DE3315902A1

DE3315902A1 - 7-oxabicycloheptanhydra zonprostaglandin-analoge und arzneimittel

Info

Publication number: DE3315902A1
Application number: DE3315902A
Authority: DE
Inventors: Martin Frederick Lambertville N.J. Haslanger; Masami Hopewell N.J. Nakane; Joyce Ann Dayton N.J. Reid
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1982-05-03
Filing date: 1983-05-02
Publication date: 1983-11-24
Also published as: GB2119375A; FR2526025A1; JPS58203980A; GB8311405D0; US4418076A; IT8320905A0; GB2119375B; IT1161242B; JPH0480915B2

Description

Die Kri':indung betrifft neue 7-Cxabicycloheptanhydrazon-

prostaglandin-Analoge, die wertvolle Arzneistoffe, nämlich cardiovaskuläre Mittel darstellen und beispielsweise bei der Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen wirksam sind.
10

Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptanhydrazonprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I

*CH_O-A-(CH_O) -COOR ,^ u. ^T^ 2 2'm

/ 7 I

/ N

' ^λ 1 CH=N-N—C-R

20 und alle Stereoisomeren davon, wobei

A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CHp)p- bedeutet, Y den Wert 0 oder 1 hat,
m einen Wert von 1 bis 8 hat,

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,

2
R , falls y den Wert 1 hat, ein Wasserstoffatom oder einer

Niederalkylrest darstellt, und R einen

Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Aryl-, Alkylamino-, Arylamine-, Aryloxy-, Pyridinyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, oder, falls y den Wert 0 hat, wie durch die Teilformel

-N—C-R¹ ₁

ö angedeutet, R einen -(CHp)^-Brückenrest mit

x im V/ert von 3, 4 ode.r 5 darstellt, der zusammen mit der Gruppierung -N-C- einen stickstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-glisdrigen heterocyclischen Ring bildet, mit der Maßga-

i 2

be, daß R einen Niederalkoxyrest bedeutet, wenn R ein

Wasserstoffatom ist.
I. J

Die Begriffe "Niederalkylrest" und "Alkylrest" bezeichnen unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bin 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- oder Dodecylgruppe und die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, sowie auch Reste dieser Art mit einem Halogensubstituenten, beispielsweise einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer -CF^-Gruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl- oder einem Alkylcycloalkyl-Substituenten.

Der Begriff "Cycloalkylrect" umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, die jeweils mit einem oder zwei Halogenatomen, einem oder zwei Niederalkyl- und/

oder Niederalkoxyresten substituiert sein können.

Die Bezeichnung "Arylrest" oder "Ar" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringbereich, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe,

substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppen, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein Niederalkylrest, ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Fluor), oder ein Niederalkoxyrest sein kann.

Die Begriffe "Niederalkoxyrest","Alkoxyrest" oder "Aryloxyrest" umfassen die vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.

Der Begriff "Halogenatom" umfaßt Chlor-, Brom-, Fluor- oder 35

Jodatome, wobei das Fluoratom bevorzugt ist.

L J

Γ ".."J-OrJ"" Π

Die Begriffe "-(CHp) -" und "-(CH₉) " umfassen verzweigte oder unverzv/eigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der nprmalen Kej^te im Fall der Reste "-(CHp^m"" bzw. mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Pail der Reste "-(CHp) -". Diese Reste können einen oder mehrere Niederalkyl-Substituenten enthalten. Beispiele für die Reste -(CHo) - und -(CHo) - sind die Gruppen

CH₂, CH₂CH₂, (CH₃J₃, (CH₂J₄,

₂CH₂, (CH₃J₃, (CH₂J₄

10 CH₃

J₆, (CH₂J₇, -(CH₂J₂-CH-, -CH₂-CH-,

cn. - cn. -5

jj Jj

-CH₀-CH-CH-CH₀-, -CH-CH-CH-CH-, 2 ι l 2 2 ι 2 j

CH₃ CH CH₃ CH₃

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4- hat, y cen Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrcst

Sl

darstellt und R eine Propyloxy- oder Butyloxygruppe ist ind Ro ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der Erfindung können gemäß nachstehendem

Reaktionsschema hergestellt werden. 25

co

Ol

to O

Cn

-(CH₂)_mC0₂R

Collins oxidation

die Gruppe -CH=CH- und einen Niederalkylrest bedeutet)

Reduktion

H₂/Pd/c

-CHO

III (wobei α die Gruppe -CH=CH-und R einen Niederalkylrest bedeutet)

Collins oxidation ν

¹¹A (wobei a die Gruppe -ι

und R einen Niederalkylrest bedeutet)

Gruppe -(ch ) und R einen Niederalkylrest bedeutet)

	CN	H
	S	*,'Oi*
CN	O	/ I
S	ι Y
	V I
ι
	I
I
Il
K
O

15

'so

20

O -P

H H

■a·

Als Ausgangsverbindung wird der Niederalkylester der allgemeinen Formel II, der eine Hydroxymethylgruppe aufweist und gemäß US-PS 4 143 0>4 hergestellt werden kann, zur Herstellung des Aldehyds der allgemeinen Formel III, in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, oder IIIA, wobei A die Gruppe -(CHo)^- darstellt, eingesetzt. Zur Herstellung des Aldehyds der Formel III, in der A die Gruppe -CH=CH- ist, wird die Verbindung der allgemeinen Formel II einer Collins-Oxidation unterzogen, wozu sie beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin umgesetzt wird. Zur Herstellung des Aldehyds der Formel IIIA, in der Λ die Gruppe -(CHp)₀- bedeutet, wird die Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohienstoff-Katalysator, wobei die Hydroxymethylverbindung der Formel HA erhalten wird, in der A die Gruppe -(CHp)O- bedeutet. Diese Verbindung der Formel HA wird dann einer Collins-Oxidation unterzogen. Es wird der Aldehyd IIIA erhalten, in dem A die Gruppe -( bedeutet.

