Beispiel 8
(1 β,2α,3α,4ß)-7-[3-([Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-heptyl-2-yl]-heptansäure
A. (1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-Hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester
!5 760 mg (3,0 mMol) Alkohol-Ester von Beispiel 3, Teil G
werden in 60 ml Essigsäureäthylester gelöst und unter Argon mit 160 mg 5 % Pd auf Kohlenstoff versetzt. Dann wird
das Argon gegen einen leichten Wasserstoff-überdruck ausgetauscht
und das Gemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt, dann durch ein Celit-Bett filtriert und das Filtrat eingedampft
Es wird die Titelverbindung A erhalten.
B. (1ß,2g,3a,4ß)-7-[3-([Heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-
heptyl-3-yl]-heptansäure
25
25
Nach dem Verfahren von Beispiel 3, Teil H wird unter Verwendung des Alkoholesters von Teil A anstelle des Alkoholesters
von Beispiel 3G die Titelverbindung erhalten.
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-(Phenyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
(a) 1 mMol Phenol wird zu einer Lösung von 1 mMol Tripheny!phosphin,
1 mMol Diäthylazodicarboxylat und 1 mMol Alkohol-Titelverbindung B von Beispiel 6 in 25 ml THF gegeben.
Das Gemisch wird unter Argon 48 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Es wird der Methylester der Titelverbindung
erhalten.
(b) Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil H wird der
Ester von Teil (a) in die Titelverbindung umgewandelt.
Beispiel 10
(1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-(Phenyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 6, 9 und 9 wird bei Verwendung der Verbindung von Beispiel 9 anstelle der Verbindung
von Beispiel 2 in Beispiel 8 die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
[Iß,2a(Z),3a,4ß3-7-[3-[(7-Phenyl-3-heptenyl)-thio]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von 7-Phenyl-3-heptenylthiol anstelle von Heptylmercaptan
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
(Iß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(6-Hexenyl)-thio]-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Ver-
wendung von 6-Hexenylthiol anstelle von Heptylmercaptan
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-[(7-Heptynyl)-thio]-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-y1]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von 7-Heptynylthiol anstelle von Heptylmercaptan die
Titelverbindung erhalten.
[Iß,2g(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Propyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl3-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von Propylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
[1a,2ß(Z),3a,4g]-7-[3-(Phenyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 9 wird bei Verwendung des Alkohol-Esters von Beispiel 3G anstelle des Alkohols von
Beispiel 6B die Titelverbindung erhalten. 30
[1a,2ß(Z),3a,4a]-7-[3-(Benzyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure 35
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwen-
dung von Benzylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
Titelverbindung erhalten.
Beispiel17
5
5
[1a,2ß(Z)/3a,4a]-7-[3-(Cyclohexyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.13-hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von Cyclohexylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
[1a,2ß(Z),3a,4a]-7-[3-(Cyclopentylmethyloxy)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von Cyclopentylmethylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
[1a,2ß(Z),3a,4a]-7-[3-(2,3-Dimethyl-2-heptenyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.13hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 2,3-Dimethyl-2-heptenylmesylat anstelle von
n-Heptylmesylat die Titelverbindung erhalten.
30
n-Heptylmesylat die Titelverbindung erhalten.
30
Beispiel 20
[1a,2ß(Z),3a,4g]-7-[3-(6-Heptinyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.1I
hept-2-yl]-5-heptensäure
35
35
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwen-
dung von 6-Heptynylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
[1ß,2α(Z),3α,4ß j-7-[3-(Octyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-
2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von Octylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die Titelverbindung
erhalten.
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Phenylpropoxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von Phenylpropylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die Titelverbindung
erhalten.
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Cyclohexyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von Cyclohexylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 24
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Cyclopentyläthyloxy)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von
Cyclopropyläthylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
[1ß,2a(Z),3a,4ß1-7-[3-(2-propenyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird unter Verwendung von 2-Propenylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
[1ß,2g(Z),3a,4ß1-7-[3-(6-heptinyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird bei Verwendung von 6-Heptinylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
(Ig, 2ß,3ß,4a)-7-[3-(Pentyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwendung von Pentylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten. 30
(1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-(Benzyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]heptansäure
35
35
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwen-
" 51 ■ 3613713
dung von Benzylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29
(1α,2ß,3ß,4α)-7-[3-(Cyclopentyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwendung von Cyclopentylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
(1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-(Cyclohexylmethyloxy)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwendung von Cyclohexylmethylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31
(la,2ß,3ß,4a)-7-[3-(3-Äthyl-3-octenyloxy)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwendung von 3-Äthyl-3-octenylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 32
(1a,2ß,3ß,4a)-7-[3-(5-Octinyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 8 wird bei Verwen-
dung von 5-Octinylmesylat anstelle von n-Heptylmesylat die
Titelverbindung erhalten.
[ 1 ß , 2a (Z) , 3 ß , 4ß ]-7-[3-(Butylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird bei Verwendung von Butylbromid anstelle von n-Heptylbromid die Titelverbindung
erhalten.
[1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Benzylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird bei Verwendung von Benzylbromid anstelle von n-Heptylbromid die
Titelverbindung erhalten.
[1ß,2a(Z) ,3ß,4ß]-7- [3-(Cyclopentylthio)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird bei Verwendung von Cyclopentylbromid anstelle von n-Heptylbromid die
Titelverbindung erhalten.
[1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Cyclohexylmethylthio)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird bei Verwen-
dung von Cyclohexylmethylbromid anstelle von n-Heptylbromid
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 37
[1ß,2α(Z),3 ß,4ß 3-7-[3-(4-Pentenylthio)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wi-d bei Verwendung von 4-Pentenylbromid anstelle von n-Heptylbromid die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 38
[1ß,2g(Z),3ß,4ß]-7-[3-(3-Heptinylthio)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird bei Verwendung von 3-Heptinylbromid anstelle von n-Heptylbromid die
Titelverbindung erhalten.
