JP2007537261A - ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれを用いる方法が提供される。
Description
発明の分野
本発明は、新規なキヌクリジン誘導体、医薬組成物、および呼吸管のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
本発明は、新規なキヌクリジン誘導体、医薬組成物、および呼吸管のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
発明の背景
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要なクラスのアセチルコリン受容体、すなわち、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs)は、7回膜貫通ドメインを有するG−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。M1−M5と呼ばれるmAChRsの5つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら5つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布し、生体機能の多くを媒介している。ムスカリン性受容体は、阻害性作用および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3 mAChRsは収縮応答を媒介する。参考までに、非特許文献1を参照のこと。
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要なクラスのアセチルコリン受容体、すなわち、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs)は、7回膜貫通ドメインを有するG−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。M1−M5と呼ばれるmAChRsの5つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら5つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布し、生体機能の多くを媒介している。ムスカリン性受容体は、阻害性作用および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3 mAChRsは収縮応答を媒介する。参考までに、非特許文献1を参照のこと。
肺において、mAChRsは、気管および気管支における平滑筋、粘膜下腺、および副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体密度は、副交感神経節において最も大きく、次いで、粘膜下腺から気管平滑筋、次いで気管支平滑筋の順に密度が減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんど存在しない。肺におけるmAChR発現および機能の参考に、非特許文献2を参照のこと。
mAChRsの3つのサブタイプ、M1、M2およびM3mAChRsが、肺において重要なものとして同定された。気道平滑筋に位置するM3mAChRsは、筋収縮の媒介となる。M3mAChRsの刺激は、刺激性Gタンパク質Gq/11(Gs)の結合を介して、酵素ホスホリパーゼCを活性化し、その結果、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビホスフェートの遊離を導き、それにより、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。M3mAChRsは、また、肺の粘膜下腺にも見られる。該M3mAChRs集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
M2mAChRsは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体集団の約50−80%を構成する。その正確な機能は今だ不明であるが、それらは、cAMP生成の阻害を介して、気道平滑筋のカテコールアミン媒介性弛緩を阻害する。ニューロンM2mAChRsは、節後副交感神経に位置する。正常な生理学的条件下で、ニューロンM2mAChRsは、副交感神経からのアセチルコリン放出を厳格に調節する。阻害性M2mAChRsもまた、いくつかの種の肺における交感神経において同定されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経入力を減少させる。
M1mAChRsは、肺副交感神経節に見られ、そこで、それらは、神経伝達を増強するように機能する。これらの受容体はまた、末梢性肺実質に局在しているが、該実質におけるその機能は知られていない。
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性M2ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす(非特許文献3)。該mAChR機能不全は、M3mAChRsの刺激増加によって媒介される気道活動過多および応答過多をもたらす。かくして、強力なmAChRアンタゴニストの同定は、これらのmAChR−媒介性病態における療法として有用であろう。
COPDは、慢性気管支炎、慢性気管支梢炎および気腫を包含する種々の進行性の健康問題を包含する不明確な用語であり、それは、世界における死亡および罹患の主要な原因である。喫煙は、COPDの発症の主要な危険因子であり、アメリカ合衆国だけでほぼ五千万人が紙巻きタバコを吸っており、毎日、概算で三千人が習慣にし始めている。その結果として、COPDは、2020年までに、世界中の健康負担として上位5つのなかに入ると予想される。現在、吸入による抗−コリン作動薬療法は、COPDの一次療法として「最も基準となるもの(gold standards)」と考えられている(非特許文献4)。
Caulfield、1993 Pharmac. Ther. 58:319−79 、FryerおよびJacoby、1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5,pt3) S 154−60 Fryerら、1999 Life Sci 64 (6−7) 449−55 Pauwelsら、2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163:1256−1276
Caulfield、1993 Pharmac. Ther. 58:319−79 、FryerおよびJacoby、1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5,pt3) S 154−60 Fryerら、1999 Life Sci 64 (6−7) 449−55 Pauwelsら、2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163:1256−1276
気道過反応性疾患の治療のための抗−コリン作動薬療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、肺の適応症に対する臨床上使用のために入手可能な抗−コリン作動性化合物は、比較的少数である。より詳細には、アメリカ合衆国において、現在、イプラトロピウム(Ipratropium)臭化物(Atrovent(登録商標);アルブテロールと併用したCombivent(登録商標))が気道過反応性疾患の治療のために市販されている唯一の吸入用抗−コリン作動薬である。該化合物は強力な抗−ムスカリン剤であるが、作用が短く、そのため、COPD患者に緩解を提供するには、1日に4回ほどの多くの投与を必要とする。欧州およびアジアにおいて、近年、長期作用性抗−コリン作動薬チオトロピウム(Tiotropium)臭化物(Spiriva(登録商標))が承認されたが、該製品は、現在、アメリカ合衆国において入手できない。かくして、mAChRsにて阻害をもたらすことができる、長期作用性で、かつ、1日1回投与することのできる喘息およびCOPDのような気道過反応性疾患の治療のための新規な化合物に対する要望が依然としてある。
mAChRsは、体内に広く分布しているので、抗−コリン作動薬を呼吸管に局所的に与えることができることが、使用される薬物の低投与量を可能にするので、特に有益である。さらに、長期作用性であり、特に、受容体または肺に保持される局所作用性薬物を設計できることが、全身に抗−コリン作動薬を使用した場合に見られうる望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがmAChRに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)媒介性疾患の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、アセチルコリンがmAChRに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)媒介性疾患の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、また、必要とする哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物を上記哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、また、新規な式(I)の化合物、および式(I)の化合物および医薬担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
[式中、
R1は、C1−15アルキル、ハロ置換C1−15アルキル、C1−15アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、C2−15アルケニル、ヒドロキシ置換されたC1−15アルキル、C1−15アルキルアリール、C1−15アルキルヘテロアリール、(CR7R7)qNRaRa、(CR7R7)qNC(O)Ra、(CR7R7)qC(O)NRaRa、(CR7R7)qC(O)Ra、(CR7R7)qOC(O)Ra、(CR7R7)qNRaC(O)NRaRa、(CR7R7)qORcおよび(CR7R7)qNS(O)2Raからなる群から選択されるか;または
R1は、C1−15アルキル、ハロ置換C1−15アルキル、C1−15アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、C2−15アルケニル、ヒドロキシ置換されたC1−15アルキル、C1−15アルキルアリール、C1−15アルキルヘテロアリール、(CR7R7)qNRaRa、(CR7R7)qNC(O)Ra、(CR7R7)qC(O)NRaRa、(CR7R7)qC(O)Ra、(CR7R7)qOC(O)Ra、(CR7R7)qNRaC(O)NRaRa、(CR7R7)qORcおよび(CR7R7)qNS(O)2Raからなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、独立して、アリール、C1−4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−4アルキルヘテロアリール、複素環および複素環式C1−4アルキル複素環基から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
Raは、水素、C1−15アルキル、C1−15アルコキシ、アリール、C1−15アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−15アルキルヘテロアリールおよびC1−15アルキル複素環基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
Rcは、水素、C1−15アルキル、C1−15アルコキシ、複素環およびC1−15アルキル複素環基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルアリール、シアノ、ニトロ、(CR7R7)pORb、(CR7R7)pNRbRbからなる群から選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、5〜6員の飽和または不飽和環を形成してもよく;ここに、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環式アルキル基は、置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルアリール、シアノ、ニトロ、(CR7R7)pORb、(CR7R7)pNRbRbからなる群から選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、5〜6員の飽和または不飽和環を形成してもよく;ここに、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環、複素環式アルキル基は、置換されていてもよく;
R6は、水素、C1−4アルキルからなる群から選択され;
qは、0または1〜15の整数であり;
nは、1〜14の整数であり;
mは、1〜15の整数であり;
lは、1〜4の整数であり;
tは、0または1〜5の整数であり;
