CN103930109A - N-取代的杂环基酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中R1、R2、R3、Ra、A、B、D和E如本文所定义的。化合物调节CFTR的活性，并且可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化，包括例如囊性纤维化。还描述了包含化合物的药物组合物和制备化合物的方法。

Description

N-取代的杂环基酰胺
本发明涉及N-取代的杂环基酰胺，它们的制备和作为药物的用途。特别的是，N-取代的杂环基酰胺调节CFTR活性并且可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化，包括例如囊性纤维化。
一方面，本发明提供了式I化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是N或CR4；
B是N或CR5；
D是N或CR6；
E是N或CR7，条件是D和E不都是N；
R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；任选被一个或多个Z取代基取代的S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2选自任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；Cl；Br；I；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Ra选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；SO2R10；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R6和R7各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R6和R7各自独立地是下式基团：
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18；或
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成5至8元碳环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环系，其中环系任选被一个或多个Z取代基取代；
X是不存在、O、S、CO、SO、SO2或CH2；
n和m各自独立地选自0、1、2和3；
R8、R11、R13和R17各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基和-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14以及R17和R18与它们连接的氮原子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地选自OH；芳基；O-芳基；苄基；O-苄基；任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；NR18(SO2)R21；(SO2)NR19R21；(SO2)R21；NR18C(O)R21；C(O)NR19R21；NR19C(O)NR19R21；NR18C(O)OR19；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；氧代；CN；NO2；卤素；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；
R18和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中烷基任选被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的进一步的杂原子，杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
其用于治疗CFTR介导的疾病或障碍。
第二方面，本发明提供了式I化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是N或CR4；
B是N或CR5；
D是N或CR6；
E是N或CR7，条件是：
i)D和E不都是N；并且
ii)A或B之一或两者是N；
R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；任选被一个或多个Z取代基取代的S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2选自任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；Cl；Br；I；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Ra选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；SO2R10；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R6和R7各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R6和R7各自独立地是下式基团：
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18；或
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成5至8元碳环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环系，其中环系任选被一个或多个Z取代基取代；
X是不存在、O、S、CO、SO、SO2或CH2；
n和m各自独立地选自0、1、2和3；
R8、R11、R13和R17各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基和-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或R8和R9、R11和R12、R13和R14以及R17和R18与它们连接的氮原子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地选自OH；芳基；O-芳基；苄基；O-苄基；任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；NR18’(SO2)R21；(SO2)NR19R21；(SO2)R21；NR18’C(O)R21；C(O)NR19R21；NR19C(O)NR19R21；NR18’C(O)OR19；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；氧代；CN；NO2；卤素；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；
R18’和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中烷基任选被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们相连的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，杂环基包括一个或多个选自N、O和S的进一步的杂原子，杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
除非另外具体说明，否则术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其子结构式，其前药，化合物和/或前药的盐，化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物，以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
为了说明本申请的目的，应用下列定义，并且适合时，单数使用的术语也包括复数，并且反之亦然。
“任选取代的”表示提及的基团可以在一个或多个位置被后面所列的任何一个基团或任何基团的组合取代。
“任选被一个或多个Z基团取代”表示相关的基团可以包含一个或多个取代基，每个取代基独立地选自Z定义内包括的基团。因此，当存在两个或多个Z基团取代基时，它们可以是相同的或不同的。
本文所用的“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
术语“亚烷基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃链。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示通过氮原子连接到C1-C8-烷基的氨基，例如NH2-(C1-C8)-，或通过氮原子连接到C1-C8-烷氧基的氨基，例如NH2-(C1-C8)-O-。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
“C1-C8-烷基氨基”或“二(C1-C8-烷基)氨基”表示通过碳原子连接到氨基的上文定义的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以是相同的或不同的。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”表示通过氮原子连接到C1-C8-烷基的氨基和通过氧原子连接到相同的C1-C8-烷基的羟基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”表示分别通过碳原子连接到羰基的上文定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
本文所用的“C3-C8-环烷基羰基”表示通过碳原子连接到羰基的上文定义的C3-C8-环烷基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被本文定义的C6-C10-芳香族碳环基团取代的上文定义的烷基，例如C1-C4-烷基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6或C3，那么相应地修改该定义。
本文所用的“C3-C15-碳环基”表示具有3-至15-环碳原子的饱和或部分饱和的碳环基团，例如C3-C8-环烷基。C3-C15-碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或二环基，例如二环辛基、二环壬基包括茚满基和茚基以及二环癸基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C6，那么相应地修改该定义。
本文所用的“芳基”或“C6-C15-芳香族碳环基”表示具有6-至15-环碳原子的芳香基。C6-C15-芳香族碳环基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基(benzenetriyl)、萘基、亚萘基、萘三基(naphthalenetriyl)或亚蒽基。如果碳原子的不同数量是特定的，例如C10，那么相应地修改该定义。
“4-至8-元杂环基”、“5-至6-元杂环基”、“3-至10-元杂环基”、“3-至14-元杂环基”、“4-至14-元杂环基”和“5-至14-元杂环基”分别表示含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至8-元、5-至6-元、3-至10-元、3-至14-元、4-至14-元和5-至14-元杂环，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳香族)。杂环基包括单环基、稠环基和桥连基。这类杂环基的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二烷、1,4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或噻唑。
本文描述了本发明的多个实施方案。应当理解的是每个实施方案中所述的特征可以与其它具体特征组合，以提供进一步的实施方案。
在本文任何地方描述的本发明的实施方案中，A是N。
在本文任何地方描述的本发明的进一步的实施方案中，R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
在本文任何地方描述的本发明的进一步的实施方案中，R2是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；或-C1-C4烷基-C3-C8环烷基。适合地，R2是CF3。
在本文任何地方描述的本发明的进一步的实施方案中，R3是H或甲基
在本文任何地方描述的本发明的进一步的实施方案中，Ra是H。
在本文任何地方描述的本发明的进一步的实施方案中，E是CR7。
上文定义的本发明的实施方案提供了式I化合物，其中
A是N；
R1选自H；卤素；C6-C14芳基；5或6-元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
R2是CF3；
Ra是H；
R3是H或Me；并且
E是CR7，其中所有其它变量是本文任何地方定义的。
在另一个实施方案中，本发明化合物是下面实施例部分列出的那些。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其选自：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吗啉-4-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-[(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸；
3-氨基-6-二甲基氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-[1,2,4]三唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
2-氨基-5-碘-N-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
3-氨基-N-(3-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-2’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[4-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
或其可药用盐或溶剂化物。
应当理解的是，可以将本发明任何的和所有的实施方案与任何其它实施方案结合从而描述本发明的另外的实施方案。此外，将实施方案中的任何要素与来自任何实施方案的任何和所有的其它要素结合来描述另外的实施方案。本领域技术人员应当理解的是不可能的取代基组合并非本发明的方面。
