JP5303454B2 - キナーゼ阻害薬として有用な1h−フロ[3,2−c]ピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
-Aは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
-NHZR5は、CONHリンカーに対してオルト位にあり;
-R1およびR2は、同じか異なり、互いに独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のC1−C3アルキルまたは基−CONH2、−CH2OR’もしくは−CH2NR’R’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、R1およびR2は、C3−C6シクロアルキル基を形成してもよく;R’およびR’’は、同じまたは異なり、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分枝のC1−C3アルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、R’およびR’’は、式
の複素環を形成してもよく;
-R3は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝のC1−C3アルキル、C1−C6アルキルアミノおよびC1−C3アルコキシから選択される基であり;
-R4は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝のC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)、(モルホリノ−4−イル)、(アゼチジン−1−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)メチル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)メチル、(モルホリノ−4−イル)メチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)メチル、(C1−C6アルキルアミノ)メチルおよび(C1−C6ジ−アルキルアミノ)メチルから選択される基であり;
-Zは、直接結合、>C=O、または−C(=O)NH−であり;
-R5は、水素であり、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。]
の化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩を提供する。
R1またはR2が基−CH2NR’R’’を表し、R’およびR’’が、これらが結合している窒素原子と一緒になっている式(I)の誘導体を考えると、それによって、その一般式のように複素環部分が形成され得る。ほんの一例を挙げれば、R1を水素、およびR2を基−CH2NR’R’’(R’およびR’’が一緒になって、ピロリジニル−1−イル基を形成する)と考えることによって、以下の一般式を有する化合物が考えられる:
a)式(II)の二環式化合物
を式(X)または(XI)の化合物
R5−Z−LG(X) R5−NCO(XI)
[式中、Zは、>C=Oまたは−C(=O)NH−であり、R5およびLGは、上記で定義された通りである。]
でアシル化すること、
g)得られた式(XII)の化合物
を、ピラゾール窒素上のZR5置換基を選択的に加水分解することによって、選択的に脱アシル化して、式(I)の化合物(式中、A、R1、R2、R3 、R4 およびR 5 は、上記で定義された通りであり、Zは>C=Oまたは−C(=O)NH−である。)を得ること、
または、
f’)上記で定義された通りの式(IX)の化合物を適当な還元剤の存在下、式W−CO−Y(XIII)のカルボニル化合物(式中、WおよびYは、水素原子であり、C1−C5アルキル、C1−C5シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは飽和ヘテロアリールから選択されるまたは場合により置換されている基である。)で処理して、式(I)の化合物(式中、A、R1、R2、R3 、R4 およびR 5 は、上記で定義された通りであり、Zは直接結合である。)
を得ること、および所望によりまたは必要に応じて、
h)上記で定義された通りの式(I)の化合物を知られている反応によって、式(I)の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式(I)の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式(I)の遊離の化合物に変換すること
を含む。
i)上記で定義された通りの式(V)の化合物のニトロ基を還元すること、および
以下のいずれか、即ち、
j)得られた式(XIV)の化合物
を得ること、
または、
j’)上記で定義された通りの式(XIV)の化合物を上記の式W−CO−Y(XIII)のカルボニル化合物で処理して、式(XV)の化合物(式中、A、R4、R5、ALKおよびQは上記で定義された通りであり、Zは直接結合である。)を得ること;
k)得られた式(XV)の化合物(式中、Zは>C=Oまたは−C(=O)NH−または直接結合である。)のアルキルエステル基を加水分解し、保護基Qを取り除くこと;
l)得られた式(XVI)の化合物
を上記の式(VII)の化合物と反応させること;
m)上記で定義された通りの式(I)の化合物を知られている反応によって式(I)の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式(I)の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式(I)の遊離の化合物に変換すること
