DE3605880A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte prostaglandin-analoge - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 7-Gxabicycloheptan-substituierte
Prostaglandin-Analoge, die Wirkstoffe zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen darstellen und sich beispielsweise
zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen eignen. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I
RJ
CH2-CH=CH-(CH2)m-A-C-R
' R2
(D
und umfassen alle Stereoisomeren davon. In der Formel I bedeutet A ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, m hat einen
Wert von 1 bis 5i S ist eine der Gruppen CHpOH,
0
C-Oalkyl oder CCUH, B bedeutet eine der Gruppen -CH=CH-
$£ 2
oder -(CH0)^-, R' und R sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Niederalkylreste dar und R·^ ist ein Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Niederalkenylrest.
oder -(CH0)^-, R' und R sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Niederalkylreste dar und R·^ ist ein Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Niederalkenylrest.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung umfassen somit zwei Grundtypen von Verbindungen, die die Formeln II und
III aufweisen.
CH2-CH=CH-(CH,
Rx
ι
ι
(ID
' -CH=CH-(CH-J-S-C-R
2m A^
B-CH-R3
Der Begriff "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" umfaßt unverzweigte
und verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Isohexyl-, Heptyl-, 4,^-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-,
Nonyl-, Decyl-, Undecyl-und Dodecylgruppe,
(υ© verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, sowie
solche Reste mit einem Halogen-Substituenten, wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Trifluormethylgruppe,
einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-,
Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkyl-Substituenten.
20
Der Begriff "Cycloalkylrest" umfaßt gesättigte cyclische
Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-
und Cyclododecyl-Gruppen, wobei diese Gruppen mit einem oder zwei Halogenatomen, einem oder zwei Niederalkylresten
und/oder einem oder zwei Niederalkoxyresten substituiert
sein kennen.
Die Begriffe "Arylrest" oder "Ar" betreffen monocyclische
oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte
Phenyl- oder substituierte Naphthyl-Gruppen, wobei die Substituenten an der Phenyl- oder Uaphthyl-Gruppe ein oder
zwei Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor-, Brom- oder Fluoratome) und/oder ein oder zwei Niederalkoxyreste sein
können.
L j
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-Niederalkylrest"
beziehen sich auf die vorstehend erläuterten Nieder alkylre st e, die einen Aryl-Substituenten, wie die Benzylgrupp
e aufwe i s en.
Die Begriffe "NiederalkenyIrest" oder "Alkenylrest" umfassen
unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Doppelbindung
in der normalen Kette enthalten, wie die Äthenyl-, 2-Fropenyl-, J-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 3-Pentenyl-,
2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-,
3-Octenyi-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl- und 4-Dodecenylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest"
umfassen einen der vorstehenden Niederalkyl-, Alkyl-
oder Aralkylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.
.· Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf Chlor-, Brom-,
Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, m den Wert
Λ oder 2 hat, B die Gruppe -CH-CH- bedeutet, R ein Wasserstoffatom
ist und R einen Niederalkylrest, Arylrest, wie die Phenylgruppe, oder Aralkylrest, wie die Benzylgruppe,
darstellt.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können gemäß nachstehendem Schema hergestellt werden.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Tetrahydropyranyläther
X kann gemäß nachstehender Reaktionsfolge hergestellt
werden. 35
CH0-CH=CH-(CH-) -COOCH, I 2 m 3
CH OH
IV
Collinsoxidation
CH-CH=CH-(CH-) -COOCH, 2 2 m 3
CHO
cn ι
(R ist ein Niederalkylrest)
CaJ
(Ji
CD
cn
OO OO
|
?
ε |
ca |
|
»ψ*
ο |
έ-δ |
| =CH-| |
CM
O |
| Il CJ (N |
|
| X | CM | « |
H
H |
| O | X | χ χ | > |
| 8 | U | ο—ο | |
| O | I | ||
| 1 g | |||
| CM | CJ | ||
| δ | Il | ||
| X | |||
| j. | CJ | ||
| ο | |||
| Il | |||
| X | |||
| O | |||
| I |
— ο
<i
ΰ-ο
O co
Oi
!N
C β ;
Der als Ausgangsverbindung verwendete Niederalkylester mit der Hydroxymethylgruppe (Verbindung IV; hergestellt gemäß
US-PS 4- 14-5 054·) wird zur Erzeugung des Aldehyds V verwendet.
Dazu wird die Verbindung IV einer Collins-Cxidation unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung von IV mit Chromoxid in
Pyridin.
Der Aldehyd V der Formel
,-CH=CH-(CH,) -COOCH, tO ^ '
(V) CHO
in der R ein Niederalkylrest bedeutet, wird mit einem Dialkoxyphosphonat,
beispielsweise der Formel A
O O
H Il 3
(CH3O)2P-CH2-C-IT (A)
H Il 3
(CH3O)2P-CH2-C-IT (A)
umgesetzt, wobei ein Molverhältnis von V:A im Bereich von
etwa 1:1 bis etwa 0,5:1 eingesetzt wird. Die Umsetzung verläuft unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart
von Natriumhydrid oder Lithium diisopropylamid und in einem inerten /lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan (DME), Äther,
Tetrahydrofuran oder !Toluol. Ss wird eine Verbindung der Formel VI erhalten.
-CH=CH- {CH2 ) m-COOCH3
L J
Die Verbindung 71 kann dann auf zwei verschiedenen Wegen,
wie vorstehend angegeben; zu den Verbindungen der Formeln
VII oder VIII
CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3
B-CH-R3
(VII oder
viii)
O OH
VII - B ist (CR2)2
VIII - B ist -CH=CH-
oder zu Verbindungen der Formel ΙΣ reduziert werden. CH -CH=CH- ( CH2 )m"C00CH3
(ix)
B-CH-R3
20
20
Der Allylalkohol IX wird durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart eines inerten/Lösungsmittels, wie Methylenchlorid
oder Äther, und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure
bei niedrigen Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100C zum Tetrahydropyranyläther der Formel X umgesetzt.
CH, -CH=CH- ( CH- ) „, -COOCH-
fc ^ Zu j
\ X (X)
B-CH-R3
I
O
O
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R
die Gruppe -CH^OH bedeutet, d.h. die Verbindungen der
1 Formel la
CH2-CH=CH-
R* )m-A-C;CH2OH
ir
(Ia)
können durch Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers X durch
Behandlung mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan-Wasser
hergestellt werden. Dabei entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz, das dann mit Säure, wie Salzsäure, behandelt
wird, wobei die saure Verbindung der Formel ΣΙ erhalten
wird.
.CH2-CH=CH-(CH2)m-CO2H
B-CH-R-
Sie Säure XI wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran
und Wasser gelöst und dann mit Ifatriumbicarbonat und kristallinem Jod behandelt, wobei das Jod-Lacton XII
entsteht,
(XII)
das mit Methanol und dann mit einer Base, wie Lithiumhydroxid behandelt und hierauf durch Zugabe von Salzsäure angesäuert
wird. Es entsteht das Diol XIIl.
5 ?Hf
B-CH-R-
(XIII)
Das Diöl XIII wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan
zum Diol XIY umgesetzt,
OH OH
.CH2-CH-CH-(CH2)3-CO2 CH3
.CH2-CH-CH-(CH2)3-CO2 CH3
(XIV)
B-CH-R"
das dann mit Katrium-setaperjodat in Gegenwart von Methanol
sum Aldehyd XY umgesetzt wird.
CH2-CHO
(XY)
B-CH-R"
Der Aldehyd XV wird hierauf mit Carboxymethoxymethylentriphenylphosphoran
in Gegenwart von Methanol zum Ester XVI umgesetzt
L· ώ ΠΙ— L 2 3
\ B-CH-R (XTI)
3
0
0
ΟΙ 5 der mit Diisobutyl-aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur von etwa -70 bis etwa -85°C in einer inerten Atmosphäre,
beispielsweise Argon, behandelt wird, wobei die Hydroxymethyl-Verbindung XVII entsteht.
