ES2882807T3 - Heterociclil carboxamidas N-sustituidas - Google Patents

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Catherine Howsham
Darren Legrand
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: A es N; B es N o CR5; D es N o CR6; E es CR7; R1 se selecciona de H, halógeno; arilo C6-C14; un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y NR11R12, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; R2 es CF3; Ra es H; R3 es H o Me; R5 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y -(alquil C0-C4)-CO2R15, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo de fórmula: -(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18; o R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z; X está ausente, es O, S, CO, SO, SO2 o CH2; n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1, 2 y 3; R11 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C10 y -(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C8; R12, R15 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o R11 y R12, y R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde dicho grupo heterocíclico es un anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado; Z se selecciona independientemente de OH; arilo; O-arilo; bencilo; O-bencilo; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; OR19; oxo; CN; 0 NO2; halógeno; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6; y R19 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; (alquil C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y alquilo C(O)C1-C6; (alquil C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y (alquil C0-C4)-O grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2.

Description

DESCRIPCIÓN
Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a heterociclil carboxamidas N-sustituidas, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos. En particular, las heterociclil carboxamidas N-sustituidas que modulan la actividad del CFTR y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias o de la hidratación de las mucosas, incluida, por ejemplo, la fibrosis quística.
El documento WO 2007/068619 A1 describe derivados de pirazolo[4, 3-c] piridina sustituidos con -S(O)2-R activos como inhibidores de cinasas.
El documento US 3573306 A describe un proceso para la preparación de 3,5-diamino-6-halopirazinamidas N-sustituidas que se dice que tienen utilidad como agentes diuréticos.
PLoS One. 2012; 7(8): e44059 describe, entre otras cosas, que el CFTR regula la patogenia temprana de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, como se demuestra en ratones que sobreexpresan pENaC-Tg, y se concluye que una reducción de la actividad del CFTR puede contribuir a la aparición y gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I:
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o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
A es N;
B es N o CR5;
D es N o CR6;
E es CR7;
R1 se selecciona de H; halógeno; arilo C6-C14; un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y NR11R12; en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z;
R2 es CF3;
Ra es H;
R3 es H o Me;
R5 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y -(alquil C0-C4)-CO2R15, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o
R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo de fórmula:
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18; o
R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z;
X está ausente, es O, S, CO, SO, SO2 o CH2;
n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1, 2 y 3;
R11 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C10 y -(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C8;
R12, R15 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o R11 y R12, y R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z;
Z se selecciona independientemente de OH; arilo; O-arilo; bencilo; O-bencilo; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; OR19; oxo; CN; NO2; halógeno; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6;
R19 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; (alquil C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y alquilo C(O)C1-C6; (alquil C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y (alquil C0-C4)-O grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2.
A menos que se especifique otra cosa, la expresión "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de Fórmula (I) y subfórmulas de esta, sales del compuesto, hidratos o solvatos de los compuestos, así como todos los estereoisómeros (incluidos diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos etiquetados isotópicamente (incluidas sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
A efectos de interpretación de la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, cuando proceda, las expresiones y los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo mencionado puede estar sustituido en una o más posiciones con una cualquiera o cualquier combinación de los radicales que se enumeran a continuación.
"Opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z" indica que el grupo pertinente puede incluir uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los grupos incluidos en la definición de Z. Por lo tanto, cuando hay dos o más sustituyentes del grupo Z, éstos pueden ser iguales o diferentes.
"Halo" o "halógeno", como se utilizan en la presente, pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo C1-C8", como se utiliza en la presente, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Alcoxi C1-C8", como se utiliza en la presente, indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
El término "alquileno" indica una cadena hidrocarbonada saturada de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Amino-alquilo C1-C8" y "amino-alcoxi C1-C8" indica amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo C1-C8, por ejemplo, NH2-(C1-C8)- o a alcoxi C1-C8, por ejemplo, NH2-(C1-C8)-O-. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Alquilamino C1-C8" y "di(alquil C1-C8)amino" indican alquil C1-C8, como se ha definido anteriormente, unido por un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo C1-C8 en di(alquil C1-C8)amino pueden ser iguales o diferentes. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Amino-(hidroxi)-alquilo C1-C8" indica amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo C1-C8 e hidroxi unido por un átomo de oxígeno al mismo alquilo C1-C8. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Alquilcarbonilo C1-C8" y "alcoxicarbonilo C1-C8", como se utilizan en la presente, indican alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8, respectivamente, como se han definido en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Cicloalquilcarbonilo C3-C8", como se utiliza en la presente, indica cicloalquilo C3-C8, como se ha definido anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Aralquilo C7-C14", como se utiliza en la presente, indica alquilo, por ejemplo, alquilo C1-C4, como se ha definido anteriormente en la presente, sustituido con un grupo carbocíclico aromático C6-C10, como se define en la presente. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Grupo carbocíclico C3-C15", como se utiliza en la presente, indica un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono de anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo C3-C8. Los ejemplos de grupos carbocíclicos C3-C15 incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo, incluidos indanilo e indenilo y biciclodecilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Arilo" o "grupo carbocíclico aromático C6-C15", como se utiliza en la presente, indica un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos carbocíclicos aromáticos C6-C15 incluyen, pero sin limitación, fenilo, fenileno, bencenotriílo, naftilo, naftileno, naftalenotriílo o antrileno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C10, entonces la definición ha de modificarse en consecuencia.
"Grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros", "grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros", "grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros", "grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros", "grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros" y "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros", se refieren, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros y de 5 a 14 miembros que contienen al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados (aromáticos). El grupo heterocíclico incluye grupos de un solo anillo, grupos de anillos condensados y grupos con puentes. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano o tiazol.
En otra realización, los compuestos individuales de acuerdo con la invención son los enumerados en la sección de Ejemplos que figura más adelante.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), que se selecciona de:
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Cidopropil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-morfolin-4-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
Ácido 5-[(3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carbonil)-amino]-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-dimetilamino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Piperidin-1-ilmetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida;
3-(3-Amino-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamido)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de tercbutilo;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida;
3-Amino-6-bromo-N-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pi razin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pi razin-2-carboxamida;
3-Amino-6-cloro-N-(1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
5-(3-Amino-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamido)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo;
3-Amino-N-(3-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-(4-fluorofenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-trifluoro metil-pi ridi n-2-carboxílico;
(1H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 5-amino-2'-metoxi-3-trifluoro metil-[2,3'] bipiridinil-6-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 5-amino-6'-metoxi-3-trifluorometil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (4-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Los expertos en la técnica entienden que las combinaciones de sustituyentes cuando no son posibles no son un aspecto de la presente invención.
En toda la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que figuran más adelante, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprende", o variaciones, tales como "comprenden" o "que comprende", implican la inclusión de un elemento integrante o etapa o grupo de elementos integrantes o etapas indicados, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa o grupo de elementos integrantes o etapas.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la disposición y la configuración de los átomos. Como también se utiliza en la presente, la expresión "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto determinado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer en su pareja de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que hacen girar el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio. Determinados compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos se pueden encontrar presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, 0 como mezclas de isómeros tales como racematos y mezclas de diastereómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya todos los posibles isómeros de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Como se utiliza en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. "Sales" incluye, en particular, "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas de las que pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas 1 a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico de carácter básico y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Las reacciones de este tipo normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden consultar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula proporcionada en la presente también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente, de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto por que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente tal como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT.
Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando unos reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular el deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de las necesidades de dosificación o una mejora del índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada uno de los átomos de deuterio designados), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención, incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Dichos procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención, puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
Por consiguiente, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de éstos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de estos.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de los productos finales o intermedios puede resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de este, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. Por tanto, en particular se puede emplear un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, high pressure liquid chromatography) utilizando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos intrínsecamente o mediante diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos de manera inherente o por diseño.
Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas. La tautomería es bien conocida por los expertos en la técnica y el experto apreciará fácilmente qué grupos son capaces de tautomerizarse para formar las diferentes formas tautoméricas. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I. En particular, los compuestos de la invención pueden tautomerizarse de la siguiente manera:
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Ambas formas tautoméricas se consideran dentro del ámbito de las reivindicaciones. Por lo tanto, la referencia a una forma tautomérica específica pretende incluir todas y cada una de las formas tautoméricas alternativas.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Síntesis
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas que se describen más adelante y en los Ejemplos. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se efectúen. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diversos sustituyentes en los intermedios sintéticos y los productos finales que se muestran en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas totalmente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando sea necesario como lo entiende un experto en la técnica, o en formas precursoras que pueden elaborarse posteriormente en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la técnica. Los sustituyentes también pueden añadirse en diversas etapas a lo largo de la secuencia de síntesis o después de la finalización de la secuencia de síntesis. En muchos casos, pueden utilizarse manipulaciones de grupos funcionales habitualmente utilizadas para transformar un intermedio en otro intermedio, o un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Son ejemplos de dichas manipulaciones la conversión de un éster o una cetona en un alcohol; la conversión de un éster en una cetona; las interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; la alquilación, la acilación y la sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. Los sustituyentes también pueden añadirse utilizando reacciones comunes, tales como la alquilación, la acilación, la halogenación o la oxidación. Dichas manipulaciones son bien conocidas en la técnica, y muchas obras de referencia resumen procedimientos y métodos para dichas manipulaciones. Algunas obras de referencia que proporcionan ejemplos y referencias a la bibliografía primaria de síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones habitualmente utilizadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a edición, Wiley y Chichester, Ed. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group , Katritzky et al. (editores de la serie), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de la serie), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en este campo es la elección racional del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos que se describe en la presente invención. Pueden elegirse múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula de manera que cada uno de estos grupos protectores pueda retirarse sin la retirada de otros grupos protectores en la misma molécula, o bien pueden retirarse varios grupos protectores utilizando la misma etapa de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un relato autorizado que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
En general, los compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden sintetizarse por las vías que se describen en el Esquema 1 y en los Ejemplos.
Cuando A es nitrógeno y B es CH, el resto de piridinilo se puede sintetizar de acuerdo con el esquema general 1 que se muestra más adelante.
Esquema 1
Puede utilizarse un proceso de síntesis similar para los compuestos de acuerdo con la invención en los que A es CH y B es nitrógeno mediante el uso del compuesto de partida pertinente.
Cuando A y B son ambos nitrógeno, el resto de pirazina se puede sintetizar de acuerdo con el esquema general 2 que se muestra más adelante.
Esquema 2
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El resto de pirazol o triazol se añade normalmente a través de una reacción de formación de amida como se muestra más adelante en el esquema general 4.
Esquema 4
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El grupo R1 se puede introducir a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio como se muestra en el esquema general 5 más adelante, o mediante una reacción de sustitución nucleófila aromática como se muestra en el esquema general 6 más adelante.
Esquema 5
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En los esquemas generales anteriores, A, B, D, E, R1 y R2 son todos como se definen en cualquier parte de la presente. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utiliza un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se realizan las etapas restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.
El experto apreciará que las vías de síntesis generales detalladas anteriormente muestran reacciones comunes para transformar los materiales de partida según sea necesario. No se proporcionan las condiciones específicas de reacción, pero éstas son bien conocidas por los expertos en la técnica y se considera que las condiciones apropiadas están dentro del conocimiento habitual del experto.
Los materiales de partida son compuestos disponibles en el mercado o son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de procedimientos descritos en la técnica de la química orgánica.
Los compuestos de fórmula (I), en forma libre, pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la técnica. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contengan un disolvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de fórmula (I) pueden recuperarse de las mezclas de reacción y purificarse de manera convencional. Los isómeros, tales como los estereoisómeros, pueden obtenerse de manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida correspondientemente asimétricamente sustituidos, por ejemplo, ópticamente activos.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sal, presentan valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del CFTR, por ejemplo, como se indica en los ensayos in vitro e in vivo que se proporcionan en las siguientes secciones y, por lo tanto, están indicados para la terapia.
Teniendo en cuenta su modulación de la actividad del CFTR, los compuestos de fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de afecciones que responden a la modulación de la actividad del CFTR, en particular de afecciones que se benefician de la hidratación de las mucosas, tales como la fibrosis quística.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se define en cualquier parte de la presente para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por CFTR, en particular una afección inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o la hidratación de las mucosas. Dichas afecciones incluyen, por ejemplo, la fibrosis quística, la discinesia ciliar primaria, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y las infecciones de las vías respiratorias.
Un aspecto adicional más de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por CFTR, en particular una afección inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o la hidratación de las mucosas.
Una realización de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria o alérgica seleccionada de la fibrosis quística, la discinesia ciliar primaria, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma y las infecciones de las vías respiratorias.
Las enfermedades mediadas por la modulación de la actividad del CFTR, incluyen enfermedades asociadas a la regulación de los volúmenes de líquidos a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen de líquido de la superficie de las vías respiratorias es un regulador clave del aclaramiento mucociliar y del mantenimiento de la salud pulmonar. La modulación de la actividad del CFTR promoverá la acumulación de líquido en el lado de la mucosa del epitelio de las vías respiratorias, promoviendo de este modo el aclaramiento de moco y evitando la acumulación de moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluidas las vías respiratorias pulmonares). Dichas enfermedades incluyen las enfermedades respiratorias, tales como la fibrosis quística, la discinesia ciliar primaria, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y las infecciones de las vías respiratorias (agudas y crónicas; víricas y bacterianas). Las enfermedades mediadas por la modulación de la actividad del CFTR también incluyen enfermedades distintas de las enfermedades respiratorias que se asocian a una regulación anormal de los líquidos a través de un epitelio, quizás implicando una fisiología anormal de los líquidos superficiales protectores sobre su superficie, por ejemplo, el síndrome de Sjogren. Además, la modulación de la actividad del CFTR en el riñón podría usarse para promover la diuresis y, por lo tanto, inducir un efecto hipotensor.
El tratamiento que se describe en la presente puede ser sintomático o profiláctico.
El asma incluye tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica), el asma leve, el asma moderada, el asma grave, el asma bronquial, el asma inducida por el ejercicio, el asma ocupacional y el asma inducida después de una infección bacteriana. El tratamiento del asma también debe entenderse como el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que presentan síntomas de sibilancias y que han sido diagnosticados o pueden ser diagnosticados como "lactantes con sibilancias", una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica y ahora con frecuencia identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana. (A efectos prácticos, se hace referencia a esta afección asmática particular como "síndrome del niño con sibilancia").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá de manifiesto por la reducción de la frecuencia o la gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora de la función pulmonar o la mejora de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, puede ponerse de manifiesto por la reducción de la necesidad de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, antiinflamatorios (por ejemplo, corticoesteroides) o broncodilatadores. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos propensos a la "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo, entre las 4 y las 6 de la mañana, es decir, en un momento normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática del asma administrada anteriormente.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye la bronquitis crónica o la disnea asociada a ella, el enfisema, así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia farmacológica, en particular, otra terapia farmacológica inhalada. La invención también se puede aplicar al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis, que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crúpica, crónica o ftinoide.
La enfermedad de la sequedad ocular se caracteriza por una disminución de la producción acuosa de lágrimas y por perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas en la película lagrimal. Hay muchas causas de la sequedad ocular, algunas de las incluyen la edad, la cirugía ocular con láser, la artritis, los medicamentos, las quemaduras químicas/térmicas, las alergias y las enfermedades, tales como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones a través del CFTR potenciaría el transporte de líquidos desde las células endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados a la enfermedad del ojo seco.
