JP2006522161A - M3ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤 - Google Patents

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Abstract

新規のチアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの調製方法およびMムスカリン性アセチルコリン受容体を介する疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は新規のベンゾアザビシクロへプタン二量体化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびMムスカリン性アセチルコリン受容体を介する疾患を治療するためのそれらの使用に関連している。
発明の背景
末梢および中枢神経系のコリン作動神経から放出されたアセチルコリンは、アセチルコリン受容体の2つの主要なクラス−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体の相互作用を通して、多種多様な生物学的プロセスに影響する。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs)は、7回膜貫通ドメインを有するG−タンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。mAChRsのサブタイプは5つありM−Mと言われており、各々は別個の遺伝子の産物である。これら5つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的性質を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は脊椎動物の器官に広く分布しており、これらの受容体は阻害性および興奮性作用を介することができる。例えば気道、膀胱および消化管の平滑筋において、MmAChRsは収縮応答を介する((1)1989.The Muscarinic Receptors.The Humana Press,Inc.,Clifton,NJ.)。
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、様々な病体生理学的な状態で注目されてきた。例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において、炎症状態は、肺平滑筋を支配する副交感神経に対する抑制性Mムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失に至り、迷走神経刺激後にアセチルコリン放出の増大を惹起する。このmAChR機能障害はM mAChRsへの刺激増大によって媒介される気道過敏をもたらす。同様に、炎症性腸疾患(IBD)の消化管炎症にて、M mAChRを介する運動過剰が生じる((3)Oprins,J.C.J.,HP.Meijer,and J.A.Groot.2000.Tumor Necrosis Factor−{alpha}Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Line HT29cl.19A.Ann NY Acad Sci 915:102−106)。膀胱の過剰収縮に起因する失禁もまたM mAChRsへの刺激増大によって媒介されることが実証されている。よって、サブタイプ−選択的mAChR拮抗剤の同定は、これらのmAChRを介する疾患に対する治療剤として有用であってもよい。
様々な疾患状態の治療にて抗−ムスカリン性受容体を使用することについては、支持する多数の証拠があるにも関わらず、医療における抗−ムスカリン性化合物の使用は比較的少ない。よって、M mAChRsの妨害が可能である新規化合物が必要とされる余地は依然ある。喘息、COPD、IBDおよび尿失禁のごときM mAChRsの刺激増大に関連する状態は、mAChR結合阻害剤である化合物により恩恵を受けるだろう。
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがM mAChRに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)を介する疾患を治療する方法であって、また式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量で投与することを含む方法を提供する。
本発明は以下の処理を必要とする哺乳類においてアセチルコリンがその受容体へ結合するのを阻害する方法であって、該哺乳類へ式(I)で示される化合物を有効量で投与することを含む方法にも関連している。
本発明は新規の式(I)
Figure 2006522161
[式中、
は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルカノイルおよびアロイルから成る群から選択され;
はCH−CHまたはCH=CHであり;
はC4−7アルキルもしくは式(a)、(b)または(c):
Figure 2006522161
の基であり;
Xは式(d)または(e):
Figure 2006522161
であり、ここで、
Yは結合、OR、SR、NRおよびC1−4アルキルから成る群から選択され;
は結合またはC1−4アルキルであり;
は水素またはC1−4アルキルであり;
Arは所望により置換されていてもよいフェニル環もしくは所望により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族複素環であり;また
Lは結合、C1−4アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]
の化合物、ならびに式(I)で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
がアロイルまたはアロイルC1−4アルキルである場合に、アリール部分は所望により置換されたフェニル環または所望により置換された5−または6−員の複素環である。R基のアリール部分は、所望により水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、C14アルキルアミド、C1−4アルカノイルまたはRNCOから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここでRおよびRはそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキル基である。
式(I)の化合物中のハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨー素であってもよい。
任意の基Ar、Ar1またはArに関して定義したように、所望により置換されていてもよい5−または6−員の芳香族複素環は、O、NまたはSから選択される1ないし4つのヘテロ原子を含んでもよい。環が2ないし4つのヘテロ原子を含む場合、好ましくは、1つはO、NおよびSから選択され、残りのヘテロ原子は好ましくはNである。5および6−員のヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルを含む。
