BG107950A - Нови хинуклидинови производни и медицински състави, които ги съдържат - Google Patents

Description

Изобретението се отнася до нови терапевтично полезни хинуклидинови производни, до някои методи за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Предшестващо състояние на техниката

Новите структури, съгласно изобретението, са антимускаринови среддтва с мощен и дълготраен ефект. Поспециално, тези съединения показват висок афинитет към мускариновите M3 рецептори. Тази подтип мускаринов рецептор присъства в жлезите и гладките мускули и предава ефектите на възбуда на парасимпатичната система върху секрецията на жлезите и върху контракцията на гладките мускули /Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York ,1995/.

Затова M3 антагонистите са известни като полезни за лечението на заболявания, характеризирани с повишаване на парасимпатичния тон, с излишна секреция на жлезите или с контракция на гладките мускули /R.M. Eglen and S.S. Hegde,/1997/, Drug News Perspect., 10/8/:462-469/.

Примери за този тип заболявания са респираторните разстройства, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/ , бронхити, бронхиална хиперактивност, астма, кашлица и ринити; урологични разстройства, такива като инконтиненция на урина, полакиуриа, неврологичен или неустойчив пикочен мехур, цистоспазъм и хроничен цистит; гастроинтестинални разстройства, такива като синдром на раздразнени черва, спастичен колит, дивертикулит и пептична язва; и сърдечно съдови разстройства, такива като ндуцирана синусува брадикардиа /Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1Othe edition, McGraw Holl, New York, 2001/. Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат използвани самостоятелно или заедно с други лекарства, считани обикновено като ефективни при лечението на тези заболявания. Например, те могат да бъдат приемани в комбинация с р₂-агонисти, стероиди, антиалергични лекарства, фосфодиестераза IV инхибитори и/или левкотриен D4 /LFD4/ антагонисти за едновременно, разделно или последователно прилагане при лечението на респираторни заболявания. Съедиеннията, съгласно изобретението, са полезни за лечението на респираторните заболявания, изброени по-подробно по-горе заедно с β₂агонисти, стероиди, антиалергични лекарства, фосфодиестераза IV инхибитори.

Съединения с подобна структура са описани като антихолинергични и/или анти-спазмотичти средства в редица патенти.

Например, FR 2012964 описва хинуклидинолни производни с формулата:

в която R означава Н, ОН или алкилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома; R¹ означаав фенил или тиенилна група; и R² означава циклохексил, циклопентил или тиенилна групар или когато R означава Н, R¹ и R² заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват трициклична група с формулата:

в която X означава -0-, -S- -СН₂-, или техните присъединенителни соли с киселини или кватернерни амониеви соли.

В U.S. Р. 4,465,834 е описан клас антихолинергични лекарства, които имат формулата:

ОН

R¹ —ί-COOR³

R² в която R¹ означава карбоциклична или разклонена алифатна група с 3 до 8 въглеродни атома / такава като фенил, циклохексил, циклопентил, циклопропил, циклохептил и изопропил/, R² означава разклонена или правоверижна алифатна група, съдържаща 3 до 10 въглеродни атома с 1 или 2 олефинови или ацетиленови връзки, или фенилетинилна, стирилна или етинилна група, и R³ означава алкилна или цеклична група с 4 до 12 въглеродни атома, съдържаща азот на третичен амин. Съединенията, съгласно изобретението, също са защитени под формата на свободна база или като присъединенителни соли с киселини или кватернерни амониеви соли.

В U.S.P. 4,843,074 са описани продукти с формулата:

където Х=Н, халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси група и В=морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, 1,4диокса-8-азаспиро [4,5]деканил, 4-/2,6-диметилморфолинил/,

4-кетопиперидинил, 4-хидроксипиперидинил, 4-заместен пиперазинил. В изобретението са включени кватернерните соли с нисш алкил халид и фармацевтично приемливите присъединенителни соли с киселини.

B U.S.P 4,644,003 са описани естери на 3-хинуклидинол с алфа дизаместени гликолови киселини:

^R1 и техните фармацевтично приемливи соли, където R означава фенил, незаместен или заместен с до три заместителя, включващи алкокси, халоген, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и трифлуорометил; и където R¹ означава водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, алкилоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, халоалкил или халоалкенил.

В WO 92/04346 са описани съединения с формулата:

и техните фармацевтично приемливи соли, където X означава фенил / заместен по желание/ или тиенилна група и “Het” означава или /а/ петчленна азотсъдържаща хетероциклична група, или /б/ оксадиазолилна или тиадиазолилна група, или /в/ шест членна азот-съдържаща хетероциклична група, и m означава 1 или 2. / За повече подробности виж посочената по-горе публикация/.

Азониеви бициклични съединения със структура, близка до тази на съединенията, съгласно изобретението, са описани и във WO 01/04118.

Същност на изобретението

Изобретението се отнася до нови хинуклидинови естерни производни с мощна антагонистична активност спрямо мускариновите M3 рецептори, които имат химическа структура, изразена с формулата /I/:

/I/ където В означава фенилен пръстен, 5 до 10-членна хетероатомна група, съдържаща един или повече хетероатома, или нафталенил, 5,6,7,8тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, или бифенилна група; R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, или хидроксилна група, фенилна група, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO², -COOR⁷ или - CF₃ група, или правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група, където R⁷ и R⁸ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена алкилна група, или заедно образуват алицикличен пръстен; или R¹ и

R² заедно образуват ароматен или алицикличен пръстен или хетероциклична група;

η означава цяло число от 0 до 4;

А означава група, избрана от : -СН₂-, -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, CR⁹R¹⁰-, -CO-, -0-, -S-, -S/O/-, -S/O/₂- -NR⁹- , където R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена нисша алкилна група или заедно образуват алицикличен пръстен;

m означава цяло число от 0 до 8, при условие, че когато т=0, А е различно от-СН₂-;

р означава цяло число от 1 до 2 и заместването в азониевия бицикличен пръстен може да бъде в положение

2,3 или 4, включващо всички възможни конфигурации на асиметричните въглеродни атоми;

R⁴ означава група със структурата:

където R¹¹ означава водороден или халогенен атом, хидрокси група, алкокси група, нитро група, циано група, -COR¹² или NR¹²R¹³ , където R¹² и R¹³ са еднакви или различни и са избрани от водород и правоверижни или разклонени нисши алкидни групи, или правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група; R⁵ означава алкилна група с 1 до 7 въглеродни атом, алкенилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, алкинилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или група с формулата:

където q=1 или 2 и R¹¹ има посочените по-горе значения;

R⁶ означава водороден атом, хидрокси група, метилна група или -СН₂ОН група. Асиметричният въглероден атом в алфа положение към естерната група, който е заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ , може да бъде в R или S конфигурация.

X' означава фармацевтично приемлив анйон на моно или поливалентна киселина.

В кватернерните амониеви съединения, съгласно изобретението, представени с формула /I/ , еквивалент на анйона /Х7 е свързан с положителния товар на N -тния атом. X’ може да бъде анйон на различни минерални киселини, такъв като, например, хлорид, бромид, йодид, сулфат, нитрат, фосфат, или анйон на органична киселина, такъв като, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартарат, малат, манделат, трифлуороацетат, метансулфонат и пара-толуенсулфонат. X' за предпочитане е анйон, избран от хлорид, бромид, йодид, сулфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат или трифлуороацетат. Поспециално X' означава хлорид, бромид, трифлуороацетат или метансулфонат.

Съединенията, съгласно изобретението, представени с формулата /I/ , посочена по-горе, които могат да имат един или повече асиметрични въглеродни атома, включват всичките възможни стереоизомери. Единичните изомери и смеси на изомерите попадат в обхвата на изобретението. Както е използвана тук, алкилна група обикновено означава нисша алкилна група. Нисша алкилна група за предпочитане съдържа 1 до 8 въглеродни атома, по-специално от 1 до 6 и най-вече от 1 до 4 въглеродни атома. По-специално за предпочитане е такава алкилна група да се представлява от метилна, етилна, пропилна, включително изо-пропилна или бутилна група, включително н.-бутилна, сек.-бутилна и трет.бутилна група. Алкилна група, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома, както е споменато тук, такава като тази, представена с R⁵, може да бъде С_1Ч алкилна група, както е споменато по-горе или правоверижна или разклонена пентилна, хексилна или хептилна група.

По желание заместени нисши алкилни групи, както е споменато тук, включват правоверижни или разлонени алкилни групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, както е споменато по-горе, които могат да бъдат незаместени или заместени в което и да е положение с един или повече заместители, например с 1,2 или 3 заместителя. Когато са налични два или повече заместителя , всеки заместител може да бъде еднакъв с другия или различен. Заместителят/ите/ обикновено са халогенни атоми или хидрокси или алкокси групи, за предпочитане хидрокси или алкокси групи. Алкенилните групи с 2 до 7 вглеродни атома, споменати тук, такива като онези, представени с групата R⁵ , са правоверижни или разклонени групи, такива като етенил или правоверижен или разклонен пропенил, бутенил, пентенил, ^w хексенил или хептенил. Двойната връзка може да бъде във всяко положение на алкенилната група, така както при крайната връзка.

Алкинилните групи с 2 до 7 вглеродни атома, споменати тук, такива като онези, представени с групата R⁵ , са правоверижни или разклонени групи, такива като етинил пропинил или правоверижен или разклонен бутинил, пентинил, хексинил или хептинил. Тройната връзка може да бъде във всяко положение на алкинилната група, така както при крайната връзка.

Алкокси групите, споменати тук, такива като онези, които могат да бъдат представени с групата В, обикновено са нисши алкокси групи, които са групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, въглеводородната верига може да бъде разклонена или права. За предпочитане алкокси групите включват метокси, етокси, н.-пропокси, изо-пропокси, н.-бутокси, сек.бутокси и трет.-бутокси.

Цеклоалкилните групи и алицикличните групи, споменати тук, ако не е споменато друго, обикновено съдържат от 3 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 3 до 6 въглеродни атома. Циклоалкилните групи и алицикличните пръстени с 3 до 6 въглеродни атома включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. Циклоалкилните групи, съдържащи от 3 до 7 въглеродни атом, включват циклоалкилните групи с 3 до 6 атома и циклохептил.

Ароматният пръстен, споменат тук, във връзка със заместителите R¹ и R² обикновено съдържа от 5 до 14, за предпочитане от 5 до 10 въглеродни атома. Примерите на ароматни групи включват циклопентадиенил, фенил и нафталенил.

Хетероцикличната или хетероароматна група, спомената тук, обикновено е 5 до 10-членна група, такава като 5, 6 или 7 членна група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от N, S и О. Обикновено, присъстват 1,2,3 или 4 хетероатома, за предпочитане от 1 или 2 хетероатома. Хетероцикличната или хетероароматната група може да бъде с един пръстен или с два или повече кондензирани пръстени, при което поне един пръстен съдържа хетероатом. Примери на хетероциклични групи включват пиперидил, пиролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примери на хетероароматни групи включват пиридил, тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, триазолил и пиразолил.

Както е използван тук, халогененият атом включва флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, обикновено флуорен , хлорен или бромен атом.

Предпочитани съединения с формула /I/ са онези, при които В означава фенил, пиролил, тиенил, фурил, бифенил, нафталенил, 5, 6, 7, 8-тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, имидазолил или бензотиазолил, поспециално фенил, пиролил, тиенил, фурил, бифенил, нафталенил, 5, 6, 7, 8-тетрахидронафталенил илибензо[1,3]диоксолил, и такива като фенил, тиенил или пиролилна група.

В може да бъде незаместена или заместена с една, две или три групи / R¹ до R³/ , които могат да бъдат във всяко положение на пръстена. Обикновено той е незаместен или заместен с една група, например когато В е фенилна група, тя може да бъде заместена в 2, 3 или 4 положение. Обикновено R¹ , R² R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом , или хидрокси, метил, трет.13 бутил, -СН₂ОН, 3-хидроксипропил, -ОСН₃, -N/CH₃/₂, NHCOCH₃, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група, поспециално водороден, флуорен или хлорен атом или хидрокси, метил, -СН₂ОН, -ОСН₃, -N/CH₃/₂, -NHCOCH₃, CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група. Найпредпочитаните групи R¹ , R² R³ са водороден, флуорен , хлорен атом или хидрокси група.

Примери на заместени фенилни групи, които могат да бъдат представени за В са толилна, включително орто-, мета- и пара-толил, 3-цианофенил, 2-, 3- и 4-хидроксифенил и 2-, 3- и 4-флуорофенил.

Предпочитани съединения с формула /l/са онези, при които п=0 или 1; те цяло число от 1 до 6, по-специално 1,2 еле 3; и А означава -СН₂-, -СН=СН-, -CO-, -NCH₃-, -О- или -S- , поспециално -СН₂-, -СН=СН-, -О- или -S- , например -СН₂-, СН=СН- или -О-.

По-предпочитани соли с формули /I/ са онези, при които азониевобицикличната група е заместена при азотния атом ^w с 3-феноксипропил, 2-феноксипропил, 3-фенилалил, фенетил, 4-фенилбутил, 3-фенилпропил, 3-/2хидроксифенокси/пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил, 2бензилоксиетил, З-пирол-1-илпропил, 2-тиен-2-илетил, 3-тиен-

2-илпропил, 3-фениламинопропил, 3/метилфениламино/пропил, 3-фенилсулфанилпропил, 3-ортотолилоксипропил, 3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил, 3-/2трет.-бутил-6-метилфенокси/пропил, 3-/бифенил-4илокси/пропил, 3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-214 илокси/пропил, 3-/нафтален-2-илокси/пропил, 3-/нафтален-1окси/пропил, 3-/2-хлорофенокси/пропил, 3-/2,4дифлуорофенокси/пропил, 3-/3трифлуорометилфенокси/пропил, 3-/3-цианофенокси/пропил,

3-/4-цианофенокси/пропил, 3-/3-метоксифенокси/пропил, 3/4-метоксифенокси/пропил, 3-/бензо[ 1,3] диоксол-5- илокси/пропил, 3-/2-карбамоилфенокси/пропил, 3-/3диметиламинофенокси/пропил, 3-/нитрофенокси/пропил, 3/3-нитрофенокси/пропил, 3-/4-ацетиламинофенокси/пропил,

3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил, 3-[4-/3- хидроксипропил/фенокси ] пропил,3-/2хидроксиметилфенокси/пропил,3-/3хидроксиметилфенокси/пропил,3-/4хидроксиметилфенокси/пропил,3-/2хидроксифенокси/пропил, 3-/4-хидроксифенокси/пропил, 3/3-хидроксифенокси/пропил, 4-оксо-4-тиен-2-илбутил, 3-/1метил-[ 1 Н]-имидазол-2-илсулфанил/пропил, 3-/бензотиазол-

2-илокси/пропил, 3-бензилоксипропил,6-/4- фенилбутокси/хексил, 4-феноксибутил, 4-/4-флуорофенил/-4оксобутил или 4-оксо-4-фенилбутилна група. Особено предпочитани соли са онези, при които азониевобициклогрупата е заместена при азотния атом с 3феноксипропил, 2-феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3фенилпропил, 3-/3-хидроксифенокси/пропил, 3-/4флуорофенокси/пропил, З-тиен-2-илпропилна група, 4-оксо-

4-тиен-2-илбутил, 2-бензилоксиетил, 3-орто- толилоксипропил, 3-/3-цианофенокси/пропил, 315 /метилфениламино/пропил, 3-фенилсулфанилпропил, 4-окси-

4-фенилбутил, 3-/2-хлорофенокси/пропил, 3-/2,4- дифлуорофенокси/порпил, 3-/4-метоксифенокси/порпил, 3/бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил. Примери на особено предпочитани соли са онези, при които азониевобицикло групата е заместена при азотния атом с 3-феноксипропил, 2-феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3-фенилпропил, 3-/3хидроксифенокси/пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил или 3тиен-2-илпропилна група.

Понататък предпочитанви съединения с формулата / I/ са онези, при които R⁴ означава фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2фурил или 3-фурилна група. R¹¹ за предпочитане означава водороден или халогенен атом или незаместена нисша алкилна група, такава като метил или етил. По-специално R¹¹ означава водороден атом. Затова, например, R⁴ може да означава незаместен фенил, 2-тиенил или 2-фурилна група. Съответно, R⁴ може да означава незаместен фенил или 2тиенил група.За предпочитане, R⁵ означава бензилна, фенетилна, циклопентилна, циклохексилна, С2.5 алкилна, С2.5 алкенилна или С2.5 алкинилна група, по-специално циклопентилна, циклохексилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна, фенетилна или бензилна група. Съответно, R⁵ означава бензилна, циклопентилна, циклохексилна, С2.₅ алкилна, С₂.₅ алкенилна или С₂.₅ алкинилна група, поспециално циклопентилна, циклохексилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна или бензилна група.Асиметричният въглероден атом в положение алфа спрямо естерната група, който е заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ може да има R или S конфигурация.

Предпочитани съединения с формулата /I/ са онези, при които групата -O-CO-C/R⁴//R⁵//R⁶/ означава 2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси; 2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2илпент-3-иноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2-циклохексил-2фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2-циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси и 2-хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси. Примери за групата -O-CO-C/R⁴//R⁵//R⁶/ са 2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси; 2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2илпент-3-иноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси и 2-циклохексил2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси.

В най-предпочитаните изпълнения на изобретението, р означава 2, азониевобицикло[2.2.2]октановият пръстен е заместен в положение 3, и този заместен въглероден атом има /В/-конфигурация.

Следните съединения са посочени да илюстрират, но без да ограничават, обхвата на изобретението: /ЗП/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси ]-1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат/диастереомер 1/ /ЗП/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси ]-1 фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /диастереомер 1/ /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси ]-1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси ]-1 фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси ]-1 -13феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /диастереомер 1/ /ЗП/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси ]-1-/2феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан бромид /диастереомер 1/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси ]-1 -/3феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси J-1-/2феноксиетил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/ -1 -/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/ -1-/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -12феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид ** /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/ -1-/3феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси/ -1 -/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1-азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси/ -1 -13феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси/ -1 -/3-тиен2илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло [ 2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/2-феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан бромид /3R/-3-[ /28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-фенетил-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -/3-фенилалил/-1 -азониевбицикло [ 2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[ 3-/4-флуорофенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/-1-азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[4-/4-флуорофенил/-4-оксобутил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -

1- [3-/3-хидроксифенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

-/2-Бензилоксиетил/-/ЗВ/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-

2- тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-орто-толилоксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/3-Цианофенокси/пропил ]-/ЗП/-3-[/28/-2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[ 3-/нафтален-1 -илокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/метилфениламино/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-фенилсуАфанилпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/4-оксо-4-фенилбутил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-ЦиклопентиА-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Хлорофенокси/пропил ]-/ЗВ/-3-[/28/-2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1- [3-/Бифенил-4-илокси/пропил ]-/ЗР/-3-[/28/-2-циклопентил-

2- хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[3-/2,4-дифлуорофенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[ 3-/4-метоксифенокси/пропил] -1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/пропил]-1азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат 1-[3-/Бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропиА ]-/3R/-3-[/2S/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Карбамоилфенокси/пропил ]-/3R/-3-[/2S/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат 1-[3-/4-Ацетиламинофенокси/пропил ]-/3R/-3-[/2S/-2- циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗН/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[3-/4-нитрофенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/2-феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -

1 -[ 3-фенилпропил]-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

/3R/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -

1 -[ 3-фенилалил]-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

/ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[ 3-/4-флу орофенокси/пропил] -1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -

1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

/ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -

1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

/ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -

1 -/3-фенилпропил/-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

/ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -

1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло трифлуороацетат

[2.2.2]октан

Ч·»· /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-фу р-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2В/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклохексил -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси]

-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /2в/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2в/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] w -1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3В/-3-[ /2В/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /2В/-2-Циклохексил- -2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] -1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан ^w трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-фенилсулфанилпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-фенилсулфанилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/2в/-2-Циклохексил-2-хидрикси -2-тиен-2-ил-ацетокси] -1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат 1[3-/3-Цианофенокси/пропил ]- /ЗР/-3-[/2в/-2-Циклохексил- -2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2R/-2-UnkAOxekCHA-2-xnflpokcn -2-тиен-2-ил-ацетокси] -1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2Р/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат 1[3-/3-Цианофенокси/пропил ]- /3R/-3-[/2R/-2-L[nkAOxekcHA- -2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси/-1-/3феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /38/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси -2-тиен-2-ил-ацетокси]

-1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /Зв/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси -2-тиен-2-ил-ацетокси]

-1-/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси -2-тиен-2-ил-ацетокси] -1-/3-фенилпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/2R/-2- Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси J-1-/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/2R/-2- Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси J-1-/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат //*/:Конфигурацията не е означена; това означава , че могат да бъдат получени както /2R/- така и /2S/- изомери/.

