JPS6277A - Ｐａｆきつ抗物質として新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロフラン類およびその類似体 - Google Patents
Ｐａｆきつ抗物質として新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロフラン類およびその類似体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチルグリセリル
エーテルホスホリルコリーン（ＡＧＥＰＣ）即ち１−ｏ
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−７セチルーｓｎ
−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして確認され
ている（ハナハンＤ、Ｊ、等、Ｊ、 Ｂｉｏｌ。
エーテルホスホリルコリーン（ＡＧＥＰＣ）即ち１−ｏ
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−７セチルーｓｎ
−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして確認され
ている（ハナハンＤ、Ｊ、等、Ｊ、 Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、第２５５巻、第５５１４頁１９８０年）。化
学的同定前もＰＡＦは、血小板の活性化または凝固、免
疫複合体沈着の発病、・平滑筋の収縮、炎症、低血圧症
、ショック、疼痛、浮腫並びに呼吸、心臓血管および脈
管変質を包含する様々な生理学的過程を招く重要な伝達
因子の一つとなる種々の生物学的作用および経路に関連
していた。これらの生理学的過程は一方広い分類の疾病
例えば炎症疾患、心臓血管障害、低血圧症、ショック、
転置、アレルギーおよび皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化
性および胃潰瘍、歯痛および成人の呼吸困難症候群如伴
うため、これらの一般的な疾病を治療または予防するＰ
ＡＦ拮抗物質または阻害剤の探索にますます科学的研究
が集中していた。
学的同定前もＰＡＦは、血小板の活性化または凝固、免
疫複合体沈着の発病、・平滑筋の収縮、炎症、低血圧症
、ショック、疼痛、浮腫並びに呼吸、心臓血管および脈
管変質を包含する様々な生理学的過程を招く重要な伝達
因子の一つとなる種々の生物学的作用および経路に関連
していた。これらの生理学的過程は一方広い分類の疾病
例えば炎症疾患、心臓血管障害、低血圧症、ショック、
転置、アレルギーおよび皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化
性および胃潰瘍、歯痛および成人の呼吸困難症候群如伴
うため、これらの一般的な疾病を治療または予防するＰ
ＡＦ拮抗物質または阻害剤の探索にますます科学的研究
が集中していた。
本発明の化合物は特異的ＰＡＦ拮抗物質である。これら
はβ−炭素で結合される二つのフェニルプロピル基を含
有することが特徴であるリグナンと呼ばれる下位分類の
化合物に類似している。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
誘導体は図式１に示される通り８種の異なった立体異性
体にあることができる。
はβ−炭素で結合される二つのフェニルプロピル基を含
有することが特徴であるリグナンと呼ばれる下位分類の
化合物に類似している。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
誘導体は図式１に示される通り８種の異なった立体異性
体にあることができる。
我々は異なった置換基を有するテトラヒドロフランリグ
ナン類似体の可能な異性体をすべて製造することができ
且つ活性が立体特異的であることを見い出した。
ナン類似体の可能な異性体をすべて製造することができ
且つ活性が立体特異的であることを見い出した。
従って本発明の目的は、ＰＡＦ拮抗物質として公知また
は新規なテトラヒドロフラン誘導体の最も効能ある異性
体を製造し、血小板凝集の防止、低血圧症、炎症、喘息
、肺浮腫、成人の呼吸困難症候群、種々のショック症候
群、心臓血管障害および他の関連骨格筋障害を包含する
種々の疾病の治療に使用することである。
は新規なテトラヒドロフラン誘導体の最も効能ある異性
体を製造し、血小板凝集の防止、低血圧症、炎症、喘息
、肺浮腫、成人の呼吸困難症候群、種々のショック症候
群、心臓血管障害および他の関連骨格筋障害を包含する
種々の疾病の治療に使用することである。
本発明の他の目的は、２，５−ジアリールテトラヒドロ
フラン類似体の各々すべての復造 ゛方法を開発す
ることである。
フラン類似体の各々すべての復造 ゛方法を開発す
ることである。
さらに本発明の目的は活性成分としてテトラヒドロフラ
ン誘導体および／または類似体の１種またはそれ以上を
含有する医薬的に許容できる組成物を提供することであ
る。ＰＡＦ拮抗物質としてこれらの新規な組成物は種々
の骨格筋関連疾患の治療に有効であるはずである。
ン誘導体および／または類似体の１種またはそれ以上を
含有する医薬的に許容できる組成物を提供することであ
る。ＰＡＦ拮抗物質としてこれらの新規な組成物は種々
の骨格筋関連疾患の治療に有効であるはずである。
結局、本発明の究極の目的は炎症を包含する種々の骨格
筋障害、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎および痛風
、低血圧症、ショック、装置、アレルギー性または皮膚
疾患、喘息、疼痛特に歯痛、消化性または胃潰瘍、肺浮
腫、成人の呼吸困難症候群または心臓血管障害にかかつ
ている患者にこれらのＰＡＦ拮抗物質の治療的十分量を
投与することを特徴とする治療方法を提供することであ
る。
筋障害、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎および痛風
、低血圧症、ショック、装置、アレルギー性または皮膚
疾患、喘息、疼痛特に歯痛、消化性または胃潰瘍、肺浮
腫、成人の呼吸困難症候群または心臓血管障害にかかつ
ている患者にこれらのＰＡＦ拮抗物質の治療的十分量を
投与することを特徴とする治療方法を提供することであ
る。
Ａ０発明の範囲
本発明は構造式
〔式中ＲおよびＲ１は独立に
（ａ）水素
（ｂ）ハロ低級アルキル特にｃｌ−６八ロアルキル、例
えばトリフルオロメチル （ｃ）ハロ特にフルオロ （ｄ） Ｃ０ＮＲ”Ｒ３（Ｒ”およびＲ３は独立ＥＣ，
−８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、を−ブチル、ペンチルまた
はヘキシルおよび水素またはＣ８−８シクロアルキル例
えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わす） （ｅ）低級アルケニル特にＣ，−ａアルケニル、例えば
ビニル、アリル、ＣＨ８ＣＨ＝ＣＩ（−ＣＨ，−ＣＨ２
またはＣＨｓ （ＣＨｚ）ｓ ＣＨ＝ＣＨ−（ｆ） −
ＣＯＲ” （ｇ） −ＣＨ，ＯＲ” （ｈ）低級アルキニル特ＫＣ，６アルキニル例えば−〇
ＩＣＨ （リ −ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ （ｊ） −ＣＨ，ＳＲ” （ｋ） ＝ Ｏまたは （リ −０Ｒ２ （→−Ｒ２であり、 ＡｒおよびＡｒ ’ は同一かまたは互いに異なり（ｅ
）式 Ｒ６ （ａ４〜Ｒ８は独立にｌ（ｅＲ２、ＹＯ−、ここでＹは
Ｒ” 、−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ，のような低級アルケニ
ル、−ＣＨ−Ｃｆｆｉ ＣＨのような低級アルシクロア
ルキル、−ＣＨ２Ａｒ２（Ａｒ”はフェニルまたは置換
フェニルである）、 −ＣＨ２−ＣＩ（（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈ、Ｒ２Ｓ−１Ｒ
２ＳＯ、Ｒ”ＳＯ，、ＣＦ、０−１ＣＦ’、Ｓ−１ＣＦ
、ＳＯ、ＣＦ、ＳＯ２、ＣＨ，ＯＣＨ，−０−１Ｒ２Ｒ
３Ｎ−１−０ＣＨ２ＣＯ，ｆ！２、−８Ｏ２ＮＲ２Ｒ３
、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮ８２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３
、−０ＣＯＮＨ２、−ＣＲ”Ｒ３Ｒ’、−ＣＨ２０Ｒ２
゜−ＣＩ（２Ｃｏ□Ｒ２、−ＣＨ２０ＣＯＲ３、−ＣＨ
ｔＯ−Ｃｏ−ＯＲ”、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ２、Ｆ％（
Ｊ、Ｂｒおよび工のようなハロ、Ｎ”Ｒ”Ｒ”Ｒ’Ｘ−
（Ｘ−はアニオンであり ＨＱはＲ２と同一かまたは異
なる）、ＮＲ２５Ｏ□Ｒ３、Ｃ０Ｒ２、ＮＯ２またはＣ
Ｎ を表わし、具体的には３−メトキシ−４−メチル
チオフェニル、４−トルフルオロメトキシフェニル、３
−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ジメチル
アミノフェニル、３，４．ｓ−トリメトキシフェニルま
たはＲ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ１１、Ｒ１１−Ｒ７お工びＲ
７−Ｒａは一緒に結合して架橋例えば−０ＣＨｔＯ−１
−０ＣＨ，ＣＨ２−０−または−０ＣＲ，ＣＩ（２Ｎ−
を形成する） で表わされるフェニルまたは置換フエニノしくｂ）
各ヘテロアリール環にヘテロ原子のいずれか一つまたは
それ以上を１〜３個含有し、各環が無置換または８４〜
Ｒ８からなる群から選択されるラジカルで適当に置換さ
れることができるモノヘテロアリール、ジまたはポリヘ
テロアリールまたは縮合ヘテロアリール、例えばピリジ
ル、ピリル、チェニル、イソチアゾリル、イミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾチェニル、イソベンゾフリル、ピ
ラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリルおよび
インキサゾリルなどであり、次のヘテロアリール基が好
適である （リピリルまたは８４〜Ｒ６で置換されたピリル （２）フリルまたはＲ４−Ｒ６で置換されたフリル （３）ピリジルまたは８４〜Ｒ７で置換されたピリジル （４）チオフェンまたはＲ４−Ｒ６で置換されたチオフ
ェン （５）チアゾリルまたはＲ４−Ｒ５で置換されたチアゾ
リル （６）ピリミジルまたはＲ１−Ｒ６で置換されたピリミ
ジル （ｃ）ヘテロアリールアルキル例えば２−ピリジルメチ
ル、２−チェニルメチルお工び３−イソチアゾリルエチ
ル （ｄ）ヘテロシクロアルキル、例えば１．３−ジオキサ
ジクロヘキシ−４−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、
オキサシクロプロピル、ピロリジノ、テトラシロ、ベン
ゾチアゾロ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノおよびピペ
ラジノまたは （ｅ）ヘテロシクロアルケニル、例えばピロジノ、２−
イミダゾリル、３−ピラゾリノまたはイソインドリノで
ある〕 で表わされるＰＡＦ拮抗物質に関する。
えばトリフルオロメチル （ｃ）ハロ特にフルオロ （ｄ） Ｃ０ＮＲ”Ｒ３（Ｒ”およびＲ３は独立ＥＣ，
−８アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、を−ブチル、ペンチルまた
はヘキシルおよび水素またはＣ８−８シクロアルキル例
えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わす） （ｅ）低級アルケニル特にＣ，−ａアルケニル、例えば
ビニル、アリル、ＣＨ８ＣＨ＝ＣＩ（−ＣＨ，−ＣＨ２
またはＣＨｓ （ＣＨｚ）ｓ ＣＨ＝ＣＨ−（ｆ） −
ＣＯＲ” （ｇ） −ＣＨ，ＯＲ” （ｈ）低級アルキニル特ＫＣ，６アルキニル例えば−〇
ＩＣＨ （リ −ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ （ｊ） −ＣＨ，ＳＲ” （ｋ） ＝ Ｏまたは （リ −０Ｒ２ （→−Ｒ２であり、 ＡｒおよびＡｒ ’ は同一かまたは互いに異なり（ｅ
）式 Ｒ６ （ａ４〜Ｒ８は独立にｌ（ｅＲ２、ＹＯ−、ここでＹは
Ｒ” 、−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ，のような低級アルケニ
ル、−ＣＨ−Ｃｆｆｉ ＣＨのような低級アルシクロア
ルキル、−ＣＨ２Ａｒ２（Ａｒ”はフェニルまたは置換
フェニルである）、 −ＣＨ２−ＣＩ（（ＯＨ）−ＣＨ２０Ｈ、Ｒ２Ｓ−１Ｒ
２ＳＯ、Ｒ”ＳＯ，、ＣＦ、０−１ＣＦ’、Ｓ−１ＣＦ
、ＳＯ、ＣＦ、ＳＯ２、ＣＨ，ＯＣＨ，−０−１Ｒ２Ｒ
３Ｎ−１−０ＣＨ２ＣＯ，ｆ！２、−８Ｏ２ＮＲ２Ｒ３
、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮ８２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＲ３
、−０ＣＯＮＨ２、−ＣＲ”Ｒ３Ｒ’、−ＣＨ２０Ｒ２
゜−ＣＩ（２Ｃｏ□Ｒ２、−ＣＨ２０ＣＯＲ３、−ＣＨ
ｔＯ−Ｃｏ−ＯＲ”、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ２、Ｆ％（
Ｊ、Ｂｒおよび工のようなハロ、Ｎ”Ｒ”Ｒ”Ｒ’Ｘ−
（Ｘ−はアニオンであり ＨＱはＲ２と同一かまたは異
なる）、ＮＲ２５Ｏ□Ｒ３、Ｃ０Ｒ２、ＮＯ２またはＣ
Ｎ を表わし、具体的には３−メトキシ−４−メチル
チオフェニル、４−トルフルオロメトキシフェニル、３
−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ジメチル
アミノフェニル、３，４．ｓ−トリメトキシフェニルま
たはＲ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ１１、Ｒ１１−Ｒ７お工びＲ
７−Ｒａは一緒に結合して架橋例えば−０ＣＨｔＯ−１
−０ＣＨ，ＣＨ２−０−または−０ＣＲ，ＣＩ（２Ｎ−
を形成する） で表わされるフェニルまたは置換フエニノしくｂ）
各ヘテロアリール環にヘテロ原子のいずれか一つまたは
それ以上を１〜３個含有し、各環が無置換または８４〜
Ｒ８からなる群から選択されるラジカルで適当に置換さ
れることができるモノヘテロアリール、ジまたはポリヘ
テロアリールまたは縮合ヘテロアリール、例えばピリジ
ル、ピリル、チェニル、イソチアゾリル、イミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾチェニル、イソベンゾフリル、ピ
ラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリルおよび
インキサゾリルなどであり、次のヘテロアリール基が好
適である （リピリルまたは８４〜Ｒ６で置換されたピリル （２）フリルまたはＲ４−Ｒ６で置換されたフリル （３）ピリジルまたは８４〜Ｒ７で置換されたピリジル （４）チオフェンまたはＲ４−Ｒ６で置換されたチオフ
ェン （５）チアゾリルまたはＲ４−Ｒ５で置換されたチアゾ
リル （６）ピリミジルまたはＲ１−Ｒ６で置換されたピリミ
ジル （ｃ）ヘテロアリールアルキル例えば２−ピリジルメチ
ル、２−チェニルメチルお工び３−イソチアゾリルエチ
ル （ｄ）ヘテロシクロアルキル、例えば１．３−ジオキサ
ジクロヘキシ−４−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、
オキサシクロプロピル、ピロリジノ、テトラシロ、ベン
ゾチアゾロ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノおよびピペ
ラジノまたは （ｅ）ヘテロシクロアルケニル、例えばピロジノ、２−
イミダゾリル、３−ピラゾリノまたはイソインドリノで
ある〕 で表わされるＰＡＦ拮抗物質に関する。
式ＣＩ）で表わされる化合物は図式１で記載される通り
、８種の異性体にあることができる。これらの種々の異
性体は本発明の範囲内の化合物に見られるＰＡＦ拮抗作
用に密接な関係がある。
、８種の異性体にあることができる。これらの種々の異
性体は本発明の範囲内の化合物に見られるＰＡＦ拮抗作
用に密接な関係がある。
本発明のＰＡＦ拮抗物質は好適には構造式またはその鏡
像異性体（式中ＡｒおよびＡｒ’は前で定義した通りで
ある）で表わされる。
像異性体（式中ＡｒおよびＡｒ’は前で定義した通りで
ある）で表わされる。
本発明の化合物はなおさらに好適には構造式
〔式中Ａｒ、Ｒ’ 、Ｒ’およびＹは前で定義した通り
である〕で表わされる。
である〕で表わされる。
Ｂ１本発明の範囲内の化合物の製造
本発明のＰＡＦ拮抗物質は次の機構で示される通り、シ
アロイルブタン類、ブロモフェルラ酸誘導体、置換フェ
ニルビニルケトン類またはスチレン誘導体から立体特異
反応によって大規模に製造されている。
アロイルブタン類、ブロモフェルラ酸誘導体、置換フェ
ニルビニルケトン類またはスチレン誘導体から立体特異
反応によって大規模に製造されている。
（２）ブロモ−フェルラ酸誘導体の酸化カップリングに
よる合成、具体例 ８） Ｂ＞ （ＪＭｅ ＯＭｅ（５）非対称２
，５−ジアリールテトラヒドロフラまたは シスおよびトランス異性体 上記の機構（ｌ）〜（５）に示されるように、本発明の
テトラヒドロフランＰＡＦ拮抗物質の大部分は、ジケト
ン類を１．４−ジオール類に還元し、次に所望のテトラ
ヒドロフラン類に速比することを包含する二段階反応に
よって１゜４−ジアリール−１，４−ジケトン類から製
造されている。
よる合成、具体例 ８） Ｂ＞ （ＪＭｅ ＯＭｅ（５）非対称２
，５−ジアリールテトラヒドロフラまたは シスおよびトランス異性体 上記の機構（ｌ）〜（５）に示されるように、本発明の
テトラヒドロフランＰＡＦ拮抗物質の大部分は、ジケト
ン類を１．４−ジオール類に還元し、次に所望のテトラ
ヒドロフラン類に速比することを包含する二段階反応に
よって１゜４−ジアリール−１，４−ジケトン類から製
造されている。
テトラヒドロフラン類を生成するために必要な１．４−
ジケトン類は三種の異なった経路によって行なわれた。
ジケトン類は三種の異なった経路によって行なわれた。
第一の方法ではアリールケトン類から生じたナトリウム
、リチウム、カリウムまたは他の金属と水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩
基をα−ブロモケトン類または２−ヨードケトン類とア
ルキル化した。
、リチウム、カリウムまたは他の金属と水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩
基をα−ブロモケトン類または２−ヨードケトン類とア
ルキル化した。
この反応は無水エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは液体アン
モニアのような種々の溶媒中−７８〜５０℃で実施する
ことができた。１．４−ジケトン類を製造する第二の方
法は、塩化第二銅、第二銅トリプレート、塩化第二鉄ま
たは塩化第一鉄のような銅および鉄塩を用いることによ
って上述した金属エルレート類のカップリングを包含す
る。１．４−ジケトン類を製造する第三の方法は、シア
ニドイオンまたはチアゾリウムハロ、ゲン化物が触媒の
トリエチルアミンのような塩基の存在下アリールアルデ
ヒドを７リールビニルケトンと反応させることを包含す
る。この反応はエタノールおよびジメチルホルムアミド
のような溶媒中２５〜８０℃で都合良く行なうことがで
きた。
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは液体アン
モニアのような種々の溶媒中−７８〜５０℃で実施する
ことができた。１．４−ジケトン類を製造する第二の方
法は、塩化第二銅、第二銅トリプレート、塩化第二鉄ま
たは塩化第一鉄のような銅および鉄塩を用いることによ
って上述した金属エルレート類のカップリングを包含す
る。１．４−ジケトン類を製造する第三の方法は、シア
ニドイオンまたはチアゾリウムハロ、ゲン化物が触媒の
トリエチルアミンのような塩基の存在下アリールアルデ
ヒドを７リールビニルケトンと反応させることを包含す
る。この反応はエタノールおよびジメチルホルムアミド
のような溶媒中２５〜８０℃で都合良く行なうことがで
きた。
１．４−ジケトン類の還元は還元剤として水素を用いる
かもしくは金属水素化物還元剤を用いることによって接
触的に実施した。後者の場合にはエーテルまたはテトラ
ヒドロフラ’、ｔ ＯＬつな溶媒中水素化アルミニウム
リチウムまたはメタノール、エタノールまたは類似の溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような通常の還元剤を
用いることができる。これらの還元は一３０〜５０℃で
基質と溶媒に酵解した還元剤を１５分から２４時間攪拌
することによって実施することができた。他方、１゜４
−ジケトン類をメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、酢酸、酢酸エチルまたはベンゼンのような種々
の溶媒中水素とパラジウム、白金、ロジウムまたはニッ
ケルのような通常の触媒を用いることによって接触的に
還元することができた。他の酸性、塩基性または中性低
沸点溶媒もまた同様の目的に対して使用することができ
た。反応混合液は塩酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロ
酢酸または酢酸のような通常の鉱酸および有機酸を用い
て酸性にすることができた。反応混合液はまた水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのよ
うな通常の無機および有機塩基を用いて塩基性にするこ
とができた。還元は基質および触媒を水素ガス上４０〜
１５００ ｐ、ｓ、ｉ、 で１５分から２４時間２５
〜１００℃で攪拌することによって実施することができ
た。
かもしくは金属水素化物還元剤を用いることによって接
触的に実施した。後者の場合にはエーテルまたはテトラ
ヒドロフラ’、ｔ ＯＬつな溶媒中水素化アルミニウム
リチウムまたはメタノール、エタノールまたは類似の溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような通常の還元剤を
用いることができる。これらの還元は一３０〜５０℃で
基質と溶媒に酵解した還元剤を１５分から２４時間攪拌
することによって実施することができた。他方、１゜４
−ジケトン類をメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、酢酸、酢酸エチルまたはベンゼンのような種々
の溶媒中水素とパラジウム、白金、ロジウムまたはニッ
ケルのような通常の触媒を用いることによって接触的に
還元することができた。他の酸性、塩基性または中性低
沸点溶媒もまた同様の目的に対して使用することができ
た。反応混合液は塩酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロ
酢酸または酢酸のような通常の鉱酸および有機酸を用い
て酸性にすることができた。反応混合液はまた水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのよ
うな通常の無機および有機塩基を用いて塩基性にするこ
とができた。還元は基質および触媒を水素ガス上４０〜
１５００ ｐ、ｓ、ｉ、 で１５分から２４時間２５
〜１００℃で攪拌することによって実施することができ
た。
１．４−ジオール類のテトラヒドロフラン類への環化は
塩化メチレン、アセトニトリル、またはクロロホルムの
ような溶媒中ジオール類をメタンスルホニルクロリド−
トリエチルアミン、トリフェニルホスフインジブロミド
またはトリフルオロ酢酸と攪拌することによって行なっ
た。その反応は、−３０〜５０℃で５分から４時間で行
なう。他方、ジオール類をパラジウム白金および／また
は銅塩の接触量（０，０１〜４チ）の存在下融点以上Ｏ
〜５０℃で加熱することによって１．４−ジオール類を
テトラヒドロフラン類に環化することができた。好適な
金属塩は塩化白金、酢酸白金、酢酸銅および硝酸銅であ
る。
塩化メチレン、アセトニトリル、またはクロロホルムの
ような溶媒中ジオール類をメタンスルホニルクロリド−
トリエチルアミン、トリフェニルホスフインジブロミド
またはトリフルオロ酢酸と攪拌することによって行なっ
た。その反応は、−３０〜５０℃で５分から４時間で行
なう。他方、ジオール類をパラジウム白金および／また
は銅塩の接触量（０，０１〜４チ）の存在下融点以上Ｏ
〜５０℃で加熱することによって１．４−ジオール類を
テトラヒドロフラン類に環化することができた。好適な
金属塩は塩化白金、酢酸白金、酢酸銅および硝酸銅であ
る。
本発明のテトラヒドロ７ランＰＡＦ拮抗物質はまた化学
的酸化カップリング反応によってもしくはアセトンのよ
うな溶媒中塩化第二鉄を用いることによってもしくは水
性アセトンのような溶媒中西洋ワサビのペルオキシダー
ゼのようなペルオキシダーゼを用いることによって酵素
的に７リールプロペンまたはケイ皮酸誘導体から生成す
ることができた。上記の反応は通常０〜４０℃で１〜１
４日間実施される。
的酸化カップリング反応によってもしくはアセトンのよ
うな溶媒中塩化第二鉄を用いることによってもしくは水
性アセトンのような溶媒中西洋ワサビのペルオキシダー
ゼのようなペルオキシダーゼを用いることによって酵素
的に７リールプロペンまたはケイ皮酸誘導体から生成す
