KR20070017965A - 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 - Google Patents

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제

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KR20070017965A
KR20070017965A KR1020067007165A KR20067007165A KR20070017965A KR 20070017965 A KR20070017965 A KR 20070017965A KR 1020067007165 A KR1020067007165 A KR 1020067007165A KR 20067007165 A KR20067007165 A KR 20067007165A KR 20070017965 A KR20070017965 A KR 20070017965A
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마이클 알. 팔로비치
제홍 완
총지에 주
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Abstract

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 및 그의 사용 방법을 제공한다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제

Description

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 {MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
기술분야
본 발명은 신규한 8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 M3 무스카린성 (muscarinic) 아세틸콜린 수용체-매개 질환 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
배경기술
말초 및 중추 신경계에서 콜린성 뉴런으로부터 방출된 아세틸콜린은 2종의 주요 아세틸콜린 수용체, 즉 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와의 상호작용을 통해 다양한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단성 도메인을 갖는 G-단백질-결합 수용체들의 거대 군에 속한다. mAChR에는 M1 내지 M5로 불리는 5개 아종이 존재하며, 이들은 각각 개별 유전자의 생성물이다. 상기 5개 아종은 각각 독특한 약리학적 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 척추동물의 기관에 광범위하게 분포되어 있고, 이들 수용체는 억제 작용 및 촉진 작용 둘 다를 매개할 수 있다. 예를 들어, M3 mAChR은 기도, 방광 및 위장관의 평활근에서 수축성 반응을 매개한다. 검토를 위 해서는 문헌 [Brown 1989 247 /id]를 참조한다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능장애는 각종 병태생리학적 상태에서 주목을 받아 왔다. 예를 들어, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서는 염증 증상이 폐 평활근을 지배하는 부교감신경 상에서의 억제성 M2 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체의 기능을 상실하게 하고, 그 결과 미주 신경이 자극됨에 따라 아세틸콜린 방출량이 증가된다. 이러한 mAChR 기능장애는 M3 mAChR의 증가된 자극에 의해 매개된 기도 반응항진을 초래한다 [Costello, Evans, et al. 1999 72 /id; Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id]. 이와 유사하게, 염증성 장 질환 (IBD)에서 위장관의 염증은 M3 mAChR-매개 운동항진을 초래한다 [Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id]. 방광 수축항진으로 인한 실금도 M3 mAChR의 증가된 자극을 통해 매개되는 것으로 입증된 바 있다 [Hegde ＆ Eglen 1999 251 /id]. 따라서, 이러한 mAChR-매개 질환에서는 아종-선택적 mAChR 길항제가 치료제로서 유용할 수 있다.
다양한 질환 상태의 치료를 위한 항-무스카린성 수용체 요법의 이용을 뒷받침하는 풍부한 증거가 있음에도 불구하고, 임상에서는 비교적 소수의 항-무스카린성 화합물이 사용되고 있다. 따라서, M3 mAChR에서의 차단을 일으킬 수 있는 신규 화합물에 대한 필요성은 여전히 남아 있다. M3 mAChR 자극의 증가와 관련된 증상, 예를 들어 천식, COPD, IBD 및 요실금에는 mAChR 결합에 대한 억제제인 화합물이 유익할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 유효량의 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)에 결합하는 mAChR-매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 아세틸콜린과 그의 수용체의 결합의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 아세틸콜린과 그의 수용체의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 신규 화합물, 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 유용한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다.
Figure 112006025884973-PCT00001
Figure 112006025884973-PCT00002
식 중,
R1-는 N 원자의 양전하와 회합된 음이온을 나타내고, R1-로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고;
R2는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬-알킬, 5 또는 6개의 탄소 원자와 헤테로원자로서 N 또는 O를 갖는 헤테로시클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자와 헤테로원자로서 N 또는 O를 갖는 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 결합 또는 (C1-C6)알킬이다.
적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기산 및 유기산의 염기성 염이 포함된다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온에 의해 형성될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이러한 양이온으로는 알칼리 양이온, 알칼리토 양이온, 암모늄 양이온 및 4급 암모늄 양이온이 포함된다.
본원에서 사용되는 하기 용어들은 다음을 의미한다:
· "할로" - 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
· "C1-10알킬" 또는 "알킬" - 쇄의 길이가 달리 한정되지 않는다면, 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄 및 분지쇄 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등 (이에 제한되는 것은 아님).
· "시클로알킬"은 바람직하게는 탄소 3 내지 8개의 시클릭 잔기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 (이에 제한되는 것은 아님)을 나타내기 위해 사용된다.
· "알케닐"은 쇄의 길이가 달리 한정되지 않는다면, 모든 경우에서 탄소 원자 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 잔기, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등 (이에 제한되는 것은 아님)을 나타내기 위해 사용된다.
· "아릴" - 페닐 및 나프틸;
· "헤테로아릴" (그 자체, 또는 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"과 같은 임의의 조합) - 1개 이상의 고리가, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선 택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 방향족 고리계, 예를 들어 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸 (이에 제한되는 것은 아님).