El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad de todo el cuerpo, incluidos los ojos, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen sequedad ocular, bucal y vaginal, así como enfermedades pulmonares. La enfermedad también se asocia a la artritis reumatoide, el lupus sistémico, la esclerosis sistémica y la polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas causa la enfermedad, para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a aliviar los síntomas asociados.
En otro aspecto, la invención describe un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una afección que responda a la modulación de la actividad del CFTR, por ejemplo, enfermedades asociadas a la regulación de los volúmenes de líquidos a través de las membranas epiteliales, en particular una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, por ejemplo, la fibrosis quística y la EPOC.
En otro aspecto, la invención describe un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que responda a la modulación de la actividad del CFTR, por ejemplo, enfermedades asociadas a la regulación de los volúmenes de líquidos a través de las membranas epiteliales, en particular una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, por ejemplo, la fibrosis quística y la EPOC.
La idoneidad de los moduladores de la actividad del CFTR como tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la hidratación de las mucosas, puede someterse a ensayo determinando el movimiento de los iones cloruro en un ensayo basado en células adecuado. Por ejemplo, pueden utilizarse células individuales o epitelios confluentes, que expresan endógenamente o que se han modificado por ingeniería genética para sobreexpresar el CFTR, para evaluar la función del canal utilizando técnicas electrofisiológicas o estudios de flujo de iones. Véanse los métodos descritos en: Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005).
Los moduladores de la actividad del CFTR, incluidos los compuestos de fórmula (I), también son útiles como agentes coterapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias farmacológicas, tales como sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o antitusivas, en particular en el tratamiento de la fibrosis quística o de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos o como medio para reducir la dosificación necesaria o los posibles efectos secundarios de dichos fármacos.
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
Puede proporcionarse un producto que comprenda un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. La terapia puede ser el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el CFTR. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y el o los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y el o los otros agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la invención describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro agente o agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.
Puede proporcionarse un kit que comprenda dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). El kit puede comprender medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un blíster, tal como los utilizados normalmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit se puede utilizar para administrar formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para titular las composiciones separadas unas frente a otras. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias de combinación, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Por otro lado, el compuesto de la invención y el otro producto terapéutico pueden reunirse en una terapia de combinación: (i) antes de dispensar el producto combinado a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios médicos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
La invención también describe un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también describe otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también describe un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también describe otro agente terapéutico para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse para tratar una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, en un plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. Otro agente terapéutico puede utilizarse para tratar una enfermedad o afección mediada por el CFTR, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, en un plazo de 24 horas) con un compuesto de fórmula (I).
Por consiguiente, la invención incluye como aspecto adicional una combinación de un modulador de la actividad del CFTR con agentes osmóticos (solución salina hipertónica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueantes de ENaC, una sustancia farmacológica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, antitusiva, antibiótica y/o de DNasa, en donde el modulador de la actividad del CFTR y la sustancia farmacológica adicional pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos macrólidos, por ejemplo, tobramicina (TOBI™).
Las sustancias farmacológicas de tipo DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (Pulmozyme™), una solución altamente purificada de desoxirribonucleasa humana recombinante I (rhDNasa), que escinde selectivamente el ADN. La dornasa alfa se utiliza para tratar la fibrosis quística.
Otras combinaciones útiles de moduladores de la actividad del CFTR con fármacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocinas, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, Cx Cr 3, CXCR4, CXCR5, en particular antagonistas de CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como el cloruro de N-[[4-[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-cidohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770) y los antagonistas de CCR-5 descritos en los documentos USP 6.166.037 (en particular, las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular, la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular, la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticoesteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51,60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas de receptores de glucocorticoides no esteroideos, tales como aquellos descritos en los documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos descritos en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas de receptores de adenosina A2B, tales como aquellos descritos en el documento WO 02/42298; y agonistas de adrenoceptores beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol y, especialmente, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula (I) del documento WO 00/75114, preferentemente compuestos de los Ejemplos de este, especialmente un compuesto de fórmula:
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que se corresponde con el indacaterol y sales farmacéuticamente aceptables de este, así como los compuestos (en forma libre o de sal o solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601, y también los compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, así como también los descritos en EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285.
Los fármacos antiinflamatorios y broncodilatadores duales adecuados incluyen un agonista de receptores adrenérgicos beta-2/antagonistas muscarínicos duales tales como los descritos en USP 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias farmacológicas antihistamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratadina, desloratadina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como los dados a conocer en los documentos JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.
La invención describe además una combinación de un modulador de la actividad del CFTR con un corrector del CFTR, en donde el modulador de la actividad del CFTR y el corrector del CFTR pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica. Los correctores del CFTR adecuados incluyen VX-809
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y
VX-661
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En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar en una forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc. Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con películas o tener un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y las composiciones de este tipo pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente refinadas y de gusto agradable. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para su uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y favorablemente se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen un 0,1-75 %, o contienen un 1-50 %, del principio activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, en la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración por aerosol o similares. Dichos sistemas de administración tópica serán particularmente apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo, para el uso profiláctico en cremas solares, lociones, pulverizaciones y similares. Por lo tanto, son especialmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede concernir a una inhalación o una aplicación intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una combinación seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención describe además composiciones farmacéuticas anhidras y formas farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de determinados compuestos.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas farmacéuticas de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o de baja humedad y condiciones de baja humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitación, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), blísteres y envases de tiras.
La invención describe además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad de descomposición del compuesto de la presente invención como principio activo. Dichos agentes, a los que se denomina en la presente "estabilizantes", incluyen, pero sin limitación, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, contiene preferentemente, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 % en peso) y/o uno o más tensioactivos, tales como el ácido oleico o el trioleato de sorbitano y/o uno o más agentes de carga, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, contiene preferentemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micrómetros, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del rendimiento del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, contiene preferentemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un cosolvente, tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser un tensioactivo.
Se describen aspectos adicionales de la invención, tales como:
(a) un compuesto de fórmula (I) en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo, en forma micronizada;
(b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma inhalable;
(c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y
(d) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de fórmula I en forma inhalable.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en dosis unitarias de 1-1000 mg de uno o más principios activos para un sujeto de 50-70 kg, o 1-500 mg o 1-250 mg o 1-150 mg o 0,5-100 mg, o 1-50 mg de principios activos. En general, las dosis diarias adecuadas para la administración por inhalación son del orden de 0,005­ 10 mg, mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05-100 mg. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, de la composición farmacéutica o de las combinaciones de estos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando o de su gravedad. Un médico, clínico o veterinario de habilidad habitual puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de estos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosis in vitro puede variar entre concentraciones de 10'3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar, dependiendo de la vía de administración, entre 0,1-500 mg/kg, o entre 1­ 100 mg/kg.
Como se utiliza en la presente, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares, y combinaciones de estos, que conocerán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteínica, o que mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, retardará o retrasará la progresión de la enfermedad o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediados por el CFTR, o (ii) asociados a la actividad del CFTR, o (iii) caracterizados por la actividad (normal o anormal) del CFTR; o (2) reducir o inhibir la actividad del CFTR; o (3) reducir o inhibir la expresión del CFTR. En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del CFTR; o para reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión del CFTR.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de estos). En otra realización, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o del trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En otra realización más, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o el trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en calidad de vida de dicho tratamiento.
Como se utiliza en la presente, ha de interpretarse que los términos "un", "uno/a", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones), incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en la presente o se contradiga claramente por el contexto.
Uso farmacéutico y ensayo
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en lo sucesivo en la presente denominados como alternativa "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos son moduladores adecuados de la actividad del CFTR y pueden someterse a ensayo en los siguientes ensayos.
