JP2006522161A

JP2006522161A - Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗剤

Info

Publication number: JP2006522161A
Application number: JP2006509761A
Authority: JP
Inventors: ヤコブ・ブッシュ−ペーターセン; ドラマーヌ・イ・レーヌ; マイケル・アール・パロビッチ; ブレント・ダブリュー・マックルランド
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-04-07
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2006-09-28
Also published as: US20060211758A1; EP1613307A2; EP1613307A4; WO2004091482A3; US7232841B2; WO2004091482A2

Abstract

新規のチアゾールアニリン化合物、医薬組成物、それらの調製方法およびＭ_３ムスカリン性アセチルコリン受容体を介する疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は新規のベンゾアザビシクロへプタン二量体化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ_３ムスカリン性アセチルコリン受容体を介する疾患を治療するためのそれらの使用に関連している。

発明の背景
末梢および中枢神経系のコリン作動神経から放出されたアセチルコリンは、アセチルコリン受容体の２つの主要なクラス−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体の相互作用を通して、多種多様な生物学的プロセスに影響する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲｓのサブタイプは５つありＭ_１−Ｍ_５と言われており、各々は別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的性質を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は脊椎動物の器官に広く分布しており、これらの受容体は阻害性および興奮性作用を介することができる。例えば気道、膀胱および消化管の平滑筋において、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓは収縮応答を介する（(1)１９８９．ＴｈｅＭｕｓｃａｒｉｎｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＴｈｅＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ．）。

ムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、様々な病体生理学的な状態で注目されてきた。例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を支配する副交感神経に対する抑制性Ｍ_２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失に至り、迷走神経刺激後にアセチルコリン放出の増大を惹起する。このｍＡＣｈＲ機能障害はＭ_３ｍＡＣｈＲｓへの刺激増大によって媒介される気道過敏をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の消化管炎症にて、Ｍ_３ｍＡＣｈＲを介する運動過剰が生じる（(3)Ｏｐｒｉｎｓ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．，ＨＰ．Ｍｅｉｊｅｒ，ａｎｄＪ．Ａ．Ｇｒｏｏｔ．２０００．ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒ−｛ａｌｐｈａ｝ＰｏｔｅｎｔｉａｔｅｓＩｏｎＳｅｃｒｅｔｉｏｎＩｎｄｕｃｅｄｂｙＭｕｓｃａｒｉｎｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌＬｉｎｅＨＴ２９ｃｌ．１９Ａ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ９１５：１０２−１０６）。膀胱の過剰収縮に起因する失禁もまたＭ_３ｍＡＣｈＲｓへの刺激増大によって媒介されることが実証されている。よって、サブタイプ−選択的ｍＡＣｈＲ拮抗剤の同定は、これらのｍＡＣｈＲを介する疾患に対する治療剤として有用であってもよい。

様々な疾患状態の治療にて抗−ムスカリン性受容体を使用することについては、支持する多数の証拠があるにも関わらず、医療における抗−ムスカリン性化合物の使用は比較的少ない。よって、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓの妨害が可能である新規化合物が必要とされる余地は依然ある。喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁のごときＭ_３ｍＡＣｈＲｓの刺激増大に関連する状態は、ｍＡＣｈＲ結合阻害剤である化合物により恩恵を受けるだろう。

発明の概要
本発明は、アセチルコリンがＭ_３ｍＡＣｈＲに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）を介する疾患を治療する方法であって、また式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量で投与することを含む方法を提供する。

本発明は以下の処理を必要とする哺乳類においてアセチルコリンがその受容体へ結合するのを阻害する方法であって、該哺乳類へ式(I)で示される化合物を有効量で投与することを含む方法にも関連している。

本発明は新規の式(I)

［式中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイルおよびアロイルから成る群から選択され；
Ｇ^１はＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｇ^２はＣ_４−７アルキルもしくは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：

の基であり；

Ｘは式（ｄ）または（ｅ）：

であり、ここで、
Ｙは結合、ＯＲ^２、ＳＲ^２、ＮＲ^２Ｒ^３およびＣ_１−４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^２は結合またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル環もしくは所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環であり；また
Ｌは結合、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルである］
の化合物、ならびに式(I)で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。