によって得てもよい。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害薬として、より特にオーロラキナーゼ阻害薬またはIGF−R1阻害薬として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
アッセイに使用した緩衝剤/成分は、以下の通りである。キナーゼ緩衝液(緩衝液KB)は、50mM HEPES、3mM MnCl2、1mM DTT、3μM Na3VO4、pH 7.9で構成された。酵素緩衝液(緩衝液EB)は、BSA(ウシ血清アルブミン)0.6mg/mlを含む緩衝液KBで構成された。SPAシンチレーションビーズ(製品コード番号RPNQ0007、Amersham Biosciences社、Piscataway、ニュージャジー州、米国)を、32mM EDTA、500μM非標識ATP、および0.1% Triton X−100を含むPBS中の10mg/ml懸濁液として調製した。その調製物は、以下に「SPAビーズ懸濁液」と称される。アッセイの日に、反応速度を線形化するためにIGF−1Rを予備リン酸化した。これを実施するために、所望の量の酵素を、100μMの非標識ATPを含む緩衝液EB中の酵素1050nMの濃度で、28℃30分間インキュベートした。予備インキュベーション後、アッセイの直前に、その予備リン酸化IGF−1Rキナーゼ調製物を、16.5容積の緩衝液KBを加えることによって60nMの酵素濃度まで希釈した。その希釈した予備リン酸化酵素は、以下に「酵素混合物」と称される。
MCF−7細胞(ATCC#HTB−22)を、E−MEM培地(MEM+Earle’s BSS+2mMグルタミン+0.1mM非必須アミノ酸)+10%FCS中2×105細胞/ウェルで12ウェル組織培養液プレート中に播種し、37℃、5%CO2、相対湿度100%で一晩インキュベートした。次いで、E−MEM+10%FCSをE−MEM+0.1%BSAに置換し、一晩インキュベートすることによって細胞を飢餓にした。そのインキュベーション後、ウェルを所望の濃度の化合物により37℃で1時間処理し、次いで、10nM組換え型ヒトIGF−1(Invitrogen社、Carlsbad、カリフォルニア州、米国)により37℃で10分間刺激する。次いで、細胞をPBSで洗浄し、100μL/ウェルで細胞溶解緩衝液(M−PER哺乳動物タンパク質抽出試薬[製品番号78501、Pierce社、Rockford、イリノイ州、米国]+10mM EDTA+プロテアーゼ阻害薬反応混液[Sigma−Aldrich製品番号P8340]+ホスファターゼ阻害薬反応混液[Sigma−Aldrich製品番号P2850+番号P5726])に溶解した。細胞溶解物を10000×gで5分間の遠心分離によって澄まし、10μg/レーンの澄んだ溶解物タンパク質を、MOPSランニングバッファーと共にNuPAGEゲル(NuPAGE 4−12% 10−レーン Bis−Tris−ゲル、Invitrogen社)により操作し、次いで、Mini PROTEAN IIチャンバ(Bio−Rad Laboratories、Hercules、カリフォルニア州、米国)を用いて、Hybond−ECLニトロセルロースフィルター(Amersham Biosciences社、Little Chalfont、バッキンガムシャー州、英国)上に転写した。転写されたタンパク質を有するフィルターをブロッキングバッファー(TBS+5%BSA+0.15%トゥイーン20)中で1時間インキュベートし、リン酸化IGF−1Rの検出のために、1/1000のウサギ抗リン酸化IGF−1R Tyr1131/InsR Tyr 1146抗体(製品番号3021、Cell Signaling Technology社、Beverly、マサチューセッツ州、米国)、または総IGF−1Rβ鎖を検出するために、1/1000希釈のウサギIGF−Irβ(H−60)抗体(製品番号sc−9038、Santa Cruz Biotechnology,Inc.、Santa Cruz、カリフォルニア州、米国)を含む前述の緩衝液中で2時間調べた。いずれの場合も、次いで、フィルターをTBS+0.15%トゥイーン20で数回取り替えながら30分間洗浄し、1/5000希釈のセイヨウワサビペルオキシダーゼ複合抗ウサギIgG(Amersham社、製品番号NA934)を含む洗浄緩衝液中で1時間インキュベートし、次いで再び洗浄し、製造者の勧告に従ってECL化学発光システム(Amersham社)を用いて発色させた。別段の指示がなければ、使用した試薬は、Sigma−Aldrich、St.Louis、ミズーリ州、米国製であった。
細胞内のIGF−1誘発シグナル伝達を抑制する化合物の潜在能力およびEGFおよびPDGFの刺激に対する選択性を評価するために、正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の増殖因子刺激に応答するS6リボソームタンパク質のリン酸化を使用した。PromoCell社(Heidelberg、ドイツ)から得たNHDF細胞を完全線維芽細胞増殖培地(PromoCell社)中で5%CO2を有する加湿雰囲気中、37℃に維持した。アッセイのために、NHDFを、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む血清非含有培地中5000細胞/ウェルの密度で、384ウェル組織培養プレート(透明で平らなボトムの黒色プレート:Matrix Technolies Inc.、Hudson、ニューハンプシャー州、米国)中に播種し、5日間インキュベートした。飢餓にした細胞を所望の用量の化合物で1時間処理し、次いで、10nM IGF−1(Invitrogen Corp.、カリフォルニア州、米国)10nM EGF(Gibco BRL社、米国)または1nM PDGF−B/B(Roche Diagnostics GmbH、ドイツ)でさらに2時間刺激した。