Der Aldehyd der Formel III oder IIIA III (A XSt-CH=CH-)

oder

IHA (AiSt -(CH_O)_O-) /^>"^ "CHO

in der R einen Kiederalkylrest bedeutet, wird mit einem Hydrazin-Derivat umgesetzt, beispielsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
30

^IV H N-N-C-Ä¹

wobei ein Molverhältnis von III oder IIIA zu IV angewendet wird, das vorzugsweise im Bereich von etwa 0,8:1 bis

1:1 liegt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol. Dabei wird ein Ester der Formel V erhalten.

CH₂-A- (CH₂) _m-CO₂ niederalkyl

CH=N-N—C-R^x

(wobei A die Gruppe (CH ) oder CH=CH bedeutet) ^{Δ Δ}

Der Ester der Forael V kann durch Behandlung mit einer Ba.3e, wie Lithiumhydroxyd und anschließende Heutralisierung mit einer Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Oxalsäure in dl3 freie Säure der allgemeinen Formel VI umgewandelt werden.

-A-(CH₂)_m-CO₂H

j VI

"CH=N-N-C-R 20

Wenn der Rest R einen Aryloxyrest bedeutet, werden die Ester der Formel II oder HA zunächst in die entsprechende Säure umgewandelt, beispielsweise durch Umsetzung mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid.

HB (wobei= ^A die Gruppe -CH=CH-bedeutet)

.CH₂-A-(CH₂)_m-CO₂H oder

HC (wobei A die Gruppe ,-) bedeutet)

Die Säuren HB oder HC können dann wie vorstehend beschrieben zur Herstellung des Aldehyds IHB oder HIC

einer Collins-Oxidation unterzogen v/erden.

HIB (wobei A die Gruppe -CH=CH-) bedeutet) _c oder

HIC (wobei A die Gruppe^ ^^ CHO ^^2~"* bedeutet)/^.

Der Aldehyd IIIB oder iIIC kann dann mit einem Arylcarbazat der Formel VII

VII

I₀N-N-C-Oaryl

'2 O ITO

V7ie vorstehend beschrieben zu der entsprechenden Verbindung VIIIA oder VIIIB der Erfindung umgesetzt werden.

VIIIA ( wobei A die Gruppe -CH=CH-) bedeutet)

-CH₀-A- (CH

oder ^l

VIIIB (wobei A die GruppeS^^^^CH^N-N—C-Oaryl

-(CH₂J₂-) I^ ^O

bedeutet)

Die Verbindungen der Erfindung v/eisen vier Asymmetriezentren auf, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Auch durch die vorstehenden Formeln, in denen keine Sternchen angegeben sind, v/erden jeweils alle möglichen Stereoisomeren bezeichnet. Alle Stereoisomeren sind Teil der Erfindung.

Die verschiedenen Stereoisomeren-Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die Cisexo, Cisendo und alle transFormen und stereoisomeren Paare können nach der Beschreibung in den Ausführungsbeispielen hergestellt werden, wobei die eingesetzten Ausgangsverbindungen und die angewende'sen Verfahren in der US-PS 4 14-3 054 beschrieben sind.

Beispiele für die Stereoisomeren sind nachstehend angegeben.

L J

Ia

CH₀-A-(CH₀) -COOR

=N-N—C-R¹

Ib

(cis-endo)

-A- (CH₂) _m-COOR

ι ' \i

CH=N-N—C-R

I₂

(eis-exo) ^{(R }}y

- - CH₂-A-(CH₂)_m-COOR

CH=N-N-C-R¹

a²)

CH₂-A-(CH₂)_m-COOR

--H

CH=N-N—C-R^x

(trans) (R²)_y°

Der bicyclische Kern in den Verbindungen der Erfindung wird aus Zweckmäßigkeitsgründen stets folgendermaßen gezeichnet:

Dabei ist klar, daß dieser Kern auch in folgender V/eise gezeichnet werden kann: _n

Die Verbindungen der Erfindung sind cardiovaskuläre Arzneistoffe, die v/ertvolle ThrombozytcnaggretationGinhibitoren darstellen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischsn Erkrankungen, wie Herzkranzoder Gehirnthrombosen. Ferner sind sie selektive Thromboxan Ap-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren und haben beispielsweise eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Herzmuskelerkrankungen, wie Angina pectoris.

Sie können oral oder parenteral an verschiedene Sauger verabreicht werden, die an solchen Erkrankungen leiden, beispielsweise Katzen oder Hunden. Die wirksame Dosierung beträgt etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere von 2 bis 25 mg/kg bei einer Behandlung in Einzeldosen oder zwei bis vier täglichen Teildosierungen.

Bie Wirkstoffe können in Formulierungen wie Tabletten, Kapsein, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die etwa 5 bis 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder eines Gemisches der Verbindungen der Formel I enthalten. Die Wirkstoffe können in üblicher V/eise mit physiologisch verträglichen -Träger-, Hilfs-, Konservierungs- und Str-biJioierungs.?.boCfcn sowie mit Bindemitteln oder Goschrnack.o:jtoffen konfektioniert werden. Bestimmte Vcrbindun-

L J

C. /Τβ,2 <χ(5Ζ) , 5ß, W-7-/3-/7CPropoxycarbonyl )-hydrazono7-

methylester
532 ng (2 mMol) /1ß,2_oe(5Z),3ß,W-7V5-5¹O2™yl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester, erhalten in Beispiel 1, Teil B, werden in 10 ml destilliertes Äthanol unter Argon als Schutzgas gelöst und mit 260 mg (2,2 mMol) Titelverbindung von Teil A versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtem peratur 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird βχι 30 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 3:1 eluiert. Ausbeute: 612 mg (83,5$) Titelverbindung als viskosen öl.
Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel, ÄtpO/Petroläther 3:1, Vanillin: R_f = 0,25. Das H NMR-Spektrum zeigt, daß es sich um das Anti-Isomere handelt.

D. /Λ?,, 2 <v (5Z) , 3ß,4ß7-7-/3-/7^Propoxycarbonyl)-hydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure 327 mg (0,89 mMol) der vorstehend unter C. erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Tetrahydrofuran und 7,8 ml Wasser unter Argon als Schutzgas gelöst. Die Lösung wird mit 8,9 ml 1N LiOH versetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Dann wird der pH-Wert mit 10,4- ml 1N HCl auf 3 eingestellt. Die Lösung wird in ^>QQ ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Hierauf wird das Produkt mit 4 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte xverden mit 4 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 304 mg (97$) der Titelverbindung als viskoses Öl. Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel, 5$ MeOH in ÄtOAc, Vanillin: R_f = 0,18* Das ¹H und das "¹^C NMR zeigen, daß es sich um das Anti-Isomere handelt.