Ｒ^１がアロイルまたはアロイルＣ_１−４アルキルである場合に、アリール部分は所望により置換されたフェニル環または所望により置換された５−または６−員の複素環である。Ｒ^１基のアリール部分は、所望により水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミノ、Ｃ_１４アルキルアミド、Ｃ_１−４アルカノイルまたはＲ^５Ｒ^６ＮＣＯから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここでＲ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基である。

式（Ｉ）の化合物中のハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨー素であってもよい。
任意の基Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ^２に関して定義したように、所望により置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４つのヘテロ原子を含んでもよい。環が２ないし４つのヘテロ原子を含む場合、好ましくは、１つはＯ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子は好ましくはＮである。５および６−員のヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルを含む。

Ａｒに関する二環式、例えば二環式芳香族または複素芳香族環の例は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルを含む。

或いは、ＡｒおよびＡｒ^２は所望により１つもしくはそれ以上の５−または６−員の複素環で置換されていてもよく、該環は上の定義のごとくＣ_１−２アルキルまたはＲ^７Ｒ^８Ｎ−基［ここで、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義したとおりである］で置換されていてもよい。
環のオルト位にあるＡｒおよびＡｒ^２置換基は互いに結合して５−または６−員環を形成してもよい。

薬剤で使用するために、式（Ｉ）の塩が医薬上許容されるということは理解されよう。適当な医薬上許容される塩はおそらく当業者にとっては明白であり、また例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機酸；あるいはコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、洒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のごとき有機酸から形成される酸付加塩を含む。シュウ酸塩のごとき他の医薬上許容されない塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において用いられてよく、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲に包含される。

式（Ｉ）で示される特定の化合物は、１つまたはそれ以上の酸等価物と酸付加塩を形成してもよい。本発明はその範囲内に可能な限りのすべての化学量論的および非化学量論的な型を含む。
本発明の好ましい化合物は：
Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル−カルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド
を含む。

より好ましい化合物は：
１−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［３−（３−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレイドメチル）−フェニル］−尿素；
１−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［４−（３−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレイドメチル）−フェニル］−尿素
を含む。

下記用語の本明細書における定義は以下のとおり：
・「ハロ」はすべてのハロゲンでありクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードである。
・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特に制限されない限り、１ないし１０の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の両方を意味し、これらは所望により置換されていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むがこれらに限定されない。
・「シクロアルキル」は好ましくは３ないし８炭素の環部分を意味し、所望により置換されていてもよく、またシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない。

・「ヘテロアリール」（それ単独かまたは「ヘテロアリロキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のごとき組み合わせに関して）は、５ないし１０員の芳香環であり、所望により置換されていてもよく、該環の１つまたはそれ以上の環は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールのような、しかしこれらに限定されないＮ、ＯまたはＳで構成される基から成る群から選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む。

調製方法
式（Ｉ）で示される化合物は合成法を適用することで得られてもよく、そのいくつかは下記スキームで説明される。これらのスキームで提供される合成は、多種多様な反応基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｘ、ＹおよびＬを有する式（Ｉ）で示される化合物の合成に適用でき、本明細書記載の反応との適合性を得るように、適宜保護されている置換基を用いる。これらの場合に、その後脱保護を行うことにより一般に開示されている性質を有する化合物が得られる。二環式アミンの核が確立されれば、当技術分野にて周知の官能基の相互互換に関する技法を適用することにより、これらの式のさらなる化合物が調製されてもよい。スキームでは式（Ｉ）で示される化合物に関してのみを示すが、これは単に説明を目的としたためである。