Arに関する二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族環の例は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジル、ピロロ[3,2−b]ピリジル、ピロロ[3,2c]ピリジル、チエノ[3,2−b]チオフェニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾオキサジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドリルを含む。
或いは、ArおよびArは所望により1つもしくはそれ以上の5−または6−員の複素環で置換されていてもよく、該環は上の定義のごとくC1−2アルキルまたはRN−基[ここで、RおよびRは上で定義したとおりである]で置換されていてもよい。
環のオルト位にあるArおよびAr置換基は互いに結合して5−または6−員環を形成してもよい。
薬剤で使用するために、式(I)の塩が医薬上許容されるということは理解されよう。適当な医薬上許容される塩はおそらく当業者にとっては明白であり、また例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸;あるいはコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、洒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のごとき有機酸から形成される酸付加塩を含む。シュウ酸塩のごとき他の医薬上許容されない塩は、例えば式(I)の化合物の単離において用いられてよく、本発明の範囲内である。式(I)の化合物の溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲に包含される。
式(I)で示される特定の化合物は、1つまたはそれ以上の酸等価物と酸付加塩を形成してもよい。本発明はその範囲内に可能な限りのすべての化学量論的および非化学量論的な型を含む。
本発明の好ましい化合物は:
N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド;
N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル−カルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド
を含む。
より好ましい化合物は:
1−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[3−(3−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ウレイドメチル)−フェニル]−尿素;
1−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[4−(3−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ウレイドメチル)−フェニル]−尿素
を含む。
下記用語の本明細書における定義は以下のとおり:
・「ハロ」はすべてのハロゲンでありクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードである。
・「C1−10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特に制限されない限り、1ないし10の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の両方を意味し、これらは所望により置換されていてもよく、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルなどを含むがこれらに限定されない。
・「シクロアルキル」は好ましくは3ないし8炭素の環部分を意味し、所望により置換されていてもよく、またシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。
・「ヘテロアリール」(それ単独かまたは「ヘテロアリロキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のごとき組み合わせに関して)は、5ないし10員の芳香環であり、所望により置換されていてもよく、該環の1つまたはそれ以上の環は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールのような、しかしこれらに限定されないN、OまたはSで構成される基から成る群から選択された1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む。
調製方法
式(I)で示される化合物は合成法を適用することで得られてもよく、そのいくつかは下記スキームで説明される。これらのスキームで提供される合成は、多種多様な反応基R、R、G、G、X、YおよびLを有する式(I)で示される化合物の合成に適用でき、本明細書記載の反応との適合性を得るように、適宜保護されている置換基を用いる。これらの場合に、その後脱保護を行うことにより一般に開示されている性質を有する化合物が得られる。二環式アミンの核が確立されれば、当技術分野にて周知の官能基の相互互換に関する技法を適用することにより、これらの式のさらなる化合物が調製されてもよい。スキームでは式(I)で示される化合物に関してのみを示すが、これは単に説明を目的としたためである。
Figure 2006522161
スキーム1
式(I)で示される所望の化合物はスキーム1の説明に従い調製可能である。化合物3は当分野で周知のカルバメート保護基(例えばBoc基)を用いて、2−フルオロブロモベンゼンおよび適宜N−保護されたピロール等の適当な開始材料からベンザイン反応を経由して得ることができる。反応はTHFまたはエーテル等の適当な溶媒中でマグネシウムまたはアルキルリチウムのごとき試薬を用いて達成可能である。化合物5は適当な非プロトン溶媒中、トリフルオロ酢酸(TFA)、乾燥HClまたはヨードトリメチルシラン(TMSI)で処理するがごとき標準法を用いてBoc基を脱保護することにより得られる。
化合物4は、エタノール等の適当な溶媒中で触媒量のパラジウム炭素の存在の下水素ガスで処理するがごとき、当業者に既知である標準的還元条件に化合物3をさらすことにより調製可能である。化合物6を生成する脱保護は、化合物5に関する説明と同様の様式で達成可能である。化合物8は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の適当な試薬を用いて既知の還元的アミノ化条件の下、5または6とアルデヒド7を反応させることにより得られる。化合物9は、化合物5の調製で記載した条件を用いて8を脱保護することにより調製可能である。式(I)で示されるアミド型の化合物は、ジクロロメタン中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCHCl)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)のごとき当業者に周知の適当なアミドカップリング条件の下、化合物9をジカルボン酸10で処理することにより得られる。
