TWI477503B - 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚 - Google Patents

Description

含有剛性部分之吡啶并[4,3-B]吲哚

本申請案主張2008年10月31日申請之美國臨時專利申請案第61/110,519號、2009年4月29日申請之美國臨時專利申請案第61/173,960號及2009年9月23日申請之美國臨時專利申請案第61/245,150號的優先權，其中各臨時專利申請案之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。

根據聯邦政府資助研究所作之本發明之權利聲明不適用。

諸如組織胺、血清素、多巴胺(dopamine)及去甲腎上腺素之神經傳遞素介導中樞神經系統(central nervous system，CNS)中以及CNS外之許多過程。神經傳遞素含量異常與各種疾病及病狀相關，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、自閉症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barrsyndrome)、輕度認知障礙、精神分裂症(諸如精神分裂症相關認知障礙(cognitive impairment associated with schizophrenia，CIAS)，精神分裂症之陽性症狀、紊亂症狀及陰性症狀)、焦慮症、多發性硬化症、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、雙極症、精神病、抑鬱症、注意力缺乏症(attention-deficit disorder，ADD)、注意力不足過動症(attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD)及各種過敏疾病。調節此等神經傳遞素之化合物可為有用之治療劑。

組織胺受體屬於G蛋白偶合七跨膜蛋白之超家族。G蛋白偶合受體構成真核細胞中主要信號轉導系統之一。此等受體之編碼序列在據信形成促效劑-拮抗劑結合位點之區域中在哺乳動物物種間高度保守。組織胺受體存在於大部分周邊組織及中樞神經系統中。能夠調節組織胺受體之化合物可用於治療，例如組織胺拮抗劑可用作抗組織胺劑。

迪姆朋(dimebon)為已知之抗組織胺藥，其特徵亦為適用於治療神經退化性疾病之神經保護劑。已顯示迪姆朋在阿茲海默氏病及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之臨床前模型中抑制腦細胞(神經元)之死亡，從而其成為此等及其他神經退化性疾病之新穎潛在療法。另外，已顯示迪姆朋在細胞應力環境下以極高之效能改善細胞之線粒體功能。舉例而言，在用細胞毒素依諾黴素(ionomycin)處理後迪姆朋療法以劑量依賴性方式改善線粒體功能且增加存活細胞之數目。亦已顯示迪姆朋促進神經突生長(outgrowth)及神經生成，即在形成新及/或增強之神經元細胞連接中重要之過程，且證明迪姆朋可能用於其他疾病或病狀。參見例如美國專利第6,187,785號及第7,071,206號以及PCT專利申請案第PCT/US2004/041081號、第PCT/US2007/020483號、第PCT/US2006/039077號、第PCT/US2008/077090號、第PCT/US2007/020516號、第PCT/US2007/022645號、第PCT/US2007/002117號、第PCT/US2008/006667號、第PCT/US2007/024626號、第PCT/US2008/009357號、第PCT/US2007/024623號及第PCT/US2008/008121號。氫化吡啶并[4,3-b]吲哚及其用途已揭示於PCT專利申請案第PCT/US2008/081390號、第PCT/US2009/032065號及第PCT/US2009/038142號中。氫化吡啶并[3,4-b]吲哚及其用途已描述於PCT/US 2009/038138中。本文所揭示及貫穿全文之所有參考文獻(諸如公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案)均以全文引用的方式併入本文中。

儘管迪姆朋大有希望作為治療神經退化性疾病及/或療法中可能涉及神經突生長及/或神經生成之疾病的藥物，但仍需要治療該等疾病或病狀之新的替代療法。另外，仍需要新的替代抗組織胺藥，較佳為減少或消除諸如嗜眠之副作用的藥物。展現相較於迪姆朋增強及/或更合乎需要之性質(例如優良安全性及功效)的化合物可尤其用於治療至少彼等認為迪姆朋有益之病症。此外，展現如例如活體外及/或活體內檢定所測定與迪姆朋不同之治療概況的化合物可用於其他疾病及病狀。

已在生物化學及基於細胞之檢定以及活體內研究中合成及測試多種化合物。

提供四氫吡啶并[4,3-b]吲哚。亦提供包含該等化合物之組合物及套組，以及使用及製備化合物之方法。本文所提供之化合物可用作新的組織胺受體調節劑以及其他神經傳遞素之調節劑。所提供之化合物亦可用於治療神經退化性疾病。所提供之化合物亦可用於治療療法中可能涉及胺激導性G蛋白偶合受體之調節及/或神經突生長之疾病及/或病狀。本文所揭示之化合物可用於本文所揭示之方法中，包括用於治療、預防有需要之個體(諸如人類)的認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展。

在一態樣中，本發明涵蓋式(V)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；或R¹¹ 與R¹² 一起形成一鍵；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

在一變化形式中，化合物具有如下式(V)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R¹¹ 及R¹² 如關於式(V)所定義，其限制條件為(i)當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為氫且R¹¹ 與R¹² 不一起形成一鍵；及(ii)該化合物不為化合物87。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任何式(V)化合物，包括化合物87。在一態樣中，提供如下式(V)化合物，其中q與m皆為0且R¹¹ 與R¹² 中至少一者為經取代或未經取代之烷基，諸如甲基。在另一態樣中，提供如下式(V)化合物，其中q與m皆為0且R¹¹ 與R¹² 中至少一者為經取代或未經取代之烷基，諸如甲基，且Q為經取代或未經取代之芳基，諸如苯基，或經取代或未經取代之雜芳基，諸如吡啶基。

在一變化形式中，提供如下式(V)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、q、m及Q如關於式(V)所定義，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R¹¹ 為H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；且R¹² 為H、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。

在另一態樣中，本發明涵蓋式(II)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基；或R^11a 與R^12a 可一起表示一鍵；R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

在一變化形式中，化合物具有如下式(VII)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^11a 、R^11b 、R^12a 及R^12b 如關於式(VII)所定義。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任何式(VII)化合物，包括2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)環己醇。

在一變化形式中，提供如下式(VII)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^11b 、R^12b 、q、m及Q如關於式(VII)所定義，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；且R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基或C₁ -C₈ 烷基；或R^11a 與R^12a 一起表示一鍵。

本發明亦包括本文所提及之化合物之所有鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何對映異構體或非對映異構體形式及幾何異構體，或其混合物。除非在化學結構或名稱中明確指出立體化學，否則該結構或名稱意欲涵蓋所述化合物之所有可能立體異構體，包括幾何異構體。除非明確指出烯烴幾何結構，否則經取代之烯鍵可以順式或反式或(Z)或(E)異構體形式或以其混合物形式存在。另外，在描繪特定立體化學形式之情況下，應瞭解本發明亦涵蓋其他立體化學形式。舉例而言，在僅特定地列出化合物之Z形式之情況下，應瞭解亦涵蓋化合物之E形式。本發明亦涵蓋化合物之所有形式，諸如化合物之結晶或非結晶形式。包含本發明化合物之組合物亦為所欲的，諸如實質上純化合物之組合物，包括其特定立體化學形式，包括特定幾何異構體。本發明亦涵蓋包含本發明化合物以任何比率之混合物的組合物，包括本發明化合物之兩種或兩種以上立體化學形式以任何比率之混合物，從而涵蓋化合物之外消旋、非外消旋、對映異構體富集及非外消旋對掌性(scalemic)混合物，或其混合物。

本發明亦係針對包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。本發明亦涵蓋包含本發明化合物及使用說明書之套組。

在一態樣中，本發明化合物用於治療、預防有需要之個體(諸如人類)的以下任一或多種病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展：認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一變化形式中，本發明化合物用於治療、預防認為胺激導性G蛋白偶合受體之調節有益或確實有益之疾病或病狀、延緩該等疾病或病狀之發作及/或延緩該等疾病或病狀之發展。在一變化形式中，本發明化合物用於治療、預防認為神經突生長及/或神經生成及/或神經營養作用有益或確實有益之任一或多種疾病或病狀、延緩該等疾病或病狀之發作及/或延緩該等疾病或病狀之發展。在另一變化形式中，本發明化合物用於治療、預防認為胺激導性G蛋白偶合受體之調節及神經突生長及/或神經生成及/或神經營養作用有益或確實有益之任一或多種疾病或病狀、延緩該等疾病或病狀之發作及/或延緩該等疾病或病狀之發展。在一變化形式中，該疾病或病狀為認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。

在另一態樣中，本發明化合物用於改善個體之認知功能及/或降低個體之精神病作用，包含向有需要之個體投與有效改善認知功能及/或降低精神病作用之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明化合物用於刺激個體之神經突生長及/或促進個體之神經生成及/或增強個體之神經營養作用，包含向有需要之個體投與有效刺激神經突生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。突觸損失與多種神經退化性疾病及病狀相關，包括阿茲海默氏病、精神分裂症、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、中風、頭外傷及脊髓損傷。刺激神經突生長之本發明化合物在此等情況下可具有益處。

在另一態樣中，本文所述之化合物用於調節胺激導性G蛋白偶合受體，包含向有需要之個體投與有效調節胺激導性G蛋白偶合受體之量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一變化形式中，本發明化合物調節至少一種以下受體：腎上腺素激導性受體(例如a_1D 、a_2A 及/或a_2B )、血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及/或5-HT₇ )、多巴胺受體(例如D_2L )及組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及/或H₃ )。在另一變化形式中，至少兩種以下受體受到調節：腎上腺素激導性受體(例如a_1D 、a_2A 及/或a_2B )、血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及/或5-HT₇ )、多巴胺受體(例如D_2L )及組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及/或H₃ )。在另一變化形式中，至少三種以下受體受到調節：腎上腺素激導性受體(例如a_1D 、a_2A 及/或a_2B )、血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及/或5-HT₇ )、多巴胺受體(例如D_2L )及組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及/或H₃ )。在另一變化形式中，以下每一受體均受到調節：腎上腺素激導性受體(例如a_1D 、a_2A 及/或a_2B )、血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及/或5-HT₇ )、多巴胺受體(例如D_2L )及組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及/或H₃ )。在另一變化形式中，至少一種以下受體受到調節：a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D_2L 、H₁ 、H₂ 及H₃ 。在另一變化形式中，至少一種以下受體受到調節：a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D₂ 、H₁ 、H₂ 及H₃ 。在另一變化形式中，至少兩種或三種或四種或五種或六種或七種或八種或九種或十種或十一種以下受體受到調節：a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D_2L 、H₁ 、H₂ 及H₃ 。在另一變化形式中，至少兩種或三種或四種或五種或六種或七種或八種或九種或十種或十一種以下受體受到調節：a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D₂ 、H₁ 、H₂ 及H₃ 。在一特定變化形式中，至少多巴胺受體D₂ 受到調節。在另一變化形式中，至少多巴胺受體D_2L 受到調節。在另一特定變化形式中，至少多巴胺受體D₂ 及血清素受體5-HT_2A 受到調節。在另一特定變化形式中，至少多巴胺受體D_2L 及血清素受體5-HT_2A 受到調節。在另一特定變化形式中，至少腎上腺素激導性受體a_1D 、a_2A 、a_2B 及血清素受體5-HT₆ 受到調節。在另一特定變化形式中，至少腎上腺素激導性受體a_1D 、a_2A 、a_2B 、血清素受體5-HT₆ 、及血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 、5-HT_2C 中之一或多者、及組織胺受體H₁ 及H₂ 受到調節。在另一特定變化形式中，組織胺受體H₁ 受到調節。在另一變化形式中，本發明化合物展現本文所詳述之任何受體調節活性且進一步刺激神經突生長及/或神經生成及/或增強神經營養作用。在一變化形式中，本文所詳述之化合物抑制配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合小於約80%，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)所測定。在另一變化形式中，抑制配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%中之任一者，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)所測定。在另一變化形式中，本文所詳述之化合物：(a)抑制配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合小於約80%(此在不同變化形式中可小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%中之任一者)，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)所測定；且(b)抑制配位體與多巴胺受體D_2L 之結合大於約80%、85%、90%、95%、100%中之任一者或約85%與約95%之間或約90%與約100%之間，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。在另一變化形式中，本文所詳述之化合物：(a)抑制配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合小於約80%(此在不同變化形式中可小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%中之任一者)，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)所測定；且(b)抑制配位體與多巴胺受體D₂ 之結合大於約80%、85%、90%、95%、100%中之任一者或約85%與約95%之間或約90%與約100%之間，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。

提供一種式(V)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型，或R¹¹ 與R¹² 一起形成一鍵；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為氫且R¹¹ 與R¹² 不一起形成一鍵。在一態樣中，m為0且q為0。在另一態樣中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 為CH或CR⁴ 。在另一態樣中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為N。在一變化形式中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中之兩者為N。在另一變化形式中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，諸如在R⁴ 各獨立地為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基時。在一態樣中，Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在另一態樣中，R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基且R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。

亦提供式(I-b1)及(I-b2)之化合物：

或其鹽或溶劑合物。

亦提供式(VII)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基；或R^11a 與R^12a 一起表示一鍵；R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

適當時，在一態樣中，提供如下各式之化合物，其中以下任一或多者適用：(i)m為0且q為0；(ii)X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 為CH或CR⁴ ；(iii)X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為N；(iv)X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中之兩者為N；(v)X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ；(vi)R⁴ 各獨立地為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基；(vii)Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基；(viii)R^11a 及R^12a 各獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基；(ix)R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環；(x)R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環丙基環；(xi)R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環丙烯基環、環丁烯基環、環戊烯基環或環己烯基環；(xi)R^11a 與R^12a 一起形成一鍵。

亦提供式(I-E)化合物：

其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；或其鹽或溶劑合物。在一態樣中，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且X⁹ 為CR⁴ 。在另一態樣中，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基或經取代或未經取代之胺基。在另一態樣中，R⁴ 為CF₃ 、CH₃ 、F或Cl。在另一態樣中，R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基或全鹵烷基。在一變化形式中，R¹ 為甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或3-羥基-3-甲基-丁-1-基。在另一變化形式中，Q為經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一態樣中，Q為經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶基或嘧啶基。在另一態樣中，Q為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基胺甲醯基、4-二甲基胺甲醯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。在另一態樣中，鍵指示存在E雙鍵。在一變化形式中，鍵指示存在Z雙鍵。

亦提供式(J-1)化合物：

其中：R¹ 為甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或3-羥基-3-甲基-丁-1-基；R⁴ 為CF₃ 、CH₃ 、F或Cl；R¹² 為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基；且Q為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基胺甲醯基、4-二甲基胺甲醯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基；或其鹽或溶劑合物。

提供治療個體之認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症或神經元病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供調節個體之組織胺受體之方法，其包含向有需要之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供如本文所詳述之化合物用於製造供治療認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症或神經元病症之藥劑的用途。提供一種套組，其包含如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及關於治療認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症或神經元病症之使用說明書。提供治療認知病症或特徵為引起至少一種與認知障礙相關之症狀之病症的方法，其包含向有需要之個體投與低劑量之如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦涵蓋治療(i)精神病症、(ii)亦需要改善認知之個體之精神病症或(iii)特徵為引起至少一種精神病症狀及至少一種與認知障礙相關之症狀之病症的方法，其包含向有需要之個體投與高劑量之如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文詳述低劑量之如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療認知病症或特徵為引起至少一種與認知障礙相關之症狀之病症的藥劑。亦提供高劑量之如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療(i)精神病症、(ii)亦需要改善認知之個體之精神病症或(iii)特徵為引起至少一種精神病症狀及至少一種與認知障礙相關之症狀之病症的藥劑。亦提供一種套組，其包含低劑量之如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及關於在治療認知病症或特徵為引起至少一種與認知障礙相關之症狀之病症中實現促認知作用的說明書。亦涵蓋一種套組，其包含高劑量之如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及關於(i)在治療認知病症或特徵為引起至少一種與認知障礙相關之症狀之病症中實現促認知作用，及(ii)在治療精神病症、亦需要改善認知之個體之精神病症或特徵為引起至少一種精神病症狀及至少一種與認知障礙相關之症狀之病症中實現抗精神病作用的說明書。