除非上下文另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求书中，术语“包含”或其变化形式例如“包括”应当理解为是指包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。
本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明的给定化合物可以存在的多种立体异构构型中的任意一种并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”表示在它们的镜像伴侣上具有不重叠性的分子，而术语“非手性”表示在它们的镜像伴侣上是可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适合的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
取决于选择的原料和方法，化合物可以取决于不对称碳原子数量以一种可能的异构体或其混合物形式存在，例如纯的旋光异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明意指包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“盐”表示本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”表示保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，其通常不是生物学或其它不希望的。在很多情况下，本发明化合物能通过存在的氨基和/或羧基或类似基团形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，如果切实可行，则非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington’s PharmaceuticalSciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的多种同位素标记的化合物，例如存在掺入放射性同位素(例如3H和14C)的那些，或掺入非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。通常，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过下面所述的实施例和制备例中描述的类似方法应用适合的同位素标记的试剂代替先前应用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以被定义为同位素富集因子。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂化物。
本发明化合物、即含有能作为氢键供体和/或受体起作用的基团的式(I)化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
本发明化合物上的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映异构体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何产生的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何产生的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可以被用于将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
此外，本发明化合物包括它们的盐，还可以以它们的水合物形式获得，或包括它们结晶所用的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化的或非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”表示本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知的是其对受试者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物可以固有地或通过设计形成多晶型物。
某些式I化合物可以以不同的互变异构形式存在。互变异构现象是本领域技术人员熟知的，并且技术人员将容易地鉴别哪些基团能发生互变异构形成不同的互变异构形式。本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。特别是，本发明化合物可以以下列方式发生互变异构：
两种互变异构形式被认为在权利要求的范围内。因此，提及一种特定的互变异构形式旨在包括任何和所有可选的互变异构形式。
本发明化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”描述了包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子的分子复合物，所述溶剂分子例如是乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
合成
式(I)化合物可以例如使用下面所述的和实施例中所述的反应和技术制备。这些反应可以在适合于所用试剂和材料和适合于待实现的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解的是，存在于分子上的官能团应与所提出的转化一致。有时这需要判断以改变合成步骤的次序或选择一种优于另一种的特定方法流程图以得到所需的本发明化合物。
下面的反应流程图中所示的合成中间体和终产物上的多种取代基在本领域技术人员认为需要的情况下可以以被适合的保护基充分修饰的形式存在，或者可以以随后可通过本领域技术人员所熟知的方法被修饰成其最终形式的前体形式存在。取代基也可以在合成顺序的不同阶段被添加或者在合成顺序完成后被添加。在许多情况中，常用的官能团操作可用于将一种中间体转化成另一种中间体，或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。这类操作的实例有：将酯或酮转化成醇；将酯转化成酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化等。还可以使用常规反应如烷基化、酰化、卤化或氧化添加取代基。这类操作是本领域众所周知的，并且许多参考著作总结了这类操作的程序和方法。给出了用于许多官能团操作以及有机合成领域中常用的其它转化的有机合成的主要文献的实例和参考的一些参考著作是March’s Organic Chemistry,第5版,Wiley和Chichester编辑(2001)；Comprehensive Organic Transformations,Larock编辑,VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations,Katritzky等人(系列编辑),Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis,Trost和Fleming(系列编辑),Pergamon(1991)。还公认的是，在计划本领域中任意合成途径中另一种主要的考虑是慎重选择用于保护存在于本发明所述的化合物中的反应官能团的保护基。可以选择同一分子内的多个保护基，以便这些保护基各自可以在不除去同一分子中的其它保护基的情况下被除去或可以使用同一反应步骤除去几种保护基，这取决于所需的结果。为受训的执业人员描述许多可替代选择的权威报告是Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley and Sons(1999)。
通常，式I化合物可以通过流程图1和实施例中描述的路线合成。
当A是氮并且B是CH时，吡啶基部分可以根据下面所示的通用流程图1合成。
流程图1
通过使用相关的起始化合物，类似的合成方法可以用于本发明化合物，其中A是CH并且B是氮。
当A和B都是氮时，吡嗪部分可以根据下面所示的通用流程图2合成。
流程图2
当A和B都是CH时，苯基部分可以根据下面所示的通用流程图3合成。
流程图3
吡唑和三唑部分通常是通过下面通用流程图4所示的酰胺形成反应而添加。
流程图4
R1基团可以通过下面通用流程图5所示的钯催化的交叉偶联反应或通过下面通用流程图6所示的芳香亲核取代反应而引入。
流程图5
流程图6
在上面通用流程图中，A、B、D、E、R1和R2如本文任何地方定义的那样。
本发明进一步包括任何本发明方法的变通实施方案，其中在其任何阶段可获得的中间体产物用作原料并且进行剩余步骤，或其中原料是在反应条件下原位形成，或其中反应组分是以它们的盐或旋光纯原料的形式使用。
根据本领域技术人员熟知的方法，本发明化合物和中间体还可以互相转化。
技术人员将认识到上面详述的通用合成路线显示了如需转化原料的常用反应。没有提供具体的反应条件，但是这些是本领域技术人员熟知的，并且是技术人员常规知识内认为适合的条件。
原料或是可商购获得的或是已知的化合物，并且可以由有机化学技术描述的方法制备。
可以用本领域技术人员公知的常规方法将游离形式的式(I)化合物转化为盐形式，并且反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得。可以通过常规的方法从反应混合物中回收式(I)化合物并且进行纯化。异构体例如立体异构体可以以常规方式获得，例如，通过分级结晶或从相应的不对称取代的(例如旋光活性的)原料通过不对称合成获得。
游离形式或盐形式的式I化合物表现出有价值的药理特性，例如CFTR调节特性，例如下面部分提供的体外和体内试验中所示的，因此用于治疗。
关于CFTR活性的调节，游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗对调节CFTR活性响应的病症，特别是从粘膜水化受益的病症，例如囊性纤维化。
本发明的另一个方面提供了本文任何地方定义的式I化合物，其用作药物。
本发明的另一个方面提供了式I化合物，其用于治疗CFTR介导的疾病或障碍，特别是炎性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。这些病症包括例如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
本发明的另一个方面提供了任何上述实施方案中定义的游离或可药用盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗CFTR介导的疾病或障碍、特别是炎性或变应性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药物中的用途。
本发明的一个实施方案提供了任何上述实施方案中定义的游离或可药用盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或变应性病症的药物中的用途，所述的病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
另一方面，本发明提供了治疗通过CFTR调节治疗的疾病或障碍的方法，该方法包括施用治疗可接受量的式(I)化合物。在一个实施方案中，疾病或障碍是炎性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。这些病症包括例如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
通过调节CFTR活性介导的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除(mucociliaryclearance)和维持肺健康的关键调节因素。调节CFTR活性将促进气道上皮的粘膜侧上的流体累积，从而促进粘膜纤毛清除并且防止粘液和痰在呼吸组织(包括肺气道)中蓄积。这类疾病包括呼吸疾病，例如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性的和慢性的；病毒性的和细菌性的)和肺癌。通过调节CFTR活性介导的疾病还包括与通过上皮的异常流体调节相关的、可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学的呼吸疾病以外的疾病，例如舍格伦综合征、口干燥症(口干燥)或干燥性角膜结膜炎(干眼)。此外，调节肾中的CFTR活性能用于促进利尿并且因此诱导降血压作用。
本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。
哮喘包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘(occupational asthma)和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的、显示出哮鸣症状和已诊断为或可被诊断为“喘鸣婴儿”(一种已经确立的主要医疗关注的患者类型，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症)的个体的治疗。(为了方便，将这种特别的哮喘病症称为“婴儿喘鸣综合征(wheezy infant syndrome)”。)
治疗哮喘的预防性功效将通过降低症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩的发作的频率和严重程度、改善肺功能或改善气道高反应性来证实。其还可以通过减少对其它对症治疗(即当症状出现时用于或旨在用于限制或中止症状发作的治疗)、例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张的需求来证明。哮喘的预防益处对于易发生“晨降”的个体可能是特别明显的。“晨降”是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘症，并且其特征在于在例如早晨约4-6点的时间(即通常距离任何之前施用的对症性哮喘治疗非常远的时间)哮喘发作。
慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及其它药物治疗、特别是其它吸入的药物治疗所导致的气道高反应性恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性或结核性支气管炎。
干眼病的特征在于泪水产生减少和泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白分布异常。干眼存在许多原因，其中的一些包括年龄、激光眼手术、关节炎、用药、化学品/热灼伤、变应性和疾病如囊性纤维化和舍格伦综合征。增加通过CFTR的阴离子分泌可促进流体从角膜上皮细胞和眼周围的分泌腺的运输以增加角膜水化。这有助于缓解与干眼病相关的症状。
舍格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击体内的产生水份的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干眼、口干燥和阴道干燥以及肺疾病。该疾病还是相关的类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病和多肌炎(polymypositis)/皮肌炎。认为蛋白质运输缺陷导致该疾病，对其的治疗选择有限。CFTR活性调节剂可水化受该疾病侵害的多种器官并且有助于缓解相关的症状。
