DE3601841A1 - 7-oxabicycloheptan-derivate - Google Patents
7-oxabicycloheptan-derivateInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
A Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I umfassen
fünf Grundtypen von Verbindungen der allgemeinen Formel
II bis VI
)m-OH
(ID
(CH)n-O-RJ
(III)
N„
(CH)-O-R1 R2
(IV)
Γ _ 6 -
CH2 -A- (CH2) m-Calkyl
(CH)-O-R1 R2
O η "^
10 W _ . ._. ί?
) -CO-C-O-'c-R6
IQ ι -
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" oder "Alkylrest" allein
oder als Teil einer anderen Gruppe bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu Λ2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-,
^■,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-,
Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe sowie deren verschiedene
verzweigtkettige Isomeren, ferner durch Halogenatome substituierte Gruppen, z.B. durch Fluor-, Brom-, Chlor- oder
Jod substituierte Gruppen, oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Gruppen, Alkoxyreste substituierte
Gruppen, Alkylthioreste substituierte Gruppen, Alkylamino-
reste substituierte Gruppen, z.B. R^NH- oder (R^)pN-, wobei
R-^ ein niederer Alkylrest ist, Halogenaryl substituierte
Gruppen, Cycloalkyl substituierte Gruppen, d.h. Cycloalkylalkylreste, oder Alkylcycloalkyl substituierte Gruppen.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet allein oder als Teil
einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-
L J
~7~ 3601844I
reste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8
Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-,
Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch ein oder zwei Halogenatome, ein oder zwei niedere
Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sein.
Der Ausdruck "Arylrest" oder "Ar" bedeutet allein oder als
Teil einer anderen Gruppe einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im
Ring, z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent
an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein niederer Alkylrest, ein Halogenatom (Cl, Br oder P), oder ein niederer Alkoxyrest
sein kann.
Der Ausdruck "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylnieder-alkylrest"
bedeutet allein oder als Teil einer anderen Gruppe niedeiB Alkylreste der vorstehend definierten
Art, die einen Arylrest tragen, z.B. eine Benzy!gruppe.
Die Ausdrücke "(CHg)1n" und "(CH)n" schließen unverzweigte
oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette im lalle von (CH2)m und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der geraden Kette im Palle von (CH)n ein. Sie
können einen oder mehrere niedere Alkylreste als Substituenten tragen. Beispiele für (CH2)m Gruppen und (CH)n
Gruppen (wo zutreffend) sind:
30
30
| CH2 | , -CH-, | -CH-, | CH2 | CH2, | (CH2)3, (α | -C-C I |
|
| Γ' | -CH2 | CH3 fH3 -CH-CH2- |
C2H5 , (CH2 |
>5' | (CH2 | )g, (CH2)7, | CH3 |
| CH3 | |||||||
~8~ '36018 A
^3 CH3 CH3
J0-CH-, -CH--C-, -CH9-C-CH--, (CH,),-C-
^ ι L J
CH, CH3 CH3 CH3
-CH-CH-CH2-, -2
CH3 CH3 CH3
Der Ausdruck "Aminoalkylrest" bedeutet einen Alkylrest,
die Gruprce (CH0) oder einen Arylalkylrest als verbindende
O Gruppe für NHo bis η
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe (CHo)O oder -CH=CH- bedeutet,
(CH2)m die Gruppe
tru , ^3 £3 ^3
(CH2 '2-5' "'CH2"C"CH2"/ -CH2-CH-CH2-J -CH2CH2-CH- oder
CH3 CH3
-CH2CH2-C-CH3
ist, R ein Wasserstoffatom bedeutet, η den Wert 1, 2 oder
3 hat, R eine Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-,
Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Phenyl-
25 propyl-Gruppe und R ein Wasserst off atom, eine Methyloder
Äthyl-Gruppe ist.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können auf
die nachstehend erläuterte Weise hergestellt werden-30
rH Ό
| rH | U | fl r-t |
| U | CN | u u |
| Ol | S | >>■* |
| O | ||
| B | ||
| O | P-I | |
| (N | OS | |
| S | I | |
| Ü | O | |
I S CN
u—os
COCQ
H ·
ζ α
Homologierungsreaktion
(CH3O) 2P (O) CH2CXX)CH3
NaH, THF, Argon o° -» 2 Std. =
Zinunertemp.
XII
)2-COOCH3
XIII
CH-O-R
Reduktion
Pd/C
H2, CH3OH
O I
XII
XIII
Reduktion
LAH
THF, Argon o°-> 3,5 Std. =
Zxmmertemp.
CH2-A-CH2OH
CO ' CD" O
CX)
B. n=1,m>1,A= CH=OH und R = OH
XIV
CHOH
Verätherung .öl
R1X
CH-CH=CH-(CH-) CO0H 2 2 m 2
-O-R
XVI
CH-CH=CH-(CH0) -CO alkyl 2 m 2
H-O-R
Reduktion
LAH ^
CH0-CH=CH-(CH0) -OH
2 2 m
OJ W O
S I
CM CS
•Η
Cb
-S
(2) xiv Reduktion
H2/Pd/C
0-(CH0) 2 2 2
ι -co alkyl Verätherung'
m 2 KOH, Xylol
m 2 KOH, Xylol
R1X
XIVA
CH -(CH ) -(CH ) -CO H CH2N2
2 2 2 2 m 2 ^
XVA
CH-OR
'2
XVIA
R2
Reduktion
LAH
CH.(CH0)_-(CH ) -OH
2 2 2 2 m
^CH-OR
R2
■ίο- ■*,
L. V
ι. η ·* 1, m a 1 bis 8,A = -CH=*CH- und R = -C-alkyl
2 m 2 Veratherung
XIV
CHOH
R2
R1X
-CH=CH-(CH-) CO„alkyl
οι 2
XVI
Hydrolyse
(LiOH, HCl)
-CH-CH-
CH-O-R
L2
Carbonyl-Aktivie rung i) Oxalylchlorid
2)
-0-R
XVII 12
Solvolyse
Et O, HCl
O '
•Η .
+> M
O) C
ca
ν
CJ
<Ν
O
U
CN
:. η = 1, m = 1 bis 8,A = -(CH2)2- und R - -C-alkyl
Reduktion
H2/Pd/C
XIVA'
CHOH
I2 Verätherung
Hydrolyse
(LiOH, HCl)
CH-O-R'
i2
(A = -(CH2)2-)
)-(CH,) -CO H
2
2 O) 2
XVA'
CH-O-R*
CO CD CD
Garbonyl-Aktivierung >
1) Oxalylchlorid
2) CH3N2
XVII
ο Il
Solvolyse
EtO, HCl 0°
7>
CH-O-R
XVIIA1
O ^CH2)JI-CH2Cl
Reduktion
Zn, NaI,
CH COOH
IE
-(CH2)m-C-alkyl
CD ■ O
VO
τ T in OS—Ο—*
O=CJ
V I ir»
as—υ—«
ι
<Ν
OtT
ta
■Η
,α
■&
OJ /-ν
OJ
ο ι
-α-
Il
η = 1, A = -CH=CH-, R = -C-CH2-OH
Carbonyl-Aktivierung
1) Oxaiylchlorid
2) CH0N0
ο c
Verdrängung mit Acetat Moxall) Essigsäure
Cu(OAc)2, 90-95
O 21Ui Ch2
CH-O-R
XVIII
Solvolyse
K2CO3
IG
CH0-CH=CH-(CH_) Jj-CH0OH
2 2 m 2
A = -(GH2)2-und R = -G-CH2
Reduktion Pd/C
H2, CH3OH
XIX
-(CH2)m—
Solvolyse CH OH K2CO3
ro ο
00 ' cd ·
QO
O
ι. η = 1, R = -O-C-R5
CH0-CH=CH-(CH.) -OH
2 ro
CH-O-R"
IA, IB, IC
Acylierung oder geschützte
Aminosäure (DCC, DMAP)
Aminosäure (DCC, DMAP)
(HO-C-R -NH-Pro)
υ I
CH -(CH ,
2 m
CH-O-R
) -O-8-R3
J. η = 2 bis 4 zur Herstellung von Ausgangsverbindungen
Oder >
XIVA Collins-Oder Oxidation XIV
Wittig
(C.Hi P=CHOCH,
D D 3 3
2-(CH2)m-C02alkyl
CHO
XXA
CH-A-(CH 1 -CO alkyl * i. πι i
2'm 2"
(CB2>n-l
XXII ( A = -CH=CH-)
oder
XXIIA ( A -
wiederhole
n-1 mal)
n-1 mal)
oder XXIIA
Reduktion
XXIII
oder
XXIIIA
(A = -CH=CH-) (A * -(CH2)2-)
Veretherung
R1X
XXIV oder
XXIVA
(CH2)2-4"OHR
( A = -CH=CH-) (A=? -
Γ - 24 - ■· · Π
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet, m den Wert 1 und η den Wert 1 haben, d.h.
die Verbindungen der allgemeinen Formel IA
(IA)
können gemäß Reaktionsschema A hergestellt werden.
Die Diol-Verbindung der allgemeinen Formel VII wirdals Ausgangsverbindung
verwendet. Diese Verbindung wird durch Umsetzung des MesQanhydrids A
(A)
(hergestellt gemäß üS-PSen 4 143 054 und 4 220 594) mit
einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Äther hergestellt werden.
Das Diol der allgemeinen Formel VII wird durch Umsetzung
mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, und
einer Verbindung der allgemeinen Formel B
R1X (B)
Γ - 25 - " Π
(in der X ein Chlor- und Bromatom, die Gruppe OSOpCBu oder
ίο!
ist, bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa
1100C unter Bildung des Äthers der allgemeinen Formel VIII
veräthert. Dieser Äther wird danach durch Umsetzung mit p-ToluolsulfonylChlorid, Lithiumchlorid und einer organischen
Base, wie Pyridin, zur Verbindung der allgemeinen Formel IX chloriert. Die Verbindung der allgemeinen Formel IX
wird sodann mit Natriumcyanid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
bei Temperaturen von 90 bis 95°C während 2 bis 24- Stunden zum Nitril der allgemeinen Formel X umgesetzt. Das Nitril
der allgemeinen Formel X wird sodann mit Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL) bei Temperaturen von etwa -78 bis
etwa -20°C unter einem Schutzgas, wie Argon, zum Aldehyd der allgemeinen Formel XI reduziert. Der Aldehyd der allgemeinen
Formel XI wird dann einer Wadsworth-Emmons-Homologierungsreaktion unterworfen. Dabei wird die Verbindung
der allgemeinen Formel XI mit einer Phosphor-Verbindung
20 der Formel C
(CH5O)2^(O)CH2COOCH5 (C)
in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, unter
einem Schutzgas, wie Argon, zum Ester der allgemeinen Formel XII umgesetzt.
-CH=CH-COOCH3
(XU)
CH-O-R1
Wenn A im Endprodukt die Gruppe -CH=CH- ist, wird die Verbindung
der allgemeinen Formel XII mit Lithiumaluminium-
hydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
unter einem Schutzgas, wie Argon, zur Verbindung der allgemeinen Formel IA reduziert, in der A die
Gruppe -GH=CH- ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA, in der A die Gruppe (CHo)2 ist, m den Wert 1 und η den Wert 1 haben und
R eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden nach dem Reaktionsschema A hergestellt, wobei die Verbindung der allgemeinen
Formel X mit Wasserstoff in Gegenwart von Pailadium-auf-Kohlenstoff
oder einem ähnlichen Katalysator zur Verbindung der allgemeinen Formel XIII hydriert wird. Diese Verbindung
wird sodann mit Lithiumaluminiumhydrid auf die vorstehend beschriebene Weise zu einer Verbindung der allgemeinen For-
15 mel IA umgesetzt, in der A die Gruppe (CHp)p ist.
In den Reaktionsschemata B und C, bei denen in der allgemeinen
Formel I η den Wert 1 hat und m größer als 1 ist, A die Gruppe -CH=CH- und R eine Hydroxylgruppe, der niedere
Alkylester, der die Hydroxymethylgruppe trägt, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der A die Gruppe
-CH=CH- ist, wird das Reaktionsschema B oder die Verbindung
der allgemeinen Formel XIVA, in der A die Gruppe -(CHo)P"ist, wird das Reaktionsschema C (hergestellt gemäß
US-PS 4- 14-3 05^·) als Ausgangsverbindung verwendet. Wenn A
die Gruppe -CH=CH- ist, wird die Verbindung der allgemeinen
Formel XIV veräthert, z.B. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B
R1X (B)
30 in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Gruppe
OSO2CH, oder 0S02 \θ)— CH3) bedeutet, in Gegenwart einer
starken anorganischen Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und eines geeigneten Lösungsmittels unter Bildung
einer Säure der allgemeinen Formel XV umgesetzt. Diese wird mit Diazomethan in. Diäthyläther zum Ester der allgemeinen
Formel XVI umgesetzt. Zur Herstellung des Esters der allge-
L J
meinen Formel XVA, in der A die Gruppe -(CH0)-.- ist (Reaktionsschema
O) wird die Verbindung der allgemeinen Formel XIV reduziert, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
unter Bildung der Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel XIVA, in der A die Gruppe -(CH2)--ist.
Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel XIVA auf die vorstehend beschriebene Weise zur Säure der allgemeinen
Formel XV veräthert, in der A die Gruppe -(CH2^"* ist.
Danach wird die Säure der allgemeinen Formel XV oder XVA mit Diazomethan in Diäthyläther zum Ester der allgemeinen
Formel XVI oder XVIA verestert. Der Ester der allgemeinen Formel XVI oder XVIA kann sodann mit Lithiumaluminiumhydrid
auf die vorstehend beschriebene Weise zur Verbindung der allgemeinen Formel IB oder IC reduziert werden.
Alternativ kann der Ester der allgemeinen Formel XVI auch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
zur Verbindung der allgemeinen Formel IC reduziert werden.
Bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Umsetzungen wird die Hydroxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel
XIV oder XIVA in einem Molverhältnis zur Verbindung der allgemeinen Formel B von etwa 0,8:1 bis etwa 1:5 verwendet.
Als Lösungsmittel können Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid
(DMSO) oder Dimethylformamid (DMF) verwendet werden. Bei Verwendung einer Verbindung der allgemei-
nen Formel RX, in der X ein Brom- oder Chloratom darstellt,
wird eine Phasentransfer-Veratherung benutzt. In diesem Fall wird THF als Lösungsmittel und als Phasentransfer-Reagens
z.B. BuJNHSO^ oder (C6HcCH2) (CH5)JiTHSO^ verwendet.