Изобретението също осигурява методи за получаване на съединенията с формула /I/. Кватернерните амониеви съединения с общата формула /I/, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на алкилиращо средство с общата формула /II/ със съединения с общата формула /III/. Във формулите /I/, /II/ /III/, R¹, R², R³, В, A, X’, R⁴, R⁵, R⁶, n, m и р имат посочените по-горе значения.

(I)

Във формула /II/, W означава всяка подходяща отцепваща се група, такава като група X , както е посочено по-горе. За предпочитане W означава група X.

Тази реакция на алкилиране може да се осъществи посредством две различни експериментални методики, а/ и б/, които са описани по-горе. По-специално метод б/ осигурява нов експериментален метод, при използване на методология на твърдо фазава екстракция, което позволява паралелното получаване на няколко съединения. Методи а/ и б/ са описани в в опитната част. Ако W означава група, различна от X , кватернерната амониева сол с формула (I) се получава от продукта на метода /а/ или /б/ посредством осъществяване на обменна реакция по стандартните методики за заместване на анйона W' с желания анйон X .

Съединенията с обща формула (II), които не са търговски достъпни, се получават чрез синтези по стандартните методи. Например, съединенията, при които п=0 и А= -0-, S- или -NR⁹-, където R⁹ има посочените по-горе значения, се получават посредством взаимодействието на съответното ароматно производно или неговата калиева сол с алкилиращо средство с обща формула: Y-(СН₂)_т-Х , където X може да бъде халоген и Y може да бъде халогенен или сулфонатен естер. При други примери, съединенията с общата формула (II), при които п> 1 се синтезират от съответното алкохолно производно с обща формула (IV) по известните методи (СН₂)п---_А ---(СН^т---ОН (IV)

R³, п, m и А имат посочените по-горе

Съединения с общата формула (III) могат да се получат по различни методи. Тези методики са илюстрирани в следните схеми и са описани с подробности в опитната част. Метод в/

където R¹, R², значения.

Съединенията с обща формула (III) могат да бъдат синтезирани посредством трансестерификация на съединение с формула (V) със съединение с формула (VI):

он

(Ш)

(VI) (V) в които формули R⁴, R⁵, R⁶ и р имат посочените по-горе значения и L означава отцепваща се група. Например L може да бъде хлорен атом, имидазол-1-илова група, или група OR¹⁴ , където R¹⁴ означава правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група или -COR¹⁵ група, в която R¹⁵ означава -COCR⁴R⁵R⁶.

Обикновено L означава- OR¹⁴, в която R¹⁴e метил, етил или пропил или L означава имидазол-1-илова група.

Междинните продукти с формула (VI) могат да бъдат получени по стандартните методи, описани в литературата, например в FR 2012964.

Метод г/

Съединенията с формула (III), в която R⁶ означава хидрокси група и ρ , R⁴ и R⁵ имат посочените по-горе значения, могат също да се получат от глиоксалатни естери с обща формула (VII) посредством взаимодействие със съответния Гринярдов реагент.

[R⁵-Mg]

Метод г/

Съединенията с обща формула (VII) могат да бъдат получени по стандартните методи, описани в литературата (WO 01/04118; WO 92/04346).

Метод д/

Съединенията с формула (III) , където R⁶ означава група СН₂ОН и р, R⁴ и R⁵ имат посочените по-горе значения, могат също да бъдат получени от съответното съединение с формула (III), в която R⁶ означава водороден атом, посредством взаимодействие с формалдехид в алкални условия. (Organic Symtheses Collective Volumes, VII, 271-274 /1990/; WO 93/06098/.

R⁶=H

Метод д/

R⁶=-CH₂-OH

Както ще бъде описано в опитната част, диастереомерите на съединенията с формула (III) могат да бъдат разделени с помощта на обичайните методи, например чрез колонна хроматография или кристализация.

Следните съединения са съединения от общата формула

Чий* (III), които не са описвани досега:

съединения с формула (III)

(Ш) където р, R⁴, R⁵ и R⁶ имат посочените по-горе значения, заместителят при азабициклогрупата е в положение 3 или 4

и когато той е в положение 3 този заместен въглероден атом има енантиомерно чиста R или S конфигурация, при условие, че когато R⁴ означава 3-тиенилна група и R⁵ е циклохексилна група R⁶ е различно от хидрокси група. Заместителят при азабициклогрупата е за предпочитане в положение 3 и може да има R или S конфигурация. Въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ може да има R или S конфигурация. Съединението може да бъде единичен изомер.

Примери на новите съединения с формула (III) включват: /ЗВ/-1-Азабицикло [ 2.2.2] окт-3-илов естер на /2S/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

Ja]²² _D= +19.7°/с=1, CHCI₃/) /ЗВ/-1-Азабицикло [ 2.2.2] окт-3-илов естер на /2R/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D=-14.2°/с = 1, СНС1₃/) /ЗВ/-1-Азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2S/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D= +21.1°/с=1, СНС1₃/) /ЗВ/-1-Азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2R/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D=-23.5°/с = 1, СНС1₃/)

1- Азабицикло [ 2.2.2]окт-3-илов естер на /2В/-2-циклохексил-

2- хидрокси-2-фенилоцетна киселина ([oc]²²d= -27.6° /с=1,

СНС1₃/)

По-специално:

/ЗР/-1-Азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2S/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([ot]²² _D= +19.7°/с=1, СНС1₃/) /ЗП/-1-Азабицикло [ 2.2.2] окт-3-илов естер на /2R/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D=-14.2°/с=1, СНС1₃/) /ЗР/-1-Азабицикло [ 2.2.2] окт-3-илов естер на /2S/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D= +21.1°/с=1, CHCI3/) /ЗР/-1-Азабицикло [ 2.2.2] окт-3-илов естер на /2R/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([a]²² _D=-23.5°/с=1, СНС1₃/)

Съединенията с формула (V) могат да бъдат :

4-хидрокси-1-азабицикло[2.2.1]хептан, описан в

W093/15080

4-хидрокси-1-азабицикло[ 2.2.1] октан, описан в Grob, С.А. et al. Hel. Chim. Acta /1958/, 41,1184-1190.

/ЗР/-3-хидрокси-1-азабицикло[ 2.2.1] октан или /3S/-3хидрокси-1-азабицикло[2.2.1 ]октан , описани от Ringahi, R. Acta Pharm. Suec. /1079/, 281-283, които са и търговски достъпни от CU Chemie Uetikon GmbH.

Следните примери са предназначени да илюстрират, не да ограничават, експерименталните методики, описани погоре.

Структурите на получените съединения са потвърдени с ¹НNMR и MS. NMR спектрите са записани при използване на

Varian 300 MHz апарат и химическите отмествания са изразени посредством части на милион /δ/ от вътрешния стандарт тетраметилсилан. Тяхната чистота е определена с помощта на ВЕТХ, при използване на хроматографияобратна фаза върху Waters апарат, при което се получават вълни, по-големи от 95%. Молекулните йони са получени посредством електроспрей йонизационна мас спектрометрия на апарат Helwett Packard . Оптическите ротации са получени при използване на PERKIN-ELMER 241 С МС поляриметър.

Метод -аПример 13

Получаване на /3R/ -3- /2- Хидрокси-2-тиен-2-илпент4-енокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан бромид

250 мг / 0.81 ммола/ /3R/-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-енова киселина, Междинен продукт 1-3, се разтварят в 5 мл ацетонитрил и 7.5 мл л хлороформ. Към този разтвор се прибавят 0.63 мл / 4.1 ммола/ феноксипропилбромид. След разбъркване в продължение на 48 часа при стайна температура в азотна атмосфера, разтворителите се изпаряват. Прибавя се етер и сместа се разбърква.Полученото твърдо вещество се филтрува и промива неколкократно с етер. Добив 0.3 г / 71 %/ от посоченото в наименованието съединение под формата на смес от диастереомери; т.т. 157°С.

¹H-NMR/DMSO-de/: δ 1.70-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.35 /m, ЗН/,

2.70-2.83 /m, 1Н/, 2.90-3.02 /m, 1Н/, 3.25-3.60 /m, 7Н/, 3.823.97 /m, 1Н/, 3.97-4.10 /m, 2Н/, 5.05-5.24 /m, ЗН/, 5.70-5.90 /m, 1Н/, 6.50 /d, 1H, ОН/, 6.90-7.05 /m, 4Н/, 7.10-7.20 /m,

1Н/, 7.27-7.35 /m, 2Н/, 7.45 /m, 1Н/.

MS: [M-Br]⁺:442.

Метод -6Пример 35

Получаване на /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси ]-1 -[3-/нафтален-1 илокси/пропил ]-1- азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат мг /0.06 ммола/ /3R/-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина, Междинен продукт 1-15а, се разтварят в 1 мл диметилсулфоксид /ДМСО/.Към този разтвор се прибавят 66 мг / 0.30 ммола/ 3-/нафтален- 1-илокси/пропил хлорид. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура, сместа се пречиства посредством екстракция твърда фаза с катйон обменен Mega Bond Elut пълнеж, предварително кондициониран при рН.7.5 с 0.1 М NaH₂PO₄ буфер. Реакционната смес се прилага към пълнежа и се промива първо с 2 мл ДМСО и след това три пъти с 5 мл CH₃CN, отмивайки всички изходни материали. Амониевото производно се елуира с 5 мл 0.03 М TFA разтвор в CH₃CN:CHCI₃ /2:1/. Този разтвор се неутрализира с 300 мг

поли/4-винилпиридин/, филтрува и изпарява до сухо. Добив 10 мг / 26%/ от посоченото в наименованието съединение. ¹H-NMR/DMSO-de/: δ 130-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.10 /т, 4Н/,

2.20-2.37/т, ЗН/, 2.75-2.92 /т, 1Н/, 3.20-3.65 /т, 7Н/, 3.904.05/т, 1Н/, 4.15-4.30 /т, 2Н/, 5.15-5.22 /т, 1Н/, 6.24/s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.20 /т, 1Н/, 7.40-7.60 /т, 5Н/, 7.85 -7.95/т, 1Н/, 8.20-8.25 /т, 1Н/.

MS: [M-CF₃COO]⁺:520.

Пространствените конфигурации на съединенията с обща формула /III/ са изведени от конфигурациите на техните съответно киселини.Те бяха определени или чрез сравняване на получените [а] стойности със стойностите, описани в литуратурата или посредством прилагане на Circular Dichroism /CD/ техниката.

Тъй като CD кривата на /28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2фенилоцетната киселина е известна /А. Tambute and A. Collet, Bulletin de la Societe Chimique de Frtance, 1984, No 1-2, ρ. II77 -П82/ и всички оценявани киселини са структурно много подобни на /2в/-2-циклохексил-2-хидрокси-2фенилоцетната киселина, може да се заключи, че относителните позиции на арилния, циклоалкилния, карбоксилния и хидрокси заместителите могат да бъдат идентифицирани чрез сравняване на техните съответни Δε стойности. Получените в резултат конфигурации бяха изразени като R или S съгласно системата Cahn-lngol-Prelog . бвиж Таблица 1/.

w

Кривите на CD спектъра са записани с Jasco-720 спектрофотометър /Software J-700/ от 0.43 тМ метанолови разтвори на пробите в 1 мм клетки при 25°С.

ТАБЛИЦА 1 съединение

Circular Dichroism

	М22о	λ/nm/	Δε /М'1 сгтг1/	конф игур ация
/+/-2-циклохексил-2-	+23.1°	224	+12.1	Sa
хидрокси-2-	/с=1,
фенилоцетна	етанол/
киселина
/-/-2-циклохексил-2-	-23.6°	224	-11.7	R
хидрокси-2-	/с=1,
фенилоцетна	етанол/
киселина
/-/-2-циклопентил-2-	-1.52°	224	-8.93	Rb
хидрокси-2-	/с=1,
фенилоцетна	метанол/
киселина
/+/-2-циклопентил-2-	+6.63°	233	+4.18	R
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,
илоцетна киселина0,1	етанол/
/-/-2-циклопентил-2-	-6.44°	233	-4.19	S
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,

илоцетна киселина0,2	етанол/
/-/-2-циклохексил-2-	-15.1°	235	-5.40	S
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,
илоцетна киселина0,3	етанол/
/+/-2-циклопентил- -	+31.95°	230	+7.64	S
2-фур-2-ил-2-	/с=1,
хидрокси оцетна	етанол/
киселина
/-/-2-циклопентил -2-	-32.10°	230	-7.44	R
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/
/+/-2-циклохексил -2-	+40.9°	230	+ 10.9	S
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/
/-/-2-циклохексил- -2-	-39.7°	230	-10.8	R
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/
а/А. Tambute et Collet, Bulletin de la	Societe Chimique de
Frtance, 1984, No 1-2,	ρ. ΙΙ77 -ΙΙ82: конфигурация S обозначена
: [a]24 D=+25.2°/c=1.4, етанол/, Δε	=+12.9 М'1ст'1 /λ=	:225 nm/

^b/M.Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., /1999/, Vol 7, 2555-2567: конфигурация R обозначена: [a]²⁴ _D=-1.9°/c=3, метанол/, ^C/E. Atkinson et al. J. Med. Chem., /1977/, Vol.20, No 12, 16121617. Дадени са стойностите за [ос] /конфигурацията не е посочена/ : с,1 и с,2:+51.3° и -51.0° /ротации наблюдавани при 350nm /с=2-5%, метанол/.

Метод -вМетил естерните производни с обща формула /VI/ се получават по стандартните методи, описани в литературата или като се следват описаните в примерите, методики:

Междинни продукти 1-9,1-10,1-11,1-12,1-13.

Междинен продукт 1-1

Получаване на /3R/ -1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептанова киселина

2.7 г метилов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептанова киселина /междинен продукт 1-9/ /0.011 мола/ се разтварят в 70 мл толуен. Към този разтвор се прибавят 1.63 г /0.0128 мола/ /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]октан и 0.18 г /0.0045 мола/ HNa / 60%-тна дисперсия в минерално масло/. Сместа се кипи на обратен хладник с непрекъснато отстраняване на дестилата и заместване с пресен толуен, когато е необходимо, в продължение на 1 час. Охладената смес се екстрахира с 1N солна киселина, водният слой се промива с етер, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с трихлорометан. Органичният слой се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Добивът е 2.85 г / 76%/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери, със структура, потвърдена с ¹НNMR.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ 0.80-0.95 /т, ЗН/, 1.20-1.40 /т, 6Н/, 1.40-

1.90 /т, 4Н/, 1.95-2.25 /т, ЗН/, 2.50-2.95 /т, 5Н/, 3.10-3.30 /т, 1Н/, 4.4 /bs, 1Н, ОН/, 4.82-4.94 /т, 1Н/, 6.94-7.02 /т, 1Н/, 7.06-7.14 /т, 1Н/, 7.20-7.26 /т, 1Н/.

MS: [M+1]⁺:338.

/Съединението също е получено като се следва и метод г/.

Междинен продукт I-2

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2,3-дифенилпропионова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1 , но от метиловия естер на 2,3-дифенилпропионова киселина.

Добивът е 1.71 г / 61.5%/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери.

¹H-NMR /DMSO/: δ 1.05-1.20/m, 1Н/, 1.30-1.60 /m, ЗН/, 1.651.75 /m, 1Н/, 2.10-2.20 /m, 1Н/, 2.30-2.70 /m, 4Н/, 2.85-3.10 /m, 2Н/, 3.20-3.40 /m, 1Н/, 3.95-4.10 /m, 1Н/, 4.50-4.65 /m, 1Н/, 7.10-7.45 /m, 10Н/.

MS: [M+1]⁺:336 /метиловият естер на 2,3-дифенилпропионовата киселина може да се получи от 2,3-дифенилпропионовата киселина, която е търговски достъпна/.

Междинен продукт I-3

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-анова киселина Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1 , но от метиловия естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-анова киселина /Междинен продукт 1-10/.

Добивът е 1.76 г / 63.1%/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери.

¹H-NMR /CDCIg/: δ 1.25-1.80/m, 4Н/, 1.80-2.10 /m, 1Н/, 2.503.05/m, 7Н/, 3.10-3.35 /m, 2Н/, 4.55/bs, 1H, ОН/, 4.75-4.95 /m, 1Н/, 5.10-5.30/m, 2Н/, 5.70-5.95 /m, 1Н/, 6.95-7.05 /m,

1Н/, 7.10-7.20 /m, 1Н/, 7.20-7.30/m, 1Н/.

MS: [M+1]⁺:308 /Съединението може също да се получи като се следва метод г/

Междинен продукт I-4

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1 , но от 13.73 г / 0.057 мола/ метиловия естер на 2-циклохексил-2-фур-2-ил- 2хидроксиоцетна киселина /Междинен продукт 1-11/, разтворен в 350 мл толуен, 8.6 г /0.067 мола/ /3R/-3-xnflpokcn -1-азабицикло [2.2.2]октан и 1.37 г /0.0342 мола/ HNa / 60%тна дисперсия в минерално масло/. Полученото масло /10.33 ^w г/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/метанол/амоняк 97:3:0.3. Подходящите фракции се събират и изпаряват до получаването на двата диастереомера: 1-4а и I-46.

Междинен продукт 1-4а

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2в/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина

1.59 г масло, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива със смес от етилов етр/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.82 г / 8.6%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹H-NMR като чист диастереомер. [ot]²² _D=+21.1°/с=1,СНС1₃/.

Ή-NMR /CDCIg/: δ 1.10-1.45/m, 8Н/, 1.45-1.60/т, 4Н/, 1.942.02 /т, 1Н/, 2.26-2.38/т, 1Н/, 2.70-2.92 /т, 5Н/, 3.20-3.28 /т, 1Н/, 3.78/bs, 1Н, ОН/, 4.90/т, 1Н/, 6.30-6.40/т, 2Н/, 7.40/т, 1Н/.

MS: [М+1]⁺:334.