定義

關於在本文中之使用，除非另外明確指示，否則術語「一個(種)」及其類似術語之使用係指一或多個(種)。

如本文中所使用，本文中提及「約」值或參數包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。

如本文中所使用，術語「胺激導性G蛋白偶合受體」係指細胞聯絡所涉及之跨膜蛋白家族。胺激導性G蛋白偶合受體由生物胺活化且表示結構特徵為7跨膜螺旋之G蛋白偶合受體超家族之子類。胺激導性G蛋白偶合受體包括(但不限於)腎上腺素激導性受體、血清素受體、多巴胺受體、組織胺受體及咪唑啉受體。

如本文中所使用，術語「腎上腺素激導性受體調節劑」意欲且涵蓋與腎上腺素激導性受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬腎上腺素激導性受體之活性的化合物。因此，「腎上腺素激導性受體調節劑」涵蓋腎上腺素激導性受體拮抗劑與腎上腺素激導性受體促效劑兩者。在一些態樣中，腎上腺素激導性受體調節劑以可逆或不可逆方式與α₁ -腎上腺素激導性受體(例如α_1A 、α_1B 及/或α_1D )及/或α₂ -腎上腺素激導性受體(例如α_2A 、α_2B 及/或α_2C )結合或抑制配位體與其結合及/或降低或消除或增加或增強或模擬α₁ -腎上腺素激導性受體(例如α_1A 、α_1B 及/或α_1D )及/或α₂ -腎上腺素激導性受體(例如α_2A 、α_2B 及/或α_2C )之活性。在一些態樣中，腎上腺素激導性受體調節劑抑制配位體之結合至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者，如本文所述之檢定中所測定。在一些態樣中，如與在用腎上腺素激導性受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受腎上腺素激導性受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，腎上腺素激導性受體調節劑使腎上腺素激導性受體之活性降低至少或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些態樣中，如與在用腎上腺素激導性受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受腎上腺素激導性受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，腎上腺素激導性受體調節劑使腎上腺素激導性受體之活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些態樣中，腎上腺素激導性受體調節劑能夠與腎上腺素激導性受體之活性位點(例如配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，腎上腺素激導性受體調節劑能夠與腎上腺素激導性受體之別位結合。

如本文中所使用，術語「多巴胺受體調節劑」意欲且涵蓋與多巴胺受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺受體之活性的化合物。因此，「多巴胺受體調節劑」涵蓋多巴胺受體拮抗劑與多巴胺受體促效劑兩者。在一些態樣中，多巴胺受體調節劑以可逆或不可逆方式與多巴胺-1(D₁ )及/或多巴胺-2(D₂ )受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬多巴胺-1(D₁ )及/或多巴胺-2(D₂ )受體之活性。多巴胺D₂ 受體分為兩類，D_2L 及D_2S ，其由單個基因藉由差異拼接所形成。D_2L 受體之細胞內域比D_2S 長。在一些實施例中，多巴胺受體調節劑抑制配位體之結合至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者，如本文所述之檢定中所測定。在一些實施例中，如與在用多巴胺受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受多巴胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，多巴胺受體調節劑使多巴胺受體之活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與在用多巴胺受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受多巴胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，多巴胺受體調節劑使多巴胺受體之活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，多巴胺受體調節劑能夠與多巴胺受體之活性位點(例如配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，多巴胺受體調節劑能夠與多巴胺受體之別位結合。

如本文中所使用，術語「血清素受體調節劑」意欲且涵蓋與血清素受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬血清素受體之活性的化合物。因此，「血清素受體調節劑」涵蓋血清素受體拮抗劑與血清素受體促效劑兩者。在一些實施例中，血清素受體調節劑以可逆或不可逆方式與5-HT_1A 及/或5-HT_1B 及/或5-HT_2A 及/或5-HT_2B 及/或5-HT_2c 及/或5-HT₃ 及/或5-HT₄ 及/或5-HT₆ 及/或5-HT₇ 受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬5-HT_1A 及/或5-HT_1B 及/或5-HT_2A 及/或5-HT_2B 及/或5-HT_2c 及/或5-HT₃ 及/或5-HT₄ 及/或5-HT₆ 及/或5-HT₇ 受體之活性。在一些實施例中，血清素受體調節劑抑制配位體之結合至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者，如本文所述之檢定中所測定。在一些實施例中，如與在用血清素受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受血清素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，血清素受體調節劑使血清素受體之活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與在用血清素受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受血清素受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，血清素受體調節劑使血清素受體之活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，血清素受體調節劑能夠與血清素受體之活性位點(例如配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，血清素受體調節劑能夠與血清素受體之別位結合。

如本文中所使用，術語「組織胺受體調節劑」意欲且涵蓋與組織胺受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬組織胺受體之活性的化合物。因此，「組織胺受體調節劑」涵蓋組織胺受體拮抗劑與組織胺受體促效劑兩者。在一些實施例中，組織胺受體調節劑以可逆或不可逆方式與組織胺H₁ 及/或H₂ 及/或H₃ 受體結合或抑制配位體與其結合或降低或消除或增加或增強或模擬組織胺H₁ 及/或H₂ 及/或H₃ 受體之活性。在一些實施例中，組織胺受體調節劑抑制配位體之結合至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者，如本文所述之檢定中所測定。在一些實施例中，如與在用組織胺受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受組織胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，組織胺受體調節劑使組織胺受體之活性降低至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。在一些實施例中，如與在用組織胺受體調節劑治療之前同一個體中之相應活性相比或與未接受組織胺受體調節劑之其他個體中之相應活性相比，組織胺受體調節劑使組織胺受體之活性增強至少約或約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%或200%或300%或400%或500%或500%以上中之任一者。在一些實施例中，組織胺受體調節劑能夠與組織胺受體之活性位點(例如配位體之結合位點)結合。在一些實施例中，組織胺受體調節劑能夠與組織胺受體之別位結合。

除非另外明確指示，否則如本文中所使用，「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類、牛類、靈長類動物、馬類、犬類、貓類、豬類及羊類動物。因此，本發明用於人類醫學與獸醫學情形下，包括用於農業動物及家庭寵物。個體可為已診斷患有或懷疑患有認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症之人類。個體可為展現一或多種與認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症相關之症狀的人類。個體可為具有與認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症相關之突變型基因或異常基因的人類。個體可為遺傳上或在其他方面傾向於發展認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症之人類。

如本文中所使用，「治療」為一種獲得有益或所需結果(諸如臨床結果)之方法。為本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)減輕與疾病或病狀相關之症狀及/或降低該症狀之程度及/或防止該症狀惡化。在一種變化形式中，有益或所需臨床結果包括(但不限於)減輕與認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症相關之症狀及/或降低該症狀之程度及/或防止該症狀惡化。較佳地，用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病或病狀不伴有副作用，或副作用比該疾病或病狀之現行療法有關之副作用小，及/或改善個體生活品質。

如本文中所使用，「延遲」疾病或病狀之發展意謂暫緩、阻止、減緩、阻礙、穩定及/或延緩疾病或病狀之發展。此延遲可為改變時間之長度，視病史及/或所治療個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，亦即個體不發展疾病或病狀。舉例而言，一種「延遲」阿茲海默氏病發展之方法為與不使用該方法相比，在既定時間範圍內降低疾病發展機率及/或在既定時間範圍內降低疾病程度之方法。該等比較通常基於臨床研究，使用統計上顯著數目之個體。舉例而言，阿茲海默氏病發展可使用標準臨床技術偵測，諸如常規神經病學檢查、患者訪談、神經成像、偵測血清或腦脊髓液中特定蛋白質(例如澱粉樣肽及τ)含量之變化、電腦斷層攝影法(computerized tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。用於其他疾病及病狀之類似技術在此項技術中已知。發展亦可指最初不可偵測之疾病進展，且包括發生、復發及發作。

如本文中所使用，「處於危險中」之個體為處於發展可用本發明化合物治療之認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症的危險中之個體。「處於危險中」之個體可能患有或可能未患可偵測之疾病或病狀，且在本文所述之治療方法之前可能已顯示或可能未顯示可偵測之疾病。「處於危險中」表示個體具有一或多個所謂危險因素，該一或多個危險因素為與疾病或病狀發展相關且為此項技術已知之可量測參數。與不具有此等危險因素之個體相比，具有一或多個此等危險因素之個體具有較高發展該疾病或病狀之機率。此等危險因素包括(但不限於)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、存在前驅疾病、基因(亦即遺傳)考慮因素及環境暴露。舉例而言，處於患阿茲海默氏病危險中之個體包括例如具有曾經歷此疾病之親屬之個體及藉由分析基因或生物化學標記物測定到危險之個體。患阿茲海默氏病之危險之基因標記物包括APP基因突變，尤其為位置717及位置670及671之突變，分別稱為哈代突變(Hardy mutation)及瑞典突變(Swedish mutation)(Hardy,Trends Neurosci .,20:154-9,1997)。其他危險標記物為早老素(presenilin)基因(例如PS1或PS2)突變、ApoE4對偶基因、阿茲海默氏病之家族史、高膽固醇血症及/或動脈粥樣硬化。關於其他疾病及病狀之其他此類因素為此項技術所已知。

如本文中所使用，術語「促認知」包括(但不限於)改善一或多種心理過程，諸如記憶、注意力、感知及/或思維，其可由此項技術中已知之方法來評估。

如本文中所使用，術語「神經營養」作用包括(但不限於)增強諸如生長、存活及/或神經傳遞素合成之神經元功能的作用。

如本文中所使用，術語「認知病症」係指且意謂認為與神經元結構及/或功能之進行性損失(包括神經元死亡)有牽連或相關聯或確實與神經元結構及/或功能之進行性損失有牽連或相關聯且病症之主要特徵可為認知(例如記憶、注意力、感知及/或思維)障礙的疾病及病狀。此等病症包括病原體誘發之認知功能異常，例如HIV相關認知功能障礙及萊姆病(Lyme disease)相關認知功能障礙。認知病症之實例包括阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、精神分裂症、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、自閉症、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)、中風、創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)及年齡相關記憶障礙(age-associated memory impairment，AAMI)。

如本文中所使用，術語「精神病症」係指且意謂認為引起或確實引起思維及感知異常之精神疾病或病狀。精神病症之特徵為喪失現實性，其可伴有妄想、幻覺(在無外界刺激下處於有意識及清醒狀態下具有真實感知品質之感知，亦即其為生動、真實的且位於外部客觀空間中)、人格改變及/或思維紊亂。其他常見症狀包括行為異常或怪異，以及社會互動困難及進行日常生活活動障礙。例示性精神病症為精神分裂症、雙極症、精神病、焦慮症及抑鬱症。

如本文中所使用，術語「神經傳遞素介導病症」係指且意謂認為與異常神經傳遞素(諸如組織胺、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素)含量或胺激導性G蛋白偶合受體功能障礙有牽連或相關聯或確實與異常神經傳遞素含量或胺激導性G蛋白偶合受體功能障礙有牽連或相關聯的疾病或病狀。例示性神經傳遞素介導性病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、過敏性疾病及涉及老年保護活性之疾病，諸如年齡相關脫髮(禿髮)、年齡相關體重減輕及年齡相關視力障礙(白內障)。異常神經傳遞素含量與各種疾病及病狀相關聯，包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病、自閉症、格-巴二氏症候群、輕度認知障礙、精神分裂症、焦慮症、多發性硬化症、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、雙極症、精神病、抑鬱症及多種過敏性疾病。

如本文中所使用，術語「神經元病症」係指且意謂認為與神經元細胞死亡及/或神經元功能障礙或神經元功能降低有牽連或相關聯或確實與神經元細胞死亡及/或神經元功能障礙或神經元功能降低有牽連或相關聯之疾病或病狀。例示性神經元適應症包括神經退化性疾病及病症，諸如阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、帕金森氏病、犬類認知功能障礙症候群(canine cognitive dysfunction syndrome，CCDS)、路易體疾病(Lewy body disease)、門克斯病(Menkes disease)、威爾森氏病(Wilson disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、法氏病(Fahr disease)、涉及腦循環之急性或慢性病症(諸如缺血性或出血性中風或其他腦出血性損傷)、年齡相關記憶障礙(AAMI)、輕度認知障礙(MCI)、損傷相關輕度認知障礙(MCI)、腦震盪後症候群、創傷後壓力症、佐劑化學療法、創傷性腦損傷(TBI)、神經元死亡介導之眼病、黃斑變性、年齡相關黃斑變性、自閉症(包括自閉症譜系障礙、阿斯珀格氏症候群(Asperger syndrome)及蕾特氏症候群(Rett syndrome))、撕脫傷、脊髓損傷、重症肌無力、格-巴二氏症候群、多發性硬化症、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛、與脊髓損傷相關之神經病、精神分裂症、雙極症、精神病、焦慮症或抑鬱症。

如本文中所使用，術語「神經元」表示來源於動物神經系統之任何部分的外胚層胚胎源細胞。神經元表現經充分表徵之神經元特異性標記物，包括神經絲蛋白、NeuN(神經元細胞核標記物)、MAP2及III類微管蛋白。作為神經元，例如包括海馬神經元、皮質神經元、中腦多巴胺激導性神經元、脊椎運動神經元、感覺神經元、交感神經元、中隔膽鹼激導性神經元及小腦神經元。

如本文中所使用，術語「神經突生長」或「神經突活化」係指已存在之神經元突起(neuronal process)(例如軸突及樹突)之延伸及新神經元突起(例如軸突及樹突)之生長或萌發。神經突生長或神經突活化可改變神經連接性，導致新突觸建立或使已存在之突觸重塑。

如本文中所使用，術語「神經生成」係指自未分化之神經元祖細胞(亦稱為多潛能神經元幹細胞)產生新神經細胞。神經生成活躍地產生新神經元、星形膠質細胞、神經膠質、許旺細胞(Schwann cell)、寡樹突神經膠質細胞及/或其他神經譜系。許多神經生成發生在人類發育早期，不過其在以後的生命中會繼續發生，尤其在成人大腦之某些局部區域中。

如本文中所使用，術語「神經連接性」係指生物體中神經元之間連接(「突觸」)的數目、類型及品質。突觸形成於神經元之間、神經元與肌肉之間(「神經肌肉接合」)及神經元與其他生物結構(包括內臟、內分泌腺及其類似結構)之間。突觸為神經元彼此藉以傳遞化學或電信號及藉以傳遞化學或電信號至非神經元細胞、肌肉、組織及器官的專門結構。影響神經連接性之化合物可藉由建立新突觸(例如藉由神經突生長或神經突活化)或藉由改變或重塑已存在之突觸來影響神經連接性。突觸重塑係指在特定突觸傳遞之信號之品質、強度或類型的變化。

如本文中所使用，術語「神經病」係指特徵為由神經系統之原發性病變或其他功能障礙引發或引起的神經系統之運動、感覺及自主神經元之功能及/或結構改變的病症。周邊神經病之類型包括多發性神經病、單神經病、多發性單神經炎及自主神經病。最常見形式為(對稱)周邊多發性神經病，其主要影響腳及腿。雖然神經根病變涉及脊神經根，但若亦涉及周邊神經，則使用術語神經根神經病。神經病之形式可根據起因或主要纖維涉及之尺寸進一步分類，例如大纖維或小纖維周邊神經病。中樞神經痛可發生在脊髓損傷、多發性硬化症及某些中風以及肌肉纖維疼痛中。神經病可能與虛弱、自主變化及感覺變化之不同組合相關。亦可見到肌肉塊損失或肌束顫動(一種特別細微之肌肉抽搐)。感覺症狀涵蓋感覺損失及「陽性」現象，包括疼痛。神經病與多種病症相關聯，包括糖尿病(例如糖尿病性神經病)、肌肉纖維疼痛、多發性硬化症及帶狀疱疹(herpes zoster )感染，以及脊髓損傷及其他類型之神經損傷。