スキーム１
式（Ｉ）で示される所望の化合物はスキーム１の説明に従い調製可能である。化合物３は当分野で周知のカルバメート保護基（例えばＢｏｃ基）を用いて、２−フルオロブロモベンゼンおよび適宜Ｎ−保護されたピロール等の適当な開始材料からベンザイン反応を経由して得ることができる。反応はＴＨＦまたはエーテル等の適当な溶媒中でマグネシウムまたはアルキルリチウムのごとき試薬を用いて達成可能である。化合物５は適当な非プロトン溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、乾燥ＨＣｌまたはヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）で処理するがごとき標準法を用いてＢｏｃ基を脱保護することにより得られる。

化合物４は、エタノール等の適当な溶媒中で触媒量のパラジウム炭素の存在の下水素ガスで処理するがごとき、当業者に既知である標準的還元条件に化合物３をさらすことにより調製可能である。化合物６を生成する脱保護は、化合物５に関する説明と同様の様式で達成可能である。化合物８は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の適当な試薬を用いて既知の還元的アミノ化条件の下、５または６とアルデヒド７を反応させることにより得られる。化合物９は、化合物５の調製で記載した条件を用いて８を脱保護することにより調製可能である。式（Ｉ）で示されるアミド型の化合物は、ジクロロメタン中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ^．ＨＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のごとき当業者に周知の適当なアミドカップリング条件の下、化合物９をジカルボン酸１０で処理することにより得られる。

式（Ｉ）で示される尿素型の化合物は、化合物９を適当なカップリング試薬としてトリホスゲンまたはクロロギ酸４−ニトロフェニル、ついでジアミン１１で処理することによって得られるか、または化合物９をジイソシアネート１２で処理することにより得られ、該１２はｉｎｓｉｔｕではＤＭＦ等の適当な溶媒中、カルボン酸１０をジフェニルホスホリルアジドがごとき試薬にさらすことでなされるクルチウス転位を経由して合成される。

スキーム２
アルデヒド４はカルボン酸１３から調製され、まずボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ_３−ＴＨＦ）のごとき標準的な条件を用いてアルコール１４へ還元し、ついでクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、スワン酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンのごとき当業者に周知である標準的な条件を用いてアルデヒドへ酸化する。別法として化合物４はＳｔｅｍｐら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１８７８−８５）に従い調製されてもよい。

スキーム３
適当な２−フルオロブロモベンゼンが市販されていない場合には、化合物３合成のためのベンザイン反応は他の１，２位置換ベンゼンを用いて行われる：１）置換基Ｙがヨウ素または臭素であり、置換基Ｚが任意のハロゲンまたはスルホン酸アリールである該ベンゼンに関しては、ベンザイン合成反応はマグネシウムまたはアルキルリチウムで処理することによって達成されてもよく；２）２−アミノ安息香酸に関しては、ベンザインは基質を酸性媒体中の亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムのごとき当分野で周知のジアゾ化試薬にさらすことにより合成されてよい。

合成例
実施例１

Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル−カルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド

１ａ）カルバミン酸｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝ｔｅｒｔ−ブチルエステル

７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のＪ．ｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，３１，７６４−７６７，（１．２３７ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）に従い調製した１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン溶液へ、カルバミン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５６ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．７０８ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。生じた混合物を水溶性Ｋ_２ＣＯ_３（飽和）で洗浄しジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を真空除去した。生じた未精製物質を、移動相として酢酸エチルを用いるシリカパッド（Ｓｉｌｉｃａｐａｄ）で濾過することで精製し、２．６８１ｇ（８５％）の表題の化合物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３７１．２（Ｍ^＋Ｈ）

１ｂ）４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン

６０ｍＬのジクロロメタン中の未精製のカルバミン酸｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８１ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ４．５ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて未精製のＴＦＡ塩を得た。この物質を水溶性Ｋ_２ＣＯ_３（飽和）およびＣＨ_２Ｃｌ_２で分配した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。あわせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で溶媒除去し、表題の化合物１．７５９ｇ（９０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７１．２（Ｍ^＋Ｈ）

１ｃ）Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド

２５ｍＬのＣＨＣｌ_３中の酢酸（２−カルボキシメチル−フェニル）（１５４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ），４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（４２５ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ），ＥＤＣ（３０１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ_２Ｏ_４で乾燥した。溶媒を真空除去し未精製物質を得、これを酢酸エチルでトリチュレートして精製して、所望の生成物９９ｍｇ（１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９９．４（Ｍ^＋Ｈ）