根据上述，作为另一方面本发明还提供了治疗对调节CFTR活性响应的病症，例如与调节穿过上皮细胞膜的流体体积相关的疾病，特别是阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给需要的个体、特别是人个体施用游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其用于治疗对调节CFTR活性响应的病症，例如与调节穿过上皮细胞膜的流体体积相关的疾病，特别是阻塞性气道疾病，例如囊性纤维化和COPD。
另一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，用于制备用于治疗对调节CFTR活性响应的病症，例如与调节穿过上皮细胞膜的流体体积相关的疾病，特别是阻塞性气道疾病，例如囊性纤维化和COPD的药物。
可以通过在适合的基于细胞的分析中测定氯离子的运动来试验CFTR活性调节剂作为得益于粘膜水化的疾病的治疗的适合性。例如，内源性表达CFTR或被改造以过表达CFTR的单细胞或汇合的上皮细胞可以用来使用电生理技术或离子流研究评价通道功能。参见Hirsh等人,J Pharm ExpTher(2004)；Moody等人,Am J Physiol Cell Physiol(2005)中所述的方法。
CFTR活性调节剂，包括式(I)化合物还可作为共治疗剂与其它药物如抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂或镇咳剂组合使用，特别是在囊性纤维化或者阻塞性或炎性气道疾病(例如上文所述的那些)的治疗中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或之前或之后施用。本发明化合物可以单独施用、通过相同或不同施用途经施用或与其它活性剂在相同的药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品，它们作为组合制剂在治疗中同时、分开或依次使用。在一个实施方案中，治疗是治疗CFTR介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包含含有在相同药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或含有分开形式(例如药盒形式)的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含上述可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种分开的药物组合物的药盒，至少一种药物组合物包含式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独保存所述组合物的装置，例如容器，分开的瓶或分开的箔材包。这种药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道，用于在不同的给药间隔施用分开的组合物或用于逐渐增加不同的组合物对抗另一种。为了增加顺从性，本发明的药盒通常包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的生产厂家制造和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以集合在一个组合治疗中：(i)在组合产品送至医师之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)医师自己(或在医师指导下)在施用前不久；(iii)患者自己，例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗CFTR介导的疾病或病症中的用途，其中制备的药物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗CFTR介导的疾病或病症中的用途，其中药物是与式(I)化合物一起施用的。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗CFTR介导的疾病或病症的方法，其中制备的式(I)化合物用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供另外的治疗剂，其用于治疗CFTR介导的疾病或病症的方法，其中制备的其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗CFTR介导的疾病或病症的方法，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗CFTR介导的疾病或病症的方法，其中其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗CFTR介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗CFTR介导的疾病或病症中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物治疗。
因此，作为另一个方面，本发明包括CFTR活性调节剂与渗透剂(高张的盐水、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇)、ENaC阻断剂、抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗生素和/或脱氧核糖核酸酶药物的组合，其中CFTR活性调节剂与另外的药物可以在相同或不同的药物组合物中。
适合的抗生素包括大环内酯抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
适合的脱氧核糖核酸酶药物包括阿法链道酶(PulmozymeTM)-高度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的溶液，其选择性裂解DNA。阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。
CFTR活性调节剂与抗炎药的其它可用的组合是与趋化因子受体拮抗剂、例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5拮抗剂、如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)以及USP6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗剂的组合。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或下列文献中所述的类固醇：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920；非类固醇糖皮质激素受体激动剂，例如下列文献中所述的那些：DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公开的那些；腺苷A2B受体拮抗剂，例如WO02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和特别是福莫特罗、卡莫特罗及其可药用盐，和WO00/75114中的式(I)化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，将该文献并入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物：
相应于茚达特罗及其可药用盐，以及WO04/16601的式(I)化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，还有以下文献中的化合物：EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、USP2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/108765和WO04/108676。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，还有以下文献中描述的那些：EP424021、USP3,714,357、USP5,171,744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285。
适合的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在USP2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中公开的那些。
适合的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公开的那些。
作为另一个方面，本发明包括CFTR活性调节剂与CFTR校正剂(corrector)的组合，其中CFTR活性调节剂和CFTR校正剂可以在相同或不同的药物组合物中。适合的CFTR校正剂包括VX-809
和
VX-661
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
药物组合物可以配制用于特别的施用途经，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分，以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适用于口服施用的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域采用的制备药物组合物的已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药学上精致且适口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适用于制备片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是等张水溶液或混悬液，并且栓剂有利地自脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适用于经皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物以及适合的载体。适用于经皮递送的载体包括有助于透过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选的控速屏障以在延长的一段时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤以及将装置固定于皮肤上的工具。
适用于局部应用(例如应用于皮肤和眼)的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气溶胶等递送。这种局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷剂等中用于预防用途。因此它们特别适合于局部使用，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干燥粉末形式(单独的形式，混合物形式，例如与乳糖的干燥混合物，或混合型组分颗粒，例如与磷脂的混合型组分颗粒)通过干燥粉末吸入器递送，或者以气溶胶喷雾形式在使用或未使用适合的推进剂下由加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器递送。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分并且在低水分或低湿度条件下制备。无水药物组合物可以被制备并且储存以使保持其无水性质。因此，采用已知的防止暴露于水的材料对无水组合物进行包装从而使它们可以被包装在适合的规定药盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的成分的药物组合物和剂型。本文被称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
当组合物包括气雾剂制剂时，它优选含有例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的共溶剂，例如乙醇(至多20％重量)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或三油酸山梨坦，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，它优选含有例如具有至多10微米粒径的式(I)化合物，任选含有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和有助于防止产品性能因湿气恶化的化合物，例如硬脂酸镁。当组合物包括雾化制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于媒介物中的式(I)化合物，所述的媒介物包括水、共溶剂例如乙醇或丙二醇和可以是表面活性剂的稳定剂。
本发明的另一些方面包括：
(a)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒例如微粉化形式的式(I)化合物；
(b)包含可吸入形式的式(I)化合物的可吸入药物；
(c)包含可吸入形式的式(I)化合物以及吸入装置的药物产品；和
(d)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入装置。
本发明的药物组合物或组合可以是对于约50-70kg个体约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。通常，对于吸入施用，适合的日剂量为0.005-10mg级，而对于口服施用，适合的日剂量是0.05-100mg级。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效量取决于所治疗的个体的类型、体重、年龄和个体条件、障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质是有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中测定。本发明化合物可以以溶液剂的形式，例如水溶液剂，体外应用，以及例如作为混悬液或水溶液剂肠内、非肠道、有利地静脉内体内施用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围可以取决于施用途经，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，其对于本领域技术人员来说是已知的(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版，MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除了任何与活性成分不相容的常规载体，其在治疗或药物组合物中的用途被考虑。
