JPH0386877A - Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ　＝　ＰＩａｔｅｌｅＬ
−ａｃＬｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃＬｏｒ　）は最近アセ
チルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ
）すなわち１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−
アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンと
同定された（Ｈａｎａｈａｎ　Ｄ、　Ｊ、等の論文、Ｊ
、　Ｂｉｏｌ。 劫」、坐５：　５５１４　、１９８０参照）。その化学
的同定がなされる以前においてさえも、ＰＡＦは各種の
生物学的活動および通路に関連づけられてきており、次
ぎのような各種生理学的過程にかかわる重装な媒介物質
の１つとされてきた。すなわち、血小板の賦活化または
凝集、免疫性複合沈着の病因、平滑筋収縮、炎症、低血
圧、ショック、痛み、浮腫ならびに呼吸、心臓血管およ
び血管内の変質。これらの生理学的過程は他方多くの病
気に関係している。たとえば、炎症性疾患、心臓血管系
不調、低血圧、ショック、乾せん、アレルギーおよび皮
膚病、ぜん息、肺浮腫、消化潰瘍または胃潰瘍、歯痛、
成人呼吸困難症候群などの病気に関係がある。このため
これらの共通の病気を処置または予防するためのＰＡＦ
拮抗体または抑制物質を探究する科学的研究が鋭意行な
われてきた。 本発明の化合物は特定のＰＡＦ拮抗体である。 これら拮抗体はリグナン（ｌ　ｉｇｎａｎ）と呼ばれて
いる特徴的にβ−炭素原子に結合した２つのフェニルプ
ロピル基を含有している化合物のサブクラスに類似して
いる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦとも略記する）誘導
体はつぎの図Ｉに示すように８つの異なる立体化学配置
で存在しつる。 本発明者は置換基の異るテトラヒドロフラン類似体のあ
りうるすべての異性体を製造することに成功した。そし
てその活性が立体特異性であることを見いだした。 したがって、本発明の目的は公知または新規テトラヒド
ロフラン誘導体のＰＡＦ拮抗体として最も有力な異性体
の製造ならびにそれらを血小板凝集防止を含めた下記の
ごとき各種の病気の処置のために使用することである。 低血圧、炎症、ぜん息、肺浮腫、成人呼吸困難徴候群、
各種ショック徴候群、心臓血管障害その他骨格−筋肉不
調、被移植体拒絶、腎炎、すい臓炎、狼そう（ｌｕｐｕ
ｓ　）−また、本発明は活性成分として上記したテトラ
ヒドロフラン誘導体および／または類似体の童っまたは
それ以上を含有する薬物学的に許容される組成物を提供
することを目的とする。この場合。 それら新規組成物はＰＡＦ拮抗体として各押骨格−筋肉
関連疾患の処置に有効なものでなければならない。 さらにまた、本発明は炎症を含む下記のごとき各種の骨
格−筋肉不調の患者に該ＰＡＦ拮抗体の治療学的に十分
な鷲を投与することよりなる処置方法を提供することも
目的とする。骨関節炎、リュウーマチ性関節炎および痛
風、低血圧。 ショック、乾せん、アレルギーおよび皮膚病、ぜん息、
痛み特に歯痛、消化潰瘍または胃潰瘍、肺浮腫、成人呼
吸困難徴候群または心臓血管の不調、被移植体拒絶反応
、腎炎、すい臓炎、および狼そう。 本発明の対象となる化合物は下記式（りの特定的に置換
されたテトラヒドロフランである。 式中、Ａｒはピリジル、ジメトキシ−ピリジルまたはジ
メトキシ−ピラジニル基、Ｒ４はアルキルチオ、アルキ
ルスルフィニルまたはアルキルスルホニル含有基、Ｙは
アルキルまたは置換されたアルキル基、Ｒ６はアルキル
または置換されたアルキル基であり、そして３−１４−
または５−位置の置換基は非環式基である。 すなわち、本発明による化合物は下記構造式（１）の化
合物またはその薬物学的に許容される塩である。 式中。 Ａｒはピリジル、ジメトキシピリジルおよびジメトキシ
ピラジニルからなる群より選択され：Ｒ４はＳ　（０）
、Ｒ”　（式中、ｎは０．１またＩＪ２）であり： １？”は （ａ） （ｂ） ０３−６−アルキル、 置換Ｃ＋−ｓ−アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ
、ＮＣｌ−４−アルキルアミノ友よびＮ、Ｎ−ジーＣｌ
−４−アルキルアミツカ゛らなる群より選択される）、 Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルキルか
らなる群より選択され： （ｃ） Ｃｌ−＋ｓ−アルキル、 Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、 Ｃ２−６−アルキルカルボニル−〇　＋−ｓ−アルキル
。 （ｄ）　　アミノｃ　１−６−アルキル、および（ｅ）
　　Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミノ−ＣＩ−６−
アルキル（置換基は互いに独立的にＣ３−６−アルキル
である）、 からなる群より選択され： Ｒ６は （ａ）　　ｉ？Ｊ換Ｃｌ−６−アルキル

【置換基はヒド
ロキシ、アミノ、Ｎ　　Ｃｌ−ａ−アルキルアミノ。 Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルアミノおよび一〇−Ｒ
”からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０は （１）　　−ＰＯ，（ＯＨ）−Ｍ”　　（Ｍ”は薬物学
的に許容される陽イオンである）。 （ｚ）　　−ｓｏ、−Ｍ”または （３）　　−Ｃ（０）（ＣＨ，）、−Ｃｏ、−Ｍ”であ
る］、 （ｂ）　　ｃ、−、−アルキルカルボニル−ＣＩ−６−
アルコキシ、および （ｃｌ　　Ｃ，−、−カルボキシアルコキシからなる群
より選択される。 当技術分野の技術者によって理解されるように、薬物学
的に許容される塩の非限定的例としては、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭酸塩、硝酸塩のごとき無
機酸との塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、バルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩のご
とき有機酸との塩が考慮される。同様に薬物学的に許容
される陽イオンの例としては、非限定的にナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、アン
モニウムなどが考慮される。 本発明の化合物のクラスの１つの例は、テトラヒドロフ
ランの２−位置と５−位置の置換基が勾。 いにトランスの関係にありそしてＹが（ａ）　Ｃｌ−ａ
−アルキルまたは（ｂ）　ｃ、−、−アルキルカルボニ
ル−Ｃ１−４−アルキルである式（１）の化合物である
。 このクラスに属する化合物のサブクラスの１つの例は、
ｎが２であり、そして Ｒ２が ｉａ）　　置換Ｃ＋−Ｓ−アルキル［置換基はヒドロキ
シ５アミノ、ＮＣ１−４−アルキルアミノおよびＮ、Ｎ
−ジ−Ｃ＋−ミーアルキルアミノからなる群より選択さ
れる］および Ｃ１−４−アルキルカルボニル−〇、−４−アルキルか
らなる群より選択される式（１）の化合物である。 これら化合物のより小さいサブクラスの例は。 Ｒ６が （ａ） （ｂ） 置換（音−６−アルキル［置換Ｊ（はヒドロキシ、アミ
ン、Ｃ１，−４−アルキルアミノ。 Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルアミノおよび一〇−Ｒ
”からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は （１）　　　Ｐｏ２　（ＯＨ）−Ｍ”　　（Ｍ’は薬物
学的に許容される陽イオンである）、 （２）　　−３Ｑ３−Ｍ”または Ｔ３１　−Ｃ（０）　（Ｃ１ｌａ　）　２−Ｃｏｔ−Ｍ
”　Ｔある１、および （ｂ）　　Ｃ１−６−アルキルカルボニル−ＣＩ−６−
アルギルからなる群より選択される式（１）の化合物で
ある。 さらに小さいサブクラスの例は、Ｙがｎ−プロピルまた
は２−オキソプロピルである式（１）の化合物である。 このサブクラスに属する式（１）の化合物の具体例を以
下に示ず二 （ａ）トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル］　−５−（３−ピリジル）テトラヒドロフラン
、 （ｂ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ〉ピリジ
ル］テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル”Ｊ　−５−［５−（２，３−ジメトキシ）
ピリジル］デトラヒドロフラン、 （ｄ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメト
キシ）ピリジル】テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］　−５−（５−（２，３−
ジメトキシ）ピリジル］デトラヒドロフラン、 （「）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］　−５−（５−（２，３−
ジメトキシ）ピリジル］テトラヒドロフラン。 （ｇ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル］　−５−［５−（２，３−ジ