Der eingesetzte Alkohol der allgemeinen.Formel XIV, in der
ρ
R ein niederer Alkylrest ist, kann durch Umsetzung des
R ein niederer Alkylrest ist, kann durch Umsetzung des
Aldehyds der allgemeinen Formel D 35
CH2-CH=CH-{CH2)mC02alkyl
(D)
CHO
(hergestellt gemäß US-PS 4 143 054) mit einem Alkylmagnesiumhalogenid
der allgemeinen Formel E
E2MgX (E) ,
in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, bei Temperaturen
von etwa 0 C oder tiefer in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, hergestellt
werden.
Bei den Reaktionsschemata D und E, wobei in der allgemeinen Formel I η den Wert 1 hat, der niedere Alkylester, der die
Hydroxymethylgruppe enthält, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV (in der A die Gruppe -CH=CH- ist, Reaktionsschema
D) oder der allgemeinen Formel XIVA1 (in der A
die Gruppe -(CHo)^-» Reaktionsschema E, ist) (hergestellt
gemäß US-PS 4 143 054) als Ausgangsverbindung verwendet. Somit wird, wenn A die Gruppe -CH=CH- ist, die Verbindung
der allgemeinen Formel XIV einer Verätherungsreaktion unterworfen, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel B
R1X (B)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Gruppe OSO2CH,
oder OSO2-ZoVcH3) bedeutet, in Gegenwart einer starken
anorganischen Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und einem geeigneten Lösungsmittel zum Ester der allgemeinen
Formel XVI' umgesetzt. Zur Herstellung des Esters der allgemeinen Formel XVIA',(wobei A die Gruppe (CH2)2)ist (Reaktionsschema
E), wird die Verbindung der allgemeinen Formel XIV reduziert, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von PaI-ladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator. Es wird die Hydroxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel XIVA' erhalten,
in der A die Gruppe (GHp)ο ist. Die Verbindung der allgemeinen
Formel XIVA' wird auf die vorstehend beschriebene Weise veräthert unter Bildung eines Esters der allgemeinen
Formel XVIA1, wobei A die Gruppe (ΟΗρ)ρ ist. Bei der Durchführung
der vorstehend beschriebenen Reaktion wird die Hydroxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel XIV oder
XIVA1 in einem Molverhältnis zum Halogenid der allgemeinen
Formel B im Bereich von 0,8:1 bis etwa 1:5 verwendet. Als Lösungsmittel können z.B. Xylol, Tetrahydrofuran (THF),
Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF) verwendet werden. Bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel El, in der X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wird eine Phasentransfer-Verätherung benutzt. In diesem
Fall wird THF als Lösungsmittel und als Phasentransfer-Reagens z.B. Bu4NHSO4 oder (C6H5GH2)(CH^)5)NHSO4 verwendet.
Der Eester der allgemeinen Formel XVI1 oder XVIA1 wird zur
entsprechenden Säure XV oder XVA1 hydrolysiert. Die Säure
wird einer Carbonyl-Aktivierungsreaktion durch Umsetzung mit Oxalylchlorid und Diazomethan unter Bildung der Diazo-Verbindung
XVII oder XVII1 unterworfen. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Diäthyläther und Chlorwasserstoffsäure
bei verminderter Temperatur der Solvolyse unter Bildung des Chlorketons XVIIA oder XVIIA' unterworfen. Das
Chlorketon wird durch Umsetzung mit Essigsäure in Gegenwart von Zink und Natriumiodid in die Verbindungen der allgemeinen
Formel ID oder IE überführt.
Nach dem Reaktionsschema F werden Verbindungen der Erfindung,
in denen der Rest R die Gruppe
O R4 Ο
-C-O-C-O-C-R bedeutet, durch Veresterung der Säure XV'
R5
oder XVA1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel F
35 4
R* O
Cl-C-O-C-R6 (F)
R5
L J
r - 30 - '·■;. ν- - "ΐ
in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Natriumiodid und
Dimethylformamid, unter Bildung einer Verbindung der .'allgemeinen
Formel IF hergestellt.
Nach dem Reaktionsschema G können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1. hat, A die Gruppe -CH=CH-
Il
und R die Gruppe -C-CHoOH bedeutet, d.h. Verbindungen der
allgemeinen Formel IG durch Carbonyl-Aktivierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XV1 mit Qxalylchlorid
und Diazomethan unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, Umsetzung dieser Verbindung mit Essigsäure
und Dioxan in Gegenwart von Kupferacetat zum Acetat der allgemeinen Formel XVIII und Solvolyse dieser Verbindung
durch Behandlung mit Methanol und Kaliumcarbonat zur Verbindung der allgemeinen Formel IG hergestellt werden.
Nach dem Reaktionsschema H können Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der η den Wert 1 hat, A die Gruppe -((^2)2 und. R die Gruppe
0
0
-C-CH2OH bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
IH, durch Reduktion des Acetats der allgemeinen Formel XVIII mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator zum Acetat der allgemeinen Formel XIX und anschließende Solvolyse wie im Zusammenhang mit der Verbindung
der allgemeinen Formel XVIII beschrieben, zur Verbindung der allgemeinen Formel IH hergestellt werden.
Nach dem Reaktionsschema I können Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt werden, in der η den Wert 1
hat und R die Gruppe -O-C-R5,in der R^ einen Alkylrest bedeutet,
d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IJ hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen
Formel IA, IB oder IC mit dem entsprechenden Säure-
anhydrid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin. Die "Verbindungen der allgemeinen Formel IJ, in der R* eine
Aminoalkylgruppe bedeutet, z.B. die Gruppe -CH-
NH,
können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel IA, IB oder IC mit einer geschützten Aminosäure der allgemeinen
Formel G
OR4
Il I
HOC-CH
Il I
HOC-CH
NH-Pro
CG)
in der R ein niederer Alkylrest oder ein Arylalkylrest ist, und die Schutzgruppe (Pro) eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe
oder eine andere übliche Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart von Dicyclohexyldicarbodiimid und Dimethylaminopyridin unter
Bildung der geschützten Yerbindung der allgemeinen Formel H
CH2-CH=CH-(CH2)m-CH2OC-CH (H)
NH-Pro
:-c~RJ
Die Schutzgruppe wird sodann nach üblichen Methoden abgespalten, z.B. mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Methylenchlorid.
Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel IJ1
O R' It I
CH7-CH=CH-(CH- ) -ÖL,OC-CH
NH.
(U1)
r - 32 - "·;. .— ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IJ1 können durch
Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
zur Verbindung der allgemeinen !Formel IJ" reduziert werden.
)m-CH2O(U4 (lJn)
^CH-O-R1
k2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IJ, in der Έ/
einen Arylrest bedeutet, können durch Acylierung eines Alkohols der allgemeinen Formel IA mit dem entsprechenden
Säurechlorid oder -anhydrid unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Im Reaktionsschema J, bei dem in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I η einen Wert von 2 bis 4 hat, werden die eingesetzten niederen Alkylester, die die Hydroxymethylgruppe
enthalten, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, XIVA, XIV1 oder XIVA1, (hergestellt gemäß US-PS
4 143 054) zur Herstellung des Aldehyds der allgemeinen Formel
XX verwendet, in der A die Gruppe -CH=CH- ist oder Verbindungen der allgemeinen Formel XXA, in der A die Gruppe
-(C^ ^- is*# Zur Hers-t:ellunS der Aldehyde der allgemeinen
Formel XX, in der A die Gruppe -CH=CH- ist, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV einer Collins-Oxidation
unterworfen, z.B. durch Umsetzung mit Chromtrioxid in Pyridin. Zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel
XXA, in der A die Gruppe -(CH2^- ist, werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel XIV reduziert, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als
Katalysator. Es werden die Hydroxymethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel XIVA erhalten, in der A die Gruppe
L -I
Γ - 33 - ■
-(σΗ2)2- ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XlVA
werden nach einer Collins-Oxidation zu den Aldehyden der allgemeinen Formel XXA unterworfen, in der A die Gruppe
-(ch2)2- ist.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel XX oder XXA werden zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel XXII oder
XXIIA verwendet, in der η einen Wert von 2 bis 4- hat. Dies erfolgt mit einer Homologierungs-Sequenz, z.B. einer Wittig-Reaktion
mit (CgH1-) .,P=CHOMe und anschließende Hydrolyse,
(n-1) mal. Die Aldehyde der allgemeinen Formel XXII oder XXIIA, in der η einen Wert von 2 bis 4· hat, werden somit
in Verbindungen der Erfindung überführt, in der η einen Wert von 2 bis 4 hat. Zu diesem Zweck werden diese Aldehyde
mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, zum Alkoholester der allgemeinen Formel XXIII oder XXIIIA
reduziert. Diese Verbindungen werden auf die vorstehend beschriebene Weise einer Verätherungsreaktion unterworfen unter
Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV oder XXIVA. Die Ester der allgemeinen Formel XXIV oder XXIVA
können sodann zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen
Methoden für die Ausgangsester, in denen η den
25 Wert 1 hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Arylrest
bedeutet, z.B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, können durch Umsetzung der Alkohole der allgemeinen
Formel XIV oder XIVA oder XXIII oder XXIIIA mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester gelöst in einem
inerten Lösungsmittel, wie THF, und unmittelbare weitere Umsetzung (ohne Isolierung irgendwelcher Produkte) des erhaltenen
Reaktionsgemisches mit einem Arylalkohol, bei dem die Hydroxylgruppe unmittelbar an den aromatischen Kern gebunden
ist, z.B. einem Phenol oder substituierten Phenol,
r _ 34 - '■··'■/.-■"
unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, hergestellt werden. Es werden Ester der allgemeinen Formel
) -COOalkyl
XVIA1, XXIV oder
XXIVA)
erhalten, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen werden sodann zur Herstellung
von Verbindungen der Erfindung verwendet, wie dies vorstehend beschrieben ist. 15
Die eingesetzten Alkohole der allgemeinen Formel XIV oder XIV, in der die Gruppe (C^)1n die Gruppe
CH3 CH3
· -CH2~C"CH2" oder -CH2-CH-CH2-
CH3
bedeutet, können auf die in der US-PS 4- 14-3 054- beschriebene
Weise hergestellt werden oder aus dem Hemiacetal J
(J)
durch Wittig-Reaktion mit dem Reaktionsprodukt eines Carboxyalkyltriphenylphosphoniumbromids der Formel K
in der(CH2)m die Gruppe ~CH2"C""CH2~ oder die Gruppe
CH3 Ca3
-CH2-CH-CH2- bedeutet, und Kalium-tert.-amylat und
L J
anschließend mit Diazomethan. Es werden die Alkohole der allgemeinen Formel XIVB erhalten.
O,
20
CH0-CH=CH- (CH-. )m, -CO-CH,
(XIYB)
10
Zwischenprodukte, in denen die Gruppe (CE^) die Gruppe
alkyl
-(CHp)-CH- bedeutet, in der χ einen Wert von 1 bis 7
hat, können durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel XXVII
CH2-A-(CH2)x+1-COOalkyl
(XXVII)
(CH)n-O-R
ir
der auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt worden ist, mit Lithiumdiisopropylamin und anschließende
Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Hexamethylphosphorsäuretriamid
und einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel L bei verminderten Temperaturen
alkyl-Hal (L)
in der Hai ein Jod-, Brom- oder Chloratom bedeutet, unter
Bildung des Esters der allgemeinen Formel XXVIII hergestellt werden. O alkyl
CH2-A-(CH2)x-CH-COOalkyl
/ \ / (XXVIII)
(CH)n-O-R1
L J
Die Alkylreste können gleich oder verschieden sein.
Zwischenprodukte, in denen die Gruppe (CE^)111 aie Gruppe
alkyl
(CH,) -c- bedeutet, in der x einen Wert von Λ bis 7
(CH,) -c- bedeutet, in der x einen Wert von Λ bis 7
alkyl
hat, können durch Umsetzung der Ester der allgemeinen Formel XXVIII mit Lithiumdiisopropylamin und anschließende
Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel L bei verminderten Temperaturen her
gestellt werden. Es werden die Ester der allgemeinen Formel XXIX erhalten.
alkyl
CH5-A-(CH,) -C-COOalkyl
r-T \7 alkyl
(CH)-O-R1
R2
20
20
Die Alkylreste können gleich oder verschieden sein.
Die Ester der allgemeinen Formel XIVB, XXVII, XXVIII und XXIX können als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen
der Erfindung eingesetzt werden. Dabei werden Verfahren benutzt, die nachstehend im Zusammenhang mit
Verbindungen beschrieben sind, in denen die Gruppe (C^)1n
keine Alkylreste trägt.
Die Verbindungen der Erfindung enthalten vier Asymmetriezentren. Diese sind durch Sternchen in der allgemeinen
Formel I angegeben. Die Erfindung umfaßt sämtliche Stereoisomeren, auch wenn dies nicht ausdrücklich in den Formeln
angegeben ist.
Die verschiedenen Stereoisomeren der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und all-trans-Formen
sowie die Stereoisomeren-Paare können auf die in den Ausführungsbeispielen geschilderte Weise hergestellt
werden. Es werden Ausgangsverbindungen und Methoden benutzt, die in der ÜS-PS 4-14-3 054· beschrieben sind. Beispiele für
diese Stereoisomeren sind nachstehend angegeben.
CH2-A- (CH2 )n-R
(Ie)
--H
(CH)n-O-R-1
(cis-exo)
(If)
(cis-endo)
(Ig)
--CH2-A-(CH2)m-R
(CH)-O-R1
R2
R2
(trans)
CH2-A-(CH2) -R
(Ih)
10
15
(trans) Das Grundgerüst in den Verbindungen der Erfindung hat die
Struktur
O1
20
25
30
35
und es ist ersichtlich, daß das Grundgerüst auch wie folgt wiedergegeben werden kann;
Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe, die sich
zur Behandlung von Erkrankungen der Herzgefäße eignen. Beispielsweise hemmen sie die Aggregation der Thrombozyten.
Beispielsweise hemmen sie die durch Arachidonsäure induzierte Aggregation der Thrömbozyten. Deshalb können sie
zur Behandlung von Thrombosen der Herzkranzgefäße oder der Hirngefäße eingesetzt werden. Ferner hemmen sie die Bronchokonstriktion,
wie sie bei Asthma auftritt. Außerdem sind sie selektive Thromboxan A2 Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren.
Beispielsweise haben sie eine gefäßerweiternde Wirkung und können somit zur Behandlung von
isch.emisch.en Zuständen des Myokards, wie Angina pectoris,
eingesetzt werden. Die Verbindungen der Erfindung sind ferner
Inhibitoren der Arachidonsäure-Cyclooxygenase. Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung brauchbar als Analgetika
und Antiphlogistika, wie Acetylsalizylsäure und Indomethacin. Dies haben Ödemteste ergeben, die nach Winter
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 150 (1965), 165 und
Bd. 141 (1963), 369, durchgeführt wurden. Die Verbindungen können somit Antipyretika und Antiphlogistika zur Behandlung
von Gelenkschmerzen und Verrenkungen, z.B. rheumatoider Arthritis, eingesetzt werden.
