MXPA06004242A

MXPA06004242A - Antagonistas del receptor muscarinico de la acetilcolina.

Info

Publication number: MXPA06004242A
Application number: MXPA06004242A
Authority: MX
Inventors: Chongjie Zhu
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2006-06-28
Also published as: IS8440A; AU2004281167A1; EP1677796A4; TW200528448A; WO2005037224A3; CA2542636A1; AR046114A1; EA200600787A1; WO2005037224A2; US7507747B2; OA13270A; EP1677796A2; MA28109A1; CN1897947A; AP2006003575A0; ECSP066486A; ZA200602783B; NO20062071L; PE20050442A1; BRPI0415281A

Abstract

Se proveen antagonistas del receptor musacarinico de la acetilcolina y metodos para su uso.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARINICO DE LA ACETILCOLINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención describe derivados novedosos de 8-azoniabiciclo[3,2,1]octanos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico de la acetilcolina M3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La acetilcolina liberada de neuronas colinérgicas en los sistemas nerviosos periférico y central afecta muchos procesos biológicos diferentes a través de la interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina - los receptores de acetilcolina nicotínico y muscarínico. Los receptores muscarínicos de la acetilcolina (mAChRs) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios de transmembrana. Existen cinco subtipos de mAChRs, denominados M1 -M5, y cada uno es el producto de un gen distinto. Cada uno de estos cinco subtipos exhibe propiedades farmacológicas únicas. Los receptores de muscarínicos de la acetilcolina están ampliamente distribuidos en órganos de vertebrados, y estos receptores pueden mediar tanto las acciones inhibidoras como las excitadoras. Por ejemplo, en el músculo suave encontrado en las vías respiratorias, vejiga y tracto gastrointestinal, los mAChRs M3 median respuestas contráctiles. Para revisión, ver por favor {Brown 1989 247/id}. Se ha notado la disfunción del receptor muscarínico de la acetilcolina en una variedad de estados patofisiológicos diferentes. Por ejemplo, en asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), condiciones inflamatorias que conducen a la pérdida de la función inhibidora del auto-receptor muscarínico de la acetilcolina M2 en nervios parasimpatéticos que suministran el músculo suave pulmonar, causando la liberación de acetilcolina incrementada después de la estimulación nerviosa vagal. Esta disfunción de mAChR resulta en hiperreactividad de las vías respiratorias mediada por la estimulación incrementada de mAChRs 3 {Costello, Evans, et al. 1999 72/id} {Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id}. De manera similar, la inflamación del tracto gastrointestinal en la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) resulta en hipermotilidad mediada por mAChR M3 {Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id}. También se ha demostrado que la incontinencia debida a la hipercontractilidad de la vejiga está mediada a través de la estimulación incrementada de mAChRs M3 {Hedge & Eglen 999 251 /id}. De esta manera, puede ser útil la identificación de los antagonistas de mAChR selectivo del subtipo como terapéuticos en estas enfermedades mediadas por mAChR. No obstante la gran evidencia que soporta el uso de la terapia del receptor anti-muscarínico para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad, relativamente unos pocos compuestos anti-muscarínicos se usan en el campo clínico. De esta manera, permanece una necesidad de compuestos novedosos que sean capaces de causar bloqueo en mAChRs M3. Las condiciones asociadas con un incremento en la estimulación de mAChRs M3, tales como asma, COPD, IBD e incontinencia urinaria se podrían beneficiar a través de compuestos que son inhibidores de unión de mAChRs.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor muscarínico de la acetilcolina (mAChR), en donde la acetilcolina se une a un mAChR M3 y cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también describe un método de inhibición de unión de acetilcolina a sus receptores en un mamífero en necesidad del mismo que comprende la administración al mamífero anteriormente mencionado de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II). La presente invención también proporciona los compuestos novedosos de la fórmula (I) o fórmula (II), y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II), y un portador o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de la fórmula (1) o fórmula (II) útiles presente invención están representados mediante la estructura: en donde: R1" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. R1" puede ser, pero sin estar limitado a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato. R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y N u O como el heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Z es un enlace o alquilo de (C C6). Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mendélico. Además, también se pueden formar las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) o fórmula (II) con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se usan aquí, se refieren a: • "halo" - todos los halógenos, esto es cloro, flúor, bromo y yodo. · "alquilo de CMO" o "alquilo" - ambos radicales de cadena recta o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena se limite de otra manera, incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo y lo similar. · "cicloalquilo" se usa aquí para referirse al radical cíclico, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo ciclohexilo, y lo similar. • "alquenilo" se usa aquí en todas las ocurrencias para referirse a un radical de cadena recta o ramificado de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena se limite a esto, incluyendo, pero sin limitarse a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y lo similar. • "arilo" - fenilo y naftilo; • "heteroarilo" (en su propia o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroaril alquilo") - un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O, o S, tal como, pero sin limitarse a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tlazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o bencimidazol. • "heterocíclico" (en su propia o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo") - un sistema de anillo de 4-10 miembros saturado o parcialmente insaíurado en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S; tal como, pero sin limitarse a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina, o imidazolidina. Además, opcionalmente se puede oxidar el azufre a la sulfona o el sulfóxido. • "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterocicloalquilo" se usa aquí para referirse a alquilo de CMO, como se definió anteriormente, unido a un radical arilo, heteroarilo o heterocíclico, como también se definió aquí, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen: 2-(8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-ilideno)-1 ,1-di-tiofen-2-il-etanol; 2-bencil-1 -(8-metiI-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-3-fenil-propan-2-ol; 2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-1 ,1-difenil-etanol; yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-etilideno)-8,8-dimetil-8-azon¡a-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de 3-(2-bencil-2-hidroxi-3-fenil-propil¡deno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y yoduro de 3-(2-hidrox¡-2,2-difenil-et¡lideno)-8,8-dimetil-8-azon¡a-biciclo[3.2.1]octano. Los compuestos más preferidos útiles en la presente invención incluyen: yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-et'ilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de 3-(2-bencil-2-hidroxi-3-feníl-propilideno)-8,8-dimet¡l-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y yoduro de 3-(2- idroxi-2,2-difenil-etilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.