pは、1〜4の整数であり;
X、Y、ZおよびWは、独立して、水素、C1−4アルキルからなる群から選択され;
Mは、OまたはCH2であり;
Vは、O、S、およびNRbからなる群から選択され;
qは、0または1〜15の整数であり;
nは、1〜14の整数であり;
mは、1〜15の整数であり;
lは、1〜4の整数であり;
tは、0または1〜5の整数であり;
pは、1〜4の整数であり;
X、Y、ZおよびWは、独立して、水素、C1−4アルキルからなる群から選択され;
Mは、OまたはCH2であり;
Vは、O、S、およびNRbからなる群から選択され;
Rbは、水素、C1−4アルキル、アリールおよびC1−4アルキルアリールからなる群から選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、およびヒドロキシ置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
X−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩である]
で示される。
R7は、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、およびヒドロキシ置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
X−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩である]
で示される。
発明の詳細な説明
本発明は、新規なビ−アリール8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン化合物、医薬組成物、その製法、およびmAChR媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
本発明は、新規なビ−アリール8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン化合物、医薬組成物、その製法、およびmAChR媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
本発明の好ましい具体例において、化合物は、下記式(I)
[式中、
R1は、C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、C2−5アルケニル、および(CR7R7)qORaからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、フェニルおよびチオフェンからなる群から選択され;
Raは、水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
qは、0または1〜5の整数であり;
R7は、水素、またはC1−4アルキルであり;および
X−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩である]
で示される。
R1は、C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、C2−5アルケニル、および(CR7R7)qORaからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、フェニルおよびチオフェンからなる群から選択され;
Raは、水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
qは、0または1〜5の整数であり;
R7は、水素、またはC1−4アルキルであり;および
X−は、生理学上許容されるアニオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩である]
で示される。
アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含む基はいずれも、下記のように置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アリール、ヘテロアリール、および複素環を含む基」なる語は、環およびアルキルの両方を示し、またはもし含まれるならば、アルケニル環を示し、例えば、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニル環を示す。「基」および「環」なる語は、全体を通して、交換可能に使用されうる。
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特記されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換されたC1−10アルキル;C1−10アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ;S(O)m’C1−10アルキル(ここに、m’は0、1または2である)、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル;アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えば、NR10R11基;NHC(O)R9;C(O)NR10R11;C(O)OH;S(O)2NR10R11;NHS(O)2R9、C1−10アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはt−ブチル;ハロ置換C1−10アルキル、例えば、CF3;置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル(ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換されたアルキル;C1−10アルコキシ;S(O)m’C1−10アルキル;アミノ、モノおよびジ置換アルキルアミノ、例えば、NR10R11基;C1−10アルキル、またはハロ置換C1−10アルキル、例えば、CF3で1〜2回置換されていてもよい)などの基を意味する。
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。
「ハロ」
全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
「C1−10アルキル」または「アルキル」
鎖長が限定されないかぎり、1〜10個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル等を包含する。
「ハロ」
全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
「C1−10アルキル」または「アルキル」
鎖長が限定されないかぎり、1〜10個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル等を包含する。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは3〜8個の炭素原子からなる環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、2−10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等を包含する。
「アリール」
フェニルおよびナフチル。
「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、2−10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル等を包含する。
「アリール」
フェニルおよびナフチル。
「ヘテロアリール」(それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」等のいずれかの組み合わせで)
1以上の環がN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5−10員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。
1以上の環がN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5−10員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。
「複素環」(それ自体あるいは「複素環式アルキル」等のいずれかの組み合わせで)
1以上の環がN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和4−10員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記のとおりのC1−10アルキルを意味する。
1以上の環がN、OおよびSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和4−10員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記のとおりのC1−10アルキルを意味する。
「スルフィニル」
対応するスルフィドの酸化物S(O)。
「チオ」なる語は、スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたS(O)2基を示す。
対応するスルフィドの酸化物S(O)。
「チオ」なる語は、スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたS(O)2基を示す。
「2つのR1基(または2つのY基)は一緒になって、5または6員の飽和または不飽和環を形成してもよい」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香環系、例えば、ナフタレンの形成を意味し、または、6員の部分飽和または不飽和環、例えば、C6シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、もしくはC5シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテンを結合しているフェニル基である。
式(I)の例示的化合物は:
4−[シアノ(ジ−2−チエニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(フェニルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[4−(フェニルオキシ)ブチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−ノニル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−エチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(4−ペンテン−1−イル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル;および
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
を包含する。
4−[シアノ(ジ−2−チエニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(フェニルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[4−(フェニルオキシ)ブチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−ノニル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−エチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(4−ペンテン−1−イル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル;および
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
を包含する。
製法
式(I)の化合物は、そのいくつかが下記のスキームで説明される合成手法を応用することによって得てもよい。該スキームに提供される合成は、本明細書中に概説する反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて、種々の異なる反応性R1、R2およびR3基を有する式(I)の化合物の製造に応用することができる。その場合、次いで、脱保護により、一般的に開示される性質の化合物を得る。スキームは、式(I)の化合物だけを用いて示されるが、これは単なる例示目的にすぎない。
式(I)の化合物は、そのいくつかが下記のスキームで説明される合成手法を応用することによって得てもよい。該スキームに提供される合成は、本明細書中に概説する反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて、種々の異なる反応性R1、R2およびR3基を有する式(I)の化合物の製造に応用することができる。その場合、次いで、脱保護により、一般的に開示される性質の化合物を得る。スキームは、式(I)の化合物だけを用いて示されるが、これは単なる例示目的にすぎない。