次いで、細胞をPBS/3.7%パラホルムアルデヒド中に室温で20分間固定し、PBSで2回洗浄し、PBS/0.3%Triton X−100で15分間透過化処理した。次いで、ウェルをPBS/1%脱脂ドライミルク(Bio−Rad Laboratories、Hercules、カリフォルニア州、米国)で1時間飽和させ、次いで、PBS/1%ミルク/0.3%トゥイーン20中の1/200希釈の抗リン酸化−S6(Ser 235/236)抗体(Cell Signaling Technology社、Beverly、マサチューセッツ州、米国、カタログ番号2211)で37℃1時間調べた。次いで、ウェルをPBSで2回洗浄し、PBS/1%ミルク/0.3%トゥイーン20+DAPI(4,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)1μg/mL+1/500ヤギ抗ウサギCy5(商標)−複合二次抗体(Amersham Biosciences社、Little Chalfont、バッキンガムシャー州、英国)と共に37℃で1時間インキュベートした。次いで、ウェルをPBSで2回洗浄し、免疫蛍光分析のために、40μLのPBSを各ウェル中に残した。DAPIおよびCy5(商標)チャネル中の蛍光画像を、Cellomics ArrayScan(商標)IV計測器(Cellomics社、Pittsburgh、米国)を用いて自動的に収集し、記憶し、解析する;リン酸化−S6(Cy5(商標)シグナルパラメータ:「Mean Lyso Mass−pH」)に関連する細胞質蛍光を定量化するために、各細胞に対して10フィールド/ウェルでCellomics Cytotoxicity Algorithmを使用し、最終的に平均個体数で表される。別段の指示がなければ、試薬をSigma−Aldrich社、St.Louis、ミズーリ州、米国から得た。
キナーゼ反応:最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl210mM、1mM DTT、0.2mg/mL BSA、3μMオルトバナデート)中の8μMビオチン化ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10μM ATP(0.5uCiP33γ−ATP)、7.5ngオーロラ2、阻害薬を96Uボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で60分間インキュベーション後100μlのビーズ懸濁液を添加することによって、反応を停止し、ビオチン化ペプチドを捕獲した。
y=底部+(上部−底部)/(1+10((IogIC50−x)*傾き))
[式中、xは阻害薬濃度の対数であり、yは応答であり、yは底部で始まり、S字型で上部に至る。]
を用いて、コンピュータプログラムGraphPad Prizmによって解析した。
実験方法:3.7nM酵素、ヒストンおよびATP(一定の比の非標識(cold)/標識ATP 1/3000)を含む緩衝液(10mMトリス、pH7.5、10mM MgC12、0.2mg/mL BSA、7.5mM DTT)中で反応を実施した。反応をEDTAで停止させ、基質をホスホメンブレン(Millipore製Multiscreen 96ウェルプレート)上に捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。各ATPおよびヒストン濃度に対する対照(時間ゼロ)を測定した。
を用いて、同時非線形最小二乗回帰によって評価した。
ヒト大腸癌細胞系HCT−116を、10%FCS(EuroClone社、イタリア)、2mM L−グルタミンおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した、F12培地(Gibco社)を用いて、24ウェルプレート(Costar社)中に5000細胞/cm2で播種し、37℃、5% CO2および相対湿度96%に維持した。次の日、プレートを、DMSO中の10mM貯蔵液から出発した化合物の適当な希釈液5μlで繰り返して処理した。各プレートに、2つの無処理の対照ウェルを含めた。処理の72時間後、培地を取り除き、細胞を0.5mLの0.05%(重量/体積)トリプシン、0.02%(重量/体積)EDTA(Gibco社)を用いて各ウェルから剥離した。試料をIsoton(Coulter社)9.5mLで希釈し、Multisizer 3細胞カウンター(Beckman Coulter社)を用いてカウントした。データを対照ウェルの百分率(%)として評価した:
CTRの%=(処理−ブランク)/(対照−ブランク)
IC50値をMicrosoft Excel sigmoidal curve fittingを用いて、LSW/データ解析によって計算した。
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド(5);
3−{2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(7);
3−{2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(8);
3−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(9);
3−(2−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミドアミド(10);
3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(11);
3−{2−[(チアゾール−4−カルボニル)−アミノ}−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(12);
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(13);