Междинният продукт 1-4а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /+/- 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина :[a]²² _D = + 40.9° / с=1, етанол/. Обозначено е като S конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-46

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2П/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина

1.12 г масло, съответстващо на втория елуиран диастереомер се претрива със смес от етилов етр/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.57 г / 6%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹H-NMR като чист диастереомер.

[a]²² _D=-23.5° /с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR/CDCI₃/: δ 1.10-1.50/ m, 8Н/, 1.50-1.90/m, 6Н/, -2.022.12/m, 1Н/, 2.24-2.36/m, 1Н/, 2.46-2.58/m, 1Н/, 2.68-2.94/m,

4Н/, 3.12-3.22 /m, 1Н/, 3.77/bs, 1H, ОН/, 4.90/m, 1Н/, 6.40 /m, 2Н/, 7.42/m, 1Н/.

MS: [M+1]⁺:334.

Междинният продукт l-4a се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /-/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина :[a]²² _D = + 39.7° / с=1, етанол/. Обозначено е като R конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-5

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-циклопентил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1 , но от 13.5 г / 0.0576 мола/ метиловия естер на 2-циклопентил- 2-хидрокси-2фенил оцетна киселина /търговски достъпен /, разтворен в 350 мл толуен, 8.0 г /0.063 мола/ /ЗР/-3-хидрокси -1азабицикло [2.2.2]октан и 0.91 г /0.023 мола/ HNa / 60%-тна дисперсия в минерално масло/. Добив 13.1 г / 69%/ от посочения в наименованието продукт, под формата на маслообразна смес от диастереомери, с доказана с ¹H-NMR структура. Двата диастереомера: 1-5а и I-56 се разделят след няколко кристализации.

Междинен продукт 1-5а

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2R/ 2-циклопентил-2-хидрокси-2фенилоцетна киселина

Няколко обработки на маслообразната смес от диастереомери с различни смеси на диетилов етер/ хексан и диизопропилов етер /хексан / охлаждане при -60°С/ дават 4лЗ г бяло твърдо вещество, идентифицирано с помощта на ¹НNMR като обогатен диастереомер 1-5а. Това твърдо вещество се прекристализира двукратно от диетилов етер /хексан / охлаждане при 0°С/ до получаването на 2 г / 21 %/ чист диастереомер.

[а]²² _о=-10.8°/с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR/CDCI₃/: δ 1.25-1.80/m, 11Н/, 1.80-1.95/т, 1Н/, -2.052.15/т, 1Н/, 2.40-2.50/т, 1Н/, 2.62-3.05 /т, 4Н/, 3.05-3.18 /т, 1Н/, 3.80/s, 1Н, ОН/,4.85-4.90 /т, 1Н/, 7.22-7.42 /т, ЗН/,

7.60-7.75/т, 2Н/.

Междинният продукт 1-5а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /-/-2-циклопентил-2-хидроксифенил оцетна киселина :[a]²²D = -1.52° / с=3, метанол/. Обозначено е като R конфигурация , при условие, че в литературата R енантиеомера е описан с :[a]²²D = -1.9° / с=3, метанол/. /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-56

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2S/ 2-циклопентил-2-хидрокси-2фенилоцетна киселина

Матерните луги от първото твърдо вещество 1-5а се изпаряват и обработвот с малеинова киселина в изопропанол/диетилов етер. След охлаждане при 0-5°С, се получават 7.0 г бяло твърдо вещество и се идентифицира с помощта на ¹H-NMR като малеатната сол на смес, обогатена с втория диастереомер I-56. След три прекристализации на този продукт от ацетонитрил/ диетил етер / 1:2.2/, се получават 2.4 г / 18.7%, на база свободна база/ от малеатната сол , обогатена с втория диастереомер I-56 / в w пропорция 88:12/, определено с ¹H-NMR/.

Тази малеатна сол , обогатена с втория диастереомер I-56 / в пропорция 88:12/, се обработва с трихлорометан и калиев карбонатен разтвор до получаването на свободната база. I-56 /свободна база/:

[oc]²² _d=+19.5° /с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ 1.20-1.80/m, 12Н/, 1.85-2.00/т, 1Н/, -2.603.05 /т, 6Н/, 3.20-3.25 /т, 1Н/, 3.80/s, 1Н, ОН/,4.75-4.82/т, 1Н/, 7.20-7.45 /т, ЗН/, 7.55-7.75 /т, 2Н/. Сигналите,

Че?

съответстващи на диастереомер 1-5а се наблюдават при 2.05-2.15, 2.40-2.50, 3.05-3.18, 4.85-4.90 ppm.

Обозначено е като S конфигурация от гледна точка на резултатите, получени за междинния продукт 1-5а /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-6

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1 , но от 16.2 г / 0.064 мола/ метиловия естер на 2-циклохексил- 2-хидрокси-2-тиен2-ил оцетна киселина /Междинен продукт 1-11/, разтворен в 400 мл толуен, 9.5 г /0.074 мола/ /ЗВ/-3-хидрокси -1азабицикло [2.2.2]октан и 1.51 г /0.038 мола/ HNa / 60%-тна дисперсия в минерално масло/. Полученото масло /10.97 г/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/метанол/амоняк 95:5:0.5, до получаване на 8.97 г чист продукт под формата на смес от диастереомери, със структура, потвърдена с ¹H-NMR. Три кристализации на тази смес от етил етер дават 1.68 г /15.2 %/ чист диастереомер / междинен продукт l-ба/. Матерните луги от кристализациите са обогатени с другия диастереомер/междинен продукт 1-66/.

Междинен продукт 1-6а

Получаване на /3R/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2S/ 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина [a]²² _D=-16.5° /с = 1,СНС1₃/.

Ή-NMR/CDCI₃/: δ 1.05-1.85 / m, 13Н/, 1.85-2.00 /т, 2Н/, 2.58-2.68/т, 1Н/, 2.70-3.00/т, 4Н/, 3.14-3.24 /т, 1Н/, 4.00 /s, 1Н, ОН/, 4.90-5.0/т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.15/т, 1Н/, 7.20-7.30 /т, 1Н/.

MS: [М+1]⁺:350.

Междинният продукт l-ба се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /-/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илоцетна киселина :[a]²² _D = -15.1°/ с=1, етанол/. Обозначено е като S конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-66

Получаване на /3R/ -1 -азабицикло [2.2.2]окт-3/П/-илов естер на /2R/- 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина ¹H-NMR/CDCI₃/: δ 1.05-2.0/т, 14Н/, 2.00-2.20/т, 2Н/, -2.653.02/т, 1Н/, 3.24-3.36 /т, 1Н/, 4.00/s, 1Н, ОН/, 4.80-4.90 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20/т, 1Н/, 7.20-7.30 /т,

1Н/.

Сигналите съответстващи на междинния продукт l-ба / приблизително 15%/ са наблюдавани при 2.58-2.68, 3.14-3.24 и 4.90-5.0 ppm.

MS: [М+1]⁺:350.

Конфигурация R е обозначена от гледна точка на резултатите, получени с междинния продукт l-ба. / виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт I-7

Получаване на /3S/ -1-азабицикло [2.2.2]окт-3-илов естер на /2S/- 2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина

510 мг / 0.00225 мола/ от /2S/- 2-циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-ил оцетна киселина / получена чрез хидролиза на Междинен продукт 1-15а/ се разтварят в 7 мл диметилформамид /ДМфМ/. Този разтвор се разбърква при стайна температура и се прибавят на няколко порции 638 мг / 0.00393 мола/1,1-карбонилдиимидазол. След 4 часа и половина реакционната смес се охлажда до 0°С и към нея се прибавят 315 мг / 0.00248 мола/ /3S/ -1-азабицикло [2.2.2]октан и 83 мг / 0.0021 мола/ HNa / 60%-тна дисперсия в минерално масло/. След разбъркване в продължение на 112 ч при стайна температура реакционната смес се обработва с вода и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел / елуент трихлорометан/метанол 15:1/ до получаването на 360 мг / 47.6%/ от посочения в наименованието, продукт под формата на масло, със структура потвърдена с ¹H-RMN. [a]²² _D=-18.16° /с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ /същите, както са посочени за междинен продукт 1-156/.

MS: [М+1]⁺:336.

Междинен продукт I-8

Получаване на 1-азабицикло [2.2.2]окт-4-илов естер на /2R/- 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенил оцетна киселина

При получаването се използва същия метод, както за получаване на междинния продукт I-7, но от разтвор на 660 мг / 0.00282 мола/ /2R/- 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенил оцетна киселина / получена чрез хидролиза на Междинен продукт 1-16а/ в 9 мл диметилформамид, 548 мг / 0.00338 мола/ 1,1- карбонилдиимидазол, 394 мг / 0.0031 мола/ 4хидрокси -1-азабицикло [2.2.2]октан и 104 мг / 0.00259 мола/ HNa / 60%-тна дисперсия в минерално масло/. След разбъркване в продължение на 44 ч при стайна температура реакционната смес се обработва с вода и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуиране с трихлорометан до трихлорометан/метанол 15:1/ до получаването на 300 мг / 31 %/ от посочения в наименованието, продукт.

[а]²² ₀=-27.6°/с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ 1.00-1.55 / m, 7Н/, 1.55-1.75/m, 2Н/, 1.751.85/m, 1Н/, 1.85-2.05 /m, 6Н/, 2.10-2.22/m, 1Н/, 2.90-3.10 /m, 6Н/, 3.60-3.80/bs, 1H, ОН/, 7.20-7.40 /т, ЗН/, 7.57-7.67 /т, 2Н/.

MS: [М + 1]⁺:344.

Междинен продукт I-9

Получаване на метилов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2илхептанова киселина мл етерен разтвор на 0.0338 мола пентилмагнезиев бромид, получен от 5.1 г 1-бромопентан / 0.0338 мола/ и 0.0372 мола магнезий, се прибавя към разтвор на 5 г метилов естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина, разтворен в 40 мл разтвор на етер/тетрахидрофуран /ТХф/ /50:50/, при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 минути, и след това се затопля до стайна температура. След 16 ч реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват се с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло се пречиства чрез хроматография / силикагел/ при използване на смеси на хексан/ етил ацетат / 25:1 до 15:1 / като елуент. Добивът е 2.7 г / 38%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с ¹НNMR.

¹H-NMR/CDCI₃/: δ 0.80-1.0 /т, ЗН/, 1.10-1.45 /т, 6Н/, 1.90-

2./30 /т, 2Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.05 /s, 1Н, ОН/, 7.0 /т, 1Н/,

7.10 /т, 1Н/, 7.30 /т, 1Н/.

/Метиловият естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетната киселина може да бъде получен и от търговски достъпната 2-оксо-2тиен-2-илоцетна киселина по стандартен метод/.

Междинен продукт 1-10

Получаване на метилов естер на 2-хидрокси -2-тиен-2илпент-4-енова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаване на Междинен продукт I-9. Добив 1.92 г /45.3%/. ¹H-NMR/CDCy: δ 2.75-3.0 /т, 2Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.0/s, 1Н, ОН/, 5.10-5.30 /т, 2Н/, 5.70-5.90 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/,

7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.35 /т, 1Н/.

MS:[M]⁺=212.

Междинен продукт 1-11

Получаване на метилов естер на 2-циклохексил-2-фур2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за Междинния продукт I-9, но от 73 мл /0.146 мола/ разтвор на циклохексилмагнезиев хлорид 2М -ен в диетилов етер и 22.51 г / 0.146 мола/ метилов естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетна киселина / разтворена в 330 мл тетрахидрофуран/. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел/ при използване на смес на хексан/ етил ацетат /9:1 / / като елуент. След отстраняване на разтворителя се получават 13.73 г / 39%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с масспектроскопия и ¹H-NMR

Ή-NMR/CDCIg/: δ 1.05-1.75 /т, 6Н/, 1.75-1.95 /т, 4Н/, 2.20-

2.40 /т, 1Н/, 3.80 /s, ЗН/, 3.95 /s, 1Н, ОН/, 6.30-6.50 /т, 2Н/, 7.35-7.45 /т, 1Н/.

MS:[M]⁺:238.

/ Метиловият естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетната киселина се получава и от търговски достъпната 2-фур-2-ил-2оксооцетна киселина по стандартен метод/.

Междинен продукт 1-12

Получаване на метилов естер на 2-циклохексил-2хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

98.6 мл / 0.197 мола/ 2М-ен разтвор на циклохексилмагнезиев хлорид в диетилов етер се прибавя към разтвор на 27.97 г / 0.164 мола/ метилов естер на 2оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина , разтворен в 370 мл тетрахидрофуран,при -78°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 минути, и след това се затопля до стайна температура. След 1 час, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, ^w полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел/ при използване на хексан/ етил ацетат /90:10 / като елуент. Добивът е 16.2 г / 39.5%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с масспектроскопия n¹H-NMR.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ 1.0-1.55 /т, 6Н/, 1.55-1.90 /т, 4Н/, 2.20-

2.2 0 /т, 1Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.0 /s, 1Н, ОН/, 7.0 /т, 2Н/, 7.10/т, 1Н/, 7.20-7.30 /т, 1Н/.

MS:[M]⁺:254.

/ Междинният продукт 1-12 е описан от Е. Atkinson et al. в J. Med. Chem., /1977/, Vol 20, No 12,1612-1617/.

Междинен продукт 1-13

Получаване на метилов естер на 2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Получава се както в Пример 1-12. Добив 3.83 г / 37%/.

¹H-NMR /CDCI3/: δ 1.35-1.75 /т, 8Н/, 2.70-2.90 /т, 1Н/, 3.80 /S, ЗН/, 4.02 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.25 /т, 1Н/.

/ Междинният продукт 1-13 е описан от Е. Atkinson et al. в J.

Med. Chem., /1977/, Vol 20, No 12,1612-1617/.

Метод rМеждинен продукт 1-14

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

Циклопентилмагнезиев хлорид , 0.0472 мола /23.6 мл 2М-ен разтвор в етер/ се прибавя към разтвор на 9.4 г / 0.0377 мола/, /ЗП/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-фур-2-ил2-оксооцетна киселина разтворен в 125 мл тетрахидрофуран,при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 минути, и след това се затопля до стайна температура. След 16 часа, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло /7.5 г/ се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел/ при елуиранес хлороформ/метанол/амоняк 95:5:0.5.Подходящите фракции се събират и изпаряват до получаване на двата диастереомера: 1-14а 1-146.

Междинен продукт 1-14а /ЗП/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на /2S/- 2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.55 г масло, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива със смес от петрлеев етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.24 г / 4%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹H-NMR като чист диастереомер; т.т. 109.6110.6°С [а]²² ₀=+19.7°/с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR/CDCI₃/: δ 1.22-1.37 / m, 1Н/, 1.40-1.80/т, 11Н/, 1.97 /т, 1Н/, 2.74-2.96/т, 6Н/, 3.19-3.30 /т, 1Н/, 3.80/bs, 1Н, ОН/, 4.85-4.89/т, 1Н/, 6.34-6.37/т, 2Н/, 7.35/т, 1Н/.

MS: [М+1]⁺:320.

Междинният продукт 1-14а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /+/- 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина :[oc]²² _D = + 31.95° / с=1, етанол/. Обозначено е като S конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт 1-146 /ЗВ/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на /2R/ 2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.10 г твърдо вещество, съответстващо на втория елуиран диастереомер се претрива със смес от петролеев етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.42г / 7%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹H-NMR като чист диастереомер; т.т. 119.9122.1°С [oc]²² _D=-14.2°/с=1,СНС1₃/.

¹H-NMR/CDCI3/: δ 1.40-1.90/ m, 12Н/, 2.07 /m, 1Н/, 2.49-2.56 /m, 5Н/, 2.67-2.86 /m, 5Н/, 3.12-3.24 /m, 1Н/, 3.80 /bs, 1H,

ОН/, 4.87-4.91 /m, 1Н/, 6.35-6.39 /m, 2Н/, 7.38 /m, 1Н/.

MS: [M+1]⁺:320.

Междинният продукт 1-146 се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /-/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиоцетна киселина :[а]²² ₀ = -32.10° / с=1, етанол/. Обозначено е като R конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

//3R/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-иловият естер на 2-фур-2-ил2-оксооцетна киселина може да бъде получен както е описано в WO01/04118/.

Междинен продукт 1-15

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Получава се по същия метод, както този за Междинен продукт 1-14, но от 20.8 г / 0.0784 мола/, /3R/-1 -азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина и циклопентилмагнезиев хлорид , 0.08 мола /40 мл 2М-ен разтвор в етер/. Полученото масло /15-64 г/ се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел/ при елуиране с хлороформ/метанол/амоняк 97:3:0.5, до получаване на 8.38 г / 32%/ чист продукт, смес от диастереомери: 1-15а и 1-156. Структурата е потвърдена с ¹H-NMR.

Междинен продукт 1-15а

Получаване на /ЗИ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Маслообразната смес от диастереомери се обработва с изопропилов етер до получаване на 2.2 г чист диастереомер; /Междинен продукт 1-15а, 16.7% на база единичен изомер/. [oc]²² _D=-5.75° /с=1, СНСЦ; т.т. 152-157°С.

¹H-NMR /CDCI₃/: δ 1.40-1.80 / m, 11Н/, 1.80 - 2.00 /т, 1Н/, 2.10/т, 1Н/, 2.52-2.65 /т, 1Н/, 2.70-2.95 /т, 5Н/, 3.10-3.22 /т, 1Н/, 4.07/S, 1Н,ОН/, 4.85-4.95/т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/,

7.10-7.20/т, 1Н/, 7.20-7.27 /т, 1Н/.

MS: [М+1]⁺=336.

Междинният продукт 1-15а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /-/- 2-циклопентил -2-хидрокси-2-тиен20илоцетна киселина :[a]²² _D = -6.44° / с=1, етанол/. Обозначено е като S конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

Междинен продукт 1-156

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2П/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Матерните луги от първата прекристализация на междинния продукт 1-15а се изпаряват, полученото масло се обработва с изопропилов етер до получаването на твърдо вещество, което се обработва пак с изопропилов етер до получаване на 1.47г от втория диастереомер- междинен продукт 1-156 /11.2%, на база единичния изомер/.

[oc]²² _D=+22.49°/с=1,СНС1₃/. т.т. 99-102°С

Ή-NMR /CDCIg/: δ 1.25-1.85/m, 12Н/, 2.0 /т, 1Н/, 2.65-2.95 /т, 6Н/, 3.22-3.34/т, 1Н/, 4.05/s, 1Н, ОН/, 4.80-4.92 /т,

1Н/, 6.90-7.00 /т,1Н/, 7.10-7.16 /т, 1Н/, 7.20-7.27/т, 1Н/. MS: [М + 1]⁺=336.

Междинният продукт 1-156 се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 ч, стайна температура, 1 ч 60°С/, до получаване на /+/-2-циклопентил -2-хидрокси-2-тиен-2илоцетна киселина :[а]²² ₀ = +6.63° / с=1, етанол/.

Обозначено е като R конфигурация /виж ТАБЛИЦА 1/.

/Междинните продукти 1-15а и 1-156 могат да бъдат получени също и като се следва метод в/.

//3R/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-иловият естер на 2-оксо-2тиен-2-илоцетна киселина може да бъде получен както е описано в W001/04118/.