式(I)で示される尿素型の化合物は、化合物9を適当なカップリング試薬としてトリホスゲンまたはクロロギ酸4−ニトロフェニル、ついでジアミン11で処理することによって得られるか、または化合物9をジイソシアネート12で処理することにより得られ、該12はin situではDMF等の適当な溶媒中、カルボン酸10をジフェニルホスホリルアジドがごとき試薬にさらすことでなされるクルチウス転位を経由して合成される。
Figure 2006522161
スキーム2
アルデヒド4はカルボン酸13から調製され、まずボラン−THF錯体(BH−THF)のごとき標準的な条件を用いてアルコール14へ還元し、ついでクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)、スワン酸化またはDess−Martin ペルヨージナンのごとき当業者に周知である標準的な条件を用いてアルデヒドへ酸化する。別法として化合物4はStempら(J.Med.Chem.2000,43,1878−85)に従い調製されてもよい。
Figure 2006522161
スキーム3
適当な2−フルオロブロモベンゼンが市販されていない場合には、化合物3合成のためのベンザイン反応は他の1,2位置換ベンゼンを用いて行われる:1)置換基Yがヨウ素または臭素であり、置換基Zが任意のハロゲンまたはスルホン酸アリールである該ベンゼンに関しては、ベンザイン合成反応はマグネシウムまたはアルキルリチウムで処理することによって達成されてもよく;2)2−アミノ安息香酸に関しては、ベンザインは基質を酸性媒体中の亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムのごとき当分野で周知のジアゾ化試薬にさらすことにより合成されてよい。
合成例
実施例1
Figure 2006522161
N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル−カルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド
1a)カルバミン酸{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}tert−ブチルエステル

75mLの1,2−ジクロロエタン中のJ.of Organic Chemistry,1966,31,764−767,(1.237g,8.52mmol)に従い調製した1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン溶液へ、カルバミン酸[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]tert−ブチルエステル(2.056g,8.52mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.708g,12.78mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。生じた混合物を水溶性KCO(飽和)で洗浄しジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を真空除去した。生じた未精製物質を、移動相として酢酸エチルを用いるシリカパッド(Silica pad)で濾過することで精製し、2.681g(85%)の表題の化合物を得た。LCMS m/z 371.2 (MH)
1b)4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン

60mLのジクロロメタン中の未精製のカルバミン酸{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}tert−ブチルエステル(2.681g,7.23mmol)の溶液へ4.5mLのTFAを添加した。混合物をRTで一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて未精製のTFA塩を得た。この物質を水溶性KCO(飽和)およびCHClで分配した。混合物をCHCl(2×)で抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で溶媒除去し、表題の化合物1.759g(90%)を得た。LCMS m/z 271.2(MH)
1c)N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド

25mLのCHCl中の酢酸(2−カルボキシメチル−フェニル)(154mg,0.79mmol),4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン(425mg,1.57mmol),EDC(301mg,1.57mmol)、HOBT(27mg,0.2mmol)およびDIPEA(0.45mL,3.16mmol)の混合物をRTで一晩攪拌した。混合物をCHClで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSで乾燥した。溶媒を真空除去し未精製物質を得、これを酢酸エチルでトリチュレートして精製して、所望の生成物99mg(18%)を得た。LC−MS:m/z699.4 (MH)
実施例2
Figure 2006522161
N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル−カルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド

実施例1cで説明した通常の方法に従って、4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン(441mg,1.63mmol)を酢酸(2−カルボキシメチル−フェニル)(158mg,0.81mmol)でカップリングさせ、表題の化合物255mg(45%)を得た。LCMS m/z 699.4 (MH)
実施例3
Figure 2006522161
1−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[3−(3−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ウレイドメチル)−フェニル]−尿素
1.2mLのDMF中の4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン(97mg,0.36mmol)および1−イソシアナート−3−イソシアナートメチル−ベンゼン(26μL,0.18mmol)の混合物をRTで一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し溶液から固体を析出させた。混合物を濾過し、該固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、白色固体の表題の化合物46mg(36%)を得た。LCMS m/z 715.4 (MH).
