WO2008123800A2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
WO2008123800A2
WO2008123800A2 PCT/RU2008/000213 RU2008000213W WO2008123800A2 WO 2008123800 A2 WO2008123800 A2 WO 2008123800A2 RU 2008000213 W RU2008000213 W RU 2008000213W WO 2008123800 A2 WO2008123800 A2 WO 2008123800A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
tetrahydro
indole
iii
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000213
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008123800A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Yevgeniy Borisovich Frolov
Oleg Dmitrievich Mitkin
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Ilya Matusovich Okun
Nikolay Filippovich Savchuk
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alla Chem, Llc filed Critical Alla Chem, Llc
Publication of WO2008123800A2 publication Critical patent/WO2008123800A2/ru
Publication of WO2008123800A3 publication Critical patent/WO2008123800A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • This invention relates to new blockers for pharmaceutical compositions and their use. More specifically, the present invention relates to new blockers for pharmaceutical compositions having an antihistamine effect, to a method for treating and preventing the development of various allergic diseases.
  • the pharmacological effect of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles is based on their highly effective antihistamine effect, which allows the use of these substances in the form of these pharmaceutical compositions for the treatment of a wide range of allergic and autoimmune diseases, including hay fever , urticaria, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurodermatitis, angioedema, Quincke's edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, foods, cosmetics, to car dust, insect bites, etc. ''
  • Dimebon and Diazolin belong to this class of substances [Mashkovsky M.D. Medicines Ed. 13. Kharkov: Torsing, 1998.p. from. 280-281.]. Dimebon and Diazolin are blockers of Hl receptors and have a pronounced antihistamine effect.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle. Azaheterocycle may have one or more “substituents of the cyclic system)).
  • “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond. An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated arylheterocyclyl, annelated heteroarylheterocycle cil, annelated arylheterocyclenyl,
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O-group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy. “Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbnyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl-hetero-aralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroary
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxy carbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkshi-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section.
  • Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, iso-propyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S. Group in which the alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
  • Aminograppa means R k a R k + ] a N is a group substituted or unsubstituted
  • R k a and R k +! a the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • amino acids examples include ⁇ -amino acids, they can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annel cycle (condensed ring) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl)> means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodioxy, and the like.
  • “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene. inden, etc.
  • “Anilated apylcycloalkyl” means annelated aryl and cycloalkyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • annelated arylcycloalkenyls are indanine, 1,2,3,4-tetra-citronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
  • Annelated heteroapylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom located in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benimidazolyl, and the like.
  • “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza", “okca” or “tia" before "heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • the nitrogen atom located in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benimidazolyl, and the like.
  • Annelated heteroapylheterocycle means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or several “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, etc.
  • “Annelated heteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen atom located in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroarylheterocyclyls are 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like.
  • “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl Means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from b to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Apyloxy” means an aryl-O- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representatives of the aryloxy groups are phenoxy and 2-naphthyloxy.
  • Representative aryloxycarbonyl groups are phenoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.
  • Aminyl means an aryl-SO group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Aminylphone means apyl-SO 2 -group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • arylthio means an aryl-S group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio.
  • “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • aroyl groups are benzoyl, 1st 2nd naphthoyl.
  • Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
  • hetero matric cycles In the case of “hetero matric cycles”, ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • An aromatic ring may have one or more “replaceable cyclic” systems and may be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Bifunctional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formyl-thiophen-2- and ) -benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) -thiophene-3-carboxylic acid.
  • 1,2-vinyl radical means a —CH ⁇ CH— group which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which . in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl-alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroarylalkenyl includes a lower alkynyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
  • Heteroapalkyl means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
  • heteroarylalkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like.
  • “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representatives of heteroarylalkyloxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide.
  • a vegetarian can have one or more “cyclic system substitutes,” which can be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, 1-b] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinidinide, imide , thienopyrroly
  • Representative heteroarylalkenes are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl and the like.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur and which contains at least , one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza, "okca” or “thia” before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1,4-dihydropopyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, etc.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the prefix “aza”, “okca” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1, 4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section. “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent”, “amino substituent”, “carbamyl substituent”, and “cyclic substituent” are indicated in this section.
  • Alkyl means substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, ariloksikarbnil, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxy-carbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonyl - methyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • the meaning of “Alkyl substituents” is defined in this section.
  • amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • the amino substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocar- Bonilla, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloal
  • the carbamoyl substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or R k a R k + i a N-, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclenyl.
  • the meaning of “carbamoyl substitute) is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Substituent cyclic system means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl ulfinyl, arylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl, alkylthio, ary
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic halocyanates, organic isocyanates and organic isocyanates.
  • Substituted amino group means an R k a R k + 1 a N group in which R k a and R k + i a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • “3-substituted carboxyl)) means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Substituted group means an SR, S (O) R or S (02) R group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • “Protection group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect an amino group in multifunctional compounds including, but not limited to: an amide substituent, such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; carbamate substituent, such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbo- nyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and others;
  • Protected primary or secondary amine means a group of the formula R k a R k + i a N- in which R / is a protecting group PG and R k + i a is a hydrogen substituent of an amino group)), the meaning of which is defined in this section, e.g.
  • “Inert substituent (or“ not interfering)), “Nopperfer substitupt”) means a low or non-reactive radical including, but not limited to C 1 –C 7 alkyl, C 2 –C 7 alkenyl, C 2 –C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl substituted with inert substituents of aralkyl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl, substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 - C 12 acoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - C 10 alkylsulfonyl
  • Preferred "substituents" are C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert phenyl substituents, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m- N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more identical or different "carbamoyl substituents" R / and Rk + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • Alicyclics may be “saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated)), for example, as tetralin.
  • “Combinational library” means a set of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • Methylene radical means —CH 2 — a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are in this section.
  • a non-aromatic cycle may have one or more “substitutes” cyclic) systems and can be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine.
  • Natural amino acid means an amino acid of a non-proteinogenic nature.
  • unnatural amino acids include the D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -Alanine, 2-Alkyl- ⁇ -Alanines, 2-Cycloalkyl- ⁇ -Alanines,
  • Optional aromatic cycle means a cycle, which can be both an aromatic cycle and a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • Optional substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • Optional annelated (condensed) cycle means a condensed, non-condensed cycle, the meaning of which is defined in this section.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • 1,3-Propylene radical means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • “Compound-hit” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening.
  • “Sweet group” means R k a R k + i a NSO 2 is a group substituted or unsubstituted by “substitute amino group” R / and Rk + D whose values are defined in this section.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • Tempolate means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in a “combination library”.
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino group substituents” R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more
  • cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl, etc. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that delay the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Werg SM, et al., PHARMACEUTAL Salts J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds, or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinational library)).
  • 1,2-Ethylene radical means —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • the aim of the present invention are new blockers for pharmaceutical compositions with antihistamine action, a method of treating and preventing the development of various allergic diseases.
  • blockers which are substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • R 1 is an amino substituent selected from optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, optionally substituted C 2 -C 4 alkenyl, optionally substituted C 1 -C 5 alkynyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, a substituted mercapto group;
  • R 2 i represents one or more identical or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, CF 3 ;
  • Ar is unsubstituted or substituted with halogen, Ci-C 5 alkyl, an alkoxy group, a substituted amino group or trifluoromethyl phenyl or a 5-6 membered heterocycle containing 1-2 nitrogen or sulfur atoms in the ring;
  • More preferred blockers are substituted 2,3,4,5-tetrahydro-S-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 •
  • More preferred blockers are substituted 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.1, 1.1.2
  • R represents H, F, CH 3 , CF 3 ;
  • Ar is optionally substituted phenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl.
  • More preferred blockers are substituted 5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2
  • R 1 and R 2 j have the above meaning
  • More preferred blockers are substituted cis-5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1, 1.2.2 and substituted trans-5-vinyl-2 , 3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.3, 1.2.4
  • R 2 represents H, F 5 CH 3 , CF 3 ;
  • Ar is optionally substituted phenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl.
  • More preferred blockers are substituted 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3 -b] indoles of the general formula 1.3
  • R, R; and Ar have the above meaning.