· "헤테로시클릭" (그 자체, 또는 "헤테로시클릭알킬"과 같은 임의의 조합) - 1개 이상의 고리가, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 4-10원 고리계, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 티오모르폴린 또는 이미다졸리딘 (이에 제한되는 것은 아님). 또한, 황은 임의로 술폰 또는 술폭시드로 산화될 수 있다.
· "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 명시되어 있지 않다면, 상기 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 부착된 상기 정의된 C1-10 알킬을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물로는
2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디-티오펜-2-일-에탄올;
2-벤질-1-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-3-페닐-프로판-2-올;
2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디페닐-에탄올;
3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
3-(2-벤질-2-히드록시-3-페닐-프로필리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및
3-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드가 포함된다.
본 발명에 유용한 보다 바람직한 화합물로는
3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
3-(2-벤질-2-히드록시-3-페닐-프로필리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및
3-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드가 포함된다.
제조 방법
제조
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은, 그 일부가 하기에 반응식으로 예시되어 있는 합성 방법을 이용하여 얻어질 수 있다. 이들 반응식으로 제공된 합성법은 본원에 개략된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 적합하게 보호된 치환체를 사용하여 반응되는, 다양한 R1 및 R2를 갖는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있다. 따라서, 이러한 경우에는 후속의 탈보호에 의해 일반적으로 개시 된 특성의 화합물이 얻어진다. 일부 반응식은 화학식 II의 화합물에 대해서만 기재되어 있으나, 이는 단지 예시만을 목적으로 한 것이다.
하기 반응식 I에는 일반적인 제조 방법이 도시되어 있다. 합성은 화합물 1로부터 출발하였다. 당업자에게 잘 알려진 적합한 시약 R2-Z-M, 예를 들어 R2-Z-MgBr, R2-Z-Li 및 R2-Z-Zn(1/2)과 반응시켜 알콜 2를 얻었고, 이를 적절한 반응 시약 (예를 들어, MeI 및 MeBr)과 반응시켜 4급 암모늄 염 3으로 쉽게 전환시켰다.
Figure 112006025884973-PCT00003
하기 반응식 II에는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 유도하는 보다 구체적인 제조 방법이 개략되어 있다. PhCH2MgBr을 에스테르 1에 첨가하여 알콜 4를 제공하였고, 이를 MeI와 반응시켜 상응하는 4급 암모늄 염 5로 쉽게 전환시켰다.
Figure 112006025884973-PCT00004
합성 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제공되나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112006025884973-PCT00005
2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디-티오펜-2-일-에탄올
THF (3 ml) 중 (8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 1.02 mmol)의 용액을 2-티에닐리튬 (2.02 ml, THF 중 1.0 M, 2.02 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl 포화 수용액 (20 ml)으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축하였다. 이후, 플래시 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2, 8％ CH30H, 2％ NH40H)하여 표제 화합물 (132 mg, 39％)을 수득하였다:
Figure 112006025884973-PCT00006
실시예 2
Figure 112006025884973-PCT00007
2-벤질-1-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-3-페닐-프로판-2-올
(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 및 벤질마그네슘 클로라이드로부터 실시예 1의 실험 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (31％ 수율):
Figure 112006025884973-PCT00008
실시예 3
Figure 112006025884973-PCT00009
2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디페닐-에탄올
(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-아세트산 메틸 에스테르 및 페닐마그네슘 클로라이드로부터 실시예 1의 실험 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (44％ 수율):
Figure 112006025884973-PCT00010
실시예 4
Figure 112006025884973-PCT00011
3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드
CH3CN (1 ml) 및 CH2Cl2 (0.5 ml) 중 2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디-티오펜-2-일-에탄올 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액을 메틸요오다이드 (0.038 ml, 0.6 mmol) 및 K2CO3 (0.1 g, 0.7 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 이후, 역상 HPLC를 통해 분리하여 표제 화합물 (10 mg, 96％)을 수득하였다:
Figure 112006025884973-PCT00012
실시예 5
Figure 112006025884973-PCT00013
3-(2-벤질-2-히드록시-3-페닐-프로필리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[ 3.2.1]옥탄 요오다이드
2-벤질-1-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-3-페닐-프로판-2-올 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 실험 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (85％ 수율):
Figure 112006025884973-PCT00014
실시예 6
Figure 112006025884973-PCT00015
3-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드
2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디페닐-에탄올 및 메틸요오다이드로부터 실시예 4의 실험 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (67％ 수율):
Figure 112006025884973-PCT00016
생물학적 실시예
M3 mAChR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 하기 시험관내 및 생체내 분석에 의해 측정하였다.