Métodos de preparación Preparación Se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) mediante la aplicación de procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas posteriores. La síntesis proporcionada para estos esquemas es aplicable para producir compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) que tienen una variedad de R1 y R2 diferentes que reaccionan, empleando sustituyentes que son protegidos adecuadamente, para lograr compatibilidad con las reacciones resumidas aquí. La desprotección subsiguiente, en aquellos casos, entonces produce compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque algunos esquemas se muestran con compuestos solamente de la fórmula (II), esto es meramente para propósito de ilustración únicamente. Se muestra el método de preparación general en el esquema 1. Se inicia la síntesis con el compuesto 1. La reacción con un reactivo adecuado R2-Z-M bien conocido por aquellos expertos en la técnica tales como R2-Z-MgBr, R2-Z-LÍ y R2-Z-Zno/2) produce el alcohol 2, que fácilmente se convierte a la sal de amonio cuaternario 3 mediante la reacción con el reactivo de reacción apropiado (por ejemplo, Mel y MeBr).

ESQUEMA I Se resume un método de preparación más específico que lleva a compuestos con la fórmula (I) y la fórmula (II) en el esquema II. La adición de PhCH2MgBr al éster 1 provee el alcohol 4, que fácilmente se convierte a la correspondiente sal de amonio cuaternario 5 mediante la reacción con Mel.

ESQUEMA II EJEMPLOS SINTETICOS Los siguientes ejemplos se proveen como ilustrativos de la presente invención pero sin limitarla en cualquier forma: EJEMPLO 1 2-(8-metil-8-aza-bicic[oí3.2.11oct-3-ilideno)-1 ,1-di-tiofen-2-il-etanol Se mezcla una solución de éster metílico del ácido (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-acético (200 mg, 1.02 mmol) en THF (3 mi) con 2-tienillitio (2.02 mi, 1.0 M en THF, 2.02 mmol). Se agita la mezcla toda la noche a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de NH CI saturada (20 mi) y se extrae con EtOAc. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentran. La cromatografía instantánea (90% de CH2CI2, 8% de CH3OH, 2% de NH4OH) entonces produce el compuesto del titulo (132 mg, 39%): LC S (ES) m/z 332 (M+H)+; 1H-RMN (MeOD) d 1.35 (m, H), 1.61 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), .95 (m, 1 H), 2.12 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1 H), 3.03 (m, 1H), 3.22 (m, 1 H), 3.32 (s, 1H), 6.15 (s,1H), 6.95 (m, 4H), 7.30 (m, 2H).