スキーム1に示されるように、式(I)の所望の化合物は、4つの合成工程において、市販のエチル4−ピペリジンカルボキシレート前駆体1から調製することができる。化合物1は、当該分野でよく知られた標準的なアルキル化手法にしたがって、例えば、アセトン中における炭酸カリウム下、1−ブロモ−2−クロロエタンと反応させ、次いで、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、中間体をリチウムジイソプロピルアミドと反応させて、キヌクリジン中間体2を得る。テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬または有機リチウム誘導体を用いて化合物2を縮合し、その結果、式(I)の第3級アルコール3(R1=なし)を形成させる。ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、化合物3をTMSCNおよびAlCl3と反応させて、式(I)のニトリル誘導体4(R1=なし)を形成させる。さらに、クロロホルムまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、適当なハロゲン化アルキルを用いて化合物4をN−アルキル化して、式(I)の化合物5(R1はある)を得る。
スキーム1
試薬および条件:a)1−ブロモ−2−クロロエタン、K2CO3、アセトン;b)LDA、THF;c)R2M、次いで、R3M、THF;d)AlCl3、TMSCN、DCE、85℃;e)R1X、ACN、CHCl3
合成例
本発明をここに、単なる例示であって、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない下記の実施例を引用して記載する。全ての温度は、℃で示される。薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)は、シリカ上で行われ、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は、別記しない限り、Merck 9385を用いて実施した。
本発明をここに、単なる例示であって、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない下記の実施例を引用して記載する。全ての温度は、℃で示される。薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)は、シリカ上で行われ、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は、別記しない限り、Merck 9385を用いて実施した。
下記に、LC−MSの実験条件を示す。
LC−MS実験条件:
液体クロマトグラフ:
システム:SCL−10AコントローラーおよびジュアルUVデテクターを備えたShimadzu LCシステム
オートサンプラー:Valco6ポートインジェクターを備えたLeap CTC
カラム:Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm)
注入量(μL):2.0
溶媒A:H2O,0.02%TFA
溶媒B:MeCN,0.018%TFA
勾配:直線状
チャンネルA:UV214nm
チャンネルB:ELS
LC−MS実験条件:
液体クロマトグラフ:
システム:SCL−10AコントローラーおよびジュアルUVデテクターを備えたShimadzu LCシステム
オートサンプラー:Valco6ポートインジェクターを備えたLeap CTC
カラム:Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm)
注入量(μL):2.0
溶媒A:H2O,0.02%TFA
溶媒B:MeCN,0.018%TFA
勾配:直線状
チャンネルA:UV214nm
チャンネルB:ELS
質量分析計:PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API−150
極性:陽性
獲得様式:プロフィール
極性:陽性
獲得様式:プロフィール
Gilson分取HPLCを下記の条件で実施した。
カラム: 75x33mm I.D.,S−5μm,12nm
流速: 30mL/分
注入量: 0.800mL
室温
溶媒A: 水
溶媒B: アセトニトリル
カラム: 75x33mm I.D.,S−5μm,12nm
流速: 30mL/分
注入量: 0.800mL
室温
溶媒A: 水
溶媒B: アセトニトリル
別記しない限り、本明細書中で使用される全ての溶媒は、入手可能な最高級の純度であり、全ての反応は、無水条件下、空気雰囲気下で行われる。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリルの調製
エチル1−(2−クロロエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
ニペコチン酸エチル(20.0mL,130mmol)のアセトン(180mL)中溶液に、1−ブロモ−2−クロロエタン(21.6mL,260mmol)を加え、次いで、無水K2CO3(27.12g,196mmol)を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をH2O(75mL)で処理し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(50%Et2O/50%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(10.99g,38.6%)。
EI−MS m/z 220(M+H+) Rt (1.20分)。
エチル1−(2−クロロエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート
ニペコチン酸エチル(20.0mL,130mmol)のアセトン(180mL)中溶液に、1−ブロモ−2−クロロエタン(21.6mL,260mmol)を加え、次いで、無水K2CO3(27.12g,196mmol)を加えた。反応混合物を24時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をH2O(75mL)で処理し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(50%Et2O/50%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(10.99g,38.6%)。
EI−MS m/z 220(M+H+) Rt (1.20分)。
エチル1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキシレート
エチル1−(2−クロロエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート(20.42g,92.9mmol)のTHF(600mL)中溶液をAr下、−50℃に冷却した。該溶液に、−50℃にて25分かけて、LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M,70mL,140mmol)をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。該反応をK2CO3(飽和水溶液)(500mL)でクエンチし、Et2O(3x500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた有機性油をCH2Cl2で3回共蒸発させて過剰なエチルベンゼンを除去し、それにより、標題化合物を得た(16.29g,95.7%)。
EI−MS m/z 184 (M+H+) Rt(1.08分)。
エチル1−(2−クロロエチル)−4−ピペリジンカルボキシレート(20.42g,92.9mmol)のTHF(600mL)中溶液をAr下、−50℃に冷却した。該溶液に、−50℃にて25分かけて、LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M,70mL,140mmol)をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。該反応をK2CO3(飽和水溶液)(500mL)でクエンチし、Et2O(3x500mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた有機性油をCH2Cl2で3回共蒸発させて過剰なエチルベンゼンを除去し、それにより、標題化合物を得た(16.29g,95.7%)。
EI−MS m/z 184 (M+H+) Rt(1.08分)。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)メタノール
フェニルリチウム(70 シクロヘキサン/30 エーテル中1.5−1.7M, 20.0mL,32mmol)をAr下、−30℃に冷やした。該反応混合物に、−30℃で25分かけて、THF(20mL)中におけるエチル1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキシレート(1.51g,8.23mmol)をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応は、H2Oでクエンチし、次いで、真空下で蒸発乾固させた。H2OおよびEtOAcを加え、白色固体を析出させた。該固体をろ過して、標題化合物を得た(0.79g)。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcおよびヘキサンで処理し、ろ過して、より多くの標題化合物を得た(1.46g,60.7%)。
EI−MS m/z 294 (M+H+) Rt (1.37分)。
フェニルリチウム(70 シクロヘキサン/30 エーテル中1.5−1.7M, 20.0mL,32mmol)をAr下、−30℃に冷やした。該反応混合物に、−30℃で25分かけて、THF(20mL)中におけるエチル1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキシレート(1.51g,8.23mmol)をゆっくりと加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応は、H2Oでクエンチし、次いで、真空下で蒸発乾固させた。H2OおよびEtOAcを加え、白色固体を析出させた。該固体をろ過して、標題化合物を得た(0.79g)。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcおよびヘキサンで処理し、ろ過して、より多くの標題化合物を得た(1.46g,60.7%)。
EI−MS m/z 294 (M+H+) Rt (1.37分)。
第3級アルコールをニトリル誘導体に変換するための一般的な手法
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)メタノール(0.3055g,1.04mmol)の1,2−ジクロロエタン(17mL)中懸濁液に、AlCl3(0.6675g,5.04mmol)を加えた。該反応物を10分間攪拌し、次いで、TMSCN(0.68mL,5.10mmol)を加えた。反応物を密閉し、一晩、85℃に加熱した。反応混合物を、K2CO3(飽和水溶液)(100mL)およびEtOAc(100mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れた。水相を分離し、さらに、EtOAc(3x100mL)での抽出を行った。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、Gilson分取HPLC(w/0.1%TFA)によって精製した。合わせたフラクションを真空下で濃縮して、CH3CNを除去した。得られた水層を6N NaOHでpH=12に塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た(0.185g,59.7%)。
EI−MS m/z 303 (M+H+) Rt (1.76分)。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)メタノール(0.3055g,1.04mmol)の1,2−ジクロロエタン(17mL)中懸濁液に、AlCl3(0.6675g,5.04mmol)を加えた。該反応物を10分間攪拌し、次いで、TMSCN(0.68mL,5.10mmol)を加えた。反応物を密閉し、一晩、85℃に加熱した。反応混合物を、K2CO3(飽和水溶液)(100mL)およびEtOAc(100mL)を含む分液漏斗に注ぎ入れた。水相を分離し、さらに、EtOAc(3x100mL)での抽出を行った。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、Gilson分取HPLC(w/0.1%TFA)によって精製した。合わせたフラクションを真空下で濃縮して、CH3CNを除去した。得られた水層を6N NaOHでpH=12に塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た(0.185g,59.7%)。
EI−MS m/z 303 (M+H+) Rt (1.76分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
HPLC精製を用いない塩形成の一般的手法