³⁵ Analyse für C₁₈H_?80_t-N₂: CHN

ber.: 61,35 8,01 7,95 gef.: 61,41 8,27 7,79

L J

•/ft*·

gen dienen darüber hinaus als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 5

Beispiel 1

/ϊ"β,2 <*. ( 5Z) , 3ß,4-ß7-7-/3-ZZr^opoxycarbonyl)-hydrazono7-methyl7-7-oxabicycloZ2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

10 A. n-Propylhydrazinocarboxylat

1,9 g (0,038 mMol) Hydrazinhydrat und 5,3 g (0,036 mMol) Di-npropylcarbonat werden 4-3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktions&emisch filtriert und das Piltrst unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 3,5g (0,029

15 mMol; 82%) farbloses Öl.

B. /^ß,2oc(5Z) ,3ß,4ß7-7-/3~Pormyl~7-oxabicyclo/2".2.i7hept-

2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 14,6 ml (181 mMol) Pyridin in 500 ml Dichlormethan wird absatzweise mit 9,06 g (90,6 mMol) Chromtrioxid unter heftigem Rühren behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit 30 g Celite und hierauf mit 4,05 g 05,1 mMol) /⁷rß,2^(5Z),3ß,4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß US-PS 4 143 054 in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Piltrat wird mit zweimal 300 mL 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, zweimal 300 ml 10prozentiger Salzsäure und erneut mit einmal 300 ml 5pi*ozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch eine Einlage aus Baker-Kieselgel filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 3,7 g (92#) blaßgelbes Öl.

L J

Γ:

e i s ρ i e 1 2
/Tß, 2π_ (5Z) , 3 oC, ^/Lß7-7-/3-/ZrPi'opoxycarbonyl)-hydrasοηο7-mcthyl7-7-oxabj cyclop - 2. i/nopt^

A. /⁷Iß,2c^(5Z),3oC,W-7-/5-I^llormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hcpt-

2-yl7-5-heptensäuremethylester

Eine Lösung von 14,3 ml (177 ml-Iol) Pyridin in 5CO ml Dichlcrmethan wird absatzweise mit S,9 S (89 mMol) Chromtrioxid unter heftigem Rühren behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit 30 g Celite behandelt- Hierauf wird das Gemisch mjt 4 g (14,96 mMol) /Tß,2oc(5Z) ,3 oc, W-7-/3-(Hydroxymethyl)-^r, oxabieyeΊο/2.2.17hcpt-2-yl7-5-heptensüureniethylester, herg-: stellt gemäß US-PS 4 143 054 in 20 ml Dichlormethan tropf er. weise innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann durch Gelite filtriert. Das Filtrat wird mit 2 χ 250 ml gesättigter ITatriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 ml 10Jo Salzsäure und wieder mit 1 χ 250 ml gesättigte Katriumbicarbonatlösur g gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird dann über Magnesiursulf at getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein bräunlicher Rückstand erhalten, der in Diäthyläther gelöst und durch eine Einlage aus Baker-Kieselgel geschickt und hierauf mit mehr Diäthyläther eluiert wird. Die Diäthylätherlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 3,86 g nahezu farbloses Öl.

B. /Tß,2oi.(5Z) ,3 oc,4ß7-7-/3-/7rPiOpoxycarbonyl)-hydrazono7-

methyl7-7-oxabicycloZ2\2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure-³⁰ methylester

532 mg (2 mMol) /1ß,2oc(5Z) ,3iA,^zi-ß7-7-Z3-5¹ormyl-7-oxabicyclo/2~. 2.i7hept-2-yl/-5-heptensäureinethylester, hergestel] t gemäß Beispiel 2, Teil A. und 283,2 mg (2,4 mMol) n-Propylhydrazinocarboxylat, hergestellt in Beispiel 1, Teil A. werden in 10 ml Äthanol gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann vnrd das Reaktions

L. J

/ff

gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 672 mg farbloses öl werden an 30 g Kieselgel 60 näulenchromatographisch gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 3,5:1,5 eluiert. Ausbeute: 599 mg (1,63 mMol); farbloses öl.

C. /Tß, 2 öl(5Z) , 3 öl , W~7-Z3-/7rPropoxycarbonyl)-hydrazono7-

methyl7-7-oxabicyclo/2*. 2.17hept-2-yl7~5-heptensäure 248 mg (0,67 mMol) des vorstehend unter B. erhaltenen Esters werden in 34- ml Tetrahydrofuran und 6,7 nil Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 6,7 ml 1N LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf v/erden 6,7 ml 1N HCl zu dem Gemisch gegeben, da« dann in etwa 50 ml Kochsalzlösung gegossen wird. Die Produkte werden mit 3 x 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterschichten werden vereinigt, mit 2 χ 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen werden 235 mg gelbes öl erhalten, das an einer Kieselgelsäule mit 25 g Silicar CC-7 gereinigt und mit Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9,75 :0,25 eluiert wird. Es wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 226 mg (0,64 mMol; 95$). Analyse für C₁₈H₃₈N₂O₅: CHN

ber.: 61,32 8,00 7,97 gef.: 61,15 8,07 8,02.