EJEMPLO 2 2-bencil-1-(8-metil-8-aza-bicicloí3.2.11oct-3-ilideno)-3-fenil-propan-2-ol Se prepara el compuesto del titulo a partir del éster metílico del ácido (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-acético y cloruro de bencilmagnesio siguiendo los procedimientos experimentales del ejemplo 1 (rendimiento del 31 %): LCMS (ES) m/z 348 (M+H)+; H- RMN(CDCI3) d 0.90 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.61 (m, 1 H), 1.81 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.87 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 3.42 (s, 2H), 5.24 (s, 1 H), 7.26 (m, 10H).

EJEMPLO 3 2-(8-metil-8-aza-biciclor3.2. 1oct-3-ilideno V-1 ,1 -difeníl-etanol Se prepara el compuesto del titulo a partir del éster metílico del ácido (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-acético y cloruro de fenilmagnesio siguiendo los procedimientos experimentales del ejemplo 1 (rendimiento del 44%): LCMS (ES) m/z 320 (M+H)+; 1H- RMN (CDCI3) d 1.20 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1 .70 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (m, H), 2.71 (m, 1 H), 2.97 (m, 1H), 3.19 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.53 (m, 2H).

EJEMPLO 4 Yoduro de 3-(2-hidroxi-2.2-di-tiofen-2-¡l-etilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-bic¡clo[3.2.noctano Se mezcla una solución de 2-(8-meti!-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-3-¡lideno)-1 ,1-di-tiofen-2-il-etanol (10 mg, 0.03 mmol) en CH3CN (1 mi) y CH2CI2 (0.5 ml) con yoduro de metilo (0.038 mi, 0.6 mmol) y K2C03 (0.1 g, 0.7 mmol). Se agita la mezcla toda la noche a temperatura ambiente y se filtra. La separación es vía una HPLC de fase inversa y después se obtiene el compuesto del titulo (10 mg, 96%). LCMS (ES) m/z 346 ( +H)+; H- RMN (CDCI3) d 1.28 (m, 1 H), 2.04 (m, 2H), 2.29 (m, H), 2.51 (m, 2H), 2.64 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 4.07 (m, 1 H), 4.38 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.62 (m, 1 H), 6.85 (m, 1H), 6.98 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.1 1 (m, 1H), 7.46 (m, 1 H).

EJEMPLO 5 Yoduro de 3-(2-bencil-2-hidroxi-3-fenil-propilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclof3.2.11octano Se prepara el compuesto del titulo a partir de 2-bencil-1-(8-metiI-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-3-fenil-propan-2-ol y yoduro de metilo siguiendo los procedimientos expenmentales del ejemplo 4 (rendimiento del 85%): LCMS (ES) m/z 346 ( +H)+; 1H-RMN (CDCI3) d 0.80 (m, 1H), 1.48 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.09 (m, 2H), 2.87 (m, 1 H), 2.95 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.16 (m,1 H), 4.18 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 7.26 (m,10H).

EJEMPLO 6 Yoduro de S-^-hidroxi^^-dífeníl-etilidenoVe.S-dimetil-S-azonia-biciclof3.2.noctano Se prepara el compuesto del titulo a partir de 2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-1 ,1-difenil-etanol y yoduro de metilo siguiendo los procedimientos experimentales del ejemplo 4 (rendimiento del 67%): LCMS (ES) m/z 334 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3) d 1.50 (m, 1 H), 1.98 (m, H), 2.11 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.87 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.00 (m,1 H), 4.28 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.35 (m, 8H), 7.49 (m,2H).

EJEMPLOS BIOLOGICOS Los efectos inhibidores de los compuestos en el mAChR M3 de la presente invención se determinan mediante los siguientes ensayos in vitro e in vivo.