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.1468g,0.485mmol)の2CH3CN/3CHCl3(10mL)中溶液に、3−ブロモプロピルフェニルエーテル(0.10mL,0.634mmol)を加えた。該溶液を60℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンに溶解して、溶液から固体を析出させた。該固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た(0.1986g,79.4%)。
EI−MS m/z 437(M+) Rt (2.17分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(フェニルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0499g,0.165mmol)および2−ブロモエチルフェニルエーテル(0.0760g,0.378mmol)を反応させて、所望の生成物を得た(0.0548g,66.0%)。
EI−MS m/z 423(M+) Rt (2.20分)。
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0499g,0.165mmol)および2−ブロモエチルフェニルエーテル(0.0760g,0.378mmol)を反応させて、所望の生成物を得た(0.0548g,66.0%)。
EI−MS m/z 423(M+) Rt (2.20分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0470g,0.155mmol)および(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.045mL,0.329mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0457g,60.9%)。
EI−MS m/z 407(M+) Rt (2.14分)。
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0470g,0.155mmol)および(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.045mL,0.329mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0457g,60.9%)。
EI−MS m/z 407(M+) Rt (2.14分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−ノニル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および1−ブロモノナン(0.050mL,0.262mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0652g,78.6%)。
EI−MS m/z 429 (M+) Rt (2.55分)。
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および1−ブロモノナン(0.050mL,0.262mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0652g,78.6%)。
EI−MS m/z 429 (M+) Rt (2.55分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(4−ペンテン−1−イル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および5−ブロモ−1−ペンテン(0.035mL,0.295mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0433g,59.3%)。
EI−MS m/z 371(M+) Rt (2.03分)。
実施例2に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および5−ブロモ−1−ペンテン(0.035mL,0.295mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0433g,59.3%)。
EI−MS m/z 371(M+) Rt (2.03分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[4−(フェニルオキシ)ブチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
HPLC精製を用いない塩形成の一般的手法
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0446g,0.147mmol)の2CH3CN / 3CHCl3(4.0mL)中溶液に、4−ブロモブチルフェニルエーテル(0.0789g,0.344mmol)を加えた。該溶液を60℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を2.5mLのDMSO中に溶解し、Gilson分取HPLC(TFAを用いない)によって精製して、標題化合物を得た(0.0419g,53.7%)。
EI−MS m/z 451(M+) Rt (2.31分)。
HPLC精製を用いない塩形成の一般的手法
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0446g,0.147mmol)の2CH3CN / 3CHCl3(4.0mL)中溶液に、4−ブロモブチルフェニルエーテル(0.0789g,0.344mmol)を加えた。該溶液を60℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を2.5mLのDMSO中に溶解し、Gilson分取HPLC(TFAを用いない)によって精製して、標題化合物を得た(0.0419g,53.7%)。
EI−MS m/z 451(M+) Rt (2.31分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0497g,0.164mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.030mL,0.319mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中で反応させて、所望の生成物を得た(0.0169g,23.3%)。
EI−MS m/z 361(M+) Rt (1.84分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0497g,0.164mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.030mL,0.319mmol)を2CH3CN/3CHCl3(4.0mL)中で反応させて、所望の生成物を得た(0.0169g,23.3%)。
EI−MS m/z 361(M+) Rt (1.84分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および3−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(0.050mL,0.283mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0579g,66.6%)。
EI−MS m/z 451(M+) Rt (2.28分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および3−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル(0.050mL,0.283mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0579g,66.6%)。
EI−MS m/z 451(M+) Rt (2.28分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および1−ブロモ−2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エタン(0.040mL,0.265mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0431g,54.6%)。
EI−MS m/z 405 (M+) Rt (1.85分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および1−ブロモ−2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エタン(0.040mL,0.265mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0431g,54.6%)。
EI−MS m/z 405 (M+) Rt (1.85分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および3−ブロモ−1−プロパノール(0.030mL,0.343mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0467g,64.9%)。
EI−MS m/z 361 (M+) Rt (1.98分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)および3−ブロモ−1−プロパノール(0.030mL,0.343mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0467g,64.9%)。
EI−MS m/z 361 (M+) Rt (1.98分)。
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−エチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)およびブロモエタン(0.025mL,0.335mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0456g,68.1%)。
EI−MS m/z 331 (M+) Rt (1.80分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル(0.0495g,0.164mmol)およびブロモエタン(0.025mL,0.335mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(4.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.0456g,68.1%)。
EI−MS m/z 331 (M+) Rt (1.80分)。
4−[シアノ(ジ−2−チエニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドの調製
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)メタノール
2−チエニルリチウム(THF中1.0M,13.0mL,13mmol)の溶液をAr下で−30℃に冷やした。−30℃にて40分かけて、THF(12mL)中におけるエチル1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキシレート(0.77g,4.20mmol)をゆっくりと該2−チエニルリチウムに加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応をH2Oでクエンチし、次いで、EtOACで希釈し、ヘキサンおよびDCMを用いて溶液から固体を析出させた。該固体をろ過して、所望の化合物を得た(0.9132g,71.3%)。
EI−MS m/z 306(M+) Rt (1.33分)。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)メタノール
2−チエニルリチウム(THF中1.0M,13.0mL,13mmol)の溶液をAr下で−30℃に冷やした。−30℃にて40分かけて、THF(12mL)中におけるエチル1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボキシレート(0.77g,4.20mmol)をゆっくりと該2−チエニルリチウムに加えた。該反応物を一晩かけて室温に温めた。反応をH2Oでクエンチし、次いで、EtOACで希釈し、ヘキサンおよびDCMを用いて溶液から固体を析出させた。該固体をろ過して、所望の化合物を得た(0.9132g,71.3%)。
EI−MS m/z 306(M+) Rt (1.33分)。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)アセトニトリル
実施例1に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)メタノール(0.3065g,1.003mmol)、AlCl3(0.661g,4.99mmol)およびTMSCN(0.66mL,4.95mmol)を1,2−ジクロロエタン(17.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.1073g,34.1%)。