Междинен продукт 1-16

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Циклохексилмагнезиев хлорид , 0.127 мола /63.6 мл 2М-ен разтвор в етер/ се прибавя към разтвор на 28.7 г / 0.111 мола/, /3R/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-оксо-2фенилоцетна киселина разтворен в 350 мл тетрахидрофуран,при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 минути, и след това се затопля до стайна температура. След час, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира два пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло /27 г/ се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиранес хлороформ/метанол 10:1.Доив 18.7 г / 49.2%/ от чист продукт, който е смес от двата диастереомера: 1-16а 1-166.

Междинен продукт 1-16а /3R/-1 -азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на /2R/- 2циклохексил -2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина г от маслото, смес от диастереомерите се разтваря в изопропанол и се обработва с 5.4 г фумарова киселина. След охлаждане до 0-5°С, се получават 8 г фумаратна солна първия диастереомер / Междинен продукт 1-16а/. Фумаратна сол:Мв:[М/свободна база /+1]⁺=344.

г от тази сол се прекристализира из изопропанол до получаването на 5 г от по-чист продукт. Тази сол се обработва с хлороформ и разтвор на калиев карбонат до получаването на свободната база на междинен продукт I16а.

1-16а / свободна база/:

[_a]²² _D=-14.9°/с=1,СНС1₃/.

Ή-NMR/CDCiy: δ 1.0-1.95 / m, 14Н/, 2.04-2.12/т, 1Н/, 2.162.32/т, 1Н/, 2.38-2.50/т, 1Н/, 2.64-2.96 / т, 4Н/, 3.04-3.16 /т, 1Н/, 3.70-3.85/S, 1Н, ОН/, 4.85-4.89/т, 1Н/, 7.25-7.40/т, ЗН/, 7.60-7.70/т, 2Н/.

Междинният продукт 1-16а /свободна база/ се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 7 ч, 60°С/, до получаване на 1-12-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина :[a]²²D = -23.6° / с=1.4, етанол/. Обозначено е като R конфигурация, при условие, че в литературата /А. Tambute, A. Collet; Bulletin de la Societe Chimique de France , 1984, No 1-2, pp. II-77 П-82/ /2S/- 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина е описано с :[oc]²⁴D = +25.2° / с=1.4, етанол/. /виж ТАБЛИЦА 1/. Междинен продукт 1-166 ^w /3R/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на /2S/- 2циклохексил -2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Матерните луги на фумаратната сол на Междинен продукт I16а се изпаряват и остатъкът се разтваря във вода. Полученият разтвор се промива с етер, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Полученото масло :7.5 г / се разтваря в 50 мл изопропанол и се обработва с етанол/хлороводород /газ/. След прибавянето на 75 мл еталов етер, се получават 3.1 г от хлорхидратната сол на втория диастереомер, Междинен продукт 1-166.

Хлорхидратна сол: MS:[M/ свободна база/+1]⁺=344.

Хлорхидратната сол се обработва с хлороформ и разтвор на калиев карбонат до получаването на свободната базаМеждинен продукт 1-166.

Междинен продукт 1-166 /свободна база/:

[ot]²² _D =+25.3⁰ /с=1,СНС1з/.

Ή-NMR/CDCI₃/: δ 1.0-1.78 / m, 13Н/,1.78-1.90 /m, 1Н/, 1.922.0 /m, 1Н/, 2.20-2.34/m, 1Н/, 2.66-2.96/m, 5Н/, 3.20-3.32 /m, 1Н/, 3.70-3.85 /s, 1H, ОН/, 4.75-4.85 /m, 1Н/, 7.25-7.40 /m,

ЗН/, 7.60-7.70 /m, 2Н/.

Междинният продукт 1-166 /свободна база/ се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 8 ч, 60°С/, до получаване на /+/- 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина като чист енантиомер: [oc]²² _D = +23.1° / с=1.4, етанол/.

Обозначено е като S конфигурация, съгласно резултатите, получени с мегждинен продукт 1-16а /виж ТАБЛИЦА 1/.

//ЗА/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-оксо-2фенилоцетна киселина се получава, както е описано в WO 92/04346/.

Междинен продукт 1-17

Получаване на /ЗА/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на -2-хидрокси-2,3-дифенилпропинова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за Междинен продукт 1-16, под формата на смес от диастереомери 1-17а и 1-17а, които се разделят чрез кристализация при използване на етер / изопропилов етер.

Междинен продукт 1-17а

Получаване на /ЗР/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2*/-2-хидрокси-2,3-дифенилпропинова киселина Първи получен диастереомер.

Добивът е 0.87 г / 42.6%, на база единичен изомер/, т.т. 132°С.

Ή-NMR /CDCIg/: δ 1.30-1.60 / m, 2Н/, 1.60-1.90 /m, 2Н/, 2.05 /m, 1Н/, 2.20 -2.35 /m, 1Н/, 2.50-2.90 / m, 4Н/, 3.0-3.15 /m,

1Н/, 3.25, 3.60 /dd, 2Н/, 3.70/bs, 1H, ОН/, 4.70-4.80 /т,

1Н/, 7.15-7.45/т,8Н/, 7.65-7.75/т, 2Н/.

MS:[M+1]⁺=352.

//*/: Конфигурацията не е обозначена/.

Междинен продукт 1-176

Получаване на /ЗШ-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2*/-2-хидрокси-2,3-дифенилпропинова киселина Втори получен диастереомер.

Добивът е 0.23 г /11.2%, на база единичен изомер/, т.т. 107°С. ¹H-NMR /CDCI₃/: δ 1.20-1.35 / m, 1Н/, 1.35-1.55 /т, 2Н/, 1.551.70/т, 1Н/, 1.80-1.95 /т, 1Н/, 2.55-2.90 / т, 5Н/, 3.10-3.20 /т, 1Н/, 3.25, 3.60 /dd, 2Н/, 3.80/bs, 1Н, ОН/, 4.65-4.80 /т, 1Н/, 7.20-7.50/т, 8Н/, 7.65-7.75/т, 2Н/.

MS:[M+1]⁺=352.

//*/: Конфигурацията не е обозначена/.

Междинен продукт 1-18

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропинова киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диатереомери. Добивът е 0.81 г / 54%/. Продуктът се пречиства посредством получаване на хлорхидратната сол, получават се 0.57 г / 63% от свободната база/ от тази сол.

Хлорхидратна сол:

¹Н-NMR/DMSO-dg/: δ 1.40-1.60 /т, 1Н/, 1.60-1.95 /т, ЗН/,

2.05 и 2.10 /т, 1Н/, 2.75-3.65 /т, 8Н/, 6.50 и 6.55 /s, 1Н,

ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.30 /т, 6Н/, 7.40-7.50 /т, 1Н/,

10.9 /bs, 1Н, NH⁺/.

MS: [М+1]⁺=358.

Междинен продукт 1-19

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-инова киселина

С Получава се при използване на същия метод, като за

Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диатереомери. Добивът е 1.88 г / 25.6%/.

¹Н-NMR/CDCI₃/: δ 1.20-1.90 /т, 4Н/, 1.92 и 1.96 /s, ЗН, СНЗ/, 2.0 и 2.16 /т, 1Н/, 2.45-2.90 /т, 5Н/, 3.05-3.20 и 3.15-3.27 /т, 1Н/, 4.85-4.92 /т, 1Н/, 6.94-7.0 /т, 1Н/, 7.24-7.30 /т, 2Н/, сигналът за ОН групата се наблюдава между 4.5 и 5.5 като широка ивица.

MS: [М+1]⁺=306.

^w Междинен продукт 1-20

Получаване на /ЗП/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-енова киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диатереомери. Добивът е 1.74 г /18.8%/.

¹Н-NMR/CDCI3/: δ 1.30-1.90 /т, 4Н/, 2.05-2.15 /т, 1Н/, 2.603.0 /т, 5Н/, 3.15-3.35 /т, 1Н/, 3.40-4.70 / широка ивицар

1Н, ОН/, 4.85-4.95 /т, 1Н/, 5.30-5.40 /т, 1Н/, 5.60-5.75 /т,

1Н/, 6.30-6.50 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /1Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/,

7.25-7.30 /т, 1Н/.

MS: [М+1]⁺=294.

Междинен продукт 1-21

Получаване на /ЗВ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илмаслена киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диатереомери. Добивът е 0.29 г / 2.4%/.

¹Н -NMR /CDCI₃/: δ 1.25-1.95/т, 4Н/, 1.95-2.10/т, 1Н/, 2.303.0 /т, 9Н/, 3.10-3.25/т, 1Н/, 4.80-4.90 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.05-7.40 /т, 7Н/.

MS: [М+1]⁺=372.

Метод д/

Междинен продукт 1-22

Получаване на /ЗИ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионова киселина

Литиев диизопропиламид / 0.0048 мола/ 2.40 мл от 2М-ен разтвор / м хептан/тетрахидрофуран/етилбензен/ се прибавят при разбъркване към разтвор на 1.5 г / 0.0045 мола/ /ЗР/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2,3дифенилпропионова киселина в 30 мл ТХф при -70°С в азотна атмосфера. СН₂О /газ/ се барботира през реакционната смес с помощта на устойчив поток от сух азот в продължение на 10 минути при -70°С и след това сместа се затопля до стайна температура. Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид /100 мл/ и получената в резултат смес се екстрахира двукратно с 100 мл етил ацетат. Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на 1.9 г под формата на масло. Тези 1.9 г се събират с 3.28 г от предишното получаване и полученият продукт / 5л18 г/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/ метанол/ амоняк от 97.5:2.5:0.25 до 90:10:1. Подходящите фракции се събират и се изпаряват до получаването на двата диестереомера: Междинен С продукт I-22 а и Междинен продукт I-226.

Междинен продукт 1-22а /3R/-1 -азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2*/- 2хидроксиметил-2,3-дифенилпропионова киселина

1.25г твърдо вещество, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива с изопропилов етер до получаването на 0.95 г / 42 %, на база единичен изомер/ бяло твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹НNMR като чист диастереомер; т.т. 119°С.

^{w 1}Н-NMR/CDCIg/: δ 1.20-1.35/т, 1Н/, 1.40-1.70 /т, ЗН/, 1.95 /т, 1Н/, 2.50 /bs, ОН/, 2.60-2.85 /т, 5Н/, 3.15-3.25/т, 1Н/,

3.40-3.50 /dd, 2Н/, 3.95 -4.10 /dd, 2Н/, 4.85/т, 1Н/, 7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.40 /гп, 8Н/.

MS: [М+1]⁺=366 //*/: Конфигурацията не е обозначена/

Междинен продукт I-226 /ЗР/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2*/- 2хидроксиметил-2,3-дифенилпропионова киселина

1.84г масло, съответстващо на втория елуиран диастереомер се пречиства чрез колонна хроматография / при посочените по-горе условия/ до получаването на 1.26 г твърдо вещество, което след претриване с изопропилов етер води до получаване на 0.95 г / 42 %, на база единичен изомер/ бяло твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ¹H-NMR като чист диастереомер; т.т. 154°С.

Ή -NMR /CDCIg/: δ 1.20-1.35/т, 1Н/, 1.50-1.75 /т, ЗН/, 2.0 /т, 1Н/, 2.35 /bs, ОН/, 2.50-2.80 /т, 5Н/, 3.10-3.20/т, 1Н/,

V 3.35-3.50 /dd, 2Н/, 3.95 -4.10 /dd, 2Н/, 4.85/т, 1Н/, 7.0 /т, 2Н/, 7.15-7.40 /т, 8Н/.

MS: [М+1]⁺=366 //*/: Конфигурацията не е обозначена/

В обхвата на изобретението също са включени и фармацевтични състави, които включват като активен инградиент, поне едно хинуклидиново производно с обща формула /I/ заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. За предпочитане съставът се получава във вид ^w на форма, подходяща за орално приложение.

фармацевтично приемливите носители или разредители , които се смесват с активното съединение иди съединения, до получаването на състава, съгласно изобретението, са добре известни сами по себе си и използваните съвременни помощни средства зависят между другото от предвиждания начин на приложение на състава.

Съставите, съгласно изобретението, за предпочитане са пригодени за орално приложение. В този случай, съставът за орално приложение може да бъде под формата на таблетки, покрити с филм таблетки, течност за инхалиране, прах за инхалиране и аерозол за инхалиране; всички те съдържат едно или повече съединения, съгласно изобретението; такива препарати могат да бъдат получени по известни сами по себе си в тази област на техниката, методи.

Разредителите, които могат да бъдат използвани при получаване на съставите, включват онези течни и твърди разредители, които са съвместими с активния инградиент, заедно с оцветяващи и ароматизиращи средства, по желание. Таблетките или покритите с филм таблетки могат подходящо да съдържат между 1 и 500 мг, за предпочитане от 5 до 300 мг активен инградиент. Съставите за инхалиране могат да съдържат между 1 цд и ЮООцд, за предпочитане от 10 цд до 800 цд активен инградиент. За лечение на хора, дозата на съединението с обща формула /I/ зависи от желания ефект и продължителността на лечението; дозите за възрастни са обикновено между 3 мг и 300 мг на ден като таблетки и от 10 цд до 800 цд на ден като състав за инхалиране.

Фармакологично действие

Резултатите върху човешки мускарин свързващи рецептори и при теста върху бронхоспазъм при морско свинче, са получени както е описано по-долу.

Изследвания върху човешки мускаринов рецептор.

Свързването на [ЗН] -NMS към човешки мускаринови рецептори се осъществява по Waelbroek et al. /1990/, Mol. Pharmcol., 267-273. Опитът се провежда при 25°С. Използват се мембранни препарати от устойчиво трансфектирани К1 клетки /СНО/ от яйчник на китайски хамстер експресиращи гени за човешките мускаринови рецептори M3.

За определяне на 1С₅₀ мембранните препарати се суспендират в DPBS до крайна концентрация 89цд/т1 за M3 субтип. Мембранната суспензия се инкубира със съединението в продължение на 60 минути. След инкубиране мембранната фракция се отделя посредством филтруване и се определя свързаната радиоактивност. Не специфичното свързване се определя чрез добавяне на 10’⁴ М атропин. Анализират се най-малко шест концентрации двукратно за създаване на индивидуалните криви на преместване.

Получените резултати сочат, че съединенията, съгласно изобретението, имат висок афинитет към мускаринови M3 рецептори, за предпочитане към човешки мускаринови рецептори. Нивата на афинитета са измерени посредством in vitro опит, както е посочено по-горе, при ЮОпМ и 10 пМ. Предпочитаните съединения, съгласно изобретението, продуцират инхибиране на [3HJ-NMS свързането с поне 35% при ЮпМ и с поне 65% приЮО пМ / Таблица 2/.

ТАБЛИЦА 2 № съединение %инхибиране концентрация: 1.00Е-07М %инхибиране концентрация 1,00Е-08М

Атропин	88,3	69.75
Ипратропиум бромид	93,75	67,25
13	76	36
14	76.5	39.0
16	74.2	36.3
22	81.5	72
23	75.6	63.3
24	78	56.6
25	76.1	62.6
26	75.6	63.8
28	78.3	60.6
29	79.0	53.8
31	74.3	54.3
32	73.9	44.5
33	72.8	46.7
34	85.3	68.3
36	84.2	42.0
37	88.1	72.6
38	86.3	57.7
40	86.9	72.7
43	83.4	58.7
44	84.6	44.6
46	87.1	57.6
53	81.5	58
54	72.5	44.1
56	77.3	53.8
57	77.4	47.1
61	75.1	39.9
64	78.6	64.5
65	79.8	66.0
67	75.1	52.5
69	70.8	43.9
70	71.2	50.0

72.4

55.8

70.1

45.4

70.6

55.3

72.7

60.3

68.3

41.0

68.2

37.2

65.5

35.7

68.5

51.3

69.4

49.2

Тест върху бронхоспазъм у морско свинче

Изследванията се осъществяват съгласно Н. Konzett and F. Rossler /1940/, Arch. Exp. Path. Pharmacol.195: 71-74. Водни разтвори на средствата, които трябва да бъдат изследвани, се небулизират и се инхалират на анестезирани мъжки морски свинчета /Dunkin-Hartley/. Бронхиалният отговор на венозно ацетилхолиново предизвикателство се определя преди и след въвеждане на лекарството и промените в белодробната издръжливост в различни точки от време се изразяват като процент инхибиране на бронхоспазъма.

Съединенията, съгласно изобретението, инхибират бронхоспастичния отговор на ацетилхолина с голяма сила и продължителност на действието.

От описаните по-горе резултати специалист в дадената област на техниката може вече да разбере, че съединенията, съгласно изобретението, притежават отлична антимускаринова активност / M3/ и така те са полезни за лечението на заболявания, при които е включен мускариновия M3 рецептор, включително респираторните заболявания, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/ , бронхити, бронхиална хиперактивност, астма, кашлица и ринити; урологични разстройства, такива като инконтиненция на урина, полакиуриа, неврологичен или неустойчив пикочен мехур, цистоспазъм и хроничен цистит; гастроинтестинални разстройства, такива като синдром на раздразнени черва, еластичен колит, дивертикулит и пептична язва; и сърдечно съдови разстройства, такива като индуцирана синусува С брадикардиа. Например съединенията, съ гласно изобретението, са полезни за лечението на дихателни заболявания, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/, хронични бронхити, астма и ринити; урологичнизаболявания, такива като инконтиненция на урина и полакиуриа при неурипения полакинурия, неврогенен пикочен мехур, неиздръжлив пикочен мехур, цитоспазъм и хронични цистити; и гастроинтестинални заболявания,такива като синдром на раздразнени черва, ι**· ^w еластичен колит и дивертикулит.

Изобретението понататък осигурява съединение с формула /I/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/, които се използват при метод за лечение на човешкото или животинско тяло, по-специално за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

Изобретението понататък осигурява използването на съединение с формула /I/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/ за производството на преперат за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

Понататък, съединенията с формула /I/ и фармацевтичните състави, съдържащи съединение с формула /I/ могат да бъдат използвани приметод за лечение на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства, който метод включва прилагане на пациентачовек или животно, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно, нетоксично количество от съединение с формула /I/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/.

Понататък, съединенията с формула /I/ и фармацевтичните състави, съдържащи съединение с формула /I/ могат да бъдат използвани в комбинация с други лекарства, ефективни за лечението на такива заболявания. Например, с β₂ -аганости, стероиди, антиалергични лекарства, инхибитори на фосфодиестераза IV и/или инхибитори на левкотриен D4/LTD4/, за едновременно, разделно или последователно приложение за лечението на респираторни заболявания.

Затова изобретението понататък осигурява комбиниран продукт, съдържащ:

/1/ съединение, съгласно изобретението; и

W' /2/ друго съединение, ефективно за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства за едновременно .разделно или последователно приложение. Съединението /2/, което е ефективно за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства може да бъде β₂ -аганост, стероид, антиалергично лекарство, инхибитор на фосфодиестераза IV и/или инхибитор на левкотриен D4/LTD4/, когато продуктът е за едновременно, разделно или последователно приложение за лечението на респираторни заболявания.

Изобретението понататък се илюстрира със следните примери. Примерите са дадени само с илюстративна цел и не трябва да се считат за ограничаващи.

Пример1 /ЗВ/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1-/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени погоре , от междинния продукт Ι-2. Добивът от крайния етап е 20 мг, 71%.

MS[M-CF₃COO]⁺:470.