メトキシ〉ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｈ）トランス−２−［ａ−（２−オキソプロピル）ス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメト
キシ）ピリジル］テトラヒドロフラン。 （＋）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル］　−５−［６−（２，３−ジメトキシ）ビラジ
ル】テトラヒドロフラン。 （ｊ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル］　−５−［６−（２，３−ジメトキシ）ビ
ラジル］テトラヒドロフラン、 （ｋ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ
プロポキシ）フェニル１−５−　［６−（２，３−ジメ
トキシ）ビラジルＪテトラヒドロフラン、 （１）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］　−５−［６−（２，３−
ジメトキシ）ビラジル］テトラヒドロフラン。 またはその（２Ｓ、５Ｓ）配置の立体化学異性体。 式（１）の化合物は次ぎの反応図式ＡおよびＢ（図式中
のＲよ、ＹおよびＲ１は、別途記載のない限り、前記し
た意味を有する）によって示される方法によって製造す
ることができる。当接術者にはあきらかなどとく、また
後記実施例に示されているように、アミノ、ヒドロキシ
、カルボキシなどの反応性基は標準的方法によって保護
しておくことができそして適当な時に後からその保護を
解除することができる。 反亙」１攻」 ３８ ＯＣＨ２８６Ｈ３ し ＯＣＨ２Ｃ６ＭＳ ごときバルキー還元剤を使用したまたはＮａＢＩｌ、を
他用した制御された還元によってケトアルコール７ｂへ
特異的に還元することによって得られる。 ケトアルコール７ｂはその３−０−メチルマンプレート
エステルを介して化学的に分割して対掌外の（以下キラ
ルともいう）（Ｓ）−ケトアルコール７ｂを！ｊえるこ
とができる。別の方法として化合物り上は一７８℃の温
度でデトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム
ー（Ｓ）（−）−１，１’　−ビー２−ナフトール錯体
のごときキラル還元剤を使用することによってキラル（
Ｓ）型として製造することができる。キラル上うンスー
フラン及１は、化合物生立の場合と同様に、残存するケ
ト基をＮ　ａ　Ｉ３　Ｈａで還元し１次いでＴ　Ｆ　Ａ
で環化することによって製造される。 ついで、その５°−位置をメタノール（Ｍｅｏｌｌｌ、
エタノール（ビｔ、　Ｏｆ＋　）または酢酸エチルのご
とき溶剤中炭素担体−ヒバラジウムのごとき触媒を使用
した水素添加のごとき標準的脱保護方法によってベンジ
ル保護基を脱離する。このあと遊離フェノールはジメチ
ルホルムアミド、エタノールまたは他の適当な溶剤中で
適当なアルキル化剤Ｒ’Ｘ（×はハロゲン化物、メシレ
ートまたはトシレートである）およびに、Ｃｏ３のごと
き塩基を使用してアルキル化することができる。 反応図式Ａの１つの変法に従えば、１＜２がメチルであ
る化合物旦」工または８ｂはさらに次ぎのようにして棚
下される。すなわち、この化合物を一７８℃の温度でＴ
　ＨＦ中ｎ−ブチルリチウムと反応させ、続いてニスデ
ル、酸塩化物または無水物たとえば酢酸エチル、塩化ア
セチルまたは酢酸無水物と反応させてアシル化してケト
スルホン上ユを生成させ、これをさらに前記した方法で
化合物−１３へ導くことができる。このケトスルホン−
Ｌ旦をさらに１三１．ＯＨまたはＴ　ＨＦとＣＨ，Ｏｌ
ｌとの混合物中Ｎ　ａ　ＩＩ　Ｈ＜のごとき還元剤を使
用してヒドロキシスルホン１４へ還元することができる
。また別の方法として化合物ＩＩを同様にヒドロキシス
ルホン１５へ還元し、つぎにこれの保護基を脱離しそし
てアルキル化して化合物上Ａに導くことができる。また
別に、ヒドロキシスルホン１５は化合物８から、８ａま
たは８ｂをｎ−ブチルリチウムまたは類似の塩基と反応
させた後、適当なアルデヒドと反応させることによって
直接的に製造することもできる。 さらに３°−位置におけるさらに他の変換反応が上記し
た方法に準じた方法により化合物８ａまたは８ｂ　（Ｒ
”　＝ＣＨ３、エチル等）から出発して実施することが
できる。 さらに一連のアミノ化合物１４ａがケトスルホン上１ま
たは−１５から出発してアルコール性溶剤たとえばエタ
ノール中でそれをヒドロキシルアミンまたはｉ？、を換
アミンＲ’ＮＨ，と反応させてオキシムまたはイミンを
生成させることによって製造することができる。これら
イミンまたはオキシムはこのあとエタノール中ホウ水素
化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのごと
き還元剤を使用しであるいは前記した接・触水素添加の
方法によって遊離または置換されたアミン１．４　ａへ
還元することができる。 反応図式Ｂ：３°−（２−アミノエチルスルホン）類似
体（２１） 一連の置換または未置換２−アミノエチルスルホン類似
体２」−が反応図式口に示した方法で製造することがで
きる。２−ヒドロキシェタンスルホン化合物１０ａが前
記した方法で製造することができそしてさらにそのあと
当接術者には公知の方法でそのトシレートまたはメタン
スルホナート誘導体へ導くことができる。また別に、そ
のヒドロキシ基をハロゲンたとえば臭素へ変換すること
ができる。このためには各棟の一般に使用されている方
法のいずれかが使用できる。たとえば、トリフェニルホ
スフィンとＮ−ブロモスクシンイミドまたは四臭化炭素
あるいは三臭化リンを使用して実施することができる。 ビニルスルホン２０への脱離はその臭化物、トシレート
またはメシレートをトリエチルアミンのごとき第三アミ
ンと反応させることによって実施することができる。ビ
ニルスルホン２０は次ぎにアセトニトリルのごとき溶剤
中でアミンＲ’Ｒ”ＮＩＩと反応させてアミノエチルス
ルホン２ユに導くことができる。この化合物■はまたそ
の前駆体メシレート等から、それをアミンｒ？’Ｒ’Ｎ
Ｈと直接反応させて製造することもできる。 本発明は前記したようなＰＡＦに起因する不調または病
気にかかっている患者（または酪農、畜産また毛皮産業
で飼育されているまたはベットとして飼われているは乳
動物）の処置方法にも関する。より詳細には活性成分と
して式（１）のＰＡＦ拮抗体を投与することよりなる処
置法である。 すなわち、式（１）の化合物は、とりわけ、痛みおよび
炎症の軽減のため、呼吸系、心臓血管系および血管内の
変質または不調の治療のため、血小板の活性化または凝
集の制御のため、ショック中の低血圧、免疫複合沈着の
病因および平滑筋収縮の治療のため使用することができ
る。 リュウーマチ性関節炎、骨関節炎、眼炎などの炎症、心
臓血管系不調、ぜん息、ショック徴候群またはＰＡＦに
よって媒介される他の病気の処置のためには式（１）の
化合物は経口的、局所的、非経口的、吸入噴霧法あるい
は経直腸的に、通常の非毒性の薬物学的に許容されるキ
ャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含有する＋ｐ
　拉投与製剤の形で投与することができる。ここで非経
口的とは皮下ｉ［射、静脈注射、筋肉注射、腹腔的注射
または点滴法などを包含するものである。マウス、ラッ
ト、馬、牛、羊、犬、！ｌ′Ｉ′ｉなどの温血動物の処
置のみならず、本発明の化合物はヒトの処置においても
イｆ効である。 本活性成分を含イ丁する薬剤組成物は経口用途のために
適当な形状、たとえば、錠剤、トローチ、舌下剤、水性
または曲性懸濁物、分散性粉末または顆粒、エマルジョ
ン、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたは
エリキジールでありうる。経［ｉ用の組成物は薬剤組成
物製造の技術分野で公知の任意の方法で製造することか
でそしてその組成物は薬物としてニレガントかつＬｌに
合う製剤を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、保
存剤からなる群から選択された１つまたはそれ以上の剤
を含有しつる。錠剤は錠剤の製造のために適当な賦形剤
に配合した形で活性成分を含有することができる。賦形
剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのごとき不活性
稀釈剤。 コーンスターチまたはアルギン酸などを例とする造粒お
よび崩壊剤、スターチ、ゼラチンまたはアカシアを例と
する結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクを例とする潤滑剤などでありうる。錠剤は
コーディングされていなくともまたコーティングされて
いてもよい。 コーティングは胃腸管内での錠剤の崩壊と成分の吸収を
遅れさせ、これによって長時間薬効を持続させる目的で
公知方法により実施することができる。たとえば、グリ
セリルモノステアリン酸エステルまたはグリセリルジス
テアリン酸エステルのごとき時間遅延物質を使用するこ
とができる。また、制御された放出のなされる浸透性治
療錠剤を形成するため米国特許第４２５６１０８弓。 第４１６６４５２号および第４２５８７４２号明細書に
記載されている技術によってコーティングを行なうこと
もできる。 経口用製剤はまた硬質または軟質ゼラチンカプセルの形
態をとることができる。硬質ゼラチンカプセルの場合に
は活性成分は不活性同体橘釈剤、たとえば、炭酸カルシ
ウム、酸カルシウムまたはカオリンに配合される。軟質
ゼラチンカプセルの場合には活性成分は水または浦媒質