実施例4
Figure 2006522161
1−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[4−(3−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ウレイドメチル)−フェニル]−尿素

実施例3で説明した一般的な方法に従って、4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン(76mg,0.28mmol)を1,3−ビス(イソシアナートメチル)−ベンゼン(22μL,0.14mmol)でカップリングすることにより、表題の化合物45mg(44%)を得た。 LCMS m/z 729.6 (MH)
生物学的実施例
本発明のM mAChR化合物の阻害効果を、下記機能アッセイ(インビボおよびインビトロ)で決定した:
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析
CHO細胞上で発現するmAChRsに対する刺激を、既存の記述に従い受容体―活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した((4)Sarau,H.M.,R.S.Ames,J.Chambers,C.Ellis,N.Elshourbagy,J.J.Foley,D.B.Schmidt,R.M.Muccitelli,O.Jenkins,P.R.Murdock,N.C.Herrity,W.Halsey,G.Sathe,A.I.Muir,P.Nuthulaganti,G.M.Dytko,P.T.Buckley,S.Wilson,D.J.Bergsma,and D.W.Hay.1999).Identification,molecular cloning,expression,and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor.Mol Pharmacol 56:657−663)。M mAChRsを安定に発現するCHO細胞を、96ウェルの黒色壁/透明底部プレートに蒔いた。18ないし24時間後、培地を吸引し、100μlのLoad培地(EMEM培地:Earl’s saltsおよび0.1% RIA−グレードBSA(Sigma,St.Louis MO))、4μMのFluo3−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素(Fluo−3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)で置換し、37°Cで1時間インキュベートした。色素を含む培地を吸引し、新しい培地(Fluo−3 AMなし)で置換し、さらに細胞を37°Cで10分間インキュベートした。ついで細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー(0.1% ゼラチン(Sigma),120mM NaCl,4.6mM KCl,1mM KHPO,25mM NaHCO,1.0mM CaCl,1.1mM MgCl,11mM グルコース,20mM HEPES(pH 7.4))中、37°Cで10分間インキュベートした。50μlの化合物(1×10−11ないし1×10−5M(アッセイ終了時))を添加し、プレートを37°Cで10分間インキュベートした。プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)にセットし、色素を負荷した細胞を6ワットのアルゴンレーザーからの励起光(488nm)にさらした。0.1% BSAを含むバッファー中で調製した50μlのアセチルコリン(0.1−10nM 最終)を毎秒50μlの割合で添加することにより細胞を活性化した。細胞内カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nmの発光強度の変化として測定される。発光強度変化は直接的に細胞内カルシウムレベルに関連している((5)Sullivan,E.,E.M.Tucker,and I.L.Dale.1999.Measurement of [Ca2+]using the Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR).Methods Mol Biol 114:125−133)。全96ウェルから放出された蛍光を冷却CCDカメラで同時に測定した。毎秒データポイントを集めた。ついでGraphPad PRISM ソフトウェアを用いてこのデータをプロットして解析した。
メタコリン誘発−気管支収縮