术语“治疗有效量”的本发明化合物是指能使个体产生生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如酶或蛋白质活性的下降或抑制，或症状缓解、减轻病症、减缓或延迟疾病进程，或预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其施用于个体时，能有效地(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善病症或障碍或疾病，所述的病症或障碍或疾病是(i)CFTR介导的，或(ii)与CFTR活性相关的，或(iii)特征在于CFTR的活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制CFTR的活性；或(3)降低或抑制CFTR的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”意指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，本发明化合物的量有效地至少部分降低或抑制CFTR的活性；或至少部分降低或抑制CFTR的表达。
本文所用的术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也可以指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”表示减少或限制给定的病症、症状或障碍或疾病，或生物活性或过程的基线活性的显著下降。
在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍表示改善疾病或障碍(即减缓或阻止或降低疾病或至少其一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”表示减轻或改善至少一种身体参数，包括可能不可被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)或在生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或二者皆有。在另一个实施方案中，“治疗”表示防止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进程。
本文所用的若个体能在生物学、医学或生活质量方面从此类治疗获益，则认为该个体“需要”所述治疗。
本文中，除非另外说明或与上下文明确矛盾，否则本发明上下文使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似的术语(特别是在权利要求中)应当解释为包括单数和复数形式。
药物用途和分析
式(I)化合物及其可药用盐(下文也称为“本发明的活性剂”)可用作药物。特别地，所述化合物是适合的CFTR活性调节剂并且可以在下列测定法中进行试验。
膜电位测定法
可以通过测量跨膜电位对CFTR活性进行定量。测量生物系统中的跨膜电位的方法可以使用许多方法，包括电生理学和基于光学荧光的膜电位测定法。
光学膜电位测定法使用带负电荷的电位测定染料，例如FLIPR膜电位染料(FMP)(参见Baxter DF,Kirk M,Garcia AF,Raimondi A,HolmqvistMH,Flint KK,Bojanic D,Distefano PS,Curtis R,Xie Y.‘A novelmembrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assaysfor ion channels.’J Biomol Screen.2002年2月；7(1)：79-85)，它在胞外时结合猝灭剂。在细胞去极化后，带负电荷的染料重新分配至胞内隔室，从而从膜非渗透猝灭剂中释放，导致荧光增加。这种荧光改变与可能因CFTR活性导致的跨膜电位的改变成正比。可以通过适宜配备的荧光检测器如FLIPR(荧光成像读板器)在96或384-孔微量滴定板中实时监测荧光的改变。
细胞培养：
用稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行膜电位试验。将细胞于37℃、在5％v/v CO2中、在100％湿度下维持在改进Eagles培养基(MEM)中，该培养基补充了8％v/v胎牛血清、100μg/mL甲氨蝶呤和100U/mL青霉素/链霉素。使细胞生长在225cm2组织培养烧瓶中。为了进行膜电位测定，将细胞以40,000细胞/孔接种在96孔板中，使其粘附，然后维持在26℃达48小时以便于通道插入。
增强剂测定法：
膜电位筛选测定法利用了含有胞外溶液的低氯离子(～5mM)以及双添加方案。第一次添加是具有或不具有试验化合物的缓冲液，5分钟后添加福斯高林(1-20μM)-该方案有利于响应于ΔF508-CFTR活化的最大氯流出。ΔF508-CFTR介导的氯离子流出导致膜去极化，任选通过FMP染料对其进行监测。
溶液：
低氯胞外溶液(mM)：120葡糖酸Na、1.2CaCl2、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2MgCl2、10.0D-葡萄糖、20.0HEPES，用NaOH调至pH7.4
FMP染料：根据制造商的说明制备上述低氯胞外溶液，10×终浓度，以1mL等份贮存于-20℃。
IonWorks Quattro测定法：
还可以使用全细胞配置的膜片钳技术以电生理学方式对CFTR活性进行定量(Hamill等人Pflugers Acrhive1981)。这种测定法直接测量与通过CFTR通道的氯流相关的电流，同时维持或调整跨膜电压。该测定法可以使用单一玻璃微量移液器或并联平面阵列来测量来自天然或重组细胞系统的CFTR活性。可以使用适当配备的仪器例如IonWorks Quattro(Molecular Devices)或Qpatch(Sophion)对使用并联平面阵列测量的电流进行定量。Quattro系统可以测量来自单细胞/记录孔(HT结构)或来自64个细胞的群/孔(Population Patch Clamp PPC)的CFTR电流(Finkel A,Wittel A,Yang N,Handran S,Hughes J,Costantin J.‘Population patchclamp improves data consistency and success rates in the measurement ofionic currents.’J Biomol Screen.2006年8月；11(5)：488-96)。
细胞培养：
用稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行IonWorks Quattro试验。将细胞于37℃、在5％v/v CO2中、在100％湿度下维持在补充了10％(v/v)FCS、100U/mL青霉素/链霉素、1％(v/v)NEAA、1mg/mL Zeocin和500ug/mL潮霉素B的D-MEM中。为了进行试验，使细胞生长在225cm2组织培养烧瓶中至近汇合，然后于26℃培养48-72小时以便于通道插入。从烧瓶中取出细胞，重新混悬在用于立即进行试验的胞外记录溶液中或重新混悬在补充了10％v/v DMSO的生长培养基中并以1-2mL等份冷冻至-80℃以备以后使用。
增强剂测定法：
将细胞以1.5-3百万/mL的密度置于Quattro系统上，加入到平面贴片阵列中，并且密封，使其建立5-10分钟。在评价密封电阻(通常>50MΩ)后，通过用100μg/mL两性霉素B穿孔得到全细胞通路。通过经从-100至+100mV施加电压得到的化合物前扫描测量基线电流。然后将缓冲液或用补充了20μM福斯高林的胞外溶液稀释的试验化合物加入到平面贴片阵列的384个孔的每个孔中。在温育步骤(5-20分钟)后，通过从-100至+100mV施加电压再次测定化合物后电流。化合物前与化合物后扫描之间的电流差定义了CFTR增强的效力。
溶液：
胞外溶液(ECS)：145mM NaCl、4mM CsCl、5mM D-葡萄糖、10mMTES、1mM CaCl2、1mM MgCl2，pH7.4NaOH
胞内缓冲液(ICS)：113mM L-天冬氨酸、113mM CsOH、27mM CsCl、1mM NaCl、1mM MgCl2、1mM EGTA、10mM TES。用CsOH调至pH7.2。使用前用过滤器无菌化。
离子转运测定法：
另一种测量CFTR功能的方法是Ussings室短路电流测量。使改造的或天然的上皮细胞在半透滤膜上生长为汇合的单层并且夹在两个甲基丙烯酸甲酯(perspex)块之间。可以通过测量电流的流量对经由CFTR的从上皮的一侧流至另一侧的氯离子流量进行定量，同时将跨上皮电位维持在0mV。这是使用KCl填充的基于琼脂的电极实现的以钳住细胞单层并且测量电流的流量。
细胞培养：
在作为生长培养基的补充了32mM NaHCO3、10％v/v胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和30μg/mL潮霉素B的Coon改进的F-12培养基中在塑料上培养稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞。为了进行Ussing室试验，使细胞作为极化上皮生长在Snapwell可渗透性支持插入物上(在生长培养基中500000个细胞/插入物)，并且培养7-9天。每48小时以及在进行Ussing室试验前24小时给插入物填充新鲜的Coon改进的F-12生长培养基。为了增加细胞表面上ΔF508CFTR蛋白质表达，将板于27℃温育48小时，然后进行Ussing室试验。
增强剂测定法：
使用在可渗透支持物上的单层培养物形式的稳定表达人ΔF508-CFTR的Fischer大鼠甲状腺(FRT)上皮细胞。在Ussing室中使用短路电流技术、在强加的从底外测至顶部的Cl-梯度下测定Cl-电流。为了测量稳定的Cl-电流，将FRT细胞在27℃培养48小时以便于ΔF508CFTR插入质膜。Ussing室研究同样在27℃进行。在这些条件下，可以使用效价和效力终点定量累积添加试验化合物对ΔF508CFTR电流的作用。在添加10μM福斯高林后将化合物加入到顶部和底外侧。将化合物的效力与已知的增强剂例如gensitein进行比较。
溶液：
底外侧林格氏液(mM)：126NaCl、24NaHCO3、0.38KH2PO4、2.13K2HPO4、1MgSO4、1CaCl2和10葡萄糖。
顶端林格氏液(mM)：140葡糖酸Na、1MgSO4、2CaCl2、1HCl、10葡萄糖和24NaHCO3。
还可以使用上述测定法试验化合物刺激ΔF508CFTR插入细胞膜的能力。对于这些测定法，方案是相同的，不同的是细胞不在低温(26或27℃)下培养，而是在测定前与试验化合物一起温育12-24小时。
在上述测量数据中下文实施例的化合物通常具有Ki值低于10μM。例如，下列实施例化合物具有特别的Ki值：实施例5：0.07μM，实施例7：0.01μM，实施例14：0.255μM，实施例18：0.004μM，实施例19：1.55μM，实施例22：0.025μM，实施例24：0.02μM，实施例25.1：3.8nM，实施例25.2：13nM，实施例25.3：14nM，实施例26.1：30nM，实施例26.2：45nM，实施例26.3：0.160μM以及实施例27：19nM。
除非另外说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅为了更好说明本发明，而不是限制要求的本发明的范围。
本发明是通过下列实施例说明。
本发明是通过下列实施例说明。
实施例
通用条件：
在使用电喷雾电离的LC-MS系统上运行质谱。这些是Agilent1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer组合或带有SQD MassSpectrometer的Waters Acquity UPLC。[M+H]+是指单-同位素分子量。
在使用ICON-NMR的开放入口Bruker AVANCE400NMR分光光度计上运行NMR谱。在298K测量谱并且使用溶剂峰作为参比。
下列实施例旨在用于举例说明本发明，但不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度给出的。如果没有提及其它条件，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选是在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和原料的结构是通过标准分析方法、例如微量分析和光谱特征、例如MS、IR和NMR确证的。所用的缩略语是本领域中常规的那些。如果未定义，则术语具有其广泛接受的含义。
缩略语：
app    表观
ATP    腺苷5’-三磷酸
BINAP  外消旋2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
9-BBN  9-硼二环[3.3.1]壬烷
BOC    叔丁基羧基
br     宽
BSA    牛血清白蛋白
d      双峰
dd     双二重峰
DCM      二氯甲烷
DIEA     二乙基异丙基胺
DIPEA    二异丙基乙基胺
DMF      N,N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
DTT      二硫苏糖醇
EDTA     乙二胺四乙酸
ESI      电喷雾电离
EDCI     1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc    乙酸乙酯
FCC      快速柱色谱
h        小时
HATU     2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四
         甲基脲六氟磷酸盐
HBTU     1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑
         六氟磷酸盐(1-)3-氧化物
HOBt     1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC     高压液相色谱法
IR       红外光谱法
LCMS     液相色谱法和质谱法
MeOH     甲醇
MEMCl    2-甲氧基乙氧基甲基氯
MS       质谱法
MW       微波
m        多重峰
min      分钟
mL       毫升
m/z      质荷比
NMR      核磁共振
ppm         百万分之
PyBOP       苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷六
            氟磷酸盐
PS          聚合物支持的
PPTS        吡啶对甲苯磺酸盐
PEAX        PE-阴离子交换(例如Biotage的
            PE-AX柱)
rac         外消旋体
RT          室温
s           单峰
SCX-2       强阳离子交换(例如Biotage的
            SCX-2柱)