Beispiel 3 /Tß,2oc(5Z) ,3 ex, W-7-^3-/ZrPropoxycarbonyl)-methylhydrazono7-

methyl7-7-oxabicyclo_j/2.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure 30

A. 1-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin

7,2 g (0,16 Mol) Methylhydrazin und 5 g (0,034 Mol) Di-npropylcarbonat werden bei Raumtemperatur 96 otunden gerührt. Dabei worden 1-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin und 2-Methyl-

or _#

1-propoxycarbonylhydrazin in etwa gleicher Menge erhalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft

L J

und fraktioniert (FI: 2,0 g, 72-76⁰C a/0,8 mm Hg; F2: 1,1 g, 76-88⁰C a/0,8 mm Hp; F3: 1,1 S, 88-90⁰C a/0,8 mm Hg). S¹I ist ein Gemisch aus 1-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin und 2-Methyl-1-propoxycarbonylhydrazin im Verhältnis 4:1. F2 ist ein gleiches Gemisch aus 1-Methyl-1-propoxycarbonylhydrazin und 2-Methyl~1-propoxycarbonylhydrazin. P3 besteht hauptsächlich aus 2-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin. Die Ausbeute an 1-Methyl-1-propoxycarbonylhydrazin beträgt somit etwa

B. /Tß, 2 öl( 5Z ) , 3 <7\, 4ß7-7-/3-/7^Propoxycarbonyl )-methylhydrazono7~methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremetl· yl.es tor

Ein Gemisch aus 356 mg (2,70 mMol) Carbazat (1-Methyl-i-prcpoxycarbonylhydrazin und 2-Methyl-1-propoxycarbonylhydrazin) im Verhältnis 1:1 und. 360 mg (1,35 mMol) /Tß,2o>c(5z) ,3^4Β7-7-^3-J?ormyl-7-oxabicyclo/2*. 2.17hept~2-yl7~5-hept ensäuremethylester, hergestellt gemäß Beispiel 2 A, in 5 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit 40 g SiOp gereinigt und mit Petroläther/Diäthyläther im Verhältnis 1:2 eluiert. Ausbeute: 381,5 mg (1,0 mMol: 74$) farbloses öl.

C. /⁵TB, 2 <x( 5Z ) , 3 ex., 4ß7-7-/3-/7tPropoxycarbonyl) -methylhydra zono7~methyl7~7-oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäui e Eine magnetisch gerührte Lösung von 381,5 mg O mMol) des vorstehend unter B. erhaltenen Carbazons in 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wird mit 10 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird dann weitere 4,5 Stunden gerührt. Anschließend werden 10 ml 1N HCl und festes NaCl zugegeben, bis die wäßrige Schicht gesättigt ist. Dann werden die Produkte mit 2 χ 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert, der hierauf mit Kochsalzlösung einmal gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels werden 366,7 mg blaßgelbes Öl erhalten,

das an einer SiOp-ßäule mit JO g Silicar CC-7 gereinigt und mit Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9,8 : 0,2 eluiert wird. Es wird die Titclverbindung als .farbloses öl erhalten (285,3 mg, 0,78 mil öl, 7Q^c/o).
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel, 5$ MeOH in R_f = 0,25,
Analyse für

	C	,25	II	N
ber.:	62	,90	8,24	7,67
gef.:	61	8,21	7,44

Beispiel 4

/Τβ,2 ol( 5Z),3ß,4ß7-7-/3-/7O?ropoxycarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-!?-heptensäure Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von n-Propylhydrazinocarboxylat 1-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

/Iß,2 ol(5Z),3<x,4ß7-7-Z5-/ZrOxopentyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 2 v/ird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von n-Propylhydrazinocarboxylat 1~Methyl-1-pentanoylhydrazin, hergestellt durch Umsetzung von Valerylchlorid und Methylhydrazin, eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

/fTß, 2 öc ( 5Z ) , 3ß, 4Β7-7-Ζ5-/ΖΓ" -Oxopentyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

A. ^Tß,2 oc(5Z) ^ß^ 2-yl7-5-heptensäuremethylester

Die Tirelverbindung (Aldehyd) wird xvie in Beispiel 1, Teil B hergestellt.

L J

B. /^;Tß,2o(.(5Z),3ß,^zt-ß7-7-/3-/7^-Oxopentyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2".2.17hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester

Eine Lösung von 532 mg (2 mMol) des vorstehend unter A. hergestellten Aldehyds und von 286 mg (2,2 mMol) .1-Methyl-1-pentanoylhydrazin, hergestellt gemäß Beispiel 5, in 10 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Diäthyläther gegossen und mit 2 χ 20 ml 1N HCl, 2 χ 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung und 2 χ 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7^/}-8 rag (99$) eines öligen Produktes erhalten, das an 30 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Diäthyläther eluiert wird· Ausbeute: 529 mg (70%) der Titelverbindung als viskoses öl.

C. /⁷TB,2oc(5Z) ,3ß,W-7-Z3-ZZri-Oxopentyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicycloZ2,2 .i7hept-2-yl7-5-iiep'tensäure 234- mg (0,62 mMol) der vorstehend unter B. erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 5,8 mg Wasser gelost. Die Lösung wird mit 6,2 ml 1N LiOH versetzt und das Gemisch dann bei Raumtemperatur 4-,5 Stunden gerührt. Hierauf werden 9 ml 1N HCl zugegeben und die Lösung in 250 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wiri in 3 x 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit 4 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 210 mg glänzendes Material, das an 18 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit 3$ Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Es wird die reine Titelverbindung als viskoses öl erhalten.

L. J

1 Beispiel7

/ϊβ, 2 ot ( 5Z) ,3ß , 4-^-7-/3-/^ thylbenzoylhydrazono )-methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

■Λ. /⁷TB,2cx(5Z),3ß,^ß7-7-/3-/rÄthylbenzoylhydrazono)-raethyl7

7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester Eine Lösung'von 532 mg (2 mMol) /Tß,2 <\(5Z) , 3ß, ^zl-ß7-7-Z3-

ester, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 10 ml destilliertes Äthanol wird unter Argon als Schutzgas mit 360 mg (2,2 mMol) 1-Äthyl-i-benzoylhydrazin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stundengerührt und dann in 100 ml Diäthyläther gegossen. Hierauf wird die Ätherlösung mit ? χ 20 ml 1N HCl, 2 χ 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 667 mg Öl erhalten, die an 38 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Diäthyläther eluiert v/erden. Es wird der reine Methylester als viskoses öl erhalten.