メタコリンに対する気道応答性を、覚醒・無拘束下のBalbCマウス(各群n=6)で測定した。圧プレチスモグラフィを用い呼吸抵抗指数(Penh)を測定した。該指数は単位がなくメタコリン気管支誘発中に起こる気道抵抗の変化と相関を示すものである((2)Hamelmann,E.,J.SCHWARZE,K.TAKEDA,A.OSHIBA,G.a.LARSEN,C.a.IRVIN,and E.a.GELFAND.1997.Noninvasive Measurement of Airway Responsiveness in Allergic Mice Using Barometric Plethysmography.Am.J.Respir.Crit.Care Med.156:766−775)。50μlの溶媒(10%DMSO)中の50μlの化合物(0.003−10μg/マウス)でマウスに鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理をほどこし、プレスチモグラフィチャンバーにセットした。チャンバー上でマウスを10分間平衡後、ベースラインのPenh測定を5分間行った。その後マウスにメタコリン(10mg/ml)エアロゾルを2分間噴霧した。Penhをメタコリンエアロゾルの噴霧開始から7分間連続的に、さらにその後5分間続けて記録した。各マウスに関するデータをGraphPad PRISM ソフトウェアを用いて解析およびプロットした。
本化合物は様々な適応症の治療に有用であり、該適応症は例えば慢性閉塞性肺疾患のごとき気道疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺繊維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群のごとき消化管疾患、痙性大腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または多動症、憩室炎、十二指腸平滑筋の痙攣に伴う疼痛、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱痙攣に付随する失禁または慢性膀胱炎を含む、排尿障害を伴う泌尿器障害、尿意切迫または頻尿および動揺病を含むが、これらに限定されない。
本化合物の投与法は当業者にとって容易に理解されよう。例えば吸入による経肺局所デリバリー用粉末組成物は、注入または吸入で用いるためにゼラチンのごときカプセル剤およびカートリッジ剤、またはラミネートアルミホイルのごときブリスター中にあってよい。処方は、一般に、本発明の化合物を吸入する場合、パウダーミックスとラクトースまたはデンプンのごとき適当な散剤用基剤(担体物質)を含み、ラクトースの使用が好ましい。通常各カプセル剤またはカートリッジ剤は20μgないし10mgの式(I)で示される化合物を含有しており、治療上有効である別の成分と組み合わせてもよい。あるいは本発明の化合物は賦形剤なしであってもよい。
適当には、薬ディスペンサーは、リザーバー粉末吸入器(RDPI)、複数回用量粉末吸入器(MDPI)および計量噴霧式吸入器(MDI)から成る群から選択された型である。
リザーバー粉末吸入器(RDPI)とは、複数の粉末剤(計量せず)を含むのに適当であるリザーバー型パックを有し、リザーバーからデリバリー位置への薬剤用量を計量する手段を含む吸入剤を意味する。計量手段は例えば、リザーバーから薬剤を充填する際の初めの位置ないし計量された薬剤を患者が吸入に利用できる第二の位置を可動できる計量カップを包含する。
複数回用量粉末吸入器(MDPI)は、粉末形態にある薬剤の調剤に適している吸入器を意味し、規定用量複数回分(またはその一部)の薬剤を含有する(または輸送する)複数回用量パック中にある。好ましい態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えばカプセル剤ベースのパック形態か、またはその上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
処方は事前に計量されるか(例えばディスカス(Diskus)(英国特許第2242134号を参照のこと)またはディスクヘイラー(Diskhaler)(英国特許第2178965号、第2129691号および第2169265号を参照のこと))、または使用時に計量されることができる(例えばタービュヘイラー(Turbuhaler)(欧州特許第69715号を参照のこと)。単位投与デバイスの例はロタヘイラー(Rotahaler)(英国特許第2064336号を参照のこと)である。吸入デバイスディスカス(Diskus)は、間隔をおいた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートから成る伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式(I)で示される化合物から成る吸入剤を有している。好ましくは、ストリップは十分に弾力がありロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともその1つは巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
第一の態様において、複数回用量パックは乾燥粉末形態の薬剤を詰めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターはそこから薬剤が放出しやすいように通常の様式で整えられる。
ある態様において、複数回用量ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に、通常円形に並べられた複数のブリスターを包含する。別の態様において、複数回用量ブリスターパックはストリップまたはテープのごとき伸縮型である。