™" -CH=CH-(CH2)m-OH
(XVII)
Zur Herstellung von verbindungen der Erfindung, in denen „n A ein Sauerstoffatom bedeutet, wird die Eydroxymethyl-Verbindung
XVII in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran gelöst und mit der Tetrahydropyranyl-Verbindung B
R1
Br-C-CH0-O.
i? 2 W (B)
i? 2 W (B)
und Tetra-n-butyl-ammoniumhydrogensulfat und einer Base,
wie Natronlauge, versetzt, wobei die Di-tetrahydropyran-Verbindung
XVIII entsteht.
CH2-CH=CH-(CH2)m-O-C-CH2-O
R2
(XVIII)
Die Verbindung XVIII wird in Methanol gelöst und durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, einem
Amberlyst-Harz oder Essigsäure zum Alkohol IB umgesetzt.
-CH=CH-(CH2)m-O-C-CH2OH
(IB)
Die Verbindungen der Formel I, in denen H die Gruppe -CHgOH bedeutet und A ein Schwefelatom ist, d.h. Verbindungen
der Formel IC
CH2-CH=CH-(CH2)m-s-C-CH OH
(IC)
können durch Behandlung der Hydroxymethyl-Verbindung XVIII
mit dem Reaktionsprodukt von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat
und Indolessigsäure C
CH3CSH
(G)
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Dabei entsteht das Thioacetat
XH,
CH_-CH=CH-(CH ) -S-CCHj
2 2 m 3
2 2 m 3
(XIX)
B-CH-R-
■-O
das mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran oder einem anderen inerten Losungsmittel reduziert
und. dann mit Tetrahydropyran B zur Verbindung IC umgesetzt
wird.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R den Rest C-Oalkyl
bedeutet und A ein Sauerstoffatom ist, d.h. die Verbindungen o.er Formel ID
R1O
2 -CH=CH- (CH2 )„j-O-C—C-Oalkyl
2 -CH=CH- (CH2 )„j-O-C—C-Oalkyl
(ID)
35 können wie folgt hergestellt werden.
Die Hydroxymethyl-Verbindung XVII
-CH2-CH=CH- (CH2 )m-OH
B-CH-R-
(XYII)
wird mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Acetonitril oder Dimethylformamid, vermischt und dann mit Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, einer Base,
wie Natronlauge, und einem Ester der Formel D
R1O I II Br-C-C-Oalkyl
R2
(D)
zu einer Verbindung der Formel XX umgesetzt.
R1O ( Il
CH2-CH=CH- (CH2 )m-O-C—C-Oalkyl
(XX)
B-CH-R-
Die Verbindung XX wird in Methanol gelöst und dann mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Amberlyst-Earz oder Essigsäure
zur Verbindung ID umgesetzt.
I!
Die Verbindungen der Formel I, in denen R den Rest C-Oalkyl
bedeutet und A ein Schwefelatom ist, d.h. die Verbindungen IE,
- * O fc,
R1O
CH2-CH=CH-(CH2 )m-S-C—C-Oalkyl
R2
(ΙΞ)
können durch Behandlung eines Thiolacetates XIX
-CH=CH-{CH2)m-S-CCH3
(XIX)
20 mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen 'Reduktionsmittel,
wie Di-isobutylaluminiumhydrid, oder einer Base, wie
Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid, in einem organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol, und einem
Ester D
R1O
! Il Br-C—C-Oalkyl
(D)
zum 'Thioester XXI umgesetzt werden,
R1O
CH2-CH=CH-(CH j-s-C—C-Oalkyl
2'm ι
R-
B-CH-R-
(XXI)
der mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Essigsäure oder
Amberlyst-Harz in Gegenwart von Methanol zur Verbindung IE umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R die Gruppe -COOH
bedeutet, d.h. die Verbindungen der Formel IF
R1
CH0-CH=CH-(CH-) -A-C-
2 2. i2
B-CH-R3
Ab
können durch Hydrolyse der Ester ID oder LE durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natronlauge oder Lithiumhydroxid,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan-Wasser hergestellt werden.
Dabei entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz, das dann mit einer starken Säure, wie Salzsäure, zur Säure der Erfindung
IF umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Erfindung haben fünf Asymmetrie Zentren,
die durch die Sternchen in der Formel I bezeichnet sind. Auch alle vorstehenden Formeln, in denen keine Sternchen
angegeben sind, stellen alle möglichen Stereoisomeren dar. Alle stereoisomeren Formen gehören zum Gegenstand der Erfindung.
30
30
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich cis-ero, cis-endo und alle trans-Formen
und stereoisomeren Paare können nach den Angaben in den Ausführungsbeispielen hergestellt werden, wobei die Ausgangsverbindungen
und Verfahren gemäß US-PS 4-14-3 054- angewendet
werden. Beispiele für derartige Stereoisomeren sied:
CH,-CH=CH-(CH,)-A-C-R
2 2 zn |2
(Ia)
O H
(cis-endo)
)m-A-C-R
(It)
(cis-exo)
RJ ι
- -CH0-CH=CH-(CH0) -A-C-R
B-CH-R3
OH
(trans)
(Id)
(trans)
Die gewellte Linie (j" ) in den vorstehenden Formeln besagt,
daß die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formeln Ia bis Id entweder die Konfiguration R(ß) oder S(cO hat.
Der Hingteil der Verbindungen der Erfindung ist stets in folgender Form dargestellt:
er könnte jedoch auch wie folgt gezeichnet werden: 15
Die Verbindungen der Erfindung sind kardiovaskuläre Wirkstoffe mit Thrombozytenaggregation-hemmender Wirkung. Sie
inhibieren die durch Arachidonsäure induzierte Thrombozytenaggregation
und eignen sich somit zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, wie Koronar- und Zerebralthrombosen.
Ferner inhibieren sie die durch Asthma verursachte Bronchialkonstriktion.
Sie sind auch selektive Antagonisten der Thromboxan A->-Rezeptoren und Synthetase-Inhibitoren. So haben
sie eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischemischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina
pectoris.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an Säuger verabreicht werden, bei denen derartige Erkrankungen
auftreten, beispielsweise Katzen oder Hunde. Der Dpsierungsbereich
beträgt etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg in einer
einzigen oder zwei bis vier täglichen Teildosen.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch in Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg in einer einzigen oder zwei bis
vier täglichen Teildosen verabreicht werden.
Die Wirkstoffe können in Arzneimitteln, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem
Gehalt von etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung
oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch
verträglichen Trägem, Hilfs- oder Bindemitteln, Konservierungsstoffen,
Stabilisatoren und Geschmacksstoffen
verbunden werden.
Einige der Verbindungen der Erfindung dienen zusätzlich als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der
Erfindung.
Il 20 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
^T5t ,2ß(E) ,
phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7
oxy_7-äthanol
A. /T ex,2B(Z),3ß(1E),4^7-7-/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
(1) (+) Methyl-2-phenylpropionat
8>^ g (56 mMol) (+) 2-Phenylpropionsäure werden in 180 ml
Methanol und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure erhitzt und 4· Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die Produkte werden mit
dreimal 150 ml Diäthyläther extrahiert, mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Durch Abfiltrieren und Eindampfen des Lösungsmittels werden 8,9 g gelbes öl erhalten, das destilliert
wird. Ausbeute: 8,34- g (51 mMol; 91%) der Titelverbindung
als farbloses Öl vom Zp. 73°C/1,5 nm Eg; /cc7D = +111°
(c = 2, Toluol).