如本文中所使用，術語「阿茲海默氏病」係指臨床特徵為進行性記憶缺失、精神混亂、行為問題、不能自理、身體逐漸退化及最終死亡之退化性大腦病症。該疾病之組織學特徵為神經炎斑點，主要發現於聯合皮質、邊緣系統及基底神經節中。此等斑點之主要組份為澱粉樣β肽(amyloid beta peptide，Aβ)，其為β澱粉樣前驅蛋白(beta amyloid precursor protein，βAPP或APP)之裂解產物。APP為含有大型異位N端域、跨膜域及小型細胞質C端尾的I型跨膜醣蛋白。染色體21上單一APP基因之轉錄物的替代性拼接可產生胺基酸數目不同之若干同功異型物。Aβ似乎在阿茲海默氏病之神經病理學中具有重要作用。該疾病之家族形式已與APP及早老素基因之突變相關聯(Tanzi等人,1996,Neurobiol. Dis., 3:159-168；Hardy,1996,Ann. Med. ,28:255-258)。此等基因之疾病相關突變導致Aβ之42-胺基酸形式(在澱粉樣斑點中發現之主要形式)產生增加。亦已報導線粒體功能障礙為阿茲海默氏病之重要成份(Bubber等人,Mitochondrial abnormalities in Alzheimer brain:Mechanistic Implications,Ann Neurol., 2005,57(5),695-703；Wang等人,Insights into amyloid-β-induced mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease,Free Radical Biology ＆ Medicine ,2007,43,1569-1573；Swerdlow等人,Mitochondria in Alzheimer's disease,Int. Rev. Neurobiol., 2002,53,341-385；及Reddy等人,Are mitochondria critical in the pathogenesis of Alzheimer's disease?,Brain Res Rev. 2005,49(3),618-32)。已提出線粒體功能障礙與神經元功能(包括神經傳遞素合成及分泌)及生存力存在因果關係。因此，使線粒體穩定之化合物可對阿茲海默氏病患者具有有益影響。

如本文中所使用，術語「亨廷頓氏病」係指臨床特徵為諸如不自主運動、認知障礙或認知功能喪失之症狀及廣泛範圍之行為病症的致命神經病學病症。與亨廷頓氏病相關之常見運動症狀包括舞蹈病(不自主扭動及痙攣)、手腳笨拙及行走、說話(例如顯示出語言不清)及吞咽能力逐漸喪失。亨廷頓氏病之其他症狀可包括諸如用腦速度、注意力及短期記憶損失之認知症狀及/或可涵蓋人格改變、抑鬱、易怒、情緒爆發及冷漠之範圍的行為症狀。臨床症狀通常出現在生命之第四個或第五個十年。亨廷頓氏病為破壞性且通常持久之疾病，其中死亡通常在症狀發作後約10-20年發生。亨廷頓氏病經由編碼稱為突變型亨廷頓氏蛋白之異常蛋白質的突變型基因或異常基因遺傳；該突變型亨廷頓氏蛋白引起大腦許多不同區域中之神經元退化。退化集中在位於基底神經節(其為控制許多重要功能(包括協調運動)之大腦深處結構)中之神經元上及控制思維、感知及記憶之腦外表面或皮質上之神經元上。

「肌肉萎縮性側索硬化」或「ALS」在本文中用以表示影響上運動神經元(大腦中之運動神經元)及/或下運動神經元(脊髓中之運動神經元)且導致運動神經元死亡之進行性神經退化性疾病。如本文中所使用，術語「ALS」包括此項技術中已知之所有類別之ALS，包括(但不限於)典型ALS(通常影響下運動神經元與上運動神經元)、原生性脊髓側索硬化(Primary Lateral Sclerosis，PLS，通常僅影響上運動神經元)、進行性延髓麻痹(Progressive Bulbar Palsy，PBP或延髓發作，通常始於吞咽、咀嚼及說話困難之ALS型式)、進行性肌肉萎縮(Progressive Muscular Atrophy，PMA，通常僅影響下運動神經元)及家族性ALS(ALS之遺傳型式)。

如本文中所使用，術語「帕金森氏病」係指個體經歷一或多種與帕金森氏病相關之症狀的任何醫學病狀，該一或多種症狀諸如(但不限於)一或多種以下症狀：靜止性震顫、齒輪狀強直、運動徐緩、姿勢反射障礙、對1-多巴(1-dopa)治療具有良好反應之症狀、不存在明顯動眼神經麻痹、小腦或錐體徵象、肌肉萎縮、運動困難及/或言語困難。在一特定實施例中，本發明用於治療多巴胺激導性功能障礙相關病症。在一特定實施例中，患有帕金森氏病之個體具有與帕金森氏病相關之突觸核蛋白(synuclein)、帕金蛋白(parkin)或NURR1核酸之突變或多態現象。在一實施例中，患有帕金森氏病之個體中調節多巴胺激導性神經元發育及/或存活之核酸之表現缺乏或降低或調節多巴胺激導性神經元發育及/或存活之核酸突變。

如本文中所使用，術語「犬類認知功能障礙症候群」或「CCDS」係指特徵為影響患病犬類正常活動之能力之多種認知障礙的年齡相關之心理功能退化。與CCDS相關之認知能力衰退不能完全歸因於一般醫學病狀，諸如瘤形成、感染、感覺障礙或器官衰竭。犬類(諸如狗)之CCDS的診斷一般為排除診斷，其基於詳盡行為及醫學病史以及與其他疾病過程無關之CCDS臨床症狀之存在。主人對年齡相關之行為變化的觀察為一種用於偵測老齡家犬之CCDS可能發作之實用方法。可使用許多實驗室認知任務來幫助診斷CCDS，而血球計數、化學性質圖及尿分析可用於排除會模擬CCDS之臨床症狀的其他潛伏疾病。CCDS之症狀包括記憶損失，其在家犬中可表現為不辨方向及/或精神混亂、與家庭成員之互動及/或迎候行為減少或改變、睡-醒週期改變、活動程度降低及家庭訓練失敗或頻繁不當之排泄。罹患CCDS之犬類可展現一或多種以下臨床或行為症狀：食慾減退、對周圍環境之認識降低、識別熟悉地方、人或其他動物之能力降低、聽覺降低、上下攀爬樓梯之能力降低、獨處耐受性降低、發展強迫行為或重複行為或習慣、轉圈、震顫或發抖、不辨方向、活動程度降低、睡-醒週期異常、家庭訓練失敗、對家庭成員之反應性降低或改變及迎候行為減少或改變。CCDS會顯著影響患病犬類之健康及安寧。此外，由患CCDS寵物提供之陪伴會隨疾病嚴重程度增加而回報愈來愈少且其症狀變得更嚴重。

如本文中所使用，術語「年齡相關記憶障礙」或「AAMI」係指可根據以7個主要階段區分衰老過程與進行性退化性癡呆的總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)鑑別為GDS第2階段之病狀(Reisberg等人(1982)Am .J .Psychiatry 139:1136-1139)。GDS之第一階段為任何年齡之個體既無認知障礙之主觀陳訴亦無障礙之客觀證據的階段。此等GDS第1階段個體被視為正常的。GDS之第二階段適用於彼等普通老年人，其陳述記憶及認知功能行使困難，諸如不能如其5年或10年前般想起名字或不能如其5年或10年前般想起其將物品放在何處。此等主觀陳述似乎在其他正常老年個體中極為常見。AAMI係指GDS第2階段之人，其在神經生理學方面可不同於正常且無主觀陳述(亦即GDS第1階段)之老年人。舉例而言，已發現與GDS第1階段老年人相比，AAMI個體之電腦分析EEG上具有更多電生理學減慢(Prichep,John,Ferris,Reisberg等人(1994)Neurobiol .Aging 15:85-90)。

如本文中所使用，術語「輕度認知障礙」或「MCI」係指一種類型之認知病症，其特徵為與代表正常年齡相關衰退之認知功能退化相比，認知功能更顯著地退化。因此，老年或年老MCI患者執行複雜的日常工作及學習比正常人困難，但並非不能執行正常社會、日常及/或專業功能，該種無能通常存在於阿茲海默氏病或其他最終導致癡呆之類似神經退化性病症之患者中。MCI之特徵為認知、記憶及功能行使之臨床上明顯之細微不足，其中其不具有足以滿足診斷阿茲海默氏病或其他癡呆之標準的量值。MCI亦涵蓋損傷相關MCI，本文中定義為由某些類型損傷引起之認知障礙，諸如神經損傷(亦即戰場損傷，包括腦震盪後症候群，及其類似損傷)、神經毒性治療(亦即導致「化療腦」及其類似病症之輔助化學療法)及由身體損傷引起之組織損傷，或與由中風、局部缺血、出血性損傷、鈍力創傷及其類似情況引起之輕度認知障礙不相連且不同的其他神經退化。

如本文中所使用，術語「創傷性腦損傷」或「TBI」係指由破壞機能或損傷大腦之意外創傷(諸如爆炸或重擊或穿通性頭部損傷)引起之腦損傷。TBI之症狀可在輕度、中度至重度之範圍內且可顯著影響許多認知(語言及交流、資訊處理、記憶及感知技能之缺陷)、身體(走動、平衡、協調、精細運動技能、力量及耐力)及心理技能。

「神經元死亡介導之眼病」意謂完全或部分涉及神經元死亡之眼病。該疾病可能涉及感光器之死亡。疾病可能涉及視網膜細胞死亡。疾病可能涉及由細胞凋亡引起之眼神經死亡。特定神經元死亡介導之眼病包括(但不限於)黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、先天性靜止性夜盲(小口氏病(Oguchi disease))、幼兒發作型嚴重視網膜營養不良、利伯氏先天性黑矇(Leber congenital amaurosis)、巴-比氏症候群(Bardet-Biedle syndrome)、尤塞氏症候群(Usher syndrome)、由視神經病引起之失明、利伯氏遺傳性視神經病(Leber's hereditary optic neuropathy)、色盲及漢-拉-伯氏症候群(Hansen-Larson-Berg syndrome)。

如本文中所使用，術語「黃斑變性」包括此項技術中已知之黃斑變性之所有形式及類別，包括(但不限於)特徵為與布魯赫膜(Bruch's membrane)、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮異常相關之中央視力進行性喪失的疾病。因此，該術語涵蓋諸如年齡相關黃斑變性(ARMD)以及在一些情況下可在生命之頭十年中偵測到之更罕見早發型營養不良的病症。其他黃斑病包括北卡羅來納黃斑營養不良(North Carolina macular dystrophy)、索爾斯比眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、斯塔加特氏病(Stargardt's disease)、模式營養不良、貝斯特氏病(Best disease)及雷文替尼病(Malattia Leventinese)。

如本文中所使用，術語「自閉症」係指減少社會互動及交流且引起有限及重複行為之大腦發育病症，通常出現在嬰兒或幼兒期。認為認知及行為缺陷在某種程度上由神經連接性改變引起。自閉症涵蓋有時稱為「自閉症譜系障礙」之相關病症以及阿斯珀格氏症候群及蕾特氏症候群。

如本文中所使用，術語「神經損傷」係指對神經之物理性損傷，諸如撕脫傷(亦即神經已被撕裂或扯裂)或脊髓損傷(亦即對攜帶感覺及運動信號至腦或離開腦的白質或有髓鞘纖維束之損傷)。脊髓損傷可由許多原因引起，包括身體創傷(亦即車禍、運動損傷及其類似情況)、影響脊柱之腫瘤、發育病症(諸如脊柱裂)及其類似原因。

如本文中所使用，術語「重症肌無力」或「MG」係指由骨骼肌之神經肌肉接合處乙醯膽鹼受體之免疫介導損失引起之非認知性神經肌肉病症。臨床上，在約三分之二的患者中，MG通常首先以偶爾肌肉無力出現，最常見於外眼肌。此等初始症狀最終惡化，導致眼瞼下垂(上瞼下垂)及/或複視覺(複視)，通常使患者尋求醫療幫助。最後，許多患者發展成可能每週、每日或甚至更頻繁地發作之全身肌肉無力。全身性MG通常影響控制面部表情、咀嚼、說話、吞咽及呼吸之肌肉；在最新治療進展之前，呼吸衰竭為最常見之死因。

如本文中所使用，術語「格-巴二氏症候群」係指身體免疫系統侵襲周邊神經系統之一部分的非認知性病症。此病症之最初症狀包括不同程度之腿無力或發麻。在許多情況下，無力及異常感覺擴散至手臂及上身。此等症狀之強度會增加，直至某些肌肉完全不能使用，且嚴重時患者幾乎完全癱瘓。在此等情況下，該病症會危急生命，可能會干擾呼吸且有時干擾血壓或心率，且被視為醫學急症。然而，大部分患者自甚至格-巴二氏症候群之最嚴重情況恢復，不過一些患者繼續具有某種程度之無力。

如本文中所使用，術語「多發性硬化症」或「MS」係指免疫系統侵襲中樞神經系統(CNS)而導致神經元脫髓鞘之自體免疫病狀。其可引起多種症狀，其中許多症狀為非認知性症狀，且通常發展成身體殘疾。MS影響稱為白質之腦部及脊髓區域。白質細胞在進行信號處理之灰質區域與身體其他部分之間傳送信號。更特定言之，MS破壞寡樹突神經膠質細胞，該等細胞為負責形成及維持幫助神經元傳送電信號之稱為髓鞘之脂肪層的細胞。MS導致髓鞘變薄或完全喪失，且有時切斷(橫切)神經元延伸或軸突。當髓鞘喪失時，神經元不再有效地傳導其電信號。幾乎任何神經病學症狀均可伴隨該疾病。MS具有若干種形式，其中新症狀以不連續發作形式發生(復發形式)或隨時間緩慢積累(進行性形式)。大多數人最初診斷患有復發緩解性MS，但多年後發展成繼發性進行性MS(SPMS)。雖然在發作之間，症狀可完全消失，但持久性神經病學問題尤其隨疾病發展而通常持續。

如本文中所使用，術語「精神分裂症」係指特徵為一或多種陽性症狀(例如妄想及幻覺)及/或陰性症狀(例如情緒遲鈍及興趣缺乏)及/或紊亂症狀(例如思維及言語紊亂或感知及行為紊亂)之慢性精神病症。如本文中所使用，精神分裂症包括此項技術中已知之精神分裂症的所有形式及類別，包括(但不限於)緊張型、青春期癡呆型、紊亂型、偏執型、殘餘型或未分化型精神分裂症及缺陷症候群及/或American Psychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ,第4版,Washington D.C.,2000或International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems中所述之類型，或熟習此項技術者已知之其他類型。

「精神分裂症相關認知障礙」或「CIAS」包括注意力、工作記憶、語言學習及問題解決之神經心理缺陷。認為此等缺陷與機能狀態(例如社會行為、工作業績及日常生活活動)之障礙有關。

如本文中所使用，「老年保護活性」或「老年保護劑」意謂經由降低不危急生命但與老化過程相關且常見於老年人中之病理或病狀的強度之量及/或程度來延緩衰老及/或延長壽命及/或增加或改善生活品質之生物活性。不危急生命但與老化過程相關之病理或病狀包括諸如失明(白內障)、皮膚毛髮層退化(禿髮)及由肌肉及/或脂肪細胞死亡引起之年齡相關體重減輕的病理或病狀。

如本文中所使用，注意力不足過動症(ADHD)為存在於學齡兒童中最常見之兒童神經精神病學病狀，其影響此群體之約5-8%。ADHD係指最初出現在兒童期且特徵為過動、衝動性及/或注意力缺乏之慢性病症。ADHD之特徵為注意力缺乏及/或衝動性-過動之持續性模式，其比在相同發育程度或階段之個體中所觀察到的極端得多。自家庭及雙胞胎研究得到大量證據，證明ADHD具有顯著遺傳成份。認為此病症歸因於環境與遺傳因素之相互作用。ADHD包括ADHD之所有已知類型。舉例而言，精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic ＆ Statistical Manual for Mental Disorders ，DSM-IV)鑑別出ADHD之三種子型：(1)複合型ADHD，其特徵為注意力缺乏與過動-衝動性症狀；2.主要為注意力缺乏型ADHD，其特徵為注意力缺乏，而非過動-衝動性症狀；及3.主要為過動-衝動型ADHD，其特徵為過動-衝動性，而非注意力缺乏症狀。