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(14)および
3−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(15)。
以下に説明する合成例で明示される化合物の分析に、以下のHPLC法を使用した。本明細書では、「Rt」という用語は、以下で明示されるHPLC法を用いた、その化合物に関する保持時間(分)を指す。
HPLC/MSは、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステム、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えた、Micromass mod.ZQシングル四重極型質量分光計を用いて、Waters X Terra RP 18(4.6×50mm、3.5μm)カラムにより実施した。移動相Aは、5mM酢酸アンモニウム緩衝液(酢酸/アセトニトリル95:5を有しpH5.5)、および移動相Bは、水/アセトニトリル(5:95)であった。勾配10から90%B8分、90%Bに保持2分。UV検出、220nmおよび254nm。流量1mL/分。注入容量10μl。フルスキャン、質量範囲100から800amu。キャピラリー電圧は2.5KVであった;供給源温度は120℃であった。;コーンは10Vであった。保持時間(LC−MS Rt)は、220nmまたは254nmにおいて分の単位で示された。質量はm/z比で示された。
LC−MS:Rt 4.87;[M+H]+282。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.97(t,3H)1.35(t,3H)1.67−1.81(m,2H)4.28(t,2H)4.36(q,2H)6.35(s,2H)7.39(s,1H)。
LC−MS:Rt 7.48;[M+H]+431。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.98(t,3H)1.41(t,3H)1.68−1.82(m,2H)4.31(t,2H)4.48(q,2H)7.54(s,1H)7.76−7.96(m,3H)8.18(d,1H)12.09(s,1H)。
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−フロ[3,2−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル5−プロピルエステル
LC−MS:Rt 4.65;[M+H]+529。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.97(t,J=7.38Hz,3H)1.40(t,J=7.07Hz,3H)1.68−1.81(m,2H)2.20−2.28(m,3H)2.42−2.49(m,4H)3.36−3.44(m,4H)4.31(q,J=6.58Hz,2H)4.48(q,J=7.07Hz,2H)7.24(dd,J=8.90,2.44Hz,1H)7.45(d,J=2.44Hz,1H)7.51−7.53(m,1H)7.72(d,J=8.78Hz,1H)11.87(s,1H)。
LC−MS:Rt 1.13;[M+H]+317。
3−[2−アミノ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸
[M+H]+415
LC−MS:Rt 5.17;[M+H]+434;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.70(s,6H)7.16−7.24(m,1H)7.27−7.34(m,2H)7.36−7.44(m,3H)7.74−7.82(m,2H)7.87(ddd,1H)8.15(d,1H)8.18(s,1H)11.29(s,1H)12.50(s,1H)。
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド
LC−MS:Rt 5.23;[M+H]+452;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.76(s,6H)7.00−7.21(m,2H)7.22−7.33(m,1H)7.35−7.45(m,2H)7.72−7.82(m,2H)7.83−7.92(m,1H)8.13(d,1H)8.21(s,1H)11.28(s,1H)12.50(s,1H)
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;[M+H]+420;
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド;[M+H]+420;
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−フェニル−シクロプロピル)−アミド;[M+H]+432;
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((S)−1−フェニル−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド;[M+H]+489。
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;[M+H]+532。
LC−MS:Rt 4.34;[M+H]+404;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.69(s,6H)6.46−6.72(m,J=6.95,6.95Hz,3H)6.76(dd,1H)7.13−7.26(m,2H)7.27−7.35(m,3H)7.37−7.46(m,2H)7.78(d,J=6.71Hz,1H)8.31(s,1H)10.51(s,1H)12.46(s,1H)。