¹H-NMR/DMSO-dg/.^ 1.50-1.72 /т, 2Н/, 1.75-1.95 /т, 2Н/,

1.97-2.15 /т, ЗН/, 2.95-3.15 /т, 4Н/, 3.20-3.50 /т, 5Н/,

3.75-3.85 /т, 1Н/, 3.95-4.15 /т, ЗН/, 4.95-5.05 /т, 1Н/, 6.907.0 /т, 4Н/, 7.15-7.45 /т, 11Н/.

Пример 2 /ЗА/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1-/3-тиен-2илпропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт I-2. Добивът от крайния етап е 15 мг, 55%.

MS[M-CF₃COO]⁺:460.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 1.50-1.70 /т, 2Н/, 1.70-2.0 /т, 4Н/, 2.75 -2.85 /т, 2Н/, 2.85-3.20 /т, 4Н/, 3.20-3.45 /т, 5Н/, 3.703.82 /т, 1Н/, 4.02-4.12 /т, 1Н/, 4.95-5.02 /т, 1Н/, 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.10-7.45 /т, 11Н/.

Пример 3 /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3дифенилпропионилокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-22а. Добивът от крайния етап е 15 мг, 52%.

MS[M-CF₃COO]⁺:490.

¹H-NMR/DMSO-de/:8 1.55-1.75 /т, 2Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/,

2.21 / т, 1Н/, 2.75-2.85 /т, 2Н/, 2.85-2.95 /т, 1Н/, 3.0575

3.45 /т, 8Н/, 3.75-3.87 /т, 2Н/, 3.92-4.0 /т, 1Н/, 5.08 /т,

1Н/, 5.20-5.23 /t, 1Н, ОН/, 6.82-6.90 /т, 2Н/, 6.90-6.95 /т,

1Н/, 6.95-7.02 /т, 1Н/, 7.05-7.20 /т, 5Н/, 7.20-7.35 /т,

ЗН/, 7.37-7.42 /т, 1Н/.

Пример 4 /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3дифенилпропионилокси]-1-фенилетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 1/

С Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-22а. Добивът от крайния етап е 18 мг, 64%.

MS[M-CF₃COO]⁺:470.

¹H-NMR /DMSO-de/:0 1.62-1.75 /т, 2Н/, 1.80-2.05 /т, 2Н/,

2.26 / т, 1Н/, 2.90-3.12 /т, ЗН/, 3.20-3.55 /т, 8Н/, 3.804.02 /т, ЗН/, 5.10-5.17 /т, 1Н/, 5.20-5.23 /t, 1Н, ОН/, 6.82-

6.90 /т, 2Н/, 7.10-7.20 /т, 5Н/, 7.22-7.40 /т, 8Н/.

с

Пример 5 /ЗА/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3дифенилпропионилокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени погоре , от междинния продукт I-226. Добивът от крайния етап е 10.1 мг, 37.5%.

MS[M-CF₃COO]⁺:490.

¹H-NMR /DMSO-de/^ 1.45-1.60 /m, 1Н/, 1.60-1.75 /m, 1Н/,

1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.18 I m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 2Н/, 2.95-

3.10 /m, 1Н/, 3.10-3.55 /m, 8Н/, 3.75-3.92 /m, 2Н/, 4.0 4.12/m, 1Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 5.25-5.35 /t, 1H, ОН/, 6.70-

6.85 /m, 2Н/, 6.90-7.20 /m, 7Н/, 7.20-7.35 /m, ЗН/, 7.35-7.42 /m, 1Н/.

Пример 6 /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3дифенилпропионилокси]-1 -фенилетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт I-226. Добивът от крайния етап е 22 мг, 76%.

MS[M-CF₃COO]⁺:470.

¹H-NMR/DMSO-dg/:6 1.50-1.60 /т, 1Н/, 1.60-1.80 /т, 1Н/,

1.85-2.05 /т, 2Н/, 2.21 / т, 1Н/, 2.90-3.10 /т, 2Н/, 3.12-

3.55 /т, 9Н/, 3.78-3.83 /т, 1Н/, 3.88-3.95 /т, 1Н/, 4.07-4.12 /т, 1Н/, 5.15-5.20 /т, 1Н/, 5.35-5.40 /t, 1Н, ОН/, 6.75-6.80 /т, 2Н/, 7.0-7.15 /т, ЗН/, 7.20-7.40 /т, 8Н/.

Пример 7 /ЗР/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан бромид /диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и а/, посочени погоре, от междинния продукт 1-17а. Добивът от крайния етап е

380 мг, 96%.

MS[M-Br]⁺:486, т.т. 103°С.

¹H-NMR /DMSO-dg/:6 1.65-1.75 /т, 2Н/, 1.75-2.02 /т, 2Н/, 2.02-2.15 /т, 2Н/, 2.24 / т, 1Н/, 3.05-3.25 /т, 2Н/, 3.25-

3.55 /т, 7Н/, 3.78-3.90 /т, 1Н/, 3.98-4.08 /т, 2Н/, 5.02-5.10 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.0 /т, ЗН/, 7.10-7.22 /т, 5Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.52-7.58 /т, 2Н/.

Пример 8 /ЗП/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]1 -/2-феноксиетил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан бромид/диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и а/, посочени погоре, от междинния продукт 1-17а. Добивът от крайния етап е 320 мг, 83%.

MS[M-Br]⁺:472, т.т. 223°С.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 1.70-1.80 /т, 2Н/, 1.80-2.0 /т, 2Н/, 2.20 /т, 1Н/, 3.15-3.55 /т, 7Н/, 3.55-3.70 /т, 2Н/, 3.85-4.0 /т, 1Н/, 4.30-4.45 /т, 2Н/, 5.0-5.10 /т, 1Н/, 6.10 /s, 1Н, ОН/, 6.9-7.05 /т, ЗН/, 7.05-7.20 /т, 5Н/, 7.20-7.40 /т, 5Н/, 7.45-

7.55 /т, 2Н/.

Пример 9 /ЗП/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-176. Добивът от крайния етап е

7.2 мг, 25%.

MS[M-CF₃COO]⁺:486.

Ή-NMR/DMSO-dg/^ 1.40-1.55 /т, 1Н/, 1.55-1.70 /т, 1Н/, С 1.75-2.0 /т, 2Н/, 2.11 /т, ЗН/, 3.10-3.60 /т, 9Н/, 3.77-3.87 /т, 1Н/, 4.0-4.1 /т, 2Н/, 5.0-5.1 /т, 1Н/, 6.14 /s, 1Н, ОН/,

6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.15-7.25 /т, 5Н/, 7.25-7.42 /т, 5Н/, 7.607.67 /т, 2Н/.

Пример 10 /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]1 -/2-феноксиетил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-17а. Добивът от крайния етап е

5.4 мг, 19%.

MS[M-CF₃COO]⁺:472.

Ή-NMR/DMSO-cW^ 1.40-1.55 /т, 1Н/, 1.55 -1.70 /т, 1Н/,

1.80-2.0 Im, 2Н/, 2.12 /т, 1Н/, 3.20-3.60 /т, 7Н/, 3.60-3.70 /т, 2Н/, 3.90-4.0 /т, 1Н/, 4.42 /т, 2Н/, 5.0-5.1 /т, 1Н/,

6.15 Is, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, ЗН/, 7.10-7.22 /т, 5Н/, 7.257.40 /т, 5Н/, 7.57-7.65 /т, 2Н/.

Пример11 /31Ч/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-18. Добивът от крайния етап е 15 мг, 52%.

MS[M-CF₃COO]⁺:492.

¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.45-1.70 /т, 1Н/, 1.75-2.0 /т, ЗН/, 2.0-

2.30 /т, ЗН/, 2.00-2.30 / т, ЗН/, 3.0-3.17 /т, 1Н/, 3.17-3.57 /т, 8Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.02-5.05 /т, 1Н/, 6.52-6.60 /d, 1Н, ОН/, 6.90-7.04 /т, 4Н/, 7.14-7.28 /т, 6Н/, 7.28-7.38 /т, 2Н/, 7.42-7.50 /т, 1Н/.

Пример12 /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-18. Добивът от крайния етап е 21 мг, 74%.

MS[M-CF₃COO]⁺:482.

¹H-NMR /DMSO-dg/tf 1.45-1.70 /т, 1Н/, 1.75-2.05 /т, 5Н/, 2.05-2.30 /т, 1Н/, 2.77- 2.87 / т, 2Н/, 2.90-3.10 /т, 1Н/,

3.10-3.52 /т, 8Н/, 3.75-3.82 /т, 1Н/, 5.0-5.07 /т, 1Н/, 6.2580

6.57 /d, 1H, ОН/, 6.92-7.05 /т, ЗН/, 7.10-7.27 /т, 6Н/, 7.377.47 /т, 2Н/.

Пример13 /31Ч/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2илпент-4-еноилокси]-1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и а/, посочени погоре, от междинния продукт Ι-З. Добивът от крайния етап е 300 мг, 71%.

MS[M-Br]⁺:442. Т.т. 157°С. /описано в експерименталната част, метод а/

Ή-NMR /DMSO-dg/tf 1.70-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.35 /т, ЗН/,

2.70- 2.83 / т, 1Н/, 2.90-3.02 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 7Н/,

3.82-3.97 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.05-5.25 /т, ЗН/,

5.70- 5.90 /т, 1Н/, 6.50/d, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/, 7.10-

7.20 /т, 1Н/, 7.27-7.35 /т, 2Н/, 7.45 /т, 1Н/.

Пример14 /ЗЯ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2 илпент-4-еноилокси]-1 /3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и а/, посочени погоре, от междинния продукт Ι-З. Добивът от крайния етап е 10 мг, 39.9%.

MS[M-CF₃COO]⁺:432.

¹H-NMR /DMS0-de/:6 1.65-2.18 /m, 6Н/, 2.18-2.30 /m, 1Н/,

2.70- 3.05 / m, 4Н/, 3.10-3.55 /m, 4Н/, 3.55-3.68 /m, 1Н/, 3.78-3.92 /m, 2Н/, 4.0-4.1 /m, 1Н/, 5.0-5.20 /m, ЗН/, 5.70-

5.85 /m, 1Н/, 6.48-6.52/d, 1H, ОН/, 6.90-7.2/m, ЗН/, 7.10-

7.20 /m, 1Н/, 7.35-7.42 /m, 1Н/, 7.42-7.50 /m, 1Н/.

Пример15 /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2илпент-4-еноилокси]-1/2-феноксиетил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан бромид Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и а/, посочени погоре, от междинния продукт Ι-З. Добивът от крайния етап е 270 мг, 66%.

MS[M-Br]⁺:428. Т.т. 82°С.

¹H-NMR/DMSO-de/:6 1.72-2.10 /т, 4Н/, 2.20-2.35 /т, 1Н/,

2.70- 2.85 / т, 1Н/, 2.90-3.05 /т, 1Н/, 3.25-3.85 /т, 7Н/, 3.92-4.12 /т, 1Н/, 4.35-4.45 /т, 2Н/, 4.95-5.20 /т, ЗН/,

5.70- 5.90 /т, 1Н/, 6.50/s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/, 7.107.18 /т, 1Н/, 7.25-7.45 /т, ЗН/.

Пример16 /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2 илхептаноилокси]-1 -/3феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-1. Добивът от крайния етап е

16.2 мг, 57%.

MS[M-CF₃COO]⁺:472.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 0.80-0.90 /m, ЗН/, 1.15-1.40 /m, 6Н/,

1.65-2.30 /m, 9Н/, 3.20-3.60 /m, 5Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/,

3.95-4.10 /m, 2Н/, 5.05-5.17 /m, 1Н/, 6.30-6.35/d, 1H, ОН/,

6.90-7.05 /m, 4Н/, 7.10-7.17 /m, 1Н/, 7.25-7.35 /m, 2Н/, 7.427.48 /m, 1Н/.

Пример17 /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2илхептаноилокси]-1-/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-1. Добивът от крайния етап е

6.8 мг, 12%.

MS[M-CF₃COO]⁺:462.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 0.80-0.90 /т, ЗН/, 1.15-1.40 /т, 6Н/,

1.65-2.30 /т, 9Н/, 2.80-2.85 /т, 2Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/, 3.75-

3.90 /т, 1Н/, 5.10 /т, 1Н/, 6.30 - 6.32/d, 1Н, ОН/, 6.90-

6.95 /т, 1Н/, 6.95-7.02 /т, 2Н/, 7.09-7.13 /т, 1Н/, 7.37-7.39 /т, 1Н/, 7.40-7.45 /т, 1Н/.

Пример18 /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси]-1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по горе, от междинния продукт 1-19. Добивът от крайния етап е

6.4 мг, 12%.

MS[M-CF₃COO]⁺:440.

¹H-NMR /DMSO-de/:6 1.60-2.05 /т, 7Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/,

2.20-2.35 /т, 1Н/, 3.10-3.60 /т, 7Н/, 3.82-3.97 /т, 1Н/,

3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.13 /т, 1Н/, 6.90-7.06 /т, 4Н/, 7.20-7.38 /т, 4Н/, 7.50-7.56 /т, 1Н/.

Пример19 /ЗИ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси]-1 /3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт 1-19. Добивът от крайния етап е

2.4 мг, 4.3%.

MS[M-CF₃COO]⁺:430.

¹H-NMR /DMSO-de/^ 1.60-2.10 /т, 9Н/, 2.20-2.35 /т, 1Н/,

2.75-2.90 /т, 2Н/, 3.10-3.70 /т, 7Н/, 3.75-3.95 /т, 1Н/, 5.12 /т, 1Н/, 6.91-7.04 /т, ЗН/, 7.19-7.42 /т, ЗН/, 7.50-7.48-7.55 /т, 1Н/.

Пример 20 /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси]-1-/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по84 горе, от междинния продукт 1-20. Добивът от крайния етап е

9.6 мг, 16%.

MS[M-CF₃COO]⁺:428.

Ή-NMR/DMSO-de/:0 1.60-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/,

2.20-2.38 /т, 1Н/, 3.15-3.60 /т, 7Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/,

3.98-4.10 /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 5.25-5.35 /т, 1Н/, 5.45-

5.55 /т, 1Н/, 6.45-6.55 /т, 1Н/, 6.75-6.82 /d, 1Н, ОН/, 6.926.96 /т, ЗН/, 6.98-7.03 /т, 1Н/, 7.13-7.15 /т, 1Н/, 7.28-7.34 /т, 1Н/, 7.48-7.52 /т, 1Н/.

Пример 21 /ЗП/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси]-1-/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени погоре, от междинния продукт I-20. Добивът от крайния етап е

5.8 мг, 10%.

MS[M-CF₃COO]⁺:418.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.60-2.20 /т, 6Н/, 2.20- 2.35 /т, 1Н/, 2.79-2.84 /т, 2Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/,

5.10-5.20 /т, 1Н/, 5.25-5.35 /т, 1Н/, 5.45-5.55 /т, 1Н/, 6.45-

6.55 /т, 1Н/, 6.75-6.78 /d, 1Н, ОН/, 6.92-6.95 /т, 1Н/, 6.957.05 /т, 2Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/, 7.35-7.42 /т, 1Н/, 7.45-7.52 /т, 1Н/.

Пример 22 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и а/ , посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 230 мг, 85%. MS[M-Br]⁺:470. Т.т. 171° С.

¹H-NMR /DMSO-de/:6 1.27-1.67 /т, 8Н/, 1.8-2.05/т, 4Н/, 2.05-

2.20 /т, 2Н/, 2.25-2.35 /т, 1Н/, 2.70-2.92 /т, 1Н/, 3.20-3.25 ч /т, 1Н/, 3.25-3.60/т, 6Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 3.95-4.10/т,

2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.18 /s, 1Н, ОН/, 6.87-7.05 /т, 4Н/,

7.08-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.37 /т, 2Н/, 7.40-7.47 /т, 1Н/.

Пример 23 /313/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и б/ , посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 21 мг, 75%. MS[M-CF₃COO]⁺:460.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.8-2.10/т, 6Н/, 2.28 /т, 1Н/, 2.75-2.85 /т, ЗН/, 3.10 -3.55 /т, 7Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 6.20 Is, 1Н, ОН/, 6.90-6.95 /т, 1Н/,

6.95-7.05 /т, 2Н/, 7.10-7.20 /т, 2Н/, 7.35-7.45 /т, 2Н/. Пример 24 /ЗН/-3-[/25/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод в/ и а/ , посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 338 мг, 92%. MS[M-Br]⁺:456. Т.т. 75° С.

Ή-NMR /DMSO-de/tf 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.10 /т, 4Н/, 2.27-2.35 /т, 1Н/, 2.70-2.90 /т, 1Н/, 3.30-3.68/т, 5Н/, 3.683.83 /т, 2Н/, 3.92-4.10/т, 1Н/, 4.32-4.50 /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.30-7.42 /т, ЗН/.

Пример 25 /ЗВ/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 17 мг, 64%. MS[M-CF₃COO]⁺:440.

¹H-NMR /DMSO-de/:8 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.10 /т, 4Н/, 2.32 /т, 1Н/, 2.75-2.85 /т, 1Н/, 2.95-3.05 /т, 2Н/, 3.20-3.50 /т, 6Н/, 3.50-3.65 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/,

6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-

7.40 /т, 5Н/, 7.40-7.55 /т, 1Н/.

Пример 26 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 20 мг, 74%. MS[M-CF₃COO]⁺:454.

Ή-NMR /DMSO-de/:6 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05/т, 6Н/, 2.28 /т, 1Н/, 2.55-2.65 /т, 2Н/, 2.75-2.85 /т, 1Н/, 3.10-3.40 /т, 6Н/, 3.40-3.55 /т, 1Н/, 3.77-3.87 /т, 1Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/,

6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.0 /т, 1Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/, 7.207.35 /т, 5Н/, 7.38-7.42 /т, 1Н/.

Пример 27 /ЗП/-3-[/25/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилалил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 3 мг, 12%. MS[M-CF₃COO]⁺:452.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.25-1.60 /т, 8Н/, 1.80-2.10/т, 4Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.72-2.85 /т, 1Н/, 3.12-3.22 /т, 1Н/, 3.22-3.45/т, ЗН/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.82-3.92 /т, 1Н/, 3.95-4.10 /т, 2Н/,

5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.35-6.50 /т, 1Н/, 6.826.95 /т, 1Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/, 7.25-7.47 /т, 4Н/, 7.55-7.62 /т, 2Н/.

Пример 28 /ЗА/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 15 мг, 52%. MS[M-CF₃COO]⁺:488.

¹H-NMR /DMSO-dg/:6 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.05 /т, 4Н/,

2.05-2.17 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.17-

3.27 /т, 1Н/, 3.27-3.60 /т, 6Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 3.97-

С 4.05 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, ЗН/, 7.10-7.20 /т, ЗН/, 7.40-7.55 /т, 1Н/.

Пример 29 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 4 мг, 14%. MS[M-CF₃COO]⁺:488.

Ή-NMR /DMSO-de/^ 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.70-2.05 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.05 -3.12 /т, 2Н/, 3.15-

3.60 /т, 7Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 5.13 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н,

ОН/, 6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.12-7.18 /т, 1Н/, 7.25-7.55 /т, 1Н/,

7.40-7.55 /т, 1Н/, 7.95-8.0 /т, 1Н/, 8.02-8.07 /т, 1Н/. Пример 30 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-[4-/4-флуорофенил/-4-оксобутил]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 9 мг, 29%. MS[M-CF₃COO]⁺:500.