(2) (+) 2-Oxo-3-phenylbutyl-dimethylphosphonat
62,5 nil (100 mMol) 1,6M n-Butyllithium wird tropfenweise bei
-780C zu einer magnetisch gerührten Lösung von 12,4 g (100
mMol) Dirnethylmethylphosphonat in 90 ml TH? gegeben. Das
Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -780C gerührt. Darm werden
8,2 g (50 mMol) Ester von Teil A tropfenweise zugesetzt, wobei eine gelbgefärbte Lösung erhalten wird. Nach 3 Stunden
Rühren bei -780C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 abgeschreckt.
Das Losungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt.
Die Produkte werden mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert,
die Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abfiltrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird ein gelbes öl erhalten, das fraktioniert wird. Ausbeute:
8,1 g (31,6 mMol; 63#) der Titelverbindung vom Kp. 142-14-40C/
0,2 mm Hg, /7>C7 D= +235° (c = 2, Toluol).
(3) /^,2ß(Z),3ß(iE,4S),4a7-7-/*-(3-0xo-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-
30 methylester
201 mg (4,18 mMol) 50% Lösung von Natriumhydrid in Mineralöl
werden unter Argon in 70 ml destilliertes Dimethoxyäthan
suspendiert und mit einer-Lösung von 1,4-5 g (4,7 mMol)
Phosphonat von Teil A (2) in 10 ml DME behandelt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird
eine Lösung von 1,031 g (3,8 mMol) (+)-/^a,2B(Z),3ß
7-/3-5<ormyl-7-oxabicyclo^2". 2.17hapt-2-yl7-5-heptensäuremethylester
(hergestellt gemäß ÜS-F3 4- 143 054-) in 5 ml DME
zugesetzt und das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von
0,5 ml Eisessig abgeschreckt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit
Äther -und gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und die Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird einmal
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein viskoses öl verbleibt. Dieses wird an 110 g Kieselgel 60 chromatographiert.
und mit Äther-Petroläther (2:3) eluiert. Ausbeute: 992 mg (66%) Titelverbindung A (3) als öl. Ferner werden 98 mg
(6,5%) rascher wanderndes Material gewonnen und durch 1H NMR als das cis-Doppelbindungs-Isomere identifiziert.
/Tec ,2B(Z) ,3B(IE) ,4-a7-7-/5-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-
20 methylester
0,99 g (2,49 mMol) Titelverbindung von Teil A (3) und
0,954- g (2,4-9 mMol) CeOU-7,6 H2O werden in 25 ml Methanol
und 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und absatzweise innerhalb von 30 Sekunden
mit 94,1 mg (2,5 mMol) NaBH. versetzt. Das Eisbad wird entfernt
und das Gemisch 10 Minuten gerührt und dann in 2C0 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt wird
in fünfmal 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei
0,953 g viskoses öl erhalten werden. Dieses wird an 60 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Diäthyläther-Petroläther
(3:2) eluiert. Es werden 616 mg nahezu reines schneller wanderndes Isomer und I50 mg (15#) langsamer wanderndes
Isomer erhalten. Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel; Diäthyläther-Petroläther 3:2; Vanillin Rf: 0,35 und 0,25.
Das rascher wandernde Isomer wird erneut chromatographiert
und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Ausbeute: 605 mg (61$) Titelverbindung A.
3. /Toc,2ß(Z),3ß{1E,4S),4ct7-7-/3-(3-Tetrahydropyranylox7-4-phenyl-1
-pentenyl)-7-oxabicyclo^2.2. i7hept-2-yl7-5-hept
ens äure-methylester
Eine Lösung von 2,16 g (5,4 mMol) chirale Allylalkohol-Titelverbindung
A in 20 ml trockenes Methylenchlorid wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit einer katalytischen Menge
p-Toluolsulfonsäure und dann mit 750 /ul (8,33 mMol) Dihydropyran
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4-0 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt und dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Reinigung durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule ergibt 2,43 g der gewünschten THP-Äther-Titelverbindung
(Eluierungs-LÖsungsmittel: 10 bis 15$ Essigsäureäthylester
in Hexan).
C. /Ta,2ß(Z),3ß(1E,4S),4oc7-7-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1
-pentenyl) ^-oxabicyclo/S. 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 11,78 g (24,3 mMol) Tetrahydropyranolester von Teil B in 100 ml destilliertes Tetrahydrofuran (THF)
wird unter Rühren mit 50 ml (50 mMol) 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 24 Stunden gerührt, dann in ein Eis-Wasser-Bad
gestellt und durch tropfenweise Zugabe von 1N Salzsäure vorsichtig auf den pH-Wert 4,5 angesäuert. Die
THF-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrmals
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- und THF-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lonter
vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 11,27 g Titelverbindung
als farbloses viskoses Öl.
D. (1 ex, 2ß, 3ß, 4· ex )-7-/?-C5-Tetrahydropyranyloxy-4—phenyl-1 pent
enyl )'-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-y 17-6-0 od-5-h.ydroxy-
pentansäure-O -lacton
Eine Lösung von 8,47 g (18 mMol) Tetrahydropyranylcarbonsäure
von Teil C in 180 ml destilliertes TEE1 und 90 ml Wasser
wird in einen mit Aluminiumfolie umwickelten E.B. Kolben gebracht und unter starkem Rühren mit 14,7 g (210 mMol)
festes Natriumbicarbonat versetzt. Das Seaktionsgemisch wird
dann in ein durch gelegentliche Zugabe von frischem Eis auf 0 bis 5°C gehaltenen Eis-Wasser-Bad gebracht und mit einer
Lösung von 6,86 g (27 mMol, 1,5 Äquiv.) kristallines Jod in 20 ml trockenes TH? versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24-Stunden
bei 0 bis 5°C stark gerührt und danach in 500 ml
wäßrige Natriumbisulfitlösung gegossen. Die THF-Schicht wird
abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 10,25 g rohe
Jod-lacton-Titelverbindung als hellgelbes viskoses Öl. Das
Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
E. (1iX,2ß,3ß,4oc)-7-/3-(5-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-
1-pentenyl)-"-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-5»6-dihydroxy-
heptansäure
und
F. (1 CX-,2ß,$ß,4cx)t7-/?-(5-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/S.2.i7h.ept-2-yl.7-5,6-dihydroxy-
F. (1 CX-,2ß,$ß,4cx)t7-/?-(5-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/S.2.i7h.ept-2-yl.7-5,6-dihydroxy-
heptansäure-methylester
Eine Lösung von 10,25 g rohes Jod-lacton von Teil D wird
unter Rühren mit 180 ml wasserfreies Methanol versetzt. Innerhalb weniger Minuten wird ein Niederschlag erhalten.
Auch das Dünnschichtchromatogramm zeigt das Auftreten von
ORIGINAL
zwei neuen Flecken mit hohen R~-Werten (vermutlich die
Epoxyester). Das Reaktionsgemisch wird dann mit 90 ml IN
wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei Räumteinperatur
weitere 24- Stunden gerührt. Hierauf wird das Reakticnsgemisch
in ein Eis-Wasser-Bad gebracht und durch langsame
Zugabe von 2N Salzsäure vorsichtig auf den pH-Wert ^-,5 angesäuert.
Das Reaktionsgemisch wird nun dreimal mit Methylenchlorid und schließlich dreimal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter
Kochsalzlosung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat - getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei die Säure E als viskoses Öl erhalten wird. Der ölige Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit
einer ätherischen Lösung von Diazomethan versetzt, bis die gelbe Färbung erhalten bleibt. Nach 30 Minuten wird Argon
durch das Reaktionsgemisch geleitet, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird nun unter
vermindertem Druck eingedampft und der rohe Rückstand an einer Kieselgel-Säule chromatographiert. Eluierung mit 30$
Essigsäureäthylester in Hexan, gefolgt von 50$ Essigsäureäthylester
in Hexan und schließlich mit Essigsänreäthylester ergibt 6,93 g Diol-Titelverbindung F als weißer kristalliner
Feststoff.