実施例２

Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル−カルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド

実施例１ｃで説明した通常の方法に従って、４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（４４１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を酢酸（２−カルボキシメチル−フェニル）（１５８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）でカップリングさせ、表題の化合物２５５ｍｇ（４５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ６９９．４（Ｍ^＋Ｈ）

実施例３

１−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［３−（３−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレイドメチル）−フェニル］−尿素

１．２ｍＬのＤＭＦ中の４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（９７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および１−イソシアナート−３−イソシアナートメチル−ベンゼン（２６μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し溶液から固体を析出させた。混合物を濾過し、該固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、白色固体の表題の化合物４６ｍｇ（３６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ７１５．４（Ｍ^＋Ｈ）．

実施例４

１−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［４−（３−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ウレイドメチル）−フェニル］−尿素

実施例３で説明した一般的な方法に従って、４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１，３−ビス（イソシアナートメチル）−ベンゼン（２２μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）でカップリングすることにより、表題の化合物４５ｍｇ（４４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ７２９．６（Ｍ^＋Ｈ）

生物学的実施例
本発明のＭ_３ｍＡＣｈＲ化合物の阻害効果を、下記機能アッセイ（インビボおよびインビトロ）で決定した:

カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析
ＣＨＯ細胞上で発現するｍＡＣｈＲｓに対する刺激を、既存の記述に従い受容体―活性化カルシウム動員をモニターすることにより分析した（(4)Ｓａｒａｕ，Ｈ．Ｍ．，Ｒ．Ｓ．Ａｍｅｓ，Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｃ．Ｅｌｌｉｓ，Ｎ．Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ，Ｊ．Ｊ．Ｆｏｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｍ．Ｍｕｃｃｉｔｅｌｌｉ，Ｏ．Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｐ．Ｒ．Ｍｕｒｄｏｃｋ，Ｎ．Ｃ．Ｈｅｒｒｉｔｙ，Ｗ．Ｈａｌｓｅｙ，Ｇ．Ｓａｔｈｅ，Ａ．Ｉ．Ｍｕｉｒ，Ｐ．Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｇ．Ｍ．Ｄｙｔｋｏ，Ｐ．Ｔ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．Ｂｅｒｇｓｍａ，ａｎｄＤ．Ｗ．Ｈａｙ．１９９９）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｃｙｓｔｅｉｎｙｌｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ５６：６５７−６６３）。Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓを安定に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルの黒色壁／透明底部プレートに蒔いた。１８ないし２４時間後、培地を吸引し、１００μｌのＬｏａｄ培地（ＥＭＥＭ培地：Ｅａｒｌ’ｓｓａｌｔｓおよび０．１％ＲＩＡ−グレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．ＬｏｕｉｓＭＯ））、４μＭのＦｌｕｏ３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で置換し、３７°Ｃで１時間インキュベートした。色素を含む培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭなし）で置換し、さらに細胞を３７°Ｃで１０分間インキュベートした。ついで細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ），１２０ｍＭＮａＣｌ，４．６ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４，２５ｍＭＮａＨＣＯ_３，１．０ｍＭＣａＣｌ_２，１．１ｍＭＭｇＣｌ_２，１１ｍＭグルコース，２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７°Ｃで１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１×１０^−１１ないし１×１０^−５Ｍ（アッセイ終了時））を添加し、プレートを３７°Ｃで１０分間インキュベートした。プレートを蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）にセットし、色素を負荷した細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）にさらした。０．１％ＢＳＡを含むバッファー中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を毎秒５０μｌの割合で添加することにより細胞を活性化した。細胞内カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍの発光強度の変化として測定される。発光強度変化は直接的に細胞内カルシウムレベルに関連している（(5)Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｅ．，Ｅ．Ｍ．Ｔｕｃｋｅｒ，ａｎｄＩ．Ｌ．Ｄａｌｅ．１９９９．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆ［Ｃａ２＋］ｕｓｉｎｇｔｈｅＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃＩｍａｇｉｎｇＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）．ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ１１４：１２５−１３３）。全９６ウェルから放出された蛍光を冷却ＣＣＤカメラで同時に測定した。毎秒データポイントを集めた。ついでＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェアを用いてこのデータをプロットして解析した。