EI−MS m/z 315 (M+) Rt (1.65分)。
実施例1に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)メタノール(0.3065g,1.003mmol)、AlCl3(0.661g,4.99mmol)およびTMSCN(0.66mL,4.95mmol)を1,2−ジクロロエタン(17.0mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.1073g,34.1%)。
EI−MS m/z 315 (M+) Rt (1.65分)。
4−[シアノ(ジ−2−チエニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)アセトニトリル(0.1073g,0.3412mmol)および3−ブロモプロピルフェニルエーテル(0.070mL,0.444mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(6.5mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.1296g,72.0%)。
EI−MS m/z 449 (M+) Rt (2.17分)。
実施例7に概説した一般的手法にしたがって、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジ−2−チエニル)アセトニトリル(0.1073g,0.3412mmol)および3−ブロモプロピルフェニルエーテル(0.070mL,0.444mmol)を2CH3CN/ 3CHCl3(6.5mL)中において反応させて、所望の生成物を得た(0.1296g,72.0%)。
EI−MS m/z 449 (M+) Rt (2.17分)。
略語
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI−MS エレクトロスプレーイオン化−質量分析
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI−MS エレクトロスプレーイオン化−質量分析
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
生物学的実施例
本発明のM3mAChRにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボ機能アッセイによって決定される。
本発明のM3mAChRにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボ機能アッセイによって決定される。
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
CHO細胞に発現されたmAChRsの刺激を、以前に記載されたように(H.M.Sarauら、1999.Mol. Pharmacol. 56,657−663)、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。M3mAChRsを安定に発現しているCHO細胞を96ウェル黒壁/透明底プレート中で培養した。18〜24時間後、培地を吸引し、100μlの負荷培地(アール塩、0.1%RIA−等級BSA(Sigma,St.Louis MO)および4μM Fluo−3−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素(Fluo−3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を含有するEMEM)で置換し、37℃で1時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地(Fluo−3 AMを含有しない)で置換し、細胞を37℃で10分間インキュベートした。次いで、細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー(0.1%ゼラチン(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mMグルコース、20mM HEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベートした。50μlの化合物(該アッセイ中、最終で1x10−11−1x10−5M)を加え、プレートを37℃で10分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中に置いて、色素負荷細胞を6ワットアルゴンレーザーからの励起光(488nm)に曝露した。0.1%BSAを含有するバッファー中で調製された50μlのアセチルコリン(0.1−10nM最終)を50μl/秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nm発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する。全96ウェル由来の発光した蛍光は、冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
CHO細胞に発現されたmAChRsの刺激を、以前に記載されたように(H.M.Sarauら、1999.Mol. Pharmacol. 56,657−663)、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。M3mAChRsを安定に発現しているCHO細胞を96ウェル黒壁/透明底プレート中で培養した。18〜24時間後、培地を吸引し、100μlの負荷培地(アール塩、0.1%RIA−等級BSA(Sigma,St.Louis MO)および4μM Fluo−3−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素(Fluo−3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を含有するEMEM)で置換し、37℃で1時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地(Fluo−3 AMを含有しない)で置換し、細胞を37℃で10分間インキュベートした。次いで、細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー(0.1%ゼラチン(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mMグルコース、20mM HEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベートした。50μlの化合物(該アッセイ中、最終で1x10−11−1x10−5M)を加え、プレートを37℃で10分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中に置いて、色素負荷細胞を6ワットアルゴンレーザーからの励起光(488nm)に曝露した。0.1%BSAを含有するバッファー中で調製された50μlのアセチルコリン(0.1−10nM最終)を50μl/秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nm発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する。全96ウェル由来の発光した蛍光は、冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
メタコリン誘導性気管支収縮−作用の強度および持続時間
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束BalbCマウス(各群n=6)において決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている小休止の増加(enhanced pause)(Penh)を測定した(測定単位なし)(2)。マウスを50μlのビヒクル(10%DMSO)中における50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)の鼻腔内投与(i.n.)によって前処理し、次いで、薬物投与から所定時間(15分〜96時間)後に、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。強度決定の場合、所定薬物に対する用量応答を実施し、全測定をi.n.薬物投与の15分後に行った。作用持続時間決定の場合、i.n.薬物投与の15分〜96時間後に測定を行った。
該チャンバー中では一度、該マウスを10分間平衡化した後、5分間、ベースラインPenh測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル(10mg/ml)で2分間攻撃した。Penhは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後5分間続けて、7分間連続的に記録した。各マウスのデータは、GraphPad PRISMソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。該実験は、投与された化合物の活性持続時間の決定を可能にする。
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束BalbCマウス(各群n=6)において決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている小休止の増加(enhanced pause)(Penh)を測定した(測定単位なし)(2)。マウスを50μlのビヒクル(10%DMSO)中における50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)の鼻腔内投与(i.n.)によって前処理し、次いで、薬物投与から所定時間(15分〜96時間)後に、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。強度決定の場合、所定薬物に対する用量応答を実施し、全測定をi.n.薬物投与の15分後に行った。作用持続時間決定の場合、i.n.薬物投与の15分〜96時間後に測定を行った。
該チャンバー中では一度、該マウスを10分間平衡化した後、5分間、ベースラインPenh測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル(10mg/ml)で2分間攻撃した。Penhは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後5分間続けて、7分間連続的に記録した。各マウスのデータは、GraphPad PRISMソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。該実験は、投与された化合物の活性持続時間の決定を可能にする。
本発明の化合物は、限定するものではないが、呼吸管障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎を包含する種々の適応症の治療に有用である。
処方−投与
したがって、本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体(例えば、塩およびエステル)、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により、1以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、「活性成分」なる語は、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
式(I)の化合物は、口または鼻を介する吸入によって投与されるであろう。
したがって、本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体(例えば、塩およびエステル)、および医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により、1以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、「活性成分」なる語は、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
式(I)の化合物は、口または鼻を介する吸入によって投与されるであろう。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器において使用するための、例えばゼラチン製の、カプセルおよびカートリッジ中、または例えば薄層状アルミニウムホイル製の、ブリスター中において提供されうる。粉末ブレンド処方は、一般に、本発明の化合物および適当な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)、例えば、単糖類、二糖類または多糖類(例えば、ラクトースまたはデンプン)、有機または無機塩(例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム)、ポリアルコール(例えば、マンニトール)、またはその混合物の吸入用粉末ミックスを含有し、あるいは該吸入用粉末ミックスを1以上の付加的な材料、例えば、下記に論じるように、処方の化学的および/または物理的安定性または性能を改善するために該ブレンド処方中に含ませる添加剤またはその混合物と共に含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、20μg〜10mgの式(I)の化合物を、所望により別の治療活性成分と共に、含有していればよい。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いないで提供されてもよく、または例えば共沈もしくはコーティングによって、該化合物、任意の他の治療活性材料および賦形剤を含んでなる粒子に成形してもよい。