G. (1a.,2ß,3ß,4iX)-2-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-
1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-ac etaidehyd
1,0g (1,9 mMol) Diol von Teil F in 20 ml Methanol wird bei
--- '25°C mit einer Lösung von 1,0 g (4,5 mMol; 2,5 Äquiv.)
Natriummetapergodat in 5 BiI Wasser versetzt. Nach 2 Stunden
Rühren bei 250C wird das Gemisch mit dreimal 20 ml Methyienchlorid
extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur rohen Aldehyd-Titelverbindung
eingeengt; die als öl erhalten wird. Dieser Aldehyd wird direkt in der nächsten Umsetzung verwendet.
- 27 - = 360588Ö
H. /ia,2ß(2Z),3ß,4<x7-4-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)^-oxabicyclo/^.2.17hept-2-yl7-2-butensäure-methylester
■und
■und
I. /T ;X,2ß(2E),3ß,4x7-~-/5-(5-Terrahydrop;7ranylox7-4-phenyl-1
-pentenyl) -7-OXaDiCJcIo/". 2. i/hept^-y^-S-butensäure-methylester
Eine Lösung von 1,15 S (3 mMol) Aldehyd von Teil G in 25 ml
wasserfreies Methanol wird unter Rühren mit 1,77 g (5 mMol)
kristallines Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran versetzt.
Nach 5 Standen Rühren bei Raumtemperatur wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der rohe
Rückstand wird digeriert, im Eis-Wasser-Bad abgekühlt und
filtriert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen. Das 3FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und an einer
Säule mit 200 g Kieselgel chromatographiert. Gradienteneiution
mit 5$ Essigsäureäthylester in Hexan, danach 7$ Essigsäureäthylester
in Hexan und schließlich 10$ Essigsäureäthylester
in Hexan ergibt 420 mg reinen Z-Ester (Titelverbindung H), 300 mg eines Gemisches von E: Z-Ester im groben
Verhältnis 1:1 und 410 mg reinen Ε-Ester (Titelverbindung I). Aus dem NMR-Spektrum berechnet sich das Verhältnis von E: Z-Ester
als etwa 1:1« Gesamtausbeute: 86$.
J. /T <x, 2ß ( 2Ξ ) , 3ß, 4Λ7-4-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-2-butenol
Eine Lösung von 946 mg (2,1 mMol) Ε-Ester (Teil I) in 15 ml
trockenes Tetrahydrofuran wird bei -780C unter Argon tropfenweise
mit 4,21 ml (6,4 mMol; 3 Äquiv.) einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 2
Stunden Rühren bei -780C wird die Reaktion durch Zugabe
einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgebrochen. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann werden
die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit viermal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
BAD ORIGiMAL
:3^0 58 8*0
Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wird
eingedampft, wobei 760 mg Alkohol-Titelverbindung als Öl
erhalten werden. Diese wird ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet.
K. /Λ&-/Λ cx,2ß(E) ,3ß,4a7-2-/^/2-(3-Tetrahydropyranyloxy-4—
phenyl-1 -pentenyl) -7-oxabicyclo^2\ 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy/-äthanol-tetrahydropyranyläther
Eine Lösung von 356 mg (0,85 mMol) Alkohol von Teil J in 3,8 ml TEF wird mit 1,8 g (8,5 mMol; 10 Äquiv.) 1-/2-Bromäthoxy_7-tetrahydropyran,
295 mg (0,85 mMol; 1 Äquiv.) Tetran-butylammoniumhydrogensulfat
und 3»8 ml 50$ Natronlauge
versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei 250C wird das Reaktionsgemisch
mit "100 ml Äther verdünnt und mit dreimal 15 ml Wasser
gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an einer Kieselgel-Säule mit 500 ml 20$ Essigsäureäthylester/Hexane,
500 ml 30$ Essigsäureäthylester/Hexane
und 500 ml 4-0$ Essigsäureäthylester/Hexane gereinigt, wobei
320 mg Titelverbindung als Öl erhalten werden.
L. /TS-^T<*,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4S) ,4-oc77-2-/7^/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1
-pentenyl) -7-oxabicyclo/[Z. 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy.7-äthanol
Eine Lösung von 320 mg der Verbindung von Teil K in 3
Methanol wird bei 25°C tropfenweise mit 320 mg Harz Amberlyst-15
versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei 250C wird das
Gemisch mit 30 ml Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat
wird zu 205 mg öl eingedampft. Die Reinigung erfolgt an
einer Kieselgel-Säule mit 50# Essigsäureäthyiester/Eexane
- als Eluierungs-Lösungsmittel. Ausbeute: 175 mg Titelverbindung als klares öl.
TLC: Kieselgel; Essigsäureäthylester; R^: 0,5·
Analyse für C25H52O^O,5 H2O: C H
ber.: 72,38 8,72 gef.: 72,38 8,63 = +42°, c = 5,3 mg/ml MeOH.
1 Beispiel2
/5TS-^r oc,2ß(Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4<x77-/74-/3-(3-Hydroxyphenyl^l-pent
enyl) -7-OXaDiCVcIo/". 2. i7hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy7-essigsäure-tert.-butylester
A. /7Toc,2ß(Z),3ß(1E,3R,4S),4cc7-4-/5-(3-Tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenöl
- Sine Lösung von 442 mg (1,0 mMol) Ester von Beispiel 1,
Teil H in 5 ml trockenes TEE1 wird langsam mit 2 ml (3 mMol;
3 Äquiv.) 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol
unter Argon bei -780C versetzt. Nach 2 Stunden Rühren
bei -78°C wird die Umsetzung durch langsame Zugabe einer überschüssigen Menge Aceton abgebrochen. Das Gemisch wird
auf 25°C erwärmt und mit 3,0 g Kieselgel zusammen mit einem Tropfen Eisessig versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 4-00C
wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 388 mg Alkohol-Titelverbindung als klares Öl erhalten
werden.
20
20
B. /TS-/1a. ,2B(Z)13ß(1E,3R,4S) , 4c*.77-/75-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-4—phenyl-1-pentenyl)^-oxabicyclo^.2.17hept-2-yl7-2-but
enyl7-oxy_7-essigsäure-tert. -butylest er
Sin Gemisch von 388 mg (0,94 mMol) Alkohol von Teil A in 5,5 ml THF wird bei 25°C mit 500 mg (1,64 mMol·, 1,5 Äquiv.)
Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, 5,5 ml 50$ Natronlauge
und 1,8 g (9,4 mMol; 10 Äquiv.) tert.-Butyl-bromacetat versetzt.
Nach 5 Stunden Rühren bei 25°C wird das Gemisch mit 1C0 ml Äther verdünnt und mit dreimal 20 ml Wasser gewasehen.
Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
an einer Kieselgel-Säule mit 10# Essigsäureäthylester/Hexane
als Eluierungs-Lösungsmittel gereinigt, wobei 335 mg Ester-Titelverbindung
als öl erhalten werden. 35
BAÖ ORIGINAL
C. /1S-/1cc,2ß(Z),3ß(1E,3R,4S),4o77-/74-/3-(3-Hydroxy-4-phen7l-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-7l7-2-butenyl7-oxy7-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch von 335 nig (0,63 nMol) Ester von Teil B und
300 mg Harz Ämberlyst-15 in 3 nil Methanol wird 20 Stunden
bei 250C gerührt und dann mit 30 nil Äther verdünnt und
durch ein Celite-Bett filtriert. Das Piltrat wird eingedampft.
Der_Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule mit
--_-·■-■ - 20$ Essigsäureäthylester/Hexane als Eluierungs-Lösungsmittel
gereinigt, wobei 196 mg Ester-Titelverbindung als Öl erhalten werden.