メタコリン誘発−気管支収縮
メタコリンに対する気道応答性を、覚醒・無拘束下のＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）で測定した。圧プレチスモグラフィを用い呼吸抵抗指数（Ｐｅｎｈ）を測定した。該指数は単位がなくメタコリン気管支誘発中に起こる気道抵抗の変化と相関を示すものである（(2)Ｈａｍｅｌｍａｎｎ，Ｅ．，Ｊ．ＳＣＨＷＡＲＺＥ，Ｋ．ＴＡＫＥＤＡ，Ａ．ＯＳＨＩＢＡ，Ｇ．ａ．ＬＡＲＳＥＮ，Ｃ．ａ．ＩＲＶＩＮ，ａｎｄＥ．ａ．ＧＥＬＦＡＮＤ．１９９７．ＮｏｎｉｎｖａｓｉｖｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＡｉｒｗａｙＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＭｉｃｅＵｓｉｎｇＢａｒｏｍｅｔｒｉｃＰｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．１５６：７６６−７７５）。５０μｌの溶媒（１０％ＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）でマウスに鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理をほどこし、プレスチモグラフィチャンバーにセットした。チャンバー上でマウスを１０分間平衡後、ベースラインのＰｅｎｈ測定を５分間行った。その後マウスにメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）エアロゾルを２分間噴霧した。Ｐｅｎｈをメタコリンエアロゾルの噴霧開始から７分間連続的に、さらにその後５分間続けて記録した。各マウスに関するデータをＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて解析およびプロットした。

本化合物は様々な適応症の治療に有用であり、該適応症は例えば慢性閉塞性肺疾患のごとき気道疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺繊維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群のごとき消化管疾患、痙性大腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または多動症、憩室炎、十二指腸平滑筋の痙攣に伴う疼痛、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱痙攣に付随する失禁または慢性膀胱炎を含む、排尿障害を伴う泌尿器障害、尿意切迫または頻尿および動揺病を含むが、これらに限定されない。

本化合物の投与法は当業者にとって容易に理解されよう。例えば吸入による経肺局所デリバリー用粉末組成物は、注入または吸入で用いるためにゼラチンのごときカプセル剤およびカートリッジ剤、またはラミネートアルミホイルのごときブリスター中にあってよい。処方は、一般に、本発明の化合物を吸入する場合、パウダーミックスとラクトースまたはデンプンのごとき適当な散剤用基剤（担体物質）を含み、ラクトースの使用が好ましい。通常各カプセル剤またはカートリッジ剤は２０μｇないし１０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有しており、治療上有効である別の成分と組み合わせてもよい。あるいは本発明の化合物は賦形剤なしであってもよい。

適当には、薬ディスペンサーは、リザーバー粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回用量粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から成る群から選択された型である。

リザーバー粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、複数の粉末剤（計量せず）を含むのに適当であるリザーバー型パックを有し、リザーバーからデリバリー位置への薬剤用量を計量する手段を含む吸入剤を意味する。計量手段は例えば、リザーバーから薬剤を充填する際の初めの位置ないし計量された薬剤を患者が吸入に利用できる第二の位置を可動できる計量カップを包含する。

複数回用量粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は、粉末形態にある薬剤の調剤に適している吸入器を意味し、規定用量複数回分（またはその一部）の薬剤を含有する（または輸送する）複数回用量パック中にある。好ましい態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えばカプセル剤ベースのパック形態か、またはその上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。

処方は事前に計量されるか（例えばディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（英国特許第２２４２１３４号を参照のこと）またはディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）（英国特許第２１７８９６５号、第２１２９６９１号および第２１６９２６５号を参照のこと））、または使用時に計量されることができる（例えばタービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（欧州特許第６９７１５号を参照のこと）。単位投与デバイスの例はロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（英国特許第２０６４３３６号を参照のこと）である。吸入デバイスディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）は、間隔をおいた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートから成る伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）で示される化合物から成る吸入剤を有している。好ましくは、ストリップは十分に弾力がありロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともその１つは巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースとリッドのシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。