Ensayo de potencial de membrana
La actividad del CFTR puede cuantificarse midiendo el potencial transmembrana. Los medios para medir el potencial transmembrana en un sistema biológico pueden emplear una serie de métodos que incluyen ensayos electrofisiológicos y de potencial de membrana basados en la fluorescencia óptica.
El ensayo de potencial de membrana óptico utiliza un colorante potenciométrico con carga negativa, tal como el colorante de potencial de membrana FLIPR (f Mp ) (véase Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. "A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels". J Biomol Screen. Febrero de 2002; 7(1): 79-85) que cuando es extracelular se une a un agente de inactivación. Tras la despolarización celular, el colorante con carga negativa se redistribuye hacia el compartimento intracelular, separándose del agente de inactivación impermeabilizante de membrana, lo que produce un aumento de la fluorescencia. Este cambio en la fluorescencia es proporcional al cambio en el potencial transmembrana que puede ser resultado de la actividad del CFTR. Los cambios en la fluorescencia pueden controlarse en tiempo real mediante un detector de fluorescencia equipado apropiadamente, tal como el FLIPR (lector de placas de formación de imágenes fluorimétricas) en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
Cultivo celular:
Para los experimentos de potencial de membrana se utilizaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban establemente el canal AF508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37 °C en CO2 al 5 % v/v y una humedad del 100 % en medio de Eagle modificado (MEM) complementado con suero de ternera fetal al 8 % v/v, metotrexato 100 |jg/ml y penicilina/estreptomicina 100 U/ml. Las células se cultivaron en frascos de cultivo de tejido de 225 cm2 Para los ensayos de potencial de membrana, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 40.000 células por pocillo, se dejaron adherir y después se mantuvieron a 26 °C durante 48 h para facilitar la inserción del canal.
Ensayo de potenciación:
El ensayo de detección de potencial de membrana utilizó una solución extracelular con un contenido bajo de iones cloruro (~5 mM) combinada con un protocolo de adición doble. La primera adición fue de tampón con o sin compuesto de ensayo, seguida 5 minutos después de una adición de forskolina (1-20 jM ): este protocolo favorece el eflujo de cloruro máximo en respuesta a la activación de AF508-CFTR. El eflujo de iones cloruro mediado por AF508-CFTR conduce a una despolarización de la membrana que se controla ópticamente mediante el colorante FMP.
Soluciones:
Cloruro extracelular de nivel bajo (mM): Na-gluconato 120, CaCh 1,2, KH2PO43,3, K2HPO40,8, MgCh 1,2, D-glucosa 10,0, HEPES 20,0, pH 7,4 con NaOH
Colorante FMP: preparado según las instrucciones del fabricante en solución extracelular de nivel bajo de cloruro detallada anteriormente, a una concentración final de 10x y almacenada en alícuotas de 1 ml a -20 °C.
Ensayo IonWorks Quattro:
La actividad del CFTR también puede cuantificarse electrofisiológicamente utilizando la configuración de células enteras de la técnica de pinzamiento zonal (Hamill et al Pflugers Archive 1981). Este ensayo mide directamente las corrientes asociadas al flujo de cloruro a través de los canales del CFTR mientras se mantiene o se ajusta el voltaje transmembrana. Este ensayo puede utilizar micropipetas de vidrio individuales o matrices planas paralelas para medir la actividad del CFTR a partir de sistemas celulares nativos o recombinantes. Las corrientes medidas utilizando matrices planas paralelas pueden cuantificarse utilizando un instrumento apropiadamente equipado, tal como el IonWorks Quattro (Molecular Devices) o el Qpatch (Sophion). El sistema Quattro puede medir corrientes de CFTR de una sola célula por pocillo de registro (configuración h T) o, como alternativa, de una población de 64 células por pocillo (Población de pinzamiento zonal PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. "Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents". J Biomol Screen. Agosto de 2006; 11(5): 488-96).
Cultivo celular:
Para los experimentos IonWorks Quattro se utilizaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban establemente el canal AF508-CFTR. Las células se mantuvieron a 37 °C en CO2 al 5 % v/v con una humedad del 100 % en D-MEM complementado con FCS al 10 % (v/v), Penicilina/Estreptomicina 100 U/ml, NEAA al 1 % (v/v), Zeocina 1 mg/ml e Higromicina B 500 ug/ml. Para los experimentos, las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejidos de 225 cm2 hasta que estuvieron cerca de la confluencia y después se cultivaron a 26 °C durante 48-72 h para facilitar la inserción del canal. Las células se retiraron del matraz y se resuspendieron en solución de registro extracelular para la experimentación inmediata o, como alternativa, en medio de crecimiento complementado con DMSO al 10 % v/v y se congelaron a -80 °C como alícuotas de 1-2 ml para su uso en una fecha posterior.
Ensayo de potenciación:
Se colocaron células, a una densidad de 1,5-3 millones por ml, en el sistema Quattro, se añadieron a la matriz de parches plana y se dejaron establecer los sellos durante 5-10 minutos. Después de evaluar las resistencias de los sellos (habitualmente >50 MQ), se obtuvo el acceso a la célula entera mediante la perforación con anfotericina B 100 |jg/ml. Las corrientes basales se midieron mediante un barrido previo al compuesto obtenido mediante la aplicación de una rampa de voltaje de -100 a 100 mV. A esto le siguió la adición de tampón o compuesto de ensayo diluido en la solución extracelular complementada con forskolina 20 jM , en cada uno de los 384 pocillos de la matriz de parches plana. Después de una etapa de incubación (5-20 minutos) se midieron de nuevo las corrientes posteriores al compuesto mediante la aplicación de una rampa de voltaje de -100 a 100 mV. La diferencia en las corrientes entre los barridos previo y posterior al compuesto definió la eficacia de la potenciación del CFTR.
Soluciones:
Solución extracelular (ECS): NaCl 145 mM, CsCl 4 mM, D-glucosa 5 mM, TES 10 mM, CaCh 1 mM, MgCh 1 mM, pH 7,4 NaOH
Tampón intracelular (ICS): ácido L-aspártico 113 mM, CsOH 113 mM, CsCl 27 mM, NaCl 1 mM, MgCh 1 mM, EGTA 1 mM, TES 10 mM. pH 7,2 con CsOH. Filtro esterilizado antes de su uso.
Ensayo de transporte de iones:
Otro método para medir la función del CFTR es la medición de la corriente de cortocircuito en la cámara de Ussings. Las células epiteliales nativas o modificadas por ingeniería genética se cultivan hasta formar una monocapa confluente sobre un filtro semipermeable y se intercalan entre dos bloques de plexiglás. El flujo de iones cloruro a través del CFTR de un lado del epitelio al otro puede cuantificarse midiendo el flujo de corriente mientras se mantiene el potencial transepitelial a 0 mV. Esto se consigue utilizando electrodos de agar rellenos de KCl para sujetar la monocapa celular y medir el flujo de corrientes.
Cultivo celular:
Se cultivaron células FRT que expresaban establemente AF508-CFTR en plástico en medio F-12 modificado de Coon, complementado con NaHCO3 32 mM, suero bovino fetal al 10 % v/v, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 jg/m l e higromicina B 30 jg/m l como medio de crecimiento. Para los experimentos en la cámara de Ussing, las células se cultivaron como epitelios polarizados en insertos de soporte permeables Snapwell (500000 células/inserto en medio de crecimiento) y se cultivaron durante 7 a 9 días. Los insertos se alimentaron con medio de crecimiento F-12 modificado de Coon fresco cada 48 horas y 24 horas antes del experimento en la cámara de Ussing.
Para aumentar la expresión de la proteína CFTR AF508 en la superficie celular, las placas se incubaron a 27 °C durante 48 h antes de realizar un experimento en cámara Ussing.