  • More preferred blockers are substituted 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.1, 1.3.2
  • R represents H, F, CH 3 , CF 3 ;
  • Ar is optionally substituted phenyl, optionally substituted 3-pyridyl, 4-pyridyl.
  • the method for producing 5-apyl (or azaheterocyclyl) methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 consists in reacting 2,3,4,5-tetrahydro-III- pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 2 with substituted methyl chlorides or methyl bromides of the general formula 3 or in the reaction of substituted hydrazines of the general formula 4 with 4-piperides of the general formula 5 according to Scheme 1.
  • the method of producing substituted 5-vinyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4.3-b] indoles of the general formula 1.2 consists in the interaction of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4, 3-b] indoles of general formula 2 with acetylenes of general formula 7 according to scheme 2
  • a method for producing 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3 consists in the interaction of 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 2 with substituted ethylenes of general formula 8 according to scheme 3
  • R 1 , R 3 ; and R 4 have the above meaning.
  • R 1 and R 2 J are as defined above, in addition, R 1 is ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • the starting compounds of general formula 2 are also prepared by reacting 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 2.2 with isocyanates 2.3, isothiocyanates 2.4 or sulfonyl chlorides 2.5 according to Scheme 5
  • R 2 has the above meaning; R represents the corresponding Deputy.
  • Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 can form hydrates or pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids and organic acids can be used to produce salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid acid, paratoluenesulfonic acid.
  • Hydrates are usually formed by recrystallization of compounds of general formula 1 or their salts from water or water containing solvents.
  • the aim of the present invention is a new pharmaceutical composition having antihistamine action, a method for its preparation and use.
  • the goal is achieved by a pharmaceutical composition containing, as an active principle, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or hydrate.
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing as an active principle at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.1, 1.2 or 1.3.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition, along with substituted 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 of the present invention, may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects .
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition.
  • This goal is achieved by mixing the active principle with an inert filler and / or solvent, the distinctive feature of which is that at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof is used as an active principle.
  • compositions containing, as an active principle, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or hydrate, used to obtain antihistamines in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases, including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurode Hermitis, angioedema, Quincke edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food, cosmetics, house dust, insect bites, etc.
  • various allergic and autoimmune diseases including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurode Hermitis, angioedema, Quincke edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food, cosmetics
  • the subject of this invention are also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various allergic diseases.
  • the goal is achieved by therapeutic cocktails, including drugs in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package based on pharmaceutical compositions containing, as an active principle, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III -pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurodermatitis, angioedema, Quincke's edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food, cosmetic means, house dust, insect bites, etc. along with the medicines of this invention, include other medicines, for example, drugs that inhibit the release of allergy mediators (Cromolin-sodium, Ketotifen, etc.); 5-lipoxygenase inhibitors (e.g.
  • bradykinin B2 antagonists e.g., Isatibapt
  • tachykinin NK antagonists e.g., Sarututapt
  • phosphodiesterase IV inhibitors e.g. Roflumilast
  • monoclonal antibodies e.g. Merolizumab, Gomilihimab
  • oligonucleotides antioxidants
  • anti-inflammatory drugs for example, glucocorticoids, cyclooxygenase inhibitors Ibuprofen, Aspirin, etc.
  • a method for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurodermatitis, angioedema, Quincke edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food products, cosmetics, house dust, insect bites, etc., consists in the administration of medicines to the warm-blooded animal or person in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active substance, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or therapeutic a cocktail including these medicines.
  • Medicines can be administered orally or parenterally, for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically.
  • the clinical dosage of the active substance of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose of adults usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg of substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido
  • the [4,3-b] indole of general formula 1 is preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 The General method of obtaining 5-apyl (or aheterotyclyl) methyl-2,3,4,5-tetrahydro-Sch-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1.
  • a solution of 2 mmol of 2,3,4,5-hetahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 2 in 2 ml of dry dimethylformamide is cooled to -3O 0 C. 3 mmol of NaH are quickly added to the reaction mass. With stirring, the temperature was raised to room temperature, from time to time, releasing the resulting hydrogen.
  • Example 2 The General method of obtaining 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) vinyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2. Vigorously stirred under argon 1 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 2, 1.5 - 2 mmole apyl (or azaheterocyclyl) acetylene 7, 1 ml of dimethyl sulfoxide, 3 ml of 60% aqueous KOH and 100 ⁇ l of 50% aqueous (Bu 4 N) 2 SO 4 for 6-12 hours at a temperature of 20-80 0 C.
  • Control is carried out by LC MS method. After completion of the reaction, the reaction mass was diluted with dichloromethane and washed with water. The organic layer was separated and dried over sodium sulfate, evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel with impregnated Et 3 N (eluent was hexane-chloroform-Et 3 N 6: 3: 1).
  • Example 3 General method for the preparation of 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.
  • a solution of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 2 (7.5 mmol), 7.5 mmol tetramethylguanidine and 15.0 mmol apyl (or aheterocyclyl) ethylene are vigorously stirred under argon. 8 in 7.5 ml of dimethyl sulfoxide at 90 ° C for 12 hours. The mixture was diluted with water and extracted with benzene.
  • LC-MS m / z 309 [M + H]; 2-methyl-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3.1 (8) LC-MS: m / z 310 [M + H]; 2-methyl-5- [2- (pyridin-3-yl) ethyl] -8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3.1 (9) LC-MS: m / z 310 [M + H]; 2-methyl-5- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] -8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3.1 (10) LC-MS: m / z 310 [M + H];
  • Example 4 General method for producing 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 in the form of salts. Dissolve 1 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indole 1.1, 1.2 or 1.3 in ether, dioxane or methanol and add 0.76 ml (2.1 mmol) 101 mg / ml of HCl or HBr in dioxane or methanol. The precipitated salt is filtered off, washed with acetone and / or ether, dried in vacuum.
  • Salts of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 are obtained, including: 5- benzyl-2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride 1.1 (I) HCI, LC-MS: m / z 277 [M + H]; 2-methyl-5- (4-fluorobenzyl) -2,3,4,5-tetrahydrof-ffl-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride 1.1 (2) HCI, LC-MS: m / z 295 [M + H]; 2-methyl-5- (4-fluorobenzyl) - 2,3,4,5-tetrahydro- ⁇ -pyrido [4,3-b] indole hydrobromide ll (2) HBr, LC-MS: m / z 295 [M + H]
  • Blockers of general formula 1 were tested as potential antagonists of the histamine Hl receptor and as regulators of the cytosolic concentration of calcium ions in cells by blocking calcium channels regulated by intracellular calcium depots.
  • SK-N-SH cells ATCC, USA
  • DMEM medium Ivitrogep, USA
  • FBS fetal calf serum
  • penicillin-streptomycin antibiotics in a CO2 incubator (5% CO 2 ) until density cells l * 10 5 cells / cm 2 .
  • T is the time after addition of the test compound
  • [Ca] max and [Ca] m j n correspond to the maximum (peak value after addition of histamine) and minimum (the equilibrium level to which the curve tends after adding the test compound) the concentration of intracellular calcium
  • K - it is the rate constant for decreasing intracellular calcium concentration, which is calculated by minimizing the least squares of the deviations.
  • Kvk g and K max are the rate constants for decreasing the concentration of intracellular calcium without and in the presence of an infinitely high concentration of the test compound, respectively, and N is the Hil coefficient.
  • N is the Hil coefficient.
  • mice of the experimental and control groups were sub-implantally (into the pads of the hind foot) Con A (20 ⁇ l of the solution at a concentration of 5 mg / ml), and the same volume of physiological saline was injected into the contralateral limb [Kovalenko L.P. ., Miramedova M.G., Alekseeva SV., Gudasheva TA, Ostrovskaya P.U., Seredenin SB. Anti-inflammatory properties of noopept (dipeptide nootropic, GBC-111).
  • Example 7 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 2-methyl-5- (pyridin-3-yl) -8-ftop-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido hydrochloride are mixed [4 , 3-b] indole 1.1.1 (4) HC1 and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical compositions in the form of tablets are likewise prepared containing other 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1 as an active ingredient.