ることができた。上記の反応は通常０〜４０℃で１〜１
４日間実施される。
本発明はまた前述の通りＰＡＦに帰因する障害または疾
病にかかつている患者（または酪農食肉または毛皮産業
においてまたはペットとして飼養される哺乳動物）の治
療方法、特に詳細には、活性成分として式（ｒ）で表わ
されるＰＡＦ拮抗物質の投与を包含する治療方法に関す
る。
病にかかつている患者（または酪農食肉または毛皮産業
においてまたはペットとして飼養される哺乳動物）の治
療方法、特に詳細には、活性成分として式（ｒ）で表わ
されるＰＡＦ拮抗物質の投与を包含する治療方法に関す
る。
従って、式ＣＩ）で表わされる化合物は特に疼痛および
炎症の軽減、呼吸、心臓血管、脈管変質または障害の治
癒および血小板活性化および凝固の調整、ショック中の
低血圧症、免疫複合体沈着の発病、平滑筋収縮を治癒す
るために使用することができる。
炎症の軽減、呼吸、心臓血管、脈管変質または障害の治
癒および血小板活性化および凝固の調整、ショック中の
低血圧症、免疫複合体沈着の発病、平滑筋収縮を治癒す
るために使用することができる。
リウマチ様関節炎、骨関節炎および眼炎症、心臓血管障
害、喘息、ショック症候群またはＰＡＦが介在する他の
疾患のような炎症の治療のために式ＣＩ）で表わされる
化合物は通常の無毒性の医薬的に許容できる担体補助薬
および賦形剤を含有する用量単位処方で経口的に局所的
に非経口的に吸入噴霧でまたは直腸的に投与することが
できる。本明細書で使用される非経口なる用語は皮下注
射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術
を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ
ヌ、ネコなどのほかに本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。
害、喘息、ショック症候群またはＰＡＦが介在する他の
疾患のような炎症の治療のために式ＣＩ）で表わされる
化合物は通常の無毒性の医薬的に許容できる担体補助薬
および賦形剤を含有する用量単位処方で経口的に局所的
に非経口的に吸入噴霧でまたは直腸的に投与することが
できる。本明細書で使用される非経口なる用語は皮下注
射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術
を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ
ヌ、ネコなどのほかに本発明の化合物はヒトの治療に有
効である。
活性成分を含有する医薬組成物は経口用に例えば錠剤、
トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分
散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤ま
たはシロップ剤またはエリキシル剤として適当な形態に
あることができる。経口用に企図される組成物は医薬組
成物の製造のための当該技術に公知のあらゆる方法に従
って製造することができ、かかる組成物は医薬的にニレ
ガントで美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１種また
はそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は活性
成分を錠剤の製造に適当な無毒性の医薬的に許容できる
賦形剤と混和して含有する。これらの賦形剤は具体的に
は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性
希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒剤
および崩壊剤、スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム
などの結合剤およびステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルクなどの滑剤であることができる。錠
剤は被覆されないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を
遅らせ、長時間にわたって作用を持続させるために公知
の技術によって被覆することができる。例えばグリセリ
ルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの
ような時間遅延物質を使用することができる。また米国
特許第４．２５６、１０８号、同第４．１６６．４５２
号および同第４．２６５．８７４号に記載される技術に
よって被覆し、制御放出のための浸透性治療錠剤を生成
することができる。
トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分
散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤ま
たはシロップ剤またはエリキシル剤として適当な形態に
あることができる。経口用に企図される組成物は医薬組
成物の製造のための当該技術に公知のあらゆる方法に従
って製造することができ、かかる組成物は医薬的にニレ
ガントで美味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１種また
はそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は活性
成分を錠剤の製造に適当な無毒性の医薬的に許容できる
賦形剤と混和して含有する。これらの賦形剤は具体的に
は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性
希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒剤
および崩壊剤、スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム
などの結合剤およびステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルクなどの滑剤であることができる。錠
剤は被覆されないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を
遅らせ、長時間にわたって作用を持続させるために公知
の技術によって被覆することができる。例えばグリセリ
ルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの
ような時間遅延物質を使用することができる。また米国
特許第４．２５６、１０８号、同第４．１６６．４５２
号および同第４．２６５．８７４号に記載される技術に
よって被覆し、制御放出のための浸透性治療錠剤を生成
することができる。
経口用の処方はまた活性成分を不活性固体希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ・ムまたはカオリン
と混和する硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活性成分
を水または油媒質、例えば落花性油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤として
存在させることができる。
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ・ムまたはカオリン
と混和する硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活性成分
を水または油媒質、例えば落花性油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤として
存在させることができる。
水性懸濁液剤は活性材料を水性懸濁液剤の製造に適当な
賦形剤と混和して含有する。かかる賦形剤は沈殿防止剤
、例えばナトリウムギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムであり、分
散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、
またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキ
シドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えばヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシ
ドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エス
テルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸お
よびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの
縮合生成物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
トであることができる。水性懸濁液剤はまた防腐剤の１
種またはそれ以上、例えばエチルまたはｎ−プロピル、
ｐ−ヒドロキシベンゾエート、着色剤の１種またはそれ
以上、香味剤の１種またはそれ以上および甘味剤の１種
またはそれ以上例えばスクロースまたはサッカリンを含
有することができる。
賦形剤と混和して含有する。かかる賦形剤は沈殿防止剤
、例えばナトリウムギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムであり、分
散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、
またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキ
シドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えばヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシ
ドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エス
テルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸お
よびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの
縮合生成物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
トであることができる。水性懸濁液剤はまた防腐剤の１
種またはそれ以上、例えばエチルまたはｎ−プロピル、
ｐ−ヒドロキシベンゾエート、着色剤の１種またはそれ
以上、香味剤の１種またはそれ以上および甘味剤の１種
またはそれ以上例えばスクロースまたはサッカリンを含
有することができる。
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、
オリーブ油、ごま油またはやし油または鉱油例えば流動
パラフィンに懸濁させることによって処方することがで
きる。油性懸濁液剤は濃厚化剤例えばみつろう、固形パ
ラフィンまたはせチルアルコールを含有することができ
る。上記で述べたような甘味剤および香味剤は美味な経
口製剤を生成するために添加することができる。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加に
よって保存することができる。
オリーブ油、ごま油またはやし油または鉱油例えば流動
パラフィンに懸濁させることによって処方することがで
きる。油性懸濁液剤は濃厚化剤例えばみつろう、固形パ
ラフィンまたはせチルアルコールを含有することができ
る。上記で述べたような甘味剤および香味剤は美味な経
口製剤を生成するために添加することができる。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加に
よって保存することができる。
水の添加によって水性懸濁液の製造に適当な分散性散剤
および顆粒剤は活性成分を分散または湿潤剤、沈殿防止
剤および１種捷たはそれ以上の防腐剤と混和して生成す
る。適当な分散まだは湿潤剤および沈殿防止剤は上述し
たものによって例示される。さらに賦形剤、例えば甘味
剤、香味剤および着色剤もまた存在させることができる
。
および顆粒剤は活性成分を分散または湿潤剤、沈殿防止
剤および１種捷たはそれ以上の防腐剤と混和して生成す
る。適当な分散まだは湿潤剤および沈殿防止剤は上述し
たものによって例示される。さらに賦形剤、例えば甘味
剤、香味剤および着色剤もまた存在させることができる
。
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳剤の形態に、９る
ことかできる。油相は植物油、例えばオリーブ油または
落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたはこれら
の混合液であることができる。適当な乳化剤は天然ゴム
例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスフ
ァチド例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とへキシトー
ル無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、
例えばソルビタンモノオレエートおよび該部分エステル
とエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートであることができる。
ことかできる。油相は植物油、例えばオリーブ油または
落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたはこれら
の混合液であることができる。適当な乳化剤は天然ゴム
例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスフ
ァチド例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とへキシトー
ル無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、
例えばソルビタンモノオレエートおよび該部分エステル
とエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートであることができる。
このエマルジョンはまた甘味剤または香味剤を含むこと
ができる。
ができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスク
ロースで処方することができる。かかる処方はまた保護
剤、防腐剤および香味剤および着色剤・を含有すること
ができる。医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸
濁液の形態にあることができる。
ール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスク
ロースで処方することができる。かかる処方はまた保護
剤、防腐剤および香味剤および着色剤・を含有すること
ができる。医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸
濁液の形態にあることができる。
この懸濁液は上述した適当な分散または甘味剤および沈
殿防止剤を用いる公知の技術に従って処方することがで
きる。無菌注射用製剤はまた無毒性の非経口的に許容で
きる希釈剤または容剤中無菌注射用溶液または懸濁液、
例えば１．３−ブタンジオール中の溶液としであること
ができる。使用することができる許容できる賦形剤およ
び溶剤は水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張溶液
である。さらに無菌の不揮発油が溶剤または沈殿防止剤
として通常使用される。この目的に対して合成モノまた
はジグリセリド類を包含するあらゆる無刺激の不揮発油
を使用することができる。
殿防止剤を用いる公知の技術に従って処方することがで
きる。無菌注射用製剤はまた無毒性の非経口的に許容で
きる希釈剤または容剤中無菌注射用溶液または懸濁液、
例えば１．３−ブタンジオール中の溶液としであること
ができる。使用することができる許容できる賦形剤およ
び溶剤は水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張溶液
である。さらに無菌の不揮発油が溶剤または沈殿防止剤
として通常使用される。この目的に対して合成モノまた
はジグリセリド類を包含するあらゆる無刺激の不揮発油
を使用することができる。
さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射用制剤に使用す
ることができる。
ることができる。
式ＣＩ）で表わされる化合物はまた薬剤の直腸投与に対
して生薬の形態で投与することができる。これらの組成
物は薬剤を通常の温度では固体であるが直腸温度では液
体であり、そのため直腸で溶融して薬剤を放出する適当
な無刺激の賦形剤と混合することによって製造すること
ができる。かかる材料はココア乳脂およびポリエチレン
グリコールである。
して生薬の形態で投与することができる。これらの組成
物は薬剤を通常の温度では固体であるが直腸温度では液
体であり、そのため直腸で溶融して薬剤を放出する適当
な無刺激の賦形剤と混合することによって製造すること
ができる。かかる材料はココア乳脂およびポリエチレン
グリコールである。
局所用としては、式ＣＩ）で表わされる化合物を含有す
るクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤な
どを使用する。
るクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤な
どを使用する。
１日体重ＩＫｇ当たり約０．１〜１４０■の用量レベル
が上記で示した症状の治療に有用である（ｌ白息者１人
当たり約０．５■〜７２）。
が上記で示した症状の治療に有用である（ｌ白息者１人
当たり約０．５■〜７２）。
具体的には、炎症は１日体重ＩＫＩ！当たり化合物量０
，０１〜５０１ｒＩ９を投与することによって有効に処
理することができる（ｌ白息者１人当たり約１．０ ｍ
９〜３．５Ｆ）。
，０１〜５０１ｒＩ９を投与することによって有効に処
理することができる（ｌ白息者１人当たり約１．０ ｍ
９〜３．５Ｆ）。
−回の用量形態を製造するために担体材料と混和するこ
とができる活性成分量は治療される宿主および特定の投
与方式に依存して変化する。具体的には、ヒトの経口投
与に企図された処方は全組成物の約５〜９５％に変化す
ることができる担体材料の適当且つ好便量と配合される
活性剤ｏ、 ｓ ＴＩｇ〜５２を含有することができる
。用量単位形態は一般に活性成分量１〜５００■を含有
する。
とができる活性成分量は治療される宿主および特定の投
与方式に依存して変化する。具体的には、ヒトの経口投
与に企図された処方は全組成物の約５〜９５％に変化す
ることができる担体材料の適当且つ好便量と配合される
活性剤ｏ、 ｓ ＴＩｇ〜５２を含有することができる
。用量単位形態は一般に活性成分量１〜５００■を含有
する。
しかしながら、いずれの特定患者に対しても特定の服用
量レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含する
様々な因子に依存する。
量レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含する
様々な因子に依存する。
Ｄ９本発明の化合物の有用性を確認する生物式ＣＩ）で
表わされる化合物がＰＡＦについて試験管内および動物
体内拮抗作用を示すことが見い出される。
表わされる化合物がＰＡＦについて試験管内および動物
体内拮抗作用を示すことが見い出される。
Ａ、試験管内検定 試験管内で特定の受容体位置に結
合するＰＡＦを変化させることによって、細胞および組
織両レベルのＰＡＦ誘発作用を示す。式ＣＩ）で表わさ
れる化合物のウサギ血小板血漿の特定の受容体結合位置
に結合するＰＡＦの阻害力を我々によって最、近開発さ
れた検定により測定した。
合するＰＡＦを変化させることによって、細胞および組
織両レベルのＰＡＦ誘発作用を示す。式ＣＩ）で表わさ
れる化合物のウサギ血小板血漿の特定の受容体結合位置
に結合するＰＡＦの阻害力を我々によって最、近開発さ
れた検定により測定した。
弐ＩＩ）で表わされるＰＡＦ拮抗物質によるウサギの血
小板血漿膜に結合するＨ３−ＰＡＦの阻害は同位体標識
およびｒ過技術を使用する方法によって定量した。一般
に予め定量した濃度の選択された拮抗物質のトリス緩衝
液系を調製した。これらの溶液の各々は、３Ｈ−ＰＡＦ
１ｐモノ呟試験拮抗物質の公知量およびｐＨ７，５トリ
ス緩衝液の十分量〔１０ｍＭ）リス、０８２５％牛の血
清フル１ミンおよび水１−当たり１５０ｍＭＮａα〕を
含有し最終容量１ゴにする。１組の試験管の各々に血小
板血漿膜懸濁液１００μｍ （ニス、ビー。
小板血漿膜に結合するＨ３−ＰＡＦの阻害は同位体標識
およびｒ過技術を使用する方法によって定量した。一般
に予め定量した濃度の選択された拮抗物質のトリス緩衝
液系を調製した。これらの溶液の各々は、３Ｈ−ＰＡＦ
１ｐモノ呟試験拮抗物質の公知量およびｐＨ７，５トリ
ス緩衝液の十分量〔１０ｍＭ）リス、０８２５％牛の血
清フル１ミンおよび水１−当たり１５０ｍＭＮａα〕を
含有し最終容量１ゴにする。１組の試験管の各々に血小
板血漿膜懸濁液１００μｍ （ニス、ビー。
ワンプ等、バイオケミストリー第２２巻、４７５６〜４
７６３頁、１９８３年〕および上記で記載したトリス緩
衝液１本に添加した後、各試験管に得られた混合液を約
１時間または反応が完結するまで０℃で保温した。また
１本の（Ｃ３〕が拮抗物質を除く上記で記載した成分の
全てを含有し、他の（Ｃ２）がＣ９と１００倍過剰量の
無漂識ＰＡＦを含有する２本の対照試料も調製し、試験
試料と同時に保温した。保温を完了した後、各試験管の
内容物を真空中ホワットマンＧＦ／Ｃファイバーグラス
フィルターで濾過し、残渣を合計２０ｄのトリス緩衝冷
却（０〜５℃）溶液で７回素早く洗浄した。次に各洗浄
残渣をシンチレーション溶液（アクアゾル２、ニュー・
イングランド、ニューフレア、コネチカット〕ｉｏ、ｒ
ｎ！、に懇濁させ、放射能をパラカードトリカルブ４６
０ＣＤリキツドシンチレーシヨンシステムで計数した。
７６３頁、１９８３年〕および上記で記載したトリス緩
衝液１本に添加した後、各試験管に得られた混合液を約
１時間または反応が完結するまで０℃で保温した。また
１本の（Ｃ３〕が拮抗物質を除く上記で記載した成分の
全てを含有し、他の（Ｃ２）がＣ９と１００倍過剰量の
無漂識ＰＡＦを含有する２本の対照試料も調製し、試験
試料と同時に保温した。保温を完了した後、各試験管の
内容物を真空中ホワットマンＧＦ／Ｃファイバーグラス
フィルターで濾過し、残渣を合計２０ｄのトリス緩衝冷
却（０〜５℃）溶液で７回素早く洗浄した。次に各洗浄
残渣をシンチレーション溶液（アクアゾル２、ニュー・
イングランド、ニューフレア、コネチカット〕ｉｏ、ｒ
ｎ！、に懇濁させ、放射能をパラカードトリカルブ４６
０ＣＤリキツドシンチレーシヨンシステムで計数した。
試験試料からの計数を１拮抗物質との全結合数ｌ対照試
料Ｃ０からの計数をＩＣ１全結合数ｌおよび対照試料Ｃ
２からの計数を％ Ｃ，非特異的結合数ｌと定義して、
各試験拮抗物質の阻害チを次の等式によって決定するこ
とができる。
料Ｃ０からの計数をＩＣ１全結合数ｌおよび対照試料Ｃ
２からの計数を％ Ｃ，非特異的結合数ｌと定義して、
各試験拮抗物質の阻害チを次の等式によって決定するこ
とができる。
特異的結合数−（Ｃ，全結合数） −（Ｃ２非特異的結
合数）我々の観察から、式ＣＩ）で表わされる化合物は
、Ｈ２−受容体拮抗物質ではないが、試験管内でＰＡＦ
誘発血小板凝集（ウサギまたはヒトの血小板）ＰＡＦ誘
発モルモット腹膜ＰＭＮ（多形核白血球）凝集、ＰＡＦ
誘発ヒトＰＭＮ分泌お工びＰＡＦ誘発モルモット平滑筋
収縮を阻害する。これらはまた、この阻害研究において
ＰＡＦに対し非常に特異的である。具体的にはモルモッ
トの脳膜へのＨ。
合数）我々の観察から、式ＣＩ）で表わされる化合物は
、Ｈ２−受容体拮抗物質ではないが、試験管内でＰＡＦ
誘発血小板凝集（ウサギまたはヒトの血小板）ＰＡＦ誘
発モルモット腹膜ＰＭＮ（多形核白血球）凝集、ＰＡＦ
誘発ヒトＰＭＮ分泌お工びＰＡＦ誘発モルモット平滑筋
収縮を阻害する。これらはまた、この阻害研究において
ＰＡＦに対し非常に特異的である。具体的にはモルモッ
トの脳膜へのＨ。
拮抗物質（３ｎ−ピリルアミン〕の結合を阻害せず、ま
た分離したラットの膵臓膜での検定に基づき、コレシス
トキニン（ＣＣＫ）の結合を阻害しない。さらにその上
、モルモットのヒスタミン誘発回腸収縮に全く影響しな
いかまたは瞬間だけ阻害する。
た分離したラットの膵臓膜での検定に基づき、コレシス
トキニン（ＣＣＫ）の結合を阻害しない。さらにその上
、モルモットのヒスタミン誘発回腸収縮に全く影響しな
いかまたは瞬間だけ阻害する。
試験管内検定からの結果
構造式ＣＩ）で表わされる化合物の拮抗作用を次の表（
入およびＣＢ）に要約する。
入およびＣＢ）に要約する。
表（Ａ）
工二ル
ニル
ＲＲ’ Ａｒ Ａｒ’ 異性体
服用量（μ（イ）阻害チｌ シス
５ ６１ ニツト ０．０１２５ Ｉ シス ５ ４３ −フェニル ３