Análisis de inhibición de la activación del receptor mediante movilización de calcio Se analiza la estimulación de mAChRs expresado en células CHO mediante el monitoreo de la movilización de calcio activada por receptor como se describió previamente10. Se colocan las células CHO que expresan establemente mAChRs 3 en placas de pared negra/de fondo limpio de 96 pozos. Después de 18 a 24 horas, el medio se aspira y se reemplaza con 100 µ? de medio de carga (EMEM con sales de Earl, BSA grado RIA al 0.1% (Sigma, St. Lous MO), y 4 µ de colorante indicador fluorescente de éster Fluo-3-acetoximetílico (Fluo-3-??, Sondas Molecular, Eugene, OR) y se incuba durante 1 hora a 37°C. El medio que contiene colorante entonces se aspira, se reemplaza con medio fresco (sin Fluo-3 A ), y se incuban las células durante 10 minutos a 37°C. Entonces se lavan 3 veces las células y se incuban durante 10 minutos a 37°C en 100 µ? de regulador de pH de ensayo (gelatina 0.1% (Sigma), 120 mM de NaCI, 4.6 mM de KCI, 1 mM de KH2PO4, 25 mM de NaH CO3, 1.0 mM de CaCI2, 1.1 mM de MgCI2, 11 mM de glucosa, 20 mM de HEPES (pH 7.4)). Se añaden 50 µ? del compuesto (1 x 10"11 - 1 x 10~5 M final en el ensayo) y se incuban las placas durante 10 minutos, a 37°C. Entonces se colocan las placas en un lector de placa de intensidad de luz fluorescente (FLIPR, Sondas Moleculares) donde se exponen las células cargadas de colorante a la luz de excitación (488 nm) de un láser de argón de 6 watts. Se activan las células mediante la adición de 50 µ? de acetilcolina (0.1-10 nM final), preparada en regulador de pH que contiene BSA al 0.1 %, en una tasa de 50 µ?/segundo. La movilización del calcio, monitoreada como el cambio en la concentración de calcio citosólico, se mide como el cambio en la intensidad de emisión de 566 nm. El cambio en la intensidad de emisión está directamente relacionado con los niveles de calcio citosólico11. Se mide simultáneamente la fluorescencia emitida de todos los 96 pozos usando una cámara de CCD enfriada. Se colectan los puntos de datos cada segundo. Estos datos entonces se grafican y se analizan usando software GraphPad PRISM.

Broncoconstricción inducida por metacolina Se determina la sensibilidad de las vías respiratorias a metacolina en ratones BalbC libres, despiertos (n = 6 en cada grupo). Se usa la pletismografía barométrica para medir la pausa aumentada (Penh), una medida sin unidad que ha mostrado que se correlaciona con los cambios en la resistencia de las vías respiratorias ocurre durante el desafío bronquial con metacolina12. Se pre-tratan los ratones con 50 µ? de compuesto (0.003-10 µg/ratón) en 50 µ? de vehículo (DMSO al 10%) intranasalmente, y después se colocan en la cámara de pletismografía. Una vez en la cámara, los ratones se dejan equilibrar durante 10 minutos antes de tomar una medición Penh de línea base durante 5 minutos. Entonces se desafian los ratones con un aerosol de metacolina (10 mg/ml) durante 2 minutos. Se registra la Penh continuamente durante 7 minutos iniciando en la ingestión del aerosol de metacolina, y continuando durante 5 minutos después. Se analizan los datos para cada ratón y se grafican usando software GraphPad PRISM. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual se indicará específica e individualmente para ser incorporada para referencia aquí como se expone completamente. La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas aquí están dentro del campo de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención a su grado máximo. Por lo tanto, los ejemplos de la presente se construyeron meramente como ilustrativos y no como una limitación del campo de la presente invención en ninguna forma. Las modalidades de la invención en donde una propiedad o privilegio exclusivo se reclama, se definen como sigue.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 - Un compuesto que tiene la estructura I ó II como se indica continuación: (i) <E> en donde: R1" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N; R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquii-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono y N u O como el heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y N u O como el heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Z es un enlace o alquilo de (CrC6). 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1" se selecciona del grupo que consiste de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, benceno sulfonato y tolueno sulfonato. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de

2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.13oct-

3-il¡deno)-1 ,1-di-tiofen-2-il-eíanol; 2-bencil-1-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-3-fenil-propan-2-ol; 2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)-1 ,1-difenil-etanol; yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-etilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de 3-(2-bencil-2-hidroxi-3-fenil-propilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-difenil-etilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-d¡-tiofen-2-il-etilideno)-8,8-dimetiI-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de 3-(2-bencil-2-hidroxi-3-fenil-propi!ideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y yoduro de 3-(2-hidroxi-2,2-difenil-etilideno)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. 5.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscannico de la acetilcolína que comprende un compuesto que se define en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. - El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para inhibir la unión de acetilcolína a sus receptores en un mamífero. 7. - El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por el receptor muscarínlco de la acetilcolina, en donde la acetilcolina se une a dicho receptor. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento se formula para ser administrable vía inhalación a través de la boca o la nariz. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho medicamento es administrable vía un dispensador de medicamento seleccionado de un inhalador de polvo seco del depósito, un inhalador de polvo seco de dosis múltiple o un inhalador de dosis medida. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento es administrable a un humano y tiene una duración de acción de 2 horas o más para una dosis de 1 mg. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el medicamento tiene una duración de acción de 24 horas o más. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento tiene una duración de acción de 36 horas o más.