如本文中所使用，注意力缺乏症(ADD)係指特徵為注意力分散及衝動性之神經剌激處理病症，其會導致不能控制行為且會減弱個體之社會、學術或職業功能及發展。ADD可藉由已知方法來診斷，該等方法可包括觀察行為及診斷性訪談技術。

如本文中所使用，「過敏性疾病」係指特徵為肥大細胞及嗜鹼性球過度活化及產生IgE免疫球蛋白而導致極端發炎反應之免疫系統病症。其表示對稱為過敏原之環境物質過敏的形式且為後天性疾病。常見過敏性反應包括濕疹、蕁麻疹、枯草熱、哮喘、食物過敏及對螫咬昆蟲(諸如黃蜂及蜜蜂)之毒液之反應。過敏性反應伴有組織胺之過度釋放，且因此可用抗組織胺劑治療。

如本文中所使用，「組合療法」意謂包括兩種或兩種以上不同化合物之療法。因此，在一態樣中，提供包含本文所詳述之化合物與另一種化合物之組合療法。在一些變化形式中，組合療法視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥活性化合物及/或惰性物質。在各實施例中，與單獨投與單一本發明化合物相比，用組合療法治療可產生加合或甚至協同(大於加合)效果。在一些實施例中，與一般用於個別療法之量相比，較低量之各化合物用作組合療法之一部分。較佳地，與單獨使用任一個別化合物相比，使用組合療法獲得相同或更大之治療益處。在一些實施例中，與一般用於個別化合物或療法之量相比，組合療法中使用較少量(例如較低劑量或頻率較低之給藥時程)之化合物獲得相同或更大之治療益處。較佳地，使用少量化合物使得一或多種與化合物相關之副作用之數目減少，嚴重程度、頻率降低，及/或持續時間縮短。

如本文中所使用，術語「有效量」意謂結合功效及毒性參數以及根據實踐專業人員之知識，在既定治療形式下應有效之本發明化合物之量。如此項技術中所瞭解，有效量可為一或多次劑量，亦即可能需要單次劑量或多次劑量來達到所需治療終點。在投與一或多種治療劑之情況下可考慮有效量，且若結合一或多種其他藥劑達成所需或有益結果，則可考慮以有效量給與單一藥劑。由於共投與之化合物具有組合作用(例如加合或協同效應)，所以可視情況降低任一化合物之合適劑量。

如本文中所使用，「單位劑型」係指適用作單位劑量之物理不連續單位，各單位含有經計算以產生所需治療作用之預定數量的活性成份以及所需醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。

如本文中所使用，術語「控制釋放」係指不立即釋放藥物之含有藥物之調配物或其部份，亦即在使用「控制釋放」調配物之情況下，投藥不會立刻將藥物釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以歷經長時期逐漸釋放藥物化合物之儲槽式調配物。控制釋放調配物可包括各種藥物傳遞系統，一般包含將藥物化合物與載劑、聚合物或具有所需釋放特徵(例如pH值依賴性或非pH值依賴性溶解度、不同水溶解度及其類似特徵)之其他化合物混合及根據所需傳遞途徑(例如包覆包衣膠囊、可植入儲集囊、含有生物可降解膠囊之可注射溶液及其類似物)來調配混合物。

如本文中所使用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂在生物學上或其他方面無不合意之物質，例如該物質可併入向患者投與之醫藥組合物中而不引起任何顯著不良生物作用或以有害方式與含有該物質之組合物的任一其他組份相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及製造測試之所需標準，及/或包括在由美國食品與藥品管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成份指南(Inactive Ingredient Guide)上。

「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或藥品向個體投與之鹽。醫藥學上可接受之鹽意欲離子相互作用而非共價鍵。因此，N -氧化物不視為鹽。舉例而言，該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，諸如乙酸、乙二酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似酸；(2)母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似鹼。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似鹼。醫藥學上可接受之鹽之其他實例包括Berge等人,Pharmaceutical Salts,J. Pharm. Sci . 1977年1月;66(1):1-19中所列之鹽。醫藥學上可接受之鹽可在製造過程中現場製備，或藉由使游離酸或游離鹼形式之經純化之本發明化合物與適合有機鹼或無機鹼或有機酸或無機酸分別單獨反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。應瞭解提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，尤其為溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量之溶劑，且通常在結晶過程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體填充排列。多晶型物通常具有不同X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解度。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度之多種因素可使單一晶體形式佔優勢。

如本文中所使用，術語「賦形劑」意謂可用於產生藥物或藥品(諸如含有本發明化合物作為活性成份之錠劑)之惰性或非活性物質。術語賦形劑可涵蓋多種物質，包括(但不限於)用作黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、供非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠劑之物質、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕式粒化劑之任何物質。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚乙烯吡咯酮(povidone)、三仙膠等；包衣包括例如酞酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc(dc=「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠劑之物質包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式粒化劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。

「烷基」係指且包括飽和直鏈、分支鏈或環狀單價烴結構及其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子之烷基(「C₁ -C₂₀ 烷基」)。更特定烷基為具有1至8個碳原子之烷基(「C₁ -C₈ 烷基」)。當命名具有特定數目之碳的烷基殘基時，意欲涵蓋且描述具有該數目之碳的所有幾何異構體；因此，舉例而言，「丁基」意欲包括正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基及環丁基；「丙基」包括正丙基、異丙基及環丙基。此術語由諸如甲基、第三丁基、正庚基、辛基、環己基甲基、環丙基及其類似基團之基團來例示。環烷基為烷基之子集且可由一個環組成，諸如環己基，或由多個環組成，諸如金剛烷基。包含一個以上環之環烷基可為稠環、螺環或橋環，或其組合。較佳環烷基為具有3至13個環碳原子之飽和環烴。更佳環烷基為具有3至8環碳原子之飽和環烴(「C₃ -C₈ 環烷基」)。環烷基之實例包括金剛烷基、十氫萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。

「伸烷基」係指與烷基相同、但具有二價之殘基。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、伸丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)及其類似基團。

「烯基」係指具有至少一個烯烴不飽和位點(亦即具有至少一個式C=C部分)且較佳具有2至10個碳原子及更佳2至8個碳原子之不飽和烴基。烯基之實例包括(但不限於)-CH₂ -CH=CH-CH₃ 及-CH₂ -CH₂ -環己烯基，其中後一實例之乙基可在環上之任何可用位置與環己烯基部分連接。環烯基為烯基之子集且可由一個環組成，諸如環己基，或由多個環組成，諸如降烯基。更佳環烯基為具有3至8個環碳原子之不飽和環烴(「C₃ -C₈ 環烯基」)。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及其類似基團。

「炔基」係指具有至少一個炔系不飽和位點(亦即具有至少一個式C=C部分)且較佳具有2至10個碳原子及更佳2至8個碳原子之不飽和烴基及其類似基團。

「經取代之烷基」係指具有1至5個取代基之烷基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基(oxo)、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。

「經取代之烯基」係指具有1至5個取代基之烯基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。

「經取代之炔基」係指具有1至5個取代基之炔基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。

「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代之烯基-C(O)-、環烷基-C(O)-、經取代之環烷基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代之炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代之芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代之雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-及經取代之雜環基-C(O)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基如本文所定義。

「醯氧基」係指基團H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、經取代之烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經取代之烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經取代之炔基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、經取代之環烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經取代之芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經取代之雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-及經取代之雜環基-C(O)O-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基如本文所定義。

「雜環」或「雜環基」係指具有單個環或多個稠環且具有1至10個環碳原子及1至4個環雜原子(諸如氮、硫或氧)之飽和或不飽和非芳族基及其類似基團。包含一個以上環之雜環可為稠環、螺環或橋環，或其任何組合。在稠環系統中，一或多個環可為芳基或雜芳基。具有一個以上環之至少一個環為芳族環的雜環可在非芳族環位置或芳族環位置與母結構連接。在一變化形式中，具有一個以上環之至少一個環為芳族環的雜環在非芳族環位置與母結構連接。

「經取代之雜環」或「經取代之雜環基」係指經1至3個取代基取代之雜環基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。在一變化形式中，經取代之雜環為經另一環取代之雜環，其中該另一環可為芳族環或非芳族環。

「芳基」或「芳(Ar)」係指具有單個環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基，該等稠環可為芳族環或不為芳族環。在一變化形式中，芳基含有6至14個環碳原子。具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的芳基可在芳族環位置或非芳族環位置與母結構連接。在一變化形式中，具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的芳基在芳族環位置與母結構連接。

「雜芳基」或「雜芳(HetAr)」係指具有1至10個環碳原子及至少一個包括(但不限於)諸如氮、氧及硫之雜原子之環雜原子的不飽和芳族碳環基。雜芳基可具有單個環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可為芳族環或不為芳族環。具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的雜芳基可在芳族環位置或非芳族環位置與母結構連接。在一變化形式中，具有一個以上環之至少一個環為非芳族環的雜芳基在芳族環位置與母結構連接。

「經取代之芳基」係指具有1至5個取代基之芳基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之基團：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。

「經取代之雜芳基」係指具有1至5個取代基之雜芳基，該等取代基包括(但不限於)諸如以下之基團：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及其類似基團。

「芳烷基」係指芳基部分與烷基殘基連接且可在該芳基或該烷基殘基與母結構連接之殘基。較佳地，芳烷基經由烷基部分與母結構連接。在一變化形式中，芳烷基為至少一個環烷基部分與至少一個芳基部分稠合之稠環系統。

「經取代之芳烷基」係指芳基部分與經取代之烷基殘基連接且可在該芳基或該烷基殘基與母結構連接之殘基。當芳烷基經由烷基部分與母結構連接時，其亦可稱為「烷芳基」。更特定烷芳基為烷基部分中具有1至3個碳原子之烷芳基(「C₁ -C₃ 烷芳基」)。

「烷氧基」係指基團烷基-O-，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似基團。類似地，烯氧基係指基團「烯基-O-」且炔氧基係指基團「炔基-O-」。「經取代之烷氧基」係指基團經取代之烷基-O。

「未經取代之胺基」係指基團-NH₂ 。

「經取代之胺基」係指基團-NR_a R_b ，其中(a)R_a 及R_b 基團各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，其限制條件為R_a 與R_b 基團皆不為H；或(b)R_a 及R_b 與氮原子一起接合形成雜環或經取代之雜環。

「醯基胺基」係指基團-C(O)NR_a R_b ，其中R_a 及R_b 獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，或R_a 及R_b 基團可與氮原子一起接合形成雜環或經取代之雜環。

「胺基醯基」係指基團-NR_a C(O)R_b ，其中R_a 及R_b 基團各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基或經取代之雜環基。較佳地，R_a 為H或烷基。

「胺基磺醯基」係指基團-NRSO₂ -烷基、-NRSO₂ -經取代之烷基、-NRSO₂ -烯基、-NRSO₂ -經取代之烯基、-NRSO₂ -炔基、-NRSO₂ -經取代之炔基、-NRSO₂ -環烷基、-NRSO₂ -經取代之環烷基、-NRSO₂ -芳基、-NRSO₂ -經取代之芳基、-NRSO₂ -雜芳基、-NRSO₂ -經取代之雜芳基、-NRSO₂ -雜環基及-NRSO₂ -經取代之雜環基，其中R為H或烷基且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基如本文所定義。

「磺醯基胺基」係指基團-SO₂ NH₂ 、-SO₂ NR-烷基、-SO₂ NR-經取代之烷基、-SO₂ NR-烯基、-SO₂ NR-經取代之烯基、-SO₂ NR-炔基、-SO₂ NR-經取代之炔基、-SO₂ NR-芳基、-SO₂ NR-經取代之芳基、-SO₂ NR-雜芳基、-SO₂ NR-經取代之雜芳基、-SO₂ NR-雜環基及-SO₂ NR-經取代之雜環基，其中R為H或烷基或-SO₂ NR₂ ，其中兩個R基團與其所連接之氮原子一起形成雜環或經取代之雜環。

「磺醯基」係指基團-SO₂ -烷基、-SO₂ -經取代之烷基、-SO₂ -烯基、-SO₂ -經取代之烯基、-SO₂ -炔基、-SO₂ -經取代之炔基、-SO₂ -芳基、-SO₂ -經取代之芳基、-SO₂ -雜芳基、-SO₂ -經取代之雜芳基、-SO₂ -雜環基及-SO₂ -經取代之雜環基。

「胺基羰基烷氧基」係指基團-NR_a C(O)OR_b ，其中R_a 及R_b 基團各獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基。

「羰基伸烷基烷氧基」係指基團-C(=O)-(CH₂ )_n -OR，其中R為經取代或未經取代之烷基且n為1至100之整數，n更佳為1至10或1至5之整數。

「鹵基」或「鹵素」係指原子序數為9至85之第17族系列之元素。較佳鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。當殘基經一個以上鹵素取代時，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴來提及，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可(但不一定)為相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範疇內。各H經鹵基置換之烷基被稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF₃ )。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素替代構成烷氧基之烷基部分之烴中各H的烷氧基。全鹵烷氧基之一實例為三氟甲氧基(-OCF₃ )。

「羰基」係指基團C=O。

「氰基」係指基團-CN。

「側氧基」係指部分=O。

「硝基」係指基團-NO₂ 。

「硫烷基」係指基團-S-烷基。

「烷基磺醯基胺基」係指基團-R¹ SO₂ NR_a R_b ，其中R_a 及R_b 獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基，或R_a 及R_b 基團可與氮原子一起接合形成雜環或經取代之雜環且R¹ 為烷基。

如本文中所使用，「羰基烷氧基」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代之烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代之炔基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環基或-C(O)O-經取代之雜環基。

「偕」係指與同一原子連接之兩個部分之間的關係。舉例而言，在殘基-CH₂ -CHR¹ R² 中，R¹ 與R² 相偕，且R¹ 可稱為R² 之偕R基團。

「鄰」係指與相鄰原子連接之兩個部分之間的關係。舉例而言，在殘基-CHR¹ -CH₂ R² 中，R¹ 與R² 相鄰，且R¹ 可稱為R² 之鄰R基團。

「實質上純」化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%之雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之化合物。舉例而言，實質上純(S)化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%或不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%之(R)形式化合物。

本發明之化合物

本文詳述本發明化合物，包括在本發明之發明內容及隨附申請專利範圍中。本發明包括所有本文所述之化合物的用途，包括本文所述之化合物的任何及所有立體異構體(包括幾何異構體(順式/反式)或E/Z異構體)、鹽及溶劑合物，以及製備該等化合物之方法。

本發明涵蓋式(I)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分；R¹¹ 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；R¹² 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，該化合物不為表A中之化合物。表A中之化合物具有如下式(I)結構，其中R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，R¹ 、m、q及Q如表A中所列，且X⁹ 為CR⁴ (其中R⁴ 如表A中所列)。當列出R⁴ 為H時，X⁹ 為CH。

亦提供在多種治療應用中使用本文所述之化合物(諸如式(I)化合物)的方法。亦涵蓋使用表A之化合物的方法。因此，提供使用式(I-1)化合物之方法：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分；R¹¹ 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；R¹² 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基。

在一變化形式中，提供如下式(V)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 如關於式(I)所定義且R¹¹ 及R¹² 獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基、經取代或未經取代之雜環基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型。在一此類變化形式中，R¹¹ 及R¹² 不為H。在另一變化形式中，R¹² 不為H，諸如當R¹² 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基時。