t           三重峰
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
Tris·HCl   氨基三(羟基甲基)甲烷盐酸盐
参考下面的实施例，使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。
在适宜的情况下，可以使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化优选实施方案的多种原料、中间体和化合物。除非另有说明，否则所有原料均获自商业供应商且不经进一步纯化即使用。可以通过已知的成盐操作由化合物制备盐。
应当理解的是，优选实施方案的有机化合物可以显示互变异构现象。由于本说明书内的化学结构仅能表示可能的互变异构形式之一，因此应当理解的是，优选实施方案包括所示结构的任意互变异构形式。
如果没有另外说明，则分析型HPLC条件如下：
方法2minLC_v002
柱Waters BEH C1850×2.1mm，1.7μm
柱温50℃
洗脱液A：H2O，B：甲醇，均含0.1％TFA
流速0.8mL/分钟
梯度0.20分钟5％B；1.30分钟内5％至95％B，0.25分钟95％B
方法2minLC_v003
柱Waters BEH C1850×2.1mm，1.7μm
柱温50℃
洗脱液A：H2O，B：乙腈，均含0.1％TFA
流速0.8mL/分钟
梯度0.20分钟5％B；1.30分钟内5％至95％B，0.25分钟95％B
最终化合物的制备
特别优选的本发明化合物包括下表1所示的那些，制备方法在之后描述。
表1
实施例1
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
向搅拌的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(100mg，0.350mmol)的干燥NMP(2mL)溶液中加入NEt3(0.097mL，0.699mmol)，随后加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(48.0mg，0.318mmol)。将混合物在RT搅拌5分钟，然后用HATU(133mg，0.350mmol)处理。将产生的橙色溶液在RT搅拌10分钟，然后在EtOAc(50mL)和1M NaOH(30mL)之间分配。分离有机部分并且用1M NaOH(20mL)、水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。提供硅胶色谱法纯化粗残留物，用异己烷/EtOAc(0至50％EtOAc的梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例2-7
这些化合物即
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例2)，
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例3)，
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例4)，
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例5)，
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例6)，
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例7)，是类似于3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)由适合的起始化合物(本文描述的)和胺制备。某些反应是用微波辐射进行的。
实施例8
3-氨基-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
向搅拌的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)(40mg，0.095mmol)的干燥THF(2mL)溶液中加入吡咯烷(7.89μL，0.095mmol)。将产生的混合物用微波辐射在120℃加热35分钟。反应混合物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配，并且分离有机部分，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到粗产物，为橙色油状物。将粗产物用制备型TLC纯化，用DCM:1％MeOH洗脱，得到标题化合物，为橙色固体。
实施例9
3-氨基-6-吗啉-4-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例6)(42mg，0.120mmol)和吗啉(1mL，11.3mmol)的混合物在100-140℃用微波加热8小时15分钟。反应混合物真空浓缩，并且通过制备型LC-MS纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例10
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺
标题化合物是类似于3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)用3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体6)和2H-吡唑-3-基胺制备。
实施例11
5-[(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸
标题化合物是类似于3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)通过用5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸甲酯代替3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺而制备。
实施例12
3-氨基-6-二甲基氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺
向搅拌的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例7)(50mg，0.142mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入二乙醇胺(37.4mg，0.356mmol)。将产生的溶液在100℃用微波辐射加热66小时。反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)中之间分配，并且分离各相。有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到橙色固体。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用异己烷/EtOAc(0至50％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例13
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-[1,2,4]三唑-3-基)酰胺
标题化合物是类似于3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)通过用1H-[1,2,4]三唑-5-胺代替3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺而制备。
实施例14
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)酰胺
标题化合物是类似于3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例1)用3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体7)和2H-吡唑-3-基胺制备。反应是用微波辐射在100℃1小时进行。
实施例15
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(0.349g，1.221mmol)、3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-5-胺(中间体8)(0.220g，1.221mmol)、HATU(0.464g，1.221mmol)和N-甲基吗啉(0.241mL，2.441mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT搅拌30分钟。反应混合物用水(20mL)稀释，并且将产生的黄色沉淀物在真空下过滤并且用水(20mL)洗涤。将产生的残留物装入SCX-2柱中，用MeOH洗脱，随后用在MeOH中的7M NH3洗脱。真空浓缩甲醇氨级分，并且将残留物用EtOAc/异己烷研磨，得到标题化合物。
实施例16
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(0.212g，0.740mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(0.10g，0.740mmol)、HATU(0.281g，0.740mmol)和N-甲基吗啉(0.146mL，1.480mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT搅拌45分钟。将反应混合物用水(25mL)稀释，并且将产生的橙色沉淀物在真空下过滤并且用水(10mL)洗涤。将固体通过硅胶色谱法纯化，用异己烷:EtOAc(0至100％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例17
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(0.102g，0.357mmol)、3-氨基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯(0.08g，0.357mmol)、HATU(0.136g，0.357mmol)和N-甲基吗啉(0.071mL，0.713mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT搅拌30分钟。将反应混合物用水(15mL)稀释，并且将产生的橙色沉淀物在真空下过滤，并且用水(10mL)洗涤。通过硅胶色谱法纯化产生的固体，用异己烷:EtOAc(0至100％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例18
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体3)(0.10g，0.351mmol)、1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(0.047g，0.702mmol)、HATU(0.133g，0.351mmol)和N-甲基吗啉(0.069mL，0.702mmol)在DMF(5mL)中的混合物在75℃搅拌90分钟。冷却至RT后，将混合物用水(30mL)稀释，并且将产生的橙色沉淀物在真空下过滤，并且用水洗涤。通过硅胶色谱法纯化产生的固体，用异己烷:EtOAc(0至100％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为橙色固体。
实施例19
3-氨基-6-溴-N-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(0.179g，0.624mmol)、5-氨基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑(0.1g，0.624mmol)、HATU(0.237g，0.624mmol)和N-甲基吗啉(0.123mL，1.249mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却至RT后，将混合物用水(40mL)稀释，并且将产生的黄色沉淀物在真空下过滤，并且用水(20mL)洗涤。向固体中加入MeOH(150mL)，并且超声混悬液，得到细微的混悬液。将混悬液在真空下过滤，并且将固体用MeOH(20mL)淋洗，并且在45℃真空干燥1.5小时，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例20
2-氨基-5-碘-N-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
将包含2-氨基-5-碘-4-三氟甲基苯甲酸(中间体4)(0.414g，1.251mmol)、1H-吡唑-5-胺(0.104g，1.251mmol)和HATU(0.476g，1.251mmol)在DMF(5mL)中的混合物用N-甲基吗啉(0.124mL，1.251mmol)处理，并且将混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用2M NaOH(20mL)稀释，搅拌5分钟后，产物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物合并，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化产生的固体，用异己烷:EtOAc(0至100％EtOAc梯度)洗脱，得到黄色油状物。将油状物在45℃下真空干燥过夜，并且将产生的白色胶状物在2M HCl的醚(2mL)溶液中搅拌2小时，过滤，用醚洗涤，并且在45℃高真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
实施例21
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺
将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(0.320g，1.118mmol)、3-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶(0.150g，1.118mmol)和HATU(0.425g，1.118mmol)在DMF(5mL)中的混合物用N-甲基吗啉(0.111mL，1.118mmol)处理，并且在80℃搅拌过夜。冷却至RT后，将混合物用水(25mL)稀释，并且将产生的黄色沉淀物在真空下过滤并且用水洗涤。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用异己烷:EtOAc(0至100％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例22
3-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