Ή-NMR /DMSO-de/:0 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.05-3.60 /т, 9Н/, 3.803.95 /т, 1Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.35-7.45 /т, ЗН/, 8.02-8.12 /т, 2Н/.

Пример 31 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/3-хидроксифенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 мг, 48%. MS[M-CF₃COO]⁺:486.

Ή-NMR /DMSO-de/'.δ 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.0/т, 4Н/, 2.0-

2.20 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.17-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 6Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 3.94-4.02 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.21 /s, 1Н, ОН/, 6.30-6.42 /т, ЗН/,

6.95-7.10 /т, 2Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.45 /т, 1Н/, 9.47 /s, 1Н, ОН/.

Пример 32 1-/2-Бензилоксиетил/-/ЗП/-3-[/28/-2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 мг, 35%.

MS[IVI-CF₃COO]⁺:470.

'H-NMR /DMSO-dJ^ 1.25-1.62 /т, 8Н/, 1.80-2.07 Im, 4Н/,

2.30 Im, 1Н/, 2.75-2.85 Im, 1Н/, 3.0-3.65 Im, 7Н/, 3.75-4.0

Im, ЗН/, 4.50 Is, 2Н/, 5.10-5.17 Im, 1Н/, 6.21 Is, 1H, ОН/,

6.95-7.0 Im, 1Н/, 7.10-7.17 Im, 1Н/, 7.27-7.45 /т, 6Н/.

Пример 33 /313/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-о-толилоксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 45%. MS[M-CF₃COO]⁺:484.

Ή-NMR /DMSO-de/.’δ 1.23-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.20 /т, 5Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.15-

3.25 /т, 1Н/, 3.27-3.60 /т, 6Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 3.974.05 /т, 2Н/, 5.15 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.83-6.93 /т, 2Н/, 6.98-7.02/т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, ЗН/, 7.40-7.46 /т, 1Н/.

Пример 34 1-[3-/3-Цианофенокси/пропил]-/ЗВ/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 мг, 32%. MS[M-CF₃COO]⁺:495.

Ή-NMR /DMSO-de/tf 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.2091

3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 6Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.05-

4.15 /т, 2Н/, 5.07-5.20 /т, 1Н /, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.957.05 /т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.35 /т, 1Н/, 7.40-

7.57 /т, 1Н/.

Пример 35 /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/нафтален-1 -илокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 мг, 26%.

MS[M-CF₃COO]⁺:520, / описан в експерименталната част, метод б/.

¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.10 /т, 4Н/,

2.20- 2.37 /т, ЗН/, 2.75-2.92 /т, 1Н/, 3.20-3.65 /т, 7Н/,

3.90-4.05 /т, 1Н/, 4.15-4.30 /т, 2Н/, 5.15-5.22 /т, 1Н/,

6.24 /s, 1Н, ОН/, 6.95 -7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.20 /т, 1Н/,

7.40-7.60 /т, 5Н/, 7.85-7.95 /т, 1Н/, 8.20-8.25 /т, 1Н/.

Пример 36 /ЗА/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/метилфениламино/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 12 мг, 35%. MS[M-CF₃COO]⁺:483.

¹H-NMR /DMSO-dg/^ 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.02 /т, 6Н/,

2.28 /т, 1Н/, 2.75-2.85 /т, 1Н/, 2.87 /s, ЗН/, 3.09-3.14 /т, 1Н/, 3.15-3.55 /т, 8Н/, 3.75-3.87 /т, 1Н/, 5.15/т, 1Н/,

6.20 /s, 1H, ОН/, 6.60-6.70 /m, 1Н/, 6.70-6.77 /m, 2Н/, 6.927.00 /m, 1Н/, 7.10-7.2 5 /m, ЗН/, 7.35-7.45 /m, 1Н/.

Пример 37 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 7 мг, 22%. MS[M-CF₃COO]⁺:486.

¹H-NMR /DMSO-de/:0 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.02 /т, 6Н/,

2.27 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 2.95-3.05 /т, 2Н/, 3.07-3.15 /т, 1Н/, 3.15-3.52 /т, 6Н/, 3.75-3.87 /т, 1Н/, 5.05- 5.15/т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.00 /т, 1Н/, 7.12-7.17 /т, ЗН/,

7.20-7.30 /т, 1Н/, 7.30-7.45 /т, 5Н/.

Пример 38 /313/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/4-оксо-4-фенилбутил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 9 мг, 26%. MS[M-CF₃COO]⁺:482.

Ή-NMR /DMSO-de/tf 1.30-1.67 /т, 8Н/, 1.72-2.10 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.10-3.60 /т, 9Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.23 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.12-7.2 0 /т, 1Н/, 7.40 -7.47 /т, 1Н/, 7.52-7.60 /т, 2Н/, 7.62-7.72 /т, 1Н/, 7.95-8.05 /т, 1Н/.

Пример 39 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 35%. MS[M-CF₃COO]⁺:512.

¹H-NMR /DMSO-cy^ 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.02 /т, 4Н/, 2.02- 2.25 /т, 11Н/, 2.32 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.23-

3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.62 /т, 6Н/, 3.65-3.80 /т, 2Н/, 3.85-

С 3.97 /т. 1Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н, ОН/, 6.82 Is,

2Н/, 6.97-7.05 /т, 1Н/, 7.12-7.2 0 /т, 1Н/, 7.40-7.47 /т, 1Н/.

Пример 40 1-[3-/2-Хлорофенокси/пропил]-/313/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 36%. MS[M-CF₃COO]⁺:505.

¹H-NMR /DMSO-de/.-δ 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/, 2.02-2.25 /т, 11Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.19-3.23 /т, 1Н/, 3.23-3.62 /т, 6Н/, 3.85-4.0 /т, 1Н/, 4.07-4.15 /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, 2Н/, 7.12-7.2 2 /т, 2Н/, 7.27-7.37 /т, 1Н/, 7.40 -7.50 /т, 1Н/.

Пример 41 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил]1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 33%. MS[M-CF₃COO]⁺:538.

¹H-NMR /DMSO-de/.δ 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/, 2.02-2.25 /т, 2Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.20-3.25 /т, 1Н/, 3.25- 3.62 /т, 6Н/, 3.82-3.97 /т, 1Н/, 4.05-4.20

С /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т,

1Н/, 7.12-7.2 0 /т, 1Н/, 7.22-7.30 /т, 2Н/, 7.30-7.37 /т, 1Н/,

7.40-7.47 /т, 1Н/, 7.50-7.62 /т, 1Н/.

Пример 42

1-[3-/Бифенил-4-илокси/пропил]-/ЗП/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 мг, 30%. MS[M-CF₃COO]⁺:546.

¹H-NMR /DMSO-dy^ 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.77-2.05 Im, 4Н/, 2.02-2.25 Im, 2Н/, 2.31 Im, 1Н/, 2.75-2.92 Im, 1Н/, 3.20-3.23 Im, 1Н/, 3.23-3.62 Im, 6Н/, 3.85-3.97 /m, 1Н/, 4.05-4.15

Im, 2Н/, 5.10-5.20 Im, IH /, 6.22 Is, 1H, ОН/, 6.95-7.10 Im, ЗН/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 121-13,1 Im, 1Н/, 7.40-7.50 Im, 1Н/, 7.55-7.70 Im, 4Н/.

Пример 43 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-[3-2,4-дифлуорофенокси/пропил]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 мг, 28%. MS[M-CF₃COO]⁺:506.

Ή-NMR /DMSO-de/:0 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/,

2.05-2.25 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.28 /т,

1Н/, 3.28-3.47 /т, 5Н/, 3.47-3.60/т, 1Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/,

С 4.05-4.15 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н, ОН/, 6.95-7.10 /т, 2Н/, 7.12-7.38 /т, ЗН/, 7.40-7.45 /т, 1Н/.

Пример 44 /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/4-метоксифенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 мг, 32%. MS[M-CF₃COO]⁺:500.

*- ¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.15 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.18-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.45 /т,

5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.70 Is, ЗН/, 3.82-3.92 /т, 1Н/,

3.92-4.02 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н, ОН/, 6.88/т, 4Н/, 6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.15-7.16 /т, 1Н/, 7.42-7.44 /т, 1Н/. Пример 45 /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-296 илокси/пропил]-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 мг, 38 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:524.

Ή-NMR /DMSO-de/:6 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.65-1.75 /т, 4Н/,

1.75-2.20 /т, 6Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.50-2.70 /т, 4Н/, 2.75-2.95 /т, 1Н/, 3.17-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 3.92-4.02 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н /,

6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.60-6.70 /т, 2Н/, 6.95-7.02 /т, 2Н/, 7.15-

7.2 0 /т, 1Н/, 7.42-7.45 /т, 1Н/.

Пример 46

-[3-/Бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил]-/ЗЯ/-3-[/28/2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 38%. MS[M-CF₃COO]⁺:514.

Ή-NMR /DMSO-de/:0 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.15 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.15-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.42 /т, 5Н/, 3.42-3.60 /т, 1Н/, 3.82-3.92 /т, 1Н/, 3.92-4.0 /т, 2Н/, 5.13 /т, 1Н/, 5.97 /s, 2Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.36-6.40 /т, 1Н/, 6.36-6.40 /т, 1Н/, 6.64-6.65 / т, 1Н/, 6.81- 6.84 /т, 1Н/, 6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.42-7.44 /т, 1Н/.

Пример 47

1-[3-/2-Карбамоил-фенокси/пропил]-/ЗИ/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 36%. MS[M-CF₃COO]⁺:513.

¹H-NMR /DMSO-de/·^ 1.27-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.07 /т, 4Н/,

2.12-2.27 /т, 2Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.25 /т, 1Н/, 3.25- 3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.82-3.92 / т,

1Н/, 4.10-4.17 /т, 2Н/, 5.15 /т, 1Н/, 6.23 /s, 1Н, ОН/,

6.98-7.16 /т,4Н/, 7.42-7.50 /т, 2Н/, 7.50-7.55/bs, 2Н/, 7.68 -7.72 /т, 1Н/.

Пример 48 /ЗП/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 мг, 40 %. MS[M-CF₃COO]⁺:513.

¹H-NMR /DMSO-de/:8 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.70-2.20 /т, 6Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.95 /т, 7Н/, 3.15-3.65 /т, 7Н/, 3.80-4.05 /т, ЗН/, 5.14 /т, 1Н/, 6.15-6.30 /т, ЗН,/, 6.32-6.36 /т, 1Н/, 6.95-7.22 /т, ЗН/, 7.40-7.45 /т, 1Н/.

Пример 49

1-[3-/4-Ацетиламинофенокси/пропил]-/ЗП/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 12 мг, 34%. MS[M-CF₃COO]⁺:527.

¹H-NMR /DMSO-cVtf 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.20 /т, 9Н/,

2.30 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.84-3.92 / т, 1Н/, 3.96- 4.02 /т,

2Н/, 5.13 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.86-6.90 /т, 1Н/,

6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.42-7.44 /т, 2Н/, 7.487.52/т, 2Н/, 9.85 Is, 1Н/СО//.

Пример 50 /ЗП/-3-[/2§/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/4метоксикарбонилфенокси/пропил]-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 мг, 37 %. MS[M-CF₃COO]⁺:528.

¹H-NMR /DMSO-de/:6 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.25 /т, 2Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.82 Is, ЗН/,

3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.10-4.15 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 Is, 1Н, ОН/, 6.95-7.10 /т, ЗН/, 7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.43-7.45 /т, 1Н/, 7.92-7.97 /т, 2Н/.

Пример 51 /ЗП/-3-[/2в/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 - [3-/4-нитрофенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 15 мг, 41 %. MS[M-CF₃COO]⁺:515.

’H-NMR /DMSO-dg/:6 1.27-1.65 /т, 8Н/, 1.77-2.07 /т, 4Н/,

2.10-2.27 /т, 2Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/,

4.15-4.25 /т, 2Н/, 5.15 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.97-7.02 /т, 1Н/, 7.14-7.18 /т, ЗН/, 7.42-7.45 /т, 1Н/, 8.22-8.277 /т, 2Н/.

Пример 52 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 мг, 36 %. MS[M-CF₃COO]⁺:500.

¹H-NMR /DMSO-de/:0 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.77-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.25 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.60 /т, 7Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 3.95-4.05/т, 2Н/, 4.35-4.45 /т,

2Н/, 5.05-5.11 /t, 1Н, ОН/, 5.11-5.20 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.86- 6.95 /т, 2Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.22-7.26 /т, 2Н/, 7.42-7.44 /т, 1Н/.

Пример 53 /ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенокси пропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан бромид

100

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и а/ от междинния продукт 1-156. Добивът от крайния етап е 1.2 г, /73 %/.

MS[M-Br]^+,.47O.

Ή-NMR/DMSO-de/·^ 1.30-1.70 /т, 2Н/, 1.70-1.80 /т, 2Н/,

1.80- 2.05 /т, 2Н/, 2.05-2.30 /т, ЗН/, 2.80- 2.95 /т, 1Н/,

3.25-3.62 /т, 7Н/, 3.87-4.0 /т, 1Н/, 4.0-4.10 /т, 2Н/, 5.10-

5.20 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН /, 6.95-7.05 /т, 4Н/, 7.15-7.25 /т, 1Н/, 7.25-7.37 /т, 2Н/, 7.42-7.45 /т, 1Н/.

Пример 54 /ЗН/-3-[/2Н/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-156. Добивът от крайния етап е 15 мг, /54 %/.

MS[M-CF₃COO]⁺:460.

Ή-NMR/DMSO-de/:0 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.65- 1.80 /т, 2Н/,

1.80- 2.10 /т, 4Н/, 2.21 /т, 1Н/, 2.77-2.90 /т, ЗН/, 3.15-3.40 /т, 6Н/, 3.40-3.55 /т, 1Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 5.05-5.18/т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН /, 6.92-6.96 /т, 1Н/, 6.96-7.02 / т, 1Н/, 7.36-7.40 /т, 1Н/, 7.40-7.46 /т, 1Н/.

Пример 55 /ЗП/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

101

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54.Добивът от крайния етап е 16 мг, 58 %. MS[M-CF₃COO]⁺:456.

Ή-NMR/DMSO-dg/:5 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.7 5- 1.85 /т, 2Н/,

1.85- 2.05/т, 2Н/, 2.23/т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.40-3.57 /т, 4Н/, 3.57-3.70 /т, 1Н/, 3.70-3.80 /т, 2Н/, 3.97- 4.10 /т, 1Н/, 4.37-4.47 /т, 2Н/, 5.10-5.18/т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, 4Н/, 7.10-7.18 /т, 1Н/, 7.30-7.38 /т, 2Н/, 7.38-7.44 /т, 1Н/.

Пример 56 /ЗА/-3-[/2А/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54.Добивът от крайния етап е 13 мг, 50 %. MS[M-CF₃COO]⁺:440.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.35-1.65 /т, 8Н/, 1.65- 1.85 /т, 2Н/,

1.85- 2.05 /т, 2Н/, 2.25 /т, 1Н/, 2.85-2.92 /т, 1Н/, 2.95-3.10 /т, 2Н/, 3.30-3.50 /т, 6Н/, 3.50-3.65/т, 1Н/, 3.85-4.0/т,

1Н/, 5.12-5.20 /т, 1Н/, 6.21 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/,

7.15-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.40-7.47 /т, 1Н/.

Пример 57 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54.Добивът от крайния етап е 14 мг, 53 %.

102

MS[M-CF₃COO]⁺:454.

¹H-NMR /DMSO-de/:0 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.6 5- 1.77 /m, 2Н/,

1.77-2.05/m, 4Н/, 2.21 /s, 1Н/, 2.5-2.65 /m, 2Н/, 2.75-2.92 /m, 1Н/, 3.15-3.40 /m, 6Н/, 3.40-3.55 /m, 1Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/, 5.06-5.16 /m, 1H /, 6.19 /s, 1H, ОН/, 6.95-7.02 /m, 1Н/, 7.12-7.18 /m, 1Н/, 7.20-7.36 /m, 5Н/, 7.38-7.46 /m, 1Н/.

Пример 58 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилалил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54.Добивът от крайния етап е 7 мг, 26 %. MS[M-CF₃COO]⁺:452.

¹H-NMR /DMSO-dg/tf 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.7 5- 2.05 /т, 4Н/,

2.24 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.25-3.45 /т, 4Н/, 3.45-3.55 /т, 1Н/, 3.72-3.95 /т, 1Н/, 4.0-4.15 /т, 2Н/, 5.10-5.17/т, 1Н/, 6.19 /s, 1Н, ОН/, 6.40-6.55/т, 1Н/, 6.82-6.70 /т, 2Н/,

7.12-7.17 /т, 1Н/, 7.30-7.45 /т, 4Н/, 7.55-7.62 /т, 2Н/.

Пример 59 /ЗА/-3-[/2Н/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54.Добивът от крайния етап е 19 мг, 64 %. MS[M-CF₃COO]⁺:488.

¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.6 5- 1.80 /т, 2Н/,

1.80-2.05 /т, 2Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/, 2.23 /т, 1Н/, 2.80-2.95

103 /т, 1Н/, 3.20-3.60 /т, 7Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 3.97- 4.07 /т, 2Н/, 5.14/т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, ЗН/,

7.10- 7.20 /т, 3/, 7.40-7.47 /т, 1Н/.

Пример 60 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-14а.Добивът от крайния етап е 4 мг, 15 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:454.

¹H-NMR /DMSO-de/^ 1.45-1.67 /т, 9Н/, 1.67- 1.80 /т, 1Н/,

1.80-2.05 /т, 2Н/, 2.05- 2.22 /т, ЗН/, 2.85- 2.95 /т, 1Н/,

3.20-3.55 /т, 7Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 4.0- 4.10 /т, 2Н/,

5.10- 5.20/т, 1Н/, 6.03 /s, 1Н/, 6.40-6.45 /т, 2Н/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.27-7.35 /т, 2Н/, 7.62 /т, 1Н/.

Пример 61 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример бО.Добивът от крайния етап е 2 мг, 7 %. MS[M-CF₃COO]⁺:444.

¹ H-NMR/DMSO-de/^ 1-40-1.66 /т, 9Н/, 1.66-2.10 /т, 5Н/,

2.17 /т, 1Н/, 2.78-2.90 /т, ЗН/, 3.14-3.50 /т, 7Н/, 3.80-

3.90 /т, 1Н/, 5.10-5.18/т, 1Н/, 6.02 /s, 1Н/, 6.38-6.46 /т, 2Н/, 6.92-7.02 /т, 2Н/, 7.36-7.40 /т, 1Н/, 7.60 /т, 1Н/.

104

Пример 62 /313/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хи дроксиацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 60.Добивът от крайния етап е 4 мг, 17 %. MS[M-CF₃COO]⁺:424.

Ή-NMR /DMSO-de/:6 1.40-2.05 /т, 12Н/, 2.20 /т, 1Н/, 2.88 /т, 1Н/, 2.95-3.05 /т, 2Н/, 3.20- 3.60 /т, 7Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.18/т, 1Н/, 6.03/s, 1Н, ОН/, 6.40-6.45 /т, 2Н/, 7.25-

7.40 /т, 5Н/, 7.62 /т, 1Н/.

Пример 63 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хи дроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 60.Добивът от крайния етап е 10 мг, 36.2 %. MS[M-CF₃COO]⁺:438.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.35-2.05 /т, 14Н/, 2.16 /т, 1Н/, 2.55-

2.65 /т, 2Н/, 2.75-2.95 /т, 1Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/, 3.773.92 /т, 1Н/, 5.05-5.15/т, 1Н/, 6.02 /S, 1Н,ОН/, 6.35-6.45 /т, 2Н/, 7.17-7.40 /т, 5Н/, 7.60 /т, 1Н/.