たとえばピーナツ浦、液体パラフィンまたはオリーブ油
に混合される。 水性懸濁物の場合には、活性成分は水性懸濁物の製造の
ために適当な賦形剤に配合される。かかる賦形剤は沈殿
防出剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガントゴムおよびアカシアゴム：分散または湿潤剤
、たとえば、天然ホスファチドたとえばレシチン、また
は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物
たとえばヘブタデ力エチレンオキシーセタノールまたは
酸化エチレンと脂肪酸とへキシトールから誘導された部
分ニスデルとの縮合生成物たとえばポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレイン酸エステルあるいは酸化エチ
レンと脂肪酸とへキシトール旭水物から誘導された部分
ニスデルとの縮合生成物たとえばポリエチレンソルビタ
ンモノオレイン酸ニスデルなどである。水性懸濁物は、
さらに、１種またはそれ以」−の保存剤、たとえば、エ
チルまたはｎ−プロピル、ρ−ヒドロキシ安息香酸塩、
ｌ神またはそれ以上の着色剤、１秤またはそれ以上の芳
香剤、および１神またはそれ以上の１１味剤たとえばス
クロースまたはサッカリンを含ｆｒ　Ｌ、つる。 曲性懸濁物は活性成分を植物浦たとえば落花土浦、オリ
ーブａｌ、ゴマ浦、またはヤシ曲中に、または鉱物性油
たとえば液体パラフィン中に懸濁物することによって製
剤される。曲性懸濁物はさらに濃厚化剤、たとえば、密
ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含イイ
しつる。さらに味のよい経口製剤を提供するため上記に
例示したような１１味剤および芳香剤を添加することも
てきる。これら組成物は酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸の添加によって保存性を与えることができる。 水の添加による水ヤを懸濁物の製造のために適当な分散
性粉末および顆粒は分散または湿潤剤、沈殿防＋ｔ、削
および１種またはそれ以上の保存剤に配合された活性成
分を与える。適゛１１な分散または湿潤剤および沈殿防
止剤はすでに」１記に例示したものである。付加的な賦
形剤たとえば１１味剤、芳香剤および着色剤などをさら
にｔｊ　７＋Ｅさせることもできる。 本発明による薬剤組成物はまた水中ｈｌＩ型エマルジョ
ンの形態をとることもできる。その浦和は植物浦たとえ
ば落花土浦またはオリーブ＃ｌ＋　、あるいは鉱物性浦
たとえば液体パラフィンまたはこれらの混合物でありう
る。適当な乳化剤の例は、天然ゴムたとえばアカシアゴ
ムまたはトラガントゴム、天然産ホスファチドたとえば
犬＼ス、レシチン、および、脂肪酸とへキシトールから
誘導されたニスデルまたは部分エステルたとえばソルビ
タンモノオレイン酸エステル、およびかかる部分エステ
ルと酸化エチレンとの縮合生成物たとえばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレイン酸ニスデルなどである。 エマルジョンはまた↑ｒ昧剤および芳香剤を含有しつる
。 シロップおよびエリキジールは甘味剤、たとえば、グリ
セロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは
スクロースを使用して製剤することができる。かかる製
剤はさらにまた粘滑剤、保存剤、芳香剤、着色剤などを
含イｆしつる。 さらに、本薬剤組成物は無菌注射用製剤またはＭＩｒ性
懸濁液の形態をとることができる。このＰＭＦＡ濁液は
すでに−１−記したような適当な分散または湿潤剤およ
び沈殿防止剤を使用して公知技術によって製剤すること
ができる。無菌注射用製剤は非心性の経１］的に受容し
つる稀釈剤または溶剤中に溶解または懸濁した無菌注射
溶液または懸濁液の形態をとることもできる。たとえば
ｌ、３−ブタンジオールに溶解した溶液でありうる。許
容されるビヒクルおよび溶剤の中でも、水、リンゲル液
および等張塩化ナトリウム溶液が峰ましく使用しつる。 さらに、無菌の固定部が常用法により溶剤または懸濁媒
質として使用しうる。この［１的のためには合成モノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む任意の口当りのよい
固定面を使用することができる。さらにまた、オレイン
酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用することができる
。 式（１）の化合物はまた薬物を経直腸的に投与するため
の生薬の形態をとることもできる。この形態の組成物は
薬物を適当な非刺激性賦形剤に混合することによって製
造することができる。適当な賦形剤は常温で固体である
が直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶解し
て薬物を放出するものである。このような物質としては
ココアバターおよびポリエチレングリコールが例示され
る。 局所用には式（１）の化合物を含イｆするクリーム、軟
ｆ−ｔ　、ゼリー、溶液、懸濁物などが使用される。 ＋Ｆｉ記した症状の処置のためには、＋　１’ｌにつき
体−’（５１ｋｇ当り約０．０５ｍｇ乃至約１４０ｍｇ
（約２．５ｍｇ乃至約７ｇ／患者／１」）の投与ＨＩｌ
レベルがイｆ効である。たとえば、炎ｈＫは本化合物を
１目につき体重１ｊ　ｌ　ｋｇ当り約０．０１乃至５０
　ｍｇ　（約１．０ｍｇ乃至３．５ｇ／患賓／　Ｒ）の
投与Ｇｔで投与することによって効果的に処置されつる
。−１す１分投与製剤を製造するためにキャリヤー物質
に配合される（ｒ動物質のｍは処１ｎを受ける動物の種
類および特に投すの仕方により変りつる。たとえば、ヒ
トに経口投与するための製剤は適当かつ奸都合な］−１
のキャリヤー物質（この駄は全組成物の約５乃至約９５
パーセントの範囲で選択しつる）に配合された０、５ｍ
ｇ乃至５ｇの￥Ｔ効酸成分３何しつる。一般に回分投与
製剤は活性成分を約１乃至約５００ｍｇ含有する。 しかし、特定の患者に対する特定の投与量は各神のファ
クターによって変動しつるものであることを理解された
い。ファクターの例は使用された特定化合物の活性度、
患者の年令、体重、全般的鮭康状態、性別、食物、投与
晴間、投与経路、排せつ串、薬物の組合せ、治療を受け
ている特定の病気の重度などである。 代表的数の本発明による式（１）の化合物は試験管実験
においてＰＡＦに関して拮抗作用を示した。 式Ｎ）の化合物は細胞レベルおよび組織レベルの両者に
おいて、特定レセプター位置に対するＰＡＦの結合を変
えることによってＰＡＦによって誘導される機能を抑制
する。ウサギまたはヒトの血小板またはＰＭＮ而漿面上
において１３　Ａ　Ｆがその特定レセプターの結合位１
？１に結合することを抑制する式（＋）の化合物の能力
は数社開発された試験法によって測定された。 すなわち、式（１）のＰ　Ａ　Ｆ拮抗体によるヒトまた
はウサギの血小板またはＰ　Ｍ　Ｎ血漿膜に対する”［
１１１−ＰＡＦまたは’［Ｈ］−Ｎ−メチルカルバモイ
ル−ＰＡＦ結合の抑制効果がアイソトープ標識および濾
過技術を使用した方法で測定された。−殻内に説明する
と、選択された拮抗体の予定濃度（複数〉の一連のトリ
ス緩衝溶液を調製する。この各溶液は３目−Ｐ　Ａ　Ｆ
、既知辷ｔの試験拮抗体およびｐｌ！７．５のトリス緩
衝液（トリス１０ミリモル、０．２５％ウシ山ｌｉ青ア
ルブミンおよび１５０ミリモルＮａＣｌ／ｍｌ水）を汲
終！ｄを１ｍｌにするために１・分なＩ′＋１だけ含イ
１するものである。 ■セットの試験管のそれぞれに１００μｍの血小板血漿
１１１Ｑ濁物（Ｓ、　Ｂ、　ｌｌｗａｎｇ″！Ｐの論文
、ＢｉｏｃｈｃｍｉｓＬｒ　、Ｖｏｌ、　２２．４７５
６−４７６３　ｊ’ｆ、１９８３年、参照）および上記
したトリス緩衝液の１つを入れた後、各試験管の内容混
合物を約１時間または反応完了まで０℃の温度で培養す
る。さらにまた２つの対照試料を幣備する。その１つ（
Ｃ１）は拮抗体を除き上記すべての成分を３右するもの
であり、いま１つ（Ｃ２）は、Ｃ＋プラス１０００倍の
未標識Ｐ　Ａ　Ｆからなるものである。これら対照試料
も試験試料と同時に培養される。墳得終了後。 各試験管の内容物を■ｈａＬｍａｎ　ＧＦ／Ｃファイバ
ーガラスフィルターで真空濾過しそして残留物を全部で
２０ｍ１の冷（０乃至５℃）トリス緩Ｗｉ液で数回すば
やく洗う。洗浄した各残品Ｉ物をつぎにｌ０ｍ１のシン
チレーション溶液（Ａｑｕａｓｏｌ　２　、コネッチカ
ット州のＮｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社製
品）に懸濁しそしてＰａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ
　４６０ＣＤ　１．１ｑｕｉｄＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉ
ｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍを使用してその放射能を計数する。 試験試料からのカウント数をｒ拮抗体との総結合数１と
し、対照試料Ｃ１からのカウント数を１総結合０１数１
とし、そして対照試料Ｃ３からのカウント数を「非特異
性結合０２数１という。各試験拮抗体の抑制率（パーセ
ント）は下記の方程式によって計算することができる。 （総結合Ｃ０数）−拮抗体との 総結合数 抑制率％＝　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１００特
異性結合数 式中、 持具性結合数＝ （総結合Ｃ３数）−（非特異性結合０２数）式Ｎ）の試
験化合物は試験管試験において、それらがＨ２−レセプ