将3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体5)(0.143g，0.594mmol)的DMF(5mL)溶液用HATU(226mg，0.594mmol)、1H-吡唑-5-胺(74.1mg，0.892mmol)和4-甲基吗啉(0.118mL，1.189mmol)处理。将混合物在RT搅拌30分钟，随后在80℃搅拌2小时，然后冷却至RT。将反应混合物用2M NaOH(20mL)稀释，并且将产物用EtOAc(2×60mL)萃取。将有机物合并，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于DCM(2mL)溶液，5分钟后，出现白色沉淀物。将其真空过滤，用DCM洗涤，并且高真空干燥。将物质溶于EtOAc(50mL)，并且依次用2M NaOH(2×20mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩，得到黄色固体。将其溶于MeOH(3mL)中，并且装入10g SCX-2柱中，用MeOH(50mL)洗脱，然后用在MeOH(50mL)中的7M NH3溶液洗脱。合并相关的级分并且真空浓缩，得到标题化合物。
实施例23
5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(300mg，1.049mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中加入NEt3(0.322mL，2.308mmol)，随后加入5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(149mg，1.049mmol)。在RT搅拌5分钟后，将反应混合物用PyBOP(546mg，1.049mmol)处理，并且搅拌3小时。将混合物在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配，振摇并且分离。将有机部分用水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗残留物，用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱，随后用在EtOAc中的0-35％MeOH洗脱，得到黄色油状物。用EtOAc/异己烷研磨油状物，随后用MeCN/水研磨，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例24
3-氨基-N-(3-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺
标题化合物是类似于实施例23由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)和3-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-胺制备的。
实施例25.1
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
步骤1：3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3D)(200mg，0.669mmol)、4-氟苯基硼酸(94mg，0.669mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(Apollo)悬浮于THF(2mL)和1M Cs2CO3(0.667mL)中。将小瓶用N2吹扫，密封并且用微波辐射在160℃加热15分钟。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离有机部分并且用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用在异己烷中的0-80％EtOAc洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt＝1.47分钟，[M+H]+315.1；方法2minLC_v002。
步骤2：3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
向搅拌的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(步骤1)(6.00mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入2M NaOH(3mL，6.00mmol)，并且将溶液在RT搅拌15分钟。将产生的混合物用水(10mL)稀释，并且用1MHCl将pH调至pH6。将混合物用DCM(2×10mL)萃取，并且用相分离柱分离各相。将合并的有机萃取物真空浓缩，并且无需进一步纯化而用于下一步；
LCMS：Rt＝1.42分钟，[M+H]+301.1；方法2minLC_v002。
步骤3：3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
将搅拌的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(0.167mmol)的干燥NMP(2mL)溶液用1H-吡唑-3-胺(0.183mmol)处理。在RT搅拌后，加入三乙胺(0.366mmol)，并且继续搅拌5分钟。加入HATU(0.183mmol)，并且将产生的混合物密封，并且用微波辐射在100℃加热1小时。将混合物在EtOAc(25mL)和1M NaOH(25mL)之间分配。分离有机部分，用水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且真空浓缩。通过质量定向LCMS纯化，用TFA/MeCN/水洗脱，得到标题化合物，为TFA盐。将盐在EtOAc(10mL)和碳酸氢钠(10mL)之间分配。分离有机部分，通过相分离柱并且真空浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt＝1.58分钟，[M+H]+366.2；方法2minLC_v002。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.6(1H,s),10.2(1H,s),7.82(1H,s),7.78(1H,s),7.62(2H,m),7.3-7.4(4H,m),6.72(1H,s)。
下表实施例的化合物(表2)是通过类似于实施例25的方法由适合的起始化合物和胺制备。
表2
实施例26.1-26.3
下表实施例的化合物(表3)是根据下列通用方法制备的：
向含有可商购获得的硼酸(0.100mL)的微波小瓶中加入3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例7)(0.100mmol)的1,4-二烷(1mL)溶液、K2CO3(0.300mmol)的水(167μL)溶液，随后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.7mg，1.000μmol)。将混合物在160℃用微波辐射加热30分钟。将产生的混合物通过预先润湿(MeOH)的SCX-2(1g)柱，用MeOH洗脱，随后用在MeOH中的3M NH3洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩，并且真空干燥。将粗产物通过制备型LCMS纯化，得到所需的产物。
表3
实施例27
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
标题化合物是类似于实施例1.0由中间体1AA和4-甲基-1H-吡唑-5-胺制备。
LCMS：Rt＝1.43分钟；[M+H]+354.9；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(1H,s),10.2(1H,s),8.6-8.8(1H,宽驼峰),8.4-8.6(1H,宽驼峰),7.54(1H,s),1.92(3H,s)。
中间体的制备
中间体1
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
中间体1A：脒基(carbamimidoyl)-亚硝基-乙酸乙酯
在0℃至5℃，向2M氨水的乙醇(152mL，0.304mmol)溶液中历经30分钟加入乙氧基羰基乙酰亚胺酸乙酯HCl(25g，0.127mmol)。将反应在该温度剧烈搅拌3小时，之后一次性加入亚硝酸钠水溶液(9.63g，0.139mmol)。加入5N HCl将混合物的pH调至pH6。将反应混合物在RT放置搅拌过夜。将形成的黄色沉淀物在真空下过滤，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(2H,br s),7.6(2H,br s),4.3(2H,q),1.3(3H,t)。
中间体1B：氨基-脒基-乙酸乙酯
向脒基-亚硝基-乙酸乙酯(5.5g，31.4mmol)的乙醇/5M HCl(1:1比例，250mL)溶液中加入10％Pd/C(1.3g)。将反应混合物在低压下氢化(H2(g))2晚。经(过滤材料)过滤Pd/C，并且将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。其以粗品用于下一步。
中间体1：3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
向氨基-脒基-乙酸乙酯(2g，9.22mmol)和水(50mL)的混合物中加入三氟丙酮醛的20％水溶液(2.32g，18.43mmol)。向该混合物中加入乙酸钠(5.29g，64.52mmol)(反应混合物的pH为pH5)。将反应混合物在RT放置搅拌过夜。将产生的沉淀物在真空下过滤，通过硅胶色谱法纯化，用异己烷:EtOAc(0至10％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(1H,s),7.8(2H,br s),4.4(2H,q),1.4(3H,t)。
中间体1AA
3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
步骤1：3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯
标题化合物是类似于中间体1制备的，通过用1,1,1,4,4,4-六氟丁-2,3-二酮代替三氟丙酮醛；
LCMS Rt＝4.72分钟，[M+H]+304.2/326.1；方法10minLC_v002。
步骤2：3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
向搅拌的3-氨基-5,6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯(300mg，0.990mmol)的EtOH(10mL)溶液中历经1分钟滴加2M NaOH(0.495mL，0.990mmol)。在RT搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并且通过加入1M HCl将pH调至pH4。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4(5g)干燥，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为类白色结晶固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.6-9.2(2H,宽驼峰),7.8-8.3(2H,宽驼峰),4.4(2H,q),1.32(3H,t)。
中间体2
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
中间体2A：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
向3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体1)(30mg，0.13mmol)的乙酸(5mL)溶液中加入碳酸钠(15mg，0.14mmol)。向该混合物中加入一半量的溴(7μL，0.13mmol)乙酸(5mL)溶液，随后加入碳酸钠(15mg，0.14mmol)。加入剩余的溴的乙酸溶液，并且将反应混合物在RT放置搅拌2小时。将混合物用水稀释，并且将产生的黄色沉淀物在真空下过滤，得到标题化合物。
中间体2：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向搅拌的3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(10g，31.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入2M NaOH(20mL，31.8mmol)。将产生的溶液在RT搅拌5分钟并且倾倒入水(50mL)中。加入1M HCl将pH调至pH6。将产生的混悬液在真空下过滤，用水(20mL)洗涤，并且干燥，得到标题化合物；
MS m/z287[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(2H,s)。
中间体3
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
中间体3A：2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶
将3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(31.00g，149mmol)溶于乙腈(250mL)中，得到深棕色溶液。加入氧溴化磷(V)(85g，298mmol)，并且将混合物在回流下加热4小时，然后在RT搅拌过夜。通过倒入剧烈搅拌的含有碳酸氢钠(110g)的水(600mL)中将反应混合物猝灭。将深棕色的混合物用DCM(3×200mL)萃取，并且将有机相用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题产物，为棕色油状物。1H-NMR：[400MHz,CDCl3,δH8.87(1H,d,J＝1.4Hz,ArH),8.39(1H,d,J＝1.9Hz,ArH)。
中间体3B：3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-腈
将2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶(10.00g，36.87mmol)在搅拌下溶于甲苯(250mL)中，得到淡黄色溶液。加入四丁基溴化铵(11.90g，36.9mmol)，随后加入氰化亚铜(I)(9.92g，111mmol)，并且将混合物在回流下加热9小时。冷却至RT后，将反应混合物在水(750mL)和EtOAc(750mL)之间分配。合并有机级分，用水(2×250mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题产物。1H-NMR：[400MHz,DMSO-d6δH9.55(1H,m,ArH),9.24(1H,m,ArH)。