  • Example 8 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • HC1 is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in gelatin capsules of a suitable size.
  • Example 9 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Abstract

2 группу или необязательно замещенную CH=CH группу.

Description

Замещенные 2,3>4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы и их применение
Область техники
Данное изобретение относится к новым блокаторам для фармацевтических композиций и их применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым блокаторам для фармацевтических композиций, обладающим антигистаминным действием, к способу лечения и предупреждения развития различных аллергических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Основой фармакологического эффекта 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв является их высокоэффективное антигистаминное действие, позволяющее использовать эти вещества в виде указанных фармацевтических композиций для лечения широкого круга аллергических и аутоиммунных заболеваний, включающих поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экзему, ожоговую токсемию, а также аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д. '
К этому классу веществ относятся антигистаминные препараты Димебон и Диазолин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.l. с. 280-281.]. Димебон и Диазолин являются блокаторами Hl -рецепторов и оказывают выраженное противогистаминное действие.
Figure imgf000003_0001
Димебон Диазолин В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным 2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлaм, некоторые из них представлены в таблице 1.
Таблица 1. Известные 2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
С целью разработки новых высокоэффективных антигистаминных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв, в результате чего обнаружены новые блокаторы для фармацевтических композиций, обладающие антигистаминным действием, и предложены способы их применения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)). «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил. «Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилокси- карбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O>, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rшa вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rш8 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилокси- карбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н- пентенил, и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бyтeнилoкcи. «Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилrетеро- аралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарил- циклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарил- гетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикар- бонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R^Rk+^N-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, R^Rк+^NSСV, где Rk a и Rk+ϊ a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rkнa 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилокси- карбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбо- нил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкшi-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилокси- карбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aлкилтиo» означает алкил-S .группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилокскарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси- карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa» означает Rk aRk+]aN - группу замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм аминогруппы)), Rk a и Rk+! a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу.
Примерами натуральных аминокислот являются α-аминокислот, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин. «Aминo-циaнo-мeтилeн» означает (NRi< aRk+1 a)(CN)C= группу (радикал) замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм аминогруппы)) Rka и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например, амино.
«Aннeлиpoвaиный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил)> означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкcoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п. «Aнeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4- тетращцронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части могжет быть окисленым до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный rетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный rетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части может быть окисленым до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-lH- бенимидазолил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части может быть окисленым до N- оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окислены до N- оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3- дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил-группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» .означает алкильную группу замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами. «Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил~O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от б до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи.
«Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2-гpyппy, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил- S -группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo.
«Apoилaминo» означает ароил-NН-группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)-гpyппy, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)-или aлкил-C(=O)-, циклоалкил-СС^О)-, гeтepциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определенные в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2-фopмил- бензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил-тиoфeн-2- ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых . в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил-группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкнильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил-группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидазо [2, 1-b] тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом такой как азот, кислород, серу и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероциклил ов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1 ,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль aминoгpyппы», «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы», значения которых определено в данном разделе.
Заместитель aлкнльный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, R^Rk-H 8NSO2-, где Rk a и Rk+^ независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Ri< a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метокси- карбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонил- метил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй aлкильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокар- бонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «зaмecтитeлeй aминoгpyппы» определено в данном разделе.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-,
Figure imgf000017_0001
аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями карбамоиль- ными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRюиaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй карбамоильньrø) определено в данном разделе. Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
(Заместитель циклической системы)) означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилокси- алкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклил- алкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкил- сульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклил- тио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклил- сульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинил- алкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалiшл, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, RkaRk+iaN-, RkaN=, Rk aRk+1 aN-aлκил-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный rетероаралкил, или заместитель Rk aRk+1 aN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или «зaмecтитeлeй циклической системы)) являются RkaRk+iaNC(=O)- или RIC 8R^1 21NSO2-, В котором Rk a и Rшa вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk aRk+1 aN -группу, в которой Rk a и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeнный карбоксил)) означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeннaя мepкaптoгpyппa» означает SR, S(O)R или S(02)R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбо- нил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутшiоксикарбонил, 9- флуоренилметилоксикарбонил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4-димeтикcибeнзил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместител, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe гpyппы» описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, T. W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе. «3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk aRk+iaN-, в котором R/ представляет собой защитную группу PG, а Rk+ia представляет собой водород заместитель аминогруппы)), значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный, арилцилоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарил- циклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминo гpyппa», означает Rk aN= группу замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм аминогруппы)) Ri/, значение которого определено в данном разделе, например, имино (BDSI=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инepтный заместителе (или «нe мешающий)), "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - C12 акоксиалкил, C2 - C10 алкилсульфинил, C2 - C10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-( C1 - C7 алкил), -(CH2)O1-N(C1 - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где ш и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтньши заместите лями» являются C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1 - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N R^Rk+i8 - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» R/ и Rk+ia включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
«зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической системы)) и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мости- ковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «нacыщeнными», например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту непротеиновогенной природы.
Примерами ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины,
2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в котрых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
^Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Heoбязaтeльнo аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированной, неконденсированный цикл, значение которых определено в данном разделе.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность. «Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает Rk aRk+iaNSO2- группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» R/ и Rк+Д значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку ».
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tиoкapбaмoил» означает Rk aRk+1 aNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeли aминoгpyппы» Rk a и Rk+ia , значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько
«зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными.
Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, aдaмaнт-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными
«зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или
Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются новые блокаторы для фармацевтических композиций, обладающие антигистаминным действием, способ лечения и предупреждения развития различных аллергических заболеваний.
Поставленная цель достигается блокаторами, представляющими собой замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000025_0001
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила, необязательно замещенного C2-C4 алкенила, необязательно замещенного C1-C5 алкинила, карбамоила, тиокарбамоила, замещенной меркаптогруппы;
R2i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3;
Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, Ci-C5 алкилом, алкоксигруппой, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или 5-6- членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота или серы в цикле;
W представляет собой CH2 группу, необязательно замещенную CH2-CH2 группу или необязательно замещенную CH=CH группу, исключая: 2-мeтил-5-бeнзил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-бeнзил-
2,3,4,5-тeтpaгидpo~Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-7-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-8-xлop-2Д4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-9-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5- бeнзил-7-бpoм-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-5-бeнзил-9-xлop- 2,ЗД5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,5-дибeнзил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2,5-дибeнзил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2- мeтил-5-бeнзил-8-этoкcи-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-(2,4- димeтилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-(2,4-димeтил- бeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 5-(4-гидpoкcибeнзил)-2-гидpoкcи- фeнилкapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-[2-(2-димeтил- aминo)этил-5 -метилиндо л-3 -илметил] -2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо- [4, 3 -b] индол; 2- мeтил-5-(4-xлopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-7-xлop-5-(4- xлopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2-мeтил-8-xлop-5-(4-xлopбeн- зил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2-мeтил-8-xлop-5-(4-мeтoкcибeнзил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-(4-фтopбeнзил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-5-(4-фтopбeнзил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo-[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-фeнeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]-индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илмeтил)-8-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол, 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-8-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илмeтил)-8-xлop-2,3,4:>5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол; 2-этил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол; 2-н-пpoпил~5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиридо [4,3 -b] индол; 2-н-бyтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-бyтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-вт.-бyтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-пeнтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-бeнзил-5-[2-(б-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-этил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-н-пpoпил-8-мeтил-5-[2-(б-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-н-бyтил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-бyтил-8-мeтил-5- [2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2Д4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-пeнтил- 8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-Ъ]индoл; 2- мeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин~3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндол; 2-мeтил-8-бpoм-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7-тpифтopмeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-
2,354,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-5-[2-(6-мeтшшиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8,9-тpимeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7,8-тpимeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7,8- диxлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8- димeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; ' 2,6-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-8-xлop-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тетрагидро- 1 Н-пирид о [4,3 -b] индол, 2-бeнзи л- 8 -xлop-5 - [2-(пиpидин-3 -ил)этил] -2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тетрагидро- 1 H-пиpидo[4,3 -b] индол, 2,2-димeтил-5- [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] -
2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлиний иодид; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлиний 2-[2-(4-бpoмфeнил)-2-oкcoэтил] бромид; а также 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, включающие, по крайней мере, одну карбоксильную группу или алкилокси-карбонильную группу и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1 •
Figure imgf000027_0001
1.1 где: R , R j и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные 2-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2
Figure imgf000028_0001
1.1.1 1.1.2 где: R представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, 3-пиpидил, 4-пиpидил.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные 5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
Figure imgf000028_0002
1.2 где: R1 и R2j имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar5 в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные циc-5-винил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 1.2.2 и замещенные тpaнc-5- винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.3, 1.2.4
Figure imgf000028_0003
где: R2 представляет собой H, F5 CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, 3-пиpидил, 4-пиpидил.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные 5-этил-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4,3 -b] индолы общей формулы 1.3
Figure imgf000029_0001
где: R , R ; и Ar имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными блокаторами являются замещенные 5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1, 1.3.2
Figure imgf000029_0002
1.3.1 1.3.2 где: R представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 3-пиpидил, 4-пиpидил.
Способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с замещенными метилхлоридами или метилбромидами общей формулы 3 или во взаимодействии замещенных гидразинов общей формулы 4 с 4-пипepидoнaми общей формулы 5 по схеме 1.
Схема 1
Figure imgf000030_0001
где: R1, R2; и Ar имеют вышеуказанное значение.
Способ получения замещенных 5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.2 заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с ацетиленами общей формулы 7 по схеме 2
Схема 2 Ar — ^
1.2 где: Ar имеет вышеуказанное значение.
Согласно изобретению способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3 заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 8 по схеме 3
Схема 3
CH2=CH-Ar 8
1.3 где: R1, R3; и R4 имеют вышеуказанное значение.
Исходные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2 получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ.
Исходные 2,ЗД5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2 с различными заместителями в 2- и 8- положениях, получают по известной реакции конденсации по Фишеру. Циклизация по Фишеру включает реакцию замещенного фенилгидразина 2.1 (или его солей с минеральными кислотами) и 1 -замещенными пипepидин-4-oнaми 5, как например, описано в [N. Ваrbulеsсu, С. Воrпаz, С. si Grеff - Rеv. Сhim. (Вuсurеsti), 1971, v.22, р. 269] согласно схеме 4: Схема 4
Figure imgf000031_0001
2.1 5 2 где: R1 и R2 J имеют вышеуказанное значение, кроме того, R1 представляет собой этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
Исходные соединения общей формулы 2 получают также взаимодействием 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2.2 с изоцианатами 2.3, изотиоцианатами 2.4 или сульфохлоридами 2.5 по схеме 5
Схема 5
Figure imgf000031_0002
2.2 где: R2; имеет вышеуказанное значение; R представляет собой соответствующий заместитель.
Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.
Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием, способ ее получения и применения. Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Более предпочтительной фармацевтической композицией, является композиция, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция, наряду с замещенными 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлaми общей формулы 1 по настоящему изобретению, может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается смешением активного начала с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активного начала используют, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, применяют для получения антигистаминных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний.
Поставленная цель достигается терапевтическими коктейлями, включающими лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку на основе фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д. наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, включают другие лекарственные средства, например, препараты, тормозящие выброс медиаторов аллергии (Кромолин-натрий, Кетотифен и т.п.); ингибиторы 5-липoкcигeнaзы (например, Zilеutоп); антагонисты брадикинина B2 (например, Iсаtibапt); антагонисты тахикинина NK (например, Sаrеdutапt); ингибиторы фосфодиэстеразы IV (например, Rоflumilаst); моноклональные антитела (например, Мероlizumаb, Gоmiliхimаb); олигонуклеотиды; антиоксиданты; противовоспалительные препараты (например, глюкокортикоиды, ингибиторы циклооксигеназы Ибупрофен, Аспирин и т.п.) и прочие.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., заключается во введении теплокровному животному или человеку лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащих в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или терапевтический коктейль, включающий эти лекарственные средства.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка активной субстанции общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства, по настоящему изобретению, в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно — от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют получение и применение 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1, но не ограничивают объема настоящего изобретения.
Пример 1. Общий способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5- тетраrидро-Щ-пиридо [4,3 -b] индолы общей формулы 1.1. А. Раствор 2 ммолей 2,3,4,5-xeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 в 2 мл сухого диметилформамида охлаждают до -3O0C. В реакционную массу быстро добавляют 3 ммоля NaH. При перемешивании температуру поднимают до комнатной, время от времени, выпуская образующийся 'водород. После прекращения выделения водорода смесь перемешивают 20 мин без доступа воздуха при 2O0C, затем охлаждают до -3O0C и добавляют 2 ммоля соответствующего apил(или aзaгeтepoциклил)мeтилxлopидa 3. При перемешивании температуру доводят до комнатной и перемешивают еще 2 часа при 2O0C. Затем реакционную массу выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Et3N (элюент — гексан-хлороформ - Et3N 5:4:1). Получают 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1, в том числе: 5-бeнзил-2-мeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(1), LC-MS: m/z 277 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4- фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(2), LC-MS: m/z 295 [М+Н]; 2- мeтил-5-(пиpидин-2-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(3), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(4), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1(5), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 5-бeнзил-2-бyтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(6), LC-MS: m/z 319 [М+Н]; 5-бeнзил-2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(1), LC-MS: m/z 295 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(4- фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидρo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-2-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), LC- MS: m/z 296 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.1.1(4), LC-MS: m/z 296 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-ил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(5), LC-MS: m/z 296 [М+Н]; 5-бeнзил-2-мeтил-6- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.2(1), LC-MS: m/z 295 [М+Н]; 5- бeнзил-2-мeтил-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), LC- MS: m/z 345 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-2-ил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.2(2), LC-MS: m/z 346 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(7), LC-MS: m/z 346 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-ил)-8-тpифтopмeтил-2,3 Д 5-тeтparидpo- 1 Н-пиридо [4,3-b]индoл 1.1.1(8), LC-MS: m/z 346 [М+Н];
Figure imgf000036_0001
1.1.2(1) 1.1.1(6) 1.1.2(2) 1.1.1(7) 1.1.1(8)
Б. Кипятят 3,7 ммоль гидразина 4 и 3,7 ммоль 4-шшepидoн 5 4 ч в 10 мл конц. HCl. Реакционную массу упаривают в вакууме досуха, а остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают хроматографией на силикагеле. Получают 5- apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1, в том числе: 2-мeтил-5-(3-мeтилбeнзил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-бeнзил-8-мeтил-5-(3-xлopбeнзил> 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1(6), LC-MS: m/z 401 [М+Н]; 2-мeтил-5- (тиoфeн-2-илмeтил)-8-фтop-253,455-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(10), LC-MS: m/z 301 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(l,2,5,6-тeтpaгидpoпиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.1.1(11), LC-MS: m/z 296 [М+Н] и другие.