第一の態様において、複数回用量パックは乾燥粉末形態の薬剤を詰めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターはそこから薬剤が放出しやすいように通常の様式で整えられる。

ある態様において、複数回用量ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に、通常円形に並べられた複数のブリスターを包含する。別の態様において、複数回用量ブリスターパックはストリップまたはテープのごとき伸縮型である。

好ましくは、複数回用量ブリスターパックは互いに固定された剥離可能な２つの部材の間で定められる。この一般的な薬剤包装は米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号で説明されている。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し各薬剤を封入するための剥離手段を包含するオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を包含する。

計量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾル処方の投薬に適当な薬剤ディスペンサーを意味し、ここで薬剤は、噴射型エアロゾル処方の含有に適当なエアロゾル容器中にある。典型的にエアロゾル容器は、エアロゾル型医薬処方を患者へ放出するために、スライドバルブのごとき計量バルブを備えている。通常エアロゾル容器は予め計量した薬剤が１作動でバルブから送達されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。

薬剤容器がエアロゾル容器である場合、典型的にバルブは、エアロゾル処方が流入してもよい注入ポート、エアロゾル処方が流出してもよい流出ポート、および流出ポートの流量が制御可能である開閉機構を有するバルブ本体を包含する。

バルブはスライドバルブであってよく、その開閉機構はシーリングリングとそのシーリングリングにより受け取り可能な調合経路を有するバルブステムとを含み、該バルブステムはリング内をバルブ閉鎖時の位置からバルブ本体の内部が調合経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているバルブ開放時の位置まで摺動的に移動しうる。

典型的にバルブは計量バルブである。計量バルブは典型的に１０ないし１００μｌであり例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当なバルブ本体の特徴は、医薬処方計量のための計量チャンバーおよび計量チャンバー注入ポートへの流入量を制御できる開閉機構である。好ましくは、バルブ本体は第二の注入ポートで計量チャンバーに接続するサンプリングチャンバーを有しており、該注入ポートは計量チャンバーへの医薬処方の流量を規制する開閉機構により制御可能である。

バルブはまた、チャンバーと、ディスペンス位置と非ディスペンス位置の間でチャンバーに対して相対的に可動する、該チャンバー内に伸びるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。計量される容量がバルブステムとチャンバーの間で限定され、非ディスペンス位置とディスペンス位置を移動する間に、バルブステムがその後、（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間で加圧エアロゾル処方について閉鎖型の計量された容量を限定し、（ｉｉｉ）その閉鎖型の計量された容量を減少させることなく、計量された容量が外の経路と連絡するまで移動し、それにより加圧エアロゾル処方の計量された容量の調合が可能となるように、該バブルステムは一の配置を有し、該チャンバーは一の内部配置を有する。この型のバルブは米国特許第５，７７２，０８５号で説明されている。加えて本化合物の経鼻デリバリーも有効である。

有効な経鼻医薬組成物を処方するために、薬剤は薬理学的機能を担う鼻腔（標的組織）の全部分へ迅速にデリバリーされなければならない。さらに薬剤は比較的長時間に渡り標的組織と接触し続けるべきである。薬剤が標的組織に接触する時間が長い程、薬剤は粒子を鼻から除去する機能をもつ鼻腔通気力に抵抗できるはずである。かかる力は「粘液線毛性クリアランス」と言われ、鼻に粒子が入ってから１０ないし３０分のごとき迅速な様式で、鼻からの粒子除去に関して非常に効果があると認識されている。

経鼻組成物について他の望ましい特徴は、使用者に不快感を与える成分を含有してはいけないということ、十分な安定性および貯蔵寿命を有するということ、またオゾン枯渇のごとき環境有害とみなされる成分を含有しないということである。