好ましくは、複数回用量ブリスターパックは互いに固定された剥離可能な2つの部材の間で定められる。この一般的な薬剤包装は米国特許第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号で説明されている。この態様において、通常、デバイスは該2部材を剥離し各薬剤を封入するための剥離手段を包含するオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を1容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を包含する。
計量噴霧式吸入器(MDI)は、エアロゾル処方の投薬に適当な薬剤ディスペンサーを意味し、ここで薬剤は、噴射型エアロゾル処方の含有に適当なエアロゾル容器中にある。典型的にエアロゾル容器は、エアロゾル型医薬処方を患者へ放出するために、スライドバルブのごとき計量バルブを備えている。通常エアロゾル容器は予め計量した薬剤が1作動でバルブから送達されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
薬剤容器がエアロゾル容器である場合、典型的にバルブは、エアロゾル処方が流入してもよい注入ポート、エアロゾル処方が流出してもよい流出ポート、および流出ポートの流量が制御可能である開閉機構を有するバルブ本体を包含する。
バルブはスライドバルブであってよく、その開閉機構はシーリングリングとそのシーリングリングにより受け取り可能な調合経路を有するバルブステムとを含み、該バルブステムはリング内をバルブ閉鎖時の位置からバルブ本体の内部が調合経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているバルブ開放時の位置まで摺動的に移動しうる。
典型的にバルブは計量バルブである。計量バルブは典型的に10ないし100μlであり例えば25μl、50μlまたは63μlである。適当なバルブ本体の特徴は、医薬処方計量のための計量チャンバーおよび計量チャンバー注入ポートへの流入量を制御できる開閉機構である。好ましくは、バルブ本体は第二の注入ポートで計量チャンバーに接続するサンプリングチャンバーを有しており、該注入ポートは計量チャンバーへの医薬処方の流量を規制する開閉機構により制御可能である。
バルブはまた、チャンバーと、ディスペンス位置と非ディスペンス位置の間でチャンバーに対して相対的に可動する、該チャンバー内に伸びるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。計量される容量がバルブステムとチャンバーの間で限定され、非ディスペンス位置とディスペンス位置を移動する間に、バルブステムがその後、(i)エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし(ii)バルブステムの外面とチャンバーの内面の間で加圧エアロゾル処方について閉鎖型の計量された容量を限定し、(iii)その閉鎖型の計量された容量を減少させることなく、計量された容量が外の経路と連絡するまで移動し、それにより加圧エアロゾル処方の計量された容量の調合が可能となるように、該バブルステムは一の配置を有し、該チャンバーは一の内部配置を有する。この型のバルブは米国特許第5,772,085号で説明されている。加えて本化合物の経鼻デリバリーも有効である。
有効な経鼻医薬組成物を処方するために、薬剤は薬理学的機能を担う鼻腔(標的組織)の全部分へ迅速にデリバリーされなければならない。さらに薬剤は比較的長時間に渡り標的組織と接触し続けるべきである。薬剤が標的組織に接触する時間が長い程、薬剤は粒子を鼻から除去する機能をもつ鼻腔通気力に抵抗できるはずである。かかる力は「粘液線毛性クリアランス」と言われ、鼻に粒子が入ってから10ないし30分のごとき迅速な様式で、鼻からの粒子除去に関して非常に効果があると認識されている。
経鼻組成物について他の望ましい特徴は、使用者に不快感を与える成分を含有してはいけないということ、十分な安定性および貯蔵寿命を有するということ、またオゾン枯渇のごとき環境有害とみなされる成分を含有しないということである。
経鼻投与される場合に本発明の処方に関しての適当な投与法としては、鼻腔を清浄にした後に患者が深く吸入することだろう。吸入においては、該処方を一方の鼻孔にアプライし、他方は手で押さえておく。ついでこの方法をもう一方の鼻孔で繰り返す。
本発明の処方を経鼻で用いるための好ましい手段は、予圧ポンプの使用である。より好ましくは、予圧ポンプはVP7モデル(製造:Valois SA)であろう。別法ではより少量でアプライされてしまうのに、十分な力がかかるまで処方が放出されないということが保証されたかかるポンプは有用である。効果的にスプレーを噴霧するための圧力閾値に達するまで処方が放出されないというスプレーの噴霧化が保証されたことは予圧ポンプの別の利点である。典型的に、VP7モデルでは処方を10ないし50ml保持できるボトルが用いられてよい。典型的に、1噴霧はかかる処方の50ないし100μlをデリバリーするだろう。よって、VP7モデルは少なくとも100回分の計量噴霧の供給ができる。
経鼻処方の実施例
実施例1:有効成分含有経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した:
Figure 2006522161