Figure imgf000037_0001
1.1.1(9) 1.1(6) 1.1.1(10) 1.1,1(11)
Пример 2. Общий способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2. Энергично перемешивают под аргоном 1 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2, 1.5 - 2 ммоля apил(или aзaгeтepoциклил)aцeтилeнa 7, 1 мл диметилсульфоксида, 3 мл 60% водного KOH и 100 мкл 50% водного (Bu4N)2SO4 в течение 6-12 часов при температуре 20-800C. Контроль осуществляют методом LC MS. После завершения реакции реакционную массу разбавляют дихлорметаном и примывают водой. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированноь Et3N (элюент - гексан-хлороформ- Et3N 6:3:1). Получают циc-5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2, в том числе: циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46- 7.43 (m, IH)5.7.23-7.19 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.97-6.95 (d, IH, J=8.66 Hz), 6.71-6.69 (d, IH, J=8.66 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(2), LC-MS: m/z 289 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.88-7.85 (m, IH), 7.84-7.80 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, IH), 6.90-6.87 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.59 (s, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.49 (s, ЗH)тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(3), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55-8.53 (m, 2H), 8.12-8.08 (d, IH, J=I 5.02 Hz), 7.98-7.96 (m, IH), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.49-7.47 (m,, IH), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.87-6.83 (d, IH, J=15.02 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); ЦИc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(4), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-dб): 8.59-8.57 (m, IH), 8.24-8.20 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.92-7.88 (m, IH), 7.82-7.77 (m, IH), 7.58-7.56 (m, IH), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, IH), 7.00-6.96 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H)5 2.81- 2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тexpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(5), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59-8.58 (m, IH), 8.29-8.25 (d, IH, J=14.28 Hz), 7.91-7.89 (m, IH), 7.81-7.77 (m, IH), 7.58- 7.56 (m, IH), 7.49-7.48 (m, IH), 7.31-7.18 (m, 3H), 7.00-6.97 (d, IH, J=14.28 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); циc-2-тpeт.бyтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2(6), LC-MS: m/z 332 [М+Н]; цис- 2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(1), LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4- ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(2), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.54-8.53 (m, 2H), 8.08-8.04 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.98-7.95 (m, IH), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, IH), 7.12-7.07 (m, IH), 6.86-6.82 (d, IH, J-14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); циc-2-мeтил-5- [2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(2), LC- MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40-8.38 (m, IH), 8.22-8.21 (m, IH), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.13-7.11 (d, IH, J=8.43), 7.02-7.98 (m, IH), 6.90-6.85 (m, IH), 6.77-6.75 (d, IH, J=8.43 Hz), 3.57 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); тpaнc-2- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.23.3(3), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.59-8.57 (m, IH), 8.24- 8.20 (d, IH, J=14.65 Hz), 7.92-7.88 (m, IH), 7.82-7.77 (m, IH), 7.58-7.56 (m, IH), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, IH), 7.00-6.96 (d, IH, J=14.65 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); циc-2,8-димeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(3), LC-MS: m/z 303 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2- фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(4), LC-MS: m/z 303 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), LC-MS: m/z 304 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(5), LC-MS: m/z 304 [М+Н]; циc-2-бeнзил-8- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(5), LC- MS: m/z 380 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(6), LC-MS: m/z 325 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(3- фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), LC-MS: m/z 325 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5- тeтparaдpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(7), LC-MS: m/z 371 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5- [2-(3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(7), LC- MS: m/z 371 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(8), LC-MS: m/z 375 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4- мeтoкcифeнил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3 -b]индoл 1.2.1(8), LC-MS : m/z 337 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4-димeтилaминoфeнил)винил]-8-фxop-2,3,4,5-тeтpaгид- po-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(9), LC-MS: m/z 350 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4- фтopфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.3(9), LC-MS: m/z 321 [М+Н] и другие.
Figure imgf000039_0001
1.2(1) 1.2(2) 1.2(3) 1.2(4)
Figure imgf000039_0002
1.2.3(2) 1.2.1(2) 1.2.3(3) 1.2.1(3)
Figure imgf000040_0001
1.2.3(4) 1.2.1(4) 1.2.3(5) 1.2.1(5)
Figure imgf000040_0002
Пример 3. Общий способ получения 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3. Интенсивно перемешивают под аргоном раствор 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 (7,5 ммоль), 7,5 ммоль тетраметилгуанидина и 15,0 ммоль apил(или aзaгeтepoциклил)этилeнa 8 в 7,5 мл диметилсульфоксида при 90°C в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 5% раствором поташа, сушилат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный продукт промывают подходящим растворителем или перекристаллизовывают из подходящего растворителя или хроматографируют (элюент - смеси дихлорметан-ТГФ-триэтиламин). Получают 5-[2- apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3, в том числе: 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- bjиндол 1.3(1), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-тpeт.-бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), LC-MS: m/z 333 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(1), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(2), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(3), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(4), LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(5), LC-MS: m/z 320 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2- (пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(6), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл
1.3.1(7), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(8), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(9), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(10), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]- 8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(11), LC-MS: m/z 324 [М+Н]; - мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(12), LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.1(13), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5- (2-фeнилэтил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(1), LC- MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиρидo[4,3-b]индoл 1.3.2(2), LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиρидин-3-ил)этил]-6- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.2(3), LC-MS: m/z 324 [М+Н] и другие.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
1.3.1(7) 1.3.1(8) 1.3.1(9) 1.3.1(10)
Figure imgf000043_0002
1.3.2(1) 1.3.2(2) 1.3.2(3)
Пример 4. Общий способ получения 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 в виде солей. Растворяют 1 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1, 1.2 или 1.3 в эфире, диоксане или метаноле и прибавляют 0,76 мл (2,1 ммоль) 101 мг/мл HCl или HBr в диоксане или метаноле. Выпавшую соль отфильтровывают, промывают ацетоном и/или эфиром, сушат в вакууме. Получают соли 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, в том числе: 5- бeнзил-2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(I)HCI, LC- MS: m/z 277 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-фтopбeшил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-ffl-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.1(2)HCI, LC-MS: m/z 295 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-фтopбeнзил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид l.l(2)HBr, LC-MS: m/z 295 [М+Н] ; 2-мeтил-5-(пиpидин-2-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- 1 H-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(3)HC1, LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиρидин-3-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(4)HC1, LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 2-мeтил-5- (пиpидин-4-ил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1(5)HC1, LC- MS: m/z 278 [М+Н]; 5-бeнзил-2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(I)HCI, LC-MS: m/z 295 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-2-ил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(3)HCI, LC-MS: m/z 296 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(4)HCI, LC-MS: m/z 296 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-ил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(5)HCI, LC-MS: m/z 296 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.1.1(7)HC1, LC-MS: m/z 346 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-ил)-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид l.l.l(8)HBr, LC- MS: m/z 346 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гадрохлорид 1.2(I)HCI, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-(2- фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(2)HC1, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш- пиридо [4,3 -b] индола гидрохлорид 1.2(3)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2- (пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.2(4)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(5)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; цис- 2-тpeт.бyтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2(6)HCI, LC-MS: m/z 332 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(I)HCl, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-(2-фeнилвинил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(I)HCI, LC-MS: m/z 289 [М+Н]; тρaнc-2-мeтил-5-[2- (пиpидин-4-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(2)HC1, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(2)HCI, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(3)HCI, LC-MS: m/z 290 [М+Н]; циc-2,8-димeтил- 5-(2-фeнилвинил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(3)HC1, LC-MS: m/z 303 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-фeнилвинил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(4)HC1, LC-MS: m/z 303 [М+Н]; циc-2,8-димeтил- 5-[2-(пиpидин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.2.1(4)HC1, LC-MS: m/z 304 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)винил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(5)HCI, LC-MS: m/z 304 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-фтopфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(6)HCI, LC-MS: m/z 325 [М+Н]; циc-2-мeтил-5- [2-(3-фтopфeнил)винил] -8-фтop-2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(6)HC1, LC-MS: m/z 325 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтил- фeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(7)HC1, LC- MS: m/z 371 [М+Н]; циc-2,8-димeтил-5-[2-(3-тpифтopмeтилфeнил)винил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(7)HC1, LC-MS: m/z 371 [М+Н]; тpaнc-2-мeтил-5-[2-(4-тpифтopмeтилфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(8)HCI, LC-MS: m/z 375 [М+Н]; циc-2-мeтил-5- [2-(4-мeтoкcифeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(8)HCI, LC-MS: m/z 337 [М+Н]; циc-2-мeтил-5-[2-(4- димeтилaминoфeнил)винил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.1(9)HC1, LC-MS: m/z 350 [М+Н]; тpaнc-2,8-димeтил-5-[2-(4- фтopфeнил)винил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.2.3(9)HCI, LC-MS: m/z 321 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.3(I)HCl, LC-MS: m/z 291 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.3(I)HBr, LC-MS: m/z 291 [М+Н] ; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3(2)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3(3)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3(4)HC1, LC-MS: m/z 292 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(б-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3(4)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(I)HCl, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(2-фeнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.3.1(I)HBr, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(2)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(3)HCI, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(4)HC1, LC-MS: m/z 306 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тexpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид
1.3.1(5)HCI, LC-MS: m/z 320 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-[2-(пиpaзин-2-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(6)HC1, LC-MS: m/z 305 [М+Н]; 2- мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(7)HC1, LC-MS: m/z 309 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидробромид 1.3.1(7)HBr, LC-MS: m/z 309 [M+H];2-мeтил-5-[2- (пиpидин-4-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(8)HC1, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(9)HCI, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2- мeтил-5-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(1O)HCl, LC-MS: m/z 310 [М+Н]; 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(1I)HCl, LC-MS: m/z 324 [М+Н]; 2-мeтил-5-(2-фeнилэтил)-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa гидрохлорид 1.3.1(12)HC1, LC-MS: m/z 309 [М+Н] и другие.