Ensayo de potenciación:
Se utilizaron células epiteliales de la tiroides de rata Fischer (FRT), que expresaban establemente AF508-CFTR humana, como cultivos en monocapa sobre soportes permeables. La corriente de Cl- se midió usando la técnica de corriente de cortocircuito, con un gradiente de Cl- impuesto de basolateral a apical en cámaras de Ussing. Para medir las corrientes estables de Cl- las células FRT se cultivaron durante 48 h a 27 °C para facilitar la inserción de CFTR AF508 en la membrana plasmática. Los estudios en cámara de Ussing se realizaron análogamente a 27 °C. En estas condiciones, los efectos de las adiciones acumulativas de compuestos de ensayo sobre corrientes de CFTR AF508 pudieron cuantificarse con criterios de valoración de potencia y eficacia. Los compuestos se añadieron tanto en el lado apical como en el basolateral posteriormente a la adición de forskolina 10 |jM. La eficacia de los compuestos se comparó con un potenciador conocido tal como la gensiteína.
Soluciones:
Solución Ringer basolateral (mM): NaCl 126, NaHCO324, KH2PO40,38, K2HPO42,13, MgSO41, CaCl21 y glucosa 10.
Solución Ringer apical (mM): Na-gluconato 140, MgSO41, CaCh 2, HCl 1, glucosa 10 y NaHCO324.
También puede someterse a ensayo la capacidad de los compuestos para estimular la inserción de CFTR AF508 en la membrana celular usando los ensayos anteriores. Para estos ensayos, los protocolos fueron idénticos, salvo que las células no se cultivaron a temperatura baja (26 o 27 °C), sino que se incubaron con los compuestos de ensayo durante 12-24 horas antes del ensayo.
Los compuestos de los Ejemplos, que figuran en la presente más adelante, generalmente tienen valores de Ki en las mediciones de datos descritas anteriormente inferiores a 10 j M. Por ejemplo, los siguientes compuestos de Ejemplo tienen los valores de Ki especificados: Ejemplo 5: 0,07 j M, Ejemplo 7: 0,01 j M, Ejemplo 14: 0,255 j M, Ejemplo 18: 0,004 j M, Ejemplo 19: 1,55 j M, Ejemplo 22: 0,025 j M, Ejemplo 24: 0,02 j M, Ejemplo 25,1: 3,8 nM, Ejemplo 25,2: 13 nM, Ejemplo 25,3: 14 nM, Ejemplo 26,1: 30 nM, Ejemplo 26,2: 45 nM: Ejemplo 26,3: 0,160 j M y Ejemplo 27: 19 nM.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS
Condiciones Generales:
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de LCMS usando ionización por electronebulización. Estos fueron o bien combinaciones de HPLC Agilent 1100/espectrómetro de masas Micromass Platform o UPLC Waters Acquity con espectrómetro de masas SQD. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.
Los espectros de RMN se realizaron en espectrómetros de RMN Bruker AVANCE 400 de libre acceso utilizando ICON-RMN. Los espectros se midieron a 298 K y se utilizó como referencia el pico del disolvente.
Las temperaturas se indican en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, preferentemente entre 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermedios y de los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica. Si no se definen, los términos tienen los significados generalmente aceptados.
Abreviaturas:
app aparente
ATP adenosina 5'-trifosfato
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo racémico
9-BBN 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano
BOC butil carboxilo terciario
br ancho
BSA albúmina sérica bovina
d doblete
dd doblete de dobletes
d c m diclorometano
DIEA dietilisopropilamina
DIPEA diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
DTT ditiotreitol
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
ESI ionización por electronebulización
EDCI 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
FCC cromatografía en columna ultrarrápida
h hora u horas
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU 3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio
HOBt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
IR espectroscopia de infrarrojos
LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas
MeOH metanol
MEMCl cloruro de 2-metoxietoximetilo
MS espectrometría de masas
MO microondas
m multiplete
min minutos
ml mililitro o mililitros
m/z relación entre masa y carga
RMN resonancia magnética nuclear
PPm partes por millón
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
PS con soporte de polímero
PPTS Para-toluenosulfonato de piridinio
PEAX Intercambio aniónico-PE (por ejemplo, columnas Isolute® PE-AX de Biotage)
rac racémico
TA temperatura ambiente
s singlete
SCX-2 intercambio catiónico fuerte (por ejemplo, columnas Isolute® SCX-2 de Biotage)
t triplete
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Tris HCl clorhidrato de aminotris(hidroximetil)metano
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en la técnica.
Los diferentes materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas se pueden aislar y purificar, cuando sea apropiado, utilizando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante procedimientos de formación de sales conocidos.
Se debe sobreentender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden presentar el fenómeno de tautomería. Como las estructuras químicas de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe sobreentender que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Si no se indica otra cosa, las condiciones de HPLC analítica son las siguientes:
Método 2minLC_v002
Columna Waters BEH C1850x2,1 mm, 1,7 |jm
Temperatura de la columna 50 °C
Eluyentes A: H2O, B: metanol, ambos con un 0,1 % de TFA
Caudal 0,8 ml/min
Gradiente 0,20 min 5 % de B; de 5 % a 95 % de B en 1,30 min, 0,25
min 95 % de B
Método 2minLC_v003
Columna Waters BEH C1850x2,1 mm, 1,7 |jm
Temperatura de la columna 50 °C
Eluyentes A: H2O, B: acetonitrilo, ambos con un 0,1 % de TFA
Caudal 0,8 ml/min
Gradiente 0,20 min 5 % de B; de 5 % a 95 % de B en 1,30 min, 0,25
min 95 % de B
Preparación de los compuestos finales
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquellos que se muestran en la Tabla 1 más adelante, describiéndose los métodos de preparación en lo sucesivo en la presente.
Tabla 1
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Ejemplo 1
(5-TrifluorometN-2H-pirazol-3-M)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una solución agitada de ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (100 mg, 0,350 mmol) en NMP seco (2 ml) se le añadió NEt3 (0,097 ml, 0,699 mmol) seguido de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-amina (48,0 mg, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 minutos, antes del tratamiento con HATU (133 mg, 0,350 mmol). La solución de color naranja resultante se agitó a TA durante 10 minutos y después se partió entre EtOAc (50 ml) y NaOH 1 M (30 ml). La porción orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 M (20 ml), agua (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con /so-hexano/EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 50 %) obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplos 2-7
Estos compuestos, en concreto,
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej. 2),
(5-Terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej. 3),
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej. 4),
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Ej. 5)
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej. 6)
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Ej. 7)
se prepararon de forma análoga al (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometilpirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) a partir del compuesto de partida apropiado (descrito en la presente) y la amina. Algunas reacciones se realizaron utilizando radiación de microondas.
Ejemplo 8
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico A una solución agitada de (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) (40 mg, 0,095 mmol) en THF seco (2 ml) se le añadió pirrolidina (7,89 pl, 0,095 mmol). La mezcla resultante se calentó utilizando radiación de microondas a 120 °C durante 35 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml) y la porción orgánica se separó, (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color naranja. El producto en bruto se purificó utilizando TLC preparativa eluyendo con DCM: MeOH al 1 % para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
Ejemplo 9
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-morfolin-4-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
Una mezcla que comprendía (2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej.
6) (42 mg, 0,120 mmol) y morfolina (1 ml, 11,3 mmol) se calentó a 100 - 140 °C usando microondas durante 8 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la purificación del residuo mediante LC-MS preparativa obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 10
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) utilizando el ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 6) y 2H-pirazol-3-ilamina.
Ejemplo 11
Ácido 5-[(3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carbonilo)-amino]-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando la 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina por el éster metílico del ácido 5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico.