3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド(2.6g、0.006mol)の酢酸エチル(200mL)溶液に、10%Pd/C(250mg)を添加した。その混合物を、パー装置を用いて水素の50ポンド/平方インチの圧力下で水素化した。その触媒を8時間毎に更新し、その反応を総計40時間実施した。次いで、触媒をろ過して分け、酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で乾燥するまで蒸発させ、こうして得られた固体をエチルエーテルですりつぶし、表題化合物1.49gがもたらされた。
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド。LC−MS:Rt 5.13;[M+H]+422;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.75(s,6H)6.51−6.64(m,3H)6.78(d,1H)7.03−7.31(m,4H)7.34(s,1H)7.40(ddd,1H)7.77(d,1H)8.34(s,1H)10.50(s,1H)12.46(s,1H)
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;[M+H]+390;
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド;[M+H]+390;
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−フェニル−シクロプロピル)−アミド;[M+H]+402;
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸((S)−1−フェニル−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド;[M+H]+459.
3−[2−アミノ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
LC−MS:Rt 3.73;[M+H]+502;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.67(s,6H)2.20(s,3H)2.38−2.43(m,4H)3.14−3.21(m,4H)6.15(d,J=2.44Hz,1H)6.17−6.24(m,1H)6.58(br.s.,2H)7.13−7.19(m,1H)7.24−7.31(m,3H)7.35−7.40(m,2H)7.67(d,J=9.02Hz,1H)8.27(s,1H)10.12(s,1H)12.34(br.s.,1H)
[M+H]+497;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.69(s,6H)6.06−6.21(m,1H)6.77−6.89(m,1H)6.94−7.05(m,1H)7.15−7.26(m,2H)7.27−7.36(m,J=12.44Hz,3H)7.36−7.46(m,2H)7.56−7.70(m,1H)8.08(d,1H)8.25(s,1H)8.63(d,1H)11.19(s,1H)11.83(s,1H)11.89−12.01(m,1H)12.65(s,1H)。
LC−MS:Rt 6.37;[M+H]+514;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)7.13(dd,1H)7.20(tt,1H)7.25−7.34(m,3H)7.37(s,1H)7.38−7.44(m,2H)7.65(ddd,1H)7.78(dd,1H)7.84(dd,1H)8.09(d,1H)8.29(s,1H)8.53(d,1H)11.25(s,1H)11.91−12.39(m,1H)12.64(s,1H)
3)3−(2−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド
LC−MS:Rt 4.87;[M+H]+446;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)2.09(s,3H)7.10−7.24(m,J=7.32Hz,2H)7.31(d,J=15.97Hz,3H)7.36−7.45(m,2H)7.54(ddd,1H)7.90(d,1H)8.23−8.38(m,2H)10.80(s,1H)11.08(s,1H)12.56(s,1H)。
LC−MS:Rt 4.93;[M+H]+464;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.75(s,6H)2.10(s,3H)7.03−7.32(m,5H)7.32−7.44(m,2H)7.52−7.60(m,1H)7.92(d,1H)8.32(s,1H)10.77−10.94(m,1H)11.08(s,1H)12.57(s,1H)。
LC−MS:Rt 5.72;[M+H]+515;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.75(s,6H)6.08−6.15(m,1H)6.80−6.85(m,1H)6.97−7.01(m,1H)7.07−7.24(m,3H)7.24−7.32(m,1H)7.35(s,1H)7.41(ddd,1H)7.62(ddd,1H)8.07(d,1H)8.25(s,1H)8.64(d,1H)11.19(s,1H)11.78−11.88(m,1H)11.90−11.98(m,1H)12.64(s,1H)。