適当には、薬剤ディスペンサーは、リザーバー(reservoir)付きドライパウダー吸入器(RDPI)、多回投与用(multi-dose)ドライパウダー吸入器(MDPI)および定量(metered-dose)吸入器(MDI)からなる群から選択されるタイプのものである。
リザーバー付きドライパウダー吸入器(RDPI)は、複数回分の(計量されていない投与量)の乾燥粉末形態の薬剤を含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、該貯蔵器から送達位置へ薬剤投与量を計量しながら供給するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第1の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第2の位置へ移動可能である。
リザーバー付きドライパウダー吸入器(RDPI)は、複数回分の(計量されていない投与量)の乾燥粉末形態の薬剤を含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、該貯蔵器から送達位置へ薬剤投与量を計量しながら供給するための手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第1の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第2の位置へ移動可能である。
多回投与用ドライパウダー吸入器(MDPI)は、乾燥粉末形態で薬剤を投薬するのに適当な吸入器であって、薬剤が、複数回分の所定の投与量(またはその一部)の薬剤を含有する(または運搬する)マルチドース・パック内に含まれる吸入器を意味する。好ましい態様において、担体は、ブリスターパック形態を有するが、また、例えば、カプセルベースのパック形態や、プリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵(vacuum occlusion)を包含するいずれかの適当な加工処理によって、その上に薬剤が負荷された担体含むこともできる。
該処方は、予め計量することができ(例えば、Diskus,GB 2242134またはDiskhaler、GB 2178965、2129691および2169265参照)、または使用時に計量することができる(例えば、Turbuhaler,EP69715参照)。単位投与用装置の例は、Rotahalerである(GB 2064336参照)。Diskus吸入装置は、複数のコンテナを明確にするように(各コンテナはその中に、好ましくはラクトースと組み合わせて、式(I)の化合物を含有する吸入可能な処方を有する)、その長さに沿って一定間隔があいた複数の凹部を有するベースシート、およびそれを剥離可能に密閉する蓋シートから形成される細長いストリップを含む。好ましくは、該ストリップは、ロール状に巻かれるように十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに閉じられていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも1つは、巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートとの間の密閉シールは、それらの幅全体にまで及んでいる。蓋シートは、好ましくは、ベースシートから縦方向に、該ベースシートの一方の先端から剥がされる。
一の態様において、マルチドース・パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
好ましくは、マルチドース・ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された2つの部材間で定義される。米国特許第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号は、この一般的な種類の薬剤パックを記載する。該態様において、装置は、通常、各薬剤投与量を利用するために、部材を剥離するための剥離手段を含む開封ステーションと共に提供される。適当には、該装置は、剥離可能な部材が、その長さに沿って一定間隔をおいた複数の薬剤コンテナを明確にする細長いシートである場合の使用に適応し、該装置は、各コンテナを順番に表示させるための表示手段と共に提供される。より好ましくは、該装置は、シートの1つが複数のポケットを有するベースシートであり、他方が蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がコンテナの各々を明確にしている場合の使用に適応し、該装置は、蓋シートおよびベースシートを開封ステーションで引き離すための駆動手段を含む。
定量吸入器(MDI)は、エーロゾル形態の薬剤を投薬するのに適当な薬剤ディスペンサーを意味し、ここに、該薬剤は、プロペラントベースのエーロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエーロゾルコンテナ中に含まれる。該エーロゾルコンテナは、典型的には、エーロゾル形態の薬剤処方を患者に放出するための計量バルブ、例えば、スライドバルブと共に提供される。該エーロゾルコンテナは、一般に、予め決められた量の薬剤を各作動時にバルブによって送達するように設計され、それは、コンテナを固定したままバルブを押し下げることによって、またはバルブを固定したままコンテナを押し下げることによって開くことができる。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水性溶液または懸濁液として、または適当な液化プロペラントを用いて加圧したパック、例えば、定量吸入器から送達されるエーロゾルとして処方されてもよい。吸入に適当なエーロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであることができ、一般に、所望により別の治療活性成分と組み合わせた式(I)の化合物および適当なプロペラント、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはその混合物を含有する。二酸化炭素または他の適当な気体もまた、プロペラントとして使用してもよい。該エーロゾル組成物は、賦形剤を含有していなくてもよく、または所望により、当該分野でよく知られた付加的な処方賦形剤、例えば、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールを含有していてもよい。加圧式処方は、一般に、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉められ、マウスピースと共に提供されるアクチュエーター中に取り付けられたキャニスター(例えば、アルミニウム製のキャニスター)中に保持されるであろう。
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、調整された粒径を有する。肺への局所的送達のための気管支系への吸入に最適な空気力学的粒径は、通常、1−10μm、好ましくは2−5μmである。肺への全体的送達を達成するための肺胞領域中への吸入に最適な空気力学的粒径は、5−3μm、好ましくは1−3μmである。20μmより大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般に、吸入した場合は、大きすぎて末梢気道に到達できない。処方の平均空気力学的粒径は、例えば、カスケードインパクションによって測定されうる。平均幾何学的粒径は、例えば、レーザー回折、光学的手段によって測定されうる。
所望の粒径を達成するために、製造される活性成分の粒子は、通常の手段によって、例えば、調整された結晶化、微粉化またはナノミリングによって、サイズを減少させてもよい。所望のフラクションを空気分級によって分離させてもよい。別法では、所望の大きさの粒子を、例えば、スプレードライし、スプレードライパラメーターを所望の範囲の大きさの粒子を生じるように調節することによって、直接製造してもよい。好ましくは、該粒子は結晶性であるが、所望により、非晶質材料を使用してもよい。ラクトースなどの賦形剤を使用する場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入される薬剤よりもはるかに大きいであろう。そのような「粗大な(coarse)」担体は、呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それは、85%以下のラクトース粒子がMMD60−90μmを有し、15%以上がMMD15μm未満を有する粉砕されたラクトースとして配合されるであろう。担体のほかに、乾燥粉末ブレンド中の添加材料は、呼吸に適していてもよく(すなわち、空気力学的に10ミクロン未満)、または呼吸に適さなくてもよい(すなわち、空気力学的に10ミクロンより大きい)。
使用されうる適当な添加材料は、アミノ酸、例えば、ロイシン;水溶性または水不溶性の天然または合成界面活性剤、例えば、レシチン(例えば、大豆レシチン)および固体状脂肪酸(例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸)およびその誘導体(例えば、塩およびエステル);ホスファチジルコリン;糖エステルを包含する。添加材料は、また、着色料、味マスキング剤(例えば、サッカリン)、帯電防止剤、滑沢剤(例えば、公開されたPCT特許出願第WO87/905213号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる)、化学的安定化剤、バッファー、保存料、吸収促進剤、および当業者に既知の他の材料を包含しうる。
また、徐放性コーティング材料(例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸)を活性材料または粒子を含有する活性材料上に使用してもよい(例えば、米国特許第3,634,582号、英国特許第1,230,087号、英国特許第1,381,872号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる)。
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルを用いて、増粘剤、バッファー塩あるいはpHを調整するための酸またアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して処方されうる。
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルを用いて、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して処方されうる。それらは、ろ過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌されてもよく、あるいは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与量処方は、本明細書中に上記したように、活性成分の有効投与量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルを用いて、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して処方されうる。それらは、ろ過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌されてもよく、あるいは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与量処方は、本明細書中に上記したように、活性成分の有効投与量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通し、文脈上他の意味に解すべき場合をのぞき、「含む」なる語および「含まれた」「含んでいる」などのそのバリエーションは、示された整数または工程あるいは整数の群を含むものと理解されるべきであるが、いずれの他の整数または工程あるいは整数または工程の群を排除するものではない。
特許および特許出願を含め、本明細書中で引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示するものである。本明細書中に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を制限するものではない。排他的財産または特典が請求される本発明の具体例は、特許請求の範囲のとおり定義される。
特許および特許出願を含め、本明細書中で引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示するものである。本明細書中に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を制限するものではない。排他的財産または特典が請求される本発明の具体例は、特許請求の範囲のとおり定義される。