Пример 5. Испытание биологической активности блокаторов общей формулы 1. Блокаторы общей формулы 1 были испытаны как потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Hl, и как регуляторы цитозольной концентрации ионов кальция в клетках посредством блокирования кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточными кальциевыми депо. Клетки SK-N-SH (ATCC, USA) выращивали на среде DMEM (Iпvitrоgеп, USA) содержащей 10% фетальную сыворотку теленка (FBS) и антибиотики пенициллин-стрептомицин, в CO2 инкуба-торе (5% CO2), до достижения плотности клеток l*105 кл/см2. Клетки снимали с поверхности фласка реагентом ТrурLЕ Ехрrеss (Iпvitrоgеп, USA), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде Нуbridоmа Sеrum Frее Меdium (HSFM, Sigmа, USA) при концентрации 4*10б кл/мл. Для измерения внутриклеточной концентрации кальция, клетки загружали кальций- чувствительным флуоресцентным красителем Furа 2 AM (Iпvitrоgеп, USA) путем инкубирования клеток с красителем в суспензии в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в HSFM, инкубировали в суспензии 15 минут, собирали центрифугированием, промывали дважды в HSFM и ресуспендировали в HSFM при концентрации 4*10б кл/мл. Регистрацию кальциевых потоков в клетках производили с помощью спектрофлюориметра Shimаdzu- RF5301PC. Клетки разводили в рабочем буфере (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH2PO4 0.001 M, MgSO4 0.0008 M5 CaCl2 0.0018 M5 HEPES 0.03 M5 D-глюкоза 0.0112 M рН 7.4) до PlO5 кл/мл в измерительной кювете с магнитной мешалкой и начинали регистрацию флюоресценции в режиме двухволного возбуждения (340 и 380 нм, соответственно) при длине волны эмиссии 510 нм (Fl и F2, соответственно). Через 20 секунд после начала записи добавляли 10 мМ расвор гистамина в воде (конечная концентрация 10 μМ). Еще через 30 секунд, после достижения пика внутриклеточной концентрации кальция, добавляли раствор тестируемого соединения в DMSO и продолжали запись в течение 3 минут. Для определения биологической активности соединений, готовили их серийые разведения в диметилсулфоксиде (DMSO) и определяли зависимость эффекта соединения от его концентрации на индуцированный гистамином кальциевый поток. Трансформацию флуоресцентного сигнала в концентрацию кальция осуществляли с помощью уравнения встроенного в программу Suреr Iоп Рrоbе (Shimаdzu), для чего определяли максимальное содержание свободного кальция путем добавления дигитонина (Sigmа, USA) до 0.1 мг/мл, и нулевое содержание кальция путем добавления этилен- диамин-тетраацетата (ЭДТА) до 10 мМ. Кинетические кривые снижения внутриклеточного кальция после добавления тестируемого соединения на фоне гистамина обсчитывали по однофазной экспонентной модели с помощью программы Рrism 4 (GrарhРаd Sоftwаrе, Iпс):
[Ca]= [Ca]max*exp(-K*T) + [Ca]min
где T — время после добавления тестируемого соединения, [Ca]max и [Ca]mjn соответствуют максимальной (пиковое значение после добавления гистамина) и минимальной (равновесный уровень к которому стремится кривая после добавления тестируемого соединения) концентрации внутриклеточного кальция, и К - это константа скорости снижения внутриклеточной концентрации кальция, которая расчитывается путем минимизации наименьших квадратов отклонений.
По рассчитанным константам скорости убывания кальция (К) строили их зависимость от концентрации тестируемого соединения (С) и по этой зависимости с помощью программы Рrism 4 определяли величину EC50 (концентрация тестируемого соединения, соответствующая полумаксимальному увеличению константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция) используя четырех параметрическое уравнение
Figure imgf000048_0001
где Квкg и Kmax это константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция без и в присутствии бесконечно большой концентрации тестируемого соединения, соответственно, и N это коеффициент Хила. Ниже в таблице 2 для некоторых из испытанных соединений общей формулы 1 приведены величины EC50.
Таблица 2. Биологическая активность блокаторов общей формулы 1 потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Hl.
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Как видно из таблицы 2 соединения общей формулы 1 явлйются эффективными блокаторами гистаминового рецептора, так как эффективно блокируют вход ионов кальция в клетки вследствие антагонистического действия на Hl -рецепторы. Пример 6. Влияние 5-бeнзил-2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлa 1.1.1(1) на конканавалин А - индуцированную псевдоаллергическую реакцию воспаления.
Опыты были проведены на мышах самцах гибридах F1 (CBA х C57BL/6) массой 17-20 г. Все исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде суспензии (в 1 % растворе крахмала). Блокатор 1.1.1(I)HCl вводили в дозах 1 мг/кг, 5 мг/кг и 20 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали современный противоаллергический препарат, избирательно блокирующий Н^гистаминовые рецепторы, Кларитин (Лоратадин). Кларитин вводили в дозе 1,3 мг/кг, что при перерасчете для мышей по EJ. Frеirесh [Frеirеiсh E. J., Gеhап E.A., RaIl D.P., еt аl. - Quапtitаtivе соmраrisоп оf tохiсitу оf апtiсапсеr аgепts iп mоusе, rаt, guiпеа рig, rаbbit, саt, dоg, mопkеу, апd mап - Сапсеr Сhеmоthеr. Rеs., 1966, VoI. 50, N° 4, P. 219-244] соответствует суточной дозе для человека - 10 мг [Реестр лекарственных средств России PJIC Энциклопедия лекарств. - 14 вып./Гл. ред. Г. JI. Вышковский. - M.: PЛC-2006,2005, с. 384]. Животным контрольной группы аналогичным способом вводили соответствующий объем 1 % раствора крахмала. Через 1 час после введения испытуемой фармакологически эффективной субстанции мышам подопытных и контрольной групп субплантарно (в подушечку задней стопы) вводили Кон А (20 мкл раствора в концентрации 5 мг/мл), в контрлатеральную конечность - тот же объем физиологического раствора [Коваленко Л.П., Мирамедова M.Г., Алексеева СВ., Гудашева T.A., Островская P.У., Середенин СБ. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа, ГBC-111). Эксперим. и клин, фармакология, 2002, T. 65, N° 1, с. 53-55; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ред. P. У. Хабриева -М.: ОАО «Издaтeльcтвo Медицина)), 2005. 832 с].
Через 1 час мышей забивали, определяли массу лап и подсчитывали индекс реакции воспаления (Иp) по формуле:
Figure imgf000057_0001
где P0n - масса стопы, в подушечку которой вводили Кон А; Pк - масса стопы, в подушечку которой вводили физиологический раствор. Результаты опытов представлены в таблицах 3 и 4. Внутрибрюшинное введение животным опытных групп блокатора 1.1.1(I)HCl в дозах 1 мг/кг, 5 мг/кг и 20 мг/кг вызывало значимое подавление интенсивности Кон A- индуцированной реакции воспаления на 57,5 %, 62,0 % и 55,5 % соответственно.
Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что блокатор 1.1.1(I)HCl обладает противовоспалительным действием, причем во всех изученных дозах наблюдался эффект, сопоставимый с действием стандартного антиаллергического препарата, Кларитина (Лоратадина).
Таблица 3 Влияние блокатора 1.1.1(I)HCl на реакцию воспаления на Кон А.