在一變化形式中，化合物具有R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H之式(I)。在一此類變化形式中，化合物具有R¹¹ 為C₁ -C₈ 烷基之式(I)。舉例而言，在一態樣中，化合物具有R¹¹ 為甲基之式(I)。在另一此類變化形式中，化合物具有R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基之式(I)。舉例而言，在一態樣中，化合物具有R¹² 為甲基、乙基、環丙基或三氟甲基之式(I)。在一態樣中，化合物具有R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基及乙基)之式(I)。在另一態樣中，化合物具有R¹² 為C₃ -C₈ 環烷基(例如環丙基)之式(I)。在另一態樣中，化合物-具有R¹² 為C₁ -C₈ 全鹵烷基(例如三氟甲基)之式(I)。在另一此類變化形式中，R¹¹ 及R¹² 獨立地為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在另一此類變化形式中，R¹¹ 為C₁ -C₈ 烷基且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。舉例而言，在一態樣中，化合物具有R¹¹ 與R¹² 皆為甲基之式(I)，且在另一態樣中，具有R¹¹ 為甲基且R¹² 為甲基、乙基、環丙基或三氟甲基之式(I)。在包括(但不限於)此段之變化形式的適當情況下，在一變化形式中，式(I)化合物藉由Q為經取代或未經取代之雜芳基進一步定義。

當Q為未經取代或經取代之雜芳基時，在一變化形式中，其為含有環氮原子之雜芳基。在一態樣中，當Q為未經取代或經取代之雜芳基時，該雜芳基僅含有氮及碳環原子。在一特定變化形式中，Q為可在任何可用環位置與母結構結合之未經取代之吡啶基。舉例而言，在式(I)之一變化形式中，Q為4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基。當Q為經取代之雜芳基時，在一態樣中，其為經取代之吡啶基。當Q為經取代之吡啶基時，該吡啶基可經一個或一個以上取代基取代且該經取代之吡啶基可在任何可用環位置與母結構結合。舉例而言，在式(I)之一變化形式中，Q為經單取代之吡啶基，其中取代基為C₁ -C₈ 未經取代之烷基(例如甲基)。

在一特定變化形式中，化合物具有q與m皆為0且R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H之式(I)。舉例而言，在一變化形式中，q與m皆為0且R¹¹ 及R¹² 如前段中所詳述之任一變化形式中所提供。在一特定此類變化形式中，q與m皆為0且R¹² 為甲基。在另一變化形式中，化合物具有如下式(I)，其中q與m皆為0，R¹² 為甲基且(i)-(iii)中至少一者適用：(i)X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)；(ii)Q為經取代之苯基；及(iii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在另一變化形式中，化合物具有如下式(I)，其中q與m皆為0，R¹² 為甲基且(i)-(iii)中至少一者適用：(i)X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；(ii)Q為經取代或未經取代之吡啶基；及(iii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。

在式(I)之一變化形式中，q與m皆為0，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)且X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基。在一此類變化形式中，q與m皆為0，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)，X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且化合物進一步具有一或多個以下結構特徵：(i)Q為經取代之芳基；(ii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH；(iii)R¹¹ 為H；(iv)R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H；及(v)R¹ 為烷基。在一特定此類變化形式中，q與m皆為0，R¹² 為甲基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。在一更特定此類變化形式中，q與m皆為0，R¹² 為甲基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且(i)-(v)中至少一者適用：(i)Q為經取代之苯基；(ii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH；(iii)R¹¹ 為H；(iv)R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H；及(v)R¹ 為甲基。

在一變化形式中，化合物具有q為0且m為1之式(I)。在一此類變化形式中，化合物具有q為0、m為1且R¹¹ 與R¹² 皆為H之式(I)。在另一態樣中，化合物具有q為0、m為1且Q為未經取代之芳基或雜芳基之式(I)。

在另一變化形式中，化合物具有如下式(I)，其中Q為經二取代或經三取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基。在一態樣中，化合物具有Q為經二取代或經三取代之芳基的式(I)。當Q為經二取代或經三取代之芳基時，取代基可相同或不同且可位於芳基環上之任何可用位置。在一態樣中，Q為經二取代或經三取代之苯基(例如4-甲氧基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基及2,4,6-三氟苯基)。在另一態樣中，Q為經至少一個氯基或甲基取代之苯基(例如4-氯苯基及4-甲基苯基)。在另一態樣中，化合物具有Q為經取代之雜芳基(例如Q為6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基或嘧啶基)的式(I)。在一態樣中，Q為經取代之吡啶基，諸如6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基及5-三氟甲基-3-吡啶基。在另一變化形式中，提供Q為未經取代之雜芳基且R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基(諸如甲基)的式(I)化合物。在一此類變化形式中，Q為吡啶基(例如4-吡啶基)且R¹² 為甲基。

在一變化形式中，化合物具有X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ (其中R⁴ 為氯基)之式(I)。在此類變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。在另一變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 為CH。在一態樣中，化合物具有如下式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基(例如當X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基時)，且Q為未經取代之芳基(例如苯基)、經取代之芳基(例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基及2,4-二氯苯基)、未經取代之雜芳基(例如3-吡啶基及4-吡啶基)或經取代之雜芳基(例如6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基及5-三氟甲基-3-吡啶基)。在一特定變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，R¹ 為甲基或環丙基且Q為未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基或經取代之雜芳基。

在本文所詳述之式(I)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(I)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(I)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(I)化合物呈Z構型。

在某些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-A)，如同特定及個別地列出式(I-A)之各個變化形式一般。在一變化形式中，本文詳述式(I-A)化合物，其限制條件為該化合物不為表A之化合物。在另一變化形式中，涵蓋式(I-A)化合物(包括表A之化合物)以及使用及投與該等化合物之方法。在式(I-A)之一態樣中，q為1。在式(I-A)之另一變化形式中，q為0且R¹² 不為H(例如其中R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基)。在式(I-A)之另一特定變化形式中，q為0且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)。在一此類變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-A)之一變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q不為經鹵基取代之苯基。在式(I-A)之一更特定變化形式中，q為0，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在式(I-A)之一甚至更特定之變化形式中，q為0，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，R¹ 為烷基(例如甲基)且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 各為H。在本文所詳述之式(I-A)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(I-A)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(I-A)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(I-A)化合物呈Z構型。

在其他實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-B)，如同特定及個別地列出式(I-B)之各個變化形式一般。在一變化形式中，本文詳述式(I-B)化合物，其限制條件為該化合物不為表A之化合物。在另一變化形式中，涵蓋式(I-B)化合物(包括表A之化合物)以及使用及投與該等化合物之方法。在式(I-B)之一態樣中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H。在式(I-B)之一此類變化形式中，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在式(I-B)之一態樣中，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基。在式(I-B)之另一變化形式中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H且R¹ 為C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-B)之一變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q不為經鹵基取代之苯基。在式(I-B)之一更特定變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基且R¹ 為C₁ -C₈ 烷基。在式(I-B)之一甚至更特定之變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在式(I-B)之另一變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，R¹ 為烷基且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 各為H。在本文所詳述之式(I-B)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(I-B)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(I-B)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(I-B)化合物呈Z構型。舉例而言，提供如下式(I-B)化合物，其中R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且該化合物呈E構型。同樣，亦提供如下式(I-B)化合物，其中R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且該化合物呈Z構型。

在特定實施例中，具有式(I-B)之化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I-B)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-B)及式(I)之變化形式適用於式(I-b1)及(I-b2)，如同特定及個別地列出式(I-b1)及(I-b2)之各個變化形式一般。在一變化形式中，本文詳述式(I-b1)及(I-b2)之化合物，其限制條件為該化合物不為表A之化合物。在另一變化形式中，提供式(I-b1)及(I-b2)之化合物(包括表A之化合物)，且涵蓋使用及投與該等化合物之方法。在式(I-b1)及(I-b2)之一變化形式中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H。在式(I-b1)及(I-b2)之一此類變化形式中，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在一此類變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在另一變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q不為經鹵基取代之苯基。在一變化形式中，化合物具有R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)之式(I-b1)。在另一變化形式中，化合物具有R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)之式(I-b1)。在式(I-b1)之一特定變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)。在式(I-b1)之一更特定變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)，且(i)-(iv)中至少一者適用：(i)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH；(ii)Q為未經取代之芳基(例如苯基)、經取代之芳基(例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基及2,4-二氟苯基)、未經取代之雜芳基(例如3-吡啶基及4-吡啶基)或經取代之雜芳基(例如6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基及5-三氟甲基-3-吡啶基)；(iii)R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基及環丙基)；及(iv)R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H。在式(I-b1)之另一變化形式中,R¹¹ 為H，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。該等變化形式亦適用於式(I-b2)。

在其他實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-C)，如同特定及個別地列出式(I-C)之各個變化形式一般。在式(I-C)之一變化形式中，R^8a 及R^8b 各為H。在式(I-C)之另一變化形式中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者為H。在式(I-C)之另一變化形式中，R¹¹ 與R¹² 皆為H。在式(I-C)之一態樣中，R^8a 及R^8b 各為H且R¹¹ 與R¹² 中至少一者為H。在式(I-C)之一此類態樣中，R^8a 及R^8b 各為H，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在式(I-C)之另一此類態樣中，R^8a 、R^8b 、R¹¹ 及R¹² 各為H。在式(I-C)之一特定變化形式中，R^8a 、R^8b 、R¹¹ 及R¹² 各為H且X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)。在式(I-C)之一特定變化形式中，R^8a 、R^8b 、R¹¹ 及R¹² 各為H且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)。在式(I-C)之一更特定變化形式中，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 及R¹² 各為H，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)且R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)。在本文所詳述之式(I-C)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(I-C)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(I-C)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(I-C)化合物呈Z構型。

在特定實施例中，式(I-C)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I-C)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-C)及式(I)之變化形式適用於式(I-c1)及(I-c2)，如同特定及個別地列出式(I-c1)及(I-c2)之各個變化形式一般。

在其他實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-D)，如同特定及個別地列出式(I-D)之各個變化形式一般。在式(I-D)之一態樣中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如當R¹² 為甲基時)。在式(I-D)之另一態樣中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如當R¹² 為甲基時)且R^8c 與R^8d 皆為H。在式(I-D)之另一態樣中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如當R¹² 為甲基時)，R^8c 與R^8d 皆為H，且X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基。在本文所詳述之式(I-D)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(I-D)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(I-D)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(I-D)化合物呈Z構型。

在特定實施例中，式(I-D)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I-D)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-D)及式(I)之變化形式適用於式(I-d1)及(I-d2)，如同特定及個別地列出式(I-d1)及(I-d2)之各個變化形式一般。

在其他實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-E)，如同特定及個別地列出式(I-E)之各個變化形式一般。在式(I-E)之一特定變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基。在式(I-E)之其他變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在式(I-E)之其他變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且Q為經取代之芳基。在式(I-E)之其他變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-E)之一態樣中，R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基。在式(I-E)之另一態樣中，R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)，且Q為經取代之芳基(例如經取代之苯基)。在式(I-E)之另一態樣中，R¹ 為甲基，R⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且Q為經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-E)之另一變化形式中，Q為經取代或未經取代之雜芳基。當Q為未經取代或經取代之雜芳基時，在一變化形式中，其為含有環氮原子之雜芳基。在一態樣中，當Q為未經取代或經取代之雜芳基時，該雜芳基僅含有氮及碳環原子。在一特定變化形式中，Q為可在任何可用環位置與母結構結合之未經取代之吡啶基。舉例而言，在式(I)之一變化形式中，Q為4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基。當Q為經取代之雜芳基時，在一態樣中，其為經取代之吡啶基。當Q為經取代之吡啶基時，該吡啶基可經一個或一個以上取代基取代且該經取代之吡啶基可在任何可用環位置與母結構結合。舉例而言，在式(I-E)之一變化形式中，Q為經單取代之吡啶基，其中取代基為C₁ -C₈ 未經取代之烷基(例如甲基)。在式(I-E)之一特定變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-E)之另一變化形式中，Q為經取代或未經取代之吡啶基且(i)-(iii)中至少一者適用：(i)X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基；(ii)R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基；及(iii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。

在特定實施例中，式(I-E)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(I-E)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-E)及式(I)之變化形式適用於式(I-e1)及(I-e2)，如同特定及個別地列出式(I-e1)及(I-e2)之各個變化形式一般。在化合物(I-e1)及(1-e2)之一特定變化形式中，Q為經取代或未經取代之雜芳基。

在其他實施例中，式(I)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中X⁹ 為CH或CR⁴ 且R⁴ 及Q如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-F)，如同特定及個別地列出式(I-F)之各個變化形式一般。在式(I-F)之一變化形式中，X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為-鹵基或經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基。在式(I-F)之一特定變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)。在式(I-F)之另一特定變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)。在式(I-F)之一特定變化形式中，X⁹ 為CH。在式(I-F)之其他變化形式中，Q為經取代或未經取代之雜芳基。在一變化形式中，Q為未經取代之雜芳基(例如4-吡啶基或4-嘧啶基)。在式(I-F)之其他變化形式中，X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-F)之一態樣中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-F)之另一態樣中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如氯基)，且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-F)之另一態樣中，X⁹ 為CH且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(I-F)之另一態樣中，X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基或氯基，且Q為4-吡啶基。

在特定實施例中，式(I-F)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中X⁹ 為CH或CR⁴ 且R⁴ 及Q如關於本文所詳述之式(I-F)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-F)及式(I)之變化形式適用於式(I-f1)及(I-f2)，如同特定及個別地列出式(I-f1)及(I-f2)之各個變化形式一般。在式(I-f1)之一特定態樣中，X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基或氯基，且Q為4-吡啶基。在式(I-f2)之一特定態樣中，X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基或氯基，且Q為4-吡啶基。

在一變化形式中，提供式(J-1)化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R⁴ 、R¹² 及Q如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(J-1)，如同特定及個別地列出式(J-1)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，提供如下式(J-1)化合物或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R⁴ 為H、鹵基、三氟甲基、C₁ -C₈ 未經取代之烷基或經取代之胺基；R¹² 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之芳基、鹵基及烷氧基；Q為經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型。在式(J-1)之一變化形式中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基或經鹵基或羥基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹ 為甲基、2-鹵乙基(例如2-氟乙基)、2,2,2-三氟乙基或經羥基取代之戊基。在式(J-1)之一特定變化形式中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH。在式(J-1)之另一變化形式中，R⁴ 為H、鹵基、甲基、三氟甲基或式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基。當R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)時，在一態樣中，R⁴ 為氯基。在式(J-1)之一變化形式中，R⁴ 為H、甲基或氯基。在式(J-1)之一變化形式中，R⁴ 為甲基或氯基。當R⁴ 為式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基時，在一態樣中，C₁ -C₈ 未經取代之烷基為直鏈C₁ -C₈ 未經取代之烷基，諸如甲基或乙基。在式(J-1)之一特定變化形式中，R⁴ 為-N(H)(CH₃ )。應瞭解式(J-1)之任何R¹ 與式(J-1)之任何R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(J-1)化合物，其中R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH且R⁴ 為H、氯基、氟基、甲基、三氟甲基或-N(H)(CH₃ )。同樣，提供如下式(J-1)化合物，其中R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基、甲基或式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基或甲基之式(J-1)化合物。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)、三氟甲基或甲基之式(J-1)化合物。在式(J-1)之一變化形式中，R¹² 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基、羥基、羧基或醯胺基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹² 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經胺基取代之甲基。在一特定變化形式中，R¹² 為甲基。當式(J-1)之Q為經取代之芳基時，在一態樣中，Q為經取代之苯基。在一態樣中，Q為經單取代之苯基。在一特定態樣中，式(J-1)之Q為經鹵基取代之苯基、經烷氧基取代之苯基或經醯基胺基取代之苯基。因此，提供如下式(J-1)化合物，其中在一變化形式中，Q為經氟基、C₁ -C₈ 烷氧基(例如甲氧基)、式-C(O)NH(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之醯基胺基部分或式-C(O)N(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)₂ 之醯基胺基部分單取代之苯基，諸如2-氟-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-(C(O)NH(CH₃ ))及4-(C(O)N(CH₃ )₂ )-苯基。在一態樣中，Q為經二取代之苯基。在一態樣中，式(J-1)之Q為經二鹵基取代之苯基，諸如3,4-二氟-苯基。在一特定態樣中，式(I-G)之Q為經一個鹵基及一個C₁ -C₈ 烷氧基(例如甲氧基)取代之苯基。因此，提供如下式(J-1)化合物，其中在一變化形式中，Q為經氟基及C₁ -C₈ 烷氧基取代之苯基，諸如3-氟-4-甲氧基-苯基。當式(J-1)之Q為經取代或未經取代之雜芳基時，在一變化形式中，該經取代或未經取代之雜芳基為吡啶基或嘧啶基部分。因此，在式(J-1)之一態樣中，Q為未經取代之吡啶基或嘧啶基，諸如3-吡啶基、4-吡啶基及4-嘧啶基。在式(J-1)之另一態樣中，Q為經取代之吡啶基，諸如6-甲基-3-吡啶基。應瞭解式(J-1)之任何Q與式(J-1)之任何R¹ 及/或R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(J-1)化合物，其中R¹ 為-CH₂ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R⁴ 為H、氯基、氟基、甲基、三氟甲基或-N(H)(CH₃ )且Q為4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-嘧啶基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基或4-二甲基胺甲醯基-苯基。同樣，提供如下式(J-1)化合物，其中R¹ 為甲基；R⁴ 為H、鹵基或甲基且Q為未經取代之吡啶基。在式(J-1)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。在式(J-1)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在Z雙鍵構型。