ター拮抗体でないにもかかわらず、次ぎのものに対して
抑制作用を示した：ＰＡＦ誘導血小板凝集（ウサギおよ
びヒトの血小板〉： １）　Ａ　Ｐ　、Ａ導モルモット腹膜Ｐ　Ｍ　Ｎ　（ｐ
ｏｌｙｍｏｒｐｈｏ−ｎｕｃｌｃ１′１ｒ　１ｅｕｋｏ
ｃｙＬｅｓ：多形核内１１１１球）凝集：Ｐ　Ａ　ｌ？
誘導ヒトＩ）　Ｍ　Ｎの分泌：Ｐ　Ａ　Ｆ誘導モルモッ
ト１を重筋収縮。 さらに、これら抑制試験において、試験化合物はＩ）　
Ａ　Ｐに対する高い特異性を示した。たとえば、本化合
物はモルモットの脳膜に対するＨ３拮抗体（’Ｈ−ビリ
ラミン）の結合を抑制することもなく、また単離された
ラットのすい脳膜についての試験においてコレシストキ
ニン（ＣＣＫ・ｃｈｏｌｅｃｙｓＬｎｋｉｎｉｎ　）レ
セプターの結合を抑制することもない。さらにまた、本
化合物はモルモットでのヒスタミン誘導回腸収縮に対し
て全くまたはほとんど抑制作用を示さない。 次式にトランス型の構造式（＋）の代表的化合物の拮抗
作用をまとめて示す。 以下の突施例Ｉま本発明による代表的化合物の製造法お
よび薬剤組成物の製造法を具体的に説明するものであり
、本発明を限定するものではない。 ２虻」０− トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｒ
ｌ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フェニ
ル］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ　ビ１ジル　
テ　ラヒ　ロ　ラン 上山とＬΔ： ３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ
ベンズアルデヒド 機械的攪拌器を具備した５Ｉ２フラスコに３−ブロモ−
４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒド
１００ｇ、銅粉８０ｇ、二硫化メチル８０ｍ１およびピ
リジン１．７Ｊ２を装填しそしてこの混合物をおだやか
に攪拌しながら一昼夜９０℃に加熱する。翌日この反応
混合物を濾過しそしてピリジンの大部分（１，３１！、
）を蒸留除去する。 残留した固体を約２氾の塩化メチレンで洗いモしてピリ
ジン蒸発後に残った残留物と一緒にする。 −緒にしたこの有機留分を、暗色の塩化メチレン屑が明
るい褐色に変りそして水性ｈツが澄むまで１．５規定の
塩酸で洗う。生じた明喝色塩化メチレン崩をＭ　ｇ　Ｓ
　Ｏａで乾燥しそしてシリカゲル床を通して濾過する。 濃縮し、塩化メチレン−ヘキサンから結晶化して標記の
化合物の化合物が得られた。 ＮＭＲ（２００ＭＩＩＺ、　ＣＤＣ１，Ｊ）δ２．５０
　（ｓ、　５ＣＩＩ３）　、　５．２０（ｓ、口ＣＩＩ
＊Ａｒ）、６．７２　（ｓ、　　ＯＨ）、７．３４−７
．４６　（ｍ、Ａｒ１１）。 ９、７８　（ｓ、　ＡｒＣ１１Ｏ）　。 圭土ヒＬ旦： ３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５ベンジルオキ
シベンズアルデヒ ジメチルホルムアミド７５ｍ１に溶解した３−メチルチ
オ−４−ヒドロキシ−５−ペンシルオキシベンズアルデ
ヒド６４．５ｇを５０ｇのＫｚＣｎｉと３２ｇの１−ブ
ロモプロパンで処理しそして７０℃で一昼夜攪拌する。 翌日約１．５℃の塩化メチレンと等量の水をこの反応混
合物に添加する。有機層を除去し、蒸留水で３ｒｉ１１
洗い、Ｍ　ｇＳ　Ｏ４で乾燥し、粘ヤ１［液体になるま
で濃縮する。残留した粘性液体はゆっくりと固化する。 ＮＭＲ（２００ＭＩ＋７．、ＣＤＣｌ３１δ１．２０　
（Ｌ、　ＣＩＩｚＣｆｌ＊Ｃｌ１ｓ）　。 １、８２　（ｍ、　ＣＩＩａＣＩＩｉＣＨ３）　、　２
．４８　（ｓ、　５ＣＩＩ−）　、　４．１２（し、０
ＣＩＩａＣ１ｌｚＣＩＩ−）　、　５．１８　（ｓ、　
０ＣｔｌＪｒ）　、　７．２６−７、５２（ｍ、　Ａｒ
１１）　、　９．８６　（ｓ、　ＡｒＣ１１Ｏ）　−Ｌ
杖土工： ５−２３−ジメ　キシ　ビリジニルケ　ンビニルマグネ
シウムブロマイド（ＴＨＦ中！、０モル溶液）ｌＯＯｍ
ｌに、ＴＨＦｌｏｏｍｌに溶解した２、３−ジメトキシ
−ピリジルー５−カルボキシアルデヒド１５．２ｇを０
℃の温度で滴下する。室温で０．７５時間攪拌後、この
反応混合物にＮ　Ｈ４Ｃ４２７ｇ、ｌＩｉ　０１００ｍ
ｌおよび塩化メチレン１００ｍ１を慎重に添加する。有
機留分をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、シリカゲルの薄欝
に通して濾過しそして真空濃縮する。つぎにそのビニル
アルコールを塩化メチレンｌｏＯｍｌとヘキサン１００
ｍ１との混合物に溶解しそしてこの溶液にＭｎＯａ１５
ｇを添加する。この反応混合物を室温で反応終了するま
で攪拌する。和製反応混合物をシリカゲル塩化メチレン
／ヘキサン５０　：　５０の短かいカラムに通してクロ
マトグラフィーにより精製する。しかして、標記化合物
が得られた。 ＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＩａ）δ３．９Ｓ＆
　４．　Ｉ　Ｏ（２ｓ、　２０Ｃｔｌａ）　。 ５．９４　（ｄ、Ｃ口ＣＨ・（旦ａ）、６．４６　（ｄ
、Ｃ０ＣＩＩ・すＩ、）、７．１４（ｄｄ、　Ｃ０ＣＩ
Ｉ＝Ｃｆ１２１　、７．６５＆　８．３８　（ｄ、　Ａ
ｒ１１ｌＬ立ユ土： １−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル）　−４−［５−（２゜３−ジメトキシ
）−ピリジルコブタン−１，４−ジオン ３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キシベンズアルデヒドＩＩｇ、５−（２，３−ジメトキ
シ）ピリジルビニル−ケトン６．８ｇ　、３−エチル−
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウ
ムブロマイド３ｇ。 トリエチルアミン５ｍｌをジメチルホルムアミド５０ｍ
１に溶解しって一昼夜６０℃に加熱する。この反応混合
物を１，５規定の塩酸で処理しそしてその水性層を傾瀉
する。残留物をさらに２回新鮮な１．５規定塩酸で処理
して傾瀉する。この残留物を４００ｍ１のメタノールか
ら結晶化しそしてメタノール、ヘキサン、めたの−るの
順序でよく洗って乾燥する。しかして標記化合物が結晶
質固体として得られた。 薄屑クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ、　Ｃ）　　：　ＲＦ
−０，９（４０：６０ヘキサン：酢酸エチル）：ＮＭＲ
（２００Ｍ１１７．、　Ｃ０ＣＩａ）δ１．０４　（ｔ
、　ＱＣ）ＩｓＣｌｈＣＩＩｓ）　。 １、８２　＋ｍ、　０ＣＩ１．ＣＩｌ、ＣＩｌ、）　、
　２．４８　（Ｓ、　５ＣＩ１．ｌ　、　３．４２（ｓ
、　ｃｏ−ｃｌ＋、−ｃｌ＋、−ｃｏ）　、　３．９４
＆　４．１２　（２ｓ、　２０Ｃ１ｌｓ）　４．　Ｉ　
ｌ（Ｌ、０ＣＩＬｓＣｔｌｚＣｌｌｓ）５．１８　（Ｓ
、ローＣＩ＋、−Ｐｈ）７．３０−７．５０（ｍ、０ｃ
１１．Ｐｈ＋１−Ａｒ１１ｓ）７．６３と８．５２　（
ｄｄ、　４．　Ｐｙｒ　１ｌｓｌ　。 Ｌ毘土上： １−（３−メチルスルホニル−４−プロポキシ−５−ベ
ンジルオキシフェニル）−４−［５−（２，３ジメトキ
シ）−ピリジル］ブタン−１゜４−ジオン １−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル）−４−［５−（２゜３−ジメトキシ）
ピリジル１ブタン−１，４−ジオン８．４５ｇを１００
ｍ１の塩化メチレンに溶解しそしてｍＣＰＢＡ　（８０
％）の６ｇで少しずつ処理する。２乃至３時間攪拌後、
この混合物を０℃まで冷却し、濾過して３−クロロ安息
香酸を除去しそして小体栢まで濃縮する。得られた残留
物をそのまま酢酸エチルに吸収させ、水酸化ナトリウム
水溶液、水、食塩水で順次洗い、　Ｍｇ５Ｏａで乾燥し
そして濃縮する。残留物をメタノールから結晶化して標
記の化合物が得られた。 １’　Ｌ　Ｃ、シリカゲル（４：６．ヘサン：酢酸エチ
ル）　Ｒｒ　＝Ｑ、５９； ＮＭＲ（２００１１＋７．、ＣＤＣｌ−１δ０．９９　
（ｔ、　０ＣＩＩａＣＩｌｘＣｌｌ、）　。 １、８６　（ｍ、　０ＣＩＩｓＣＩＩ−Ｃｌｌｓｌ　、
　３．３０　（ｓ、　５Ｏ２Ｃ１１−）　、　３．５２
（Ｓ、　ＣＤ−Ｃ１１，−ＣＩｌｌ−ＣＯＩ　、　３．
９２＆　４．　＋　２　（２ｓ、　２０ＣＩｌａ　４．
２Ｂ＋＋、、　０ＣＩ１．ＣＨ，Ｃｌ１３）　、　５．
２０　（Ｓ、　０−ＣＩｌ、−１１ｈ）　、　７．４２
１ｍ、ＯｃＨ，Ｐｈ）、７．６２　＆８．６２（ｄｄ、
４１’ｙｒ　ｌｌ５）７．９４＆８．２７　（ｄｄ、　
ｌ−Ａｒ１１）Ｌ拉土ヱ： １−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル）−４−［５−（２，３−ジ
メトキシ）−ピリジル］ブタン−１，４−ジオール １−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル〉−４−［５−（２，３−ジ
メトキシ）ピリジル］ブタンー１．４−ジオン（工程）
’：）８．７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍ１とメタノ
ール２００ｍ１の混合物い溶解しそしてこの溶液を０℃
でＮ　ａ　ｎ　ＩＩ　ａＯ，９ｇ（少しずつ添加）で処
ＩＩ＋！　Ｌ、、３■、）間攪拌する。このあと、この
反応混合物をゆっくり室温まで温め、さらに２時間攪拌
を続ける。反応完ｒ後（゛」”Ｉｃ、シリカ、４：６．
ヘキサン：酢酸エチル）、溶剤を減圧蒸留して除去しそ
して得られた残留物をそのまま酢酸エチル３００ｍ１に
肉溶解する。４１機冶金１．５規定塩酸、蒸預水、塩水