８７０．０３ ２４ ０．０！ ２１ ＲＲ’ Ａｒ Ａｒ’ 異性
体服用量（〜）阻害チ０．１ １７ ０．１ ６４ ０．０３ ３８ ０．３ ３０ 表ＣＢ） ＯＣＨｓ ＯＣＨ。
服用量（μ（イ）阻害チｌ シス
５ ６１ ニツト ０．０１２５ Ｉ シス ５ ４３ −フェニル ３
８７０．０３ ２４ ０．０！ ２１ ＲＲ’ Ａｒ Ａｒ’ 異性
体服用量（〜）阻害チ０．１ １７ ０．１ ６４ ０．０３ ３８ ０．３ ３０ 表ＣＢ） ＯＣＨｓ ＯＣＨ。
ＣＮ Ｃ迅ＣＨ−ＣＨ，４６
，ＯＣＮ ＣＨ，ＣＨ１ＣＨ
１８，７Ｉ Ｃ）ｂｃＨ＝
ｃＨ２１３，。
，ＯＣＮ ＣＨ，ＣＨ１ＣＨ
１８，７Ｉ Ｃ）ｂｃＨ＝
ｃＨ２１３，。
５ＣＨ５ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，２２３，Ｏ８ＣＨ３ＣＰｂ
ＣＨ２ＣＨ３７，０ ８ＯＣＨ，ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ，１０，０８Ｏ２ＣＩ（ｅ
ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，２，０ＳｏＩＣＨ３ＣＨ，ＣＨ，Ｃ
Ｄ、１．０ＮＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２２３，０ ＮＯ２ＣＨｓ ２３．０Ｒ’
Ｙ
ＩＣａｏ （ｎＭ）ＮＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３４，４ Ｎｏ２Ｃ）１１ＣＨＣＨ，４Ｈ３３，ＯＮＯス
ＣＨ，ＣＨＪＨ，ＣＨ，ＣＨ３１，５Ｎｏ
２ ＣＨ，２ｃＯ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３２３，０”口 ＮＨ２ＣＨ２ＣＨＨＣ、Ｃ１３ ８０．０ＮＨ
ＣＨ，Ｃｏ□ ＥｔＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，５
８，ＯＮＨ！ｌ ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３３０，ＯＮ （ＣＨ，） ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２１
２，０鍮（ＣＨ３）３ＩｅＣＨＩＩＣ）ＬＦＣＨ２１４
０，０ＮＨ８Ｏ？ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２１０，０Ｎ
Ｈ８０１ＣＨ８ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３４，ＯＮ （ＣＤ５
） ８０２ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３２０，０ＮＨＣ
ＯＣＨｓ ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２３３，
０ＣＯＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３２３，０実施例１ ２．５−ビス（３，４−ジメトキシフェニルコテトラヒ
ドロフラン 段階ＡＩ、２−ビス（３，４−ジメトキシベンゾイル〕
エタンの製造 攪拌機を備えた５００Ｗｌｔフラスコおよび心中−１０
℃でＬＤＡをＴＨＦ２０ｍ、ジイソプロピルアミン１０
． Ｉ Ｓ’および１．７ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６
２−から製造した。温度を一４０℃に下げた後、ＴＨＦ
４０ｍｊ中３，４−ジメトキシアセトフェン１８２を添
加した。
ＣＨ２ＣＨ３７，０ ８ＯＣＨ，ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ，１０，０８Ｏ２ＣＩ（ｅ
ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，２，０ＳｏＩＣＨ３ＣＨ，ＣＨ，Ｃ
Ｄ、１．０ＮＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２２３，０ ＮＯ２ＣＨｓ ２３．０Ｒ’
Ｙ
ＩＣａｏ （ｎＭ）ＮＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３４，４ Ｎｏ２Ｃ）１１ＣＨＣＨ，４Ｈ３３，ＯＮＯス
ＣＨ，ＣＨＪＨ，ＣＨ，ＣＨ３１，５Ｎｏ
２ ＣＨ，２ｃＯ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３２３，０”口 ＮＨ２ＣＨ２ＣＨＨＣ、Ｃ１３ ８０．０ＮＨ
ＣＨ，Ｃｏ□ ＥｔＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，５
８，ＯＮＨ！ｌ ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３３０，ＯＮ （ＣＨ，） ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２１
２，０鍮（ＣＨ３）３ＩｅＣＨＩＩＣ）ＬＦＣＨ２１４
０，０ＮＨ８Ｏ？ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２１０，０Ｎ
Ｈ８０１ＣＨ８ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３４，ＯＮ （ＣＤ５
） ８０２ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３２０，０ＮＨＣ
ＯＣＨｓ ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２３３，
０ＣＯＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３２３，０実施例１ ２．５−ビス（３，４−ジメトキシフェニルコテトラヒ
ドロフラン 段階ＡＩ、２−ビス（３，４−ジメトキシベンゾイル〕
エタンの製造 攪拌機を備えた５００Ｗｌｔフラスコおよび心中−１０
℃でＬＤＡをＴＨＦ２０ｍ、ジイソプロピルアミン１０
． Ｉ Ｓ’および１．７ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６
２−から製造した。温度を一４０℃に下げた後、ＴＨＦ
４０ｍｊ中３，４−ジメトキシアセトフェン１８２を添
加した。
１時間後、ＤＭＦ１５０−中無水Ｃｕα２１３２を添加
し、攪拌を一晩続けた。
し、攪拌を一晩続けた。
ＩＮＨα５００ｍを添加し、得られた沈殿をＦ遇して集
めた。沈殿を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル床で沢
過した。蒸発し次に酢酸エチルで結晶化して１，２−ビ
ス（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタン４．５ｔを
白色固体として得た。
めた。沈殿を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル床で沢
過した。蒸発し次に酢酸エチルで結晶化して１，２−ビ
ス（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタン４．５ｔを
白色固体として得た。
ｍ、ｐ、 １８１−２℃ ＮＭＲ（ＣＤｃｔ、）
： δ ３．４０ （ｅｉＨ，ｓ １−Ｃ−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｃ）、 ３．９２ （ｌ２Ｈ，ｓ、 ４
ｘ ０ＣＨ３）、６．８ − ７．７４ （６Ｈ、
ＡｒＨ）段階８２．５−ビス（３，４−ジメトキシフエ
１．２−ビス（３，４−ジメトキシベンシイノリエタン
３．ＯｆをＴＨＦ ５０ｍｊ中水素化アルミニウムリチ
ウム３５０ＴＩ９で０℃で１時間および包囲温度で３時
間還元した。通常の仕上げ後、白色固体ジオール２．８
２を回収し、塩化メチレン５０ゴに溶解した。その溶液
を０℃でトリエチルアミン１．２２次にメタンスルホニ
ルクロリド１．２Ｆで処理しくまたは塩酸またはトリフ
ルオロ酢酸のようなあらゆる酸で環化）、Ｎ々下出発ジ
オールがＴＬＣによって消失するまで攪拌した。この点
でエーテル２００ゴを添加し、有機層を水、３ＮＨＣｔ
。
： δ ３．４０ （ｅｉＨ，ｓ １−Ｃ−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｃ）、 ３．９２ （ｌ２Ｈ，ｓ、 ４
ｘ ０ＣＨ３）、６．８ − ７．７４ （６Ｈ、
ＡｒＨ）段階８２．５−ビス（３，４−ジメトキシフエ
１．２−ビス（３，４−ジメトキシベンシイノリエタン
３．ＯｆをＴＨＦ ５０ｍｊ中水素化アルミニウムリチ
ウム３５０ＴＩ９で０℃で１時間および包囲温度で３時
間還元した。通常の仕上げ後、白色固体ジオール２．８
２を回収し、塩化メチレン５０ゴに溶解した。その溶液
を０℃でトリエチルアミン１．２２次にメタンスルホニ
ルクロリド１．２Ｆで処理しくまたは塩酸またはトリフ
ルオロ酢酸のようなあらゆる酸で環化）、Ｎ々下出発ジ
オールがＴＬＣによって消失するまで攪拌した。この点
でエーテル２００ゴを添加し、有機層を水、３ＮＨＣｔ
。
１０％ＮａＯＨ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。蒸発して得た残渣をクロマトグラフィ処理して
主要スポットを回収した（シリカゲル、酢酸エチル−ヘ
キサン３０ニア０）。塩化メチレン５０−およびヘキサ
ン１００ｄで結晶化して最終容量１００ｒ！Ｌｔに蒸発
し、トランス−２，５−ビス（３，４−ジメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン０．６９を得た。
燥した。蒸発して得た残渣をクロマトグラフィ処理して
主要スポットを回収した（シリカゲル、酢酸エチル−ヘ
キサン３０ニア０）。塩化メチレン５０−およびヘキサ
ン１００ｄで結晶化して最終容量１００ｒ！Ｌｔに蒸発
し、トランス−２，５−ビス（３，４−ジメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン０．６９を得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）： ａ １．９−２．５ （４ＨＸ
ｍ、 ３−Ｈ。
ｍ、 ３−Ｈ。
４−Ｈ） ３．８５および３．９０ （各々３，６Ｈ，
２ｘＯＣＲ８）、５２４ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ−６，
６Ｈｚ 、 ２−１５−Ｈ）、および６．８−７．０
（６Ｈ、ｍ 、 ＡｒＨ）、ｎｌ、ｐ。
２ｘＯＣＲ８）、５２４ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ−６，
６Ｈｚ 、 ２−１５−Ｈ）、および６．８−７．０
（６Ｈ、ｍ 、 ＡｒＨ）、ｎｌ、ｐ。
１１４−１１５℃。
第２および第３生成物はシスおよびトランス異性体の混
合物を含有する結晶性生成物１．１１を得た。異性体の
分離は溶離溶媒としてヘキサン（８０％〕、酢酸エチル
（２０％）を用いるバーチシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ ）
−１０カラムで行なった。シス異性体（ｍ、ｐ、９
２〜９６℃）のＮＭＲを以下に示す。
合物を含有する結晶性生成物１．１１を得た。異性体の
分離は溶離溶媒としてヘキサン（８０％〕、酢酸エチル
（２０％）を用いるバーチシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ ）
−１０カラムで行なった。シス異性体（ｍ、ｐ、９
２〜９６℃）のＮＭＲを以下に示す。
ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ １．９−２．５ （４
Ｈ，ｍ、 ３Ｈ，４−Ｈ）、３．８８および３．８３
（各々！１，６Ｈ，２ＫＯＣＲ，）、 ５．０４
（２Ｈ，ｔ 、 ６．７ Ｈｚ 、 ２−１５−Ｈ
）、および６．８−７．０ （６Ｈ，ｍ１Ａｒ −Ｈ）
実施例２ 本明細書の第１９〜２０頁で記載した合成機構（２）〜
（４）に従って、次の表で示される化合フエニノし α Ｈ フェニル 実施例３ ２− （３，４−ジメトキシフェニル）−５−Ｃ段階Ａ
ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ナフ
チル）ブタン−１゜ 酢酸ナトリウム（２，３８Ｆ ）、３−ベンジル−４−
メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム塩
化物（３，７８Ｆ ）、２−ナフトアルデヒド（ｌｏ、
９２ｆ）、３．４−ジメトキシベンズアルデヒド（ｌ７
，４３Ｆ ）、ビニルスルホン（７，００ｍ ）および
ジメチルホルムアミド（乾燥ＤＭＦ、３５ｍ）を室温で
約１３日間攪拌した。その反応混合液をクロロホルムと
水に分配し、層を分離した。プールした有機層を水で洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて
沖釣２４．９９を得た。油をクロマトグラフィ処理して
粗生成物１．８ｆを得、メタノールで結晶化して純粋な
１− （３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ナ
フチルコブタン−１，４−ジオン、ｍ、 ｐ、 １３３
℃６２３．２ｍ９ を得た。
Ｈ，ｍ、 ３Ｈ，４−Ｈ）、３．８８および３．８３
（各々！１，６Ｈ，２ＫＯＣＲ，）、 ５．０４
（２Ｈ，ｔ 、 ６．７ Ｈｚ 、 ２−１５−Ｈ
）、および６．８−７．０ （６Ｈ，ｍ１Ａｒ −Ｈ）
実施例２ 本明細書の第１９〜２０頁で記載した合成機構（２）〜
（４）に従って、次の表で示される化合フエニノし α Ｈ フェニル 実施例３ ２− （３，４−ジメトキシフェニル）−５−Ｃ段階Ａ
ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ナフ
チル）ブタン−１゜ 酢酸ナトリウム（２，３８Ｆ ）、３−ベンジル−４−
メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム塩
化物（３，７８Ｆ ）、２−ナフトアルデヒド（ｌｏ、
９２ｆ）、３．４−ジメトキシベンズアルデヒド（ｌ７
，４３Ｆ ）、ビニルスルホン（７，００ｍ ）および
ジメチルホルムアミド（乾燥ＤＭＦ、３５ｍ）を室温で
約１３日間攪拌した。その反応混合液をクロロホルムと
水に分配し、層を分離した。プールした有機層を水で洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて
沖釣２４．９９を得た。油をクロマトグラフィ処理して
粗生成物１．８ｆを得、メタノールで結晶化して純粋な
１− （３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ナ
フチルコブタン−１，４−ジオン、ｍ、 ｐ、 １３３
℃６２３．２ｍ９ を得た。
段階Ｂ ２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２
−ナフチル）テトラヒドロ フランの製造 １．２−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタ
ンを上記段階Ａで製造した１ −（３゜４−ジメトキシ
フェニル）−４−（２−ナフチルコブタン−１，４−ジ
オンに置き換えたほかは実施例１、段階Ｂと同様の操作
を繰り返し、２− （３，４−ジメトキシフェニル）−
５−（２−ナフチル）テトラヒドロフラン３７０■をト
ランスおよびシス混合物として得た。
−ナフチル）テトラヒドロ フランの製造 １．２−ビス−（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタ
ンを上記段階Ａで製造した１ −（３゜４−ジメトキシ
フェニル）−４−（２−ナフチルコブタン−１，４−ジ
オンに置き換えたほかは実施例１、段階Ｂと同様の操作
を繰り返し、２− （３，４−ジメトキシフェニル）−
５−（２−ナフチル）テトラヒドロフラン３７０■をト
ランスおよびシス混合物として得た。
この混合物をＨＰＬＣによってシス異性体（ｍ、 ｐ、
７４〜７７℃）およびトランス異性体（ｍ、 ｐ、
１１２〜１１３℃）に分離した。
７４〜７７℃）およびトランス異性体（ｍ、 ｐ、
１１２〜１１３℃）に分離した。
実施例４
２．３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２一段階Ａ １−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−（λ３．
−ジメトキシピリ ドー５−イル） −１，４−ブタンジオプ エタノール３００ゴ中５．６−シメトキシピリジンー３
−カルボキシアルデヒド９ｆ、３゜４、５− トリメト
キシフェニルとニルケトン１２．６ｆ、３−エチル−５
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム
プロミド２，０２、トリエチルアミン７．０１を２４時
間還流し、室温で放置し、室温に冷却時にきらきら光る
結晶が生成する。結晶をｒ去し、エタノールで再結晶し
てｍ、ｐ、１３３〜４℃ を１２．５１Ｆ生成した。
４，５−トリメトキシフェニル）−２一段階Ａ １−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−（λ３．
−ジメトキシピリ ドー５−イル） −１，４−ブタンジオプ エタノール３００ゴ中５．６−シメトキシピリジンー３
−カルボキシアルデヒド９ｆ、３゜４、５− トリメト
キシフェニルとニルケトン１２．６ｆ、３−エチル−５
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム
プロミド２，０２、トリエチルアミン７．０１を２４時
間還流し、室温で放置し、室温に冷却時にきらきら光る
結晶が生成する。結晶をｒ去し、エタノールで再結晶し
てｍ、ｐ、１３３〜４℃ を１２．５１Ｆ生成した。
段階Ｂ ２，３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリジ ンの製造 メタノール２０〇−中上記のジケトン１２２を水素化ホ
ウ素ナトリウム４×１２で処理し、１時間還流した。溶
媒を除去し、残渣を酢酸エチルに容解し、シリカ床で濾
過した。
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリジ ンの製造 メタノール２０〇−中上記のジケトン１２２を水素化ホ
ウ素ナトリウム４×１２で処理し、１時間還流した。溶
媒を除去し、残渣を酢酸エチルに容解し、シリカ床で濾
過した。
ｒ液の蒸発時にジオール１２．１ ｆを粘稠液体として
得た。塩化メチレン２００ｍｇ中このジオール４２、ト
リエチルアミン１．５ｆ、塩化メタンスルホニル１．１
２を３０分間攪拌した後、ニー茅ル１００−で処理した
。有機層を１０チ水酸化ナトリウム３Ｘ１００−で抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ床で濾過し、蒸発
させてほとんど無色の残渣２，６りを生成し、ホワット
マンマグナム２０カラムでクロマトグラフィ処理して２
，３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）ピリジ
ンのトランス異性体および対応するシス異性体７５０■
を生成した。
得た。塩化メチレン２００ｍｇ中このジオール４２、ト
リエチルアミン１．５ｆ、塩化メタンスルホニル１．１
２を３０分間攪拌した後、ニー茅ル１００−で処理した
。有機層を１０チ水酸化ナトリウム３Ｘ１００−で抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ床で濾過し、蒸発
させてほとんど無色の残渣２，６りを生成し、ホワット
マンマグナム２０カラムでクロマトグラフィ処理して２
，３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）ピリジ
ンのトランス異性体および対応するシス異性体７５０■
を生成した。
同様の順序の反応を繰り返し、５，６−シメトキシピリ
ジンー３−カルボキシアルデヒドの代わりに６−メドキ
シピリジンー３−カルボキシアルデヒドを用いて、２−
メトキシ−−フラニル）ピリジンを製造した。
ジンー３−カルボキシアルデヒドの代わりに６−メドキ
シピリジンー３−カルボキシアルデヒドを用いて、２−
メトキシ−−フラニル）ピリジンを製造した。
実施例５
２．５−ビス（４３−ジメトキシ−５−ピリジル）テト
ラヒドロフラン（シスおよびトラン段ＷＩＡ １，４−
ビス（２，３−ジメトキシピリド−５−イル） −１，
４−ブタンジオ無水エタノール２０ｍｇ中〔２，３−ジ
メトキシ−５−ピリジルコビニルケトン１．５ｙ、５゜
６−シメトキシピリジンー３−カルボキシアルデヒド０
．４５ｆ、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）
−４−メチルチアゾリウムプロミド１００■およびトリ
エチルアミン２５０ηを５時間還流し、室温に冷却した
。
ラヒドロフラン（シスおよびトラン段ＷＩＡ １，４−
ビス（２，３−ジメトキシピリド−５−イル） −１，
４−ブタンジオ無水エタノール２０ｍｇ中〔２，３−ジ
メトキシ−５−ピリジルコビニルケトン１．５ｙ、５゜
６−シメトキシピリジンー３−カルボキシアルデヒド０
．４５ｆ、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）
−４−メチルチアゾリウムプロミド１００■およびトリ
エチルアミン２５０ηを５時間還流し、室温に冷却した
。
濾過によって結晶性ジケトンを回収した。
ｍ、ｐ、１７１〜３℃、３０６■。
段階Ｂ トランスおよびシス−２，５−ビス（２，３−
ジメトキシピリド−５−イ ル）テトラヒドロフランの製造 上記のジケトン２５０１Ｗを前の場合のように、メタノ
ール中水素化ホウ素ナトリウム２００■で還元し、白色
のゴム様ジオール２４５■を生成した。このジオールを
塩化メチレン２０ゴに溶解し、トリエチルアミン７５岬
と塩化メタンスルホニル、８０ｍｑで処理した。３０分
攪拌した後、溶媒を除去し、粗混合物を分取用ＴＬＣ（
酢酸エチル−ヘキサン５０１５０ ）で精製してシスト
ランス混合物１８２１９を生成した（ Ｒｆ Ｏ，４８
）。 この混合液をｈｐｌｃ （ホワットマンマグナ
ムー２０酢酸エチル−ヘキサン５０１５０ ）で分離し
、トランス異性体３８■およびシス異性体４４■を生成
した。
ジメトキシピリド−５−イ ル）テトラヒドロフランの製造 上記のジケトン２５０１Ｗを前の場合のように、メタノ
ール中水素化ホウ素ナトリウム２００■で還元し、白色
のゴム様ジオール２４５■を生成した。このジオールを
塩化メチレン２０ゴに溶解し、トリエチルアミン７５岬
と塩化メタンスルホニル、８０ｍｑで処理した。３０分
攪拌した後、溶媒を除去し、粗混合物を分取用ＴＬＣ（
酢酸エチル−ヘキサン５０１５０ ）で精製してシスト
ランス混合物１８２１９を生成した（ Ｒｆ Ｏ，４８
）。 この混合液をｈｐｌｃ （ホワットマンマグナ
ムー２０酢酸エチル−ヘキサン５０１５０ ）で分離し
、トランス異性体３８■およびシス異性体４４■を生成
した。
実施例６
３−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメ段階Ａ
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−
（３−ピリジル）−１，４ −ブタンジオンの製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ） １５７！中シアン
化ナトリウム３０ｆをＤＭＦ １０ｄに溶解したピリジ
ン−３−カルボキシアルデヒド１，３２に滴加した。そ
れにＤＭＦＩＯｄ中３、４． ｓ −トリメトキシフェ
ニルとニルケトン２．０２を滴加し、反応混合液を一晩
攪拌した。
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−
（３−ピリジル）−１，４ −ブタンジオンの製造 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ） １５７！中シアン
化ナトリウム３０ｆをＤＭＦ １０ｄに溶解したピリジ
ン−３−カルボキシアルデヒド１，３２に滴加した。そ
れにＤＭＦＩＯｄ中３、４． ｓ −トリメトキシフェ
ニルとニルケトン２．０２を滴加し、反応混合液を一晩
攪拌した。
次の臼蓋留水２００ｄを添加し、ジケトンが析出する間
攪拌を続けた。ｒ過し、沈殿をメタノールで結晶化して
ジケトン１．６２を得た。
攪拌を続けた。ｒ過し、沈殿をメタノールで結晶化して
ジケトン１．６２を得た。
段階Ｂ トランスおよびシス−３−（テトラヒドロ−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリ ジンの製造 実施例４段階Ｂで記載した操作を繰り返してトランスお
よびシス−３−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２−２−フラニル）ピリジンを
製造した。
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリ ジンの製造 実施例４段階Ｂで記載した操作を繰り返してトランスお
よびシス−３−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−２−２−フラニル）ピリジンを
製造した。
実施例７
２．５−ビス（２−２−フラニル）テトラヒドロフラン