Claims (12)
- 下記式(I)
R1は、結合、水素、C1−15アルキル、ハロ置換C1−15アルキル、アリールC1−15アルキル、C1−15アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、C2−15アルケニル、ヒドロキシ置換されたC1−15アルキル、C1−15アルキルアリール、(CR7R7)qORa、(CR7R7)qNRaRa、(CR7R7)qNC(O)Ra、(CR7R7)qC(O)NRaRa、(CR7R7)qC(O)Ra、(CR7R7)qC(O)ORa、および(CR7R7)qOC(O)Raからなる群から選択されるか;または
R1は:
R2およびR3は、独立して、アリール、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、C1−4アルキルヘテロアリール、複素環、C1−4アルキル複素環および複素環式C1−4アルキル基からなる群から選択され;
Raは、水素、C1−15アルキル、C1−15アルコキシ、アリール、アリールC1−15アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−15アルキル、複素環および複素環式C1−15アルキル基からなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;
qは、0または1〜15の整数であり;
nは、1〜14の整数であり;
mは、1〜15の整数であり;
pは、1〜4の整数であり;
X、Y、ZおよびWは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルアリール、ハロ置換C1−4アルキル、およびヒドロキシ置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
Vは、O、SおよびNRbからなる群から選択され;
Rbは、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、およびヒドロキシ置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;および
X−は、生理学上許容されるアニオンである]
で示される化合物。 - 下記式(II)
R1は、結合、水素、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換されたC1−10アルキル、C2−5アルケニル、および(CR7R7)qORaからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、
F、G、H、KおよびLは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換されたC1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Raは、水素、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルアリールからなる群から選択され、そのいずれの基も置換されていてもよく;または
Raは:
M、N、O、PおよびQは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびアミノ、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、ヒドロキシ置換されたC1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から選択されるか、またはいずれかのM、N、O、PおよびQ基のうち2つが一緒になって、5〜6員の飽和または不飽和環を形成し;ここに、該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環式アルキル基は置換されていてもよい)であり;
qは、0または1〜10の整数であり;
nは、1〜9の整数であり;
mは、1〜10の整数であり;
pは、1〜4の整数であり;
Vは、O、S、NHおよびNHRbからなる群から選択され;
Rbは、水素、C1−4アルキル、およびアリールC1−4アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;および
X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される生理学上許容されるアニオンである]
で示される化合物。 - 4−[シアノ(ジ−2−チエニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(フェニルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[4−(フェニルオキシ)ブチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−ノニル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−エチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(4−ペンテン−1−イル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル(ジフェニル)アセトニトリル;および
4−[シアノ(ジフェニル)メチル]−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療のための医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする、必要とする哺乳動物においてアセチルコリンとその受容体との結合を阻害する方法。
- 請求項1記載の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする、アセチルコリンがその受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を治療する方法。
- 疾患が慢性閉塞制肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される請求項5記載の方法。
- 口または鼻を介する吸入によって投与される請求項5記載の方法。
- リザーバー付きドライパウダー吸入器、多回投与用ドライパウダー吸入器、および定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーによって投与される請求項5記載の方法。
- 非プロトン性溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエンおよびベンゼンからなる群から選択される請求項10記載の方法。
- 溶媒がジクロロエタンであり、三塩化アルミニウムで処理する請求項11記載の方法。
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CL2009000248A1 (es) | 2008-02-06 | 2009-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de pirazolo [3,4-b] piridin-5-il, inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo iv (pde4) y antagonista de receptores muscarinicos de acetilcolina (machr); composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de enferemedades respiratorias y alergicas |
PE20091552A1 (es) | 2008-02-06 | 2009-10-25 | Glaxo Group Ltd | Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4 |
AR070563A1 (es) | 2008-02-06 | 2010-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de un biciclo condensado pirazol-piridin-amina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
US8076559B2 (en) * | 2009-09-18 | 2011-12-13 | Richard Warren Toone | Intonation cantilever |
CN105461710A (zh) * | 2015-10-23 | 2016-04-06 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种芜地溴铵的制备方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2800478A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
US2800481A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
WO1995006635A1 (fr) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de carbamate et medicament le contenant |
WO1995015951A1 (fr) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Nouveau derive de l'imidazole et sa methode d'obtention |
JPH0920758A (ja) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
WO2002053564A2 (en) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists |
JP2003504368A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | アルミラル・プロデスフアルマ・エス・エイ | キヌクリジン誘導体およびそれらのムスカリンm3レセプターリガンドとしての使用 |
WO2003033495A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Ucb, S.A. | Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors |
WO2003053966A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
WO2004005285A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Almirall Prodesfarma Ag | New quinuclidine amide derivatives |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT298118B (de) * | 1967-06-08 | 1972-04-25 | Siemens Ag | Verfahren zur Umsetzung von Spannungen in digitale Werte und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
FI56182C (fi) | 1976-12-30 | 1979-12-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya som antibakteriella medel anvaendbara n-acylerade alfa-aminobensylpenicillinderivat |
GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
ATE23272T1 (de) | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
BR8305562A (pt) | 1982-10-08 | 1984-05-15 | Glaxo Group Ltd | Dispositivo para administrar medicamento a pacientes e embalagem |
SE8603252L (sv) | 1985-07-30 | 1987-01-31 | Glaxo Group Ltd | Anordning for att tillfora lekemedel till patienter |
IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
GB9004781D0 (en) * | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
IL99539A0 (en) | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