Beispiel 3 /TSV5T a,2ß(Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4<x77-/74"-/5-(3-Hydroxy-4-
-1 & phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-ox27-essigsäure
Eine Lösung von 196 mg (0,44 mMol) Ester von Beispiel 2
in 2 ml THF wird bei 250C mit 2 ml 50$ Natronlauge versetzt.
Nach 20 Stunden Rühren bei 25°C wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser verdünnt
und dann mit zweimal 10 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und
mit viermal 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 140 mg Säure-Titelverbindung
als klares öl erhalten werden.
TlCr Kieselgel; 10# Methanol/Methylenchlorid + 1 Tropfen
Essigsäure; R^: 0,5-
Analyse für C23H30°5*0'^ H20:
30 ber.:
30 ber.:
gef.: .= +78,5°, c = 2,0 mg/ml MeOH.
| C | H | 90 | |
| 69 | ,85 | 7, | 92 |
| 69 | ,94 | 7, | |
Beispiel 4
/1S-/1cc,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4S) ,4et77-/75-/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-ox^7-essigsäure-methylester
A. /5TS-/3!" <X,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4S) ,4^77-/75-/3-(3-Tetrahydro-
pyranoloxy-4—phenyl-1 -pent enyl) -7-oxab icyclo/2".2.17hept-
_"- 2-yl7-2-butenyl7-oxv7-essigsäure
- r Ein Gemisch, von 280 mg-(0,6? mMol) Alkohol von Beispiel 1,
Teil I in 4 ml THF wird bei 25°C mit 336 mg (0,96 mMol,
1,4 Äquiv.) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat, 4 ml 50#
Natronlauge und 1,7 g (8,3 mMol; 12,5 Äquiv.) tert.-Butylbromacetat
versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei 25°C wird das Heaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit
10 ml-Wasser verdünnt und mit-zweimal 15 ml Äther extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und dann mit fünfmal
20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 20 ml Äther digeriert und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei
100 ml Titelverbindung als öl erhalten werden. Diese wird
ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Umsetzung verwendet.
3. /TS-/T cc,2ß(3) ,3B(1E,5R,4S) ,4-Dc77-//E-/5-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-OXaDiCyCIoZZ.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxv7-essigsäure-methylester
Ein Gemisch von 100 mg (0,2 mMol) Säure von Teil A und 100 mg Harz. Amberlyst-15 in 5 ml Methanol wird 20 Stunden
bei 25°C gerührt und dann mit 30 ml Äther verdünnt. Das
Gemisch wird hierauf durch ein Celite-Bett filtriert und das Piltrat eingedampft.- Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule
chromatographiert. Eluierung mit 200 ml 2o#
Essigsäureäthylester/Hexane und 300 ml 40$ Essigsäureäthylester/Hexane
ergibt 60 mg Ester-Titelverbindung als öl.
BAD ORlGiNAL
Beispiel 5
ZTS-Ζΐ et,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4-S) ,4-<x77-/^-/5-(3-Hydroxy-4—
phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/^:.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy_7-e
s s igs äur e
Eine Lösung von 60 mg (0,15 mMol) Ester von Beispiel 4- in
2 ml THP wird bei 25°C mit 500 /ul (0,5 mMol; 3+3 Äquiv.)
1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Nach 30 Minuten Rühren
bei 25 C wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand
wird mit 5 ml Wasser verdünnt und mit zweimal 10 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigter
Oxalsäurelösung angesäuert und dann mit fünfmal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über
wasserfreiem Magenesiumsulfat getrocknet und zu 55 mg Säure-Titelverbindung
als Öl eingedampft.
TLC: Kieselgel, 10# Methanol/Methylenchlorid + 1 Tropfen
Essigsäure; R~: 0,4-5.
Analyse für C25H^0Oc*0,33 HgO: C H
Analyse für C25H^0Oc*0,33 HgO: C H
ber.: 70,39 7,88 gef.: 70,39 7,95 20 /pcJ-Q = +38,1°, c = 3,2 mg/ml MeOH.
Beispiel 6 /TS-Λα ,2B(Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,DrQgj-fft-ß-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
A. /;TS-/TcX,2ß(Z),3ß(iE,3R,4-S),4-OC77-^-/5-(3-Tetrahydropyranyl-4-phenyl-1
-p=entenyl) -7-OXaDiCyCIoZ^. 2. i7hept-2-yl7-2-buten-thiol-acetat
Eine Lösung von 4-20 mg (1,6 mMol) Triphenylphosphin in 5 ml
frisch destilliertes THS1 wird unter Rühren bei O0C innerhalb
von 10 Minuten mit 3^0 mg 97$ reines Diisopropylazodicarboxylat
versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei O0C wird eine Lösung von 335 mg (0,8 mMol) Allylalkohol
von Beispiel 2, Teil A und 14-0/ul (1,75 mMol) destillierte
Thiolessigsäure in 2 ml trockenes THF tropfenweise innerhalb
BAD
von 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der rohe Rückstand wird mit Äther digeriert und die ausgeschiedenen Phosphorsalze werden abfiltriert. Das
Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgel-Säule chromatographiert. Eluierung mit 5 bis 30$ Essigsäureäthylester
in Hexan ergibt 293 mg (77$) Thioacetat-Tite!verbindung.
B. /7TS-/^cc,2fi(Z),3ß(1E,3R,^S),4ux/7-/75-/3-(3-Tetrahydropyranyloxy-^—phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
Eine Suspension von 50 mg 95$ reines Lithiumaluminiumhydrid
in 5 ml frisch destilliertes THF wird unter Rühren bei 0
bis 50C mit einer lösung von 293 mg (0,61 mMol) Thioacetat
von Teil A in 2 ml trockenes THF versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 bis 5 C wird überschüssiges Hydrid durch langsame
Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Die ausgefallenen organischen Salze werden durch wasserfreies
Magnesiumsulfat filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck und schließlich im Vakuum eingedampft,
wobei das rohe Thiol erhalten wird. Dieses wird in 5 ml trockenes Aceton gelöst und unter Rühren mit 300 mg gepulvertes
Kaliumcarbonat und danach mit 450 mg (3 mMol) reines
liethylbromacetat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 bis
50G wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und mit
Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule chromatographiert und mit 5 bis 25$
Essigsäureäthylester in Hexan eluiert, wobei 155 mg 3-Thiaester-Tite!verbindung
in einer Gesamtausbeute (zwei Stufen) von 50$ erhalten werden."
BAD ORlGWAL
-34- JBD 5 88 O
C. /TS-/7Tcx,2ß(Z),3ß(1E,3R,4S),4a77-/Zzi:-/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
Eine Lösung von 155 mg 3-Thiaester von Teil B in 5 ml wasserfreiem
Methanol wird unter Rühren mit 50 mg gepulvertes und trockenes saures Harz Amberlyst-15 versetzt. Nach 6
Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther verdünnt und durch ein Bett
aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung sorgfältig gewaschen.
Die v/äßrige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des rohen Rückstandes an einer
Kieselgel-Säule, die mit Λ% Triäthylamin vorbehandelt ist
und mit 20 bis 50$ Essigsäureäthylester in Hexan eluiert
wird, ergibt 125 mg Thiaester-Titelverbindung als farbloses öl.