Figure imgf000058_0001
Таблица 4 Протокол изучения влияния блокатора 1.1.1(I)HCl на реакцию воспаления на Кон А.
Figure imgf000058_0002
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2- мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1.1(4)HC1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента другие 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают гидрохлорид 2-мeтил-5-(пиpидин-3 -ил)-8-фтop-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 H- пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1.1(4)HC1 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 9. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 2-мeтил-5-(пиpидин-3-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1.1(4)HC1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Блокаторы для фармацевтических композиций, обладающие антигистаминным действием, представляющие собой замещенные 2,3,4,5~тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000060_0001
1 где: R представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила, необязательно замещенного C2-C4 алкенила, необязательно замещенного C1-C5 алкинила, карбамоила, тиокарбамоила, замещенной меркаптогруппы; R2i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила, CF3;
Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C1-C5 алкилом, C1-C5 алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или 5-б-члeнный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота или серы в цикле;
W представляет собой CH2 группу, необязательно замещенную CH2CH2 группу или необязательно замещенную CH=CH группу, исключая:
2-мeтил-5-бeнзил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-бeнзил-
2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-7-xлop-2,3,4,5-тeтparидpo- Щ-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-8-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидρo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2-мeтил-5-бeнзил-9-xлop-253,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[453-b]индoл; 2-мeтил-5- бeнзил-7-бpoм-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-5-бeнзил-9-xлop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,5-дибeнзил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2,5-дибeнзил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2- мeтил-5-бeнзил-8-этoкcи-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-5-(2,4- димeтилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-(2,4-димeтил- бeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 5-(4-гидpoкcибeнзил)-2-гидpoкcи- фeнилкapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8-димeтил-5-[2-(2-димeтил- aминo)этил-5-мeтилиндoл-3-илмeтил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo-[4,3-Ъ]индoл; 2- мeтил-5-(4-xлopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-7-xлop-5-(4- xлopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, 2-мeтил-8-xлop-5-(4-xлopбeн- зил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиρидo[4,3-b]индoлы, 2-мeтил-8-xлop-5-(4-мeтoкcибeнзил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-(4~фтopбeнзил)-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-[2-(пиpидин-2-ил)этил]-5-(4-фтopбeнзил)-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo-[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-фeнeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]-индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илмeтил)-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-2-илмeтил)-8-xлop-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-8-xлop-2,3,4,5-тeтparидpo-Щ-пиpидo[4,3- b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илмeтил)-8-xлop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- bjиндол; 2-этил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b] индол; 2-н-пpoпил— 5 - [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] -2,3,4,5 -тетрагидро- 1 H- пиpидo[4,3-b]индoл; 2-н-бyтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-бyтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-вт.-бyтил-5-[2-(б-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-пeнтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидро- 1 Н-пиридо [4,3 -bjиндол; 2-бeнзил-5- [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] -2,3 ,4,5-тeтpa- гидро- 1 Н-пиридо [4,3 -bjиндол; 2-мeтил-8-мeтил-5- [2-(б-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] -2,3 ,4, 5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-этил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-н-пpoпил-8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-н-бyтил-8-мeтил-5-[2-(б-мeтил- пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-бyтил-8-мeтил-5- [2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-изo-пeнтил- 8-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)эxил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2- мeтил-8-xлop-5-[2-(б-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2-мeтил-8-бpoм-5- [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] -2,3,4,5 -тетрагидро- 1 H- пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7-тpифтopмeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-
2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3- ил)этил]-2?3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8,9-тpимeтил-5-[2-(6-мeтил- пиpидин-3-ил)этилJ-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7,8-тpимeтил-5-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-7,8- диxлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2,8- димeтил-7-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл; 2,6-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл; 2,7-димeтил-8-xлop-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpa- гидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл; 2-мeтил-8-xлop-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгид- po-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-бeюил-8-xлop-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-бeнзил-8-мeтил-5-[2-(пиpидин-3-ил)этил]~2,ЗД5~тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,2-димeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгид- po-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлиний иодид; 2-мeтил-5-[2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлиний 2-[2-(4-бpoмфeнил)-2-oкcoэтил] бромид; а также 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, включающие, по крайней мере, одну карбоксильную группу или алкилокси-карбонильную группу и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Блокатор по п.l, представляющий собой замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ- пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1
Figure imgf000062_0001
где: R1, R2; и Ar имеют вышеуказанное значение.
3. Блокатор по п. 2, представляющий собой замещенные 2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2
Figure imgf000062_0002
1.1.1 1.1.2 где: R представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, 3-пиpидил, 4-пиpидил.
4. Блокатор по п.l, представляющий собой замещенные 5-винил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
Figure imgf000063_0001
1.2 где: R1 и R2; имеют вышеуказанное значение; R3 представляет собой группу CH=CH-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.
5. Блокатор по п.п.l или 4, представляющий собой замещенные циc-5-винил-2- мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 1.2.2 и замещеные тpaнc-5-винил-2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.3, 1.2.4
Figure imgf000063_0002
где: R представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, 3-пиpидил, 4-пиpидил.
6. Блокатор по п.l, представляющий собой замещенные 5-этил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3
Figure imgf000063_0003
1 0 где: R , R j и Ar имеют вышеуказанное значение.
7. Блокатор по τι.6, представляющий собой замещенные 2-мeтил-5-этил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1, 1.3.2
Figure imgf000064_0001
1.3.1 1.3.2 где: R2 представляет собой H, F, CH3, CF3; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 3-пиpидил, 4-пиpидил.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаллергическим и аутоиммунным действием, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-7.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8 смешением, по крайней мере, одного замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из пунктов 1-7 с инертным наполнителем и/или растворителем.
10. Применение фармацевтической композиции по п.8 для получения лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний.
11. Лекарственное средство, включающее фармацевтическую композицию по п.8 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, . для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, таких как, поллиноз, крапивница, бронхиальная астма, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экземы, ожоговая токсемия, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
12. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, таких как, поллиноз, крапивница, бронхиальная астма, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экземы, ожоговая токсемия, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., включающий лекарственное средство по п.l l.
13. Способ профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, таких как, поллиноз, крапивница, бронхиальная астма, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экземы, ожоговая токсемия, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., введением теплокровному животному или человеку лекарственного средства по п.11 или терапевтического коктейля по п.12.