Ejemplo 12
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-dimetilamino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una solución agitada de (2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ej. 7) (50 mg, 0,142 mmol) en DMF seca (5 ml), se le añadió dietanolamina (37,4 mg, 0,356 mmol). La solución resultante se calentó a 100 °C utilizando radiación de microondas durante 66 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con iso-hexano/EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 50 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 13
(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) reemplazando la 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina por 1H-[1,2,4]triazol-5-amina.
Ejemplo 14
(2H-Pirazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Ejemplo 1) utilizando el ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 7) y 2H-pirazol-3-ilamina. La reacción se realizó utilizando radiación de microondas a 100 °C durante 1 hora.
Ejemplo 15
(5-Piperidin-1-ilmetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (0,349 g, 1,221 mmol), 3-(piperidin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-5-amina (Intermedio 8) (0,220 g, 1,221 mmol), HATU (0,464 g, 1,221 mmol) y N-metilmorfolina (0,241 ml, 2,441 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 30 minutos a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y el precipitado de color amarillo resultante se filtró al vacío y se lavó con agua (20 ml). El residuo resultante se cargó en un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH seguido de NH37M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío y el residuo se trituró con EtOAc/iso-hexano para producir el compuesto del título. Ejemplo 16
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida
Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (0,212 g, 0,740 mmol), 1H-pirazolo[3,4-b]pirazina-3-amina (0,10 g, 0,740 mmol), HATU (0,281 g, 0,740 mmol) y N-metilmorfolina (0,146 ml, 1,480 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a TA durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y el precipitado de color naranja resultante se filtró al vacío y se lavó con agua (10 ml). El sólido se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 100 %) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 17
3-(3-Ammo-6-bromo-5-(trifluorometM)pirazm-2-carboxamido)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxMato de terc-butilo
Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (0,102 g, 0,357 mmol), 3-amino-4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,08 g, 0,357 mmol), HATU (0,136 g, 0,357 mmol) y N-metilmorfolina (0,071 ml, 0,713 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y el precipitado de color naranja resultante se filtró al vacío y se lavó con agua (10 ml). La purificación del sólido resultante mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 100 %) obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 18
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Intermedio 3) (0,10 g, 0,351 mmol), 1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina (0,047 g, 0,702 mmol), hAt U (0,133 g, 0,351 mmol) y N-metilmorfolina (0,069 ml, 0,702 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 75 °C durante 90 minutos. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y el precipitado de color naranja resultante se filtró al vacío y se lavó con agua. La purificación del sólido resultante mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 100 %) obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja.
Ejemplo 19
3-Amino-6-bromo-N-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida
Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (0,179 g, 0,624 mmol), 5-amino-4-(piridin-2-il)-1 H-pirazol (0,1 g, 0,624 mmol), HATU (0,237 g, 0,624 mmol) y N-metilmorfolina (0,123 ml, 1,249 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 80 °C durante 2,5 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con agua (40 ml) y el precipitado de color amarillo resultante se filtró al vacío y se lavó con agua (20 ml). Se añadió MeOH (150 ml) al sólido y la suspensión se sometió a ultrasonidos para proporcionar una suspensión fina. La suspensión se filtró al vacío y el sólido se lavó con MeOH (20 ml) y se secó al vacío a 45 °C durante 1,5 horas para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 21
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida
Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (0,320 g, 1,118 mmol), 3-aminopirazolo[3,4-b]piridina (0,150 g, 1,118 mmol) y HATU (0,425 g, 1,118 mmol) en DMF (5 ml) se trató con N-metilmorfolina (0,111 ml, 1,118 mmol) y se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y el precipitado de color amarillo resultante se filtró al vacío y se lavó con agua. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 100 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 22
3-Amino-6-cloro-N-(1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
Una solución de ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Intermedio 5) (0,143 g, 0,594 mmol) en DMF (5 ml) se trató con HATU (226 mg, 0,594 mmol), 1H-pirazol-5-amina (74,1 mg, 0,892 mmol) y 4-metilmorfolina (0,118 ml, 1,189 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos y después a 80 °C durante 2 horas antes de enfriar a TA. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 2 M (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. Este aceite se tomó en forma de una solución en DCM (2 ml), y después de 5 minutos, había presente un precipitado de color blanco. Este se filtró al vacío, se lavó con DCM y se secó a alto vacío. El material se tomó en EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con NaOH 2 M (2 x 20 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. Este se tomó en MeOH (3 ml) y se cargó en un cartucho SCX-2 de 10 g, se eluyó con MeOH (50 ml) y después con una solución de NH37M en MeOH (50 ml). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 23
5-(3-Amino-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamido)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (300 mg, 1,049 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió NEt3 (0,322 ml, 2,308 mmol) seguido de 5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (149 mg, 1,049 mmol). Después de agitar a TA durante 5 minutos, la mezcla de reacción se trató con PyBOP (546 mg, 1,049 mmol) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml), se agitó y se separó. La porción orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja. La purificación del residuo en bruto mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en iso-hexano, seguido de MeOH al 0-35 % en EtOAc obtuvo un aceite de color amarillo. La trituración del aceite con EtOAc/iso-hexano seguido de MeCN/agua obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 24
3-Amino-N-(3-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 23 a partir del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometilpirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) y 3-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-amina.
Ejemplo 25,1
3-Amino-6-(4-fluorofenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)picolinato de metilo
Se suspendieron éster metílico del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Intermedio 3D) (200 mg, 0,669 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (94 mg, 0,669 mmol) y dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (Apolo) en THF (2 ml) y Cs2CO31 M (0,667 ml). El vial se aclaró con N2, se selló y se calentó a 160 °C durante 15 minutos utilizando radiación de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La porción orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-80 % en iso-hexano obtuvo el compuesto del título;
LCMS: Tr = 1,47 min, [M+H]+ 315,1; Método 2minLC_v002.
Etapa 2: Ácido 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)picolínico
A una solución agitada de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)picolinato de metilo (etapa 1) (6,00 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió NaOH 2 M (3 ml, 6,00 mmol) y la solución se agitó a TA durante 15 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y el pH se ajustó a pH 6 utilizando HCl 1 M. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml) y las fases se separaron utilizando un cartucho de separación de fases. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación adicional;
LCMS: Tr = 1,42 min, [M+H]+ 301,1; Método 2minLC_v002.
Etapa 3: 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
Una solución agitada de ácido 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)picolínico (0,167 mmol) en NMP seco (2 ml) se trató con 1H-pirazol-3-amina (0,183 mmol). Después de agitar a TA, se añadió trietilamina (0,366 mmol) y se continuó agitando durante 5 minutos. Se añadió HATU (0,183 mmol) y la mezcla resultante se selló y se calentó a 100 °C durante 1 hora utilizando radiación de microondas. La mezcla se repartió entre EtOAc (25 ml) y NaOH 1 M (25 ml). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (25 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La purificación por LCMS dirigida por masas eluyendo con TFA/MeCN/agua proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de TFA. La sal se repartió entre EtOAc (10 ml) y bicarbonato de sodio (10 ml). La porción orgánica se separó, se hizo pasar por un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título;
LCMS: Tr = 1,58 min, [M+H]+ 366,2; Método 2minLC_v002.
1H RMN (400MHz, DMSO - d6) 512,6 (1H, s), 10,2 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,3 - 7,4 (4H, m), 6,72 (1H, s).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 25 a partir del compuesto de partida apropiado y amina.
Tabla 2
Figure imgf000029_0001
Ejemplos 26,1- 26,3
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 3) se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general:
A un vial de microondas que contenía un ácido borónico disponible en el mercado (0,100 ml) se le añadió una solución de (2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Ej. 7) (0,100 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), una solución de K2CO3 (0,300 mmol) en agua (167 |jl) seguida de Pd(PPh3)2Cl2 (0,7 mg, 1,000 |jmol). La mezcla se calentó a 160 °C utilizando radiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla resultante se hizo pasar a través de un cartucho SCX-2 (1 g) prehumedecido (MeOH) eluyendo con MeOH seguido de NH33 M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío y se secaron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante LCMS preparativa para obtener el producto deseado.