在特定變化形式中，式(J-1)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R⁴ 、R¹² 及Q如關於本文所詳述之式(J-1)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(J-1)之變化形式適用於式(J-1a)及(J-1b)，如同特定及個別地列出式(J-1a)及(J-1b)之各個變化形式一般。在式(J-1a)之一特定態樣中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R⁴ 為H、氯基、氟基、甲基、三氟甲基或-N(H)(CH₃ )；R¹² 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基、羥基、羧基或醯基胺基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹ 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經胺基取代之甲基且Q為4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-嘧啶基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基或4-二甲基胺甲醯基-苯基。在式(J-1a)之另一態樣中，R¹ 為甲基，R⁴ 為H、氯基或甲基，R¹² 為甲基且Q為經取代或未經取代之吡啶基。在式(J-1b)之一特定態樣中，R¹ 為甲基，R⁴ 為甲基，R¹² 為甲基.且Q為經取代或未經取代之吡啶基。亦提供式(J-1)、(J-1a)及(J-1b)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

在一變化形式中，提供式(J-2)化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R⁴ 為H、鹵基或C₁ -C₈ 未經取代之烷基，R¹² 為經取代或未經取代之C_1-8 烷基、經取代或未經取代之芳基、鹵基及烷氧基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型，且其中R⁴ 及吡啶基部分可在任何可用位置與母結構連接。在式(J-2)之一變化形式中，R¹ 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基或羥基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹ 為甲基、2-鹵乙基(例如2-氟乙基)、2,2,2-三氟乙基或經羥基取代之戊基。在式(J-2)之一特定變化形式中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH。在式(J-2)之另一變化形式中，R⁴ 為H、鹵基、三氟甲基或甲基。當R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)時，在一態樣中，R⁴ 為氯基。在式(J-2)之一變化形式中，R⁴ 為H、甲基或氯基。在式(J-2)之一變化形式中，R⁴ 為甲基或氯基。在式(J-1)之一變化形式中，R¹² 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基、羥基、羧基或醯基胺基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R^J 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經醯胺基取代之甲基。在一特定變化形式中，R¹² 為甲基。應瞭解式(J-2)之任何R¹ 與式(J-2)之任何R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(J-2)化合物，其中R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH且R⁴ 為H、氯基、氟基、三氟甲基或甲基。同樣，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基或甲基之式(J-2)化合物。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)、三氟甲基或甲基之式(J-2)化合物。在式(J-2)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。在式(J-2)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。

在特定變化形式中，式(J-2)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R⁴ 及R¹² 如關於式(J-2)所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(J-2)之變化形式適用於式(J-2a)及(J-2b)，如同特定及個別地列出式(J-2a)及(J-2b)之各個變化形式一般。亦提供式(J-2)、(J-2a)及(J-2b)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

亦提供式(J-3)及(J-4)之化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F；R^9c 為F、OCH₂ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ ，且R¹² 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基、羥基、羧基或醯基胺基取代之C₁ -C₈ 烷基。在式(J-3)及(J-4)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F；R^9c 為F、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ ；且R¹² 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經醯胺基取代之甲基。在另一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H；R^9c 為F、OCH₃ ；且R¹² 為甲基。

亦涵蓋式(J-5)及(J-6)之化合物，

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；且R¹² 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經醯胺基取代之甲基。在式(J-5)及(J-6)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；且R¹² 為CH₃ 。在另一變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl或F；且R¹² 為CH₃ 。

在一變化形式中，提供式(J-7)或(J-8)之化合物

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；R^9c 為H、F、CH₃ 、CF₃ 、OCH₂ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ ；且R¹² 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經醯胺基取代之甲基。在式(J-7)及(J-8)之一變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；且R^9c 為H、F、CF₃ 或CH₃ ；且R¹² 為甲基。在一特定變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、CF₃ 、Cl或F；且R^9c 為H、CF₃ 或CH₃ 。

在另一變化形式中，提供式(J-9)及(J-10)之化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₂ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；且R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F、-CF₃ 或-NHCH₃ 。R¹² 為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環己基、鹵基(例如氟基)、經羧基取代之甲基或經醯胺基取代之甲基。在式(J-9)及(J-10)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；且R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ 。在一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、CF₃ 、Cl或F；且R¹² 為甲基。

在一變化形式中，提供式(I-G)化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 、R⁴ 及Q如關於本文所詳述之式(I)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(I-G)，如同特定及個別地列出式(I-G)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，提供如下式(I-G)化合物或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R⁴ 為H、鹵基、三氟甲基、C₁ -C₈ 未經取代之烷基或經取代之胺基；Q為經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型。在式(I-G)之一變化形式中，R¹ 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基或羥基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹ 為甲基、2-鹵乙基(例如2-氟乙基)、2,2,2-三氟乙基或經羥基取代之戊基。在式(I-G)之一特定變化形式中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH。在式(I-G)之另一變化形式中，R⁴ 為H、鹵基、甲基、三氟甲基或式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基。當R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)時，在一態樣中，R⁴ 為氯基。在式(I-G)之一變化形式中，R⁴ 為H、甲基或氯基。在式(I-G)之一變化形式中，R⁴ 為甲基或氯基。當R⁴ 為式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基時，在一態樣中，C₁ -C₈ 未經取代之烷基為直鏈C₁ -C₈ 未經取代之烷基，諸如甲基或乙基。在式(I-G)之一特定變化形式中，R⁴ 為-N(H)(CH₃ )。應瞭解式(I-G)之任何R¹ 與式(I-G)之任何R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(I-G)化合物，其中R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH，且R⁴ 為H、氯基、氟基、甲基、三氟甲基或-N(H)(CH₃ )。同樣，提供如下式(I-G)化合物，其中R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基、甲基或式-N(H)(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之經取代之胺基。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基、三氟甲基或甲基之式(I-G)化合物。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)或甲基之式(I-G)化合物。當式(I-G)之Q為經取代之芳基時，在一態樣中，Q為經取代之苯基。在一態樣中，Q為經單取代之苯基。在一特定態樣中，式(I-G)之Q為經鹵基取代之苯基、經烷氧基取代之苯基或經醯基胺基取代之苯基。因此，提供如下式(I-G)化合物，其中在一變化形式中，Q為經氟基、C₁ -C₈ 烷氧基(例如甲氧基)、式-C(O)NH(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)之醯基胺基部分或式-C(O)N(C₁ -C₈ 未經取代之烷基)₂ 之醯基胺基部分單取代之苯基，諸如2-氟-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-(C(O)NH(CH₃ ))及4-(C(O)N(CH₃ )₂ )-苯基。在一態樣中，Q為經二取代之苯基。在一態樣中，式(I-G)之Q為經二鹵基取代之苯基，諸如3,4-二氟-苯基。在一特定態樣中，式(I-G)之Q為經一個鹵基及一個C₁ -C₈ 烷氧基(例如甲氧基)取代之苯基。因此，提供如下式(I-G)化合物，其中在一變化形式中，Q為經氟基及C₁ -C₈ 烷氧基取代之苯基，諸如3-氟-4-甲氧基-苯基。當式(I-G)之Q為經取代或未經取代之雜芳基時，在一變化形式中，該經取代或未經取代之雜芳基為吡啶基或嘧啶基部分。因此，在式(I-G)之一態樣中，Q為未經取代之吡啶基或嘧啶基，諸如3-吡啶基、4-吡啶基及4-嘧啶基。在式(I-G)之另一態樣中，Q為經取代之吡啶基，諸如6-甲基-3-吡啶基。應瞭解式(I-G)之任何Q與式(I-G)之任何R¹ 及/或R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(I-G)化合物，其中R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ C₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R⁴ 為H、氯基、氟基、三氟甲基、甲基或-N(H)(CH₃ )且Q為4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-嘧啶基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基或4-二甲基胺甲醯基-苯基。同樣，提供如下式(I-G)化合物，其中R¹ 為甲基；R⁴ 為H、鹵基或甲基且Q為未經取代之吡啶基。在式(I-G)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。在式(I-G)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在Z雙鍵構型。

在特定變化形式中，式(I-G)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R⁴ 及Q如關於本文所詳述之式(I-G)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-G)之變化形式適用於式(I-g1)及(I-g2)，如同特定及個別地列出式(I-g1)及(I-g2)之各個變化形式一般。在式(I-g1)之一特定態樣中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R⁴ 為H、氯基、氟基、甲基、三氟甲基或-N(H)(CH₃ )且Q為4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-嘧啶基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基或4-二甲基胺甲醯基-苯基。在式(I-g1)之另一態樣中，R¹ 為甲基，R⁴ 為H、氯基或甲基且Q為經取代或未經取代之吡啶基。在式(I-g2)之一特定態樣中，R¹ 為甲基，R⁴ 為甲基且Q為經取代或未經取代之吡啶基。亦提供式(I-G)、(I-g1)及(I-g2)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

在一變化形式中，提供式(I-H)化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R⁴ 為H、鹵基或C₁ -C₈ 未經取代之烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型，且其中R⁴ 及吡啶基部分可在任何可用位置與母結構連接。在式(I-H)之一變化形式中，R¹ 為未經取代之C_1-8 烷基或經鹵基或羥基取代之C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹ 為甲基、2-鹵乙基(例如2-氟乙基)、2,2,2-三氟乙基或經羥基取代之戊基。在式(I-H)之一特定變化形式中，R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH。在式(I-H)之另一變化形式中，R⁴ 為H、鹵基、三氟甲基或甲基。當R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)時，在一態樣中，R⁴ 為氯基。在式(I-H)之一變化形式中，R⁴ 為H、甲基或氯基。在式(I-H)之一變化形式中，R⁴ 為甲基或氯基。應瞭解式(I-H)之任何R¹ 與式(I-H)之任何R⁴ 皆可組合，如同特定及個別地列出各個組合一般。舉例而言，提供如下式(I-H)化合物，其中R¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH，且R⁴ 為H、氯基、氟基、三氟甲基或甲基。同樣，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為H、鹵基或甲基之式(I-H)化合物。在一此類態樣中，提供R¹ 為甲基且R⁴ 為鹵基(例如氟基或氯基)或甲基之式(I-H)化合物。在式(I-H)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。在式(I-H)之任何變化形式中，在一態樣中，鍵指示存在E雙鍵構型。

在特定變化形式中，式(I-H)化合物具有下式：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 及R⁴ 如關於式(I-H)所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(I-H)之變化形式適用於式(I-h1)及(I-h2)，如同特定及個別地列出式(I-h1)及(I-h2)之各個變化形式一般。亦提供式(I-H)、(I-h1)及(I-h2)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。

亦提供式(H-1)及(H-2)之化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F；且R^9c 為F、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ 。在式(H-1)及(H-2)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F；且R^9c 為F、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ 。在另一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H；且R^9c 為F、OCH₃ 。

亦涵蓋式(H-3)及(H-4)之化合物，

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；且R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ 。在式(H-3)及(H-4)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H且R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₂ 。在另一變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、CF₃ 、Cl或F。

在一變化形式中，提供式(H-5)或(H-6)之化合物

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；且R^9c 為H、F、CH₃ 、CF₃ 、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ 。在式(H-5)及(H-6)之一變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；且R^9c 為H、F、CF₃ 或CH₃ 。在一特定變化形式中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl或F；且R^9c 為H、CF₃ 或CH₃ 。

在另一變化形式中，提供式(H-7)及(H-8)之化合物：

或其鹽或溶劑合物，其中R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ -C(CH₃ )₂ (OH)、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ F；R^4a 為H或F；且R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F或-NHCH₃ 。在式(H-7)及(H-8)之一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；且R^4c 為CH₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₂ 。在一實施例中，R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；且R^4c 為CH₃ 、CF₃ 、Cl或F。

適當時，本文描述為適合於式(I)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)及(I-f2)之化合物。同樣，適當時，本文描述為適合於式(I)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(I-G)、(I-g1)、(I-g2)、(I-H)、(I-h1)及(I-h2)之化合物。

本發明亦涵蓋式(III)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R¹¹ 為H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；R¹² 為H、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；其限制條件為(i)當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，該化合物不為表A中之化合物；及(ii)該化合物不為化合物87。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(III)化合物，包括化合物87。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(III)化合物，包括表A中所列之化合物。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(III)化合物，包括化合物87及表A中所列之化合物。本文描述為適合於式(I)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(III)化合物。適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(III)，如同特定及個別地列出式(III)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹ 為H、羥基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基。在另一變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分，且R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分。在一些變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H。

在一變化形式中，化合物具有R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H之式(III)。在一此類變化形式中，化合物具有如下式(I)，其中R¹¹ 為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。舉例而言，在一態樣中，化合物具有R¹¹ 為經取代之芳基(例如4-氟苯基)之式(III)。在另一態樣中，化合物具有R¹¹ 為未經取代之芳基(例如苯基)之式(III)。在另一此類變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹² 為鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。舉例而言，在一態樣中，化合物具有如下式(III)，其中R¹² 為鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基取代之C₁ -C₈ 烷基、或C₂ -C₈ 烯基。在一態樣中，化合物具有R¹² 為鹵基(例如氟基)之式(III)。在另一態樣中，化合物具有R¹² 為經取代之芳基(例如4-氟苯基)或未經取代之芳基(例如苯基)之式(III)。在另一態樣中，化合物具有如下式(III)，其中R¹² 為經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基(例如乙氧基羰基甲基、羧基甲基或甲基胺基羰基甲基)。在另一態樣中，化合物具有R¹² 為C₂ -C₈ 烯基(例如丙烯-1-基)之式(III)。在另一此類變化形式中，R¹¹ 為經取代或未經取代之芳基且R¹² 為H。在另一此類變化形式中，R¹¹ 為H且R¹² 為鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、或C₂ -C₈ 烯基。在一特定變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹¹ 為經取代或未經取代之芳基，R¹² 為H，m為0，q為1，R^8a 及R^8b 各為H，且Q為羧基或羰基烷氧基。在另一特定變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹¹ 為H，R¹² 為鹵基，m及q為0且Q為雜芳基(例如吡啶基，諸如4-吡啶基)。在另一特定變化形式中，化合物具有如下式(III)，其中R¹¹ 為H，R¹² 為經取代或未經取代之芳基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、或C₂ -C₈ 烯基，m及q為0，且Q為經取代之芳基(例如4-氟苯基)或未經取代之芳基(例如苯基)。

本發明亦涵蓋式(V)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C8炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型，或R¹¹ 與R¹² 一起形成一鍵；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