段階Ａ １．４−ビス（２−フラニル） −１，４−ブ
タンジオンの製造 ＬＤＡを一１０℃でＴＨＦ２０ゴ、ジイソプロピルアミ
ン１０．１９および２．１ Ｍ ｎ−ブチルリチウム３
８．５ ｍから製造した。温度を一４０℃に下げ、２−
アセチルフランＩｆｆを添加し、−７８℃で１時間攪拌
を続けた。
タンジオンの製造 ＬＤＡを一１０℃でＴＨＦ２０ゴ、ジイソプロピルアミ
ン１０．１９および２．１ Ｍ ｎ−ブチルリチウム３
８．５ ｍから製造した。温度を一４０℃に下げ、２−
アセチルフランＩｆｆを添加し、−７８℃で１時間攪拌
を続けた。
次に無水塩化第二銅１３ｆを添加し、攪拌を４時間続け
た。それにＩＮＨα５００−を添加し、その混合液を塩
化メチレンで抽出した。
た。それにＩＮＨα５００−を添加し、その混合液を塩
化メチレンで抽出した。
有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）、ｒ過し、蒸発させ
て暗色油５，３２を生成した。シリカカラム上フラッシ
ュカラムおよびヘキサン−酢酸エチル（７５／２５ ）
でＲｆｏ、３７バンドの溶離により所望のジケトン８３
０■を得、さらに塩化メチレン−ヘキサンで再結晶した
。
て暗色油５，３２を生成した。シリカカラム上フラッシ
ュカラムおよびヘキサン−酢酸エチル（７５／２５ ）
でＲｆｏ、３７バンドの溶離により所望のジケトン８３
０■を得、さらに塩化メチレン−ヘキサンで再結晶した
。
ｚｐ、１３１〜２℃。
２−７セチルチオフエン１２．６２を用い、上記の操作
を繰り返して１．４−ビス（２−チェニル） −１，４
−ブタンジオン７７０■を得た。ｍ、 ｐ、 １３０〜
１℃。
を繰り返して１．４−ビス（２−チェニル） −１，４
−ブタンジオン７７０■を得た。ｍ、 ｐ、 １３０〜
１℃。
段階Ｂ ２，５−ビス〔２−２−フラニル）テトラヒド
ロフランの製造 上記のジケトン４４０〜をＴＨＦ２５ｒｎｔに懸濁し、
０℃で水素化アルミニウムリチウム２０■でジオールに
還元した。半結晶として得た未結晶化ジオール４４０〜
を塩化メチレン２５１１１ｔに溶解し、トリエチルアミ
ン２４０■と塩化メタンスルホニル２３０■で処理した
。１時間後、反応混合液をエーテル８０ｄで処理し、有
機層をＩＮＨα２×５０ゴ、５％ＮａＯＨ２Ｘ５０ｍｇ
および蒸留水で順次洗浄した。有機層を乾燥、ｒ過およ
び蒸発させた後、得られた残渣をフラッシュカラム（酢
酸エチル−ヘキサン５／９５で溶離したシリカ・ゲル）
で分離してトランス異性体３３■およびシス異性体３０
■を生成した。
ロフランの製造 上記のジケトン４４０〜をＴＨＦ２５ｒｎｔに懸濁し、
０℃で水素化アルミニウムリチウム２０■でジオールに
還元した。半結晶として得た未結晶化ジオール４４０〜
を塩化メチレン２５１１１ｔに溶解し、トリエチルアミ
ン２４０■と塩化メタンスルホニル２３０■で処理した
。１時間後、反応混合液をエーテル８０ｄで処理し、有
機層をＩＮＨα２×５０ゴ、５％ＮａＯＨ２Ｘ５０ｍｇ
および蒸留水で順次洗浄した。有機層を乾燥、ｒ過およ
び蒸発させた後、得られた残渣をフラッシュカラム（酢
酸エチル−ヘキサン５／９５で溶離したシリカ・ゲル）
で分離してトランス異性体３３■およびシス異性体３０
■を生成した。
段階ＡおよびＢと実質的に同様の操作を繰り返し、１，
４−ビス（２−チェニル） −１，４−ブタンジオン４
６０ηからトランス−テトラヒドロ−２，５−ビス（２
−チェノ）フラン１６０■およびシス１１５ｍ９を生成
した。
４−ビス（２−チェニル） −１，４−ブタンジオン４
６０ηからトランス−テトラヒドロ−２，５−ビス（２
−チェノ）フラン１６０■およびシス１１５ｍ９を生成
した。
実施例８
２．６−ジメトキシ−４−（テトラヒドロ−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２一段階Ａ ２，６
−シメトキシイソニコチンアルデヒドの製造 公知の方法（Ｆ、Ｌストグリン、Ｊ、 Ｈａｔ。
４，５−トリメトキシフェニル）−２一段階Ａ ２，６
−シメトキシイソニコチンアルデヒドの製造 公知の方法（Ｆ、Ｌストグリン、Ｊ、 Ｈａｔ。
Ｃｈｅｍ、第１１巻、２５１頁（ｌ９７４年）〕に従っ
てシトラジン酸から２．６−シメトキシイソニコチンア
ルデヒドを製造した。ｍ、ｐ、７５〜７７℃（文献ｍ、
ｐ、７４〜７５℃〕 段階Ｂｌ−（２，６−シメトキシピリドー４−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオンの製造 ２．６−シメトキシイソニコチンアルデヒド（２，１１
７）、３．４．５− トリメトキシフェニルビニルケト
ン（２，８１５Ｆ）および３−エチル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムプロミド（０
，４２５１）の混合物を煮沸無水エタノール（ｌ５ｍ／
）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（ｌ，２１
２〕を添加し、反応溶液を１４時間還流まで加熱した。
てシトラジン酸から２．６−シメトキシイソニコチンア
ルデヒドを製造した。ｍ、ｐ、７５〜７７℃（文献ｍ、
ｐ、７４〜７５℃〕 段階Ｂｌ−（２，６−シメトキシピリドー４−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオンの製造 ２．６−シメトキシイソニコチンアルデヒド（２，１１
７）、３．４．５− トリメトキシフェニルビニルケト
ン（２，８１５Ｆ）および３−エチル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムプロミド（０
，４２５１）の混合物を煮沸無水エタノール（ｌ５ｍ／
）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（ｌ，２１
２〕を添加し、反応溶液を１４時間還流まで加熱した。
その反応混合液を濃縮乾固し、残渣をエタノールで３回
再結晶してジケトンｍ、 ｐ、 ８１〜８３℃を１．８
２得た。
再結晶してジケトンｍ、 ｐ、 ８１〜８３℃を１．８
２得た。
段階Ｃ１〜（２，６−シメトキシビリドー４−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４
−ブタンジオ ールの製造 メタノール（ｌ５０ゴ）中１− （２，６−シメトキシ
ピリドー４−イル） −４−（３，４，５＝トリメトキ
シフエニル） −１，４−ブタンジオン（＋、ｏｆ）の
溶液を水素化ホウ素ナトリウムＣ０，２３９）で１０分
間還流した。この混合液を蒸発乾固した。残渣を塩化メ
チレン中５％メタノールで展開される２ｒｒａｎシリカ
ゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣにより精製して標題
化合物１．Ｏｆを油として得た。
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４
−ブタンジオ ールの製造 メタノール（ｌ５０ゴ）中１− （２，６−シメトキシ
ピリドー４−イル） −４−（３，４，５＝トリメトキ
シフエニル） −１，４−ブタンジオン（＋、ｏｆ）の
溶液を水素化ホウ素ナトリウムＣ０，２３９）で１０分
間還流した。この混合液を蒸発乾固した。残渣を塩化メ
チレン中５％メタノールで展開される２ｒｒａｎシリカ
ゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣにより精製して標題
化合物１．Ｏｆを油として得た。
段階Ｄ ２，６−ジメトキシ−４−（テトラヒドロ−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリジ ン−（トランスおよびシス）の製造 室温で塩化メチレン（５０ｍｇ）中１− （２゜６−シ
メトキシピリドー４−イル）ｉ−（３、４，５−トリメ
トキシフェニル） −１，４−ブタンジオール（ｔ、ｏ
ｒ）とトリエチルアミン（ｏ、ｚｓｐ）の溶液に塩化メ
タンスルホニル（０，２８？）を添加した。その混合液
を室温で３０分間攪拌し、１０％ＮａＯＨ（ｌ０ｍｌ
）と急冷（ｑｕｅｎｃｈｅｄ ） ｌ、た。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓＯ４） した。溶媒を
除去して粗混合物を得、ヘキサン中３０％酢酸エチルで
展開される１ｌ１１１シリカゲルプレートを用いる分取
用ＴＬＣにより精製して８段したシス−トランス生成物
（２１ｏＷ９）と未反応出発物質（２０Ｃ１＄ｌ）を得
た。さらにシス−トランス混合物をバーチシル１０カラ
ムを用いるヘキサン中３０％酢酸エチルで１０７！／分
で溶離されるＨＰＬＣで分離してトランス生成物４（８
０■、保持時間＝３３分）お工びシス異性体（ｌ００ｒ
Ｎｉ、保持時間＝４１分〕を得た。
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリジ ン−（トランスおよびシス）の製造 室温で塩化メチレン（５０ｍｇ）中１− （２゜６−シ
メトキシピリドー４−イル）ｉ−（３、４，５−トリメ
トキシフェニル） −１，４−ブタンジオール（ｔ、ｏ
ｒ）とトリエチルアミン（ｏ、ｚｓｐ）の溶液に塩化メ
タンスルホニル（０，２８？）を添加した。その混合液
を室温で３０分間攪拌し、１０％ＮａＯＨ（ｌ０ｍｌ
）と急冷（ｑｕｅｎｃｈｅｄ ） ｌ、た。有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ｓＯ４） した。溶媒を
除去して粗混合物を得、ヘキサン中３０％酢酸エチルで
展開される１ｌ１１１シリカゲルプレートを用いる分取
用ＴＬＣにより精製して８段したシス−トランス生成物
（２１ｏＷ９）と未反応出発物質（２０Ｃ１＄ｌ）を得
た。さらにシス−トランス混合物をバーチシル１０カラ
ムを用いるヘキサン中３０％酢酸エチルで１０７！／分
で溶離されるＨＰＬＣで分離してトランス生成物４（８
０■、保持時間＝３３分）お工びシス異性体（ｌ００ｒ
Ｎｉ、保持時間＝４１分〕を得た。
実施例９
２．３−ジメトキシ−６−（テトラヒドロ−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル〕−２−フラニル）ピリ
ジン−トランス 段階Ａ ２，３−ジメトキシ−６−ピリシンア公知の方
法（ＲＬストグリン、Ｊ、 Ｈｅｔ。
４，５−トリメトキシフェニル〕−２−フラニル）ピリ
ジン−トランス 段階Ａ ２，３−ジメトキシ−６−ピリシンア公知の方
法（ＲＬストグリン、Ｊ、 Ｈｅｔ。
Ｃｈｅｍ、第１１巻、２５１頁（ｌ９７４年）に従って
５．６−シメトキシニコチンアルデヒドの合成から副生
成物として２．３−ジメトキシ−６−ピリジンアルデヒ
ドを分離した。ｍ、 ｐ、 ８６〜８７ ℃ 段階Ｂｌ−（２，３−ジメトキシピリド−６−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオンの製造 実施例８段階Ｂの操作を実質的に繰り返して標題の化合
物を７０％収率ｍ、 ｐ、 １３０．５〜１３２．５℃
で得た。
５．６−シメトキシニコチンアルデヒドの合成から副生
成物として２．３−ジメトキシ−６−ピリジンアルデヒ
ドを分離した。ｍ、 ｐ、 ８６〜８７ ℃ 段階Ｂｌ−（２，３−ジメトキシピリド−６−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオンの製造 実施例８段階Ｂの操作を実質的に繰り返して標題の化合
物を７０％収率ｍ、 ｐ、 １３０．５〜１３２．５℃
で得た。
段階ＣＩ−（２，３−ジメトキシピリド−６−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオールの製造 メタノール（５０ｍ）中段階Ｂからの生成物（ｌ，２５
４Ｆ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０，２６ｆ
）と１０分間還流した。蒸発した残渣を塩化メチレン中
６０％酢酸エチルで展開される２闇シリカゲルプレート
を用いる分取用ＴＬＣにより精製して１− （２，３−
ジメトキシピリド−６−イル） −４−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオール１
．１２を油として得た。
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオールの製造 メタノール（５０ｍ）中段階Ｂからの生成物（ｌ，２５
４Ｆ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０，２６ｆ
）と１０分間還流した。蒸発した残渣を塩化メチレン中
６０％酢酸エチルで展開される２闇シリカゲルプレート
を用いる分取用ＴＬＣにより精製して１− （２，３−
ジメトキシピリド−６−イル） −４−（３，４゜５−
トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオール１
．１２を油として得た。
段階Ｄ ２．３−ジメトキシ−６−（テトラヒドロ−５
−（３，４，５−）−リメトキシフェニル〕−２−フラ
ニル）ピリジ 室温で塩化メチレン（３０ｍ）中量後の段階からの生成
物（０，６０ｆ）とトリエチルアミン（０，２２Ｆ）の
溶液に塩化メタンスルホニル（０，１４９）を１０分間
で添加した。その混合液を室温で１時間攪拌し、１０
％ Ｎａ０Ｈ（ｌ０＃＋７りと急冷した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） した。溶媒を除去
して残渣を得、塩化メチレン中５０％酢酸エチルで展開
される１ｍｍシリカゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣ
Ｋより精製して精製されたシス−トランス生成物（３０
０η）と回収された出発物質？（ｌ２０■）を得た。シ
ス−トランス混合物をバーチシル１０カラムを用い、ヘ
キサン中３５％酢酸エチルで１０−７分で溶離されるＨ
ＰＬＣによって分離してトランス生成物２，３−ジメト
キシ−６−〇テトラヒドロー５− （３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−フラニル）ピリジン−トラン
ス（ｅｉ４゜■、保持時間＝５１分）およびシス異性体
（ｌ３５■、保持時間＝６１分）を得た。
−（３，４，５−）−リメトキシフェニル〕−２−フラ
ニル）ピリジ 室温で塩化メチレン（３０ｍ）中量後の段階からの生成
物（０，６０ｆ）とトリエチルアミン（０，２２Ｆ）の
溶液に塩化メタンスルホニル（０，１４９）を１０分間
で添加した。その混合液を室温で１時間攪拌し、１０
％ Ｎａ０Ｈ（ｌ０＃＋７りと急冷した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） した。溶媒を除去
して残渣を得、塩化メチレン中５０％酢酸エチルで展開
される１ｍｍシリカゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣ
Ｋより精製して精製されたシス−トランス生成物（３０
０η）と回収された出発物質？（ｌ２０■）を得た。シ
ス−トランス混合物をバーチシル１０カラムを用い、ヘ
キサン中３５％酢酸エチルで１０−７分で溶離されるＨ
ＰＬＣによって分離してトランス生成物２，３−ジメト
キシ−６−〇テトラヒドロー５− （３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−２−フラニル）ピリジン−トラン
ス（ｅｉ４゜■、保持時間＝５１分）およびシス異性体
（ｌ３５■、保持時間＝６１分）を得た。
実施例１０
２、３．６− トリメトキシ″７５−（テトラヒドロ−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−２−
フラニル）ピリジン（トラン ス）段階Ａ ５，６−ジプロモー２，３−ジメトキシ酢
酸（ｌ３，５，−）中臭素（ｔｏ、４ｆ）を１０〜１２
℃で２，３−ジメトキシピリジン（３，４９）と酢酸ナ
トリウム（５，Ｏｆ）を含有する酢酸溶液（４５ｄ）に
添加した。
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−２−
フラニル）ピリジン（トラン ス）段階Ａ ５，６−ジプロモー２，３−ジメトキシ酢
酸（ｌ３，５，−）中臭素（ｔｏ、４ｆ）を１０〜１２
℃で２，３−ジメトキシピリジン（３，４９）と酢酸ナ
トリウム（５，Ｏｆ）を含有する酢酸溶液（４５ｄ）に
添加した。
その反応混合液を室温で３時間攪拌し、氷水に注ぎ入れ
、２５％水酸化ナトリウムで中和した。
、２５％水酸化ナトリウムで中和した。
メチレンで抽出し、溶媒で蒸発させ、残渣をエーテル−
クロロホルムで再結晶して５．６−ジプロモー２．３−
ジメトキシピリジン１．６７を得た。
クロロホルムで再結晶して５．６−ジプロモー２．３−
ジメトキシピリジン１．６７を得た。
段階Ｂ ５〜ブロモ−２，３，６−トリメトキシジオキ
サン〔８ゴ〕中５．６−ジプロモー４３−ジメトキシピ
リジン（ｌ，６ｆ）、ナトリウムメトキシド（ｌ，５９
）およびメタノール（２ゴ〕の混合液を１７時間還流し
た。その反応混合液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽
出した。抽出液をシリカゲルで濾過し、蒸発乾固した。
サン〔８ゴ〕中５．６−ジプロモー４３−ジメトキシピ
リジン（ｌ，６ｆ）、ナトリウムメトキシド（ｌ，５９
）およびメタノール（２ゴ〕の混合液を１７時間還流し
た。その反応混合液を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽
出した。抽出液をシリカゲルで濾過し、蒸発乾固した。
残渣をヘキサンで再結晶して５−ブロモ−２，３，６−
トリメトキシピリジン（５００’ｆ ） ｍ、 ｐ、
７４．５〜７５．５℃ を得た。
トリメトキシピリジン（５００’ｆ ） ｍ、 ｐ、
７４．５〜７５．５℃ を得た。
段階Ｃ２，３，６−）ジメトキシ−５−ピリジンアルデ
ヒドの製造 ５−ブロモ−２，３，６−トリメトキシピリジンの１０
％エーテル溶液をわずかに過剰のｎ−ブチルリチウムと
一３５℃で攪拌しながら反応させた。その混合液をさら
に一３ｓ℃で１時間攪拌した。２倍量のＤＭＦを添加し
、反応を一２０℃で１時間続行させておいた。
ヒドの製造 ５−ブロモ−２，３，６−トリメトキシピリジンの１０
％エーテル溶液をわずかに過剰のｎ−ブチルリチウムと
一３５℃で攪拌しながら反応させた。その混合液をさら
に一３ｓ℃で１時間攪拌した。２倍量のＤＭＦを添加し
、反応を一２０℃で１時間続行させておいた。
この反応物を塩化アンモニウム溶液で処理した。固体生
成物を集め、精製して２．３．６− トリメトキシ−５
−ピリジンアルデヒドを得た。
成物を集め、精製して２．３．６− トリメトキシ−５
−ピリジンアルデヒドを得た。
段階Ｄ Ｉ−（２，３，６−ドリメトキシビリドー６
−イル） −４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
） −１，４−ブタンジオンの製造 実施例８、段階Ｂの操作を実質的に繰り返し、１−（λ
３，６−ドリメトキシピリドー６−イル） −４−（３
，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタン
ジオンを得た。
−イル） −４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
） −１，４−ブタンジオンの製造 実施例８、段階Ｂの操作を実質的に繰り返し、１−（λ
３，６−ドリメトキシピリドー６−イル） −４−（３
，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタン
ジオンを得た。
段階Ｅ １−（２，３，６−ドリメトキシピリド＝６
−イル） −４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
） −１，４−ブタン実施例９、段階Ｃの操作を繰り返
して標題の化合物を得た。
−イル） −４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
） −１，４−ブタン実施例９、段階Ｃの操作を繰り返
して標題の化合物を得た。
段階Ｆ２，３．６−）リメトキシー５−〔テトラヒドロ
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル〕−２−２
−フラニル ）ピ実施例９、段階りの操作を実質的に繰り返して、標
題化合物のトランス異性体を得た。
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル〕−２−２
−フラニル ）ピ実施例９、段階りの操作を実質的に繰り返して、標
題化合物のトランス異性体を得た。
実施例１１
２−メトキシ〜４−〔テトラヒドロ−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニルツー２−２−フラニル）チアゾ
ール 段階Ａ メチル２−メトキシチアゾール−４−カルボキ
シレートの製造 エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（
０，８５９）をメトキシドメタノール溶液（メタノール
８ゴ中ナトリウム０．１５２）と３０分間還流した。混
合液を濾過し、Ｆ液を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレ
ンで展開される２厘シリカゲルプレートを用いる分取用
ＴＬＣにより精製して純粋なメチル２−メトキシチアゾ
ール−４−カルボキシレート（０，４１５’）、ｍ、
ｐ、 ５７〜５８．５ ”、 を得た。
−トリメトキシフェニルツー２−２−フラニル）チアゾ
ール 段階Ａ メチル２−メトキシチアゾール−４−カルボキ
シレートの製造 エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（
０，８５９）をメトキシドメタノール溶液（メタノール
８ゴ中ナトリウム０．１５２）と３０分間還流した。混
合液を濾過し、Ｆ液を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレ
ンで展開される２厘シリカゲルプレートを用いる分取用
ＴＬＣにより精製して純粋なメチル２−メトキシチアゾ
ール−４−カルボキシレート（０，４１５’）、ｍ、
ｐ、 ５７〜５８．５ ”、 を得た。
段階Ｂ ４−ヒドロキシメチル−２−メトキシチアゾー
ルの製造 テトラヒドロフラン（５０ｍ）中メチル２−メトキシチ
アゾール−４−カルボキシレート（ｌ，７１Ｆ）を水素
化アルミニウムリチウム（０，４５９）で分割して処理
した。反応が完結した（約１０分〕後、混合液を硫酸ナ
トリウム飽和６液に固体の全部が白色に変わるまで滴加
した。この混合液を濾過し、Ｐ液を蒸発乾固した。残渣
を塩化メチレン中ｌＯ％メタノールで展開される２厘シ
リカゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣにより精製して
４−ヒドロキシメチル−２−メトキシチアゾール（０，
３７Ｆ）を得た。
ルの製造 テトラヒドロフラン（５０ｍ）中メチル２−メトキシチ
アゾール−４−カルボキシレート（ｌ，７１Ｆ）を水素
化アルミニウムリチウム（０，４５９）で分割して処理
した。反応が完結した（約１０分〕後、混合液を硫酸ナ
トリウム飽和６液に固体の全部が白色に変わるまで滴加
した。この混合液を濾過し、Ｐ液を蒸発乾固した。残渣
を塩化メチレン中ｌＯ％メタノールで展開される２厘シ
リカゲルプレートを用いる分取用ＴＬＣにより精製して
４−ヒドロキシメチル−２−メトキシチアゾール（０，
３７Ｆ）を得た。
段階Ｃ４−ホルミル−２−メトキシチアゾールの製造
ピリジン（ｌ０ｄ）中４−ヒドロキシメチルー２−メト
キシチアゾール（０，５０？ ）の溶液に四酢酸鉛（ｘ
、７５ｒ）を添加した。その混合液を６０°、で１１／
２ 時間攪拌し、氷水（５０ｍ）で急冷した。その混合
液をエーテル（３０１ｎｔＸ３）で抽出した。エーテル
層をＩＮ塩酸（ａｏｙｘｚ）で洗浄し、乾燥した（ Ｎ
ａ２５Ｑ４）。溶媒を除去してアミド生成物を得、塩化
メチレンで展開される２団シリカゲルプレートを使用す
る分取用ＴＬＣにより精製して純粋な４−ホルミル−２
−メトキシチアゾール（０，２７９）を得た。
キシチアゾール（０，５０？ ）の溶液に四酢酸鉛（ｘ
、７５ｒ）を添加した。その混合液を６０°、で１１／
２ 時間攪拌し、氷水（５０ｍ）で急冷した。その混合
液をエーテル（３０１ｎｔＸ３）で抽出した。エーテル
層をＩＮ塩酸（ａｏｙｘｚ）で洗浄し、乾燥した（ Ｎ
ａ２５Ｑ４）。溶媒を除去してアミド生成物を得、塩化
メチレンで展開される２団シリカゲルプレートを使用す
る分取用ＴＬＣにより精製して純粋な４−ホルミル−２
−メトキシチアゾール（０，２７９）を得た。
段階Ｄ １−（２−メトキシチアゾール−４−イル）
−４−（３，４，ｓ −）−リメトキシフェニル）
−１，４−ブタンジオ実施例８、段階Ｂの操作を繰り返
して、５−ホルミル−２−メトキシチアゾールから標−
（３，４，５−）−リメトキシフェニル）−１，４−ブ
タンジオールの製造 １−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−４−（３
□４．５− トリメトキシフェニル）−１，４−ブタン
ジオンから１−（２−メトキシチアゾール−４−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１
，４−ブタンジオールを得たほかは実施例８、段階Ｃの
操作を繰り返した。
−４−（３，４，ｓ −）−リメトキシフェニル）