Ferner können die Verbindungen der Erfindung in Kombination
mit einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase-Inhibitor, wie
Theophyllin oder Papaverin, zur Herstellung und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten verwendet werden.
Die Verbindungen''der Erfindung können zu Arzneimitteln
konfektioniert oral oder parenteral in Einzeldosen oder zwei- bis viermal täglich gegeben werden. Die Dosis beträgt
etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg.
Die Verbindungen der Erfindung können auch lokal in Mengen VOI1
etwa 0,1 bis 10 mg/kg als Einzeldosis oder unterteilt zwei- bis viermal täglich gegeben werden.
Die Arzneistoffe können z.B. zu Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden, die etwa 5 bis
500 mg pro Einheitsdosis einer Verbindung oder eines Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Arzneistoffe zusammen mit üblichen physiologisch verträglichen
Trägern, Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien konfektioniert
werden.
Γ - 4-0 - Π
Ί Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(1 χ, 2ß, 3ß, 4- α ) -4-/^3-/^Hexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-butanol
A) (1 üc,2ß,3ß,4iX)-cis-exo-7-0xabicyclo/2.2.i7heptan-2,3-dimethanol
Sine Suspension von 11,4- g (300 mMol, 1,6 Äquiv.) Lithiumaluminiumhydrid
in WO ml wasserfreiem TEP wird bei O0G
tropfenweise mit einer Lösung von 32 g ( 190 mMol) cis-exo-Hexahydro-4-,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion
(Mesoanhydrid) in A-OO ml wasserfreiem THP innerhalb 1 Stunde versetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden bei 25°C gerührt, sodann auf O0C abgekühlt und langsam mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird dreimal mit jeweils 100 ml
• Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es werden 32 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff
erhalten.
B) (1 a,2ß,3ß,4oO-3-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17heptan-2-methanol
Eine Suspension von 16,7 g (0,35 Mol) 50prozentigem Natriumhydrid
(vorgewaschen mit Diäthyläther) in 350 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas
auf O0C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
50 g (0,316 Mol) des Diols von Stufe A in 150 ml wasserfreiem
Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei O0C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Danach werden 59,8 ml (70,3 g; 0,4-2 mMol;
1,33 Äquiv.) n-Hexylbromid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann 15 Stunden
bei einer Ölbad-Temperatur von 1200G erhitzt, abgekühlt
und mit 300 ml 25prozentiger wäßriger Ammoniumchloridlösung
— 4Ί — ■ ■
versetzt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit jeweils
1 Liter Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft. Es hinterbleiben 90,Og eines Sirups. 5
Das Rohprodukt wird an einer mit 1,2 kg Kieselgel (Woelm)
gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 24,3 Liter eines 1:4 Gemisches von Äthylacetat und Hexan eluiert.
Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es werden 26,94- g der Verbindung erhalten, die im
Dünnschichtchromatogramm homogen ist. Weitere 28,7 g der Titelverbindung wurden aus anderen Fraktionen erhalten.
Dieses Produkt enthält Spuren einer anderen Komponente. Die Gesamtausbeute beträgt 72,6%. Eine Analysenprobe wird
durch Destillation von 1,0 g des Produkts an einer Büchi GXR-50-Apparatur erhalten; Temperatur 225°C; 0,4 mm.
1H-NMR (270 MHZ, CDCl3):
δ 0.89 (t, 3H, J=-v.8,
1.29-1.7 (m, 12H)
2.2 (m, 2H, J=~4.0, H8 + H13)
3.3-3.80 (m, 7H, -, H7, H14 +
4.23 (d, IH, J=^4.0, Hg)
4.29 (d, IH, J=^4.0, H1,)
5; CH
ber.: 69,38 10,81
gef.: 69,36 10,60
C) Cl <x,2ß,3ß,4-Ä)-3-/jHexyloxy)-m
/2.2.17heptan-2-methylchlorid
5,0 g (20,6 mMol) (1 <*,2ß,3ß,4-oc)-3-(Hexyloxy)-methyl-7-oxabicyclo^2\2.i7-heptan-2-methanol
(von Stufe B), 4,73 g (24,8 mMol; 1,2 Äquiv.) p-Toluolsulfonylchlorid, 873 ^g
(20,6 mHol) Lithiumchlorid und 3,3 ml wasserfreies Pyridin
werden in 15 ml Dichlormethan aufgenommen und 24 Stunden bei
Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zwischen 250 ml Diäthyläther
und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das klare Filtrat wird eingedampft. Es werden
5»3 S eines Sirups erhalten.
Das Rohprodukt wird an einer mit Kieselgel (LPS-1) gefüllten
Säule chromatographiert und mit 6 Liter eines 1:9 Gemisches aus Diäthyläther und Hexan sowie 6 Liter eines 1:1
Gemisches aus Diäthyläther und Hexan eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es
werden 335 g (62,4$) der Titelverbindung als öl erhalten,
das im Dünnschichtehromatogramm homogen ist. Die H - und
C ^-NMR-Spektren bestätigen die Struktur.
D) (1 ot,2ß,3ß,4<x)-3-/^Hexyloxy)-methylZ-^-oxabicyclo-
20 ' ^.2.i7heptan-2-acetanitril
Eine Lösung von 3,35 S (12,8 mMöl) der in Stufe C) erhaltenen
Verbindung und 1,29 g (2,05 Äquiv.) Natriumcyanid in 4,6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird bei einer Ölbad-Temperatur
von 90 bis 95°° 19 Stunden unter Argon als
Schutzgas erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 12 ml Wasser verdünnt
und zweimal mit jeweils 75 ml Diäthyläther extrahiert.
Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Es werden 3?18 g eines hellgelben
Öls erhalten.
Dieses Öl wird an einer mit Kieselgel (LPS-1) gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 7?5 Liter
eines 1:2 Gemisches von Diäthyläther und Hexan eluiert.
Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und einge-
r - 43 -
dampft. Es werden 3»06 g (95$) der Titelverbindung als
hellgelbes öl erhalten. Das Produkt ist im Dünnschicht-
1 13
chromatogramm homogen. Das H - und C ■'-NMR-Spektrum bestätigt
die angegebene Struktur.
5
5
E) (1 a,2ß,3ß,4a)-3-^rHexyloxy)-methyl7--7-oxabicyclo-
/2.2.17heptan-2-acetaldehyd
1»5 S (5*97 mMol) der in Stufe D) erhaltenen Verbindung
werden in 7»0 ml wasserfreiem Toluol gelöst, abgekühlt und
bei -78°C in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Es werden tropfenweise 3Λ ml einer
25gewichtsprozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol (9*4-9 mMol oder 1,5 Äquiv.) zugegeben. Nach 4
Stunden wird das Gemisch bei -78°G mit 6 ml 25prozentiger Ammoniumchloridlösung versetzt, 30 Minuten gerührt, auf
etwa O0C erwärmt, mit 16 ml 1n Salzsäure angesäuert und
etwa 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch zweimal
mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Extrakte werden mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewasehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,45 g
(95,4$) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten. Das
Produkt ist im Dünnschichtchromatogramm homogen. Das H und G ^-NMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.
Έ) /ϊ α ,2ß(2E),3ß ,4a_7-W3-^rHexyloxy)-methyl7-7-oxabi-
eye lo/2*. 2.17hept-2-yl7-2-but ens äuremethyle st er
420 mg (8,75 mMol) einer 50prozentigen Natriumhydrid-Dispersion in Paraffin werden in 60 ml wasserfreiem destilliertem
Tetrahydrofuran suspendiert. Das Gemisch wird auf O0C unter Argon als Schutzgas abgekühlt und tropfenweise
mit 2 ml (12,4 mMol) Trimethylphosphonoacetat versetzt. Die dicke Aufschlämmung wird 30 Minuten bei O0C und 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und danach auf O0G abgekühlt.
3^ Sodann wird die Aufschlämmung tropfenweise mit einer Lösung
von 2,0 g (7,86 mMol) des in Stufe E) erhaltenen
Γ - 44 - ■-.,... r. . Ί
Aldehyds in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O0C und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und sodann mit 2,0 ml Eisessig angesäuert. Danach wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft und der erhaltene Peststoff zweimal zwischen 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
4-00 ml Diäthyläther verteilt. Die ..organische Phase wird
mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Bett aus Kieselgel (Baker; 30 ml) filtriert
und zur Trockene eingedampft. Es werden 2,4-8 g (100$) der
Titelverbindung als Öl erhalten. Das C ^-NMR-Spektrum bestätigt
die angegebene Struktur.
G) /T α,2ß, 3ß, 4- <2_7-4--Z"-/tHexyloxy) -methyl/^-oxabicyclo-
15 /2.2. ^hept^-ylj-butansäuremethylester
2»4S δ (7,86 mMol) der in Stufe F) erhaltenen Verbindung
werden in 14-0 ml wasserfreiem Methanol gelöst und bei Normaldruck
und Raumtemperatur in Gegenwart von" 4-20 mg 5prozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff während 3 bis 4- Stunden hydriert.
Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 2,4-9 g (96,6$) eines Öls
erhalten, das im Dünnschicht ehr omatogramm homogen ist. Das C ^-NMR-Spektrum bestätigt die Struktur und zeigt die
Abwesenheit einer Doppelbindung. 25
H) (1 (X,2ß,3ß,4 α )-4--^5-ZtHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
^2.2.17hept-2-yl7-butanol
Eine Lösung von 2,1 g (6,72 mMol) der in Stufe G) erhaltenen Verbindung in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird
bei O0C unter Argon tropfenweise zu einer Suspension von
4-20 mg (11,1 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
bei O0C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
sodann aufeinanderfolgend mit 0,4-2 ml Wasser, 0,7 ml 10-prozentiger
Natronlauge und 1,26 ml Wasser versetzt. Die körnige Fällung wird abfiltriert und mit einer geringen
L j
r - 4-5 - · ■ π
Menge Diäthyläther ausgewaschen. Das Filtrat wird mit 300 ml
Diäthyläther verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 1,9 g (100$) eines Öls erhalten,
das im Dünnschichtchromatogramm homogen ist. 1,4- g des Produkts werden an einer mit Kieselgel (LPS-1) gefüllten
Säule chromatographiert. Eluiert wird mit 1,5 Liter eines 1:1 Gemisches sowie 2,0 Liter eines 3:1 Gemisches von
Diäthyläther und Hexan. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,25 g der Titelverbindung
als klares Öl erhalten, das H1- und C^^-HMR-Spektrum und
das IR-Spektrum bestätigen die Struktur.
CTT f\ β Γί
TJ
17o2 ο'
ber.: 71,79 11,34
gef.: 71,56 11,29. 15
1H-NMR (270 MHz, CDCl3):
δ 0.91 (t, 3H, J=^9; H31)
1^.2-2.09 (m, 21H, -, -) 3.25-3.42 (m, 4H, -, H14 + Ηχ6)
20 3.63 (t, 2H, J=^6, H4)
4.28 (d, IH, J=~4, H) 4.40 (d, IH, J**4, H10)
25 Beispiel2
ß&-ß Ot ,2ß(5Z) ,3&^&Z7-7-ß-ftnexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
A) /IR-^Tα,2B(Z),3ß,^öLZ7-7-Z5-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/5.
2. i7hept-2-yl7-5-lieptensäuremethylester
(1) /J)BSi-/Λ-βΚ,2S,5R),3aa,4a,7a,7aci77-Octahydro-1 ^Z5-methyl-2-(1
-methyläthyl) -cyclohexy^-ox^-^, 7-epoxyisobenzofuran
Eine Lösung von 21 g (0,13 Mol) (exo)-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
(hergestellt gemäß ÜS-PS 4 14-3 20,2 g (0,15 Mol) levo-Menthol und einer Spur p-Toluol-
Γ - 46 - - Π
sulf onsäure in 500 ml Benzol wird 24 Stunden unter Stickstoff
als Schutzgas und einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß
erhitzt. Die Falle enthält ein Molekularsieb. .Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 200 ml 5prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus 300 ml
Methanol umkristallisiert. Es werden 10 g /^5aR-/T-(1R,2S-5R)
,3a oc ,4 α ,7 <λ »7a<^/7-0ctahydro-1-/25-methyl-2-(1 -methyläthyl)-cyclohexyl/-oxy/-4,7-epoxyisobenzofuran
vom F. 109 bis 1110C erhalten.
(2 ) /3aS-^a σι-, 4 (X, 7 oc, 7a oc 27-Octahydro-1 -benzyloxy-4, 7-
epoxyisobenzofuran
Eine Lösung von 11,8 g (0,04 Mol) </3aR-</;T-(iR,2S,5R),3a<x, 4 λ , 7 α, 7a <x_77-Octahydr o-1 -^75-methyl-2-( 1 -methyläthyl) cyclohexyl7-ox27-^»7-epoxyisobenzofuran (hergestellt gemäß Stufe 1) und eine Spur p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Benzylalkohol wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 1200C erhitzt. Danach wird eine Probe entnommen und im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Diäthyläther / Hexan 1:1) untersucht. Das Chromatogramm zeigt die vollständige Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Das Gemisch wird abgekühlt, in Diäthyläther gelöst, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Überschüssiger Benzylalkohol wird durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird an 700 ml Kieselgel (LP-1) chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit 20prozentigen und 50prozentigen Diäthyläther/ Hexan-Gemischen. Es werden 750 mg der Titelverbindung als öl erhalten.
Eine Lösung von 11,8 g (0,04 Mol) </3aR-</;T-(iR,2S,5R),3a<x, 4 λ , 7 α, 7a <x_77-Octahydr o-1 -^75-methyl-2-( 1 -methyläthyl) cyclohexyl7-ox27-^»7-epoxyisobenzofuran (hergestellt gemäß Stufe 1) und eine Spur p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Benzylalkohol wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 1200C erhitzt. Danach wird eine Probe entnommen und im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Diäthyläther / Hexan 1:1) untersucht. Das Chromatogramm zeigt die vollständige Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Das Gemisch wird abgekühlt, in Diäthyläther gelöst, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Überschüssiger Benzylalkohol wird durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird an 700 ml Kieselgel (LP-1) chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit 20prozentigen und 50prozentigen Diäthyläther/ Hexan-Gemischen. Es werden 750 mg der Titelverbindung als öl erhalten.
Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel, 1:1 Hexan/Diäthyl-
äther, Rf = 0,25; Vanillin-Spray und Erhitzen.