SK94393A3 (en) * | 1992-09-11 | 1994-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those |
US5780466A (en) * | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
US5811241A (en) | 1995-09-13 | 1998-09-22 | Cortech, Inc. | Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones |
US6350758B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-02-26 | Georgetown University | Tropane derivatives and method for their synthesis |
UY25225A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
US6248752B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-06-19 | Charles Duane Smith | Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy |
US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
US6696462B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
UY27927A1 (es) * | 2002-08-06 | 2003-12-31 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas del receptor muscarínico m3 de acetilcolina |
JP2006522161A (ja) * | 2003-04-07 | 2006-09-28 | グラクソ グループ リミテッド | M3ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤 |
AR045914A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
AR045913A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina |
PE20050711A1 (es) * | 2003-07-17 | 2005-09-10 | Glaxo Group Ltd | Compuestos 8-azoniabiciclo[3.2.1] octanos como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina |
MY143366A (en) * | 2003-10-14 | 2011-04-29 | Glaxo Group Ltd | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
BRPI0415281A (pt) * | 2003-10-17 | 2006-12-19 | Glaxo Group Ltd | antagonistas de receptor de acetilcolina muscarìnico |
TW200524577A (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-01 | Glaxo Group Ltd | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
CA2543858C (en) * | 2003-11-21 | 2014-04-15 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
AR046784A1 (es) * | 2003-12-03 | 2005-12-21 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de amina ciclica composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
AR046783A1 (es) * | 2003-12-03 | 2005-12-21 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de sal ciclica de amonio cuaternario composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima |
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EP1751089A4 (en) * | 2004-03-11 | 2010-03-10 | Glaxo Group Ltd | NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
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EP1725240A4 (en) * | 2004-03-17 | 2009-03-25 | Glaxo Group Ltd | ANTAGONISTS OF THE ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
US7384946B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-06-10 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
JP2007529511A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | M3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
WO2005094835A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-13 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
US20070238751A1 (en) * | 2004-04-07 | 2007-10-11 | Laine Dramane I | Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists |
PE20060259A1 (es) * | 2004-04-27 | 2006-03-25 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico |
US7579345B2 (en) * | 2004-05-28 | 2009-08-25 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
EP1765339A4 (en) * | 2004-06-30 | 2009-09-02 | Glaxo Group Ltd | ANTAGONISTS OF MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR |
US20070293531A1 (en) * | 2004-08-05 | 2007-12-20 | Jakob Busch-Petersen | Muscarinic Acetycholine Receptor Antagonists |
US20090076061A1 (en) | 2004-08-06 | 2009-03-19 | Jakob Busch-Petersen | Muscarinic acetycholine receptor antagonists |
JP2008518939A (ja) | 2004-10-29 | 2008-06-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
WO2006055503A2 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
WO2006055553A2 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
PE20060826A1 (es) | 2004-12-06 | 2006-10-08 | Smithkline Beecham Corp | Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende |
PE20061162A1 (es) | 2004-12-06 | 2006-10-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos |
WO2006065755A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
WO2006065788A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Glaxo Group Limited | Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
WO2007018514A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-15 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
WO2007018508A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-15 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists |
WO2007016639A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Glaxo Group Limited | M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
JP2009503101A (ja) * | 2005-08-02 | 2009-01-29 | グラクソ グループ リミテッド | M3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
JP2009504768A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-02-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2800478A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
US2800481A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof |
WO1995006635A1 (fr) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de carbamate et medicament le contenant |
WO1995015951A1 (fr) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Nouveau derive de l'imidazole et sa methode d'obtention |
JPH0920758A (ja) * | 1995-07-06 | 1997-01-21 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
JP2003504368A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | アルミラル・プロデスフアルマ・エス・エイ | キヌクリジン誘導体およびそれらのムスカリンm3レセプターリガンドとしての使用 |
WO2002053564A2 (en) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists |
WO2003033495A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Ucb, S.A. | Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors |
WO2003053966A2 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
WO2004005285A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Almirall Prodesfarma Ag | New quinuclidine amide derivatives |
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