−１，４−ブタンジオ実施例８、段階Ｂの操作を繰り返
して、５−ホルミル−２−メトキシチアゾールから標−
（３，４，５−）−リメトキシフェニル）−１，４−ブ
タンジオールの製造 １−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−４−（３
□４．５− トリメトキシフェニル）−１，４−ブタン
ジオンから１−（２−メトキシチアゾール−４−イル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１
，４−ブタンジオールを得たほかは実施例８、段階Ｃの
操作を繰り返した。
旦１Ｌ ２−メトキシ−４−〔テトラヒドロ−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニルクチ
アゾール −トランスの製造 実施例９、段階りの操作を繰り返して、１−（２−メト
キシチアゾール−４−イル）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１゜４−ブタンジオールから標題
化合物のトランス異性体を得た。
，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニルクチ
アゾール −トランスの製造 実施例９、段階りの操作を繰り返して、１−（２−メト
キシチアゾール−４−イル）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１゜４−ブタンジオールから標題
化合物のトランス異性体を得た。
実施例１２
トランス−２，５−ビス（３，４，５−１’リメトキシ
フエニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ ３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１−プ ロノーノンの製造 濃塩酸ｌ−を含有する１−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−１−エタノン（２１゜１．１モル〕、ジメ
チルアミンヒドロクロリド、パラホルムアルデヒド（４
５Ｆ、１．５モル）およびエタノール（ａｏｏｙ）の混
合液をＮ２雰囲気中還流下で１時間加熱した。パラホル
ムアルデヒド（３０ｆ、１モル）を添加し、さらに２時
間加熱を続けた。その暖い反応混合液を激しく攪拌しな
がらアセトン（２，４１）に注ぎ入れた。スラリーを６
０６、で１５分間加熱し、冷却し、ｒ過した。固体をア
セトンで洗浄し、乾燥して上、ｍ−ｐ、 １７５”を１
９６ｆ（６５％）得た。
フエニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ ３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１−プ ロノーノンの製造 濃塩酸ｌ−を含有する１−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−１−エタノン（２１゜１．１モル〕、ジメ
チルアミンヒドロクロリド、パラホルムアルデヒド（４
５Ｆ、１．５モル）およびエタノール（ａｏｏｙ）の混
合液をＮ２雰囲気中還流下で１時間加熱した。パラホル
ムアルデヒド（３０ｆ、１モル）を添加し、さらに２時
間加熱を続けた。その暖い反応混合液を激しく攪拌しな
がらアセトン（２，４１）に注ぎ入れた。スラリーを６
０６、で１５分間加熱し、冷却し、ｒ過した。固体をア
セトンで洗浄し、乾燥して上、ｍ−ｐ、 １７５”を１
９６ｆ（６５％）得た。
Ｉ ＮＮａＯＨ（７５０ｍｌ ）中上（ｌ４７，５ｆ、
０．４８モル）の混合液をＥｔＯＡｃ （４Ｘ １００
ｄ）で振盪した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ、 ） Ｌ、真空中で蒸発さ
せて３−ジメチルアミノ−１−（３、４，５−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノン、ｍ、 ｐ、 ４５〜
４７ ” を１２６ｆ（９７％〕得た。
０．４８モル）の混合液をＥｔＯＡｃ （４Ｘ １００
ｄ）で振盪した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ、 ） Ｌ、真空中で蒸発さ
せて３−ジメチルアミノ−１−（３、４，５−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノン、ｍ、 ｐ、 ４５〜
４７ ” を１２６ｆ（９７％〕得た。
段階Ｂ １．２−ビス（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル〕エタンの製造 ＤＭＦ （２０ゴ）中３．４．５− トリメトキシベン
ズアルデヒド（ｌ６，１ｆ、８２ミリモノりの溶液をＤ
ＭＦ （２０ｍ）中ＮａＣＮ （０，４ｔ、８ミリモ
ル）の機械的攪拌懸濁液にＮ２ 雰囲気中３５℃に加熱
しながら１．５時間にわたって加熱した。さらに３５℃
で０．５時間後、ＤＭＦ Ｑ２０Ｉ１１ｔ）中３−ジメ
チルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１−エタノンＣ２２９，８２モル）の溶液を２時間
にわたって添加し、その混合液を３５℃で１８時間攪拌
した。Ｈｔ Ｏ（４００ａ！ ）で希釈し、希塩酸で酸
性にした後、得られたスラリーをｒ過し、固体をＨ，Ｏ
とエタノール（４ｘ １２５ｍ１）で洗浄し、乾燥した
後、１．２−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）エタン、ｍ、 ｐ、 １９３〜１９６℃を２６．４
Ｆ （７７％）得た。
ゾイル〕エタンの製造 ＤＭＦ （２０ゴ）中３．４．５− トリメトキシベン
ズアルデヒド（ｌ６，１ｆ、８２ミリモノりの溶液をＤ
ＭＦ （２０ｍ）中ＮａＣＮ （０，４ｔ、８ミリモ
ル）の機械的攪拌懸濁液にＮ２ 雰囲気中３５℃に加熱
しながら１．５時間にわたって加熱した。さらに３５℃
で０．５時間後、ＤＭＦ Ｑ２０Ｉ１１ｔ）中３−ジメ
チルアミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１−エタノンＣ２２９，８２モル）の溶液を２時間
にわたって添加し、その混合液を３５℃で１８時間攪拌
した。Ｈｔ Ｏ（４００ａ！ ）で希釈し、希塩酸で酸
性にした後、得られたスラリーをｒ過し、固体をＨ，Ｏ
とエタノール（４ｘ １２５ｍ１）で洗浄し、乾燥した
後、１．２−ビス（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）エタン、ｍ、 ｐ、 １９３〜１９６℃を２６．４
Ｆ （７７％）得た。
段階Ｃ１，４−ビス（３，４，５−）リメトキシルフェ
ニル） −１，４−ブタンジオール１、２−ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル）エタン（４９９グ、０
．１２モル）をＴＨＦ（６２５ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（９，Ｌ ｔ、０．２４モル）のスラリーに
温度を０℃以下に維持しながら、Ｎ２雰囲気中２０分に
わたって分割して添加した。０℃で１時間後、混合液を
室温で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＥｔＯＡ
ｅ （３８Ｉｎｔ ）を次にＣＨ，α、（ｓｏＯｍｔ）
および５％ＮａＯＨ（ｌ００ゴ）を滴加した。スラリー
を室温で３０分間攪拌し、ｒ過し、固体をＣＨ２α２で
十分に洗浄した。真空中でｒ液を蒸発させた後、残渣を
ＣＨ２α２に溶解し、Ｈ，Ｏで洗浄し、乾燥しく Ｍｇ
５Ｏ＜ ） 、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサン−
ＣＨ２α２で結晶化して１，４−ビス（３゜４、５−
トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオール、
ｒｒＬｐ−１２７〜１３０°を４０．１ ？（８０％）
得た。
ニル） −１，４−ブタンジオール１、２−ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル）エタン（４９９グ、０
．１２モル）をＴＨＦ（６２５ｍ）中水素化アルミニウ
ムリチウム（９，Ｌ ｔ、０．２４モル）のスラリーに
温度を０℃以下に維持しながら、Ｎ２雰囲気中２０分に
わたって分割して添加した。０℃で１時間後、混合液を
室温で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＥｔＯＡ
ｅ （３８Ｉｎｔ ）を次にＣＨ，α、（ｓｏＯｍｔ）
および５％ＮａＯＨ（ｌ００ゴ）を滴加した。スラリー
を室温で３０分間攪拌し、ｒ過し、固体をＣＨ２α２で
十分に洗浄した。真空中でｒ液を蒸発させた後、残渣を
ＣＨ２α２に溶解し、Ｈ，Ｏで洗浄し、乾燥しく Ｍｇ
５Ｏ＜ ） 、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサン−
ＣＨ２α２で結晶化して１，４−ビス（３゜４、５−
トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオール、
ｒｒＬｐ−１２７〜１３０°を４０．１ ？（８０％）
得た。
段階Ｄ トランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロ −３０℃に冷却したｃＨｃｇ３（ｌ０３０ｄ）中１，４
−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオール（ｌ０３ｆ、０．２４モル〕の溶液
にＣＨα、（ｌ０３０ｄ）中トリフルオロ酢酸の１０％
（ｖ／り溶液を０．５時間にわたって添加した。混合液
を一２０℃で９０時間保持した後、水冷５％ＮａＯＨ（
２１００ｍ１）、Ｈ，Ｏ（２０００ｍｊ）で洗浄し、乾
燥しく ＭｇＳＯ４） 、真空中で蒸発させた。シロッ
プ状残渣（ｌ０８９）をシリカゲル（ｌ１００９）上で
クロマトグラフィ処理した。まず、ＣＨ２α２（２１）
と１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４ｔ）で溶離した後、
粗生成物（８１９）をＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１で溶
離した。熱ヘキサン（３ｘ７ｓｏｄ）で粉砕して粗結晶
性生成物６３．８Ｆを得た。シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ （２０： １ ）で３回再結晶して１％以下のシス
異性体を含有する純粋なトランス−２，５−ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル〕テトラヒドロフラン、
ｒ＋１．ｐ。
トキシフェニル）テトラヒドロ −３０℃に冷却したｃＨｃｇ３（ｌ０３０ｄ）中１，４
−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオール（ｌ０３ｆ、０．２４モル〕の溶液
にＣＨα、（ｌ０３０ｄ）中トリフルオロ酢酸の１０％
（ｖ／り溶液を０．５時間にわたって添加した。混合液
を一２０℃で９０時間保持した後、水冷５％ＮａＯＨ（
２１００ｍ１）、Ｈ，Ｏ（２０００ｍｊ）で洗浄し、乾
燥しく ＭｇＳＯ４） 、真空中で蒸発させた。シロッ
プ状残渣（ｌ０８９）をシリカゲル（ｌ１００９）上で
クロマトグラフィ処理した。まず、ＣＨ２α２（２１）
と１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４ｔ）で溶離した後、
粗生成物（８１９）をＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１で溶
離した。熱ヘキサン（３ｘ７ｓｏｄ）で粉砕して粗結晶
性生成物６３．８Ｆを得た。シクロヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ （２０： １ ）で３回再結晶して１％以下のシス
異性体を含有する純粋なトランス−２，５−ビス（３，
４，５−トリメトキシフェニル〕テトラヒドロフラン、
ｒ＋１．ｐ。
１４０〜１４２℃を得た。
測定値： Ｃ，６５，６０、Ｈ，６，８０段階Ａ−Ｄと
実質的に同様の操作を繰り返して次の関連化合物を型造
した。
実質的に同様の操作を繰り返して次の関連化合物を型造
した。
Ｉ ０ＣＰｂ、ＣＨ＝ＣＨ２１３，Ｏｍ、 ｐ、
８５〜８６℃ＯＣＲ，ｏｃｎ２＜ ８．３油 ＯＣＨ３０ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２５８，０油ＮＭＲ（ＣＤ
α３）： ａｏ、２２−０．３０ （ｍ、２Ｈ，シクロプロパ：
／Ｃ−１＋Ｃ−２（ＣＨ’５（９）） ０．４８−０．５８ （ｍ、 ２Ｈ１シクロプロパン
Ｃ−１＋Ｃ−２ＣＨ’５（６） ） １．２０−１．３２ （ｍ、 Ｉ Ｈ，シクロプロパ
ン ｃ−３）１．８６−２．１０ （ｍ、 ２Ｈ，ＴＨ
ＦＣ−３および Ｃ−，１（ｃｏｄ）） ２．３２−２．５６（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−３およ
び Ｃ−４（ｃｏｄ）） ３．８ （ｄ１２Ｈ，シクロプロピルメチル ＣＨ２
’ ８ ）３．８８（ｓ、 ６Ｈ，ｅ＆ｆ メトキ
シ ＣＨｓ’ｓ）３．９０（ｓ、 ６Ｈ，ｅ＆ｆ
メトキシ ＣＨｓ ’ ｓ ）３．８６（ｓ、 ３Ｈ
，ｇ メトキシ ＣＨ３’ ｓ ）５．１６−５．２
６（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−２＋Ｃ−５ＣＨ’ｓ）６
．６４（ｓ、２Ｈ芳香族 プロトン）６．６６（ｓ、
２Ｈ芳香族 プロトン）ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ１．９−２．１２（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−３＋Ｃ
−４（ｄ＋ｅ））２．４−２．５６ （ｍ、 ２Ｈ，Ｔ
ＨＦ Ｃ−３＋Ｃ−４（ｄ＋ｅ ） ）３．８６（ｓ
、 ３Ｈ，ｈ メトキシ ＣＨｓ’ｓ）３．８８
（ｓ、 ６Ｈ，メトキシ ＣＨ３′ｓ（ｇ＋ｆ））３
．９０（ｓ、 ６Ｈ，メトキシ ＣＨ３’ ａ （ｇ
＋ｆ ） ）４．５２ （ｄ、 ２Ｈ，アリルオキシ
基のＣ−１〕５．１８−５．２８（ｍ、２Ｈ，Ｃ−２＋
Ｃ−５ＴＨＦ ＣＨ’ ｓ ）５、ｉ ４−５．３８
（ｍ、 ２Ｈ，アリルオキシ基のＣ−３ＣＨｆ’
ａ （ａ十ｂ ） ） ６．０４−６．２２（ｍ、ＩＨ，アリルオキシ基のＣ−
２ＣＨ）６．６６（ｓ、４Ｈ１芳香族プロトン〕実施例
１３ 段階Ａ ４−７リルオキシー５−ヨード−３−臭化アリ
ル（２７，５ｍｇ、０３２モル〕を炭１１’Ｊウム（４
８Ｆ、０．３５モル〕を含有するＤＭＦ （２００ｍＡ
）中５−ヨードバニリン（５０，Ｏｆ、０．１８モル）
の溶液に８０℃で添加した。その混合液をこの温度で１
時間攪拌し、ｒ過し、ｒ液を残渣に蒸発させてＨＰＬｃ
（ヘキサン−酢酸エチル１．ｉ ： １ｖ／ｖ ）によ
って精製して４−７リルオキシー５−ヨード−３−メト
キシベンズアルデヒド（４８ｆ、８４％）を得た。
８５〜８６℃ＯＣＲ，ｏｃｎ２＜ ８．３油 ＯＣＨ３０ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２５８，０油ＮＭＲ（ＣＤ
α３）： ａｏ、２２−０．３０ （ｍ、２Ｈ，シクロプロパ：
／Ｃ−１＋Ｃ−２（ＣＨ’５（９）） ０．４８−０．５８ （ｍ、 ２Ｈ１シクロプロパン
Ｃ−１＋Ｃ−２ＣＨ’５（６） ） １．２０−１．３２ （ｍ、 Ｉ Ｈ，シクロプロパ
ン ｃ−３）１．８６−２．１０ （ｍ、 ２Ｈ，ＴＨ
ＦＣ−３および Ｃ−，１（ｃｏｄ）） ２．３２−２．５６（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−３およ
び Ｃ−４（ｃｏｄ）） ３．８ （ｄ１２Ｈ，シクロプロピルメチル ＣＨ２
’ ８ ）３．８８（ｓ、 ６Ｈ，ｅ＆ｆ メトキ
シ ＣＨｓ’ｓ）３．９０（ｓ、 ６Ｈ，ｅ＆ｆ
メトキシ ＣＨｓ ’ ｓ ）３．８６（ｓ、 ３Ｈ
，ｇ メトキシ ＣＨ３’ ｓ ）５．１６−５．２
６（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−２＋Ｃ−５ＣＨ’ｓ）６
．６４（ｓ、２Ｈ芳香族 プロトン）６．６６（ｓ、
２Ｈ芳香族 プロトン）ＮＭＲ（ＣＤα、）： δ１．９−２．１２（ｍ、２Ｈ，ＴＨＦ Ｃ−３＋Ｃ
−４（ｄ＋ｅ））２．４−２．５６ （ｍ、 ２Ｈ，Ｔ
ＨＦ Ｃ−３＋Ｃ−４（ｄ＋ｅ ） ）３．８６（ｓ
、 ３Ｈ，ｈ メトキシ ＣＨｓ’ｓ）３．８８
（ｓ、 ６Ｈ，メトキシ ＣＨ３′ｓ（ｇ＋ｆ））３
．９０（ｓ、 ６Ｈ，メトキシ ＣＨ３’ ａ （ｇ
＋ｆ ） ）４．５２ （ｄ、 ２Ｈ，アリルオキシ
基のＣ−１〕５．１８−５．２８（ｍ、２Ｈ，Ｃ−２＋
Ｃ−５ＴＨＦ ＣＨ’ ｓ ）５、ｉ ４−５．３８
（ｍ、 ２Ｈ，アリルオキシ基のＣ−３ＣＨｆ’
ａ （ａ十ｂ ） ） ６．０４−６．２２（ｍ、ＩＨ，アリルオキシ基のＣ−
２ＣＨ）６．６６（ｓ、４Ｈ１芳香族プロトン〕実施例
１３ 段階Ａ ４−７リルオキシー５−ヨード−３−臭化アリ
ル（２７，５ｍｇ、０３２モル〕を炭１１’Ｊウム（４
８Ｆ、０．３５モル〕を含有するＤＭＦ （２００ｍＡ
）中５−ヨードバニリン（５０，Ｏｆ、０．１８モル）
の溶液に８０℃で添加した。その混合液をこの温度で１
時間攪拌し、ｒ過し、ｒ液を残渣に蒸発させてＨＰＬｃ
（ヘキサン−酢酸エチル１．ｉ ： １ｖ／ｖ ）によ
って精製して４−７リルオキシー５−ヨード−３−メト
キシベンズアルデヒド（４８ｆ、８４％）を得た。
段階Ｂ １−（４−７リルオキシー５−ヨード−３−
メトキシフェニル）−４− （３，４，５−）−リメトキシフェニル）トリエチルア
ミン（２００ｍ）中４−アリルオキシー５−ヨード−３
−メトキシベンズアルデヒド（４６２，０，１５モル）
、３．４．５−トリメトキシフェニルとニルケトン（３
８・ｆ、０．１６モル）およびチアゾール触媒（６ｆ、
０．０７モル）の混合液を７０℃で２時間攪拌しながら
加熱し、室温で一晩保持した。
メトキシフェニル）−４− （３，４，５−）−リメトキシフェニル）トリエチルア
ミン（２００ｍ）中４−アリルオキシー５−ヨード−３
−メトキシベンズアルデヒド（４６２，０，１５モル）
、３．４．５−トリメトキシフェニルとニルケトン（３
８・ｆ、０．１６モル）およびチアゾール触媒（６ｆ、
０．０７モル）の混合液を７０℃で２時間攪拌しながら
加熱し、室温で一晩保持した。
その固体物質にエタノールを添加し、ｒ過し、Ｐ液を蒸
発して残渣をＨＰＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、２：１
ｖ／ｖ）Ｋよって精製した。１−（４−７リルオキシー
５−ヨード−３−メトキシフェニル） −４−（３，４
，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオ
ンの合わせた収量は６５ｆ（８３％）であった。
発して残渣をＨＰＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、２：１
ｖ／ｖ）Ｋよって精製した。１−（４−７リルオキシー
５−ヨード−３−メトキシフェニル） −４−（３，４
，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオ
ンの合わせた収量は６５ｆ（８３％）であった。
ｍ、 ｐ、 １１３〜１１４℃
段階ＣＩ−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５−メ
チルチオフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフエニＮ−メチル−２
−ピロリジノン（５０ゴ〕中１−（４−アリルオキシ−
５−ヨード−３−メトキシフェニル） −４−（３，４
，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオ
ン（５，０５’、９．３ミリモル）およびチオメチル銅
（３，Ｏｆ、２７，１ミリモル〕の混合液を１５８℃（
浴温度）で２時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。反応
混合液を分取用ＨＰＬＣ（ジクロロメタン−酢酸エチル
９８． ： ２ｖ ／ ｖ ）によって分離し、未反
応出発物質〔１，５り）１−（４−７リルオキシー３−
メトキシ−５−メチルチオフェニル）−４−（３，４，
５−１’リメトキシフエニル） −１，４−ブタンジオ
ンＣ１，２ｆ、未反応出発物質に基づいて４０％〕を得
た。
チルチオフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフエニＮ−メチル−２
−ピロリジノン（５０ゴ〕中１−（４−アリルオキシ−
５−ヨード−３−メトキシフェニル） −４−（３，４
，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタンジオ
ン（５，０５’、９．３ミリモル）およびチオメチル銅
（３，Ｏｆ、２７，１ミリモル〕の混合液を１５８℃（
浴温度）で２時間加熱し、冷却し、蒸発乾固した。反応
混合液を分取用ＨＰＬＣ（ジクロロメタン−酢酸エチル
９８． ： ２ｖ ／ ｖ ）によって分離し、未反
応出発物質〔１，５り）１−（４−７リルオキシー３−
メトキシ−５−メチルチオフェニル）−４−（３，４，
５−１’リメトキシフエニル） −１，４−ブタンジオ
ンＣ１，２ｆ、未反応出発物質に基づいて４０％〕を得
た。
ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤＱ、）： ａ２．４９ｃＳ
ＳＳＣＨ３）、３．４５ （ｓ。
ＳＳＣＨ３）、３．４５ （ｓ。
ＣＨ，ＣＨ，）、３．９３．３．９４．３．９６（３ｇ
、 ４０ＣＨｓ ）、４．６５ （ｄ、 ＣＨｔ Ｃ１
＝ＣＨｔ ）、５．２１−５．４５ （ＣＨｔＣＨ＝卯
２〕、６．１３ （ｍ、 ＣＨＩ Ｃ１１＝ＣＨ； ）
、７．２７（ｓ、ＡｒＨ−Ｃ４）、７．４１．７．．１
９（２ｄ、 ＡｒＨ−Ｃ，）。
、 ４０ＣＨｓ ）、４．６５ （ｄ、 ＣＨｔ Ｃ１
＝ＣＨｔ ）、５．２１−５．４５ （ＣＨｔＣＨ＝卯
２〕、６．１３ （ｍ、 ＣＨＩ Ｃ１１＝ＣＨ； ）
、７．２７（ｓ、ＡｒＨ−Ｃ４）、７．４１．７．．１
９（２ｄ、 ＡｒＨ−Ｃ，）。
段階Ｄ Ｉ−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５
−メチルチオフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，、
ｉ−ブタンジオールの装造０℃で水素化アルミニウムリ
チウム（ｌ００■）をテトラヒドロフラン（ｌ０ｍ）中
１−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５−メチルチ
オフェニル） −４−（ｅ３，４，５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン（ｌ，Ｏｆ。
−メチルチオフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，、
ｉ−ブタンジオールの装造０℃で水素化アルミニウムリ
チウム（ｌ００■）をテトラヒドロフラン（ｌ０ｍ）中
１−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５−メチルチ
オフェニル） −４−（ｅ３，４，５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン（ｌ，Ｏｆ。
２．２ミリモル）の溶液に添加した。その混合液を室温
で０．５時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムと急冷した
。ケークを沢過し、ＴＨＦ−Ｅｔ２０ （ｌ： １ ｖ
／ｖ ）で洗浄した。合わせたＰ液を蒸発させて１−（
４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルチオフェ
ニル）−４−（３，４，５−１’リメトキシフエニル）
−１，４−ブタンジオール（ｌ，Ｏｆ、９９％）を得、
さらに精製せずに次の実験で直接使用した。標題化合物
は次のｎ、 ｒｒＬ、ｒ、を有した。
で０．５時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムと急冷した
。ケークを沢過し、ＴＨＦ−Ｅｔ２０ （ｌ： １ ｖ
／ｖ ）で洗浄した。合わせたＰ液を蒸発させて１−（
４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルチオフェ
ニル）−４−（３，４，５−１’リメトキシフエニル）
−１，４−ブタンジオール（ｌ，Ｏｆ、９９％）を得、
さらに精製せずに次の実験で直接使用した。標題化合物
は次のｎ、 ｒｒＬ、ｒ、を有した。
（ＣＤＱ）： δ０．８８ （ｂ、 ＣＨ８ＣＨ，）
、２．４３ （ｓ。
、２．４３ （ｓ。
ＳＣＨ，）、３．８５．３．８６．３．８７（３ｇ、４
００Ｈ３）、４．５４ （ｄ、卯、ＣＨにＣＨ２）、４
．７２（ｂ１２ ＣＨＯＨ）、５．２２−５．４５ （
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、６．１６（ｍ。
００Ｈ３）、４．５４ （ｄ、卯、ＣＨにＣＨ２）、４
．７２（ｂ１２ ＣＨＯＨ）、５．２２−５．４５ （