Tabla 3
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 27
(4-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se prepara a partir del intermedio 1AA y 4-metil-1 H-pirazol-5-amina de forma análoga al Ejemplo 1,0
LCMS: Tr = 1,43 min; [M+H]+ 354,9; Método 2minLC_v003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,6 - 8,8 (1H, ancho curva), 8,4 - 8,6 (1H, ancho curva), 7,54 (1H, s), 1,92 (3H, s)
Preparación de Intermedios
Intermedio 1
Ester etílico del ácido 3-am¡no-5-trifluoromet¡l-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Intermedio 1A: Ester etílico del ácido carbamimidoil-nitroso-acético
A una solución de amoníaco 2 M en etanol (152 ml, 0,304 mmol) a 0 °C a 5 °C, se le añadió HCl de etoxicarbonilacetimidato de etilo (25 g, 0,127 mmol) durante 30 minutos. La reacción se agitó vigorosamente a esta temperatura durante 3 horas, después de lo cual se añadió una solución de nitrilo de sodio en agua (9,63 g, 0,139 mmol) en una sola porción. El pH de la mezcla se ajustó a pH6 con la adición de HCl 5 N. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante la noche. El precipitado de color amarillo formado se filtró al vacío, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título;
1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 510,1 (2H, s a), 7,6 (2H, s a), 4,3 (2H, c), 1,3 (3H, t).
Intermedio 1B: Ester etílico del ácido amino-carbamimidoil-acético
A una solución de éster etílico del ácido carbamimidoil-nitroso-acético (5,5 g, 31,4 mmol) en etanol/HCl 5 M (relación 1:1, 250 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (1,3 g). La mezcla de reacción se hidrogenó (H2(g)) a presión baja durante 2 noches. El Pd/C se filtró a través de Celite® (material filtrante) y el filtrado se redujo al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este se llevó a través de la siguiente etapa en forma de producto en bruto.
Intermedio 1: Ester etílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una mezcla de éster etílico del ácido amino-carbamimidoil-acético (2 g, 9,22 mmol) y agua (50 ml), se le añadió una solución acuosa al 20 % de aldehído trifluoropirúvico (2,32 g, 18,43 mmol). A esta mezcla se le añadió acetato de sodio (5,29 g, 64,52 mmol) (el pH de la mezcla de reacción era pH5). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante la noche. El precipitado resultante se filtró al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con isohexano:EtOAc (gradiente de EtOAc del 0 al 10 %) para obtener el compuesto del título
1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 58,4 (1H, s), 7,8 (2H, s a), 4,4 (2H, c), 1,4 (3H, t).
Intermedio 1AA
Ácido 3-amino-5,6-bis(trifluorometil)pirazin-2-carboxílico
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: 3-Amino-5,6-bis(trifluorometil)pirazin-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Intermedio 1 reemplazando el aldehído trifluoropirúvico por 1, 1,1,4,4,4-hexafluorobutano-2,3-diona;
Tr de LCMS = 4,72 min, [M+H]+ 304,2/326,1 Método 10minLC_v002.
Etapa 2: Ácido 3-amino-5,6-bis(trifluorometil)pirazin-2-carboxílico
A una solución agitada de 3-amino-5,6-bis(trifluorometil)pirazin-2-carboxilato de etilo (300 mg, 0,990 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió gota a gota NaOH 2 M (0,495 ml, 0,990 mmol) durante 1 minuto. Después de agitar a TA durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el pH se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 (5 g), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color cristalino de color blanquecino;
1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 58,6 - 9,2 (2H, ancho curva), 7,8 - 8,3 (2H, ancho curva), 4,4 (2H, c), 1,32 (3H, t). Intermedio 2
Ácido 3-am¡no-6-bromo-5-tr¡fluorometil-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Intermedio 2A: Ester etílico del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 1) (30 mg, 0,13 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió carbonato de sodio (15 mg, 0,14 mmol). A esta mezcla se le añadió la mitad del contenido de una solución de bromo (7 pl, 0,13 mmol) en ácido acético (5 ml), seguida de la adición de carbonato de sodio ((15 mg, 0,14 mmol). Se añadió la solución restante de bromo en ácido acético y la mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado de color amarillo resultante se filtró al vacío para obtener el compuesto del título.
Intermedio 2: Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una solución agitada del éster etílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
(10 g, 31,8 mmol) en etanol (20 ml), se le añadió NaOH 2 M (20 ml, 31,8 mmol).
La solución resultante se agitó a TA durante 5 minutos y se vertió en agua (50 ml). El pH se ajustó a pH6 con la adición de HCl 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío, se lavó con agua (20 ml) y se secó para obtener el compuesto del título;
MS m/z 287[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 57,98 (2H, s).
Intermedio 3
Ácido 3-am¡no-6-bromo-5-tr¡fluorometil-p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000032_0001
Intermedio 3A: 2-Bromo-3-nitro-5-trifluorometil-piridina
Se disolvió 3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-ol (31,00 g, 149 mmol) en acetonitrilo (250 ml) para proporcionar una solución de color pardo oscuro. Se añadió oxibromuro de fósforo (V) (85 g, 298 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se interrumpió vertiendo en agua (600 ml) que contenía hidrogenocarbonato de sodio (110 g) y agitada enérgicamente. La mezcla de color pardo oscuro se extrajo con DCM (3 x 200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para obtener el producto del título en forma de un aceite de color pardo. 1H-RMN: [400MHz, CDCl3, 5h 8,87 (1H, d, J = 1,4Hz, ArH), 8,39 (1H, d, J = 1,9Hz, ArH).
Intermedio 3B: 3-N¡tro-5-trifluoromet¡l-p¡ ridina-2-carbonitrilo
Se disolvió 2-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-piridina (10,00 g, 36,87 mmol) en tolueno (250 ml) con agitación para proporcionar una solución de color amarillo pálido. Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (11,90 g, 36,9 mmol) seguido de cianuro de cobre(I) (9,92 g, 111 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se repartió entre agua (750 ml) y EtOAc (750 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 250 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto del título.1H-RMN: [400MHz, DMSO-d65h 9,55 (1H, m, ArH), 9,24 (1H, m, ArH)
Intermedio 3C: Éster metílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
Se disolvió 3-nitro-5-trifluorometil-piridina-2-carbonitrilo (6,5 g, 29,9 mmol) en EtOAc (150 ml) para proporcionar una solución de color amarillo pálido. Se añadió paladio al 10 % sobre carbón activado (3,19 g, 2,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en HCl conc. (45 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en MeOH (200 ml) y se añadió ácido sulfúrico (8 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 84 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó añadiendo NaHCO3(ac) al 10 % (600 ml). El producto se extrajo en DCM (3 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (50 ml), (MgSO4) y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice: Gradiente del eluyente: isohexano (500ml), EtOAc al 10 % en isohexano (1000ml), EtOAc al 20 % en isohexano (1500 ml) para obtener el compuesto titulado en forma de un sólido de color amarillo pálido 1H-RMN:
[400MHz, DMSO-d6, 5h 8,13 (1H, d, J = 1,7Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J = 1,3Hz, ArH), 7,01 (2H, a, NH2), 3,85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221,1 [M+H]+
Intermedio 3D: Éster metílico del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (9,49 g, 43,16 mmol) en agua (300 ml). Se añadió ácido sulfúrico (4,60 ml, 86 mmol) seguido de la adición gota a gota durante 30 minutos de una solución de bromo (2,222 ml, 43,1 mmol) en ácido acético (29,6 ml, 517 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron otros 100 ml de agua, seguidos de otros 0,25 equivalentes de la mezcla de bromo/AcOH (550 |jl de bromo en 7,4 ml de AcOH) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de agua y se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido (~85g). La suspensión se extrajo con DCM (3 x 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3(ac) sat. (250 ml), agua (250 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se recristalizó a partir de MeOH hirviendo (~300 ml) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color naranja pálido m/z 301,0(95) [M+H]+ 1H-RMN: [400MHz, DMSO-d65h 7,77 (1H, s, ArH), 7,17 (2H, s, NH2), 3,86 (3H, s, ArCO2CH3).