35
L J
r - 47 -
(3) /3aS-(3acx. ,4# ,7 at ,7aa ^-Octahydro-^-epaxyisobenzo-
furan-1-ol
Ein Gemisch von 7,8 g (0,032 Mol) des Produkts von Stufe (2) und 1 s lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 250 ml
Äthylacetat wird bei einem Wasserstoffdruck von 1 At gerührt,
bis 707 ml Wasserstoff aufgenommen sind. Danach wird
das Gemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 500 ml Kieselgel
(LP-1) chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem 1:4 Gemisch aus Äthylacetat und Dichlormethan. Es werden
3,8 g der optisch aktiven Titelverbindung vom S1. 125°C erhalten.
1\7-q = -44·°; /"^/3I5 = -^ 22° (c = 10 mg/ml CH3OH).
Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel, Äthylacetat/Dichlormethan 1:1, Rf = 0,2; Vanillin-Spray und Erhitzen.
(4) /Tr-(I ot,2ß,3ß,4c*27-3-(Hydroxymethyl)-2-(2-methoxy-
äthenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan
Eine Aufschlämmung von 28,1 g (0,082 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
in 700 ml Toluol wird mit 51 ml
(0,082 Mol) einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,6 Mol n-Butyllithium und 14,25 ml (0,10 Mol)
Diisopropylamin in Pentan) in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und danach mit einer Lösung von 3»7 g (0,024 Mol) der in Stufe (3) erhaltenen Verbindung in 20 ml Toluol versetzt.
Anschließend wird das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung
gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dreimal mit JQweils 500 ml
Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Hexan und Diäthyläther digeriert und filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 500 ml Kieselgel (LP-1) chromatographiert.
Γ - 48 - Π
Eluiert wird mit einem 1:1 Gemisch aus Pentan und Diäthyläther
sowie Diäthyläther. Es wird die Titelverbindung erhalten, die mit Phosphinoxid verunreinigt ist. Das Produkt
wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3 g
5 der Titelverbindung vom Kp. 9O°C/O,O1 mm erhalten.
/a7D = +4-4-°; Ο*3%γ +138° (c = 11 mg/ml, CH3OH)
Dünnschichtehromatographie an Kieselgel, Äthylacetat/Dichlormethan
1:1, R~ = 0,2; Vanillin-Spray und Erhitzen.
(5) /SaS-(4a α,5 ex,8 α,8aα 27-Octahydro-5,8-epoxy-(1H)-
bensopyran-3-ol
Eine Lösung von 3 g (0,016 Mol) des Produkts von Stufe (4)
in 30 ml einer 20prozentigen Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser wird 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige
Lösung wird sodann mit Kochsalz gesättigt und sechsmal mit jeweils 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält signifikante Mengen an partiellen
Hydrolyse-Produkten. Dieses Material wird nochmals mit Trifluoressigsäure wie vorstehend beschrieben behandelt.
Nach einer zweiten Aufarbeitung wird ein Feststoff erhalten, der nach Umkristallisation aus Cyclohexan 2,4 g
der Titelverbindung vom P. 104 bis 105°C ergibt.
/JxJ^ = -27,2°; CoJ^0 = 0° (c = 7,9 mg/ml, CH3OH).
(6) /iR-/T α,2ß(5Z) ,3ß,4ΛZ7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabi-
30 cyclo/2.2.1_7kept-2-yl7-5-h.ept ensäuremethylester
Eine Aufschlämmung von 18,8 g (0,0434 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 36 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid
wird bei 15°C mit einer Lösung von frisch hergestelltem Dimsyion behandelt, bis die orange Färbung bestehen
bleibt. Nach Zugabe eines zweiten Äquivalents wird das entsprechende Tlid gebildet. Das tiefrot gefärbte
r - 49 - π
Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann
mit 2,4 g (0,0141 Mol) der in Stufe (5) erhaltenen Verbindung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und danach mit einer Lösung von 2,58 g Eisessig in 10 ml Diäthyläther versetzt. Danach wird das
Gemisch in 1000 ml Kochsalzlösung eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
Anschließend wird fünfmal mit jeweils 300 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5p^ozentiger
wäßriger Hatriumbicarbonatlösung gelöst, zweimal mit jeweils 100 ml Benzol und zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat
extrahiert. Die wäßrige Lösung wird sodann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert
-und siebenmal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 300 ml Diäthyläther aufgenommen und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die auskristallisierten
Phosphinsalze werden abfiltriert. Das Piltrat wird mit überschüssiger Diazomethanlösung versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig versetzt, mit 5prozentiger Uatriumbicarbonatlösung
gewaschen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 600 ml Kieselgel (LP-1)
chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Hexan und Diäthyläther sowie Diäthyläther.
Es werden 3 g der Titelverbindung erhalten.
0 = +11,2°; /\7^l3 = 0° (c = 16,9 mg/ml CH5OH)
30
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Diäthyläther, Rf = 0,4; Vanillin-Spray und Erhitzen.
35
Γ - 50 - π
(7) /ΪΕ-/ϊα ,2ß(Z),3ß,4a77-7-^-^Hexyloxy)-methyl7-7-
oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-keptensäure
80 ml trockenes Xylol, das 2,0 g (35 mMol) pulverisiertes
Kaliumhydroxid enthält, wird unter Rühren destilliert, bis etwa 40 ml Xylol abdestilliert sind. Eine Lösung von 1,073 S
(4,0 mMol) des optisch aktiven Alkohols von Stufe (6) in
20 ml trockenem Xylol wird sodann zugegeben, und die Destillation wird fortgesetzt, bis weitere 20 ml Xylol abdestilliert
sind. Sodann wird eine Lösung von 3,6 g (20 mMol) n-Hexylmesylat in 10 ml Xylol zugegeben. Es erfolgt eine
mäßig exotherme Reaktion. Bald darauf bildet sich eine geleeähnliche Fällung. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Viert
von 2,0 angesäuert. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 75 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, nacheinander mit geringen Mengen Kochsalzlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten,
das hauptsächlich durch Produkte, die sich von n-Hexylmesylat ableiten, verunreinigt ist. Eine vergleichende
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (4:96 Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid) zeigt, daß der
n-Hexylester oder der Methylester der Titelverbindung im
Gemisch fehlt.
(8)
oxabicyclo^/2.2.17hept-2-yl7-5-lieptensäuremethylester
1*35 g der in Stufe (7) erhaltenen Säure werden in etwa
30 ml Diäthyläther gelöst und mit einem mäßigen Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt.
Nach 5 Minuten wird überschüssiges Diazomethan durch Zugabe von 2 bis 3 Tropfen Eisessig zerstört.Danach wird
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an 40 g Kieselgel (LP-1) chromatographisch gereinigt. Die Säule
Γ - 51 - ■ ~Ί
wird mit einem 15:35 Gemisch aus Diäthyläther und Hexan
eluiert. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Es werden 4-30 mg(31/&) etwas verunreinigter
Methylester sowie 958 mg (68$) reiner Methylester als
öl erhalten. Das IR-Spektrum, das h'1- und C1^-NMR-Spektrum
bestätigt die angegebene Struktur. Die Gesamtausbeute beträgt 99#.
C0J-Q = +5**7° Cc = 2,01; CHCl,). Das H1-NMR-Spektrum zeigt
die Gegenwart von 3,5 bis 4$ trans-Doppelbindungs-Isomer.
C21H36°45 C H
ber.: 71,55 10,29
gef.: 71,29 10,37
270 MHz H1-HMR Spektrum (CDClx):
6 0.9 (t, 3H, J=8.5, CH3)
6 0.9 (t, 3H, J=8.5, CH3)
1.3 (s, 8 to 9H, CH2)
2.03 (m, 5H, J=~9.0, CH2CH=)
2.31 (t, 2H, J=8.5, CH2 COO)
3.33 (m, 4H, J=9.0, CH3O) 4.66 (s, 3H, COOCH3)
4.3 (dd, 2H, J=-v5.0 (Δ=59), Hg
5.4 (m, 2H, J=^5.0, 14, H5 und
B) /7TR-/^ ,2ß(2(R,S),5Z),3ß,4-0^77-7-^jHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo</5.2.17hept-2-yl7-2-methyl-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 4-04- mg (4-,O mMol) Diisopropylamin in 75
wasserfreiem THF wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf
-780C abgekühlt und gerührt und unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,8 ml einer 1,7 molaren Lösung von Butyllithium
in Hexan (3,0 mMol) versetzt. 5 Minuten später wird eine Lösung von 1,05 g (3,0 mMol) des in Stufe (A)
erhaltenen Esters in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten eingetropft. Nach weiteren 15 Minuten
werden 1,8 g (12 mMol) reines Methyljodid zugegeben. Nach
Γ - 52 - ■ Π
90 Minuten wird die Lösung innerhalb von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird sodann in
150 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit
jeweils 80 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,0 g Rohprodukt
als öl erhalten. Aufgrund der Dünnschichtchromatographie besteht das Produkt aus drei Verbindungen, der Titelverbindung
B als Hauptprodukt, der Titelverbindung A als Nebenprodukt sowie dem polaren Selbstkondensationsprodukt
des eingesetzten Esters. Außerdem sind noch geringe Mengen an Verunreinigungen vorhanden, die stärker polar sind
als das Kondensationsprodukt.
Das Gemisch wird an einer mit Kieselgel (LPS-1) gefüllten
Säule chromatographiert. Es werden 650 mg (59*5#) der Titelverbindung
B, 100 mg (9,5$) der Titelverbindung A sowie
160 mg (15»8$) des Kondensationsprodukts erhalten. Die H -
NMR-Spektren bestätigen die Struktur. 20
C) /Jfo-ß α ,2ß(5Z) ,3ß
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 202 mg (2,0 mMol) wasserfreiem Isopropylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -780C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 1,06 ml (1,8 mMol) einer 1,7 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt. 5 Minuten später wird eine Lösung von 650 mg (1,77 mMol) der Verbindung von Stufe B in 6,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten werden 85Ο mg (6 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach 90 Minuten wird die Lösung innerhalb von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird das Gemisch in 75 ml 2prozentige Salzsäure gegossen und dreimal mit jeweils M-O ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden
Eine Lösung von 202 mg (2,0 mMol) wasserfreiem Isopropylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -780C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 1,06 ml (1,8 mMol) einer 1,7 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt. 5 Minuten später wird eine Lösung von 650 mg (1,77 mMol) der Verbindung von Stufe B in 6,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten werden 85Ο mg (6 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach 90 Minuten wird die Lösung innerhalb von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird das Gemisch in 75 ml 2prozentige Salzsäure gegossen und dreimal mit jeweils M-O ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden
r - 53 - "--n
vereinigt, zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird die unreine Titelverbindung sowie ein Öl (64-0 mg, 95$) erhalten.
Das Produkt wird an einer mit Kieselgel (LPS-1) gefüllten Säule chromatographiert. Es werden 400 mg (59,3%) der Titelverbindung,
14-0 mg eines Gemisches der Verbindung von Stufe B und der Titelverbindung (etwa 1:1, 11$) und 80 mg
(12,8$) der Verbindung von Stufe B erhalten. Die Titelverbindung ist im Dünnschichtehromatogramm (Diäthyläther/Hexan
1:1) homogen. Sein H1- und C1^-NMR-Spektrum bestätigt die
Struktur.
D) £fo-/Ä Ä,2ß(5Z),3ß,4aJ7-7-/5-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Eine lösung von 530 mg (1,39 mMol) des Produkts von Stufe C
in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther wird langsam zu einer eisgekühlten Suspension von 57 mg (1,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther gegeben. Danach wird das Eisbad entfernt und die Suspension 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch erneut im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 10prozentiger
Salzsäure versetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Anschließend wird die Ätherschicht abgetrennt und
die wäßrige Phase einmal mit 25 ml Äther extrahiert. Die
Ätherlösungen werden vereinigt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf eine mit 20 g Kieselgel
(Baker 60-200 mesh) gefüllte Säule gegeben. Der Äther wird abgedampft. Anschließend wird die Säule mit Hexan und einem
1:4- Gemisch aus Diäthyläther und Hexan eluiert. Das Eluat
wird eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Analysenprobe der Titelverbindung ist ein öl. Ausbeute
460 mg, 93,5#.
^ = (-)7,24° (c = 4,6; GHCl5). Das Massenspektrum, das
pe 1 ^
tur.
tur.
CJ^ ()7, (
IR-3pektrum, h'1- und C^-NMR-Spektrum bestätigen die StrukL J
IR-3pektrum, h'1- und C^-NMR-Spektrum bestätigen die StrukL J
Γ _ 54 - Π
1 Q00R1.η0-* (MgW. 352,56); C H
ber.: 7^,95 11,44
gef.: 74,64 11,24.
5 H1-NMR-Spektrum (CDCl3, FX-270):
δ 0.86 (s, t; 9H, -, H21 + H32 + H33)
3.30 (m, 6H, -, H1 + H14 + H16)
4.16 (d, IH, J= 4.0, H9)
4.36 (d, IH, J= 4.0, H10)
5.31 (m, 2H, -, Hr
10 12
5.31 (m, 2H - H5 + H5)
Beispiel 3
/TR-Z7T ct,2ß(5Z) ,3ß,zt-a77-7-/3-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2
.2. i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-iiepten-1 -ol-acetatester
Eine Lösung von 300 mg des im Beispiel 2 erhaltenen Alkohols
in 3*0 ml Dichlormethan wird mit 1,5 ml Pyridin und
0,75 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 8 Stunden wird
das Reaktionsgemisch mit 75 ml Diäthyläther verdünnt, nacheinander
mit kalter lOprozentiger Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das an 15 g Kieselgel (Baker 60-200 mesh) chromatographiert
wird. Die Säule wird nacheinander mit Hexan sowie 1:9 und 1:4 Gemischen von Äther und Diäthyläther und
Hexan eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Analysenprobe der Titelverbindung ist ein Öl, das im Dünnschichtchromatogramm homogen ist. Ausbeute
30 320 mg
= (-) 6,9° (c = 5,0; CHCl,).Das Massenspektrum,
IR-, H- und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die angegebene
Struktur.
C24H42°4 (Mgw 394,60); C H
C24H42°4 (Mgw 394,60); C H
35 ber.: 73,05 10,73
gef.: 73,00 10,67-
L J
4.18 (d, 0.86H, J=~4.0, H9)
Ϊ-4.25 (d, 0.14H, J=~4.0, H9)
Γ - 55 -
H3--NMR Spektrum (CDCl3, FX-270):
0.90 (t, 3H, J=^7.0, H21)
0.93 (s, 6H, -, H22 + H23)
2.03 (q, 4H, J=^7.0, H4 + H7)
2.07 (s, 3H, -, H25)
3.35 (m, 4H, -, H14 + H16)
-3.79 (s, 0.86H, -, Ηχ) .3.80 (s, 0.14H, -, H1)
4.40 (d, IH, J=^4.0, H12)
5.33 (m, IH, -, H5 + Hg)
Beispiel 4 1-/T <χ,2ß,3ß ,4<x77-7-/5-/THexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1-heptanol
Eine Lösung von 227 mg /^TR-/T a,2ß(5Z),3ß,4<x77-7-/3>/jHexyloxy
) -methy^^-oxabicycl o/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol
(hergestellt gemäß Beispiel 2) in 20 ml Methanol wird mit 30 mg 5prozentigem Palladium-auf-
20 Kohlenstoff versetzt und 18 Stunden in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde
filtriert. Die Diatomeenerde wird mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und eingedampft.