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、６．１６（ｍ。
ＣＨ２ＣＨ−ＣＨｚ ）、６．６０．６．７４（２ｓ、
Ａｒｃ）。
Ａｒｃ）。
段階Ｅ シスおよびトランス−２−（４−７リルオキシ
ー３−メトキシ−５−メ チルチオフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒ ドロフラン トリフルオロ酢酸（クロロホルム中１０％、１０−）を
０℃でクロロホルム（ｌ５ｍ）中１−（４−アリルオキ
シ−３−メトキシ−５−メチルチオフェニル） −４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブ
タンジオール（ｌ，Ｏｆ、２．２ミリモル）の溶液に添
加した。溶液を室温で２時間保持し、クロロホルムで希
釈し、希釈した水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。
ー３−メトキシ−５−メ チルチオフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒ ドロフラン トリフルオロ酢酸（クロロホルム中１０％、１０−）を
０℃でクロロホルム（ｌ５ｍ）中１−（４−アリルオキ
シ−３−メトキシ−５−メチルチオフェニル） −４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブ
タンジオール（ｌ，Ｏｆ、２．２ミリモル）の溶液に添
加した。溶液を室温で２時間保持し、クロロホルムで希
釈し、希釈した水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。
有機層を乾燥し、蒸発して残渣をシリカゲルのフラッシ
ュカラムに装填し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／
ｖ）で溶離してトランス異性体（４１７η、４３チ、可
動性成分〕およびシス異性体〔２０８■、２２％〕を得
た。シス−２−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５
−メチルチオフェニル） −５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフランは次のｎ、 ｍ、
ｒ、を有した。
ュカラムに装填し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／
ｖ）で溶離してトランス異性体（４１７η、４３チ、可
動性成分〕およびシス異性体〔２０８■、２２％〕を得
た。シス−２−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５
−メチルチオフェニル） −５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフランは次のｎ、 ｍ、
ｒ、を有した。
ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤの３）： 、５２．０２、
２．４５ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ２）、２．４０（ｓ、
ＳＣＨ３）、 ３．８６、３．８７（２ｓ、 ４ ０
ＣＨ３）、４．５５（ｂｒ ｄ、 ＣＨ２ＣＨ−
ＣＨ２）、 ５．０７（Ｈ−２、Ｈ−５、ｂｒ ｔ
）、 ５．２３−５．４６ （ＣＨ７ＣＨ＝（ｊ９ ）
、６．１７ （ｍ、 ＣＨ２ＣＨ−ＣＨＩ！ ）、 ６
．６９（ｓ、ＡｒＨ−Ｃｓ ）、６．８３−６．８５（
２ｄ、ＡｒＨ−Ｃ２）。
２．４５ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ２）、２．４０（ｓ、
ＳＣＨ３）、 ３．８６、３．８７（２ｓ、 ４ ０
ＣＨ３）、４．５５（ｂｒ ｄ、 ＣＨ２ＣＨ−
ＣＨ２）、 ５．０７（Ｈ−２、Ｈ−５、ｂｒ ｔ
）、 ５．２３−５．４６ （ＣＨ７ＣＨ＝（ｊ９ ）
、６．１７ （ｍ、 ＣＨ２ＣＨ−ＣＨＩ！ ）、 ６
．６９（ｓ、ＡｒＨ−Ｃｓ ）、６．８３−６．８５（
２ｄ、ＡｒＨ−Ｃ２）。
対応するトランス異性体は次のｎ、 ｍ、 ｒ、 を
有した。
有した。
ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤ（Ａ）： δ２．０１、２
．４９ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ２）、２．４６（ｓ、
ＳＣＨ３）、 ３．８７、３．９０、３．９１（３ｓ、
４０ＣＨ３）、 ４．５６（ｂｒ ｄ、 ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ，）、 ５．２３（Ｈ−２、Ｈ−５、ｂｒ ｔ
）、 ５．２３−５．４６ （ＣＨ２ＣＨ＝劃、）、
６．１８ （ｍ、 ＣＨｔ ＣＨ−ＣＨ２）、 ６．６
７ （ｓ。
．４９ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ２）、２．４６（ｓ、
ＳＣＨ３）、 ３．８７、３．９０、３．９１（３ｓ、
４０ＣＨ３）、 ４．５６（ｂｒ ｄ、 ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ，）、 ５．２３（Ｈ−２、Ｈ−５、ｂｒ ｔ
）、 ５．２３−５．４６ （ＣＨ２ＣＨ＝劃、）、
６．１８ （ｍ、 ＣＨｔ ＣＨ−ＣＨ２）、 ６．６
７ （ｓ。
ＡｒＨ−Ｃ５）、 ６．８２−６．８３（２ｄ、ＡｒＨ
−Ｃ２）。
−Ｃ２）。
実施例１４
トランス−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５
−メチルスルフィニルフェニル〕−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル〕テ３−クロロ過安息香酸（３３
ｑ、０．１９ミリモル）をジクロロメタン（３−）中ト
ランス−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−
メチルチオフェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン（８０ＷＩ９．０．１８
ミリモル）の攪拌溶液に添加した。０．５時間後、溶液
をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、
水で洗浄し、乾燥し、残渣に蒸発した。生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、
’１：ｌｖ／ｖ）によって精製してトランス−２−（４
−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルスルフィニ
ルフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニノリテトラヒドロフラン（５６■、６８％）を異性体
混合物として得た。
−メチルスルフィニルフェニル〕−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル〕テ３−クロロ過安息香酸（３３
ｑ、０．１９ミリモル）をジクロロメタン（３−）中ト
ランス−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−
メチルチオフェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン（８０ＷＩ９．０．１８
ミリモル）の攪拌溶液に添加した。０．５時間後、溶液
をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、
水で洗浄し、乾燥し、残渣に蒸発した。生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、
’１：ｌｖ／ｖ）によって精製してトランス−２−（４
−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルスルフィニ
ルフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニノリテトラヒドロフラン（５６■、６８％）を異性体
混合物として得た。
実施例１５
トランス−２−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５
−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン ３−クロロ過安息香酸（６２■、０．３６ミリモル〕を
ジクロロメタン（４ｄ）中トランス−２−（４−アリル
オキシ−３−メトキシ−５−メチルチオフェニル−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（８０ｍｑ、０．１８ミリモル〕の攪拌溶液に添加
した。１時間後、反応混合液を例の通り仕上げ、フラッ
シュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル
２ ： １ ｖ ／ ｖ ）によって精製してトランス
−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル
スルホニルフェニル） −５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン（６０η、７０％〕
を得、放置時に結晶化した。ｍ、ｐ。
−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン ３−クロロ過安息香酸（６２■、０．３６ミリモル〕を
ジクロロメタン（４ｄ）中トランス−２−（４−アリル
オキシ−３−メトキシ−５−メチルチオフェニル−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（８０ｍｑ、０．１８ミリモル〕の攪拌溶液に添加
した。１時間後、反応混合液を例の通り仕上げ、フラッ
シュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル
２ ： １ ｖ ／ ｖ ）によって精製してトランス
−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル
スルホニルフェニル） −５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン（６０η、７０％〕
を得、放置時に結晶化した。ｍ、ｐ。
９７〜９８℃（Ｅｔ２０−Ｐ ｅ ｔｓ Ｅｔ２０ ）
ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤ偽） ： ａ １．９９．
２．４９ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ８）、３．２５ （ｓ
、 ＳＯ２ＣＨｓ ）、３８４．３．８８．３．９３
（３ｓ。
ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤ偽） ： ａ １．９９．
２．４９ （２ｍ、 ＣＨ２ＣＨ８）、３．２５ （ｓ
、 ＳＯ２ＣＨｓ ）、３８４．３．８８．３．９３
（３ｓ。
４０ＣＨ，）、４．６７（２ｔＳＪ ６．０． １．Ｏ
Ｈｚ ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）、５．１５−５．２６ （
Ｈ−２、Ｈ−５、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、Ｈｚ、ＡｒＨ
−（４）。
Ｈｚ ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）、５．１５−５．２６ （
Ｈ−２、Ｈ−５、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、Ｈｚ、ＡｒＨ
−（４）。
実施例１６
トランスー２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−
プロポキシフェニル） −５−（３゜４、５− ）リメ
トキシフェニルテトラヒドロフ木炭上！０チパラジウム
（ｓｏｑ）を含有する酢酸エチル（３ゴ）中トランス−
２（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルチオ
フェニル−５−３，４，５−）−リメトキシフェニル）
テトラヒドロフラン（ｌ００Ｆ）の溶液を１時間水素化
した。混合液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせ
たｒ液を蒸発させてトランス−２−（３−メトキシ−５
−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−５−（３，
４，５−）リメト牛ジフェニル）テトラヒドロフラン（
９０〜、９０％）を得、さら忙精製せずに次の実施例で
直接使用した。
プロポキシフェニル） −５−（３゜４、５− ）リメ
トキシフェニルテトラヒドロフ木炭上！０チパラジウム
（ｓｏｑ）を含有する酢酸エチル（３ゴ）中トランス−
２（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルチオ
フェニル−５−３，４，５−）−リメトキシフェニル）
テトラヒドロフラン（ｌ００Ｆ）の溶液を１時間水素化
した。混合液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせ
たｒ液を蒸発させてトランス−２−（３−メトキシ−５
−メチルチオ−４−プロポキシフェニル）−５−（３，
４，５−）リメト牛ジフェニル）テトラヒドロフラン（
９０〜、９０％）を得、さら忙精製せずに次の実施例で
直接使用した。
実施例１７
トランスー２−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル
−４−プロポキシフェニル）−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン ３−クロロ過安息香酸〔４４■、０．２５ミリモル〕を
ジクロロメタン（４ゴ）中実流側１６からの生成物（５
４■、０．１２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。１時
間後、反応混合液を例の通り仕上げ、フラッシュカラム
クロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、３：１ ｖ
／ ｖ ）によって精製してトランス−２−（３−メ
トキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニ
ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン（４（ｌ１１９，６９％）を得、放置
時に結晶化した。ｍ、 ｐ、９５〜９６℃（Ｅｔ２０−
Ｐｅｔ、 Ｅｔ２０ ）ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤα、
）： ａｌ、０５（ｔ、 Ｊ ７．５ Ｈｚ１ＣＨ８
）、１．８９ （ｍ、 ＣＨ，２ＣＨ，ｇ ＣＨ３）、
１．８９．２．４９（２ｍ、Ｈ−３、Ｈ−４）、３．２
６ （ｓ、 ８０４ ＣＨ３）、３．８５．３．８９．
３．９３ （３ｇ、 ４ ０ＣＨ３）、 ４．１２
（ｔ、ＣＨ２ＣＨｇＣＨｓ入５．１６−５．２８ＣＨ
−２、Ｈ−５）、６．６２（ｓｌＡｒＨ−１４人７．２
７、 ７．５１ （２ｄ、ＡｒＨ−Ｃ２）。
−４−プロポキシフェニル）−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン ３−クロロ過安息香酸〔４４■、０．２５ミリモル〕を
ジクロロメタン（４ゴ）中実流側１６からの生成物（５
４■、０．１２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。１時
間後、反応混合液を例の通り仕上げ、フラッシュカラム
クロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、３：１ ｖ
／ ｖ ）によって精製してトランス−２−（３−メ
トキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニ
ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン（４（ｌ１１９，６９％）を得、放置
時に結晶化した。ｍ、 ｐ、９５〜９６℃（Ｅｔ２０−
Ｐｅｔ、 Ｅｔ２０ ）ｎ、 ｍ、 ｒ、 （ＣＤα、
）： ａｌ、０５（ｔ、 Ｊ ７．５ Ｈｚ１ＣＨ８
）、１．８９ （ｍ、 ＣＨ，２ＣＨ，ｇ ＣＨ３）、
１．８９．２．４９（２ｍ、Ｈ−３、Ｈ−４）、３．２
６ （ｓ、 ８０４ ＣＨ３）、３．８５．３．８９．
３．９３ （３ｇ、 ４ ０ＣＨ３）、 ４．１２
（ｔ、ＣＨ２ＣＨｇＣＨｓ入５．１６−５．２８ＣＨ
−２、Ｈ−５）、６．６２（ｓｌＡｒＨ−１４人７．２
７、 ７．５１ （２ｄ、ＡｒＨ−Ｃ２）。
実施例１８
トランス−２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−
プロポキシフェニル） −５−（３゜４、５− トリメ
トキシフェニル〕テトラヒドロフランの合成の別法 段階Ａ Ｉ−（５−ヨード−３−メトキシ−４−プロ
ポキシフェニル）−４−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタン
ジオンの製造 ＤＭＦ （７５ｍ）中５−ヨードー３−メトキシー４−
プロポキシベンズアルデヒド（２６２，０，０８モル）
の溶液をＤＭＦ（ｌ００ｍ）中シアン化ナトリウムＣ４
ｆ、０．０８モル〕の攪拌溶液に３５℃で１５分にわた
って添加した。２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（ｌ００ｄ
〕中３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノン（ｌ８２，０，０７モ
ル〕の溶液を０．５時間にわたって添加した。混合液を
３５℃で１時間攪拌し、室温で一晩保持した。それを水
冷２０チ塩酸（２Ｌ）に注ぎ入れ、固体を「過し、吸引
によって乾燥し、酢酸エチルに溶解する。
プロポキシフェニル） −５−（３゜４、５− トリメ
トキシフェニル〕テトラヒドロフランの合成の別法 段階Ａ Ｉ−（５−ヨード−３−メトキシ−４−プロ
ポキシフェニル）−４−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタン
ジオンの製造 ＤＭＦ （７５ｍ）中５−ヨードー３−メトキシー４−
プロポキシベンズアルデヒド（２６２，０，０８モル）
の溶液をＤＭＦ（ｌ００ｍ）中シアン化ナトリウムＣ４
ｆ、０．０８モル〕の攪拌溶液に３５℃で１５分にわた
って添加した。２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（ｌ００ｄ
〕中３−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノン（ｌ８２，０，０７モ
ル〕の溶液を０．５時間にわたって添加した。混合液を
３５℃で１時間攪拌し、室温で一晩保持した。それを水
冷２０チ塩酸（２Ｌ）に注ぎ入れ、固体を「過し、吸引
によって乾燥し、酢酸エチルに溶解する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、Ｐ液を蒸
発乾固した。Ｅｔ２０−へキサンで結晶化して１−（５
−ヨード−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオン（２４ｇ、６１チ）、ｍ、ｐ、１１１
〜１１２℃を得た。
発乾固した。Ｅｔ２０−へキサンで結晶化して１−（５
−ヨード−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，
４−ブタンジオン（２４ｇ、６１チ）、ｍ、ｐ、１１１
〜１１２℃を得た。
段階Ｂ １−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−
プロポキシフェニル〕−４ −（３，４，５−１”リメトキシフエニノリ２．４−ル
チジン（ｌ００ｒｎｔ）中鍋（ｌ０２，０，１６モル）
、二硫醗メチル（ｌＯ−１０，１１モル）の混合液を１
２５℃で２時間攪拌しながら加熱した。１−（５−ヨー
ド−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル） −４−
（３゜４．５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブ
タンジオン（ｌ４５’、０．０３モル）を混合液に添加
し、内容物を１６０℃で１６時間加熱した。反応混合液
をｒ過し、ｒ液を濃縮して残渣をジクロロメタンに溶解
した。有機層をシリカゲル（ｌ００Ｆ）でｒ過し、固体
をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせ
たｒ液を蒸発乾固した。エチルエーテルを添加し、結り
を集めた（８．８５ｆ、７３チ）。
プロポキシフェニル〕−４ −（３，４，５−１”リメトキシフエニノリ２．４−ル
チジン（ｌ００ｒｎｔ）中鍋（ｌ０２，０，１６モル）
、二硫醗メチル（ｌＯ−１０，１１モル）の混合液を１
２５℃で２時間攪拌しながら加熱した。１−（５−ヨー
ド−３−メトキシ−４−プロポキシフェニル） −４−
（３゜４．５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブ
タンジオン（ｌ４５’、０．０３モル）を混合液に添加
し、内容物を１６０℃で１６時間加熱した。反応混合液
をｒ過し、ｒ液を濃縮して残渣をジクロロメタンに溶解
した。有機層をシリカゲル（ｌ００Ｆ）でｒ過し、固体
をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせ
たｒ液を蒸発乾固した。エチルエーテルを添加し、結り
を集めた（８．８５ｆ、７３チ）。
ｍ、 ｐ、 １１３〜１１４ ℃
段階ＣＩ−（３−メトキシ−５−メチルチオ−４−プロ
ポキシフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフエニノリー１．４−ブ
タンジオールの製造 実施例１３、段階りで記載したのと同様の操作を繰り返
して標題化合物をほとんど量的収量で製造した。
ポキシフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフエニノリー１．４−ブ
タンジオールの製造 実施例１３、段階りで記載したのと同様の操作を繰り返
して標題化合物をほとんど量的収量で製造した。
段階Ｄ シスおよびトランス−２−（３−メトキシ−５
−メチルチオ−４−プロ ポキシフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒド ロフランの製造 標題化合物を実施例１３、段階Ｅと同様の操作によって
６５チ収率（トランス：シス２：１）で製造した。
−メチルチオ−４−プロ ポキシフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒド ロフランの製造 標題化合物を実施例１３、段階Ｅと同様の操作によって
６５チ収率（トランス：シス２：１）で製造した。
実施例１９
トランス−２−（４−７リルオキシー３−メトキシ−５
−二トロフェニル） −５−（３，４゜５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ ４−７リルオキシー３−メトキシ−５−ニトロ
バニリンを炭酸カリウムの存在下で乾燥ＤＭＦ中過剰の
臭化アリルで処理して４−アリルオキシ−３−メトキシ
−５−二トロベンズアルデヒド、ｍ、ｐ、 ６７〜６８
＠、を得た。
−二トロフェニル） −５−（３，４゜５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ ４−７リルオキシー３−メトキシ−５−ニトロ
バニリンを炭酸カリウムの存在下で乾燥ＤＭＦ中過剰の
臭化アリルで処理して４−アリルオキシ−３−メトキシ
−５−二トロベンズアルデヒド、ｍ、ｐ、 ６７〜６８
＠、を得た。
分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、 Ｋ対する
計算値： Ｃ，５５，６９、）（，４，６７、Ｎ、５．
９１測定値： Ｃ，５５，５６、Ｈ，４，６４、Ｎ、５
．７６段段階 １−（４−アリルオキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）トリメトキシフ
ェニルとニルケトン（２，２２２，１０ミリモル）、段
階Ａのアルデヒド（２，３７ｆ、１０ミリモル）および
臭化チアゾリウム触媒（０，３０ｆ ）の混合物を室温
で５〜１０分間粘稠物質に十分に混合した。この混合物
にトリエチルアミン（ｌ，５０ｍｇ）を添加し、室温で
１０分間再び十分に混合した。
９１測定値： Ｃ，５５，５６、Ｈ，４，６４、Ｎ、５
．７６段段階 １−（４−アリルオキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）トリメトキシフ
ェニルとニルケトン（２，２２２，１０ミリモル）、段
階Ａのアルデヒド（２，３７ｆ、１０ミリモル）および
臭化チアゾリウム触媒（０，３０ｆ ）の混合物を室温
で５〜１０分間粘稠物質に十分に混合した。この混合物
にトリエチルアミン（ｌ，５０ｍｇ）を添加し、室温で
１０分間再び十分に混合した。