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-(Nonylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von Nonylthiol anstelle von n-Heptanthiol die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 40
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-(Phenylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
35
35
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von Phenylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41
[1 β,2α(Z),3a,4ß]-7-[3-( Phenäthylthio)-7-oxabicyclo [2.2.1]
hept-2-yl]-5-heptensäure
5
5
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von Phenäthylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Cyclohexylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung
von Cyclohexylthiol anstelle von n-Heptanthiol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 43 20
[ 1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Cyclopenty!methylthio)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von Cyclopentylmethylthiol anstelle von n-Heptanthiol
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 44
[1ß,2a(Z) ,3a,4ß]-7-[3-(2-Butenylthio)-7-oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von 2-Butenylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 45
[ 1 ß, 2α (Z) , 3α, 4ß] -7- [3- (5-Hexinylthj.o) -7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von 5-Hexinylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 46
(1 ß f 2cl, 3af 4ß) -7- [3- (Propylthio) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl]-heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung von Propylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 47 20
(1ß,2g,3a,4ß)-7-[3-(Phenylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
hept-2-yl]-heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung von Phenylthiol anstelle von n-Heptanthiol die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 48
[1 β,2α(Z),3a,4ß]-7-[3-(3-methylbenzylthio)bicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 wird bei Verwendung von 3-Methylbenzylthiol anstelle von n-Heptanthiol
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 49
(1ß,2a,3a,.4ß)-7- [3- (cyclohexylthio) -7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung von Cyclohexylthiol anstelle von n-Heptanthiol
die Titelverbindung erhalten.
(1ß,2a,3a,4ß) -7- [3-(Cycloheptylmethylthio) -7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung von Cycloheptylmethanthiol anstelle von n-Heptanthiol
die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 51
(
%
2a,3a,4ß)-7-[3-(2-Pentenylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung
von 2-Pentenylthiol anstelle von n-Heptanthiöl die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 52
(1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-(4-Pentinylthio)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]heptansäure
Nach den Verfahren der Beispiele 6, 7 und 8 wird bei Verwendung
von 4-Pentinylthiol anstelle von n-Heptanthiol die Titelverbindung erhalten.
Es ist klar, daß das Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
der Formel
Br(C6H5)3P(CH2J3-COOH
das in den vorstehenden Beispielen in der oberen Seitenkette der Verbindungen verwendet wird, durch eine Gruppe der
Formel
Br(CH^-H1-)-.P(CH0) COOH
bbj 2. η
ersetzt werden kann, in der (CH3) wie vorstehend definiert
ist. Dabei werden Verbindungen der Erfindung erhalten, in 1^ denen die obere Seitenkette die Struktur aufweist:
-CH0-A-(CH9) -COOR
Beispiele 53-67
Nach den in der Beschreibung und den Beispielen erläuterten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt
werden:
LX CH„-A-(CH2 ^-COOH
| Bexsp. Nr. |
A | α | X | 9. | R1 |
| 53. | (CH2) | 0 | 0 | ||
| 54. | (CH2)2 | 2 | S | 2 | <r(cv2 |
| 55. | CH=CH | 4 | S | 0 | <O>-(CH2)2 |
| 56. 57. |
CH=CH |
6
8 |
0
S |
2 | C9H19 C7H15 |
| 58. | (CH2)2 | 0 | S | 2 | C2H5 |
| 59. | (CH2)2 | 1 | S | 1 | CH3 |
| 60. | CH=CH | 3 | O |
61.
62. 63.
64.
65. 66.
67.
7S0 0 0-
CH=CH 0 S
CH=CH 2 S
L· 3 0-
C6H5
O
O
<Ö)-(CH2)2
CH CH=CH-CH2-
Claims (15)
1. Oxabicycloheptanäther der allgemeinen Formel I
CH2-A-(CH2Jn-COOR
und alle Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH0-CH0- bedeutet, S
η einen Wert von 0 bis 8 hat, X die Bedeutung 0 oder (0) hat, wobei q den Wert 0, 1 oder 2 hat, R ein Wasserstoffatom,
einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe bedeutet
1
und R einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylrest darstellt.
und R einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylrest darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet.
L j
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in denen X ein Schwefelatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, in denen η einen
Wert von 3 bis 5 hat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in denen A
die Gruppe -CH =CH- bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, in
denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, in 15
denen R einen Niederalkylrest bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, in denen R eine Heptylg:
aller Isomeren davon.
aller Isomeren davon.
denen R eine Heptylgruppe darstellt, einschließlich
9. [1ß,2a(Z) ,3ß,4ß]-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.11-hept-2-yl]-5-heptensäure
oder ihr Methylester und alle Stereoisomeren davon.
10. [1ß,2a(Z), 3a, 4ß1-7-[3-(Heptyloxy)-7-oxabicyclo-[2.2.1]
2^ hept-2-yl]-5-heptensäure und alle Stereoisomeren davon.
11. [1ß,2ct(5Z) ,3ß/4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1I-hept-2-yl]-5-heptensäure
oder ihr Methyl- oder Heptyl-
ester und alle Stereoisomeren davon. 30
12. [1ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(Heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
oder ihr Methylester und alle Stereoisomeren davon.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 zur Verwendung
als Arzneistoff.
L J
1
14. Eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 zur Verwendung
bei der Inhibierung von durch Arachidonsäure induzierter Thrombozytenaggregation und Bronchialverengung.
5
15. Arzneimittel zur Inhibierung von durch Arachidonsäure
induzierter Thrombozytenaggregation und Bronchialverengung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 bis
L ' J
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