で順次洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥しそして形色シロ
ップまで濃縮する。得られたシロップはさらにＦ＋’ｌ
製することなくそのまま次工程に使用さ°れた。 互望上１＝ トランス−２−（３−メチルスルホニル−４−〇−プロ
ポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）　−５−［５−
（２，３−ジメトキシ）−ピリジル　テ　ラヒ゛ロフラ
ン １−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル）−４−（５−（２，３−ジ
メトキシ）ピルジルコブタン−１，４−ジオール（工程
Ｆで製造されたもの）８．７ｇをクロロホルム１００ｍ
１に溶解しそしてトリフルオロ酸ｆ１１１０ｍｌを滴下
して処理しモしてお℃で１６時間攪拌する。この反応混
合物を５％ＮａＯＨ，水、塩水で順次洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏａで乾燥しそして結晶質塩となるまで濃縮する。 エーテルから結晶化して標記化合物のトランス５１．Ｓ
性体が得られた。 ＮＭＲ（２００Ｍ１１７．、　ＣＤＣＩ　ｓ）δ１．０
０　（ｔ、、　０ＣＩ１．ＣＩｌ、邸、）。 １．８５（ｍ、０Ｃ１１，ＣＩｌ、ＣＩｌ３）　２．０
０　＆２．４９　（ｍ、　３１１ｓ＆　４１１ｓ）　。 ３、２８　（ｓ、　５ＯｚＣＩｌｓ）　、　３．９３＆
　４．０４　（２ｓ、　２０ＣＩＩ−１４，１９（ｔ、
　０Ｃ１１，ＣＩｌ、ＣＨ，ｌ　、　５．２１１　（Ｓ
、　０ＣＩ１．Ａｒ１　、５．２［＋（ｍ、２１１　＆
５１１）、７．１４＆７．７３（ｄｄ、５　Ｐｙｒ　Ｉ
ｔｓ）。 ７、３６＆　７．５４　（ｄｄ、　Ｚ−＾ｒｌｌｓｌ　
、　７．４２　（ｍ、　ｌ’ｈ）王ＩＬＬｌ−二 トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）　−５−
［５−（２，３−ジメトキシ−ピリジル　テ　ラヒドロ
フラン トランス−２−（３−メチルスルホニル−４−〇−プロ
ポキシー５−ベンジルオキシフェニル）−５−［５−（
２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフランＩ
ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液に一７８
℃の温瓜でｎ−ブチリリチウム（ヘキサン中１．３モル
溶液）１．３ｍｌを添加する。２０時間攪拌後、この反
応混合物にヨードエタン０．２ｍｌを添加する。さらに
３０分間攪拌後ＮＨ，ＣＩ、Ｈ，Ｏおよびニーデルを反
応混合物に添加する。有機留分な集めてＭ　ｙ；　Ｓ　
Ｏ４でさっと乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。このあ
とシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／ヘキサン（２：　３）で溶離する。しかして、標記化
合物が得られた。 ＮＭＲ（ＺＯＯＭｌｌｚ、ＣＤＣ１，ｌδ１．０２　（
ｄｔ、　０（：１１．ＣＩｌ２制、◆５ＯｚＣＩＩａＣ
ＩＩｚＣＩｌ＋ｌ　、　Ｉ　、　６６−　ｌ　、　９２
　（ｍ、　０ＣＩＩ□Ｃ１１−ＣＩ１３◆ＳＯ□Ｃ１１
２Ｃ１１２ＣＩＩｆｆ）　、　２．００＋２．４９　（
２ｍ、　３１１ｓ＋４１１ｓ）　、　３．４１＋ｔ、　
ＳＯ□制、Ｃ１１，Ｃ１１３１，３，９４＆４．０４（
２ｓ、２０制。）、４．１８（し、０Ｃ１１，ＣＩＩ□
Ｃｌ１＝ｌ　５．２０　（ｓ、０Ｃ１ｌｚｌ’ｈ）、　
　　５．２０ｆｍ、　２１１　　＆　５１１）　、　７
．１４＆　７．７４（ｄｄ、　５　　Ｐｙｒｌｌｓ。 ７、３６＆　７．５２　（２ｄ、　２−Ａｒ１１ｓｌ　
７．４３　（ｍ、　ｌ’ｈｌ±１と土」−ニ ドランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル）　−５−［５
−（２，３−ジメトキシ）−ピリジル　テトラヒドロフ
ラン トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）　−５−
［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロ
フラン０．５５ｇを酢酸エチル６０ｍ１に溶解し、０．
１ｇのＰｄ／ＣＦ１０％）を加えて４０ｐｓ　ｉの圧力
下で２時間半水素添加する。生じた反紀・混合物をセラ
イトの助いバッドに通して濾過しそして真空濃縮する。 これによって標記化合物が得られた。 ＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１，、）δ１．　［
１０（ｔ、、　ＳＯ□ＣＩｆ　ｚ　ＣＩｆ　−ＣＩｆ　
ｓ　ｌ　。 １、０９　（Ｌ、　ＤＣＩｌ、ＣＩｌ、ＣＩｌ３１　、
１．７２　（ｍ、　ＳＯ，ＣＩｌ、ＣＩｌ、ＣＩｌ、）
　。 １、９１　（ｍ、　０ＣＩＩ２Ｃ１ｌａＣＩＩ、）　、
　２、ＯＯ＋２．４９　（２ｍ、　３１１ｓ＋４１１ｓ
）３．３４　（Ｌ、ＳＯ，Ｃ１１２Ｃ１１，ＣＩｌ、）
、３．９２４４．０３　（２ｓ、５ＯＣＩＩａ）　。 ４、　Ｉ　３　（Ｌ、　０Ｃ１１２ＣＩｌ−ＣＨ３）　
、　５．２２　（ｊ、　２１１’５１１）　５．６５　
（ｍ、　０ｌｌ）　。 ７．１４＋７．７３　（２ｄ、５−Ｐｙｒ　　ｌｌ５）
、７．３３＋７．４８　（２ｄ、Ｚ−八ｒｔｌｓ）１ユ
稈１．１ニ ドランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２−ブロモエトキシ）フェニル−
５−［５−（２，３−ジメトキシ　−ビＩジル　デトラ
ヒドロフラン トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル）　−５−［５
−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテトラヒドロフラ
ン０．５ｇをアセトン２０ｍに溶解した溶液に１．２−
ジブロモエタン３ｍｌおよび微粉砕したＫａ　Ｃｏｙ　
１．５ｇを添加する。 この反応混合物を攪拌ド５５℃の１！１度に一昼夜放１
ト？する、このあと反応混合物を塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）で稀釈し、濾過し、そしてＴ　ｔ＝ｘに真空濃縮す
る。しかして、標記化合物が得られた。これはさらに和
製することなく吹上ｆｆｄに他用された。 ＮＭＲ（２００ＭＩ＋７．、ＣＤＣｌ３１　、　　　δ
　１．００　（ｔ、、ＳＯ，ＣＩｌ、ＣＩｌ、Ｃ１１，
）。 １．０７　（Ｌ、０ＣＩ１．ＣＩｌ、ＣＩｌ、）、１．
７２　（ｍ、ＳＯ，Ｃ１１，ＣＩｌ、ＣＩｌ、）。 、　９０　（ｍ、　０Ｃ１１２ＣＩＩ２ＣＩＩ＊ｌ　、
　２．０２＋２．５０　（２ｍ、　３１１ｓ＋４１１ｓ
１３．４０　（ｔ、、　　ＳＯｚζ１Ｉ２ｃｌＩ２ｃＩ
ｌ＋１．３．７２　［、ＯＣＩ＋２ＣＩｌ８「）。 ３、９１　＋４．０３　（２ｓ、　Ｓ　ＤＣＩｌ、１４
．２０　（ｔ、　０Ｃ１１，ＣＩｌ、ＣＩｌ、）４、４
１　ｆＬ、　０ＣＩ１．ＣＩｌ□［ｌｒＪ　、　５．２
２　（ｍ、　２１１＋５１１１７．　ｌ　２◆７．７３
ｆｅｄ、　５４ｙｒ　Ｉｔｓ）　、　７．２５＋７．５
３　（２ｄ、　Ｚ−Ａｒｌｌｓ）工坐とＬ菱ニ ドランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フェニル
］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ）−ピリジル　
テトラヒドロフラン この化合物は工程１　、Ｊにｉｉａ　’ｈした操作によ
り。 ただし１．２−ジブロモエタンの代りにクロロアセトン
を使用して製造された。 １七成物特牲データ ＮＭＩＩ（２００Ｍ＋１７．、ＣＯ（：１，１１δ２．
３４　（ｓ、　Ｃ１ｈＣ・０）実１裏糺ｌ トランス〜２−［３−ｎ−プロピルスルホニル４−ｎ−
プロポキシ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］　−５−［５−（２，３−ジメキシ）ピ・ジル　テ
トラヒドロフラン この化合物は実施例１の標記化合物から室泥で攪けしな
がらエタノール中Ｎ　ａ　ｌｌ１４を使用して還元する
ことによって製造された。得られた標記化合物はシリカ
ゲルのツインパッドに通し、酢酸エチルで溶離して粕製
された。 特ヤ［データ ＮＭＲ（２１１０Ｍ＋１２．ＣＤＣｌ５）δ１．３４（
ｄ、団、Ｃｌｌ０Ｉ１１に失明１ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−ブ【Ｊホキシー５−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル１−５［５−（２，３−ジメトキ
シ）ピリジルコテトラヒドロフラン 工程３Ａ トランス−２−＜３−　（２−ヒドロキシプロピル）ス
ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフ
ェニル）−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル
　テトラヒドロフランこの化合物はトランス−２−（３
−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジ
ルオキシフェニル）　　−５−［５−（２，３−ジメト
キシ）ピリジルコテトラヒドロフランから出発して、ヨ
ードエタンの代りにアセトアルデヒドを使用して、実施
例１の丁稈■１に記載した方法にしたがって製造された
。 ＮＭＲ（２００ＭＨ７，、ＣＤＣＩ　ｓ）δ０．９Ｂ　