Es hinterbleibt die Titelverbindung, die an 15 g
25 Kieselgel (Baker 60-20 mesh) chromatographiert wird. EIuiert
wird mit Hexan sowie 1:4 und 3:7 Gemischen von Diäthyläther
und Hexan. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Analysenprobe der Titelverbindung
ist ein Öl. Ausbeute 207 mg (90,8$).
30 M^ = C-) 3,59° (c = 5,1; CHCl,). Das IR-, Massen-,
H - und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die angegebene Struktur.
CppHjN pO^r 5 CH
CppHjN pO^r 5 CH
ber.: 74,52 11,94 gef.: 74,51 11,84.
i- J
H -NMR Spektrum (CDCl3, FX-270)
δ 0.87 (s, 6H, -, H22 + H33)
0.89 (t, 3Η, J=~8.0, H22
2.03 (tt, IH, J=^8.0
3.29 (S1 2H, -,
3.29 (S1 2H, -,
3.33 (m, 4H, -, H14 + H1
4.23 (d, IH, J=~4.0, Hg)
4.39 (d, IH, J=·^ 4-0, H1
/TR-z^T oC,2ß(2(R,S) ,5Z) ,3ß,4aZ7-7-/3-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2
.17hept-2-yl7-2-methyl-5-heptenol Eine Suspension von 76 mg (2,0 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
1S in 15*0 ml wasserfreiem Diäthyläther wird in einem Eisbad
gerührt und mit einer Lösung von 435 mg (1,19 mMol)
/ΛΈ.-/Λ oc,2ß(2RS),5Z,3ß,4<*Z7--7--Z3-(Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^S.
2 . i7hept~2-yl7-2-methyl-5-lieptensäuremethylester
(hergestellt gemäß Beispiel 2, Stufe A und B) in wasserfreiem Diäthyläther innerhalb von 1 Minute versetzt.
5 Minuten später wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird es wieder im Eisbad abgekühlt und langsam mit 10 ml 10prozentiger
Salzsäure versetzt. Danach wird die itherschicht abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt eine Analysenprobe der Titelverbindung als
30 Öl. Ausbeute 390 mg (975*).
/α??5 - (-) 4,21° (c = 2,16; CHCl.).
— — -U Λ
Λ-7
J
Das IR-, Massen-, H- und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die
angegebene Struktur.
C21H58O3 (Mgw. 338,53); C H
35 ber.: 74·, 51 11,31
gef.: 7^,34- 11,34-.
L J
H^-NMR Spektrum (FX-270, CDCl3):
δ 0.90 (t, 3H, J=^8.0; H31)
0.93, 0.95 (two d, 3H, J=^8.0, 3.40 (m, 6H, —, H14 + H16 + H
4.21 (Singlet, IH, , Hg)
4.40 (d, IH, J=-v4.0, H12)
5.36 (m, 2H, , H5 +H5)
/ΆΈ.-/Α Ot ,2B(Z) ,3ß,4a27-7-/3-/irHexyloxy)-methyl7-7--oxabicyclo/^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenol
Eine Lösung von 352 mg (1,0 mMol) /TR-/T oi ,2ß(Z),3ß,4o(2/~
7-/3-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
(hergestellt gemäß Beispiel 2, Stufe A, (8)), in 5»O ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter
Rühren zu einer Suspension von 76 mg (2,0 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Eiskühlung gegeben. Nach 6 Minuten wird das Eisbad entfernt
und die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch erneut im Eisbad abgekühlt
und tropfenweise mit 10 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt. Anschließend wird die Ätherschicht abgetrennt und
die wäßrige Phase einmal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit V/asser, verdünnter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es wird eine analysenreine Probe der Titelverbindung als öl erhalten. Das
Öl ist im Dünnschichtchromatogramm homogen. Ausbeute 308 mg
/7x7^3 (_) 2,02° (c = 2,13; CHCl,).
- — Il
Λ
Xl-Z 0
Das IR-, Massen-, H - und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die
angegebene Struktur.
C20H36°3 0*8*· 32*,51):
| C | ,02 | H | ,18 | |
| ber.: | 74- | ,99 | 11 | ,14 |
| gef.: | 73 | 11 | ||
Γ - 58 - Π
1H-NMR Spektrum (FX-270, CDCl3):
δ 0.89 (t, 3Η, J=~8.0, H21)
3.35 (m, 4H, J=~8.0, H14 + Ηχ6)
3.63 (t, 2H, J=-v8.0, H1)
4.20 (d, IH, J=4.0, Hg)
4.40 (d, IH, J=4.0, H12)
5.38 (m, 2H, ~, H5 + H5)
/ΛΚ-/Λ *x,2ß(Z) ,3ß,4o^-8-/5-/tHexyloxy)-m
oxabicyclo/2~. 2.17hept-2-yl7-1 -hydroxy-ö-octen^-on
A) /ΤΗ-Λ <x,2ß(Z) ,3ß,4<x77-7-/5-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.1Tkept^-yl/^-heptenoylchlorid
und
/fTR-^T α ,2B(Z) ,3ß,4-<xZ7-8-/^-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-diaz0-6-octen-2-on
Eine Lösung von 500 mg (1,48 mMol) /TE-y/T α,2ß(Z),3ß,4oc77-
heptensäure (hergestellt gemäß Beispiel 2 (A), 7) in 10 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,87 ml (10 mMol) Oxalylchlorid
versetzt. Nach 2 Stunden wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 15 ml
wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und mit etwa dem dreifachen Überschuß einer trockenen Lösung von Diazomethan
Diäthyläther versetzt. Nach etwa 10 Minuten hat die Stickstoff
entwicklung aufgehört. Danach wird die Lösung eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden
520 mg des Diazoketons als Öl (96,8$) erhalten. Die dünnschichtchromatographische
Analyse an Kieselgel mit einem 3:2 Gemisch von Diäthyläther und Hexan zeigt die Abwesenheit
der eingesetzten Säure, und das Vorliegen von Diazoketon und einer sehr geringen Menge einer weniger polaren
Verunreinigung. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt starke
Banden bei 2104 (N=N) und 1645 (C=O) cm""1, die für
r - 59 -
'X-Diazoketon charakteristisch sind. Das Material wurde ohne
weitere Charakterisierung in die nächste Stufe eingesetzt.
B) /Λ&-/Ά CL,2ß( Z), 3ß, 4<x27-8-^3-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.
2 .17hept-2-yl7-1-ac etyloxy-6-octen-2-on
Eine Lösung von 520 jug (etwa 1,43 mMol) des unreinen Diazoketons
von Stufe A in 15 ml wasserfreiem Dioxan wird mit
1,5 ml Eisessig sowie 10 mg Kupferacetat versetzt und in
einem Ölbad allmählich auf 90 bis 950C erhitzt. Bei dieser
Temperatur setzt eine kräftige Entwicklung von Stickstoff ein, die nach einigen Sekunden abklingt. Nach weiteren 10
Minuten wird das Gemisch in 60 ml Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Äther
extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
500 mg Rohprodukt als öl. Die dünnschichtchromatographische
Analyse zeigt die Gegenwart einer geringen Verunreinigung im Ausgangsmaterial, hauptsächlich die Titelverbindung Acet
oxyketon und untergeordnete Mengen sehr stark polarer 7erunreinigungen.
Das Ausgangsmaterial fehlt. Das Produkt wird an 25 g Kieselgel (Baker 60 bis 200 mesh) chromatographisch
gereinigt. Eluiert wird mit Diäthyläther-Hexan-Gemischen. Es werden 30 mg (5*7$) Verunreinigungen sowie 442 mg
(78,3$) reines Acetoxyketon erhalten. Das Acetoxyketon ist im Dünnschichtchromatogramm homogen. Die H - und C ^-NMR-Spektren
(CDCl,,) der Titelverbindung bestätigen die angegebene
Struktur; Mgw. 374,53; C2JEUgO,-.
C) fiSi-ß oc,2ß(Z),3ß,4aZ7-8-^-/rHexyloxy)-methyl7-7~
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-1-hydroxy-6-octen-on
Eine Lösung von 246 mg (0,623 mMol) des in Stufe B erhaltenen Acetoxyketons in 5»0 ml Methanol wird mit 85 mg
(0,623 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 5 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Gemisch mit 30 ml Kochsalzlösung
verdünnt und dreimal mit jeweils 20 ml Diäthyläther extra-
L j
| angegebene | Struktur. | 52); | ber.; | 71 | C | H | 30 |
| \js\j* ti τ ^ yj ι *« » | [Mgw. 352, | gef.: | 71 | ,55 | 10, | 18. | |
| ,73 | 10, | ||||||
Γ - 60 - '■ · Ί
hiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung
als Öl. Ausbeute 206 mg (9W- Das Produkt ist im Dünn-
schichtchromatogramm homogen.
/jgf = +3,95° (c = 1,9; CHCl3).
Das IR-, Massen-, H1- und C1^-NMR-Spektrum bestätigen die
/jgf = +3,95° (c = 1,9; CHCl3).
Das IR-, Massen-, H1- und C1^-NMR-Spektrum bestätigen die
H3--NMR Spektrum (CDCl3; FX-270):
δ 0.90 (t, 3H, J=-v8.0, H21)
15 2.41 (tf 2H, J=-v.8.0, H2)
3.35 (m, 4H, J=^8.0, H14 +
3.20 (s, IH, -OH)
4.15 (d, IH, J=^4.0, H9)
4.40 (d, IH, J=^4.0, H12)
20 4.21 (d, 2H, J=^4.0, H22)
5.38 (m, 2H, —, H5 + Hg)
Beispiel 8 25 £fe-ß a,2ß(5Z),3ß,2t-at:.Z7-7-^3-Zri)b.e
oxabicyclo</2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimetnyl-5-liepten-1 -öl
(a) Eine Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin, 1 mMol Azodicarbonsäurediäthylester
und 1 mMol des Alkohols von Beispiel 1, Stufe I1 in 25 ml THF wird mit 1 mMol Phenol versetzt
und unter Argon als Schutzgas 48 Stunden bei 230C
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
digeriert. Die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel
chromatographiert. Es wird der β oC,2ß(5Z),3ß,4o(,7-7-
L j
Γ - 61 -
/3-/tPhenyloxy) -methy^-^-oxabicyclo/Z. 2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
erhalten.
(b) Gemäß Beispiel 2 wird der Ester von Stufe (a) in die
Titelverbindung überführt.
Beispiel 9
/5T <x ,2ß(Z), 3ß ,^cc7~4-^-^rBenzyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-butanol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid
anstelle von h-Hexylbromid,wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
/1 o^,2ßi3ß,/i-<x7-il-/5-/rCyclohexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-butanol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 11
/TE-/T cc, 2ß ( 5Z ), 3ß, ^ <x 77-7-Ζ3-/ΤΡΓ°Ρ°χ;7) -methyl7-7-oxabicyclo//2.
2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hept en-1 -öl
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Propylbromid anstelle von n-Hexylbr omid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12 /ΤΕ-Λ cl , 2ß ( 5Z ), 3ß, 4 c^7-7-Z3-/^Ätn°x;7") -methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol-acetat-
ester
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Methylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 13
/ÄR-tf oC,2ß(5Z),3ß,^ocZ7-7-Z3-ZrCycloheptylox7)-meth7l7-7-oxabicyclo/[2\
2. i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-olacetatester
Gemäß Beispiel 3i jedoch unter Verwendung von Cycloheptylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14 /TR-/T oc,2ß(5Z) ,3ß,*a27-7-^5-^rBenzyl<«y)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol-
acetatester
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
/5TE-Z5T öl,2ß,3ß,4o£.27-7-^-^rCyclopentylmethyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1-heptanol
Gemäß Beispiel 4-, jedoch unter Verwendung von Cyclopentylmethylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
/TR./T 0L,2ß(Z,E,S) ,3ß,4-«;Z7-7-^-/rCyclohexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-methyl-5-heptenol
Gemäß Beispiel 5» jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
/TR-^Tß, 2 ol(Z ) , 3 a, W77-7-/ß-ll?Topoxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-2-methyl-5-heptenol
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Propylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung
erhalten.
L J
Γ - 63 -
1 Beispiel 18
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptenol
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Methylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
/1TR-/^ cl, 2ß(Z ), 3ß,4CLff^-fi-ZJCGjolohexyloxj) -methyl7-7-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-5-heptenol
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung
erhalten.
15 Beispiel 20
/ΛΪ.-/Ά oC,2ß(Z) ,3ß,^cX.77-7-/3-/rBenzyloxy)-methy]L7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptenol
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
/1R-/T OL, 2ß ( 5Z ), 3ß, 4-cc 77-7-/5-/rCyclohexylmethyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo^.2.17hept-2-yl7i7-5-heptenol
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylmethylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
/TR-/T <£, 2ß ( Z ), 3ß, ^- oc_Z7-7-^-^tRienyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptenol
Gemäß Beispiel 6 und 8, jedoch unter Verwendung des Esters von Beispiel 8, Stufe (a) anstelle des Esters von Beispiel
2, Stufe A (8), wird die Titelverbindung erhalten. 35
Γ - 6*
1 Beispiel 23
ZiR-Z^ OL,2ß(Z),3ß,4cCZ7-8-Z3-ZtBenzyloxy)-methyl7-7-
oxabicycloZ*. 2.17hept-2-yl7-1 -hydroxy-G-octen^-on
Gemäß Beispiel 2 und 7» jedoch unter Verwendung von Benzylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24-
/ΪΕ-/Τ oc, 2ß(Z ), 3ß, 4 a77-8-Z5-Ztcyclopropyloxy)-methyl7-7-oxabicycloZ^.