次にその混合液を７０〜８０℃で５時間加熱した。得ら
れた反応混合液を無水エタノール（ｌ（ｌｄ）で冷所で
粉砕した。固体生成物を集め、メタノールで再結晶して
純粋な１−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロフェニル） −４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン２．３ ｆ （収率
５０％） ｍ、 ｐ、 １４２．５〜１４３．５℃を得
た。
れた反応混合液を無水エタノール（ｌ（ｌｄ）で冷所で
粉砕した。固体生成物を集め、メタノールで再結晶して
純粋な１−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロフェニル） −４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン２．３ ｆ （収率
５０％） ｍ、 ｐ、 １４２．５〜１４３．５℃を得
た。
分析Ｃ２３Ｈ，５Ｎ Ｏ，に対する
計算値： Ｃ，６０，１２、Ｈ，５，４８、Ｎ、３．０
５測定値： Ｃ，６０，１６、Ｈ，５，４６、Ｎ、２．
７９段段階 １−（４−７リルオキシー３−メトキシ
−５−二トロフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタ
ンジオールの製造 ０〜５°、でテトラヒドロフラン（ｌ００Ｉｎｔ）中ジ
ケトン１−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロフェニル） −４−（３，４゜５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン（ｌ，６Ｆ）をＯ〜
５°で１７２ 時間および室温で１時間ＬｉＡｔＨ４
（０，２ｆ ）で処理した。混合した後、粗混合液を酢
酸エチル中２０％へキサンで展開されるシリカゲルプレ
ート（２０００μｍ ） を用いる分取用ｔｉｅによ
り精製した。ジオール１−（４−アリルオキシ−３−メ
トキシ−５−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオール（ｌ，
４ｆ）を得た。収率８７％、ｍ、 ｐ、 １１０〜１１
１．５°′分析 Ｃ２３Ｈ２ＯＮ Ｏｓに対する 計算値： Ｃ１５９，６０１Ｈ，６，３１、Ｎ、３．０
２測定値： Ｃ，５９，４５、Ｈ，６，３３、Ｎ、３．
００段段階 トランス−２−（４−７リルオキシー３−
メトキシ−５−二トロフェニ ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニルコテ
トラヒドロフランの製 造 塩化メチレン（５０ｄ）中ジオール１−（４−アリルオ
キシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル） −４−（
３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタ
ンジオール（ｌ０，７１２）を室温で１０％トリフルオ
ロ酢酸（６ｄ）を添加した。混合液を室温で１〜３時間
実施例１９、段階１９の段階Ｃの生成物が完全に消失す
るまで攪拌し、次に冷却Ｉ Ｎ Ｎａ０Ｈ（ｌ５ｍ）と
急冷した。有機層を分離し、乾燥した（ Ｎａｇ ８０
４ ）。溶媒を除去して粗シスートランス混合物を得、
ヘキサン塩化メチレンで注意して再結晶してトランス−
２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−二トロフ
ェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラン（０，３０？ ）の微細な針晶、
ｍ、ｐ、１１９〜１２０’−’を得た。
５測定値： Ｃ，６０，１６、Ｈ，５，４６、Ｎ、２．
７９段段階 １−（４−７リルオキシー３−メトキシ
−５−二トロフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタ
ンジオールの製造 ０〜５°、でテトラヒドロフラン（ｌ００Ｉｎｔ）中ジ
ケトン１−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロフェニル） −４−（３，４゜５−トリメトキシフ
ェニル） −１，４−ブタンジオン（ｌ，６Ｆ）をＯ〜
５°で１７２ 時間および室温で１時間ＬｉＡｔＨ４
（０，２ｆ ）で処理した。混合した後、粗混合液を酢
酸エチル中２０％へキサンで展開されるシリカゲルプレ
ート（２０００μｍ ） を用いる分取用ｔｉｅによ
り精製した。ジオール１−（４−アリルオキシ−３−メ
トキシ−５−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオール（ｌ，
４ｆ）を得た。収率８７％、ｍ、 ｐ、 １１０〜１１
１．５°′分析 Ｃ２３Ｈ２ＯＮ Ｏｓに対する 計算値： Ｃ１５９，６０１Ｈ，６，３１、Ｎ、３．０
２測定値： Ｃ，５９，４５、Ｈ，６，３３、Ｎ、３．
００段段階 トランス−２−（４−７リルオキシー３−
メトキシ−５−二トロフェニ ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニルコテ
トラヒドロフランの製 造 塩化メチレン（５０ｄ）中ジオール１−（４−アリルオ
キシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル） −４−（
３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，４−ブタ
ンジオール（ｌ０，７１２）を室温で１０％トリフルオ
ロ酢酸（６ｄ）を添加した。混合液を室温で１〜３時間
実施例１９、段階１９の段階Ｃの生成物が完全に消失す
るまで攪拌し、次に冷却Ｉ Ｎ Ｎａ０Ｈ（ｌ５ｍ）と
急冷した。有機層を分離し、乾燥した（ Ｎａｇ ８０
４ ）。溶媒を除去して粗シスートランス混合物を得、
ヘキサン塩化メチレンで注意して再結晶してトランス−
２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−二トロフ
ェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラン（０，３０？ ）の微細な針晶、
ｍ、ｐ、１１９〜１２０’−’を得た。
実施例２０
トランス−２−（４−アルコキシ−３−メトキシ−５−
ニトロフエニ・ル） −５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラブ 段階Ａ トランス−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフェニルリ −５−（３，４，５−ｔ’リメトキシフエｔ−ブタノー
ル（４０ゴ〕中トランス−２−（４−アリルオキシ−３
−メトキシ−５−二トロフェニル） −５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（ｌ，
１Ｆ）を密封管中窒素上過剰のカリウムｔ−ブトキシド
で処理した。混合液を１０５６．、で２時間加熱し、室
温に冷却した。反応混合液を氷水に注入し、酢酸で酸性
化した。得られた混合液を塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を
得、酢酸エチル中３０％へキサンで展開されるシリカゲ
ルプレート（２０００μｍ）を用いる分取用ｔｉｅによ
り精製した。トランス＝２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキ：ｉ −５−二トロフェニル） −５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（０，
９２２〕を純度約９５チで分離し、一連の４−アルコキ
シ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル類似体の製造に
使用した。メタノールで再結晶してトランス−２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキレ−５−二トロフェニル）−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン ｒｒＬｐ、約２６０・２（分解（ｄｅｃ））
を得た。
ニトロフエニ・ル） −５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラブ 段階Ａ トランス−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフェニルリ −５−（３，４，５−ｔ’リメトキシフエｔ−ブタノー
ル（４０ゴ〕中トランス−２−（４−アリルオキシ−３
−メトキシ−５−二トロフェニル） −５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（ｌ，
１Ｆ）を密封管中窒素上過剰のカリウムｔ−ブトキシド
で処理した。混合液を１０５６．、で２時間加熱し、室
温に冷却した。反応混合液を氷水に注入し、酢酸で酸性
化した。得られた混合液を塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を
得、酢酸エチル中３０％へキサンで展開されるシリカゲ
ルプレート（２０００μｍ）を用いる分取用ｔｉｅによ
り精製した。トランス＝２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキ：ｉ −５−二トロフェニル） −５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（０，
９２２〕を純度約９５チで分離し、一連の４−アルコキ
シ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル類似体の製造に
使用した。メタノールで再結晶してトランス−２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキレ−５−二トロフェニル）−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン ｒｒＬｐ、約２６０・２（分解（ｄｅｃ））
を得た。
段階Ｂ トランス−２−（４−アルコキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフエニノリ −５−（３，４，５−１’リメトキシフエニル）テトラ
ヒドロフランの製造 乾燥ＤＭＦ（ｌ，５ゴ）中トランス−２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ｓ −’
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（５０１Ｆ９）、ヨウ化または臭化アルキル（０，
５ｍ１．）および微粉砕炭酸カリウム（ｌ，’Ｏｆ）を
室温で１６〜６８時間攪拌した。混合液を水で急冷し、
塩化メチレンで抽出した。さらに分離した生成物を３０
チへ牛サン酢酸エチルで展開されるシリカゲルプレート
（ｌ０００ａｍ ） を用いる分取用ｔｉｅ Ｋより
精製してトランス−２−（４−アルコキシ−３ニトロキ
シ−５−二トロフェニル） −５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフランを得た。
シ−５−ニトロフエニノリ −５−（３，４，５−１’リメトキシフエニル）テトラ
ヒドロフランの製造 乾燥ＤＭＦ（ｌ，５ゴ）中トランス−２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ｓ −’
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（５０１Ｆ９）、ヨウ化または臭化アルキル（０，
５ｍ１．）および微粉砕炭酸カリウム（ｌ，’Ｏｆ）を
室温で１６〜６８時間攪拌した。混合液を水で急冷し、
塩化メチレンで抽出した。さらに分離した生成物を３０
チへ牛サン酢酸エチルで展開されるシリカゲルプレート
（ｌ０００ａｍ ） を用いる分取用ｔｉｅ Ｋより
精製してトランス−２−（４−アルコキシ−３ニトロキ
シ−５−二トロフェニル） −５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフランを得た。
次はいくつかの選択された実施例である。
ＭｅＯ
（Ｔｍｐ Ｗ ３，４．５−トリメトキシフェニルリＹ
ｍｐＣＨ８
８３，５−８５，５゜ ＣＨ２ＣＨＲＣＨ３１１２，５−１１４，５゜ＣＨ２Ｃ
ＨＩ ＣＨ２ＣＨ３１１２−１１４゜ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ
ｚｃＨ２ｃＨ３１０８，５−１１０，５゜ＣＨ２０００
（：Ｈ２ＣＨ３８７−８８，５゜実施例２１ トランス−２−（４−アリルオキシ−５−Ｎ−フルキル
アミノ−３−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ トランス−２−〔４−７リルオキシー５−アミ
ノ−３−メトキシフェニ ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニルコテ
トラヒドロフランの製 造 １０〜１５℃でＴＨＦ （５０ｍｇ）および氷酢酸（Ａ
ｃＯＨ） （ｌ６ｍ１）中トランス−２−（４−７リ
ルオキシー３−メトキシ−５−二トロフェニル） −５
−（３，４，５−）−リメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン（ｌ，Ｏｆ）に粉末亜鉛（３，５ｔ ）を１０
〜１５分にわたって分割して添加した〔わずかに発熱〕
。混合液を室温（２５〜３５−）で２時間攪拌して濾過
した。ｒ液を真空中濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン
ＫＭ解し、濾過した。有機溶液を濃縮乾固し、残渣をヘ
キサン−塩化メチレンで再結晶してトランス−２−（４
−アリルオキシ−５−Ｎ−フルキルアミノ−３−メトキ
シフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン０．８６９〔収率９２％〕、
ｍ、 ｐ、 ９４〜９５６．を得た。
ｍｐＣＨ８
８３，５−８５，５゜ ＣＨ２ＣＨＲＣＨ３１１２，５−１１４，５゜ＣＨ２Ｃ
ＨＩ ＣＨ２ＣＨ３１１２−１１４゜ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ
ｚｃＨ２ｃＨ３１０８，５−１１０，５゜ＣＨ２０００
（：Ｈ２ＣＨ３８７−８８，５゜実施例２１ トランス−２−（４−アリルオキシ−５−Ｎ−フルキル
アミノ−３−メトキシフェニル）−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 段階Ａ トランス−２−〔４−７リルオキシー５−アミ
ノ−３−メトキシフェニ ル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニルコテ
トラヒドロフランの製 造 １０〜１５℃でＴＨＦ （５０ｍｇ）および氷酢酸（Ａ
ｃＯＨ） （ｌ６ｍ１）中トランス−２−（４−７リ
ルオキシー３−メトキシ−５−二トロフェニル） −５
−（３，４，５−）−リメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン（ｌ，Ｏｆ）に粉末亜鉛（３，５ｔ ）を１０
〜１５分にわたって分割して添加した〔わずかに発熱〕
。混合液を室温（２５〜３５−）で２時間攪拌して濾過
した。ｒ液を真空中濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン
ＫＭ解し、濾過した。有機溶液を濃縮乾固し、残渣をヘ
キサン−塩化メチレンで再結晶してトランス−２−（４
−アリルオキシ−５−Ｎ−フルキルアミノ−３−メトキ
シフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン０．８６９〔収率９２％〕、
ｍ、 ｐ、 ９４〜９５６．を得た。
−５−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−３−メトキシフェニル）−５
−（３，４，５−トリメトキシフエニノリテトラヒドロ
フランの製造 乾燥ＤＭＦ（２ゴ）中トランス−２−（４−７リルオキ
シー５−アミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
（５０■、）、エチルブロモアセテート（０，７ｍ）お
よび微粉砕炭酸カリウム（ｌ，Ｏｆ）を室温で２０時間
攪拌した。混合液を高真空中で蒸発して残渣をヘキサン
中３０チ酢酸エチルで展開されるシリカゲルプレート（
ｌ０００μｍ）を使用する分取用ｔｌｃにより精製して
トランス−２−（４−アリルオキシ−５−エトキシカル
ボニルメチルアミノ−３−メトキシフェニル）−５−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｙ ）を油として質量ｍ／’＋５０１を得た
。
フランの製造 乾燥ＤＭＦ（２ゴ）中トランス−２−（４−７リルオキ
シー５−アミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
（５０■、）、エチルブロモアセテート（０，７ｍ）お
よび微粉砕炭酸カリウム（ｌ，Ｏｆ）を室温で２０時間
攪拌した。混合液を高真空中で蒸発して残渣をヘキサン
中３０チ酢酸エチルで展開されるシリカゲルプレート（
ｌ０００μｍ）を使用する分取用ｔｌｃにより精製して
トランス−２−（４−アリルオキシ−５−エトキシカル
ボニルメチルアミノ−３−メトキシフェニル）−５−（
３，４，５−）リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｙ ）を油として質量ｍ／’＋５０１を得た
。
実質的に同様の操作を繰り返して次の化合物を製造した
。
。
ＭｅＯ
Ｒ’ Ｒ’ ｍＰＮＨ宜
０ＣＨＩＣＨｔ ＣＨ３９Ｂ、５−９９．５゜Ｎ
（ＣＨ３方 ＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，質量ｍ
／ｅ４５９％ （ＣＨ３）ｓ Ｉ○ ＯＣＨ，ＣＨ
−ＣＨ，１１０−１１２゜実施例２２ トランス−２−（４−７リルオキシー５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン Ｏ〜５−１でトリエチルアミン〔３６■〕を含有する塩
化メチレン（２ｄ）中トランス＝２−（４−アリルオキ
シ−５−アミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
〔４３１Ｎｉ）の攪拌宕液に塩化メチレン、（０，５ｍ
、）中塩化メタンスルホニル〔２０■〕の溶液を滴加し
た。その混合液を５°、：で１時間転化率約７０％で攪
拌した。反応溶液を１％ＮａＯＨ溶液（０，１ｄ）と急
冷した。有機溶液を乾燥濃縮して、残渣をヘキサン中５
０チ酢酸エチル、 で展開されるシリカゲルプレート
（ｌ０００μｍ）を用いる分取用ｔｌｃにより精製して
トランス−２−（４−アリルオキシ−５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メトキシフェニルリ−５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２３
１＋９）、ｍ、 ｐ、 １４９〜１５０．５−ニを得た
。
０ＣＨＩＣＨｔ ＣＨ３９Ｂ、５−９９．５゜Ｎ
（ＣＨ３方 ＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，質量ｍ
／ｅ４５９％ （ＣＨ３）ｓ Ｉ○ ＯＣＨ，ＣＨ
−ＣＨ，１１０−１１２゜実施例２２ トランス−２−（４−７リルオキシー５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン Ｏ〜５−１でトリエチルアミン〔３６■〕を含有する塩
化メチレン（２ｄ）中トランス＝２−（４−アリルオキ
シ−５−アミノ−３−メトキシフェニル） −５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
〔４３１Ｎｉ）の攪拌宕液に塩化メチレン、（０，５ｍ
、）中塩化メタンスルホニル〔２０■〕の溶液を滴加し
た。その混合液を５°、：で１時間転化率約７０％で攪
拌した。反応溶液を１％ＮａＯＨ溶液（０，１ｄ）と急
冷した。有機溶液を乾燥濃縮して、残渣をヘキサン中５
０チ酢酸エチル、 で展開されるシリカゲルプレート
（ｌ０００μｍ）を用いる分取用ｔｌｃにより精製して
トランス−２−（４−アリルオキシ−５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メトキシフェニルリ−５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２３
１＋９）、ｍ、 ｐ、 １４９〜１５０．５−ニを得た
。
実質的に同様の操作を繰り返して次の化合物を製造した
。
。
ｅＯ
ＣＯＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ｍ／ｅ ４５９Ｓ（ト）
ＣＨｓ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３１１５，５−１１７
，５実施例２３ 段階Ａ Ｉ−（３，４，５−１’リメトキシフエニル
）−４−（３−メトキシ−４−プ ロポキシ−５−シアノフェニル）− １−（３，４，５〜トリメトキシフエニル）−４−（３
−メトキシ−４−プロポキシ−５−シアノフェニル）
−１，４−ブタンジオン（２０，Ｏｆ、３６ミリモル〕
およびＣｕＣＮ（３０，Ｏｆ、３３０ミリモル）の混合
液を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン２００−に懸濁し、窒
素雰囲気下２時間１４０℃に加熱した。濃い赤味がかっ
た褐色溶液を冷却し、氷体５００ゴに注ぎ入れた。Ｃ浅
α、５００ｄずつで２回抽出した。合わせた抽出液をシ
ーライトでｒ過した後、Ｎａα飽和溶電ｔ ｏ ｏ−ず
つで３回洗浄した。次に塩化メチレン酢液をシリカ（２
００ｔ）の詰め物でＦ遇して赤色を除去した。Ｆ液を薄
い橙色の油に濃縮した。
ＣＨｓ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３１１５，５−１１７
，５実施例２３ 段階Ａ Ｉ−（３，４，５−１’リメトキシフエニル
）−４−（３−メトキシ−４−プ ロポキシ−５−シアノフェニル）− １−（３，４，５〜トリメトキシフエニル）−４−（３
−メトキシ−４−プロポキシ−５−シアノフェニル）
−１，４−ブタンジオン（２０，Ｏｆ、３６ミリモル〕
およびＣｕＣＮ（３０，Ｏｆ、３３０ミリモル）の混合
液を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン２００−に懸濁し、窒
素雰囲気下２時間１４０℃に加熱した。濃い赤味がかっ
た褐色溶液を冷却し、氷体５００ゴに注ぎ入れた。Ｃ浅
α、５００ｄずつで２回抽出した。合わせた抽出液をシ
ーライトでｒ過した後、Ｎａα飽和溶電ｔ ｏ ｏ−ず
つで３回洗浄した。次に塩化メチレン酢液をシリカ（２
００ｔ）の詰め物でＦ遇して赤色を除去した。Ｆ液を薄
い橙色の油に濃縮した。
酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して１− （３゜４、５
− トリメトキシフェニル）−４−（３−メトキシ−４
−プロポキシ−５−シアノフェニル） −１，４−ブタ
ンジオン１３．５ ｆを生成した（収率８３％）。
− トリメトキシフェニル）−４−（３−メトキシ−４
−プロポキシ−５−シアノフェニル） −１，４−ブタ
ンジオン１３．５ ｆを生成した（収率８３％）。
段階Ｂ ｘ−（３，４５−）リメトキシフェニル）−
４−（３−メトキシ−４−プ ロポキシ−５−シアノフェニル）− １，４−ブタンジオールの製造 無水エタノール１００ｄおよび酢酸エチル２５−中１−
（３，４，５−）リメトキシフェニル）−４−（３−
メトキシ−４−プーロポキシー５−シアノフェニル）
−１，４−ブタンジオン（ｌ３，５Ｆ、３０ミリモル〕
およびＮａ ＢＨ。
４−（３−メトキシ−４−プ ロポキシ−５−シアノフェニル）− １，４−ブタンジオールの製造 無水エタノール１００ｄおよび酢酸エチル２５−中１−
（３，４，５−）リメトキシフェニル）−４−（３−
メトキシ−４−プーロポキシー５−シアノフェニル）
−１，４−ブタンジオン（ｌ３，５Ｆ、３０ミリモル〕
およびＮａ ＢＨ。
（２，Ｏｆ、５３ミリモル）を窒素雰囲気下で攪拌した
。温度を４０℃に上げ、１時間維持した。冷却した反応
混合液を氷水２００ばに添加し、塩化メチレン３００−
ずつで２回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色油（ｌ２，Ｏｆ。
。温度を４０℃に上げ、１時間維持した。冷却した反応
混合液を氷水２００ばに添加し、塩化メチレン３００−
ずつで２回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色油（ｌ２，Ｏｆ。
収率８９チ）に濃縮した。生成物をさらに精製せずに次
の反応で直接使用した。
の反応で直接使用した。
段階Ｃトランス−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−５−（３−メトキ シ−４−プロポキシ−５−シアノフ ェニルコテトラヒドロフランの製造 丸底フラスコでクロロホルム７５−に溶解した１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−４−、（３−メト