B. /⁷FB,2 οί.(5Z) _v3ß,4ß7-7-/5-/rÄthylbenzoylhydrazono)-methyl7-

7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure 284- mg (0,69 mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Methylesters werden in 35 ml Tetrahydrofuran und 6,5 ml Wasser unter Argon als Schutzgas gelöst und mit 6,9 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3?5 Stunden gerührt und dann mit 13,8 ml 1N HCl versetzt. Die Lösung wird hierauf in 250 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und das Produkt mit 3 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit 4 χ 100 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 217 mg öl erhalten, die zweimal an Kieselgel 60 chromatographiert werden. Die erste Säule wird mit 5% Methanol in Essigsäureäthylester und die

zweite Säule mit Υίό Methanol in Essigsäureäthylester eluiert. Es wird die Titelverbindung als Schaum erhalten.

Bed. spiel 8

/Iß ,2 (X (^C,Z) , 3 α, W-7-/3-(Äthylbenzoylhydrazono)-methyl?- 7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

A. /⁷TB,2 oc(5Z) ,3 <pc, W-7-/5-/rÄthylbenzoylhydrazono)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5--h-eptensäuremethylester 532 mg (2 mMol) /J⁷TB,2 oc(5Z) ,3 <*,4ß7-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-freptensäurem.ethylester, hergestellt gemäß Beispiel 2, gelöst in ΊΟ ml Äthanol und einem Tropfen Essigsäure werden mit 328 sr: 1-Äthyl-i-benzoylnyärazin versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darn in 150 ml Diäthylather gegossen, der mit 2 χ 30 ml 1N HCl, 2 χ 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 30 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrockne t wird. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels verbleiben 812 mg gelbes Öl, das an einer Kieselgelsäule m:'t 30 g SiOp gereinigt und mit Methylenchlorid und Methanol ir Verhältnis 9,5:0,5 eluiert wird. Ausbeute: 644 mg (1,56 mMd, 78$) der Titelverbindung.

B. /⁷TB,2(X(5Z) ,3 c7<.,W-7-/5-/rAthylbenzoylhydrazono)-methy^7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5~h^ePt^e&^säure 321 mg (0,78 mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Hydrazons v/erden in 40 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser gelöst und auf O⁰C abgekühlt. Dann wird die Lösung mit 7,7 *&1-1N LiOH versetzt. Die Lösung wird weitere 4,25 Stunden bei OC gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von lOprozentiger Oxalsäure bis zum pH-Wert 3 abgeschreckt und hierauf in 200 ml Wasser gegossen. Die Produkte werden mit 3 3c 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten werden mit 3 x 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen des

Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 245 mg farbloses Öl erhalten, das an einer Kieselgelsäule mit 25 g Kieselgel 60 gereinigt und mit Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9,5:0,5 eluiert wird. Es v/ird das Anti-Isomere

5 der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

/Tß,2_Ä (5Z) ,3JB, W-7-/3-/77CPhenylamino)-carbonyl7-meth₍ylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.Ί 7hept-2-yl7~5~heptensäure

A. /Tß,2 λ. (5Z),3ß,4ß7-7-/5-/77rPhenylaraino)-carbonyl7-methylhydrazono7-nioth,yl7-7-oxabicyclo/".2.i7Hept-2~yl7-5-heptensäuremethylester

532 mg (2 mMol) /⁵TB, 2 «. ( 5Z ) ,3ß, 4ß7-7-/3-i¹ormyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil B, werden in 10 ml destilliertes Äthanol gelöst und mit 363 mg (2,2 mMol) 2-Methyl-4-phenylsemicarbazid unter Argon als Schutzgas behandelt. Das Gemisch wird bsi Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit Diäthyläther/ Petroläther im Verhältnis 3:1 und mit Diäthyläther eluiert.

Es wird die Titelverbindung als Anti-Isomeres erhalten. 25

B. /Tß,2oc (5Z),3ß,4ß7-7-/3-/ZZt^Pheny^lamino)-carbonyl7-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure

338 mg (0,82 mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Anti-Isomeren werden in 40 ml Tetrahydrofuran und 7,8 ml V/asser unter Argon als Schutzgas gelöst und mit 8,2 ml 1N LiOH behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 9 ml 1N HCl auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Sodann wird die Lösung in 300 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und das Produkt mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten

Essigsäureäthylesterextrakte werden mit 4 χ 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 281 mg (86$) Öl erhalten, das beim Stehen auskrdstallisiert. Dieses wird mit ¹VjO Methanol in Essigsäureäthylester digeriert. Durch Abfiltrieren wird ein weißer Feststoff gewonnen, der mit Essigsäureäthylester und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10

Beispiel 10

/Tß,2c\ (5Z) ,3 <x,^zi-ß7-7-/3-/77rPhenylamino)-carbonyl7-methylhydraz on o7-rne thyl7-7-oxabicycl o/2.2.17hept-2-yl7-5-hept en-

säure 15

A. /Tß ,2 ot (5Z) ,3 <K ,4ß7-7-/3-/77ri³henylamino)-carbonyl7-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicycl0/2.2.I7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
532 mg (2 mMol) /1ß,2cx (5Z) ,3<* , W-7-/3-Formyl-7-oxabicyclo-/S^.^hept^-yly^-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß Beispiel 2,und 363 mg (2,2 mMol) 2-Methyl-4-phenylsemicarbazid werden in 10 ml Äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 910 mg Öl erhalten, die an 30 g Silica 60 säulenchromatographisch gereinigt und mit Diäthyläther/Petroläther im Verhältnis 3,5*^15 eluiert werden. Es wird die Titelverbindung (Semicarbazon) in Form eines farblosen Öls erhalten.