LC−MS:Rt 5.75;[M+H]+474;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.14(d,J=6.83Hz,6H)1.68(s,6H)2.51−2.63(m,1H)7.11−7.24(m,2H)7.25−7.35(m,3H)7.35−7.44(m,2H)7.51−7.64(m,1H)7.97(d,J=7.80Hz,1H)8.22(s,1H)8.42(d,J=8.29Hz,1H)11.09(s,2H)12.58(s,1H)。
LC−MS:Rt 6.32;[M+H]+511;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)3.91(s,3H)6.05(ddd,1H)6.86(ddd,1H)7.04(ddd,1H)7.21(s,2H)7.27−7.33(m,2H)7.35(s,1H)7.38−7.46(m,2H)7.61(ddd,1H)8.06(d,1H)8.25(s,1H)8.60(d,1H)11.17(s,1H)11.89(s,1H)12.64(s,1H)。
LC−MS:Rt 5.65;[M+H]+512;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)4.11(s,3H)6.92(d,1H)7.15−7.24(m,1H)7.26−7.35(m,3H)7.36(s,1H)7.38−7.47(m,3H)7.65(ddd,1H)8.08(d,1H)8.26(s,1H)8.51(d,1H)11.24(s,1H)12.03(s,1H)12.63(s,1H)。
LC−MS:Rt 5.51;[M+H]+512;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)3.87(s,3H)6.76(d,1H)7.14−7.45(m,7H)7.62(ddd,1H)7.82(d,1H)7.99(d,1H)8.36(s,1H)8.65(d,1H)11.06(s,1H)11.90(s,1H)12.63(s,1H)。
LC−MS:Rt 6.42;[M+H]+508;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.66(s,6H)7.16−7.24(m,1H)7.25−7.34(m,3H)7.35−7.45(m,4H)7.47−7.61(m,2H)7.67(dt,1H)7.91−8.00(m,2H)8.09(d,1H)8.29(s,1H)8.65(d,1H)11.22(s,1H)12.16(s,1H)12.64(s,1H)。
LC−MS:Rt 4.81;[M+H]+512;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)2.27(s,3H)6.51(s,1H)7.15−7.26(m,2H)7.26−7.33(m,2H)7.36−7.43(m,3H)7.61(dt,1H)7.97(d,1H)8.33(s,1H)8.67(d,1H)11.07(s,1H)11.95(s,1H)12.62(s,1H)13.05(s,1H)。
LC−MS:Rt 5.86;[M+H]+515;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.68(s,6H)7.19(tt,1H)7.24−7.35(m,3H)7.34−7.44(m,3H)7.65(dt,1H)8.00(d,1H)8.32(s,1H)8.54(d,1H)8.71(d,1H)9.21(d,1H)11.10(s,1H)12.29(s,1H)12.64(s,1H)。
LC−MS:Rt 4.15;[M+H]+595;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69(s,6H)2.26(s,3H)2.42−2.61(m,4H)3.21−3.49(m,4H)6.10(dd,1H)6.67−6.77(m,2H)6.82(dd,1H)7.00(dd,1H)7.35−7.49(m,4H)7.52−7.59(m,2H)8.02(d,1H)8.25(br.s.,1H)8.39(br.s.,1H)10.80(s,1H)11.72(br.s.,1H)12.58(s,1H)。
LC−MS:Rt 4.54;[M+H]+609;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.68(s,6H)2.26(s,3H)2.46−2.50(m,4H)3.33−3.38(m,4H)3.92(s,3H)6.03(dd,J=3.84,2.62Hz,1H)6.73(dd,J=9.08,2.38Hz,1H)6.88(dd,J=4.02,1.71Hz,1H)7.03(t,J=2.01Hz,1H)7.15−7.23(m,1H)7.25−7.33(m,3H)7.37−7.43(m,2H)8.02(d,J=9.15Hz,1H)8.25(s,1H)8.35(d,J=2.56Hz,1H)10.78(s,1H)12.56(s,1H)。
LC−MS:Rt 6.08;[M+H]+512;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.67(s,6H)4.00(s,3H)7.03(d,J=0.61Hz,1H)7.17(t,J=7.19Hz,1H)7.35(s,1H)7.42(br.s.,1H)7.61(ddd,J=7.90,7.70,1.00Hz,1H)7.97(d,J=7.68Hz,1H)8.28(s,1H)8.63(d,J=8.29Hz,1H)11.07(s,1H)12.15(s,1H)12.61(s,1H)。
[M+H]+512;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.68(s,6H)2.50−3.77(m,11H)7.12(d,2H)7.16−7.27(m,2H)7.27−7.34(m,2H)7.37−7.44(m,3H)7.59−7.68(m,1H)7.85(d,2H)8.07(dd,1H)8.32(br.s.,1H)8.69(dd,1H)11.24(s,1H)12.12(s,1H)12.65(s,1H)。