Analyse für Cp I1H^pOi1S «0,2 5 mMol HoO:
C
ber.: 68,46 gef.: 68,54
/:TS-/;Tcx,2ß(E),3B(1E,3R,4S),4a77-2-//z^/5-(3-Hydroxy-3-phenyi-1-propenyl)
^-cxabicjclo/S;. 2.1/hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy_7-äthanol
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
/TS-/1 ÖC,2ß(E) ,3ß(1E,3R,-4S) ,40^^7-2-/^4-/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1
-butenyl) -7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy7-äthanol
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Phenyl-
BAO
| H | 78 | S | ,61 |
| 7, | 77 | 7 | ,73. |
| 7, | 7 | ||
36*0
essigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/TS-/i α,2£(Ξ) ,3ß(iE,3S,4S) Λα77-2-/7^-/5-(3-Hjdrox7-3-cyclohexyl-1
-propenyl) -7-oxabicyclo/Z. 2. 1_7hept-2-yl7-2-butenyl7-oxv7-äthanol
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Cyclohexylcarbonsäure
anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetst wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/3TS-/5! a,2ß(E) ,3ß(iE,3R,4S) ,4<X 77-2-/7zi-/3-(3-H7drox7-4-cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxab
icyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-b-uten7l7-osj7-äthanol
Beispiel Λ wird mit der Änderung wiederholt, daß CtcIopentylessigsäure
anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Beispiel 11
Λδ-Λ0C,2ß(E) ,3ß(iE,3R,4S) ,4a77-2-/75-/3-(3-Hydroxy-1,5-hexandienyl)
-7-oxab icyclo^. 2.17hept-2-yl7-2-but enyl7-
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propenylcarbonsäure
anstelle von 2-?henylpropionsäure einge
setzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
nonenyl) -y-oxabicyclo/J. 2.17hept-2-y±7-2-butenyl7-ox2;7-'
äthanoi
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
/TS-/T a,2ß(E) ,
pentenyl)-7-oxabicyclo^2".2.l7hept-2-yl7-2-butenyl7-ox;2;7-äthanol
pentenyl)-7-oxabicyclo^2".2.l7hept-2-yl7-2-butenyl7-ox;2;7-äthanol
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure
anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14-
/TS-/1 CC,2ß(Z) ,3ß(12,3E,4S) ,4Oc77-2-/7^-/5-(3-H7droxy-4-phenyl-1
-pent enyl) -7-oxabicyclo^2. 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
" Eine Suspension von 114· mg (3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
in 10 ml trockenes THF wird im Sis-Wasser-Bad gekühlt und
tropfenweise mit einer Lösung von 82 mg (2 mMol) Methylester von Beispiel 6, Teil C in 5 ml trockenes TBT versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei O0C —^Raumtemperatur über
Nacht gerührt, danach wird überschüssiges Hydrid durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung
zerstört und alle anorganischen Salze fallen als weiße körnige Feststoffe aus. Das Reaktionsgemisch wird durch
wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Alkohol-Titelverbindung
erhalten wird.
/TS-/T a,2ß(E) ,3B(IE,3R,4S) ,^α/7-2-/72l:-/"-(3-Hydroxy-5-phenyl-1
-propenyl)-7-oxabicyclo/". 2. i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Benzoesäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure einge- setzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
/5TS-/^ 0C,2ß(E) ,3ß(1E,3E,4S) ,4-CX 77-2-/2^-/5-(3-Hydroxy-3-cycl
ohexyl-1 -propenyl) ^-oxabicyclo/S*. 2.17hept-2»yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
BAD ORIGINAL
-37 - "36Ö588Ö
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt v/ird. Es wird die Titelverbindung erhal
ten.
Beispiel 17
cycloheptyl-1-propenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung wiederholt, daß Cycloheptylcarbonsäure anstelle von 2-?henylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18 /TS-Vi α ,2ß(E) ,3ß(1E,3ß,4S) ,4<x77-2-/7zf-/3-(3-Hydroxy-4-cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-
butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung wiederholt, daß Cyclopentylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt v/ird. Es wird dieTitelverbindung erhalten.
Beispiel 19
/7TS-ZT a,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4S) ,4^7-2-/if-/3-(3-Hydroxy-1,6-heptadienyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung^riederholt,
daß 3-Butenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt v/ird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30 Beispiel 20
/TS-/T oc,2ß(E) ,3ß(1E,3R,4S) ,4oc77-2-//^"-(3-Hydroxy-1-hexenyl)
-7-oxabicyclo(/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-
äthanol
Die Beispiele 1 und 14 werden mit der Änderung wiederholt, daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
BAD
Beispiel 21
/Ϊ OC,2ß(5Z),
1 -pentyl) -7-oxabicyclo/;*. 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-ox j/-
äthanol
A. /^-/7T a,2ß(Z),3ß(4S) ,4oc77-7-/5-(3-Oxo-4-phenyl-1 pent7l)-7-oxabicyclo/2.2.i7iiept-2-yl7-5-iieptensäuremethylester
Eine Suspension von 686 mg (4,8 mMol) gereinigtes Kupfer(I)-bromid in 12 ml trockenes THF wird auf 0 bis 50C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,55 nil einer 3,5M Lösung von Eot-Al (lTatrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid) in Toluol versetzt. Die Losung wird 50 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, danach auf -78 C abgekühlt und rasch mit 2 ml (18 mMol) n-Butanol und dann mit einer Lösung von 476 mg (1,2 mMol) Enon von Beispiel 1, Teil A (3) in 4 ml wasserfreies TEP versetzt. Nach 10 Minuten bei -780C wird das Reaktionsgemisch auf -20 C erwärmt und 1 weitere Stunde bei dieser Temperatur belassen. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 70 ml Wasser abgeschreckt und hierauf in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 480 mg (100$) Eeton-Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
Eine Suspension von 686 mg (4,8 mMol) gereinigtes Kupfer(I)-bromid in 12 ml trockenes THF wird auf 0 bis 50C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,55 nil einer 3,5M Lösung von Eot-Al (lTatrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid) in Toluol versetzt. Die Losung wird 50 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, danach auf -78 C abgekühlt und rasch mit 2 ml (18 mMol) n-Butanol und dann mit einer Lösung von 476 mg (1,2 mMol) Enon von Beispiel 1, Teil A (3) in 4 ml wasserfreies TEP versetzt. Nach 10 Minuten bei -780C wird das Reaktionsgemisch auf -20 C erwärmt und 1 weitere Stunde bei dieser Temperatur belassen. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 70 ml Wasser abgeschreckt und hierauf in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 480 mg (100$) Eeton-Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
B. /Τ3-/Ί oc,2ß(Z) ,3ß(5R,4S) ,4q_77-7-/~-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentyl)-7-oxybicyclol/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethyiester
Eine Lesung von 4CO mg (1 aMol) Keton-Titelverbindung A
in 2 ml Methanol und 2 ml wasserfreies THF wird unter Rühren mit 400 mg (1 mMol) Cer(III)-chlorid-hydrat versetzt.
Hach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
auf -500C abgekühlt und mit 40 mg (ca. 1 mMol)
festes Katriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
45 Minuten bei -500C gerührt und dann zur Zerstörung über-
BAD
- 39 - ' 36Ö588Ö
schüssigen Borhydrids mit 5 ml Aceton versetzt. Das Gemisch
wird weitere 5 Minuten bei -500C gerührt. Dann wird das
Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit Äther verdünnt und
mit 1In Salzsäure gewaschen. Der Ätherextrakt v/ird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule
chromatographiert und mit 30 bis 50$ Essigsäureäthylester
in Eexan eluiert, wobei die 3R-Alkohol-Titelverbindung erhalten wird.