³⁰ β.

raethylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo_</2*. 2.1/hept-2-yl7-heptensäure
262 mg ( O,63^zl· mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Senicarbazons werden bei Raumtemperatur in 31»7 ml Tetrahydro-

furan und 6,3 ml Wasser gelöst und mit 6,3 ml 1N LiOH versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei·Raumtemperatur wird das

L J

Umsetzungsgemisch durch Zugabe von 6,3 ml 1N HCl abgeschreckt und in 50 ml Kochsalzlösung gegossen. Die Produkte werden mit 5 χ 8C ml Essigsäureäthylester extrahiert. J)Jc vereinigten Essigsaureäthylesterschichten worden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels werden 225 mg öl erhalten, die an Kieselgel säulenchromatographisch mit Qilicar CC-7 gereinigt werden. Es wird die Titelverbindung in Form eines

farblosen Öls erhalten. 10

Beispiel 11

/⁷TB ,2oc (5Z) , 3 (X,^ß7-7-/1-/7r3-Pyridinylcarbonyl)-methylhydraz onoTne fchyl7-7-oxo b i. cycl o/2.2.17hept-?-yl7-hept erujäure

A. Λβ, 2o(.(5Z),3<x.,W-7-/3-/ZrP,y-'c^>idinylcarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-heptensäuremethylester

532 mg (2,0 mMol) /fTß,2oc(5Z), 3<^,4-ß7-7-^-Pormyl-7-oxabi-cyclo/^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester werden unter Argon als Schutzgas in 10 ml Äthanol gelöst. 332 mg (2,2 mMol) 1-Methyl-i-nicotinoylhydrazin werden zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden v/erden weitere 60 mg (0,4- mMol) des Hydrazids zugesetzt und das Gemisch weitere 1,5 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck .abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel 60 chromatographiert und mit 2% Methanol in Essigsäureäthylester eluiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B. /¹TB, 2o.(5Z),3₍x,4-ß7-7-Z3-/7r3-Pyridinylcarbonyl)-methylhydraz ono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl/-5-heptensäure
391 mg (0,98 mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Memethylesters werden in 50 ml Tetrahydrofuran und. 8,5 ml

Wasser gelöst und mit 9,8 ml 1N LiOH versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 4- Stunden gerührt.

L J

Dann werden 9,8 ml 1Ν HCl bis zum pH-Wert von etwa 5 zugegeben und das Gemisch in 300 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird in 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit 4 χ 100 ml gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein gedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12

/Tß,2 oc(5Z),3ß,4ß7-7-/3-/7rPyridinylcarb onyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 11 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des dort in Teil A. verwendeten Aldehyds der /10,2Cx(^Z),-3ß,4ß7-7-/3-Formyl-7-oxabicyclö/2.2.i7hept-2-yl7-5-hepten- säuremethylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

/⁷TB, 2 au( 5Z) , 3ß,4ß7-7-/3-/7rCyclohexylcarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl75-heptensäure Beispiel 7 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methylbenzoylhydrazin das 1-Methyl-i-cyclohexylcarbony.. hydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 14

/Tß,2ol(5Z) ,3 Ot,4ß7-7-/3-^7rCyclohexylcarbonyl)-methylhydrazono7~methyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure

Beispiel 8 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 1-Methyl-1-benzoylhydrazin das 1-Mcthyl-i-cyclohexylcarbonylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

1 Beispieli5

/Tß,2ot (5Z) ,3 a,W-7-/3-/7^?-0xo-1-piporidinyl)-imino7-methyl7-7-oxabicyclo/2~.2.17hcpt-2~yl7-5-heptensäure

5 A. 1-Amino-2-piperidon

Eine magnetisch gerührte Lösung von 2,5 g Hydrazinhydrat in 125 ml wasserfreies Methanol wird innerhalb von ^O Minuten bei Raumtemperatur mit 9,75 K 6 -Brornvaleriansäuremethylester in 50 ml wasserfreies Methanol tropfenweise ver setzt. Nach 22 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden v/eitere 2,5 g Hydrazinhydrat zugegeben. Es wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Natriummethoxid(Natrium: 1,15 fi) in ?5 ml v/arjr.erfreies Methanol tropfenweise zu dem Realrfcionsgemisch bei Raumtemperatur zugesetzt, das anschließend über Nacht gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der als Rückstand erhaltene Schlamm destilliert. Es wird die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten (3,4 g, Kp. S4°C/0,4 mm Hg).

B. /Tß,2 <* (5Z) , 3 <X, W-7~/3-/Zt2-Oxo-1 -piperidinyl)-imino7-methyl-7-oxabiCyclo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptcnsäuremethylester
532 mg /Tß,2₀c(5Z),3oc,^zl-ß7-7-Z3-SOrmyl-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß Beispiel 2, Teil A., und 230 mg i-Amino-2-piperidon v/erden in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand erhaltene Öl an 30 g Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt und mit Petroläther und Diethylether im Verhältnis 1:2 eluiert. Ausbeute: 615,3 mg der Titelverbindung (Hydrazon).

L J

C. /⁷rß,2o£.(5Z),3«-,4-ß7-7-/5-/7r2-Oxo-1-piperidinyl)-imino7-

mebhyl7-7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäure 248 mg (0,67 mMol) des vorstehend unter B. erhaltenen Esters werden in 34- ml Tetrahydrofuran und 6,7 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 6,7 ml.1N LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 6,7 ml 13M HGl versetzt. Danach wird das Gemisch in 50 rnl Kochsalzlösung gegossen. Die Produkte werden mit 3 x 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte v/erden mit 2 χ 56 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels v/erden 2?3 mg gelbes Öl erhalten, das säulenchromatographi: ch an 25 g Silicar CC-7 gereinigt und mit Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 9:1 eluiert wird. Es wird die Titelverbindung als j'arbloses Öl erhalten.

Beispiel 16 /Λ'ß, 2 öl (5Z) ,3ß',4-"7-7-/3-^Z^~Oxo-1-piperidinyl)-imino7-

²⁰ methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl~5-heptensäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des in Beispiel 1 A. eingesetzten Hydrazins das 1-Amino-2~piperidon (hergestellt durch Umsetzung von Hydrazinhydrat mit 5-Brompentansäuremethylester) eingesetzt wird.

²⁵ Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17 /Tß,2a(5Z),3<Λ ,4ß7-7-/5~/7rPhenoxycarbonyl)-methylhydra-

zono7-methyl7-7-oxat⁾icyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure 30

A. /Tß,2 oc (5Z) , 3 cL,4ß7-7-/3-I¹ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept~

2-yl7-5-heptensäure

^Tß,2 oi. ( 5Z) , 3 <X,4-ß7-7-(3-Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17-hept~2-yl7-5-heptensäuremethylester, hergestellt gemäß

US-PS >V 143 O54-, wird durch Umsetzung mit Natriumhydroxid in Gegenwart von Methanol hydrolysiert. Es wird die Titel-

L J

-dtfi .

verbindung (Säure) erhalten. Die vorstehende Hydroxymethyl verbindung wird dann durch Umsetzung; mit Chromdioxid gemäß Beispiel 1, Teil B. oxidiert. Es wird die Titelverbindung (Aldehyd) erhalten.