中间体3C：3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-腈(6.5g，29.9mmol)溶于EtOAc(150mL)，得到淡黄色溶液。加入10％钯炭(3.19g，2.99mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌18小时。过滤反应混合物并且真空浓缩。将粗残留物溶于浓HCl(45mL)，并且加热至回流达24小时。将反应混合物冷却至RT，并且真空浓缩。将固体溶于MeOH(200mL)，并且加入硫酸(8mL)。将产生的溶液在回流下加热84小时。将反应冷却至RT，通过加入10％NaHCO3(aq)(600mL)中和。将产物萃取到DCM(3×200mL)中，并且将合并的有机相用水(200mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将产生的固体通过硅胶色谱法纯化：洗脱梯度：异己烷(500mL)、在异己烷(1000mL)中的10％EtOAc、在异己烷(1500mL)中的20％EtOAc，得到标题化合物，为淡黄色固体。1 H-NMR：[400MHz,DMSO-d6,δH8.13(1H,d,J＝1.7Hz,ArH),7.60(1H,d,J＝1.3Hz,ArH),7.01(2H,br,NH2),3.85(3H,s,ArOCH3)，m/z221.1[M+H]+。
中间体3D：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(9.49g，43.16mmol)溶于水(300mL)中。加入硫酸(4.60mL，86mmol)，随后历经30分钟滴加溴(2.222mL，43.1mmol)的乙酸(29.6mL，517mmol)溶液。将反应混合物在RT搅拌18小时。再加入100mL水，随后再加入0.25当量的溴/AcOH混合物(550μL溴，在7.4mL AcOH中)，并且将反应混合物在RT再搅拌90分钟。将反应混合物用500mL水稀释，并且加入固体NaHCO3(～85g)中和。将混悬液用DCM(3×300mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和NaHCO3(aq)(250mL)、水(250mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将粗物质用沸腾的MeOH(～300mL)重结晶，得到标题产物，为淡橙色固体。m/z301.0(95)[M+H]+。1H-NMR：[400MHz,DMSO-d6δH7.77(1H,s,ArH),7.17(2H,s,NH2),3.86(3H,s,ArCO2CH3)。
中间体3：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，4.68mmol)混悬于MeOH(15mL)中；加入氢氧化钠(2.0M水溶液)(14.04mL，28.1mmol)，并且将混悬液在RT搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并且将产生的残留物溶于水(100mL)中，然后通过加入5.0M HCl(aq)酸化。将产物萃取到乙酸乙酯(2×75mL)中，并且将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题产物，为黄色固体。1H-NMR：[400MHz,DMSO-d6,δH13.24(1H,br s,CO2H),7.74(1H,s,ArH),7.1792H,br s ArNH2)。m/z285.1,287.1[M+H]+。
中间体4
2-氨基-5-碘-4-三氟甲基苯甲酸
中间体4A：2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(75g，366mmol)的MeOH(750mL)溶液历经～15分钟(放热温度34℃)滴加硫酸(48.7mL)处理，维持温度在20℃。将产生的混合物加热至65℃达24小时。冷却至RT后，将混合物在搅拌下用水(750mL)稀释。将产生的沉淀物过滤，并且将固体在水(500mL)中制成浆液。加入饱和碳酸氢钠(1L)，pH调至pH9，并且将混合物用乙醚(3×330mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(700mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到标题产物。MS m/z220[M+H]+。
中间体4B：2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(48g，219mmol)溶于MeOH(750mL)中。加入硫酸银(68.3g，219mmol)和碘(55.6g，219mmol)，并且用MeOH(50mL)淋洗。将反应混合物在RT放置1小时。将反应混合物在真空下过滤，并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于MeOH(100mL)和水(10mL)中，并且将混合物在80℃加热。将粗溶液热过滤除去残留物无机物，并且将温的滤液在剧烈搅拌下缓慢倒入水(750mL)中。将混合物放置10分钟形成颗粒，并且过滤，得到标题化合物，为橙色固体。MS m/z345[M+H]+。
中间体4：2-氨基-5-碘-4-三氟甲基苯甲酸
将2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(5.0g，14.49mmol)溶于MeOH(100mL)中，得到橙色溶液。加入2M NaOH(aq)(50.7mL，101mmol)，并且将橙色溶液在RT搅拌过夜。将反应在减压下除去MeOH，并且向搅拌的溶液中加入浓HCl(aq)酸化剩余的水溶液，直至形成厚的沉淀物。过滤固体，用水(2×10mL)洗涤，随后在真空和40℃干燥48小时，得到标题化合物，为黄色/棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(2H,s)。
中间体5
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3D)(100mg，0.334mmol)溶于5M HCl(2.5mL)中，并且在150℃、5.5巴微波中加热1小时。将反应混合物通过反相色谱法纯化，用水/MeCN洗脱，得到标题化合物。MS m/z241[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(1H,br驼峰),7.79(1H,s),7.19(2H,br s)。
中间体6
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向搅拌的3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体1)(0.5g，2.126mmol)的干燥乙醇(5mL)溶液中加入2M NaOH(5.32mL，10.63mmol)。将黄色溶液在RT搅拌。5分钟后，将反应混合物倒入水(15mL)中，并且通过加入1M HCl将pH调至pH6。将形成的黄色沉淀物在真空下过滤，并且干燥得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(1H,s),8.3(1H,s),7.86(2H,br s)。
中间体7
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
中间体7A：3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯
将在4M HCl(在二烷(2mL))中的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体2)(200mg，0.637mmol，1当量)在110℃下用微波辐射加热30分钟，然后在100℃加热1.5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，并且用饱和NaHCO3中和。将产物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并有机物并且用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到黄色油状物。将粗物质溶于MeOH(3mL)中，并且用水(15mL)研磨，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS m/z270[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(2H,宽驼峰),4.4(2H,q),1.34(3H,t)。
中间体7：3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向搅拌的3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体7A)(165mg，0.612mmol)的干燥乙醇(10mL)溶液中加入2M NaOH(0.306mL，0.612mmol)。在RT搅拌10分钟后，将反应混合物倒入水(30mL)中，并且加入1M HCl将pH调至6。将产物用EtOAc(2×30mL)萃取。合并有机物并且用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将粗物质通过制备型LCMS纯化，用0.1％TFA/MeCN/水体系，得到标题化合物。MS m/z244[M+H]+。
中间体8
3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-5-胺
将在干燥甲苯(5mL)中的NaH(0.234g，5.84mmol)加热至80℃。向热的反应混合物中滴加乙腈(0.229mL，4.38mmol)、1-哌啶乙酸乙酯(0.5g，2.92mmol)和甲苯(3mL)的混合物。将混合物在80℃搅拌1.5小时，冷却至RT后，通过加入水(6mL)猝灭。加入水合肼(0.142mL，2.92mmol)，并且将反应混合物再加热至80℃达3小时。将反应混合物用2N HCl(aq.)酸化至pH2，并且装入SCX-2柱，用MeOH洗脱，随后用在MeOH中的7M NH3洗脱。真空浓缩甲醇氨级分，得到油状物。向黄色油状物中加入在二烷(15mL)中的4N HCl，并且过滤产生的混悬液，并且用异己烷洗涤，得到标题化合物。
MS m/z181.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(1H,br),6.28(1H,br),4.24(2H,s),3.30(2H,br d),2.83(2H,br),1.78(4H,m),1.68(2H,br d),1.37(2H,br)。
下列是本发明的进一步的实施方案：
实施方案1：式I化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是N或CR4；
B是N或CR5；
D是N或CR6；
E是N或CR7，条件是D和E不都是N；
R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2选自任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；Cl；Br；I；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；任选被一个或多个Z取代基取代的S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Ra选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；SO2R10；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R6和R7各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R6和R7各自独立地选自下式基团：
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18；或
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成5至8元碳环系或者含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环系，其中环系任选被一个或多个Z取代基取代；
X是不存在、O、S、CO、SO、SO2或CH2；
n和m各自独立地选自0、1、2和3；
R8、R11、R13和R17各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基和-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14以及R17和R18与它们连接的氮原子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地选自OH；芳基；O-芳基；苄基；O-苄基；任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；NR18’(SO2)R21；(SO2)NR19R21；(SO2)R21；NR18’C(O)R21；C(O)NR19R21；NR19C(O)NR19R21；NR18’C(O)OR19；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；氧代；CN；NO2；卤素；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基取代；
R18’和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，杂环基包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中烷基任选被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们相连的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
用于治疗CFTR介导的疾病或障碍。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，其中A是N。
实施方案3：根据实施方案1或实施方案2的化合物，其中R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案4：根据上述实施方案中任意一个的化合物，其中R2是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；或-C1-C4烷基-C3-C8环烷基。
实施方案5：根据实施方案4的化合物，其中R2是CF3。
实施方案6：根据上述实施方案中任意一个的化合物，其中R3是H或甲基。
实施方案7：根据上述实施方案中任意一个的化合物，其中Ra是H。
实施方案8：根据上述实施方案中任意一个的化合物，其中E是CR7。
实施方案9：根据实施方案1的化合物，其中
A是N
R1选自H；卤素；C6-C14芳基；5或6-元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2是CF3；