（Ｌ、　０ＣＩ１．Ｃ１１，東、）、　１．２６（ｄ、
ＳＯ，ＣＩｌ、ＣＩｌ叶Ｃ１１，）、１．８５　（＋ｎ
、０Ｃ１１，ＣＩ１．ＣＩ＋３１゜２、００４２．４９
　（２ｍ、３ｌ−１ｓ＋４１１ｓ）　、　３．４０−３
．６６（ｍ、３口、Ｃ１１２ＣＩ＋０１１ＣＩ＋３１．
３．９４＋４゜０４　（２ｓ、２０ＣＩＩ＝）、４．２
０（ｍ、０ＣＩ１．ＣＩｌ、ＣＩｌ、　＋　ＳＯ，Ｃ１
１，Ｃ１１０１１ＣＩ＋、）、５．２０（Ｓ、［１Ｃ１
１２＾ｒ）　５．２（１（ｍ、　２−Ｃ１１＋５−Ｃ１
１）　、　７．　Ｉ　４＋７．７４（２ｄ、　５−Ｐｙ
ｒ　ｔｌｓ）　７．３４−７．５６　（ｍ、　２−Ａｒ
１１ｓ＋Ｐｈ１ＬＬ旦１ トランス−２−（３−（２−ヒドロキシプロピル〉スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル
）−５−［５−（２，３−ジメトキシ　ピリジル　テト
ラヒドロフーン この化合物は実施例１のｆｒａＩに記、１ｉ！された方
法にしたがって’ＦＩＪ造された。 ＮＭＲｆ２００　ＭＩ＋７．、　ＣＤＣｌ、）δ１．０
８　（ｔ、　０ＣＩＩ□ＣＩ１．Ｃｌｌ０）、　　１．
２６（ｄ、　５ＯｚＣＩＩａＣＩＩ０１１ＣＩＩ−１、
１，９０（ｍ、　０Ｃｌ１２ＣＩｌａＣ１ｌ−）　。 ２、　ｏｏ＋ｚ、　５０　（２ｍ、　３−ＣＩ＋２＋４
ＣＩ＋２１　、３．３６−３．６０（ｍ、５ＯａＣＩＩ
ａＣ１１０１１Ｃ１ｌ　　３゜９２◆４．０４　（２ｓ
、２０Ｃｌｌｓ）。 ４、０６−４．３６　（ｍ、　０ＣＩＩ２ＣｔｌｚＣＩ
１．Ｉ４５ＯｚＣｌｌａＣＩＩ０１１Ｃｌｌ＋）　。 ５、２２　（Ｌ、　２−Ｃｌ１　＋　５−ＣＩＩ　、　
６．０８　（ｍ、叶）、７．１４４７．７４（２ｄ、　
５−Ｐｙｒ　Ｉｔｓ）　７．３４＋７．５０　（２ｄｄ
、　２−Ａｒ　Ｉｔｓ）Ｊ二押３（− トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメトキ
シ）ピリジル１デトラヒ　ロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル
］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジルコテ
トラヒドロフラン４００ｍｇをアセトン５ｍｌとブロモ
−ｎ−プロパツール０．５ｍｌとの混合物に溶解した溶
液にＫａ　ｃｏｉ　ｆ４００ｍｇｌを添加しそしてこの
反応混合物を一界夜５５℃に加熱する。しかして標記化
合物が得られた。 ＮＭＲ（２０ＯＭｌｌｚ　　ＣＤＣｌ３１　　δ　１．
０７　（Ｌ、ＤＣＩＩ□ＣＩｌ□ＣＩＬ）。 １、２７　（ｄ、　ＳＯ，ＣＨ，Ｃｌｌ０１１ＣＩ＋３
１　、１．　’１０　（ｍ、　０ＣＩ１．ＣＩ＋□１１
、９８−２．２２　＋２．５２　（２ｍ、　３−Ｃ１１
２＋４Ｃ１１□；０Ｃ１１，Ｃ１１，ＣＩｌ、０Ｉ１１
３、４０４．６６　（ｍ、　５ｏ２ＣＩＩａＣｆｌＯＩ
Ｉ）　、　３．８０−３．９２（ｍ、　０ＣｌｌａＣ１
１２Ｃ１１２０Ｉ１１　、３．９３＋４．０４　（２ｓ
、　２０Ｃｌｌ、ｌ　。 ４、１２４．３４　（ｍ、　０ＣＩＩｚＣ１１ａＣ１１
，１ＳＯａＣＩＩ□Ｃ１１０１１ＣＩＩ、）　、　４．
２６（Ｌ、　ＤＣｌｌ、ＣＨ，ＣＨ，１１１１１、５，
２５（Ｌ、　２−ＣＩｌ−５−０１１１。 ７、１４＋７．７６　（２ｄ、　５−Ｐｙｒ　ｌｌ５）
　、　７．３４＋７．５２　（２ｄｄ、　２−Ａｒ１１
ｓ）Ｘ思史１ニ ドランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル］−５［５−（２，３−ジメトキシ）
ピリジル］テトラヒドロフラン 標記化合物が実施例３に記載した方法によって製造され
た。 ＮＭＲ（２００ＭＩＩ、＋、　ＣＤＣｌ５）　δ１．０
６　（ｔ、　Ｃｊｊ−ＣＩＩｉＣｌｌａＯ）　。 １、２４　（ｄ、　Ｃｊｊ、ＣｌＩ０１１）　、　３．
９２　ａｎｄ　４．０４　（３ｓ、　０ＣＩＩ３１　。 ５、２０　ｆｍ、　２−Ｃｌ１　ａｎｄ　５−Ｃｌ１ｌ
　、　？、　Ｉ−７，７（ｍ、　Ａｒ−Ｉｆ）丸凰男１
ニ ドランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル〉スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポ
キシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメトキシ）
−ピリジル］テトラヒ　ロフラン 標記化合物が実施例３に記載した方法によって製造され
た。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ！　ｓ）δ２．３４　
（ｓ、　Ｃ１１ａ　ＣＪ）　４．６８（ｓ、　Ｃｌ１ａ
ＣＯＣＩｌｚ） １恵史１ニ ドランス−２−（３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５（２−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメトキシ
）−ピリジル］テトラヒドロフラン 標記化合物が実施例２に記載した方法によって製造され
た。 ＮＭＲ（２００ＭＩＩ７．、　ＣＤＣＩ　３）δ１．０
６　（ｔ、　Ｃｊｊ３ＣＩＩ２ＣＩ１．）１、２７　Ｔ
ｄ、　Ｓ［１□ＣＩ１．Ｃｌ１ｌ邸、）　、　１．３５
　（ｄ、　Ｃｊ３Ｃ１＋０１１）　。 ３、９２　ａｎｄ　４．０３　（２ｓ、　２１１ＣＩＩ
３）　、　５．２３　（ｍ、　２−Ｃ！Ｉ　ａｎｄ５−
Ｃ１ｌ）　、　７．１２−７．７４　（Ａｒ−８１Ｘ胤
朗ユニ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−１１−プロポキシ−５−（２−ブロモエト
キシ）フェニル］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ
）ピリジル］テトラヒドロフラン 標記化合物が実施例１の工程Ｊに記載した方法によって
製造された。 １、０６　（Ｌ、　Ｃ１１３ＣＩＬａＣＩ＋２１　、３
．７２　ｆｔ、　ＢｒＣｌ１．ＣｌＩ２１　、４．０２
＋４．０３（２ｓ、　２０ＣＩ（、、）　、　５．２３
　ｆｍ、　２−Ｃｌ１　ａｎｄ　５−Ｃｌ１）　、　７
．　Ｉ−７，７２（Ａｒ−Ｈ） 実１１糺旦ニ ドランス−２−［３−（２−オキソプロピル）スルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニル］　−５−［５−（２，３−ジメトキシ
）ピリジル１デトラヒドロトランス−２−（３−（２−
オキソプロピル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル）５［５−（２，３−ジメト
キシ　ピリジル　テトラヒ　ロフラン この化合物はトランス−２−（３−メチルスルホニル−
４−ｒｌ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフ、Ｔニル
）−５−［Ｆ）−（２，３−ジメトキシ）ピリジル］テ
トラヒドロフランから出発して、ヨードエタンの代りに
酢９　ｊｊｊｆ水物を使用して、火施例１の工程１１に
記載した方法にしたがって製造された。 ＮＭＩ（ｆ２００　Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＩｙｌδ０．９
９　（Ｌ、　Ｃ１１３Ｃ１１２Ｃ１１，）　、　２．３
６（ｓ、　Ｃｌｌ、、Ｃ□０）　、　３．９：ｈ４．０
２　（２ｓ、　２０ＣＩＩ、）　、　４．４８ｆｓ、　
ｃｌｌ、ｆ：ｏｃｌ１２１　、７．　ｌ　−７，７（ｍ
、　Ａｒ−Ｉｆ）Ｌ拉旦± トランス−２−［３−（２−オキソプロピル）スルホニ
ル−４−１１−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメトキシ
〉ピリジル１テトラヒドロフラン 標記化合物が実施例３に記載した方法にしたがって製造
された。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ−１６１，ＯＮｔ、、
Ｃｊｊ、Ｃ１１２ＣＩ＋２）、２．３９（ｓ、　Ｃｊｊ
、、ＧＯｌ　、　３．９３および４２口３　（２ｓ、　
２０ＣＩｌ、Ｉ）　。 ４．１６と４．２３　（ｃａ　　Ｌ、　０Ｃ１ｌ＊ＣＩ
Ｉａ）　、　４．２８　＋Ｓ、　ｃｌｌ、ｃｏｃｏ、）
　。 ５、２０　（ｍ、　２−Ｃ１１＋５−Ｃｌ１ｌ　、　７
．１−７．７２　（Ａｒ−ＩＩ）Ｘ胤明１ トランス−２−１３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フェニル
］　−５−（３−ピリジル）テトラヒドロフラン 標記化合物が３−ピリジルビニルケトンの製造から始め
て実施例１に記載した方法にしたがって製造された。 ＭＮＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＩ　、ｔδ１．０５
　（Ｌ、　ＤＣ１１ｇＣ１ｌ□制３）、１．２４（ｄ、
Ｓｆｌ□ＣＩ１．Ｃ１１１１１ＩＣＩＩ３）　、　１．
９０　（ｍ、　０Ｃ１１２ＣＩ１．Ｃｌ１１２．００＋
２．５０Ｃｍ、　３−Ｃｌｌ、＋　４−Ｃ１１２１、３
，４０−３，６４（ｍ、　５０ＩＣ１１，Ｃｌｌ０ＩＩ
ＣＩ＋、）３、７２　（Ｌ、　ｏｃｌｌ、ｃｌｌ、ｐｒ
）　３．９１◆４．０２　（２ｓ、　２０ＣＩＩ、１４
、０８−４．３４　（ｍ、　０Ｃ１１２ＣＩ１．Ｃｌ１
ａ　＋ＳＯ，Ｃ１１，Ｃｌｌ０１１ＣＩ＋３＋４、４１
　（ｔ、　０ＣＩ１．ＣＩＩＪｒ）　５．２２　（ｍ、
　２−Ｃ１ｌ−５−Ｃｌｌ）　７．　Ｉ　２＋７．７２
（２ｄ、Ｓ　Ｐｙｒ　ｌｌ５）？、２６◆７．５３　（
２ｄｄ、　２−Ａｒ１１ｓ）火迦ｉ虹り旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フェニル