2.17hept-2-yl7-1 -hydroxy-6-octen-2-on
Gemäß Beispiel 2 und 75 jedoch unter Verwendung von Cyclopropylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 25
Z3TR-Z5T öl, 2ß(Z ), 3ß, ^ o1Z7-8-Z?-Z^c7clonexy:i-ätllylox7) -methyl7-7-oxabicycloZ5.2.17hept-2-yl7-1
-hydroxy-e-octen^-on Gemäß Beispiel 2 und 7, jedoch unter Verwendung von Cyclohexyläthylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 26
Z5JR-Z5T a,2ß(z) ,3ß,4cx77-8-Z^Z^But7l0X7)-methyi7-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-1-hydroxy-6-octen-2-on
Gemäß Beispiel 2 und 7, jedoch unter Verwendung von Butylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27 /TR-Z'T <x , 2ß ( 5Z ), 3ß, 4-cC 77-7-Z^-ZrBienyloxy) -methyl7-7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol-
benzoesäureester
Gemäß Beispiel 3 und 8, jedoch unter Verwendung von
Benzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, wird die
Titelverbindung erhalten.
Γ - 65 - ■· · π
1 Beispiel 28
(1 OC,2ß,3ß,4- OL)-7-/3-Z^Benz71O3cy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Gemäß Beispiel 2 und 5> jedoch unter Verwendung von Benzylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29 oxabicyclo>/2~. 2 .17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hept en-1 -öl
A) /ΆiX-,2ß(Z) ,3ß,4oc7-7-/3-(2-Oxo)-äthyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-liept ensäuremethylest er
In einem trockenen 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührstab ausgerüstet ist, werden 12,9 g
(37»7 mMol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und
235 ml destilliertes Toluol (über Molekularsieb aufbewahrt) vorgelegt. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad
unter Argon abgekühlt und gerührt und danach tropfenweise mit 18,3 ml einer 1,55 molaren Lösung von Kalium-tert,-amylat
(28,3 mMol) in Toluol versetzt. Es bildet sich eine leuchtend rot gefärbte Lösung, die weitere 35 Minuten bei
O0C gerührt wird. Danach wird durch einen Tropftrichter
innerhalb 25 Minuten noch eine Lösung von 4,97 g (18,8
mMol) ^<x-i2ß(Z),3ß,z!-^7-7-</3-5Iormyl-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-keptensäuremethylester
in 60 ml Toluol unter Eiskühlung eingetropft. Anschließend wird die Reaktion
durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthyläther abgebrochen. Dabei schlägt die Farbe des Reaktionsgemisches
auf hellgelb um. Das Reaktionsgemisch wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
gegossen und viermal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter
Kochsalslösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes öl
in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid).
L J
Γ - 66 - V · . ■ Π
Der weiße Feststoff wird mit Äthylacetat digeriert und die
Mutterlauge durch Chromatographie an Kieselgel (LPS-I) gereinigt. Es werden folgende Fraktionen erhalten:
(A) /Ά a,2ß(Z) ,3ß,^OL7-7->/3-(2-Qxo)-äthyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester;
(B) /Ϊ öl,2ß(Z),3ß,4<X7-1-β-(2-Methoxy)-äthendiyl7-7-oxabicyclo/^i.2.17hept-2-yl7-5-lieptensäuremethylester
und
(C) /jra,2ß(Z),3ß,^cc7-7-^-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-
oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden mit wäßriger Trifluoressigsäure
in die Verbindung (A) überführt.
B) /Λ <x,2ß(Z) ,3ß ,^öc7-7-^5-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo- *
/5.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
1»**· S (5 mMol) des Aldehyds von Stufe A in 50 ml Methanol
werden mit 0,19 g (5 mMol) Natriumborhydrid unter Argon als Schutzgas· bei O0C behandelt. Nach 1stündigem Rühren bei O0C
wird die Reaktion durch Zugabe von 2n Salzsäure bis zum pH-Wert 2 abgebrochen. Das Methanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlosung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Äthers hinterbleibt die Titelverbindung B.
C) /TR-^T <X,2ß(5Z) ,3ß
oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des in Stufe B erhaltenen Alkohols anstelle des in Beispiel 2, Stufe (7)
verwendeten Alkohols, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
2 -X,3 ct,A-ß77-7-^-Z2-(Hex7loxy)~äthyl7-7-oxabic7clo-/2.2.
i7iiept-2-yl7-2,2-dimethyl-1 -heptanol
Gemäß Beispiel 2 -und 4, jedoch unter Verwendung von (1 <x,2ß-3ß,
4cx) -7-£5- (Hydroxyme thyl) -7-oxabicyc lo^2.2.17hept-2-yl7-heptansäuremethylester
anstelle von fö Λ,2β(Ζ) ,3ß, ^ <x 7-7-/3-(Hydroxymethyl
)-7-oxabicyclo^2.2 .17hept-2 ^17-5-5IePtBnSaUTemethylester,
wird die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 31
ß&-ß oc,2ß(Z), 3ß, 4 ogj-l-/J>-/J-(Benzyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo^.2.17hept~2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Gemäß Beispiel 2 und 29, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid
anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelver-
15 bindung erhalten.
ßR-/J 0C,2ß(Z) ,3ß,^a77-7-Z5-/2-(Cyclohexyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/S.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Gemäß Beispiel 2 und 29, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbromid
anstelle von Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 33
/5TR-^3T oc,2ß(Z) ,3ß,4<x27-7-Z3-ZZi-(Hexyloxy)-butyl7-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
A) /Ά ex, 2ß( 5Z ), 3ß, ^aJ-7-ß-( 3-Oxo )-propyl-7-oxabicyclo-
£1.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Gemäß Beispiel 29, Stufe A, jedoch unter Verwendung von β <X,2ß(Z) ,3ß,4a:7-7-i/3-(2-Qxo)-äthyl-7-oxabicycloZ2.2.i7
hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester anstelle von /Ϊ cv,2ß-(Z),3ß,4007-7-/^-2ormyl-7-oxabicycloZZ.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester,
wird die Titelverbindung A erhal-
35 ten.
L J
B) /Ta,2ß(Z),3ß,z»-Cx:7-7-Z5-(zi-Oxo)-but7l-7-oxabicyclo-
Z^.2.17hept-2-yl cX-5-heptens äuremethylester
Gemäß Beispiel 29, Stufe A, jedoch unter Verwendung des
Aldehyds von Stufe A anstelle von (Λ a,2ß(Z),3ß,4c^7-7-Z5-(2-Qxo)-äthyl-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-
methylester, wird die Titelverbindung B erhalten.
C) tfR-tf a,2ß(Z),3ß,^oLZ7-7-Z5-Z2i:-(Hex7loxy)-butyl7-7-
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl
Gemäß Beispiel 29, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Aldehyds B anstelle von β oC,2ß(Z),3ß,^i-α7-7-/5-(2-Qxo)-äthyl-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-5-beptensäuremethylester,
wird der Alkohol C erhalten.
1S Beispiel" 34-
/J[R-/J\ öl,2ß, 3ß,4- o-^-y-Z^-Z^-CCyclohexyloxy)-butyl7-7-oxabicycloZ^.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1-heptanol
Gemäß Beispiel 29, 33 und. 4-, jedoch unter Verwendung von
Cyclohexylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die
20 Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35 , 2ß(Z) , 3ß, 4- α 77-7-Z5-ZZf-(Benzyloxy)-butyl7-7-
.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol
Gemäß Beispiel 2, 29, 33 und 34-, jedoch unter Verwendung
von Benzylbromid anstelle von n-Hexylbromid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36 30
ZS.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-ol
L-phenylalanylester
A) /7TR-Z5T <A,2ß(5Z),3ß,4-öLZ7-7-Z5-ZrHexyloxy)-methyl7-7
oxabicycloZ^. 2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1
ol-N-tert.-butoxycarboxyl-L-phenylalanylester
L J
Eine lösung von 451 mg (1,7 mMol) N-tert.-BOC-L-phenylalanin,
350,8 mg (1,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und
209,8 mg (1,7 mMol) 4-Dimethylaminopyridin in 15 ml wasserfreiem
destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutzgas 1 Stunde bei O0C gerührt. Danach wird tropfenweise
eine Lösung des Alkohols von Beispiel 2 (300 mg, 0,851 mMol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben
und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei O0C gerührt. Die entstandene Fällung wird
abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan
gelöst, nacheinander mit 20 ml 1n Salzsäure, 20 ml Wasser, 20 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
15 Trockene eingedampft.
Das erhaltene Produkt wird an einer mit Kieselgel (LPS-1)
gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 1,5 Liter eines 1:9 Gemisches und 2 Liter eines 1:4 Gemisches
von Diäthyläther und Hexan eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen (nachgewiesen durch Dünnschichtchromatographie)
werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 388 mg (76$) eines Öls, dessen H -NMR-Spektrum
das reine 5?6-cis-Doppelbindungsisomer bestätigt.
Eine weitere Menge von 134 mg, die später eluiert wurde,
war ein 1:1 Gemisch der 5»6-cis- und 5i6-trans-Isomeren.
Die Ausbeute ist somit quantitativ.
B) /J[-R-/J\OL
oxabicyclo^ . 2 .17hept-2-yl7-2,2 -dimethyl- 5-hept en-1 -ol-
oxabicyclo^ . 2 .17hept-2-yl7-2,2 -dimethyl- 5-hept en-1 -ol-
L-phenylalanyle ster
Eine Lösung von 330 mg (0,55 mMol) der Verbindung von
Stufe A wird in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, unter Stickstoff auf O0C abgekühlt, mit 2,4 ml Trifluoressigsäure
versetzt und über Nacht bei O0C gerührt. Danach
L J
1 wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand in 120 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 30 ml
5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und danach mit 30 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
5 Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird mit dem Produkt aus einem vorhergehenden Ansatz (0,096 mMol) vereinigt.
Die Gesamtmenge (302 mg) wird an einer mit Kieselgel (Baker; 100 ml) gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird
mit 50 ml Methylenchlorid und danach mit 500 ml eines 98:2
10 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol eluiert. Die
gewünschten Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird eine Analysenprobe
der Titelverbindung (297,4 mg; 92,2$) im Dünnschichtchromatogramm
als homogenes öl erhalten. Das IR-Absorp-
15 tionsspektrum (1733 cm"" , starke Carbonyl-Absorption),
Massenspektrum, H - und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die
| Struktur. | ber.: | σ | 51 | H | ,88 | 2 | ,80 |
| C^1H4QNO2.: | gef.: | 74, | 56 | 9 | ,91 | 2 | ,67. |
| 74, | 9 | ||||||
| ι I |
H1-NMR Spektrum (CDCl3, FX-270)
60.91 (t, 9H, -, H21, H22
1.22-2.1 (m, 21H, -, -)
2.88 (q, IH, J-^8.0, H36)
3.08 (q, IH, J=^8.0, H26)
3.26-3.42 (m, 4H, -, H14 + Ηχ6)
3.80 (m, IH, J=^7.0, H25)
3.83 (d, 2H, J=^4.0, H1) . x
4.18 (d, IH, J=^4, H9)
4.40 (d, IH, J=^4, H12)
5.33 (m, 2H, -, H5 + H6)
7.16-7.36 (m, 5H, -, aromatische-Protonen
35
L J
r _ 71 - "" ~ί
Beispiel 37 ^TR-/1 α ,2ß(5Z) ,^&,^q:Z7-7-l3--/X^o-pjlo^.j)-meth.jl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptenolglycinester
Gemäß Beispiel 2 und 36, jedoch unter Verwendung von Propylmesylat
anstelle von n-Hexylmesylat und tert.-BOC-glycin
anstelle von Na-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird die Titelverbindung
erhalten.
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptenol-alanin
ester
Gemäß Beispiel 2 und 36, jedoch unter Verwendung von Cyclo
hexylmesylat anstelle von n-Hexylmesylat und tert.-BOC-alanin anstelle von Na-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 39 /Tr-^T a,2ß(5Z),3ß,
histidinester
Gemäß Beispiel 2 und 36, jedoch unter Verwendung von Benzyl mesylat anstelle von n-Hexylmesylat und bis-tert.-BOC-histidin
anstelle von Ha-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird
die Titelverbindung erhalten.
ß&-ß (X, 2ß, 3ß, Ψ αZ7-7->/3-ZrHexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1-heptanol-prolinester
Gemäß Beispiel 2 und 36, jedoch unter Verwendung von tert.-BOC-prolin
anstelle von Na-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel W
/ΛΉ.-ΙΛ a, 2ß, 3ß, 4 et Z7-7-Z5-/rButyloxy) -methyJj-^-oxabicyclo-/2.
a. 17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1 -heptanol-lysinester
Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Verwendung von Butylmesylat
anstelle von n-Hexylmesylat und bis-tert.-BOC-lysin anstelle von Na-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 42 /5TR-^T £X,2ß,3ß,4 a77-7-/3-^rCyclopentyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.
17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1 -heptanol-leucinester
Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Verwendung von Gyclopentylmesylat
anstelle von n-Hexylmesylat und tert.-BOC-leucin anstelle von Na-tert.-BOC-L-phenylalanin, wird die Titelverbindung
erhalten.
Beispiel 43
£fe-ß a,2ß(Z) ,3ß,4(x77-7-^-ZrHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2
. 2 . ^7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure-3-(1-oxopropoxy)-propylester
A) /3aR-/;T-(1R,2S,5R),3aa,4cc,7<x,7aqL77-Octahydro-1-/£5-methyl-2-(
Λ -methyläthyl) -eyelohexyl7-ox2;7-4-, 7-
25 epoxyisobenzofuran
Eine Lösung von 21 g (0,13 Mol) (exo)-0ctahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol
(hergestellt gemäß ÜS-PS 4 143 054),
21 g (0,18 Mol) levo-Menthol sowie eine Spur p-Toluolsulfonsäure
in 500 ml Benzol wird 24 Stunden unter Stickstoff
als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Es wird eine Dean-Stark-Palle verwendet, die ein Molekularsieb enthält.
Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 200 ml 5p^ozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus 300 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 10 g ^?aR-/fT-(1R,2S,-5R)
,3a <x,4 öl,7 (X
r - 73 -
äthyl)-cyclohexyl7-oxy_7-4,7-epoxyisobenzofuran vom F. 109
bis 1110C erhalten.
B) /3aS-(3a rc ,4α ,7 a^a
epoxyisobenzofuran
epoxyisobenzofuran
Eine Lösung von 11,8 g (0,04 Mol) des Produkts von Stufe A und einer Spur p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Benzylalkohol
wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 1200C
erhitzt. Danach zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel mit Diäthyläther/Hexan 1:1 eine vollständige Abwesenheit
der Ausgangsverbindung. Das Gemisch wird abgekühlt, in Diäthyläther gelöst, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Überschüssiger Benzylalkohol wird durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird an 700 ml Kieselgel
(LP-1) chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit 20prozentigem und 50prozentigem Diäthyläther/Hexan.
Es werden 750 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Hexan/Diäthyläther
1:1, R„ = 0,25; "Vanillin-Spray und Erhitzen.