칼슘 이동에 의한 수용체 활성화의 억제에 대한 분석:
선행 문헌에 기재된 수용체-활성화 칼슘 이동을 모니터링함으로써 CHO 세포 상에서 발현된 mAChR의 자극을 분석하였다10. M3 mAChR을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 96웰 흑벽/투명 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 24 시간 후, 배지를 흡인 제거하고, 100 ㎕의 로드 배지 (얼 염 (Earl's salt), 0.1％ RIA등급 BSA (미국 몬타나주 세인트 루이스에 소재하는 시그마사 (Sigma)) 및 4 μM 플루오 (Fluo)-3-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시 염료 (미국 오레건주 유진에 소재하는 몰레큘라 프로브스사 (Molecular Probes)의 플루오-3 AM)를 함유하는 EMEM)로 대체하고, 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 염료-함유 배지를 흡인 제거하고, 새로운 배지 (플루오-3 AM을 함유하지 않음)로 대체하고, 세포를 37 ℃에서 10 분간 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 3회 세척하고, 100 ㎕의 분석 완충액 (0.1％ 젤라틴 (시그마사), 120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 1.1 mM MgCl2, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES (pH 7.4)) 중에서 10 분간 37 ℃로 인큐베이션하였다. 화합물 50 ㎕ (분석시의 최종 농도 1×10-11 내지 1×10-5 M)를 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 이후, 플레이트를 형광 광도 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘라 프로브스사)에 놓고, 염료 가 로딩된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기광 (488 ㎚)에 노출시켰다. 0.1％ BSA를 함유하는 완충액 중에서 제조된 아세틸콜린 50 ㎕ (최종 농도 0.1 내지 10 nM)를 50 ㎕/초의 속도로 첨가하여 세포를 활성화시켰다. 칼슘 이동량 (세포질 칼슘 농도의 변화량으로 모니터링됨)을 566 ㎚ 방출 강도에서의 변화량으로 측정하였다. 방출 강도의 변화는 세포질의 칼슘량과 직접적으로 관련되어 있다11. 96웰 모두로부터 방출된 형광은 냉각된 CCD 카메라를 사용하여 동시에 측정하였다. 데이터 포인트는 매초마다 수집하였다. 이후, 이들 데이터를 플롯팅하여 그래프패드 프리즘 (GraphPad PRISM) 소프트웨어로 분석하였다.
메타콜린 (metacholine)-유도 기관지수축
메타콜린에 대한 기도의 반응성을, 속박되지 않고 깨어 있는 BalbC 마우스 (각 군당 n=6)에서 측정하였다. 기압상 체적변동기록기 (barometric plethysmography)를 이용하여 인핸스드 포즈 (enhanced pause) (Penh) (메타콜린의 기관지 투여시 발생하는 기도 저항의 변화와 상관관계가 있는 것으로 밝혀진, 단위가 없는 척도12)를 측정하였다. 마우스를 비히클 50 ㎕ (10％ DMSO) 중 화합물 50 ㎕ (0.003 내지 10 ㎍/마우스)로 비내로 전처리한 후, 체적변동기록기 챔버에 넣었다. 마우스를 챔버에 넣고 나서 10 분간 평형화시킨 후에 5 분간 Penh의 기준값을 측정하였다. 이후, 메타콜린의 에어로졸 (10 ㎎/㎖)을 마우스에게 2 분간 투여하였다. 메타콜린 에어로졸 투여시로부터 7 분간 Penh를 연속적으로 기록한 후, 5 분간 기록을 계속하였다. 각 마우스에 대한 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리 즘 소프트웨어로 플로팅하였다.
각 개별 문헌이 그 거명을 통해 마치 완전히 설명된 것처럼 본원에 포함된다고 구체적이고 개별적으로 명시되지는 않았으나, 특허 및 특허 출원 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯하여 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그 거명을 통해 본원에 포함된다.
상기 기재는 본 발명 및 그의 바람직한 실시양태를 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구항들의 범위 내에 있다. 당업자는 추가적인 노력 없이도 상기 기재를 토대로 본 발명을 충분히 수행할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 오직 예시로만 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 배타적인 소유권 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006025884973-PCT00017
    <화학식 II>
    Figure 112006025884973-PCT00018
    식 중,
    R1-는 N 원자의 양전하와 회합된 음이온을 나타내고;
    R2는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬-알킬, 5 또는 6개의 탄소 원자와 헤테로원자로서 N 또는 O를 갖는 헤테로시클로알킬, 6 내지 10개의 탄소 원자와 헤테로원자로서 N 또는 O를 갖는 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 결합 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디-티오펜-2-일-에탄올;
    2-벤질-1-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-3-페닐-프로판-2-올;
    2-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-1,1-디페닐-에탄올;
    3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
    3-(2-벤질-2-히드록시-3-페닐-프로필리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및
    3-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
    3-(2-벤질-2-히드록시-3-페닐-프로필리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및
    3-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸리덴)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환 치료용 제약 조성물.
  6. 안전한 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린과 그의 수용체의 결합의 억제를 필요로 하는 포유동물에서 아세틸콜린과 그의 수용체의 결합을 억제하는 방법.
  7. 안전한 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 질환이 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 기도 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 알레르기성 비염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 투여가 입 또는 코를 통한 흡입을 통해 수행되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 투여가 저장기식 (reservoir) 건조 분말 흡입기, 다중 투여용 건조 분말 흡입기 또는 계량 흡입기로부터 선택되는 약물 디스펜서를 통해 수행되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화합물이 인간에게 투여되며, 화합물 1 mg 용량의 작용 지속 시간이 12 시간 이상인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화합물의 작용 지속 시간이 24 시간 이상인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물의 작용 지속 시간이 36 시간 이상인 방법.
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