１−５−　［６−（２，３−ジメトキ２．３−ジクロロ
ピラジン（６，３ｇ、０．０４モル）のｐＸ１社溶液に
窒素雰囲気ド２５℃の温度でメタノール中ナトリウムメ
トキシド２２ｍ１（２５％Ｗ／■）の溶液を加える。１
６時間攪は後さらに３ｍｌの→゛トリウムメトキシド添
加して５時間攪拌をつづける。この反応混合物を塩化メ
チレンで稀釈し、濾過し、濾液を真空濃縮する。その残
留物を塩化メチレンに溶解し、水洗し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａで乾燥し、濾過しそして濃縮する。しかして結晶固体
として標記化合物が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ４．０１　（ｓ、　６１１．−
０Ｃｊｌ＋）　、　７．６０　（ｓ、　２１１．　Ａｒ
１１）乾燥ジメチルホルムアミド３２　ｍ１ＬｌＩ　Ｎ
−ブロモスクシンイミド１４．６ｇの溶液をジメチルホ
ルムアミド１４ｍ１中２．３−ジメトキシピラジン１１
ｇ　　（０，０７８モル）の攪拌溶液に０℃の温度で加
え、添加後この反応混合物を２５℃まで加温して１６時
間攪拌する。ついでこの反応混合物を水浴で冷却し、水
性Ｎａ＊ＳＯ＊を添加してブロミンを除去したあと氷冷
水に注入する。生じた結晶固体を濾過分離し、水を加え
て〃砕しそして乾燥する。しかして、標記化合物が得ら
れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ４．０．４．０２　（２ｓ、　
６１１．−０ＣＩＩ３）　、　７．７０（ｓ、　ｌ　Ｉ
ｌｌ　。 工程１０Ｃ ２３−ジメ　キシ−５−ホルミルピラジン乾燥エーテル
８０ｍ１中２−ブロモ−５，６−シメトキシビラジン４
．８５ｇの溶液に窒素雰囲気下攪袢しながら一３５℃の
温度でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６規定）１
４．５ｍｌを滴下する。−３５℃で０．５時間攪袢後、
この反応混合物に乾燥ジメチルホルムアミド５．７４ｍ
１を滴ド添加する。この暗褐色均質溶液を一２０℃で１
時間そして次ぎに２５℃で０．５時間攪拌する。 このあとＮ１１４ＣＩの水溶液を加えて冷却する。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、集めた何機留
分な水、塩水で順次洗い、　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
た後濾過して濃縮する。残留する赤色浦を短いシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかける。しかして標記
のアルデヒドおよびその水和物が得られた。これはさら
に稍製することなく使用された。 工」丈ｌ　Ｏ］） １−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル’）−４−［６−（２，３ジメトキシ）
−ビランＩし　ブタン−１，４−ジオン２．３−ジメト
キシ−５−ホルミルピラジンと３−メチルチオ−４−プ
ロポキシ−５−ベンジルオキシフェニルビニルケトン（
実施例１．工程Ｃに記載された方法により３−メチルチ
オ−４０−プロポキシ−５−ベンジルオキシベンズアル
デヒドから製造）とから実施例１、−［秤ｌ）に記載さ
れた方法により標記化合物１．７６ｇが得られた。 関連Ｎ　Ｍ　Ｒ信号データ： ２、４８　（ｓ、　３１１．５ｌｊ１３１　、３．４．
３．５５　（２ｍ、　４１１．　Ｃ−３，Ｃ−４１１）
ＴＪＬ±１± トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル’）−５−
［６−（２，３−ジメトキシ）−ビラジル　−テ　ラヒ
　ロフラン 標記化合物は１−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−
５−ベンジルオキシフェニル）−４−［６−（２，３−
ジメトキシ）−ビラジルコブタン−１，４−ジオンから
実施例１の工程Ｅ−１１に記載されている方法によって
製造された。 ＮＭＲｆｃＤｃ　＋　、）δ１．０　＋２Ｌ、　６＋１
．　ＣＩＩ□ＣＩ＋１）　、　１．６−２．６（ｍ、　
　ＣＩ＋２Ｃ１１，Ｃ１１１，Ｃ−３１１，Ｃ−４１１
１，３，３８Ｔｍ、２１１．ＳＯ□ＣＩ１．ＣＩｌ。 Ｃｌ１１１　、４．０．４．　Ｉ　（２ｓ、　６１１．
　［ＩＣＩ＋３１　、４．１５（ｔ、　２１１゜０ＣＩ
ｌ＝Ｃ１１２Ｃ１１３１、５，Ｉ　−５，３（ｍ、　４
１１．０Ｃｊｊ−Ａｒ、　Ｃ−２１１，ｃ−ｓｌｌｌ　
。 ７．３−７．５４５（ｍ、Ａｒ１１）、７．７１　（ｓ
、　ＩＩｌ、　ピラジン１１）Ｌ范」二艷Ｌ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ〉フェニル
］　−５−［６−（２，３−ジメトキシ）−ビラジル　
−テトラヒドロフラン標記化合物がトランス−２−（３
−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−
ベンジルオキシフェニル）−５−［６−（２，３−ジメ
トキシ）ビラジル］デトラヒドロフランから実施例１の
」ニ稈Ｉおよび実施例２に記載された方法によって製造
された。 ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３１　（関連信号）　２．３４　（ｓ
、　ＣＩｌ□ＣＯＣｌ＋３１゜４、２　ｉＬ、　０ＣＩ
Ｉ　、ＣＩｌ、ＣＩＩ、ｌ　、　４．６７　（Ｓ、　Ｃ
ｐ、ＣＯＣｌ１．ｌ　、７．　＋　５．７．５４（２ｂ
ｒ　ｓ、　Ａｒ−ＩＩ）　、　７．７　（ｓ、ピラジン
１１）犬」ｌ糺」」− トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−〈２−ヒドロキシプロポキシ）フェ
ニルＪ　−５−［６−（２，３−ジメトキシ　ビラジル
　テトラヒドロフラン標記化合物がトランス−２−［３
−ｎ−プロピルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−
（２−オキソプロポキシ）フェニル］−５−［６−（２
゜３−ジメトキシ）ビラジル］デトラヒドロフランから
実施例３に記載されたた方法によって製造された。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、）　（関連信号’）　０．９５．
１．　Ｏ（２ｔ、、　６１１゜ＣｔｌａＣＩＩｚＣｊｉ
ｓｌ　、　３．３５　（ｍ、　５ＯｚＣｔｌａＣＩＩｉ
ＣＩｌ−）　、　３．８−４．３＋ＤＣＩ＋３．０Ｃ１
１，ＣＩｌ　（Ｏ旧Ｃ１１３，ＤＣ１１２ＣＩ１．ＣＩ
ｌ３）　、　５．　＋　９（ｍ、Ｃ−２１１，Ｃ−５１
１０，７，２１，７，４６（２ｂｒ　ｓ、Ａｒ１１ｌ。 ７、６８　（ｓ、　ピラジン１１）。 実Ａ１ＬＬｌ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポ
キシ）フェニル］　−５−１６−（２゜３−ジメトキシ
）−ビラジルコ−テトラヒドロフン 標１；己化合物が実施例３に記・１＆、された方法によ
って製造された。 ３、　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ１．０８（Ｌ、０Ｃｌ
ｌ＋＋Ｃ１１２Ｃ１ｊｓ１．１．２８（ｍ、　ＳＯ，Ｃ
ｌＬａＣＩｌ　（０１１１Ｃｌ１ｓｌ　、　２．３５　
（Ｓ、　ＣＩｌ、Ｃ０Ｃｊｊ３１７．１＋１．７．５８
（２ｂｒ　ｓ、八ｒｌｌ）　、　７．７１　（ｓ、　　
ピラジンＩ１１χ返北」」 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−メトキシフェニル］
　　５−［６−（２，３−ジメトキシ　−ビラジル　−
テ　ラヒドロフラン標記化合物が実施例１１に記載され
た方法によって製造された。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１（関連信号）　３．３９　（ｍ、
　５０２Ｃｊｊ２ＣＨ，ＣＩｌ３１　。 ３、９　ｌ、　４．０．４．０２　（３ｓ、　ＱＣ■３
１　、５．２１　（ｍ、　Ｃ−２１１，Ｃ−５１１）　
。 ？、　２３．７．４４　（２ｂｒ　ｓ、八ｒｌｌ）　、
　？、　７０　（ｓ、　ピラジンＩＩ）。 手続補正書（籾） 平成２年９月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物またはその薬物学的に許容され
   る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ａｒはピリジル、２，３−ジメトキシピリ ジルおよび２，３−ジメトキシピリジニルからなる群よ
   り選択され； Ｒ＾４はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（式中、ｎは０、１または
   ２）であり； Ｒ＾２は （ａ）Ｃ＿２＿−＿６−アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿−＿６−アルキル［置換基はヒドロ
   キシ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノお
   よびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノから
   なる群より選択される］； （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６−アルキルからなる群より選択され； Ｙは （ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿２−アルキル、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６−ヒドロキシアルキル、（ｃ）Ｃ