キシ−４−プロポキシ−５−シアノフェニル） −１，
４−ブタンジオールＣ１２，Ｏｆ、２７ミリモル〕を窒
素雰囲気下室温で攪拌した。クロロホルム（７５ｍ１）
中トリフルオロ酢酸の１０チ溶液を徐々に添加した。混
合液を３時間攪拌した。１０％ＴＦＡ溶液の２Ｏ４以上
を添加し、さらに３０分間攪拌した。水（２００ｍ）中
１０％Ｎａ ＯＨの酢液を添加した。クロロホルム層を
無色の油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィ処理して（３０チＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）、シス生
成物（２：１比）からトランス生成物を分離し、ＣＨ２
α２／へ牛サンで再結晶した後、所望のトランス生成物
トランス−２−（３，４゜５−トリメトキシフェニル）
−５−（３−メトキシ−４−プロポキシ−５−シアノフ
ェニル）テトラヒドロフラン６７を回収した。
ニル）−５−（３−メトキ シ−４−プロポキシ−５−シアノフ ェニルコテトラヒドロフランの製造 丸底フラスコでクロロホルム７５−に溶解した１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−４−、（３−メト
キシ−４−プロポキシ−５−シアノフェニル） −１，
４−ブタンジオールＣ１２，Ｏｆ、２７ミリモル〕を窒
素雰囲気下室温で攪拌した。クロロホルム（７５ｍ１）
中トリフルオロ酢酸の１０チ溶液を徐々に添加した。混
合液を３時間攪拌した。１０％ＴＦＡ溶液の２Ｏ４以上
を添加し、さらに３０分間攪拌した。水（２００ｍ）中
１０％Ｎａ ＯＨの酢液を添加した。クロロホルム層を
無色の油に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィ処理して（３０チＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）、シス生
成物（２：１比）からトランス生成物を分離し、ＣＨ２
α２／へ牛サンで再結晶した後、所望のトランス生成物
トランス−２−（３，４゜５−トリメトキシフェニル）
−５−（３−メトキシ−４−プロポキシ−５−シアノフ
ェニル）テトラヒドロフラン６７を回収した。
（収率５３％） ｍ、 ｐ、 １２８〜１３０ ℃
シス異性体を副生成物として回収した（収率２Ｂ％）。
シス異性体を副生成物として回収した（収率２Ｂ％）。
段階Ｄ トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−５−（３−メトキ シ−４−プ、ロポキシー５−カルボキ シアミドフェニル）−テトラヒドロ フランの製造 エタノール１００ｍｔ中トランス−２−（３゜４、５−
トリメトキシフェニル、ｌ−５−（３−メトキシ−４
−プロポキシル５−シアノフェニル〕−テトラヒドロフ
ラン（５，１ｆ、１４ミリモル）と水中２０％ＮａＯＨ
２５−の懸濁液を還流下で２時間加熱した。さらに水中
２０％ＮａＯＨ１０ｍを添加し、さらにもう１１７２
時間還流した。冷却した反応混合液を濃縮し、ＣＨ，α
２１００ｍ７！ずつで３回抽出した。フラッシュカラム
クロマトグラフィ処理して〔５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキ
サン〕、ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで再結晶した後トラン
ス−２−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）−５−
（３−メトキシ−４−プロポキシ−５−カルボキシアミ
ドルフェニル）テトラヒドロフラン３．２２（収率６０
チ〕、ｍ、 ｐ、 １０８〜１１０℃を生成した。
ェニル）−５−（３−メトキ シ−４−プ、ロポキシー５−カルボキ シアミドフェニル）−テトラヒドロ フランの製造 エタノール１００ｍｔ中トランス−２−（３゜４、５−
トリメトキシフェニル、ｌ−５−（３−メトキシ−４
−プロポキシル５−シアノフェニル〕−テトラヒドロフ
ラン（５，１ｆ、１４ミリモル）と水中２０％ＮａＯＨ
２５−の懸濁液を還流下で２時間加熱した。さらに水中
２０％ＮａＯＨ１０ｍを添加し、さらにもう１１７２
時間還流した。冷却した反応混合液を濃縮し、ＣＨ，α
２１００ｍ７！ずつで３回抽出した。フラッシュカラム
クロマトグラフィ処理して〔５０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキ
サン〕、ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで再結晶した後トラン
ス−２−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）−５−
（３−メトキシ−４−プロポキシ−５−カルボキシアミ
ドルフェニル）テトラヒドロフラン３．２２（収率６０
チ〕、ｍ、 ｐ、 １０８〜１１０℃を生成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲおよびＲ＾１は独立に （ａ）水素 （ｂ）ハロ低級アルキル （ｃ）ハロ （ｄ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２およびＲ＾３は独立
に水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキルまたはＣ＿３＿−＿８
シクロアルキルを表わす） （ｅ）低級アルケニル （ｆ）−ＣＯＲ＾２ （ｇ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２ （ｈ）低級アルキニル （ｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２ （ｋ）＝Ｏまたは （ｌ）−ＯＲ＾２ （ｍ）−Ｒ＾２であり ＡｒおよびＡｒ＾１は同一かまたは互いに異なり （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４〜Ｒ＾８は独立にＨ、Ｒ＾２、ＹＯ−、ここで
Ｙは低級アルケニル、低級アルキニル、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−
ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８シクロア
ルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２はフェニルまた
は置換フェニルである）、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−
ＣＨ＿２ＯＨ、Ｒ＾２Ｓ−（Ｏ）＿ｎ（Ｒ＾２は単独で
Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルであることができｎは０
〜２である）、ＣＦ＿３ＳＯ、ＣＦ＿３ＳＯ＿２、−Ｃ
ＯＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３、−ＯＣＯＮ
Ｈ＿２、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同
一かまたは異なる）、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２
ＣＯ＿２Ｒ＾２、−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３、−ＣＨ＿２
Ｏ−ＣＯ−ＯＲ＾２、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２、ハ
ロまたはＮ＾＋Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘ＾−（Ｘ＾−はア
ニオンである）を表わす｝で表わされるフェニルまたは
置換フェニル （ｂ）ヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯのいずれか１つまたは
それ以上を１〜３個含有するモノヘテロアリール、ジま
たはポリヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール （ｃ）ヘテロアリールアルキル （ｄ）ヘテロシクロアルキルまたは （ｅ）ヘテロシクロアルケニルである〕 で表わされる化合物。 ２、ａ）２，３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニ
ル）ピリジン ｂ）２，５−ビス（２，３−ジメトキシ−５−ピリジル
）テトラヒドロフラン ｃ）３−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−フラン）ピリジン ｄ）２，５−ビス（２−フラニル）テトラヒドロフラン ｅ）２，６−ジメトキシ−４−（テトラヒドロ−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）
ピリジン ｆ）２，３−ジメトキシ−６−（テトラヒドロ−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）
ピリジン ｇ）２，３，６−トリメトキシ−５−（テトラヒドロ−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラ
ニル）ピリジン ｈ）２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）チアゾ
ール である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、次の通り定義される特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥Ｒ＾４ Ｙ￥ ＣＮ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ Ｉ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＯＣＨ＿３ ▲数式、化学式、表
等があります▼ ＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＯ＿２ ▲数式、化学式、表
等があります▼ ＮＨ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２ ＥｔＣＨ・ＣＨ＝Ｃ
Ｈ＿２ Ｎ（ＣＨ＿３）＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＾＋Ｎ（ＣＨ＿３）＿３Ｉ＾− ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ Ｎ（ＣＨ＿３）ＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＣＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿３ ＣＯＮＨ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿３ ４、医薬担体および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲおよびＲ＾１は独立に （ａ）水素 （ｂ）ハロ低級アルキル （ｃ）ハロ （ｄ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２およびＲ＾３は独立
に水素Ｃ＿１＿−＿８アルキルまたはＣ＿３＿−＿８シ
クロアルキルを表わす） （ｅ）低級アルケニル （ｆ）−ＣＯＲ＾２ （ｇ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２ （ｈ）低級アルキニル （ｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２ （ｋ）＝Ｏまたは （ｌ）−ＯＲ＾２ （ｍ）−Ｒ＾２であり、 ＡｒおよびＡｒ＾１は同一かまたは互いに異なり （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４〜Ｒ＾８は独立にＨ、Ｒ＾２、ＹＯ−、ここで
Ｙは低級アルケニル、低級アルキニル、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−
ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿１＿２Ｃ＿３＿−＿８シク
ロアルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２はフェニル
または置換フェニルである）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２ＯＨ、Ｒ＾２Ｓ−
（Ｏ）＿ｎ（Ｒ＾２は単独でＣ＿３＿−＿８シクロアル
キルであることができ、ｎは０〜２である）、 ＣＦ＿３ＳＯ、ＣＦ＿３ＳＯ＿２、−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾
３、−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３、−ＯＣＯＮＨ＿２、−ＣＲ
＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同一かまたは異な
る） −ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、−Ｃ
Ｈ＿２ＯＣＯＲ＾３、−ＣＨ＿２Ｏ−ＣＯ−ＯＲ＾２、
−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２、ハロまたはＮ＾＋Ｒ＾２
Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘ＾−（Ｘ＾−はアニオンである）を表わ
す｝で表わされるフェニルまたは置換フェニル （ｂ）ヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯのいずれか１つまたは
それ以上を１〜３個含有するモノヘテロアリール、ジま
たはポリヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール （ｃ）ヘテロアリールアルキル （ｄ）ヘテロシクロアルキルまたは （ｅ）ヘテロシクロアルケニルである〕 で表わされる化合物の治療的有効量を包含しているＰＡ
Ｆが介在した疾病または障害を治療するための医薬組成
物。 ５、活性化合物が ａ）２，３−ジメトキシ−５−（テトラヒドロ−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）
ピリジン ｂ）２，５−ビス（２，３−ジメトキシ−５−ピリジル
）テトラヒドロフラン ｃ）３−（テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−フラン）ピリジン ｄ）２，５−ビス（２−フラニル）テトラヒドロフラン ｅ）２，６−ジメトキシ−４−（テトラヒドロ−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル−２−フラニル）ピ
リジン ｆ）２，３−ジメトキシ−６−（テトラヒドロ−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）
ピリジン ｇ）２，３，６−トリメトキシ−５−（テトラヒドロ−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フラ
ニル）ピリジン ｈ）２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−２−フラニル）チアゾ
ール である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥Ｒ＾４ Ｙ￥ ＣＮ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ Ｉ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＯＣＨ＿３ ▲数式、化学式、表
等があります▼ ＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＯ＿２ ▲数式、化学式、表
等があります▼ ＮＨ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＣＨ＿２ＣＯ＿２ ＥｔＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ＿２ Ｎ（ＣＨ＿３）＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＾＋Ｎ（ＣＨ＿３）＿３Ｉ＾− ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ Ｎ（ＣＨ＿３）ＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ
＿２ ＮＨＣＯＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿３ ＣＯＮＨ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿１＿
２ＣＨ＿３ ７、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を還元剤で処理するかまたは （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡおよびＢは独立にＨ、ヒドロキキ−Ｃ＿１＿−
＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまたはＣ＿１
＿−＿６アルコキシカルボニルである）で表わされる化
合物を酸化するかまたは （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を水性酸で処理することを特徴とす
る式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲおよびＲ＾１は独立に （ａ）水素 （ｂ）ハロ低級アルキル （ｃ）ハロ （ｄ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２およびＲ＾３は独立
に水素、Ｃ＿１＿−８アルキルまたはＣ＿３＿−＿８シ
クロアルキルを表わす） （ｅ）低級アルケニル （ｆ）−ＣＯＲ＾２ （ｇ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２ （ｈ）低級アルキニル （ｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３ （ｊ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２ （ｋ）−Ｏまたは （ｌ）−ＯＲ＾２ （ｍ）−Ｒ＾２であり、 ＡｒおよびＡｒ＾１は同一かまたは互いに異なり、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４〜Ｒ＾８は独立にＨ、Ｒ＾２、ＹＯ−、ここで
Ｙは低級アルケニル、低級アルキニル、▲数式、化学式
、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾２、−
ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２Ｃ＿３＿−＿８シクロア
ルキル、−ＣＨ＿２Ａｒ＾２（Ａｒ＾２はフェニルまた
は置換フェニルである）、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−
ＣＨ＿２ＯＨ、Ｒ＾２Ｓ−（Ｏ）＿ｎ（Ｒ＾２は単独で
Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルであることができ、ｎは
０〜２である）、 ＣＦ＿３ＳＯ、ＣＦ＿３ＳＯ＿２、−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾
３、−ＮＲ＾２ＣＯＲ＾３、−ＯＣＯＮＨ＿２、−ＣＲ
＾２Ｒ＾３Ｒ＾９（Ｒ＾９はＲ＾２と同一かまたは異な
る）、−ＣＨ＿２ＯＲ＾２、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２
、−ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾３、−ＣＨ＿２Ｏ−ＣＯ−ＯＲ
＾２、−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２、ハロまたはＮ＾＋
Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾９Ｘ＾−（Ｘ＾−はアニオンである）
を表わす｝で表わされるフェニルまたは置換フェニル （ｂ）ヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯのいずれか１つまたは
それ以上を１〜３個を含有するモノヘテロアリール、ジ
またはポリヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリール （ｃ）ヘテロアリールアルキル （ｄ）ヘテロシクロアルキルまたは （ｅ）ヘテロシクロアルケニルである〕 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
。 ８、次の通り定義される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥Ｒ＾４ Ｙ￥ ＣＮ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ＳＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
＿２ＣＨ＿３ ＮＯ＿２ ＣＨ＿２ＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
＿３ ＮＨ＿２ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３ ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３ ９、医薬担体および特許請求の範囲第８項記載の化合物
の治療的有効量を包含しているＰＡＦが介在した疾病ま
たは障害を治療するための医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第７項記載の方法による特許請求
の範囲第８項記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72568785A | 1985-04-22 | 1985-04-22 | |
| US725687 | 1985-04-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6277A true JPS6277A (ja) | 1987-01-06 |
Family
ID=24915569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61091405A Pending JPS6277A (ja) | 1985-04-22 | 1986-04-22 | Ｐａｆきつ抗物質として新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロフラン類およびその類似体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199324B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6277A (ja) |
| KR (1) | KR900003372B1 (ja) |
| AU (1) | AU596969B2 (ja) |
| CA (1) | CA1271759A (ja) |
| DE (1) | DE3681751D1 (ja) |
| DK (1) | DK181586A (ja) |
| ES (1) | ES8801909A1 (ja) |
| GR (1) | GR861044B (ja) |
| NZ (1) | NZ215866A (ja) |
| PT (1) | PT82430B (ja) |
| ZA (1) | ZA862961B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0374383A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-03-28 | Merck & Co Inc | Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体 |
| JPH0386877A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-04-11 | Merck & Co Inc | Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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