Пример 64 /ЗП/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хи дроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

105

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и б/ от междинния продукт 1-14 б. .Добивът от крайния етап е 12 мг, 46 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:454.

Ή-NMR/DMSO-de/tf 1.40-1.60 /т, 9Н/, 1.75- 2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.87 /т, 1Н/, 3.10-

3.60 /т, 7Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 3.97- 4.07 /т, 2Н/, 5.105.17 /т, 1Н/, 6.04 /s, 1Н/, 6.40-6.50 /т, 2Н/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.27-7.37 /т, 2Н/, 7.-7.65 /т, 1Н/.

ν Пример 65 /ЗА/-3-[/2А/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64.Добивът от крайния етап е 14 мг, 55 %. MS[M-CF₃COO]⁺:444.

Ή-NMR/DMSO-dg/:0 1.40-1.66 /т, 8Н/, 1.75-2.10 /т, 6Н/,

2.27 /т, 1Н/, 2.70-2.90 /т, ЗН/, 3.0-3.55 /т, 7Н/, 3.77-3.82 /т, 1Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 6.03 Is, 1Н/, 6.40-6.45 /т, 2Н/,

6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.35-7.42 /т, 1Н/, 7.55-7.65 /т, 1Н/.

Пример 66 /ЗА/-3-[/2А/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64.Добивът от крайния етап е 15 мг, 57 %.

106

MS[M-CF₃COO]⁺:424.

Ή-NMR/DMSO-cy^ 1.30-2.40 /m, 13Н/, 2.75- 2.85 /m, 1Н/,

2.95-3.05 /m, 2Н/, 3.10-3.75 /m, 7Н/, 3.85-4.0 /m, 1Η/.5Ό5-

5.15 /m, 1H /, 6.02 /s, 1H, ОН/, 6.44 /m, 2Н/, 7.20-7.40/m, 5Н/, 7.63 /m, 1Н/.

Пример 67 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64.Добивът от крайния етап е 10 мг,38%. MS[M-CF₃COO]⁺:438.

¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.40-1.60 /т, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 6Н/,

2.27 /т, 1Н/, 2.55-2.60 /т, 2Н/, 2.79/т, 1Н/, 3.04-3.10 /т, 1Н/, 3.12-3.40 /т, 5Н/, 3.40-3.52 /т, 1Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/,

5.10 /т, 1Н/, 6.02 /s, 1Н, ОН/, 6.40 /т, 2Н/, 7.20-7.35/т, 5Н/, 7.58 /т, 1Н/.

Пример 68 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-16 а. Добивът от крайния етап е 28 мг, 100 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:478.

¹H-NMR /DMSO-de/:6 0.95 -1.18 /т, 4Н/, 1.18-1.65/т, 5Н/,

1.70-2.05 /т, 5Н/, 2.05-2.17 /т, 2Н/, 2.17-2.30 /т, 2Н/, 3.15107

3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.55 /т, 6Н/, 3.75-3.90 /т, 1Н/, 3.95-

4.07 /т, 2Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н /, 5.78 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.25-7.45 /т, 5Н/, 7.55-7.65 /т, 2Н/.

Пример 69 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 68.Добивът от крайния етап е 22 мг, 78 %. MS[M-CF₃COO]⁺:468.

Ή-NMR/DMSO-de/:0 0.95-1.18 /т, 4Н/, 1.18- 1.65 /т, 5Н/,

1.70-2.0 /т, 7Н/, 2.20 /т, 2Н/, 2.75- 2.85 /т, 2Н/, 3.05-

3.15 /т, 2Н/, 3.15-3.50 /т, 6Н/, 3.75-3.85/т, 1Н/, 5.05-

5.15 /т, 1Н/, 5.76 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.20-

7.45/т, 4Н/, 7.55-7.65 /т, 2Н/.

Пример 70 /ЗН/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 68.Добивът от крайния етап е 14 мг, 50 %. MS[M-CF₃COO]⁺:448.

Ή-NMR /DMSO-de/tf 0.97-1.15 /т, ЗН/, 1.15- 2.05 /т, 11Н/,

2.15-2.30 /т, 2Н/, 2.90-3.05 /т, 2Н/, 3.20-3.30 /т, 1Н/,

3.30-3.50 /т, 5Н/, 3.50-3.62 /т, 1Н/, 3.82-3.92 /т, 1Н/,

5.15 /т, 1Н/, 5.78 /s, 1Н, ОН/, 7.25-7.45/т, 8Н/, 7.58-7.64 /т, 2Н/.

108

Пример 71 /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-16 а.Добивът от крайния етап е 18 мг, 63 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:478.

¹H-NMR /DMSO-dg/:6 0.95-1.17 /т, 4Н/, 1.20- 2.0 /т, 10Н/, 2.02-2.35 /т, 4Н/, 3.15-3.55 /т, 7Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 5.75 /s, 1Н, ОН/, 6.907.02 /т, ЗН/, 7.25-7.45/т, 5Н/, 7.57-7.67 /т, 2Н/.

Пример 72 /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 71 .Добивът от крайния етап е 19 мг, 66 %. MS[M-CF₃COO]⁺:468.

Ή-NMR /DMSO-dg/^ 0.95-1.17 /т, 4Н/, 1.20- 2.10 /т, 12Н/,

2.15-2.35 /т, 2Н/, 2.75- 2.97 /т, 2Н/, 3.10 - 3.37 /т, 6Н/, 3.37-3.55 /т, 1Н/, 3.75-3.87/т, 1Н/, 5.05-5.12 /т, 1Н/, 5.74 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.22-7.45/т, 4Н/, 7.55-7.67 /т, 2Н/.

Пример 73

109 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 71 .Добивът от крайния етап е 16 мг, 58 %. MS[M-CF₃COO]⁺:448.

¹H-NMR /DMSO-de/:0 0.98-1.15 /т, ЗН/, 1.20- 2.05 /т, 11Н/,

2.20-2.35 /т, 2Н/, 2.90- 3.10 /т, 2Н/, 3.20 3.50 /т, 6Н/, 3.50-3.60 /т, 1Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 5.12 /т, 1Н/, 5.75 /s, ζ; 1Н, ОН/, 7.25-7.40/т, 8Н/, 7.60-7.65 /т, 1Н/.

Пример 4 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-4а .Добивът от крайния етап е 3.8 мг, 6.2 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:468.

С ¹H-NMR /DMSO-dg/tf 1.0-1.50 /т, 7Н/, 1.50- 2.05 /т, 7Н/, 2.05-2.35 /т, 4Н/, 3.15-3.65 /т, 7Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.0-4.1 /т, 2Н/, 5.16 /т, 1Н/, 5.99 /s, 1Н, ОН/, 6.40-6.45 /т,2Н/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.25-7.35/т, 2Н/, 7.64 /т, 1Н/.

Пример 75 /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

110

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 3.6 мг, 6 %. MS[M-CF₃COO]⁺:458.

Ή-NMR /DMSO-de/.’δ 1.0-1.45 /т, 7Н/, 1.50- 2.10 /т, 9Н/,

2.15-2.0 /т, 2Н/, 2.75- 2.90 /т, 2Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/,

3.77-3.92 /т, 1Н/, 5.13 /т, 1Н/, 5.98 /s, 1Н, ОН/, 6.36-6.46 /т, 2Н/, 6.92-7.02 /т, 2Н/, 7.36-7.40 /т, 1Н/, 7.62 /т, 1Н/.

Пример 76

ч. /ЗП/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 2.4 мг, 4.2 %. MS[M-CF₃COO]⁺:438.

Ή-NMR /DMSO-de/tf 1.0-1.45 /т, 7Н/, 1.50- 2.05 /т, 7Н/,

2.20-2.35/т, 2Н/, 2.92- 3.15 /т, 2Н/, 3.20-3.65 /т, 7Н/,

3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.18 /т, 1Н/, 6.0 /s, 1Н, ОН/, 6.37-6.47 /т, 2Н/, 7.25-7.45 /т, 5Н/, 7.64 /т, 1Н/.

Пример 77 /ЗГ)/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хи дроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 2.8 мг, 4.8 %. MS[M-CF₃COO]⁺:452.

Ill

Ή-NMR /DMS0-de/:8 0.95-1.50 /ш, 7Н/, 1.50- 2.10 /m, 9Н/,

2.15- 2.32 /m, 2Н/, 2.55- 2.65 Im, 2Н/, 3.10-3.60 /m, 7Н/,

3.77-3.80 Im, 1Н/, 5.12 Im, 1Н/, 5.98 Is, 1H, ОН/, 6.36-6.46 Im, 2Н/, 7.18-7.40 Im, 5Н/, 7.62 Im, 1Н/.

Пример 78 /ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезирасъгласно методзи в/ и б/ от междинния продукт I46. Добивът от крайния етап е 3.0 мг, 5 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:468.

¹H-NMR /DMSO-de/:8 1.0-1.45 /т, 7Н/, 1.55-1.75 /т, ЗН/,

1.80- 2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.25/т, ЗН/, 2.30 /т, 1Н/, 3.10-3.20 /т, 1Н/, 3.20-3.60 /т, 6Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 3.95-4.10 /т, 2Н/, 5.16 /т, 1Н/, 5.99 /s, 1Н, ОН/, 6.40-6.50 /т, 2Н/, 6.907.0 /т, ЗН/, 7.25-7.38 /т, 2Н/, 7.64 /т, 1Н/.

Пример 79 ^w /ЗР/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 9.1 мг, 33.1 %. MS[M-CF₃COO]⁺:458.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 0.95-1.55 /т, 7Н/, 1.55- 2.10/т, 9Н/,

2.15- 2.40/т, 2Н/, 2.75- 2.95 /т, 2Н/, 3.0-3.12 /т, 1Н/, 3.12 -3.70 /т, 6Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.0 /s, 1Н,

112

ОН/, 6.35-6.55 /т, 2Н/, 6.90-7.10 /т, 2Н/, 7.35-7.45 /т, 1Н/, 7.60-7.70 /т, 1Н/.

Пример 80 /ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 3.6 мг, 6 %. MS[M-CF₃COO]⁺:3.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.0-1.45 /т, 7Н/, 1.55- 1.80/т, ЗН/,

1.80-2.10 /т, 4Н/, 2.12-2.28 /т, 1Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.903.05 /т, 2Н/, 3.15-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.50 /т, 5Н/, 3.50-

3.65 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.18 /т, 1Н /, 6.0 /s, 1Н, ОН/, 6.38-6.48 /т, 2Н/, 7.24-7.40 /т, 5Н/, 7.65/т, 1Н/.

Пример 81 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 5.8 мг, 10 %. MS[M-CF₃COO]⁺:452.

Ή-NMR/DMSO-dg/:5 1.0-1.42 /т, 7Н/, 1.55- 1.77/т, ЗН/,

1.77 -2.05 /т, 6Н/, 2.18 /т, 1Н/, 2.27 / т, 1Н/, 2.55- 2.65 /т, 2Н/, 3.02-3.12 /т, 1Н/, 3.12-3.60 /т, 6Н/, 3.77-3.90 /т, 1Н/, 5.13 /т, 1Н/, 5.98 /s, 1Н, ОН/, 6.40 /т, 2Н/, 7.207.35 /т, 1Н/, 7.61 /т, 1Н/.

Пример 82

113

/ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт I -5а. Добивът от крайния етап е 9.4 мг, 15.6 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:464.

Ή-NMR/DMSO-de/:6 1.10-1.70 /т, 8Н/, 1.70- 2.02/т, 4Н/, 2.05-215 /т, 2Н/, 2.24 /т, 1Н/, 2.90- 2.97 /т, 1Н/, 3.15-

3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 6Н/, 3.75-3.92 /т, 1Н/, 3.94-

4.10 /т, 2Н/, 5.10 /т, 1Н/, 5.86 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.0/т, ЗН/, 7.20-7.40 /т, 5Н/, 7.56-7.66 /т, 2Н/.

Пример 83 /ЗИ/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 5.0 мг, 8.8 %. MS[M-CF₃COO]⁺:434.

Ή-NMR/DMSO-de/:0 1.12-1.70 /т, 8Н/, 1.75- 2.05/т, 4Н/,

2.26 /т, 4Н/, 2.26 /т, 1Н/, 2.87-3.05/т, ЗН/, 3.15-3.62 /т, 7Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 5.13 /т, 1Н/, 5.86/s, 1Н, ОН/, 7.24-7.44 /т, 8Н/, 7.56-7.66 /т, 2Н/.

Пример 84 /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

114

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 3.2 мг, 5.1 %. MS[M-CF₃COO]⁺:480.

¹H-NMR /DMSO-dg/:8 1.12-1.65 /т, 8Н/, 1.65- 2.0/т, 6Н/,

2.21 /т, 1Н/, 2.85-3.15/т, 4Н/, 3.15-3.55 /т, 6Н/, 3.70-

3.85 /т, 1Н/, 5.06 /т, 1Н/, 5.83 /s, 1Н, ОН/, 7.20-7.46 /т, 8Н/, 7.54-7.64 /т, 2Н/.

Пример 85 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2С фенилацетокси]-1 -/феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезирасъгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-5а. Добивът от крайния етап е 7.8 мг, 12.9 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:464.

¹H-NMR/DMSO-dg/:0 1.15-1.35 /т, 2Н/, 1.35- 2.0/т, 10Н/, 2.0-2.30 /т, ЗН/, 2.95-3.10 /т, 1Н/, 3.20 - 3.60/т, 7Н/,

3.80-3.95 /т, 1Н/, 3.97- 4.10 /т, 2Н/, 5.09 /т, 1Н/, 5.84/s, ^w 1Н.ОН/, 6.90-7.0 /т, 5Н/, 7.24-7.44 /т, 5Н/, 7.60-7.70 /т,

2Н/.

Пример 86 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 85. Добивът от крайния етап е 5.2 мг, 9.2 %.

115

MS[M-CF₃COO]⁺:434.

Ή-NMR /DMSO-de/:0 1.12-1.32 /m, 2Н/, 1.32- 2.05/m, 10Н/,

2.20 /m, 1Н/, 2.90- 3.10 /m, ЗН/, 3.20 - 3.62/m, 7Н/, 3.823.97 /m, 1Н/, 5.12 /m, 1H /, 5.85/s, 1Н.ОН/, 7.22-7.45 /m,

8Н/, 7.60-7.70 /m, 2Н/.

Пример 87 /313/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/ -1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

С Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 4.0 мг, 6.4 %. MS[M-CF₃COO]⁺:480.

Ή-NMR/DMSO-de/:5 1.12-1.32 /т, 2Н/, 1.32- 1.70/т, 8Н/,

1.70- 2.0 /т, 4Н/, 2.16 /т, 1Н/, 2.92-3.05/т, ЗН/, 3.15-3.60 /т, 7Н/, 3.75-3.87 /т, 1Н/, 5.04 /т, 1Н/, 5.82 /s, 1Н, ОН/,

7.20-7.44 /т, 8Н/, 7.58-7.68 /т, 2Н/.

Пример 88 /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира от междинния продукт l-ба. Добивът от крайния етап е 3.2 мг, 5.1 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:484.

Ή-NMR/DMSO-de/:5 1.0-1.45 /т, 7Н/, 1.55- 1.80 /т, ЗН/,

1.80-2.20 /т, 7Н/, 2.25-2.35 /т, 1Н/, 3.20-3.28/т, 1Н/, 3.28-3.42 /т, 5Н/, 3.42-3.55 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/,

116

4.01-4.05 /т, 2Н/, 5.17 /т, 1Н /, 6.16 /s, 1Н, ОН/, 6.927.03 /т, 4Н/, 7.13-7.15 /т, 1Н/, 7.28-7.34 /т, 2Н/, 7.427.45 /т, 1Н/.

Пример 89 /ЗН/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 88. Добивът от крайния етап е 3.4 мг, 5.8 %.

*-· MS[M-CF₃COO]⁺:454.

w

Ή-NMR/DMSO-de/tf 1.0-1.45 Im, 7Н/, 1.55- 1.80 Im, ЗН/,

1.80- 2.15 Im, 5Н/, 2.32 Im, 1Н/, 2.95-3.05/т, 2Н/, 3.203.52/т, 6Н/, 3.52-3.68 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 5.20 /т, 1Н/, 6.16 Is, 1Н, ОН/, 7.04-7.15 /т, 1Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.43-7.46 /т, 1Н/.

Пример 90 1-[3-/3-Цианофенокси/пропил]-/ЗП/-3-[/28/-2циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илилацетокси]-1С азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 88. Добивът от крайния етап е 8.4 мг, 12.7 %. MS[M-CF₃COO]⁺: 509.

¹H-NMR /DMSO-de/tf 1.0-1.45 Im, 7Н/, 1.55- 1.70 /т, ЗН/,

1.70- 2.20/т, 7Н/, 2.31 /т, 1Н/, 3.20 - 3.27/т, 1Н/, 3.25-

3.50 /т, 5Н/, 3.45-3.60/т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 4.05-

4.15 /т, 2Н/, 5.18 /т, 1Н/, 6.16 Is, 1Н, ОН/, 7.0- 7.03 /т,

117

1Н/, 7.13-7.15 /т, 1Н/, 7.28-7.31 /т, 1Н/, 7.43- 7.46 /т, ЗН/, 7.50-7.55 /т, 1Н/.

Пример 91 /ЗВ/-3-[/2Р/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт I-66. / Междинният продукт I-66 , използван тук съдържа * приблизително 25% от l-ба , виж описаното по-горе при метод в/.Добивът от крайния етап е 3.0 мг, 4.8 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:484.

Ή-NMR /DMSO-de/:0 1.0-1.50 /т, 7Н/, 1.55- 2.22 /т, 10Н/,

2.25-2.35 /т, 1Н/, 3.20 -3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/,

3.85-3.95 /т, 1Н/, 4.0-4.10 /т, 2Н/, 5.17 /т, 1Н/, 6.14/and 6.16/ /s, 1Н, ОН, смес от диастереомери, приблизително 75:25/, 6.93- 7.03 / т, 4Н/, 7.13- 7.17 /т, 1Н/, 7.28-7.35 /т, 5Н/, 7.42-7.45 /т, 1/.

С Пример 92 /ЗП/-3-[/2А/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 91. Добивът от крайния етап е 2.6 мг, 4.4%. MS[M-CF₃COO]⁺:454.

Ή-NMR/DMSO-dg/:5 1.50-1.70 /т, 7Н/, 1.55- 2.20/т, 8Н/,

2.28 /т, 1Н/, 2.95-3.10 /т, 2Н/, 3.20-3.52/т, 6Н/, 3.52118

3.65 /т, 6Н/, 3.52- 3.65 /т, 1Н/, 3.85-3.97 /т, 1Н/, 5.15-

5.25 /т, 1Н /, 6.14 / and 6.16 /, /s, 1Н, ОН, смес οτ диастереомери приблизително 75:25/, 6.98-7.04 /т, 1Н/,

7.13-7.16 /т, 1Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.43-7.46 /т, 1Н/.

Пример 93 1-[3-/3-Цианофенокси/пропил]-/ЗП/-3-[/2П/-2циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 91. Добивът от крайния етап е 5.0 мг, 7.5 %. MS[M-CF₃COO]⁺:509.