C. /ϊ α ,25(5Z) ,3ß(3R,4S) ,4a7-2-/7^/3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1
-pentyl) -7-o3cabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxv7-äthanol
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß der Alkohol von 'Teil B anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Ta ,2B(E) ,3ß(3R,4S) , 4^7-2-^75-/3-(3-Hydr oxy-4-phenyl-1
-pentyl) -7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-ox27-äthanol
Beispiel 21 und Beispiel 1, Teile A und B werden mit der
Änderung wiederholt, daß der Alkohol von Beispiel 21,
Teil B anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A eingesetzt wird. Zs wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25 /TS-/T a,23(5Z) ,3ß(4S) ,4cxZ7-2-/75-/5-(5-Hydro3:y-3-phenyl-1-prcpyl)-7-cxabicyclo^.2.i7hept-2-7i7-2-butenyl7-O3:27-
äthanol
Beispiel 21 und Beispiel 1 werden mit der Änderung wiederholt, daß Benzoesäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
BAD
1 Beispiel
-V7Ts-^I <X, 2ß ( 5Z ) , 3ß (4S ) , 4 cc 77-2
1-butyl)-7-oxabic7clo/2.2.i7hept-2-7l7-2-buten7l7-0X77-äthanol
1-butyl)-7-oxabic7clo/2.2.i7hept-2-7l7-2-buten7l7-0X77-äthanol
Die Beispiele 21 und 1 werden mit der Änderung wiederholt,
da£ Phen7lessigsäure anstelle von 2-?hen7lpropionsäure eingesetzt
wird. Ss wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25 /TSV7TCX ,2ß(5Z) ,3ß(4S) ,4aZ7-2-//5:V3-(3-H7drox7-3-C7clohexyl—1—prop7l)—7—oxabic7clo/2\
2.17hept—2—yl7~2—buten7l7—
oxv/-äthanöl
Die Beispiele 21 und 1 werden mit der Änderung wiederholt, daß C7clohex7lcarbonsäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
-7-oxabic7clo/2.2.17hept-2~7l7-2-buten7l7-thio7-äthanol
Die Beispiele 21 und 14 werden mit der Änderung wiederholt, daß C7clopent7lessigsäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 B e i s ρ i e 1 27
/TSVI cv,23(5Z) ,3ß(4S) ,4OC/7-2-/7^-/:"-(3-H7dr0X7-5-hexen7l)-7-oxabicyclo/S.
2. i7hept-2-yl7-2-butenyi7-thio7-äthanol
Die Beispiele 21 und 14 werden mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propenylcarbonsäure anstelle von 2-?hen7lpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal-
ten.
/1S-/1a,2ß(5Z) ,3ß(4S) ,4<x77-2-/72i-/3-(3
7-oxabic7clo/S.2.17hept-2-7l7-2-buten7l7-thio7-äthanol
Die Beispiele 21 und 14 werden mit der Änderung wiederholt,
BAD
-41- 36Ö588Ö
daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Ss wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29 /Ϊ3-/Ϊ cc, ZU (2Ξ, ?Z ) , 3ß (4S) , il aJJ-2-/J]i~/_"- (3-Hydroxy-3-phenyl-1-propyl
)-7-oxabicyclo,/2". 2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 21 und 14- werden mit der Änderung-raLederholt,
daß Benzoesäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/ΛΖ-/Λ oL,2ß(2E, 5Z), 3ß(4S),4a_77-2-/7S-/3-(3-Hycir oxy-4~
phenyl-1-butyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-äthanol
Die Beispiele 21 und 14- werden mit der Änderung wiederholt,
daß Phenylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 B e i s ρ i e 1* e 31 bis 4-0
Die Beispiele 1 (wobei B die Gruppe -CH=CH-bedeutet und A
ein Sauerstoffatom ist), 20 (wobei B die Gruppe (-CH2)2~
bedeutet und A ein Sauerstoffatom ist), 14 (wobei B die
Gruppe -CH=CH- bedeutet und A ein Schwefelatom ist), oder 14· und 21 (wobei B die Gruppe -(CH2)P" ^edeutet und A ein
Schwefelatom ist) werden mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-Phenylpropionsäure die in Spalte 1 der
nachstehenden Tabelle I aufgeführte Verbindung, anstelle von Carbomethoxymethyientriphenylphosphoran die in Spalte
II aufgeführte Verbindung und anstelle von 1-/2*-3romäthox27-"fcetrahyaropyran
die in Spalte III aufgeführte Verbindung eingesetzt wird. Es werden die in Spalte IV
angegebenen Verbindungen der Erfindung erhalten.
BAD
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Tabelle I (Portsetzung)
| IJpnlte T | »· α | ßpalte | II | Spfilte III | |
| Beisp. Nr. |
R3 | m | R1 R2 | ||
| 2 | Il CH |
40. CII3CII2-CH=CiI- 3 H II
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1 Beispiele 41 und 42
/Jo-/J α , 2ß( Z ) , 3ß (1E, 3R, 4S) , 4 ^JJ-ßJ-ZJ- ( 3-Eyc
phenyl-1-propenyl)-7-oxsbicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2-butenjl7-0X77-essigsäure-tert.-butylester
5 (Beispiel 41); und die freie Säure (Beispiel ^-2)
Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Benzoesäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure verwendet
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiele 43 und 44-
/JZ-/J CL, 2ß ( Z ) , 3ß (1S, 3R, 4S ) , 4 cC/J-ZJJ-ZJ- (3-Eydroxy-4-phenyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy_7-essigsäure-tert.
-butylester
(Beispiel 43); und die freie Säure (Beispiel 44-) Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Phenylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(Beispiel 43); und die freie Säure (Beispiel 44-) Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Phenylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 45 und 46 "
/JS-/J a.,2ß(Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4a 77-/Z^-/?-O-Hydroxy-3-cyclohexyl-1
-propenyl )-7-oxabicyclo/2*. 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy_7-essigsäure-tert.
-butylester (Beispiel 45); und die freie Säure (Beispiel 46) Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
Beispiele 47 und 48 /JS-J α,2ß(Z ), 3ß(1Ξ, 3R,4S),4<x 77-/75-/5-(3-Hydroxy-4-cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-2
butenyl7-ox^7-2ssigsäure-tert.-butylester
(Beispiel 47); und die freie Säure (Beispiel 48) Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclopentylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
1 Beispiele 49 und 50
/T8-/T <X,2ß(Z),3ß(1Ξ,3Η,4S),4α77-/75-/3-(3-Hydr0x7-1, 5-hex£dienyl)-7-oxabicyclo/".2.i7hept-2-yi7-2-butenyl7-ox27-
essigsäure-tert.-butylester
(Beispiel 49); und die freie Säure (Beispiel 5^0 Die Beispiele 2 und 5 werden mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propen7lcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(Beispiel 49); und die freie Säure (Beispiel 5^0 Die Beispiele 2 und 5 werden mit der Änderung wiederholt, daß 2-Propen7lcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiele 51 und 52
/5Ts-ZT α, 23 ( Z ) , 5ß (1Ξ, 3E, 43 ) , 4 &J7-/7J+-/3- ( 3-Hydroxy-1 nonenyl-7-oxabicyclo/2.2.1/hep"G-2-yl7-2-butenyl7-cx;77-
essigsäure-tert.-but7lester
(Beispiel 5Ό; und die freie Säure (Beispiel 52)
Die Beispiele 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 53 und 54 /7TS-Zi ex, 23(Z), 3ß(1E,3H, 4S), ^a/7-/74'-/5-(3-Hydroxy-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
(Beispiel 53); und die freie Säure (Beispiel 54) Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt
wird. Ξε wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 55 und 56 /TS-/T cx-,2ß(Z) .33(1E,3H,4S) ,4(X77-/2^-/3-(3-Bydr0x7-3-phen-rl-1
-sr ccenyl) -'/-oxabiCTclo/^. 2.17hept-2-7l7-2-butenyl7-thio7—essigsäure—methylester
(Beispiel 55); und die freie Säure (Beispiel 56) Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Benzoesäure anstelle von 2-Phen7lpropionsäure eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
BAD ORIGINAL
1 Beispiele 57 "und 58
/JS-/J <x, 2ß ( Z ) , 3ß (1E, 5R, 4S ) , 4 oJJ-/JJ-ß-(3-Hydr0x7-3-
butenyl7-thio7-essigsäure-nieth7lester
5 (Beispiel 57); und die freie Säure (Beispiel
Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cvclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 B e i s ρ i e 1 e 59 und 60
JB-/J α , 2ß (Z), 3ß (1Ξ, 3R, 4S ) , 4 α 77 7-/JJ-/J- ( 3-Hydr0x7-3-cycloheptyl-1-propen7l)-7-oxabicyclo/".2.i7hept-2-yl7-2-
butenyl7-thio7-6ssigsäure-methylester
(Beispiel 59)I und die freie Säure (Beispiel 60)
Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt, daß Cycloheptylcarbonsäure anstelle von 2-Fhenylpropion- -=-
säure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 61 und 62
/TS-/T CX, 2ß( Z ) , 3ß (1E, 3R, 4S ) , 4oC_77-/7^-/5-( 3-Hydr0x7-^·-
cyclopentyl-1-butenyl)-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
(Beispiel 61); und die freie Säure (Beispiel 62) Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclopent7lessigsäure anstelle von 2-?hen7lprcpionsäure
eingesetzt wird. Zs wird die Tite!verbindung erhalten.