B. /Tß,2pc(5Z) ,3cx, W-7-/3-/7ri⁵henoxycarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2. i7hept-2-yl7--5-heptensaure

Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von n-Propylhydrazonocarboxylat das 1-Methy1-1-phenoxycarbonylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung

erhalten.

Beispiel 18

/Tß,2 öl (5Z),3ß,4ß7-7-/3-/2fPhenoxycarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensöure Beispiel 17 wird, mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des in Teil A. eingesetzten Methylesters der /¹TB,2<x.(5Z),-3ß,4ß7-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl7- 5-heptensäuremethylenter eingesetzt v;ird. Es v;ird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 /Tß, 2 oc ( 5Z ), 3ß, ¹^UJ-Ί-/Jj-[7ΧΛ -Oxohexyl) -methyl7-hydraz ono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 1-Pentanoyl-i-methylhydrazin das 1-Hexanoyl-i-methylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 20

/Tß, 2 oc ( 5Z ) , 3 α , W-7-Z3-ZZ^¹ -Oxohexyl) -methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Beispiel 6 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle

des 1-Pentanoyl-i-methylhydrazins das 1-Hexanoyl-i-methylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L J

-ΙΟΙ Beispiel 21

/^ß,2<χ ( 5Ζ) ,5 ex,^-7-/3-/77 <Ji-Butylamino)-carbony^-äthylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17liept-2-717-5-^ePtGnsäure

Beispiel 10 wird mit der Änderung v/i oderholt, daß anstelle von 2-Methyl-4~phenylsemicarbazid das 2-Äthyl-4~butylsemicarbazid eingesetzt v/ird. Es wird die T it el verbindung erhalten.

10 Beispiel 22

/Tß,2ß,3 oc,^§7-7-/3-/711-Oxopentyl)-methylhydrazono7-methy17 7-oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-heptansäure

A. /⁷TB,2ß,3ß,W-7-/5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.17-hept-2-yl7-heptensäuremethylester 800 mg (3,0 mMol) ^Tß,2ß(5Z)_i3ß,4-ß7-7-Z5-(Hydi'oxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptennäuremethylester gemäß US-Po ^l 143 O54, gelöst in 120 ml Essigsäureäthylester, wi -d unter Argon als Ochutzgas mit 120 mg ^rJ}o Palladium auf Kohl-in stoff versetzt. Danach, wird das Argon durch Wasserstoff mi" leichtem Überdruck ersetzt und das Gemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsger.iisch durc'i eine Celitescheibe filtriert und eingedampft- Ausbeute:

73O mg (90#) der Titelverbindung. 25

B. /Tiß,2ß,3 ξ,^·ß)7-7-/3-ϊ¹ormyl~7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-

yl7heptansäuremethylester

1,21 g (5,6 mMol, 2,0 Äquivalente) Pyridiniumchlorchromat (PCC) und 20 ml wasserfreies Methylenchlorid werden unter Argon als Schutzgas mit 730 mg (2,8 mMol) des vorstehend unter A. erhaltenen Alkohols in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt, dann mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, durch eine Plorisileinlage filtriert und eingedampft. Ausbeute: 670 m-r; (88$) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff.

C. /*Γβ,2β,3 ^ , W-7-/3-"HOrmyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept--2-yl7

heptansäuremethylester

800,0 rnrr des vorstehend unter 13. erhaltenen Aldehyds werden in 20 ml wasserfreies Methanol unter Argon als Schutzgas bei 25 C mit 100 mg Natriummethoxid vorsetzt. Das Reaktions gemisch wird dann 2 Stunden gerührt, mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlosung verdünnt und mit 4- χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wird, mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: ?65,O mg (98$) der Titelverbindung (Aldehyd).

D. /Ti £, 23, 3 oc, ''-ß)7-7-/5-/7Γ1 -Oxopentyl) -methylhydrazonp7-methyl7~7-oxabicyclo/2". 2. i7hcpt-2-yl7-heptansäure Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß der in Beispiel 1 B. eingesetzte Aldehyd durch den vorstehend unter C. erhaltenen Aldehyd ersetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

20 B e i s ρ i e 1 23

/Tß,2ß,3 α. ,4ß7-7-/5-/7rPiOpoxycarbonyl)-methylhydrazono7-methyl7-7-oxabicycl0/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure Beispiel 22 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Carbazate von Beispiel 1 A. das 1-Methyl-i-propoxycarbonylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24

/Tß ,2ß, 3 c=c ,4ß7-7-/3-/^Äthylbenzoylhydrazono)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure Beispiel 22 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Hydrazide von Beispiel 5 das 1-Methyl-1-benzoylhydrazin verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L J

1 B ο i s ρ i e 1 25

/⁷Tb ,2ß, "-5 <x ,4ß7-7-/3-/7Zn-⁾hGn,ylamino)-c
hydra;:ono7-methyl7-7-oxabicyclo/2".2. i7hepfc-2-_tyl7-heptan-G au ro

Beispiel 22 wird mit der Änderung; wiederholt, daß anstelle den Cnrbazats von Beispiel 1 A. dan 2-Methyl-4—phenylsemicarbazid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

10 Beispiel 26

/⁷TB, 2ß, 3 oi , 4ß7-7-/3-/7r3-I⁾yi^>idinylcarbonyl )-niethylhydrazonc7-raethyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7heOt-2-yl7-heptansäure
iieicpii:! Γ¹'.' v/i rc!. x:\'<z der Λΐιπ-ϋ·ι.·η>7; v;.i ociorholt, naß cn.-jt&lie des Carbaaats von Beispiel 1 A. i-Methyl-1-nicotinoylhy-

drazin eingesetzt wird. Es wird die 'Titelverbindung erhalten.