Ή-NMR /DMSO-dg/:0 1.0-1.50 /т, 7Н/, 1.55- 2.05 /т, 7Н/, 2.05-2.22 /т, ЗН/, 2.22-2.35 /т, 1Н/, 3.20 - 3.50/т, 6Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 4.10-4.15 /т, 2Н/, 5.17 /т, 1Н/, 6.14 /and 6.16 //s, 1Н, ОН, смес от диастереомери, приблизително 75:25/, 7.0-7.03 /т, 1Н/, 7.13-7.16 /т, 1Н/,

7.28 -7.32 /т, 1Н/, 7.43-7.46 /т, ЗН/, 7.50-7.55 /т, 1Н/.

Пример 94 /ЗП/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2илбутаноилокси]-1-/3-феноксипропил/-1азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери съгасно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-21. Добивът от крайния етап е 4.8 мг, 15.8 %. MS[M-CF₃COO]⁺:506.

¹H-NMR/DMSO-de/:0 1.75- 2.05/т, ЗН/, 2.05-2.20 /т, 2Н/,

2.20-2.35 /т, 2Н/, 2.37- 2.70 /т, 4Н/, 3.20 - 3.65 /т, 7Н/,

119

3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.0-4.1 /т, 2Н/, 5.12 /т, 1Н/, 6.58 /s,

1Н, ОН/ 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.0-7.08 /т, 1Н/, 7.14-7.24 /т,

4Н/, 7.24 -7.36 /т, 4Н/, 7.46-7.52 /т, 1Н/.

Пример 95 /38/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгасно методите в/ и б/ от междинния продукт I-7. Добивът от крайния етап е 250 мг, 87.1 %.

MS[M-Br]⁺:470.

¹H-NMR /DMSO-de/^ / същото описание, както в Пример 53/. Пример 96 /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгасно методите в/ и б/ от междинния продукт I-7. Добивът от крайния етап е 11.1 мг, 40.2%.

MS[M-CF₃COO]⁺:460.

¹ H-NMR /DMSO-dg/·^ / същото описание, както в Пример 54/. Пример 97 /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

120

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 96. Добивът от крайния етап е 11.3 мг, 41.4 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:454.

¹ H-NMR /DMSO-de/^ I същото описание, както в Пример 54/. Пример 98

4-[/2Н/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгасно методите в/ и б/ от междинния продукт I-8. Добивът от крайния етап е 9.4 мг, 34.6%.

MS[M-CF₃COO]⁺:468.

¹H-NMR/DMSO-dg/:0 0.90 -1.65 /т, 9Н/, 1.70- 1.80 /т, 1Н/,

1.90- 2.05 /т, 2Н/, 2.05-2.20 /т, 1Н/, 2.18-2.35 /т, 6Н/,

2.75- 2.90 /т, 2Н/, 3.10-3.25/т, 2Н/, 3.45-3.70 /т, 6Н/,

5.60 /s, 1Н, ОН/, 6.97 -7.02 /т, 1Н/, 7.20-7.45 /т, 4Н/,

7.50-7.60 /т, 2Н/.

Пример 99 4-[/2Н/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 98. Добивът от крайния етап е 8.1 мг, 29.2 %.

MS[M-CF₃COO]⁺:478.

121

Ή-NMR/DMSO-dg/tf 0.90 -1.65 /m, 9Н/, 1.70- 1.80/m, 1Н/,

2.05-2.20 /m, ЗН/, 2.20-2.40 /m, 6Н/, 3.20 - 3.45/m, 2Н/,

3.50-3.75 /m, 6Н/, 3.90-4.10 /m, 2Н/, 5.60 /s, 1H, ОН/,

6.85-7.05 /m, 1Н/, 7.20-7.45 /m, 5Н/, 7.50-7.65 /m, 2Н/.

//*/Конфигурацията не е обозначена/

Следните примери илюстрират фармацевтичниге състави съгласно изобретението и методиките за тяхното получаване.

Пример 100

Получаване на фармацевтичен състав:таблетки

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 5.0 мг

Лактоза 113.6 мг

Микрокристална целулоза 28.4 мг

Лек силициев анхидрид 1.5 мг

Магнезиев стеарат 1.5 мг

При използване на смесителна машина, 15 г от съединението, съгласно изобретението, се смесват с 340.8 г лактоза и 85.2 г микрокристална целулоза.Сместа се подлага на компримиране при използване на ролков компактор до получаване на подобен на люспи компримиран материал. Подобният на люспи компримиран материал се пулверизира при използване на чукова мелница и пулверизираният материал се пресява през сито 20 меша. Порция от 4.5 г лек силициев анхидрид и 4.5 г магнезиев стеарат се прибавя към пресятия материал и се смесва. Смесеният продукт се подлага на таблетиране в машина за

122 таблетиране, снабдена със система матрица-щанца от 7.5 мм в диаметър, при което се получават 3,000 таблетки, всяка с тегло 150 мг.

Пример 101

Получаване на фармацевтичен състав: покрити таблетки

Състав:

Съединение, съгласно изобретението Лактоза	5.0 мг 95.2 мг
Царевично нишесте Поливинилпиролидон К25 Магнезиев стеарат Хидроксипропилцелулоза Полиетилен гликол 6000	40.8 мг 7.5 мг 1.5 мг 2.3 мг 0.4 мг
Титанов диоксид	1.1 мг
Пречистен талк	0.7 мг

При използване на гранулатор с флуидизиран слой, 15 г от съединението, съгласно изобретението, се смесват с 285.6 г лактоза и 122.4 г царевично нишесте. Отделно, 22.5 г поливинилпиролидон се разтварят в 127.5 г вода до приготвяне на свързващ разтвор. При използване на гранулатор с флуидизиран слой свързващият разтвор се разпръсква върху сместа до получаване на гранулат. 4.5 г магнезиев стеарат се прибавя към получените гранулати и се смесва. Получената смес се подлага на таблетиране в

таблетираща машина, снабдена

със система

двойновдлъбнати матрица/щанца с 6.5 мм в диаметър, при

123 което се получават 3,000 таблетки, всяка от които е с тегло 150 мг. Отделно, се приготовлява покриващ разтвор чрез суспендиране на 6.9 г хидроксипропилметилцелулоза 2910,

1.2 г полиетилен гликол 6000, 3.3 г титанов диоксид и 2.1 г пречистен талк в 72.6 г вода. При използване на High Coated се получават 3,000 таблетки, всяка от които е с тегло 154.5 мг.

Пример 102

Получаване на фармацевтичен състав:течност за С инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 цд физиологичен разтвор 1 мл мг порция от съединението, съгласно изобретението, се разтварят в 90 мл физиологичен разтвор и разтворът се нагласява до общ обем 100 мл със същия солев разтвор, разпределят се на 1 мл порции в ампула от 1 мл и след това се стерилизират при 115°С в продължение на 30 минути до получаване на течноста за инхалиране.

Пример 103

Получаване на фармацевтичен състав: прах за инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 цд

Лактоза

4000 цд г от съединението, съгласно изобретението, се смесват равномерно с 400 г лактоза и 200 мг порция от сместа се

124 пакетира в инхалатор за прах за използване при получаване на прах за инхалиране.

Пример 104

Получаване на фармацевтичен състав: аерозол за инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 цд

Дехидратиран/абсолютен/етилов алкохол USP 8,400 цд 1,1,1,2-Тетрафлуороетан/НРС-134А/ 46,810 цд

Концентратът на активния инградиент се получава посредством разтваряне на 0.0480 г от съединението, съгласно изобретението, в 2.0160 г етилов алкохол. Концентратът се прибавя към подходящ апарат за пълнене. Концентратът на активния инградиент се разпределя в контейнер за аерозоли, горното пространство на контейнера се продухва с азот или пара на HFC-134A / инградиентите за продухване не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород / и се запечатва с клапан. 11.2344 г HFC134А пропелент след това се нагнетяват в затворения контейнер.

Claims (36)

1. Съединение с формула /I/:

/I/ където В означава фенилен пръстен, 5 до 10-членна хетероатомна група, съдържаща един или повече хетероатома, или нафталенил, 5,6,7,8тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, или бифенилна група;

R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, или хидроксилна група, фенилна група, OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR⁷R⁸, -CN, -NO², -COOR⁷ или - CF₃ група, или правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група, където R⁷ и R⁸ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена алкилна група, или заедно образуват алицикличен пръстен; или R¹ и R² заедно образуват ароматен или алицикличен пръстен или хетероциклична група;

η означава цяло число от 0 до 4;

126

А означава група, избрана от : -СН₂-, -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, CR⁹R¹⁰-, -CO-, -Ο-, -S-, -S/O/-, -S/O/₂- -NR⁹- , където R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена нисша алкилна група или заедно образуват алицикличен пръстен;

m означава цяло число от 0 до 8, при условие, че когато т=0, А е различно от-СН₂-;

р означава цяло число от 1 до 2 и заместването в азониевия бицикличен пръстен може да бъде в положение

2,3 или 4, включващо всички възможни конфигурации на асиметричните въглеродни атоми;

R⁴ означава група със структурата:

където R¹¹ означава водороден или халогенен атом, хидрокси група, алкокси група, нитро група, циано група, -COR¹² или NR¹²R¹³ , където R¹² и R¹³ са еднакви или различни и са избрани от водород и правоверижни или разклонени нисши алкилни групи, или правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група;

R⁵ означава алкилна група с 1 до 7 въглеродни атом, алкенилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, алкинилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома,

127 циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или група с формулата:

където q=1 или 2 и R¹¹ има посочените по-горе значения;

R⁶ означава водороден атом, хидрокси група, метилна група

L или -СН₂ОН група; и

X’ означава фармацевтично приемлив анйон на моно или поливалентна киселина.

2. Съединение, съгласно претенция 1, при което р означава

2.

3. Съединение, съгласно претенция 1 или 2, при което R⁴ означава незаместена фенилна, 2-тиенилна, 3-тиенилна, 2фурилна или 3- фурилна група.

4. Съединение, съглано която и да е от предшестващите претенции, при което R⁵ означава циклопентилна, циклохексилна, фенилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна, бензилна или фенетилна група.

5. Съединение, съглано която и да е от предшестващите претенции, при което групата -O-CO-C/R⁴//R⁵//R⁶/ означава 2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси; 2,3дифенилпропионилокси; 2-хидроксиметил-2,3дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-2,3дифенидпропионилокси; 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2128

ИАпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2илпент-3-иноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2-циклохексил-2фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2-циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси и 2-хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси.

6. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите

С претенции, при което В означава фенилна, пиролилна, тиенилна, фурилна, бифенилна, нафталенилна, 5,6,7,8,тетрахидронафталенилна, бензо[ 1,3] диоксолилна, имидазолилна или бензотиазолилна група.

7. Съединение, съгласно претенция 6, при което В означава фенилна, пиролилна или тиенилна гурпа.

8. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом или хидрокси, метилна, трет.-бутилна, -СН₂ОН, 3-хидроксипропилна, ОСН₃ -N/CH₃/₂, -NHCOCH₃, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група.

9. Съединение, съгласно претенция 8, при което R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом или хидрокси група.

10. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което п= 0 или 1; m означава цяло число от

129

1 до 6; и А означава -CH₂-, -СН=СН-, -CO-, -NCH₃-, -О- или -S-група.

11. Съединение, съгласно претенция 10, при което m означава 1,2 или 3 и А означава -СН₂-, -СН=СН-, -О- или -

S- група.

12. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите петенции, при което азониевобицикло групата е заместена при азотния атом с група, избрана от 3-феноксипропил, 2феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3-фенилпропил, 3-/3хидроксифенокси/пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил, 3тиен-2-илпропил, 4-оксо-4-тиен-2-илбутил, 2-бензилоксиетил,

3- о-толилоксипропил, 3-/3-цианофенокси/пропил, 3/метилфениламино/пропил, 3-фенилсулфанилпропил, 4-оксо-

4- фенилбутил, 3-/2-хлорофенокси/пропил, 3-/2,4- дифлуорофенокси/пропил, 3-/4-метоксифенокси/пропил, 3/бензо[ 1,3] диокосл-5-илокси/пропил.

13. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което X’ означава хлорен, бромен, трифлуороацетатен или метансулфонатен анйон.

14. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което азониевобицикло групата е заместена в положение -3.

15. Съединение, съгласно претенция 14, при което заместителят в положение -3 на азониевобицикло групата има R конфигурация.

130

16. Съединение, съгласно претенция 14, при което заместителят в положение -3 на азониевобицикло групата има S конфигурация.

17. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции , при което въглеродният атом, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има R конфигурация.

18. Съединение, съгласно която и да е от 1 до 16 претенция , при което въглеродният атом, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има S конфигурация.

19. Съединение, съгласно която и да е от предшестващите претенции , което е единичен изомер.

20. Съединение, съгласно претенция 1, което е:

/ЗР/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси /-1 -/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси /-1 фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси /-1 -/3феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /ЗР/-3-/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси /-1 -/2феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид

131 /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/ -1-/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/ -1 -/3тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -/3феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси/ -1 -12феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан бромид /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/ -1 -13феноксипропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси/ -1 -/3Ий****, ¹ феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси/ -1 -/З-тиен-2илпропил/-1-азониевбицикло! 2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси/ -1 -/3феноксипропил/-1-азониевбицикло! 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси/ -1 -/3-тиен2илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

132 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗН/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-/2-феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан бромид /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-фенилалил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1 -[ 4-/4-флу орофенил/-4-оксобутил] -1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗА/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/3-хидроксифенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

133

1- /2-Бензилоксиетил/-/ЗВ/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-

2- тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/3-орто-толилоксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

1 -[ 3-/3-Цианофенокси/пропил ]-/3R/-3-[ /28/-2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1 -[ 3-/нафтален-1 -илокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/метилфениламино/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-/3-фенилсулфанилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-/4-оксо-4-фенилбутил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Хлорофенокси/пропил ]-/ЗВ/-3-[/28/-2-циклопентил-2хи дрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1 -азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

134 /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/Бифенил-4-илокси/пропил]-/ЗР/-3-[/28/-2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/2,4-дифлуорофенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-

1 -[3-/4-метоксифенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/пропил]-1азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/Бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил ]-/3R/-3-[/2S/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат ** 1-[3-/2-Карбамоилфенокси/пропил]-/ЗР/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/4-Ацетиламинофенокси/пропил]-/ЗР/-3-[/28/-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

135 /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/4-нитрофенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

С /314/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло [ 2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2Р/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-/2-феноксиетил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-фенетил-1-азониевбицикло[ 2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1 -[ 3-фенилпропил]-1 -азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1 -[ 3-фениладил]-1 -азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

136 /ЗП/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]1-[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1-азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28Л2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/28/-2-1Диклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1 -/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат _л /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-[ /2В/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2В/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат

137 /ЗР/-3-[/2В/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2R/-2-L4nkAOxekcHA -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2R/-2-l_lnkAOxekcHA- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1w /3-феноксипропил/-1 -азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2S/-2-l_lnkAOxekcHA- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2S/-2-L[nkAOxekcHA- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/2в/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан ^w трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2- хидроксиацетокси]1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси]1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/2в/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

138 /ЗА/-3-[/2А/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси]1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2П/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси]1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2А/-2-Циклохексил--2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси] 1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗА/-3-[/2А/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2П/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗП/-3-[/2В/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-фенилсулфанилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

139 /ЗВ/-3-[/28/-2-Циклопентил- -2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1/3-фенилсулфаниАпропил/-1-азониевбицикло [ 2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрикси-2-тиен-2-ил-ацетокси]1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/28/-2-Циклохексил--2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] -1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат 1[3-/3-Цианофенокси/пропил ]- /3R/-3-[/2S/-2-L4nkAOxekcnA- -2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил-ацетокси]1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-[/2Р/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-фенетил-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат 1[3-/3-Цианофенокси/пропил ]- /3R/-3-[/2R/-2-unkAOxekcnA- -2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат /ЗР/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси/-1-/3феноксипропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /Зв/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил-ацетокси]1-/3-феноксипропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан бромид /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси -2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2] октан трифлуороацетат

140 /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси -2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-фенилпропил/-1-азониевбицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/2R/-2- Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси ]-1-/3тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/2R/-2- Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси J-1-/3феноксипропил/-1-азониевбицикло! 2.2.2]октан трифлуороацетат.

w

21. Метод за получаване на съединение с формула /I/:

където R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, т, р и В, А и X имат посочените в която и да е от 1 до 18 претенция, значения, характеризиращ се с това, че азотния атом на азониевобицикличния пръстен на съединение с формула /III/:

където R⁴, R⁵, R⁶ и р имат посочените по-горе значения, се кватернизира с алкилиращо средство с формула/П/,

141 (II) където R¹, R², R³, n, m, А и В имат посочените по-горе значения и W означава всяка отцепваща се група.

22. Метод, съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че W означава група X, както е дефинирана в претенции 1 или 13.

23. Метод, съгласно претенция 21 или претенция 22, характеризиращ се с това, че получената в резултат реакционна смес се пречиства посредством екстракциятвърда фаза.

24. Съеинение с формула /III/:

където р, R⁴, R⁵ и R⁶ имат посочените в претенция 1, значения, заместителят на азабицикло групата е в положение 3 или 4 и когато е в положение 3 този заместен въглерод има енантиомерно чиста R или S конфигурация,

142 при условие, че R⁴ означава 3-тиенилна група и R⁵ означава циклохексилна група и R⁶ е различен от хидрокси група.

25. Съединение, съгласно претенция 24, при което заместителят на азабицикло групата е в положение 3 с R конфигурация.

26. Съединение, съгласно претенция 24, при което заместителят на азабицикло групата е в положение 3 с S конфигурация.

27. Съединение, съгласно която и да е претенция от 24 до w 26, при което въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има R конфигурация.

28. Съединение, съгласно която и да е претенция от 24 до

26, при което въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има S конфигурация.

29. Съединение, съгласно която и да е претенция от 24 до

26, което е единичен изомер.

30. Съединение, съгласно претенция 24, което е /3R/-1-Азабицикло! 2.2.2] окт-3-илов естер на /2R/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

/3R/-1-Азабицикло! 2.2.2] окт-3-илов естер на /2S/-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

/ЗР/-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /2R/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

/3R/-1-Азабицикло! 2.2.2] окт-3-илов естер на /2S/-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

1-Азабицикло[2.2.2]окт-4-илов естер на /2Р/-2-циклохексил-2хидрокси-2-фенилоцетна киселина.

143

31. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 20, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител.

32. Използване на съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 20 или на фармацевтичен състав, съгласно претенция 31, за лечение на хора или животни.

33. Използване, съгласно претенция 32, при което лечението включва респираторни, урологични или гастроинтестинални ч* заболявания или разстройства.

34. Използване на съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 20, или на фармацевтичен състав, съгласно претенция 31, за производство на медикамент за лечение на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

35. Комбиниран продукт, характеризиращ се с това, че съдържа:

/1/ съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 20; и /2/ друго съединение, ефективно при лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства за едновременно, разделно или последователно приложение.

36. Комбиниран продукт, съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че съдържа:

/1/ съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 20; и /2/ β₂ агонист, стероид, антиалергично средство, фосфодиастераза IV инхибитор и/или левкотриен D4/LTD4/

144 антагонист за едновременно, разделно или последователно приложение при респираторно заболяване.