Beispiele 63 und 64 /Jo-/J a,2B(Z) ,5ß(1E,3R,4S) ,/tcx./7-//ll-/3-(5-H7drox7-1,6-heptadien7l)-7-cxabic7clo/2\2.i7hept-2--l7-2-buten7l7-
thio7-essigsäure-metitlester
(Beispiel 63); und die freie Säure (Beispiel 64) Die Beispiele 14 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß 3-Butenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
BAD
-ZtQ-
1 Beispiele 65 und 66
/1S-/1 oc,23(Z) , 3ß(1E,3R,4S) , 1^aJJ-/JJ-ß-(3-Hydroxy-1 hexenyl
)-7-oxabicyclo^2~. 2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure-methylester
(Beispiel 65); und die freie Säure (Beispiel 66)
Die Beispiele 14- und 3 werden mit der Änderung wiederholt, da£ Propionsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiele 67 und 68
/Ϊ oc, 23 (E ) , 3ß ( 3R, ^S ) , 4· yj-QJi-ß-(3-Hydroxy-4~phenyl-1-pentyl)-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy_7-
essigsäure-methylester
(Beispiel 67); und die freie Säure (Beispiel 68) Die Beispiele 21, 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß der Alkohol von Beispiel 16, Teil B anstelle des
Alkohols von Beispiel 1, Teil A eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Beispiele 69 und 70
/TS-/T oc ,2B(E) ,3ß(4S) ,4-a.77-/^-/3-(3-H7drox7-3-phen7l-1-propyl)-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-2-butenyl7-oxy7-
essigsäure-methylester
(Beispiel 69); und die freie Säure (Beispiel 70)
Die Beispiele 21, 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Benzoesäure anstelle von 2 -rhenyl'pr op ionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 71 und 72 30 /TS-^T α ,23(E) ,33(4-S) ,^a/J-^-Z'-O-H
butyl )-7-oxabicyclO//2". 2. i7hept-2-yl7-2-essigsäure-methylester
(Beispiel 71); und die freie Säure (Beispiel 72)
Die Beispiele 21, 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Phenylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten«
BAD ORIGiNAL
Beispiele 73 und 74
/1S-/1cx,2ß(E),:
1-propyl)-/^-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yi7-2-butenyl7-ox37-essigsäure-methylester
(BeisOiel 73); und die freie Säure (Beispiel 7^0
(BeisOiel 73); und die freie Säure (Beispiel 7^0
Die Beispiele 21, 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclohexylcarbonsäure anstelle von 2-Phenyipropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10
10
Beispiele 75 und 76
tyl-1-butyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl-2-butenyl7-thio/-essigsäure-methylester
15 (Beispiel 75); und die freie Säure (Beispiel 76)
Die Beispiele 21, 14, 2 und 3 werden mit der Änderung wiederholt,
daß Cyclopentylessigsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titel%rerbindung
erhalten.
Beispiele 77 und 78
/IS-ZT a,2ß(E) ,3ß(4S) ,4ot_77-/72i-/5-(3-Hydroxy-5-hexenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäuremethylester
25 (Beispiel 77); und die freie Säure (Beispiel 78)
Das Verfahren der Beispiele 21, 14, 2 und 5 wird mit der
Änderung wiederholt, daß 2-?ropenylcarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die 'Iitelverbindung
erhalten.
Beispiele 79 und 80
/Λ&-/Λ oc,2B(E) ,3ß(4S) ,4C<.27~ZZ^~/5~(3~2ydroxy-1-ncnyl)-7-oxabicyclo/2".
2. i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäuremethylester
35 (Beispiel 79); und die freie Säure (Beispiel 80)
Die Beispiele 21, 14, 2 und 3 werden mit der Änderung
25
30
35
wiederholt, daß Hexancarbonsäure anstelle von 2-Phenylpropionsäure
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
Beispiele 81 bis 90
Die Beispiele 2 und 3 (wobei B die Gruppe -CH=CH- bedeutet
und A ein Sauerstoffatom ist), 6 und 3 (wobei B die Gruppe -CH=CH- ist und A ein Schwefelatom bedeutet) 21, 2 und 3
(wobei B die Gruppe -(CEOp- bedeutet und A ein Sauerstoff
atom ist, und 21,14, 2 und 3 (wobei B die Gruppe -(CHg^-
bedeutet und A ein Schwefelatom ist) werden wiederholt, wobei jedoch statt 2-Phenylpropionsäure die in Spalte I
der nachstehenden Tabelle II aufgeführte Verbindung, anstelle von Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran die in
Spalte II aufgeführte Verbindung und anstelle von Λ-/2-BromäthoxT7-tetrahydropyran
die in Spalte III genannte Ver bindung eingesetzt wird. Es werden die in Spalte IV aufgeführten
Verbindungen der Erfindung erhalten.
20
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Tabelle II (Fortsetzung)
| B | m | 2 | A | S | Spalte | H | IV | R2 | α | R3 | |
| Beisp. ITr. |
CH=CH | 3 | O | R1 | H | 3 | CH3CH | ||||
| 89. | (CH2)2 | CH | 2-CH=CH- | ||||||||
| 90. | H | ||||||||||
CaJ CD CD'
cn oo. oo'
Claims (11)
1. 7-OxaMcycloheptan-substituierte Prostaglandin-Analoge
der allgemeinen Formel I
20 f
.CH2-CH=CH-(CH2)m-A-C-R
(D
B-CH-R3 25 ο OH
und alle Stereoisomeren davon,
in der A ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, a einen Wert von 1 bis 5 hat, B eine der Gruppen -CH=CH-"
oder (CHo)p bedeutet, E eine der Grutroen -CHpOH, C-Calkyl
oder -COpH- darstellt, R und R gleich oder verschieden
sind und Wasserstoffatome oder Niederalkylreste bedeuten
und R^ einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl- oder Niederalkenylrest darstellt.
L J
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der A ein Sauerstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A ein Schwefelatom bedeutet.
4-, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der B die Gruppe -CH=CH- ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4- der allgemeinen Formel I,
in der R^ eine Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-D
methylpentyl- oder 2-Phenyläthylgruppe bedeutet.
6. /5TS-Z5T ot,2ß(E),3ß(1E,3R,4S),4o.77-2-/75-/^-(5-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-bute-
nyl7-oxy7-äthanol und alle Stereoisomeren davon.
7. /Τε-Λ ^,2ß,3ß,(1E,3R,4S)-4a77-4723-(3-Hydroxy-4-phenyl-
1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-ox27
essigsäure, ihr Methyl-, Äthyl- oder Butylester und alle Stereoisomeren davon.
8. /^S-^T cx,2ß(Z) ,3ß(1E,3R,4S) ,4 (x77-/Z2i-/3-(3
phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-2-butenyl7-thio7-essigsäure,
ihr Methylester und alle Stereoisomeren davon.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe. 30
10. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel I
zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
35
11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
L J
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|---|---|---|---|
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Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
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