Beispiel 27

/fTß , 2ß, 3 ca , 4ß7-7-/3-/7T^,yclohexylcarbonyl)-me thy !hydrazone^⁷ methyl7-7-oxabicyclo/S.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Beispiel 22 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Carbazats von Beispiel 1 A. das Ί-Methyl-I-cyclohexylcarbonylhydrazin eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

²⁵ B e i s ρ i e 1 28

/Tß,2ß, 3 CL , W-7-/5-/7rn-Butylamino)-carbonyl7-äthylhydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-heptansäure
Beispiel 22 v/ird mit der Änderung x^iederholt, daß anstelle des 2-Methyl-A-phenylfsemicarbazids das 2-Äthyl-4—n-butyl-

cemicarbazid eingesetzt wird. Er; v/ird die Tit el verbindung
erhalten.

BAD ORIGINAL

1 B ο i s ρ i e 1 20

/Tß,2β, 35 (Λ, 4-ß7-7'-/--ZZ^¹ -Oxopontyl)-mo t.hylhydiviκοηο7-methyl7-7-oxabic,yc3 oZ?. 2- Vhep t-2-yl7-hc;pta_ri; :iiurc Beispiel 22 wird m.i b der iinderurif; w.i ed erholt, daß anstelle des Carbazats von l'oiüpiel 1" Λ. dar; i-Mothyl-i-pontanoylhydrazin eingesetzt; v/:ird. Es wird die Tjtelvorbindimg erhalten.

B e :i s ρ :i. el 50 /Tß,2ß, '5 a.,^87-7-/7.-/77-(2-QxO-I-p:i per.idinyl)-:imino7-

EeißOiel 22 v/ircü :n-1 der Änderung; v/iod.orho.lt, daß anstelle de:: '>: L>b::?;a"i;:: vvr. ΐ'·.;Ί :-p :.ol Ί A, d.;u; 1-/.mi no-2~p.ipor.idon

eingesetzt wird.. Ss wird die Titelvcrbindunp; erhalten. 15

B e i s ρ i e 1 31

Z^iß,2ß,5 \X,^LV^-7-/3~/7Jj^yheri.oxyc3.vbonyl)-methylhydrazono7-raethyl7-7-oxabicyclo/^.2.'i7hept-2-yl7-iieptanfjäure Beispiel 22 wird mit der Änderung v;iederholt, daß anstelle ■-⁰ des Carbazats von Boir.p:iel 1 Λ. das 1-Methyl-1-phenoxycarbo nylhydrazin und anstelle des entsprechenden Ilothylesters die ^Tß,2ß(5Z),3; ξ ,/!-ß7-7-^-Hydroxyraethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptens;mre eingesetzt v/ird. Es wird

die Titelverbindur.r: erhalten. 25

, J

' BAD ORIGINAL

Claims

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2. Mai 1985

5 u.Z.: S 4-C3 (Ra/H) Case: A-374,125-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A.

"y-Qxabicycloheptanhydrazonprostaglandin-Analoge und Arzneimittel"

Pat entansprüche

7-Oxabicycloheptanhydrazonprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I 20

CH₂-A- (CH₂)_m-COOR CH=N-N—C-R¹

und alle Stereoisomeren davon, wobei A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CHo^- bedeutet

y den Wert O oder 1 hat, ³⁰ m einen Wert von 1 bis 8 hat,

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest

bedeutet, 2 R , faHls y den Wert 1 hat, ein Wasserstoffatom

oder einen Niederalkylrest darstellt, und einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Aryl-, Alkylamino-, Arylamino-, Aryloxy, Pyridinyl-

L J

oder Cycloalkylrest bedeutet, oder, falls y den

Wert O hat, wie durch die Teilformel ,' \χ

A , -Ν—C-R

angedeutet, R einen -(CHp) -Brücken- $

rest mit χ im Wert von 3, ^z*- oder 5 darstellt, der zusammen mit der Gruppierung -N-C-

einen stickstoffhaltigen 5-, 6- oder O 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet, mit der

Maßgabe, daß R einen Niederalkoxyrest bedeutet,

2
wenn R ein Wasserstoffatom ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen !formel I, wobei A die Gruppe-CH=CH- darstellt und y den Wert 1 ha;, einschließlich aller Stoi'eoisomeren davon.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der R einen Niederalkoxyrest bedeutet, einschließlich aller Stereoisomeren davon.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, wobei R einen Niederalkylrest und R eine Pheny.^:- oxy- oder Pyridinylgruppe bedeuten, einschließlich aller Stereoisomeren davon.

5. Verbindungen nach Anspruch Λ der Formel 25

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COOR

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, wobei A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, y den Wert 0 hat. und R einen -(CHo) -Brückenrest darstellt, einschließlieh aller Stereoisomeren davon.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, wobei der Rest -(CH₂)J_n-COOi? eine Gruppe der Formel -(CH₂)₅-COOH ist.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Bezeichnung /Iß,2 cU5Z), 3ß,4ß7-7-Z5-ZZ^^Pr°P°^xy^carbony^;L)-hydrazono7-methyl7-7-oxabicyclo_</2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure oder flQ,2 &(5Z),3 OL^B7-7-/3-/7X?rovoxycaTbonyl)~hydTazono7~ methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept~2-yl7-~5-heptensäure oder die jeweiligen Methylester und ihre Stereoisomeren.

9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Bezeichnung /Tb,2o.(5z) ,3 ₀^/+ß7"7-/3-ZZ^^ProP^ox.y^carbony¹)-^methy^lhy^dra-

zono7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure ¹^ oder ihr Kethylester und die Stereoisomeren davon.

10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Bezeichnung /^ß, 2 öl ( 5Z ), 3 α, ^7-7-/3-/7X2- Qxo-1 -piper idinyl) -iminp/-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester und die Stereoisomeren davon.

11. Arzneimittel zur Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozytenaggregation und Bronchokonstriktion, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, sowie pharmazeutisch verträgliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10 zur Verwendung bei der Inhibierung und Behandlung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozytenaggregation und Bronchokonstriktion.

13· Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10 zur Verwendung bei der Inhibierung von Thrombozytenaggregation.

14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 10 zur Verwendung bei

mit Asthma verbundener Bronchokonstriktion.

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