   ＿１＿−＿６−アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿６−アルキル
   、 （ｄ）アミノ−Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、および（ｅ
   ）Ｎ−置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ＿１＿−＿
   ６−アルキル（置換基は互いに独立的にＣ＿１＿−＿６
   −アルキルである）からなる群より選択され； Ｒ＾６は （ａ）置換Ｃ＿１＿−＿６−アルキル［置換基はヒドロ
   キシ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノ、
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノおよび−
   Ｏ−Ｒ＾１＾０からなる群より選択され、ここで、Ｒ＾
   １＾０は （１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）＾−Ｍ＾＋（Ｍ＾＋は薬物学
   的に許容される陽イオンである）、 （２）−ＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋または （３）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯ＿２−Ｍ＾＋
   である］、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６−アルコキシ、および （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６−カルボキシアルコキシからなる
   群より選択される）。 ２、テトラヒドロフランの２−位置と５−位置の置換基
   が互いにトランスの関係にある請求項１記載の化合物。 ３、ｎが２であり、 Ｒ＾２が （ａ）置換Ｃ＿１＿−＿６−アルキル［置換基はヒドロ
   キシ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノお
   よびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノから
   なる群より選択される］ および （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６−アルキルからなる群より選択され、そして Ｙが （ａ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキル、または （ｂ）Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿４−
   アルキルである請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾６が （ａ）置換Ｃ＿１＿−＿６−アルキル［置換基はヒドロ
   キシ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノ、Ｎ，
   Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノおよび−Ｏ−
   Ｒ＾１＾０からなる群より選択され、ここで、Ｒ＾１＾
   ０は （１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）＾−Ｍ＾＋（Ｍ＾＋は薬物学
   的に許容される陽イオンである）。 （２）−ＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋または （３）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯ＾−Ｍ＾＋で
   ある］、および （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿
   −＿６−アルキルからなる群より選択される請求項３記
   載の化合物。 ５、Ｙがｎ−プロピルまたは２−オキシプロピルである
   請求項４記載の化合物。 ６、（ａ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニ
   ル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ
   ）フェニル］−５−（３−ピリジル）テトラヒドロフラ
   ン、 （ｂ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
   ４−ｎプロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フェ
   ニル］−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル］
   テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
   ４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ
   ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメトキシ）ピリ
   ジル］テトラヒドロフラン、 （ｄ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ
   プロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメト
   キシ）ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロ
   キシプロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジ
   メトキシ）ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
   キシプロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジ
   メトキシ）ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｇ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキジプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロ
   キシエトキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメ
   トキシ）ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｈ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル）ス
   ルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ
   プロポキシ）フェニル］−５−［５−（２，３−ジメト
   キシ）ピリジル］テトラヒドロフラン、 （ｉ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
   ４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロポキシ）フ
   ェニル］−５−［６−（２，３−ジメトキシ）ピラジル
   ］テトラヒドロフラン、 （ｊ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
   ４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ
   ）フェニル］−５−［６−（２，３−ジメトキシ）ピラ
   ジル］テトラヒドロフラン、 （ｋ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソ
   プロポキシ）フェニル］−５−［６−（２，３−ジメト
   キシ）ピラジル］テトラヒドロフラン、 （ｌ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
   ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ
   キシプロポキシ）フェニル］−５−〔６−（２，３−ジ
   メトキシ）ピラジル］テトラヒドロフラン、 またはその（２Ｓ，５Ｓ）配置の立体化学的異性体であ
   る請求項５記載の化合物。 ７、非毒性で治療学的に有効な量の請求項１記載の化合
   物と薬物学的に許容されるキャリヤーとを含有するＰＡ
   Ｆの作用を拮抗抑制するための薬剤組成物。 ８、非毒性で治療学的に有効な量の請求項６記載の化合
   物と薬物学的に許容されるキャリヤーとを含有するＰＡ
   Ｆの作用を相殺するための薬剤組成物。 ９、それを必要とする患者のＰＡＦの作用を拮抗抑制す
   る方法において、非毒性で治療学的に有効な量の請求項
   １記載の化合物をその患者に投与することを特徴とする
   方法。 １０、それを必要とする患者のＰＡＦの作用を拮抗抑制
   する方法において、非毒性で治療学的に有効な量の請求
   項６記載の化合物をその患者に投与することを特徴とす
   る方法。