Intermedio 3: Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
Se suspendió éster metílico del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (1,40 g, 4,68 mmol) en MeOH (15 ml); se añadió hidróxido de sodio (solución acuosa 2,0 M) (14,04 ml, 28,1 mmol) y la suspensión se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en agua (100 ml) y después se acidificó mediante la adición de HCl(ac) 5,0 M. El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 75 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN: [400MHz, DMSO-d6, 5h 13,24 (1H, s a, CO2H), 7,74 (1H, s, ArH), 7,1792H, s a ArNH2). m/z 285,1, 287,1 [M+H]+
Intermedio 5
Ácido 3-am¡no-6-cloro-5-tr¡fluorometil-p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
Se disolvió éster metílico del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (Intermedio 3D) (100 mg, 0,334 mmol) en HCl 5M (2,5 ml) y la mezcla se calentó a 150 °C, 0,55 MPa (5,5 bar) en el microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con agua/MeCN para obtener el compuesto del título. MS m/z 241[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 513,33 (1H, a curva), 7,79 (1H, s), 7,19 (2H, s a
Intermedio 6
Ácido 3-am¡no-5-tr¡fluorometil-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
A una solución agitada de éster etílico del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 1) (0,5 g, 2,126 mmol) en etanol seco (5 ml), se le añadió NaOH 2 M (5,32 ml, 10,63 mmol). La solución de color amarillo se agitó a TA. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y el pH se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCl 1 M. El precipitado de color amarillo formado se filtró al vacío y se secó para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 513,65 (1H, s), 8,3 (1H, s), 7,86 (2H, s a)
Intermedio 7
Ácido 3-am¡no-6-cloro-5-tr¡fluorometil-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Intermedio 7A: Ester etílico del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
Se calentó ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 2) (200 mg, 0,637 mmol, 1eq) en HCl 4 M en dioxano (2 ml) a 110 °C utilizando radiación de microondas durante 30 minutos, después a 100 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se neutralizó con NaHCO3 saturado. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. El material en bruto se tomó en MeOH (3 ml) y se trituró con agua (15 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS m/z 270[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 57,96 (2H, ancho curva), 4,4 (2H, c), 1,34 (3H, t)
Intermedio 7: Ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico
A una solución agitada de éster etílico del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico (Intermedio 7A) (165 mg, 0,612 mmol) en etanol seco (10 ml), se le añadió NaOH 2 M (0,306 ml, 0,612 mmol). Después de agitar a t A durante 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el pH se llevó a 6 con la adición de HCl 1 M. El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante LC-MS preparativa utilizando el sistema TFA/MeCN/Agua al 0,1 % para obtener el compuesto del título. MS m/z 244[M+H]+
Intermedio 8
3-(Piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-5-amina
Se calentó NaH (0,234 g, 5,84 mmol) en tolueno seco (5 ml) a 80 °C. Una mezcla de acetonitrilo (0,229 ml, 4,38 mmol), acetato de etil 1 -piperidina (0,5 g, 2,92 mmol) y tolueno (3 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción caliente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas y, después de enfriar a TA, se inactivó mediante la adición de agua (6 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (0,142 ml, 2,92 mmol) y la mezcla de reacción se recalentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N (ac.) a pH 2 y se cargó en un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH seguido de NH3 7 M en MeOH. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío para obtener un aceite. Se añadió HCl 4 N en dioxano (15 ml) al aceite de color amarillo y la suspensión resultante se filtró y se lavó con iso-hexano para producir el compuesto del título.
MS m/z 181.1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) 510,95 (1H, a), 6,28 (1H, a), 4,24 (2H, s), 3,30 (2H, a d), 2,83 (2H, a), 1,78 (4H, m), 1,68 (2H, a d), 1,37 (2H, a).
Realizaciones adicionales de la presente invención:
Otra realización proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y uno o más coagentes terapéuticamente activos.
Otra realización proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y uno o más coagentes terapéuticamente activos en donde dicho coagente se selecciona de agentes osmóticos, bloqueantes de ENaC, agentes antiinflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes antihistamínicos, agentes antitusivos, agentes antibióticos y sustancias farmacológicas de DNasa, en donde los principios activos primero y segundo pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
A es N;
B es N o CR5;
D es N o CR6;
E es CR7;
R1 se selecciona de H, halógeno; arilo C6-C14; un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y NR11R12, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z;
R2 es CF3;
Ra es H;
R3 es H o Me;
R5 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y -(alquil C0-C4)-CO2R15, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o
R6 y R7 son cada uno independientemente un grupo de fórmula:
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18; o
R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z;
X está ausente, es O, S, CO, SO, SO2 o CH2;
n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1, 2 y 3;
R11 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C10 y -(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C8;
R12, R15 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C10; cicloalquenilo C5-C10; -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8; -(alquil C0-C4)-arilo C6-C14; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; o
R11 y R12, y R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde dicho grupo heterocíclico es un anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado;
Z se selecciona independientemente de OH; arilo; O-arilo; bencilo; O-bencilo; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; OR19; oxo; CN; NO2; halógeno; y -(alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6;
y
R19 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4; (alquil C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (alquil C0-C4)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y alquilo C(O)C1-C6; (alquil C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y (alquil C0-C4)-O grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2.
2. Un compuesto de Fórmula I que se selecciona de los siguientes compuestos:
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-morfolin-4-il-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
Ácido 5-[(3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carbonil)-amino]-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-dimetilamino-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)amida del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
(5-Piperidin-1 -ilmetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida;
3-(3-Amino-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamido)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de tercbutilo;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida;
3-Amino-6-bromo-N-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pi razin-2-carboxamida;
3-Amino-6-bromo-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pi razin-2-carboxamida;
3-Amino-6-cloro-N-(1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
5-(3-Amino-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamido)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo;
3-Amino-N-(3-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-6-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-carboxamida;
3-Amino-6-(4-fluorofenil)-N-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-trifluoro metil-piridin-2-carboxílico;
(1H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 5-amino-2'-metoxi-3-trifluoro metil-[2,3'] bipiridinil-6-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-[3-(2-oxo-pi rrolidin-1-ilmetil)-fenil]-5-trifluorometil-pi ridin-2-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 5-amino-6'-metoxi-3-trifluorometil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico;
(2H-Pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-6-[4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; (4-Metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-pirazin-2-carboxílico;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2 y uno o más coagentes terapéuticamente activos.567
5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho coagente se selecciona de agentes osmóticos, bloqueantes de ENaC, agentes antiinflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes antihistamínicos, agentes antitusivos, agentes antibióticos y sustancias farmacológicas de DNasa, en donde los principios activos primero y segundo pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso como medicamento.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o una afección que se beneficia de la hidratación de las mucosas, respondiendo dicha afección a la modulación de la actividad del CFTR, donde la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o la afección que se beneficia de la hidratación de las mucosas se seleccionan del grupo que consiste en fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma e infecciones del tracto respiratorio.
8. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o una afección que se beneficia de la hidratación de las mucosas, respondiendo dicha afección a la modulación de la actividad del CFTR, donde la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o la afección que se beneficia de la hidratación de las mucosas se seleccionan del grupo que consiste en fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma e infecciones del tracto respiratorio.
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