PCT/RU2008/000213 2007-04-05 2008-04-04 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ WO2008123800A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007112665 2007-04-05
RU2007112665/04A RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2007-04-05 Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008123800A2 true WO2008123800A2 (ru) 2008-10-16
WO2008123800A3 WO2008123800A3 (ru) 2008-12-11

Family

ID=39831504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000213 WO2008123800A2 (ru) 2007-04-05 2008-04-04 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2339637C1 (ru)
WO (1) WO2008123800A2 (ru)

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
EP2236511A2 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Alla Chem, LLC. Ligands of alpha-adrenoceptors and of dopamine, histamine, imidazoline and serotonin receptors and the use thereof
EP2346332A1 (en) * 2008-10-31 2011-07-27 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
JP2012525431A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
JP2012525430A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP2013505945A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび使用方法
JP2013505948A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 架橋複素環化合物およびその使用
US8557818B2 (en) 2006-12-14 2013-10-15 Vertex Phamaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
US8569287B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP2014501277A (ja) * 2010-12-27 2014-01-20 アラ・ケム・エルエルシー 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US8829007B2 (en) 2009-06-17 2014-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN104105698A (zh) * 2011-11-10 2014-10-15 俄罗斯科学院生理活性化合物研究所 作为用于减少非受控蛋白质聚集之试剂的含氟5-[2-(吡啶-3-基)-乙基]-2,3,4-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9051319B2 (en) 2011-08-01 2015-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9645139B2 (en) 2013-11-11 2017-05-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9771361B2 (en) 2013-11-13 2017-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
US10023569B2 (en) 2013-11-13 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10273233B2 (en) 2015-05-13 2019-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US10533004B2 (en) 2015-05-13 2020-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB752668A (en) * 1954-02-15 1956-07-11 Bayer Ag Tetrahydro-ª -carbolines
US3409628A (en) * 1966-05-12 1968-11-05 Hoffmann La Roche 5-(3-pyridylethyl)pyridoindole derivatives
US3484449A (en) * 1966-05-12 1969-12-16 Hoffmann La Roche Certain substituted phenyl amino-ethylpyridine intermediates
US3522262A (en) * 1968-09-10 1970-07-28 Hoffmann La Roche 5-(pyridylalkyl)-pyridoindole derivatives
DE1813229A1 (de) * 1967-12-08 1970-08-20 Sumitomo Chemical Co gamma-Carboline und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1138164A1 (ru) * 1963-04-25 1985-02-07 Shadurskij Konstantin S Антигистаминное средство "димебон
US4754038A (en) * 1987-02-26 1988-06-28 American Home Products Corporation Carboline histamine H1 antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB752668A (en) * 1954-02-15 1956-07-11 Bayer Ag Tetrahydro-ª -carbolines
SU1138164A1 (ru) * 1963-04-25 1985-02-07 Shadurskij Konstantin S Антигистаминное средство "димебон
US3409628A (en) * 1966-05-12 1968-11-05 Hoffmann La Roche 5-(3-pyridylethyl)pyridoindole derivatives
US3484449A (en) * 1966-05-12 1969-12-16 Hoffmann La Roche Certain substituted phenyl amino-ethylpyridine intermediates
DE1813229A1 (de) * 1967-12-08 1970-08-20 Sumitomo Chemical Co gamma-Carboline und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3522262A (en) * 1968-09-10 1970-07-28 Hoffmann La Roche 5-(pyridylalkyl)-pyridoindole derivatives
US4754038A (en) * 1987-02-26 1988-06-28 American Home Products Corporation Carboline histamine H1 antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] HORLEIN ULRICH ETAL.: 'Antihistamine-active tetrahydry-carboline compounds' Database accession no. (55:55525) & MED. U. CHEM. vol. 5, 1956, pages 267 - 280 *
DATABASE CA [Online] SHADURSKII K.S. ET AL.: 'Pharmacological properties and chemical structure of tetrahydro-carbolines' Database accession no. (71:121995) & FARMAKOLOGIYA I TOKSIKOLOGI vol. 32, no. 4, 1969, pages 482 - 485 *
KISELEVA E.E. ET AL.: 'Protivoallergicheskaya aktivnosti i mekhanizm deistviya proizvodnykh gamma-karbolina' FARMAKOLOGIA Y TOKSIKOLOGIYA vol. 53, no. 3, 1990, pages 22 - 23 *

Cited By (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557818B2 (en) 2006-12-14 2013-10-15 Vertex Phamaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
US8338408B2 (en) 2007-10-25 2012-12-25 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9181240B2 (en) 2007-10-25 2015-11-10 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8999978B2 (en) 2007-10-25 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9096591B2 (en) 2007-10-25 2015-08-04 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
US9034880B2 (en) 2007-10-25 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
EP2236511A4 (en) * 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
EP2236511A2 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Alla Chem, LLC. Ligands of alpha-adrenoceptors and of dopamine, histamine, imidazoline and serotonin receptors and the use thereof
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof
US9034869B2 (en) 2008-03-24 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9051314B2 (en) 2008-03-24 2015-06-09 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9469641B2 (en) 2008-03-24 2016-10-18 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US8569287B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
AU2009308706C1 (en) * 2008-10-31 2016-01-21 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9458155B2 (en) 2008-10-31 2016-10-04 Medivation Technologies, Inc Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
AU2009308706B2 (en) * 2008-10-31 2015-09-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
EP2346332A4 (en) * 2008-10-31 2012-08-08 Medivation Technologies Inc PYRIDOÝ4,3-BINDOLES CONTAINING RIGID FRAGMENTS
CN102271508B (zh) * 2008-10-31 2015-04-29 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
JP2012507566A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 剛性の部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドール
CN102271508A (zh) * 2008-10-31 2011-12-07 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
US9481676B2 (en) 2008-10-31 2016-11-01 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US8906925B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles containing rigid moieties
US8907097B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
EP2346332A1 (en) * 2008-10-31 2011-07-27 Medivation Technologies, Inc. Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties
TWI477503B (zh) * 2008-10-31 2015-03-21 Medivation Technologies Inc 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚
US10172827B2 (en) 2009-01-09 2019-01-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9278923B2 (en) 2009-01-09 2016-03-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8877797B2 (en) 2009-01-09 2014-11-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating Parkinson's disease using pro-neurogenic compounds
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9884820B2 (en) 2009-01-09 2018-02-06 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8791149B2 (en) 2009-01-09 2014-07-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating traumatic brain injury using pro-neurogenic compounds
US8748473B2 (en) 2009-01-09 2014-06-10 Board Of The Regents Of The University Of Texas System Methods of treating post-traumatic stress disorder using pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9095571B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9156787B2 (en) 2009-01-09 2015-10-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US10183011B2 (en) 2009-01-09 2019-01-22 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US8927571B2 (en) 2009-04-29 2015-01-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
JP2012525430A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
JP2012525431A (ja) * 2009-04-29 2012-10-22 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
US8829007B2 (en) 2009-06-17 2014-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9808459B2 (en) 2009-06-17 2017-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9518056B2 (en) 2009-06-17 2016-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US10039762B2 (en) 2009-06-17 2018-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9345708B2 (en) 2009-06-17 2016-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US10874673B2 (en) 2009-06-17 2020-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
JP2013505945A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび使用方法
JP2013505948A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 架橋複素環化合物およびその使用
US9045482B2 (en) 2009-09-23 2015-06-02 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9271971B2 (en) 2009-09-23 2016-03-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9085580B2 (en) 2009-09-23 2015-07-21 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9199996B2 (en) 2009-09-23 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9580425B2 (en) 2009-09-23 2017-02-28 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b] indoles and methods of use
US9006234B2 (en) 2009-09-23 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9433626B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indole and pyrido[3,4-B]indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
JP2014501277A (ja) * 2010-12-27 2014-01-20 アラ・ケム・エルエルシー 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
US9527854B2 (en) 2011-02-18 2016-12-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9006263B2 (en) 2011-02-18 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9211287B2 (en) 2011-02-18 2015-12-15 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9550782B2 (en) 2011-02-18 2017-01-24 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treating diabetes
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US9908878B2 (en) 2011-08-01 2018-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US10875855B2 (en) 2011-08-01 2020-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9394302B2 (en) 2011-08-01 2016-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9051319B2 (en) 2011-08-01 2015-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN104105698A (zh) * 2011-11-10 2014-10-15 俄罗斯科学院生理活性化合物研究所 作为用于减少非受控蛋白质聚集之试剂的含氟5-[2-(吡啶-3-基)-乙基]-2,3,4-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
US9645139B2 (en) 2013-11-11 2017-05-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9771361B2 (en) 2013-11-13 2017-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US10640501B2 (en) 2013-11-13 2020-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10023569B2 (en) 2013-11-13 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US11345700B2 (en) 2013-11-13 2022-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10533004B2 (en) 2015-05-13 2020-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10273233B2 (en) 2015-05-13 2019-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008123800A3 (ru) 2008-12-11
RU2339637C1 (ru) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008123800A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2008115098A2 (fr) 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
TWI297269B (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
TWI291465B (en) Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2008123796A2 (ru) Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения
WO2008024029A1 (fr) Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d&#39;utilisation
WO2009077956A2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
KR20190092542A (ko) Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법
AU2003279230A1 (en) AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
RU2303597C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
TW200402422A (en) Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW201311685A (zh) 咪唑並吡啶化合物
WO2009010925A2 (fr) Amides azahétérocycliques annelés comprenant un fragment de pyrimidine, procédé de leur fabrication et utilisation
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
RU2302417C1 (ru) 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
RU2190612C2 (ru) Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
ES2842289T3 (es) Compuestos para tratar el síndrome del dolor y otros trastornos
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
TW200808779A (en) Novel compound
JP2010520917A (ja) 肥満治療用三環式イソキノリン誘導体
AU2241400A (en) Novel thiazolobenzoimidazole derivative
CN114585605A (zh) 药物化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08799758

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08799758

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2