JL
C) /[3aS-(3aX,4 öc,7 α ^a
furan-1-ol
furan-1-ol
Ein Gemisch aus 7,8 g (0,032 Mol) der in Stufe B erhaltenen
Verbindung und 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
in 250 ml Äthylacetat wird unter einem Wasserstoffdruck von 1 At gerührt, bis 707 ml Wasserstoff aufgenommen
sind. Danach wird das Gemisch abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 500 ml
Kieselgel (LP-1) chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem Äthylacetat/Dichlormethan-Gemisch von 1:4.
Es werden 3^8 g der optisch aktiven Titelverbindung vom
i1. 125°C erhalten.
C0J-Q = -44°; ßÜ%$ - -122° <c - 10 ms/ml>
CH3OH). DünnschichtChromatographie an Kieselgel, Äthylacetat/
Dichlormethan 1:1, R~ = 0,2; Vanillin-Spray und Erhitzen.
D) /1TR-(Ioc,2ß,3ß,4<x27-3-(Hydroxymethyl)-2-(2-methoxy-
äthenyl)-7-oxabicyclo^2.2.i/heptan
Eine Aufschlämmung von 28,1 g (0,082 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
in 700 ml Toluol wird mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,6 M
n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) und Diisopropylamin
(14,25 ml, 0,10 Mol) in Pentan) in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und danach mit einer Lösung von 3»7 g (0,024 Mol)
der Verbindung von Stufe C in 20 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert
und dreimal mit jeweils 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Hexan und Diäthyläther
digeriert und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 300 ml
Kieselgel (LP-1) chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1 Gemisch aus Pentan und Diäthyläther sowie Diäthyläther.
Es wird die Titelverbindung D, verunreinigt durch Phosphinoxid, erhalten. Das Produkt wird unter vermindertem Druck
destilliert. Es werden 3 g der Titelverbindung D vom Kp. 90°C/0,01 mm erhalten.
IaJ^ = +44°, ßd^foc, - +138° (c = 11 mg/ml, CH3OH).
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Äthylacetat/Di-
chlormethan 1:1, Rf = 0,2; Vanillin-Spray und Erhitzen.
E) /ZfaS-(4a ex,5 a,8 a,8ao( 27-Octahydro-5,8-epoxy-(1H)-
benzopyran-3-ol
Eine Lösung von 3 g (0,016 töol) des Produkts von Stufe D
in 30 ml 20prozentiger wäßriger Trifluoressigsaure wird
2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur
Γ _ 75 -
gerührt. Danach wird die Lösung mit festem Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht. Hierauf wird die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und sechsmal mit 200 ml Dichlormethan
extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand enthält beträchtliche Mengen an partiellen Hydrolyseprodukten. Das Material wird nochmals mit Trifluoressigsäure
wie vorstehend beschrieben behandelt und wieder aufgearbeitet. Es wird ein Feststoff erhalten, der aus
Cyclohexan· umkristallisiert wird. Ausbeute 2,4· g der Titelverbindung
E vom F. 104 bis 1050C.
= +27,2°; /JxJ fi5 = 0° (c = 7,9 mg/ml, CH3OH).
E) /TR-^Tex.,2ß(5Z),3ß,4oc_£7-7-Z5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.
i7hept-2-yl7-5"-heptensäuremethylester
Eine Aufschlämmung von 18,8 g (0,04-34 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 36 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit einer Lösung von frisch hergestelltem
Dimsylion bei 15°C behandelt, bis eine orange Färbung bestehen bleibt. Danach wird ein zweites Äquivalent Dimsylion
zugegeben, um das entsprechende Ylid zu bilden. Das tiefrot gefärbte Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und danach mit 2,4 g (0,0141 Mol) der in Stufe E erhaltenen Verbindung versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit einer Lösung von 2,58 g Eisessig in 10 ml Diäthyläther
versetzt. Das Gemisch wird sodann in 1000 ml Kochsalzlösung eingegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 angesäuert und fünfmal mit jeweils 300 ml Ä'thylacetat extrahiert. Die Äthylacetat extrakte werden vereinigt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5p^ozentiger Natriumbicarbonatlösung gelöst
und zweimal mit 100 ml Benzol und zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird sodann mit
konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und siebenmal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die
Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet -und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 300 ml Diäthyläther gelöst und über Nacht im
Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefällten Phosphinsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit überschüssiger
Diazomethanlösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig versetzt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 600 ml Kieselgel (LP-1) chromatographisch gereinigt.
Eluiert wird mit einem 1:1 Gemisch von Hexan und Diäthyläther sowie Diäthyläther. Es werden 3 g der Titelverbindung
erhalten.
/Ö7d = +^1,2°; ZV3I5 = 0° (c = 16,9 mg/ml, CH3OH)
/Ö7d = +^1,2°; ZV3I5 = 0° (c = 16,9 mg/ml, CH3OH)
Dünnschicht Chromatographie an Kieselgel, Diäthyläther, Rf = 0,4-; Vanillin-Spray und Erhitzen.
G) /5R-^T α ,2B(Z) ,3ßi4a_Z7-7-</3-^Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäurehexylester
Ein Gemisch aus 0,93 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 25 ml wasserfreiem Xylol wird unter Argon als Schutzgas
unter Rückfluß erhitzt, 12 ml Xylol werden abdestilliert. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 500 mg (1,86
mMol) des Produkts von Stufe F in 16 ml wasserfreiem Xylol
versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch Abdestillieren von Xylol auf 12 ml verringert. Sodann wird
das Reaktionsgemisch mit einer lösung von 1,68 g (9,30 mMol) Hexylmesylat in 16 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch
wird 1 Stunde und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal
mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 4-6 g Kieselgel 60 chromatographisch gereinigt.
r - 77 - ■ *■
Eluiert wird mit einem 5:1 Gemisch aus Hexan und Diäthyläther.
Es werden 0,62 g (79$) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, 2$ Rf = 0,80; Jod.
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, 2$ Rf = 0,80; Jod.
35
^R-ZT oc,2ß(Z) ,
oxabicyclo>/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 517 mg (1,12 mMol) des Produkts von Stufe G,
55 ml destilliertem THP, 4^40 ml Methanol und 7,20 ml Wasser
wird unter Argon und unter Rühren mit 13,50 ml einer 1n Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird unter
Argon in 30 Minuten gespült und sodann 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die erhaltene
Lösung wird in 120 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit festem Kochsalz gesättigt. Die wäßrige Schicht
wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an 4-0 g Kieselgel 60 chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mit 4$ Methanol in Methylenchlorid. Es
wird das gewünschte Produkt, verunreinigt mit einer geringen Menge Hexylalkohol, erhalten. Das Produkt wird etwa 60
Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Es werden 350 mg (85$) der reinen Titelverbindung erhalten.
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, 4$ Rf = 0,42; Jod.
| G | 92 | H | ,12 | |
| ber.; | 70, | 66 | 10 | ,99. |
| gef.: | 70, | 9 | ||
Γ - 78 - "■ : π
I) /TR-V5T cc,2ß(Z) ,3ß,4- a27-7-^3-^aexyloacy)-aetliyl7-7-
oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 1,35 g (2I- mMol) ^-^Τοι,2β(Ζ),3β,4-α£7-7-/^-/^Hexyloxy
) -methy^-^-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
(hergestellt gemäß Stufe H) in 30 ml Diäthyläther wird mit einem mäßigen Überschuß einer Lösung von
Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 5 Minuten wird überschüssiges Diazomethan durch Zugabe von 2 bis 3 Tropfen
Eisessig zerstört. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an A-O g Kieselgel (LP-1) chromatographiert,
Eluiert wird mit einem 15:85 Gemisch aus Diäthyläther
und Hexan. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Es wird die geringfügig verunreinigte Titelverbindung in einer Ausbeute von 4-30 mg (31$)
sowie reine Titelverbindung (958 mg, 68%) als öl erhalten.
Das IR-Absorptionsspektrum, das Massenspektrum, das H und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.
■ ί~*7ψ = +5,4-7° (c = 2,01; CHCl3).
C21H36°4.
20
20
| 71 | C | H | ,29 | |
| ber.: | 71 | ,55 | 10 | ,37. |
| gef.: | ,29 | 10 | ||
270 MHz Η1-*!!® Spektrum (CDCl3):
δ 0.9 (t, 3H, J=8.5, CH3)
25 1.3 (s, 8 to 9H, CH2)
2.03 (m, 5H, J=%9.0, CH2CH=)
2.31 (t, 2H, J=8.5, CH2 COO)
3.33 (m, 4H, J=9.0, CH2O)
4.66 (s, 3H, COOCH3)
30 4.15 (d, IH, J=~5.0, H9)
4.38 (d, IH, J=^S.0, H12)
5.4 (m, 2H, J=^5.0, 14, H5 und
L J
r - 79 - '
J) /;TR-/^<x,2ß(2(R,S),5Z),3ß,/i-a77-7-/3-/rHexyloxy)~metii7l7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2-methyl-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 404- mg (4,0 mMol) Diisopropylamin in 75 ml
wasserfreiem THF wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -780G abgekühlt und unter Stickstoff mit 1,8 ml einer 1,7 M
Butyllithiumlösung in Hexan (3>0 mMol) versetzt. Nach 5 Minuten
wird eine Lösung des Esters von Stufe I (3*0 mMol,
1jO5 g) in 12 ml wasserfreiem THP tropfenweise innerhalb
5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 0,5 ml
Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,8 g (12 mMol) Methyljodid
zugegeben. Nach 90 Minuten wird die Lösung innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, inschließend wird
das Gemisch in 150 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen
und dreimal mit 80 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,0 g Rohprodukt als öl. Aufgrund der dünnschichtchromatographischen
Analyse besteht das Produkt aus einem Gemisch von im wesentlichen zwei Verbindungen, der Titelverbindung
(Hauptprodukt) und dem Ester von Beispiel 60 als Nebenprodukt. Außerdem sind untergeordnete Mengen stärker polarer
Verunreinigungen vorhanden. Das Produkt wird an Kieselgel (LPS-1) chromatographiert. Es werden 650 mg (59,5$) der
Titelverbindung sowie 100 mg (9,5$) des Esters von Stufe I erhalten.
K) /^-/5T 0i,2ß(Z),3ß,4<x77-7-/3-/tHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure-
30 methylester
Eine Lösung von 202 mg (2,0 mMol) wasserfreiem Isopropylamin
in 12 ml wasserfreiem THF wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78°G abgekühlt
und unter Rühren mit 1,06 ml einer 1,7 M n-Butyllithiumlösung
in Hexan (1,8 mMol) versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 650 mg (1,77 mMol) /1R-/1 oc,2ß(2(R,3)-
5Ζ ), 3ß, 4ct 77-7-/3-/tHexyloxy ) -methyO/^-oxabicyelo/S.2.17-hept-2-yl7-2-methyl-5-heptensäuremethylester
(hergestellt gemäß Stufe J) in 6,0 ml wasserfreiem THF innerhalb 5 Minuten
zugegeben. Nach 10 Minuten werden 850 mg (6,0 mMol) Methyljodid
zugegeben. Nach 90 Minuten wird die Lösung innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wird sie
in 75 ml 2prozentige Salzsäure gegossen und dreimal mit 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt,
zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 64-0 mg (95$)
des unreinen Methylesters als öl erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel (IiPS-1) chromatographiert. Es werden 400 mg
(59,3$) cLer Titelverbindung, 140 mg (11%) eines 1:1 Gemisches
des Esters von Stufe J und der Titelverbindung sowie 80 mg (12,856) des Esters von Stufe J erhalten. Die Titelverbindung
ist im Dünnschichtchromatogramm (Diäthyläther/ Hexan, 1:1) homogen. Sein H - und C -NMR-Spektrum bestätigen
die Struktur.
L) /ΛΚ.-/Ά ot,2ß(Z) ,3ß,4a77-7-/3-/^Hexyloxy)-methyl7-7-
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure
Eine Lösung von 233 mg (0,612 mMol) des Esters von Stufe K
in 4,0 ml TEGP wird mit 4,0 ml 1n Lithiumhydroxylösung versetzt
und 24 Stunden unter Stickstoff als Schutsgas gerührt. Im Dünnschichtchromatogramm einer mit verdünnter
Salzsäure angesäuerten Probe wird keine Hydrolyse beobachtet. Deshalb werden 504 mg festes Lithiumhydroxid . 1 ^O
(12 mMol) zugegeben, und das Gemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Es erfolgt vollständige Hydrolyse.
Das Gemisch wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von
2,5 angesäuert, mit 20 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, zweimal mit 100 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden
210 mg Rohprodukt als öl erhalten. Das Produkt wird an
L- J
Γ - 81 - . '
10 g Kieselgel (Baker, 60-200 mesh) chromatographiert. EIuiert
wird mit Hexan sowie Diäthyläther-Hexan-Gemischen (15:85; 1:3)- Es wird die im Dünnschichtehromatogramm homogene
Titelverbindung als Öl erhalten. Ausbeute 200 mg
5 = (+) 1,16° (c = 2,2; GHCl5).
Das IR-Absorptionsspektrum, Massenspektrum, H - und C *-
NMR-Spektrum bestätigen die Struktur. C22H38O4 (Mgw. 366,54); C H
ber.: 72,08 10,46
gef.: 72,16 10,37.
H^NMR Spektrum (FX-270, CDCl3):
6 0.90 (t, 3H, J=^8.0, H^1)
15
| 1.23 | (s, | 6H, | -' H22 | -^H23) | ) |
| 2.03 | (m, | 4H, | J=^8.0 | • H4+H7 | 16 > |
| 3.35 | (m, | 4H, | J=^8.0 | ' H14+H | |
| 4.2 | (d, | IH, | J="><4.0 | ' H9) | |
| 4.43 | (d, | IH, | J=Mr-O | ' H12) | |
| 5.35 | (ia, | IH, | -, H5+ | H6) | |
20
M) /TR-^3Toc,2B(Z) ,3ß,4c^27-7-/3-ZtHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2~yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure-3-(1-oxopropoxy)-propylester
Ein Gemisch aus 3OO mg (0,818 mMol) des Produkts von Stufe L,
0,65 ml (4,64 mMol) Triäthylamin, 388 mg (2,57 mMol) (X-Chlor-n-propylpropionat und 260 mg (1,73 mMol) Natriumiodid
in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas im Ölbad auf 700C erhitzt.
Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, mit Kochsalz gesättigt und dreimal
mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an
200 g Kieselgel (LPS-1) chromatographiert. Eluiert wird
1 mit einem 1:9 Gemisch aus Äthylacetat und Hexan. Es werden 255 mg (64,95ö) homogene und analytisch reine Titelverbindung
erhalten.
/ä.75p = +2'2° (° = 1'02; CHC13)·
5 Das Massenspektrum, IR-Absorptionsspektrum (1757 cm~ , star-
1 1 "5
ke Carbonyl-Bande), H- und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die
Struktur.