Claims (10)
- R4が、4位にあり、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Zが>C=Oである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2が共にメチル基である、請求項1から3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素またはハロゲン原子を表す、請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{2−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
3−{2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−(2−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−(2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{2−[(チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミドおよび
3−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−フロ[3,2−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;からなる群から選択される化合物、またはその光学異性体、互変異性体、もしくは薬剤として許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物および薬剤として許容されるその塩を調製する方法であって、
a)式(II)の二環式化合物
を任意のピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
b)得られた式(III)の化合物
を式(IV)の化合物
でアシル化すること、
c)得られた式(V)の化合物
からアルキルエステル基を加水分解し、保護基Qを取り除くこと、
d)得られた式(VI)の化合物
を式(VII)の化合物
と任意の種類の縮合剤の存在下で反応させること、
e)得られた式(VIII)の化合物
のニトロ基を還元すること、
以下のいずれか、即ち、
f)得られた式(IX)の化合物
を式(X)または(XI)の化合物
R5−Z−LG(X) R5−NCO(XI)
[式中、Zは、>C=Oであり、R5は請求項1で定義された通りであり、LGは上記で定義された通りである。]でアシル化すること、
g)得られた式(XII)の化合物
を、ピラゾール窒素上のZR5置換基を選択的に加水分解することによって、選択的に脱アシル化して、式(I)の化合物(式中、A、R1、R2、R3 、R4 およびR 5 は、上記で定義された通りであり、Zは>C=Oである。)を得ること、
または、
f’)上記で定義された通りの式(IX)の化合物の環A上のアミノ基を還元剤の存在下、式W−CO−Y(XIII)のカルボニル化合物(式中、WおよびYは、水素原子であり、またはC1−C5アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。)で還元的アルキル化して、式(I)の化合物(式中、A、R1、R2、R3 、R4 およびR 5 は、上記で定義された通りであり、Zは直接結合である。)
を得ること、および所望によりまたは必要に応じて、
h)上記で定義された通りの式(I)の化合物を知られている反応によって、式(I)の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式(I)の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式(I)の遊離の化合物に変換すること
を含む、方法。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
i)請求項7に記載の式(V)の化合物のニトロ基を還元すること、および
以下のいずれか、即ち、
j)得られた式(XIV)の化合物
を請求項7に記載の式(X)または(XI)の化合物でアシル化して、式(XV)の化合物
を得ること、
または、
j’)上記で定義された通りの式(XIV)の化合物の環A上のアミノ基を請求項7に記載の式W−CO−Y(XIII)のカルボニル化合物で還元的アルキル化して、式(XV)の化合物(式中、A、R4、R5、ALKおよびQは上記で定義された通りであり、Zは直接結合である。)を得ること;
k)得られた式(XV)の化合物(式中、Zは>C=Oまたは直接結合である。)のアルキルエステル基を加水分解し、保護基Qを取り除くこと;
l)得られた式(XVI)の化合物
を請求項7に記載の式(VII)の化合物と反応させること;
m)上記で定義された通りの式(I)の化合物を知られている反応によって式(I)の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式(I)の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式(I)の遊離の化合物に変換すること
を含む、方法。 - 薬物として使用するための、請求項1に記載の、式(I)の化合物または薬剤として許容されるその塩。
- 癌を治療するための、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
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