経鼻投与される場合に本発明の処方に関しての適当な投与法としては、鼻腔を清浄にした後に患者が深く吸入することだろう。吸入においては、該処方を一方の鼻孔にアプライし、他方は手で押さえておく。ついでこの方法をもう一方の鼻孔で繰り返す。

本発明の処方を経鼻で用いるための好ましい手段は、予圧ポンプの使用である。より好ましくは、予圧ポンプはＶＰ７モデル（製造：ＶａｌｏｉｓＳＡ）であろう。別法ではより少量でアプライされてしまうのに、十分な力がかかるまで処方が放出されないということが保証されたかかるポンプは有用である。効果的にスプレーを噴霧するための圧力閾値に達するまで処方が放出されないというスプレーの噴霧化が保証されたことは予圧ポンプの別の利点である。典型的に、ＶＰ７モデルでは処方を１０ないし５０ｍｌ保持できるボトルが用いられてよい。典型的に、１噴霧はかかる処方の５０ないし１００μｌをデリバリーするだろう。よって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回分の計量噴霧の供給ができる。

経鼻処方の実施例
実施例１：有効成分含有経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した：

全量は１２０作動分に相当する。また１作動あたり５０または１００μｌにセットした計量バルブを備えたボトルへ処方を充填した。デバイスは経鼻アクチュエーター（Ｖａｌｏｉｓ）を用いた。

実施例２：有効成分含有経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した：

全量は１２０作動分に相当する。また１作動あたり５０または１００μｌにセットした計量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）へ処方を充填した。デバイスは経鼻アクチュエーター（Ｖａｌｏｉｓ，例えばＶＰ３，ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）を用いた。

実施例３：有効成分含有の経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した：

全量は１２０作動分に適応する。また処方を１作動あたり５０または１００μｌに合わせた計量バルブを備えたボトルへ充填した。

実施例４：有効成分含有の経鼻処方
経鼻デリバリー用処方を下記成分で調製した：

特記されない限り明細書および請求項では、用語「含む」およびその変形は、述べた数値または手法または整数群を含めることを示すが、これらに限定されないということは理解されよう。

本明細書にて引用した特許、特許出願を含めすべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。

上の記載は好ましい具体例まで含め本発明を十分に開示している。本明細書で明確に開示した具体例の変形および改良も請求の範囲内である。さらなる詳細な説明がなくても、当業者は前記載により本発明を十分に利用できるということが信じられる。よって本明細書記載の具体例は説明としてのみ解釈され、本発明の範囲を決して限定しない。独占権または特権をクレームする本発明の実施形態は特許請求の範囲にて定められる。

Claims

以下の構造式（I）：

［式中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイルおよびアロイルから成る群より選択され；
Ｇ^１はＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｇ^２はＣ_４−７アルキルもしくは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：

の基であり；
Ｘは（ｄ）または（ｅ）：

であり、ここで、
Ｙは結合、ＯＲ^２、ＳＲ^２、ＮＲ^２Ｒ^３およびＣ_１−４アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^２は結合またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ａｒは置換されていてもよいフェニル環もしくは置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環であり；
Ｌは結合、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルである］
で示される式（Ｉ）の化合物。
Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−［２−（｛４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピアザノ−ナフタレン−９−イル）−エチル］−シクロヘキシル−カルバモイル｝−メチル）−フェニル］−アセトアミド：
から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
安全および有効な量の請求項１記載の化合物を、以下の処理を必要とする対象へ投与することにより、Ｍ_３ムスカリン性アセチルコリン受容体を拮抗する方法。
慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺繊維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群、痙性大腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または多動症、憩室炎、十二指腸平滑筋の痙攣に伴う疼痛、排尿障害に伴う泌尿器障害、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎、尿意切迫または頻尿に付随する失禁、および動揺病から成る群より選択される疾患または障害の治療方法。
請求項１記載の有効成分および適当な担体を含む医薬処方。
計量バルブを備えた、請求項１記載の医薬処方を含む容器。
請求項６記載の容器を含む、医薬処方の経鼻デリバリーに適応したデバイス。