C28H48°6·' ° H
| C | 96 | |
| ber.: | 69, | 92 |
| gef.: | 69, | |
10,07
gef.: 69,92 9,93-
^-NMR Spektrum (CDCl3, FX-270):
δ 0.88 (t, 3H, J = ~8.0, H2-0.97 (t, 3H, J=^8, H26)
1.15 (t, 3H, J=^8, H29 j
1.20 (s, 6H, H22 + H23)
2.34 (q, 2H, J=^8, H28)
3.38 (m, 4H, H14 + H16)
4.18 (d, IH, J=^4.0, Hgdes 5,6 cis-Doppel-20
bindungsisomers, 85,7$)
4.23 (d, Hgdes trans-Boppelbindungsisomers
14.3%)
4.40 (d, IH, J=~4.0, H12)
5.33 (m, 2H, H5 + H6)
6.74 (t, IH, J=^.4.0, H,.)
/TR-V7T α, 2ß(Z ), 3ß,4α 77-7-^5-/THexyloxy) -methyl7-7-30
oxabicyclo/^2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure-3-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-propylester
A) Λ -Chlorpropyl-trimethylacetat
Eine Losung von 17,07 ml (138,5 mMol) Pivaloylchlorid und
35 35 mg Zinkchlorid in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wird
bei O0C im Eisbad unter Stickstoff und unter Rühren mit
L J
einer Lösung von 10 ml (138,6 mMol) Propionaldehyd in 35 ml
wasserfreiem Mchlormethan anteilsweise (3 ml jeweils nach 3 Minuten) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung
allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird sodann in lOprozentige
Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Pentan extrahiert.
Der Pentanextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und destilliert. Nach
dem Abdestillieren des Pentans wird der Rückstand unter
vermindertem Druck (5 mm Hg) destilliert. Es werden 1A- g
der Titelverbindung vom Kp. 55 bis 60°C erhalten. Das H
und C^-NMR-Spektrum bestätigt die Struktur.
B) £ÜL-/j\et,2B(Z),3ß
oxabicyclo^S.2.17hept~2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure-3-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-propylester
Ein Gemisch von 200 mg (0,545 mMol) des Produkts von Beispiel 43, Stufe L, 0,64- ml (3,30 mMol) Triäthylamin,
488 mg (3,27 mMol) O^-Chlorpropyl-trimethylacetat und
188 mg (1,25 mMol) Natriumiodid in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wird unter Rühren 6 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 900C im Ölbad erhitzt. Danach wird das
Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 75 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an
200 g Kieselgel (LPS-1) chromatographiert. Eluiert wird mit einem 5'95 Gemisch aus Äthylacetat und Hexan. Das
Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und getrocknet.
Es werden 245 mg (88,6%) homogene und reine Titelverbindung
erhalten.
/jxjjf - +2,1° (c = 1,49; CHCl5). Das Massenspektrum, das
/jxjjf - +2,1° (c = 1,49; CHCl5). Das Massenspektrum, das
IR-Absorptionsspektrum (1755 cm"1, starke Carbonyl-Bande),
das H- und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die angegebene
Struktur. Es sind weniger als 2$ des 5?6-trans-DoppelbindungsisomeiB
im Ξ -NMR-Spektrum vorhanden.
CTT f\ φ
/"f TT
ber.: 70,82 10,30
5 gef.: 70,80 10,21.
Η1-!!!© Spektrum (CDCl3, FX-270):
δ 0.90 (t, 3H, J=~8.0, H21)
0.98 (t, 3H, J=~8.0, H^c)
| 1.20 1.24 |
(Q IQ | 9H, 6H, |
H22 | + H29 + H30) |
| 2.01 3.36 4.18 |
(m, (m, (d, |
4H, 4H, IH, |
H42+ H14 |
H7) + H16> |
| 4.43 | (d, | IH, | J=^4 | .0, H12) |
| 5.34 | (m, | 2H, | H5 + | H6> |
| 6.72 | (t. | 2H, |
20 Beispiel
/1R-/ia.,2ß(5Z) ,3ß,4 o.77-7-^-/r
oxabicyclo^2".2.17hept-2-yl7-3»3-dimethyl-6-Qcten-2-on
oxabicyclo^2".2.17hept-2-yl7-3»3-dimethyl-6-Qcten-2-on
A) /TE-/T<x,2ß(5Z),3ß
oxabicyclo/^2.2.1_7hept-2-yl7-3,3-dimethyl-1 -diaz o-6-
octen-3-on
Eine Lösung von 500 mg (1,48 mMol) ^TB
7-Z5-Z^Hex7lox7) ~metllyi7-7-oxabicyclo^2.2 .17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-heptensäure
(hergestellt gemäß Beispiel 43, Stufe L) in 10 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,87 ml
(10 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 15 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt
und mit etwa dem dreifachen Überschuß einer wasserfreien Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Die Stickstoff
entwicklung klingt nach etwa 30 Minuten ab. Danach wird die Lösung eingedampft und unter vermindertem Druck
getrocknet. Es werden 520 mg (96,8$) des Diazoketons als
Öl erhalten. Bei der DünnschichtChromatographie an Kieselgel
mit einem 3ϊ2 Gemisch aus Diäthyläther und Hexan fehlt
die Ausgangssäure und es liegt im wesentlichen das Diazoketon
vor. Das IR-AbsorptionsSpektrum zeigt starke Banden
bei 2108 (N=N) und 1648 (C=O) cm"1, die charakteristisch
sind für C^-Diazoketone. Das Material wurde ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
B) ßSL-ßoc,2ß(5Z),3ß
oxabicyclo^2\2. i7hept-2-yl7-1 -chlor-3,3-dimethyl-6-
octen-3-on
Eine Lösung von 450 mg (1,15 mMol) des Diazoketons von
Stufe A in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther wird in einem
Eisbad abgekühlt und unter Rühren wird in langsamem Strom wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis das Ausgangsmaterial
verschwunden ist. Dies erfordert etwa 5 Minuten. Patin wird die Losung mit Diäthyläther verdünnt, auf
Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung
als öl. Ausbeute 436 mg (°A,7#). Das Produkt enthält
nur Spuren an zwei im Dünnschicht ehr omatogramm nachweisbaren Verunreinigungen. Es wird in die nächste Stufe
ohne weitere Reinigung eingesetzt.
MS, (M/H)+ » 399; H1-NMR-Spektrum 9FX-270, (CDCl3):
4,05 (s, 2H, CH2Cl).
oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-3»3-dimethyl-6-octen-2-on
Eine Lösung von 430 mg (1,08 mMol) des Produkts von Stufe B in 20 ml Eisessig wird 1 Stunde mit 400 mg Natriumiodid
und 1,5 g Zinkstaub gerührt. Danach wird das Gemisch mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und durch ein Bett aus Kieselgur
filtriert. Das Kieselgur wird mit einer geringen Menge Diäthyläther gewaschen. Die Waschlösung und das FiI-trat
werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbi-
Γ - 86 -
carbonat lösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es werden 385 mg Rohprodukt als
Öl erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel (LPS-1) chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 15:85 Gemisch von Diäthyläther und Hexan. Das Eluat wird unter vermindertem
Druck eingedanroft und getrocknet. Ausbeute 362 mg (92$)
der Titelverbindung. Im H -HMR-Spektrum zeigen sich etwa 9% des 5,6-trans-Doppelbindungsisomers.
Ot — ~*
(c = 5,8; CHCl3-); das Massenspektrum, IR-
1 1
Absorptionsspektrum (1706 cm , starke Carbonyl-Bande), H und C ^-NMR-Spektrum bestätigen die angegebene Struktur.
| C23E40°3; | ber.: | C | ,77 | H | 05 |
| gef.: | 75 | ,72 | 11, | 02. | |
| 75 | 11, | ||||
I^-NMR Spektrum (FX-270, CDCl3):
6 0.90 (t, 3H, J=^7.0, H21)
■1.17 (s/ 6H, -, H22 +H23
^2.13 (s, -, -, H24 of 5,6-trans-Isomer)
20 <-2.15 (s, -, -, H24 of 5,6-cis-Isomer)
3.37 (m, 4H, -, H14 + H16)
4.17 (d, 0.9H, J=Mr-O, H9 of 5,6-eis-Isomer)
4.22 (d, O.IH, J=-v4.0, H9 of 5,6-trans-Isomer
)
( 4.35 (d, 0.1H, J=a.4.0, H12 of 5,6-trans-
( 4.35 (d, 0.1H, J=a.4.0, H12 of 5,6-trans-
Isomer)
• 4.50 (d, 0.9H, J=~4.0, H12 of 5,6-cis-
• 4.50 (d, 0.9H, J=~4.0, H12 of 5,6-cis-
Isomer)
5.33 (m, 2H, -, H5 + Hg)
5.33 (m, 2H, -, H5 + Hg)
Beispiele 46 bis 51
Gemäß Beispiel 4-3, jedoch unter Verwendung der in Spalte A
und B angegebenen Verbindungen, werden die in Spalte C angegebenen Produkte erhalten.
L J
ο
cn
ω ο
cn
cn
cn
Spalte A
-S-CH.
Beisp. Nr. 46. 47. 48. 49.
50. 51.
^HC fa b
Spalte B
R4
Cl-C-O-
CH,
C6H5
CH.
C2H5
C6H5 H
CH-
CH.
CH.
C3H7
CH3° C2H5O
C2H5
CH.
Spalte C
CH3 R4 0
U 6
CH0-CH=CH-(CH-Jfc-C-O-C-O-C-R
CH0-CH=CH-(CH-Jfc-C-O-C-O-C-R
o I5
CH2-O-R
wxe m
Spalte A
Spalte A
4'·α.
in Spalte B
1 Beispiele 52 bis 57
Gemäß Beispiel 4-3 und 45, jedoch unter Verwendung der in
Tabelle II in Spalte A angegebenen Verbindungen anstelle von Hexylmesylat und der in Spalte B angegebenen Diazoalkane
anstelle von Diazomethan, werden die in Spalte C aufgeführten Produkte erhalten.
L J
ο φ
-P H
H
H
H
Φ
ι-Ι
H
ι-Ι
H
•3
PQ Φ
CU
ιη
ιη
Cl
ιΗ
+3
H cd
cn
O=OT ·=£>
OS
CV
CN
ιη
B ■ B" BB
CO νΟ >Χ
CJ O ϋ
P.
CQ · •Η U
| CN | ro | ιη | ιη | να | P- |
| ιη | ιη | ιη | ιη | ιη | |
Claims (1)
- 5 u.Z.: U 316(Vo/H)Case: V-693 647-S 22. Januar 1986E.R. SQUIBB & SONS, Inc.
Princeton, N.J., V.St.A."7-Oxabicycloheptan-Derivate"Priorität: 22.1.1985, V.St.A., Nr. 693 647Patentansprüche1. 7-Oxabicycloheptan-Derivate der allgemeinen Formel I20 · ) -R:}m R(CH) -O-R1 25 I 2 n0 0 in der R eine Hydroxyl-, -C-CH-OH, -OCR5, -CO-Alkyl30 oder -COO-C-O-CO-R -Gruppe bedeutet und R^ ein niedererAlkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder niederer Alkylaminorest,4 5y,4· 5
R und R-% die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste und R35 ein Alkyl-, O-Alkyl- oder Arylrest bedeuten, R ein niederer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder "T-L Jρ
Cycloalkylalkylrest und R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, A die Gruppe -CH=CH- oder -p ist, m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 8 und η eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis M- ist, jedoch ηρ
den Wert 1 hat, wenn R ein niederer Alkylrest ist, und ihre Stereoisomeren.2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A die Gruppe -CH=CH-ist.103. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei E ein Wasserstoffatom ist.M-, Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1 hat. 155. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A die Gruppe ^- ist und R eine Hydroxylgruppe ist.6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1, R eine Hydroxylgruppe und R ein niede:
nyl- oder Cycloalkylgruppe ist.Hydroxylgruppe und R ein niederer Alkylrest, eine Ehe-7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1, R eineII yj-O-C-alkyl Gruppe und R ein niederer Alkylrest, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe ist.8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1 hat,Il ΛR die Gruppe -C-CH2OH Gruppe und R ein niederer Alkylrest, eine Phenyl- oder Cycloalkylgruppe ist.9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine -C-alkylgruppe ist.10. Verbindungen nach Αηευπιοη 1, wobei R die Gruppe O r4 Oit I ti C-C-O-C-O-C-R0 ist.11. /Ϊ oi,2ß,3ß,4a7-4-/5-/CHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/5.2.i7hept-2-yl7-butanol und seine Stereoisomeren.oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl und seine Stereoisomeren.13. /TR-ZT Ä,2ß(5Z),3ß,^ÄZ7-7-/5-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-hepten-1-öl oder dessen .Acetatester und deren Isomeren. 151R-/T a,2ß,3ß,4a-77-7-Z5-/rHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-1-hep-tranol und seine. Stereoisomeren.15. /[TR-^T ct,2ß(2i,5Z),3ß,4oiZ7-7-^3-Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^5.2.i7liept-2-yl7-2-methyl-5-lieptenol und seine Stereoisomeren.oxabicycloZ2.2.17llept-2-yl7-5-lleptenol und seine Stereoisomeren.17. /TR-/^ToC,2ß(5Z),3ß,^αΖ7-7-cycloZ2\2.i7hept-2-yl7-1-hydroxy-6-octen-2-on und seine Stereoisomeren.18. ^TR-Z5F α,2ß(5Z),3ß,4a27-7-Z5-Zoxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-2,2-dimethyl-5-b.ept enolphenylalanylester und dessen Stereoisomeren. 35L J*" 1 19. /1R-/1 a,2ß(Z),3ß,^^77-7-/5-/rHex7lox7)-meth7l7-7-oxabiC7clo/2.2.i7hept-2-yl7-2,2-dimeth7l-»5-hept ensäure-3-(1-oxopropox7)-prop7lester und seine Stereoisomeren.5 20. /TR-A oc, 2ß(Z ), 3ß, 4 α77-7-/3-/ΓΗβΧ7ΐοχ7)-bic7clo/^2.2. i7hept-2-7l7-2,2-dimeth7l-5-hept ensäure — 3-(2,2-dimeth7l-1-oxopropox7)-prop7lester und dessen Stereoisomeren.10 21. /JR-/J oc ,2ß(5Z) ,3ß,^ctZ7-7-/5-ZrHex7lox7)-meth7l7-7-oxabic7clo/2.2.17hept-2-7l7-3 ? 3-dimeth7l-6-octen-2-on und seine Stereoisomeren.22. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 zur 15 Herstellung von Arzneimitteln mit kardiovaskulärer Wirkung.20253035
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