Ra是H；
R3是H或Me；并且
E是CR7。
实施方案10：式I化合物，其选自下列化合物：
实施方案11：式I化合物，其选自下列化合物：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吗啉-4-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-[(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸；
3-氨基-6-二甲基氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-[1,2,4]三唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
2-氨基-5-碘-N-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺
5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
3-氨基-N-(3-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-2’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[4-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
或其可药用盐或溶剂化物。
实施方案12：式I化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、Ra、A、B、D和E如实施方案1至11的任意一个定义的，条件是A或B或两者是N。
实施方案13：包含治疗有效量的根据实施方案12的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
实施方案14：包含治疗有效量的实施方案1至12的任意一个定义的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合。
实施方案15：根据实施方案14的组合，其中所述的共活性剂选自渗透剂、ENaC阻断剂、抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗生素和脱氧核糖核酸酶药物，其中第一种和第二种活性剂可以在相同或不同的药物组合物中。
实施方案16：根据实施方案12的化合物，其用作药物。
实施方案17：根据实施方案1至12的任意一个的化合物，其用于治疗障碍或疾病，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
实施方案18：根据实施方案1至12的任意一个的化合物，其用于治疗障碍或疾病，所述的障碍或疾病选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
实施方案19：实施方案1至12的任意一个定义的化合物在制备用于治疗CFTR介导的疾病或障碍的药物中的用途。
实施方案20：实施方案1至12的任意一个定义的化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药物中的用途，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
实施方案21：实施方案1至12的任意一个定义的化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药物中的用途，所述的障碍或疾病选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
实施方案22：治疗个体中CFTR介导的疾病或障碍的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的实施方案1至12的任意一个定义的化合物。
实施方案23：调节个体中CFTR活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的实施方案1至12的任意一个定义的化合物。
实施方案24：根据实施方案22至23的任意一个的方法，其中障碍或疾病选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。
实施方案25：用于治疗CFTR介导的障碍或疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的根据实施方案1至12的任意一个的化合物。
实施方案26：实施方案26的药物组合物，其中障碍或疾病选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。

Claims (17)

1.式I化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是N或CR4；
B是N或CR5；
D是N或CR6；
E是N或CR7，条件是D和E不都是N；
R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR11R12；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2选自任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；Cl；Br；I；SO2NR8R9；SO2R10；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C1-C8烷基；任选被一个或多个Z取代基取代的S-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；CONR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Ra选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；SO2R10；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；C(O)R15和CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R3和R4各自独立地选自H和任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；
R5选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R6和R7各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R6和R7各自独立地是下式基团：
-(CH2)n-X-(CH2)m-NR17R18；或
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成5至8元碳环系或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至8元杂环系，其中环系任选被一个或多个Z取代基取代；
X是不存在、O、S、CO、SO、SO2或CH2；
n和m各自独立地选自0、1、2和3；
R8、R11、R13和R17各自独立地选自H、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基、C3-C10环烷基和-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；
R9、R10、R12、R14、R15、R16和R18各自独立地选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C10环烷基；C5-C10环烯基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或
R8和R9、R11和R12、R13和R14以及R17和R18与它们连接的氮原子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4至14元杂环基；
Z独立地选自OH；芳基；O-芳基；苄基；O-苄基；任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；NR18’(SO2)R21；(SO2)NR19R21；(SO2)R21；NR18’C(O)R21；C(O)NR19R21；NR19C(O)NR19R21；NR18’C(O)OR19；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；氧代；CN；NO2；卤素；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；
R18’和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-芳基；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的(C0-C4烷基)-O-芳基；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中烷基任选被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们相连的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
用于治疗CFTR介导的疾病或障碍。
2.权利要求1的化合物，其中A是N。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；卤素；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
4.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R2是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基；或-C1-C4烷基-C3-C8环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2是CF3。
6.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R3是H或甲基。
7.上述权利要求中任意一项的化合物，其中E是CR7。
8.权利要求1的化合物，其中
A是N
R1选自H；卤素；C6-C14芳基；5或6-元杂环基，其中杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR11R12，其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R2是CF3；
Ra是H；
R3是H或Me；并且
E是CR7。
9.式I化合物，其选自下列化合物：
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-吗啉-4-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-[(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸；
3-氨基-6-二甲基氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-[1,2,4]三唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-氯-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)酰胺；
3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(5-哌啶-1-基甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-溴-N-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
2-氨基-5-碘-N-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐；
3-氨基-6-溴-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
5-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
3-氨基-N-(3-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-2’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-氨基-6’-甲氧基-3-三氟甲基-[2,3’]联吡啶基-6-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-6-[4-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2H-吡唑-3-基)-酰胺；
3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
或其可药用盐或溶剂化物。
10.式I化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、Ra、A、B、D和E如权利要求1至9的任意一项所定义的，条件是A或B或两者是N。
11.包含治疗有效量的权利要求10的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
12.包含治疗有效量的权利要求1至10中任意一项定义的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合产品。
13.权利要求12的组合产品，其中所述的共活性剂选自渗透剂、ENaC阻断剂、抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗生素和脱氧核糖核酸酶药物，其中第一种和第二种活性剂可以在相同或不同的药物组合物中。
14.权利要求10的化合物，其用作药物。
15.权利要求1至10中任意一项的化合物，其用于治疗障碍或疾病，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
16.权利要求1至10中任意一项定义的化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药物中的用途，所述的障碍或疾病选自炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。
17.治疗个体中CFTR介导的疾病或障碍的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1至10中任意一项定义的化合物。
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