在一變化形式中，化合物具有如下式(V)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R¹¹ 及R¹² 如關於式(V)所定義，其限制條件為(i)當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為氫且R¹¹ 與R¹² 不一起形成一鍵；及(ii)該化合物不為化合物87。在一態樣中，提供如下式(V)化合物，其中q與m皆為0且R¹¹ 與R¹² 中至少一者為經取代或未經取代之烷基，諸如甲基。在另一態樣中，提供如下式(V)化合物，其中q與m皆為0且R¹¹ 與R¹² 中至少一者為經取代或未經取代之烷基，諸如甲基，且Q為經取代或未經取代之芳基，諸如苯基，或為經取代或未經取代之雜芳基，諸如吡啶基。在另一態樣中，提供如下式(V)化合物，其中q與m皆為0，R¹¹ 為H，R¹² 為甲基且Q為經取代或未經取代之雜芳基，諸如吡啶基。在式(V)之一更特定變化形式中，q與m皆為0，R¹¹ 為H，R¹² 為甲基且Q為經取代或未經取代之雜芳基，諸如吡啶基，且一或多個以下結構特徵適用：(i)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH；(ii)X⁹ 為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；(iii)R^2a 與R^2b 皆為H；(iv)R¹ 為甲基；(v)R^3a 與R^3b 皆為H；及(vi)R^10a 與R^10b 皆為H。在一此類變化形式中，(i)-(vi)中至少兩者或三者或四者或五者或全部適用。當(i)-(vi)中一者以上適用時，該等限制條件可以任何方式組合。在另一變化形式中，本文所提供之化合物及使用如本文所詳述之化合物及投與該等化合物之方法涵蓋任一式(V)化合物，包括化合物87。本文描述為適合於式(I)及(III)之化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(V)化合物。適當時，全文所詳述之式(I)之變化形式適用於式(V)，如同特定及個別地列出式(V)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，提供如下式(V)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、q、m及Q如關於式(V)所定義，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R¹¹ 為H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；且R¹² 為H、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在另一變化形式中，化合物具有如下式(V)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 如關於式(V)所定義，R¹¹ 為H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且R¹² 為H、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在另一變化形式中，化合物具有如下式(V)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R⁸ c、R^8d 及R¹¹ 如關於式(V)所定義且R¹² 為經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基。

在一實施例中，提供R^3a 與R^3b 中至少一者為芳基之式(V)化合物。在式(V)之一特定變化形式中，R^3a 與R^3b 中至少一者為苯基。

在一些實施例中，式(V)化合物具有式(V-B)：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R¹¹ 、R¹² 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(V)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(V)之變化形式適用於式(V-B)，如同特定及個別地列出式(V-B)之各個變化形式一般。在一變化形式中，本文詳述式(V-B)化合物，其限制條件為(i)當X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為氫時，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為氫且R¹¹ 與R¹² 不一起形成一鍵；及(ii)該化合物不為化合物87。在另一變化形式中，涵蓋式(V-B)化合物，包括化合物87，及使用及投與化合物之方法。在式(V-B)之一態樣中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H。在式(V-B)之一此類變化形式中，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在式(V-B)之一態樣中，R¹¹ 為H且R¹² 為C₁ -C₈ 烷基。在式(V-B)之另一變化形式中，R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H且R¹ 為C₁ -C₈ 烷基。在一此類變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q為經取代或未經取代之雜芳基。在式(V-B)之一變化形式中，R¹² 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且Q不為經鹵基取代之苯基。在式(V-B)之一更特定變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且R¹ 為C₁ -C₈ 烷基。在式(V-B)之一甚至更特定之變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在式(V-B)之另一變化形式中，R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，R¹ 為烷基且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 各為H。在本文所詳述之式(V-B)的任何變化形式或態樣中，在一實施例中，式(V-B)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(V-B)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(V-B)化合物呈Z構型。舉例而言，提供如下式(V-B)化合物，其中R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，且化合物呈E構型。同樣，提供如下式(V-B)化合物，其中R¹¹ 為H，R¹² 為C₁ -C₈ 烷基，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，且化合物呈Z構型。

在一實施例中，化合物具有如下式(V-B)，其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於式(V)所定義；R¹¹ 為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，且R¹² 及Q獨立地為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一變化形式中，R¹² 及Q為相同經取代或未經取代之芳基或雜芳基部分，諸如當R¹² 與Q皆為苯基時。

在一些實施例中，式(V)化合物具有式(V-G)：

或其鹽或溶劑合物；其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、q、m及Q如關於式(V)所定義。在一變化形式中，化合物具有如下式(V-G)，其限制條件為(i)當q及m為0，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 為甲基、氟基或CF₃ ，且Q為苯基、經取代之苯基、吡啶基或嘧啶基時，該化合物不為WO2008/123796A2中特定描述之化合物；及(ii)該化合物不為化合物478、化合物490及化合物495。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(V-G)化合物，包括化合物478、化合物490及化合物495。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(V-G)化合物，包括WO 2008/123796 A2中特定描述之化合物。

在一些實施例中，式(V)化合物具有式(V-H)：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 及Q如關於式(V)所定義。在一變化形式中，式(V-H)之Q為經取代或未經取代之芳基，諸如苯基。在一態樣中，式(V-H)之Q為經單取代之苯基，諸如經單鹵基取代之苯基，例如4-氟-苯基。在另一變化形式中，式(V-H)之Q為經單取代之苯基且R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，諸如甲基。

本發明進一步涵蓋式(IV)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^13a 及R^13b 各獨立地為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基；R^14a 及R^14b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基、醯基胺基，或R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型。

在一變化形式中，提供如下式(IV)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、R^13a 及R^13b 如關於式(IV)所定義且R^14a 及R^14b 獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經羰基烷氧基、羧基或醯基胺基部分取代之C₁ -C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基、經取代或未經取代之雜環基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。

本文描述為適合於式(I)或式(III)之化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(IV)化合物。適當時，關於取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ ，全文所詳述之式(I)及式(III)之變化形式適用於式(IV)，如同特定及個別地列出式(IV)之各個變化形式一般。

在一些實施例中，化合物具有R^13a 與R^13b 中至少一者為H之式(IV)。在一此類變化形式中，R^13a 及R^13b 各為H。在另一變化形式中，R^13a 與R^13b 中一者為H且R^13a 及R^13b 中另一者為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在一特定變化形式中，化合物具有如下式(IV)，其中R^13a 及R^13b 各為H且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基。

在一些實施例中，化合物具有R^14a 與R^14b 中至少一者為H之式(IV)。在一此類變化形式中，R^14a 及R^14b 各為H。在另一此類變化形式中，R^14a 與R^14b 中一者為H且R^14a 與R^14b 中另一者為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基或醯基胺基。舉例而言，R^14a 及R^14b 中不為H之一者為未經取代之C₁ -C₈ 烷基(例如甲基、乙基或丙基)、經羥基取代之C₁ -C₈ 烷基(例如2-羥基乙基)、羰基烷氧基、羧基或醯基胺基。在一特定變化形式中，化合物具有R¹³ a及R^13b 各為H且R^14a 及R^14b 各為H之式(IV)。在另一變化形式中，化合物具有如下式(IV)，其中R¹³ a及R^13b 各為H，R^14a 及R^14b 各為H且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基。

在一些實施例中，化合物具有如下式(IV)，其中R^14a 及R^14b 各獨立地為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基、醯基胺基，或R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分。在一此類變化形式中，R^14a 及R^14b 各獨立地為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基。舉例而言，R^14a 及R^14b 各為甲基或R^14a 與R^14b 中一者為甲基且另一者為除甲基外的經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基。在另一此類變化形式中，R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分。舉例而言，R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環丙基部分。在一些變化形式中，化合物具有如下式(IV)，其中R^14a 及R^14b 各獨立地為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基、醯基胺基，或R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分，R^13a 及R^13b 各為H且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基。

本發明亦涵蓋式(VI)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^13a 及R^13b 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基；R^14a 及R^14b 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基、醯基胺基，或R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型。

在一變化形式中，化合物具有如下式(VI)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、R^13a 、R^13b 、R^14a 及R^14b 如關於式(VI)所定義，其限制條件為該化合物不為化合物132。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(VI)化合物，包括化合物132。本文描述為適合於式(IV)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R^13a 、R^13b 、R^14a 、R^14b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(VI)化合物。適當時，全文所詳述之式(IV)之變化形式適用於式(VI)，如同特定及個別地列出式(VI)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，提供如下式(VI)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、R^13a 及R^13b 如關於式(VI)所定義且R^14a 及R^14b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羰基烷氧基、羧基、醯基胺基，或R^14a 及R^14b 與其所連接之碳一起形成環烷基部分。

在一實施例中，提供R^3a 與R^3b 中至少一者為芳基之式(VI)化合物。在式(VI)之一特定變化形式中，R^3a 與R^3b 中至少一者為苯基。

在一變化形式中，提供式(VIA)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、R^13a 、R^13b 、R^14a 、R^14b 如關於式(VI)或其變化形式所定義，且q為0或1。

在另一態樣中，本發明涵蓋式(II)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C8全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分；R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基或C₁ -C₈ 烷基；或R^11a 與R^12a 可一起表示一鍵；R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基。

在式(II)之一變化形式中，q為0且m亦為0且R^11a 及R^12a 各為H。在式(II)之另一變化形式中，q與m皆為0，R^11a 及R^12a 各為H且R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基部分。在式(II)之另一變化形式中，q與m皆為0，R^11a 及R^12a 各為H，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基部分且(i)-(iv)中至少一者適用：(i)X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)或鹵基(例如氯基)；(ii)R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)；(iii)X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH；及(iv)R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H。較佳地，當Q為環烷基部分時，其為未經取代之C₃ -C₈ 環烷基部分(例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基)。

在式(II)之一變化形式中，R^11a 與R^12a 一起形成一鍵。在式(II)之一特定變化形式中，R^11a 與R^12a 一起形成雙鍵(使得帶有R^11a 及R^11b 之碳與帶有R^12a 及R^12b 之碳之間的鍵為雙鍵)且與R^11b 及R^12b 一起形成環烯基部分(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基及環己烯基)。在式(II)之另一變化形式中，R^11a 與R^12a 一起形成雙鍵且與R^11b 及R^12b 一起形成環烯基部分且(i)-(v)中至少一者適用：(i)X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基(例如當X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基時)；(ii)R¹ 為C₁ -C₈ 烷基(例如甲基)；(iii)Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基；(iv)q與m皆為0；且(v)R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H。

在本文所詳述之式(II)的任何變化形式或態樣中，其中R^11a 與R^12a 一起形成雙鍵，使得R^11a 及R^12a 與R^11b 及R^12b 一起形成環烯基部分。在一實施例中，式(II)化合物呈E構型。類似地，在本文所詳述之式(II)的任何變化形式或態樣中，在另一實施例中，式(II)化合物呈Z構型。

在某些實施例中，式(II)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(II-A)，如同特定及個別地列出式(II-A)之各個變化形式一般。

在一些此類實施例中，R^11a 與R^12a 一起形成一鍵且式(II-A)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R^11b 、R^12b 、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II-A)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II-A)及式(II)之變化形式適用於式(II-a1)，如同特定及個別地列出式(II-a1)之各個變化形式一般。

在其他實施例中，式(II)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(II-B)，如同特定及個別地列出式(II-B)之各個變化形式一般。

在一些此類實施例中，R^11a 與R^12a 一起形成一鍵且式(II-B)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、R^11b 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II-B)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II-B)及式(II)之變化形式適用於式(II-b1)，如同特定及個別地列出式(II-b1)之各個變化形式一般。

在其他實施例中，式(II)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(II-C)，如同特定及個別地列出式(II-C)之各個變化形式一般。

在一些此類實施例中，R^11a 與R^12a 一起形成一鍵且式(II-C)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、R^10b 、R^11b 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II-C)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II-C)及式(II)之變化形式適用於式(II-c1)，如同特定及個別地列出式(II-c1)之各個變化形式一般。

在其他實施例中，式(II)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(II-D)，如同特定及個別地列出式(II-D)之各個變化形式一般。

在一些此類實施例中，R^11a 與R^12a 一起形成一鍵且式(II-D)化合物具有以下結構：

或其鹽或溶劑合物；其中R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R^11b 、R^12b 、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 如關於本文所詳述之式(II-D)及適當時其任何變化形式所定義。亦即，適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(II-d1)，如同特定及個別地列出式(II-d1)之各個變化形式一般。

本文描述為適合於式(II)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-a1)、(II-b1)、(II-c1)及(II-d1)之化合物。

本發明亦涵蓋式(VII)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C⁸ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基；或R^11a 與R^12a 一起表示一鍵；R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

在一變化形式中，化合物具有如下式(VII)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 、R^10b 、Q、q、m、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^11a 、R^11b 、R^12a 及R^12b 如關於式(VII)所定義，其限制條件為該化合物不為2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)環己醇。在另一變化形式中，如本文所詳述之本發明化合物及使用化合物及投與化合物之方法涵蓋任一式(VII)化合物，包括2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)環己醇。本文描述為適合於式(II)化合物之取代基R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R^12a 、R^12b 、m、q、Q、X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 亦適合於式(VII)化合物。適當時，全文所詳述之式(II)之變化形式適用於式(VII)，如同特定及個別地列出式(VII)之各個變化形式一般。

在一變化形式中，提供如下式(VII)化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 、X¹⁰ 、R¹ 、R^11b 、R^12b 、q、m及Q如關於式(VII)所定義，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分；且R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基或C₁ -C₈ 烷基；或R^11a 與R^12a 一起表示一鍵。

在一實施例中，提供R^3a 與R^3b 中至少一者為芳基之式(VII)化合物。在式(VII)之一特定變化形式中，R^3a 與R^3b 中至少一者為苯基。

本發明亦涵蓋式(VIII)化合物：

或其鹽或溶劑合物；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 、R^8d 、R^8e 及R^8f 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，與其所連接之碳及偕R^8(a-f) 一起形成環烷基部分或羰基部分，與偕R^8(a-f) 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分、亞甲基或經取代之亞甲基，與鄰R^8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R^8(a-f) 一起形成一鍵，其限制條件為(i)R^8c 與R^8d 中至少一者與鄰R^8(a-f) 及其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分，或與鄰R^8(a-f) 一起形成一鍵；及(ii)當R^8(a-f) 與鄰R⁸ 一起形成一鍵時，偕R^8(a-f) 不為羥基；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。

在另一變化形式中，涵蓋各式化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為該等化合物不為表B中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定變化形式中，涵蓋式(I)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物1x-99x中之任一者。在一變化形式中，涵蓋式(III)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物1x-99x中之任一者。在另一變化形式中，涵蓋式(V)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物1x-129x中之任一者。在另一變化形式中，涵蓋式(VIII)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物1x-129x中之任一者。在另一變化形式中，涵蓋式(IV)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物130x。在另一變化形式中，涵蓋式(VI)化合物，其限制條件為該等化合物不為化合物130x。在另一變化形式中，提供本文所詳述之各式化合物，其中該等化合物包括表B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另外，在一變化形式中，本文所提供之方法(包括如本文所詳述之治療方法)使用本文所詳述之各式化合物(包括表B之化合物)。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基。在特定實施例中，R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。在更特定實施例中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，諸如甲基及環丙基。

在某些實施例中，提供如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物，其中R¹ 係選自以下部分：

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，包含N、R^2a 、R^2b 、R^10a 、R^10b 、R^3a 及R^3b 之環有時在本文中稱為C環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。在特定實施例中，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、甲基、氟基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。在一特定實施例中，R^2a 與R^2b 皆為H。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。在特定實施例中，R^3a 及R^3b 各獨立地為H或氟基。在另一特定實施例中，R^3a 與R^3b 皆為H。在另一特定實施例中，R^3a 與R^3b 皆為H且R^2a 與R^2b 皆為H。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在特定實施例中，R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵基、羥基或甲基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在另一特定實施例中，R^10a 與R^10b 皆為H。在另一特定實施例中，R^10a 與R^10b 皆為H且R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各為H。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，包含X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 之環有時在本文中稱為A環。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ 。在某些實施例中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各為CH或CR⁴ ，使得A環為視情況經取代之苯基環。在特定實施例中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或烷基，且X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH。在其他實施例中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中一者為N，且其他為CH或CR⁴ ，使得A環為視情況經取代之吡啶環。在其他實施例中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中兩者為N，且其他為CH或CR⁴ ，使得A環為視情況經取代之嘧啶環或吡嗪環。在式(I)之一變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或烷基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且R¹² 不為H。在式(II)之一變化形式中，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基或烷基，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，且(a)R^11a 與R^12a 皆為H且R^11b 與R^12b 一起形成經取代或未經取代之環烷基；或(b)R^11a 與R^12a 一起形成雙鍵且與R^11b 及R^12b 一起形成環烯基部分。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R⁴ 若存在，則各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基。在一變化形式中，X⁷ -X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為鹵基。在一特定變化形式中，X⁷ -X¹⁰ 中一者為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且其他為CH。在一特定變化形式中，X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之某些實施例中，R⁴ 若存在，則各獨立地為羥基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、烷基磺醯基胺基或醯基。在其他實施例中，R⁴ 各獨立地為羥基、鹵基、C₁ -C₄ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₄ 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或C₁ -C₄ 烷氧基；或在另一變化形式中，R⁴ 各獨立地為鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。