全量は120作動分に相当する。また1作動あたり50または100μlにセットした計量バルブを備えたボトルへ処方を充填した。デバイスは経鼻アクチュエーター(Valois)を用いた。
実施例2:有効成分含有経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した:
Figure 2006522161
全量は120作動分に相当する。また1作動あたり50または100μlにセットした計量バルブを備えたボトル(プラスチックまたはガラス)へ処方を充填した。デバイスは経鼻アクチュエーター(Valois,例えばVP3,VP7またはVP7D)を用いた。
実施例3:有効成分含有の経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した:
Figure 2006522161
全量は120作動分に適応する。また処方を1作動あたり50または100μlに合わせた計量バルブを備えたボトルへ充填した。
実施例4:有効成分含有の経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した:
Figure 2006522161
全量は120作動分に相当する。また1作動あたり50または100μlにセットした計量バルブを備えたボトルへ処方を充填した。デバイスは経鼻アクチュエーター(Valois)を用いた。
特記されない限り明細書および請求項では、用語「含む」およびその変形は、述べた数値または手法または整数群を含めることを示すが、これらに限定されないということは理解されよう。
本明細書にて引用した特許、特許出願を含めすべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
上の記載は好ましい具体例まで含め本発明を十分に開示している。本明細書で明確に開示した具体例の変形および改良も請求の範囲内である。さらなる詳細な説明がなくても、当業者は前記載により本発明を十分に利用できるということが信じられる。よって本明細書記載の具体例は説明としてのみ解釈され、本発明の範囲を決して限定しない。独占権または特権をクレームする本発明の実施形態は特許請求の範囲にて定められる。

Claims (7)

  1. 以下の構造式(I):
    Figure 2006522161
    [式中、
    は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルカノイルおよびアロイルから成る群より選択され;
    はCH−CHまたはCH=CHであり;
    はC4−7アルキルもしくは式(a)、(b)または(c):
    Figure 2006522161
    の基であり;
    Xは(d)または(e):
    Figure 2006522161
    であり、ここで、
    Yは結合、OR、SR、NRおよびC1−4アルキルから成る群から選択される基であり;
    は結合またはC1−4アルキルであり;
    は水素またはC1−4アルキルであり;
    Arは置換されていてもよいフェニル環もしくは置換されていてもよい5−または6−員の芳香族複素環であり;
    Lは結合、C1−4アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]
    で示される式(I)の化合物。
  2. N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシルカルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド;
    N−{4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−[2−({4−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エチル]−シクロヘキシル−カルバモイル}−メチル)−フェニル]−アセトアミド:
    から成る群より選択される請求項1記載の化合物。
  3. 安全および有効な量の請求項1記載の化合物を、以下の処理を必要とする対象へ投与することにより、Mムスカリン性アセチルコリン受容体を拮抗する方法。
  4. 慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺繊維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群、痙性大腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または多動症、憩室炎、十二指腸平滑筋の痙攣に伴う疼痛、排尿障害に伴う泌尿器障害、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎、尿意切迫または頻尿に付随する失禁、および動揺病から成る群より選択される疾患または障害の治療方法。
  5. 請求項1記載の有効成分および適当な担体を含む医薬処方。
  6. 計量バルブを備えた、請求項1記載の医薬処方を含む容器。
  7. 請求項6記載の容器を含む、医薬処方の経鼻デリバリーに適応したデバイス。

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