在特定實施例中，A環為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基環，其視情況經0-2個R⁴ 基團(亦即(R⁴ )_n )取代，其中n為0、1或2。在一些此類實施例中，n為1或2且R⁴ 各獨立地為鹵基、甲基或CF₃ 。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 若存在，則各獨立地為H、羥基、C₁ -C₈ 烷基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分。在特定實施例中，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 若存在，則獨立地為H、羥基、甲基，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成羰基部分。在另一特定實施例中，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 若存在，則各為H。

在式(I)、(II)及(III)之特定實施例中，q為0且m為0。在其他實施例中，q為1且m為0。在式(I)化合物中，當m為0時，基團Q直接與帶有R¹² 之碳原子鍵結，且R⁸ c及R^8d 與其所連接之碳不存在。在式(II)化合物中，當m為0時，基團Q直接與帶有R^12a 及R^12b 之碳原子鍵結，且R^8c 及R^8d 與其所連接之碳不存在。

在式(I)、(II)及(III)之其他實施例中，q為0且m為1。當q為0時，R^8a 及R^8b 與其所連接之碳不存在。

在式(I)、(II)及(III)之某些較佳實施例中，q為0且m為0。在其他實施例中，q為1且m為0。在其他實施例中，q為0且m為1。

在式(I)化合物中，R¹¹ 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基，且R¹² 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在一變化形式中，化合物具有如下式(I)，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₈ 烷基，且R¹² 為H、C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基。在一些實施例中，R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₈ 烷基。在某些實施例中，R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H或C₁ -C₄ 烷基。在特定實施例中，R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H或甲基。在其他實施例中，R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基且R¹² 為C₁ -C₄ 全鹵烷基，較佳為三氟甲基。在其他實施例中，R¹¹ 為H或Me，且R¹² 為Me、Et、環丙基或CF₃ 。在一些實施例中，帶有取代基R¹¹ 及R¹² 之烯烴具有反式取向；在其他實施例中，烯烴具有順式取向。

在式(II)之一些實施例中，R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基或C₁ -C₈ 烷基。在某些實施例中，R^11a 及R^12a 各獨立地為H或C₁ -C₄ 烷基。在特定實施例中，R^11a 及R^12a 各獨立地為H或甲基。在其他實施例中，R^11a 與R^12a 可一起表示一鍵，使得R^11a 及R^12a 所連接之碳原子之間的鍵為雙鍵，且R^11b 及R^12b 之間所形成之環為不飽和碳環或雜環。

在式(II)化合物中，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分。在一些實施例中，當R^11b 及R^12b 一起形成環烯基環時，R^11a 與R^12a 一起表示一鍵。

在式(II)之某些實施例中，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。在一些此類實施例中，環烷基環經羥基、C₁ -C₄ 烷基或側氧基(=O)取代。在其他實施例中，環烷基環未經取代。

在式(II)之其他實施例中，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環丙烯基環、環丁烯基環、環戊烯基環或環己烯基環。在一些此類實施例中，R^11a 與R^12a 一起表示其所連接之碳原子之間的一鍵。在一些實施例中，環烯基環視情況經羥基、C₁ -C₄ 烷基或側氧基(=O)取代。在其他實施例中，環烯基環未經取代。

在其他實施例中，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代且含有一或多個選自由N、O及S組成之群之雜原子的雜環，該雜環可為飽和或不飽和的。

在式(II)之某些變化形式中，R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成選自以下結構之環烷基環或環烯基環，其中每一者均可視情況經取代：

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物中，Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基。在一變化形式中，化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基。在某些實施例中，Q為經取代或未經取代之5或6員芳基或雜芳基。在一些此類實施例中，Q為經取代或未經取代之苯基環、吡啶基環或嘧啶基環。當Q經取代時，其常常經1-3個選自由鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 全鹵烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群的取代基取代。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之一特定變化形式中，Q為經取代之雜芳基、經氯基或烷基取代之經單取代之芳基、或經二取代或經三取代之芳基部分。舉例而言，在一變化形式中，Q係選自由以下組成之群：4-甲氧基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基及嘧啶基。在一態樣中，Q為經取代之吡啶基，諸如6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基及5-三氟甲基-3-吡啶基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之一些實施例中，R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、甲基、氟基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H或氟基；且R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵基、羥基或甲基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之特定變化形式中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基且R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之另一變化形式中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及 R^10b 各為H且Q係選自由以下組成之群：4-甲氧基-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、6-甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基及嘧啶基。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之另一變化形式中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及 R^10b 各為H且X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之另一變化形式中，R¹ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為氯基，且Q為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一此類變化形式中，Q為經取代之苯基。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之特定實施例中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各為CH或CR⁴ 。在其他實施例中，化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為N。另一變化形式提供如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少兩者為N。另一變化形式提供如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中兩者為N且X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中兩者為CH或CR⁴ 。本發明亦涵蓋如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)之化合物，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中一者為N且X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中三者為CH或CR⁴ 。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中A環為選自以下結構之芳族部分：

其中各R⁴ 如關於式(I)所定義。在一特定變化形式中，R⁴ 各獨立地為羥基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或胺基、烷基磺醯基胺基或醯基。在另一變化形式中，R⁴ 各獨立地為鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 全鹵烷基或C₁ -C₄ 烷氧基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中A環為選自以下結構之芳族部分：

其中R⁴ 如式(I)中所定義；或在一特定變化形式中，其中R⁴ 為羥基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或胺基、烷基磺醯基胺基或醯基；或在另一變化形式中，其中R⁴ 各獨立地為鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 全鹵烷基或C₁ -C₄ 烷氧基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中A環為選自以下結構之芳族部分：

適當時，在一變化形式中，本文所詳述之任何式可使X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 一起提供本上文所詳述之芳族部分。應瞭解在一變化形式中，「適當時」意謂若該式涵蓋此類結構，則X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 基團一起提供上述部分。舉例而言，若既定式不涵蓋X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 基團一起提供吡啶基部分之結構，則如上文所詳述之吡啶基部分不適用於該特定式，但仍適用於涵蓋X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 基團一起提供吡啶基部分之結構的式。

在另一實施例中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R¹ 為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基。在另一實施例中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。在一特定變化形式中，本發明之化合物具有如下式(I)，其中X⁷ -X¹⁰ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R¹ 為甲基、乙基、環丙基、丙醇根、三氟甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基乙醛、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、哌啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 及R^2b 獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分，且R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基或硝基。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 及R^2b 各獨立地為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分，且R^3a 及R^3b 各獨立地為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 及R^2b 各獨立地為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；且R^3a 及R^3b 各獨立地為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分。本發明亦涵蓋如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之本發明化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 及R^2b 各獨立地為H、甲基、鹵基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分，且R^3a 及R^3b 各獨立地為H、甲基、鹵基，或R^3a 與R^3b 一起形成羰基部分。

本發明進一步涵蓋如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之本發明化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各為H。在一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中至少一者為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或與偕R² 或R³ 一起形成羰基部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中至少兩者為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或與偕R² 或R³ 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 中至少一者為氟基或甲基或與偕R² 或R³ 一起形成羰基部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 及R¹ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^2a 及R^2b 或R^3a 及R^3b 各為甲基或氟基(例如R^2a 與R^2b 皆為甲基或一者為氟基且一者為甲基)或一起形成羰基部分。在一變化形式中，R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，R^2a 與R^2b 中至少一者為羥基或烷氧基。在一特定變化形式中，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分。

本發明亦涵蓋式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵基、未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。亦涵蓋式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵基、未經取代之C₁ -C₄ 烷基、羥基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 及R^10b 各獨立地為H、溴基、甲基、羥基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 與R^10b 中至少一者為未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、鹵基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 與R^10b 中至少一者為甲基、溴基、羥基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 與R^10b 皆為甲基。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 為H且R^10b 為甲基。在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中X⁷ -X¹⁰ 、R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 如式(I)中所定義或如本文中之任何變化形式中所詳述，其中R^10a 為H且R^10b 為溴基。當式(I)中帶有R^10a 及R^10b 之碳具有光學活性時，其可呈(S)或(R)構型，且本發明涵蓋包含任何量之實質上純(R)或(S)化合物或其混合物的組合物。

在式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物中，包含N、R^2a 、R^2b 、R^10a 、R^10b 、R^3a 及R^3b 之環有時在本文中稱為C環。在一些實施例中，該C環為選自以下結構之環：

其中上述結構中之R¹ 如關於本文所詳述之式(I)或任何特定變化形式所定義。在一些實施例中，C環為以下結構之環：

其中R¹ 如關於本文所詳述之式(I)或任何特定變化形式所定義。適當時，在一變化形式中，本文所詳述之任何式可具有上述結構之C環。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物中，Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，可為(但不限於)經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代或未經取代之苯基或吡啶基。在一特定變化形式中，Q為經至少一個甲基、三氟甲基、甲氧基或鹵基取代基取代之苯基或吡啶基。在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經至少一個經取代或未經取代之C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、鹵基或C₁ -C₄ 全鹵烷基部分取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基或經取代或未經取代之雜環基。在另一變化形式中，Q為經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基或經取代或未經取代之雜環基。在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫代嗎啉基。在一特定變化形式中，Q為經至少一個甲基、CF₃ 、甲氧基或鹵基取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫代嗎啉基。

在一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為未經取代之環烷基或未經取代之雜環基。在另一變化形式中，Q為未經取代之C₃ -C₈ 環烷基或未經取代之雜環基。在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代或未經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分。在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分，其經至少一個羰基、羥基甲基、甲基或羥基取代。Q基團可在Q部分上之任何可用位置與母結構連接。因此，儘管本文中描述某些Q部分之特定連接點，但應瞭解該等Q部分亦可在任何可用位置與母結構連接。舉例而言，若本文中描述2-氟-苯基，則應瞭解意欲其他單氟-苯基，例如3-氟-苯基及4-氟-苯基。亦應瞭解適當時，在一變化形式中，本文所詳述之任何式可具有如本文及以下所詳述之Q部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

其中R⁹ 各獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基。在一變化形式中，Q經至多一個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q僅經一個R⁹ 基團取代。在一變化形式中，Q經兩個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q係選自如下所詳述之芳族結構，其中殘基具有部分(R⁹ )₀ ，使得Q不含R⁹ 官能基或式N-R⁹ 之部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

其中R⁹ 各獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基(C₁ -C₈ )、全鹵烷氧基(C₁ -C₈ )、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基。在一變化形式中，Q經至多一個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q僅經一個R⁹ 基團取代。在一變化形式中，Q經兩個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q係選自如下所詳述之芳族結構，其中殘基具有部分(R⁹ )₀ ，使得Q不含R⁹ 官能基或式N-R⁹ 之部分。

在一變化形式中，Q經至多一個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q僅經一個R⁹ 基團取代。在一變化形式中，Q經兩個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q係選自如下所詳述之芳族結構，其中殘基具有部分(R⁹ )₀ ，使得Q不含R⁹ 官能基或式N-R⁹ 之部分。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

且其中R⁹ 在Q與帶有R^8c 及R^8d 之碳(當m為1時)或帶有R¹² 之碳(當m為0時)連接的位置之鄰位或對位與Q連接。在一特定變化形式中，Q為式之結構，且R⁹ 在Q與帶有R^8c 及R^8d 之碳(當m為1時)或帶有R¹² 之碳(當m為0時)連接的位置之對位與Q連接。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(II)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

且其中R⁹ 在Q與帶有R^8c 及R^8d 之碳(當m為1時)或帶有R^12a 及R^12b 之碳(當m為0時)連接的位置之鄰位或對位與Q連接。在一特定變化形式中，Q為式之結構，且R⁹ 在Q與帶有R^8c 及R^8d 之碳(當m為1時)或帶有R^12a 及R^12b 之碳(當m為0時)連接的位置之對位與Q連接。在另一特定變化形式中，Q為式之結構，其中R⁹ 各獨立地為烷基、全鹵烷基或鹵基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

其中R⁹ 各獨立地為鹵基、氰基、硝基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、硫烷基、烷氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基、胺基醯基或胺基羰基胺基。在一變化形式中，Q經至多一個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q僅經一個R⁹ 基團取代。在另一變化形式中，Q經兩個R⁹ 基團取代。在一特定變化形式中，Q係選自如下所詳述之碳環及雜環結構，其中殘基具有部分(R⁹ )₀ ，使得Q不含R⁹ 官能基或式N-R⁹ 之部分。

在本文所詳述之含有R⁹ 基團的任何結構或變化形式中，在一變化形式中，R⁹ 各獨立地為經取代或未經取代之C₁ -C₄ 烷基、鹵基、三氟甲基或羥基。在另一變化形式中，R⁹ 各獨立地為甲基、-CH₂ OH、異丙基、鹵基、三氟甲基或羥基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為選自以下結構之部分：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分。在一特定變化形式中，Q為未經取代之胺基。在另一變化形式中，Q為式-N(C₁ -C₈ 烷基)₂ 之經取代之胺基，諸如部分-N(Me)₂ 或-N(CH₃ )(CH₂ CH₃ )。在另一變化形式中，Q為式-N(H)(環烷基或經取代之環烷基)之經取代之胺基，諸如下式之部分：

在另一變化形式中，Q為式-N(H)(芳基或經取代之芳基)之經取代之胺基，諸如下式之部分：。在一特定變化形式中，Q為胺基或經取代之胺基，m為1，且R^8c 及R^8d 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，Q為醯基胺基部分。在另一變化形式中，Q為醯基胺基部分，且(1)m為1且R^8c 與R^8d 皆為氫或(2)m為0。

在另一變化形式中，Q為式-O-C₁ -C₈ 烷基之烷氧基，諸如部分-O-CH₂ CH₃ 。在另一變化形式中，Q為烷氧基，m為1且R^8c 與R^8d 一起形成羰基部分。在另一變化形式中，Q為羰基烷氧基部分。在另一變化形式中，Q為羰基烷氧基部分且(1)m為1且R^8c 與R^8d 皆為氫或(2)m為0。

在另一變化形式中，Q為醯氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分。在一變化形式中，Q為醯氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基部分且(1)m為1且R^8c 與R^8d 皆為氫或(2)m為0。

本發明亦涵蓋本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式的化合物，其中Q為胺基醯基部分。在一變化形式中，Q為R_a 與R_b 中至少一者為H之胺基醯基，諸如當Q具有式-NHC(O)R_b 時。在一變化形式中，Q為選自由以下組成之群的胺基醯基部分：-NHC(O)-雜環基、-NHC(O)-經取代之雜環基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-芳烷基及-NHC(O)-經取代之芳基。在另一變化形式中，Q為選自由以下組成之群的胺基醯基部分：-NHC(O)-C₅ -C₇ 雜環基、-NHC(O)-C₁ -C₆ 烷基、-NHC(O)-C₃ -C₇ 環烷基、-NHC(O)-C₁ -C₃ 芳烷基及-NHC(O)-經取代之苯基。在一特定變化形式中，Q為下式之部分：

在一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為醯氧基。

在一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為羰基烷氧基部分。在一變化形式中，Q為式-C(O)-O-R之羰基烷氧基部分，其中R為H、烷基、經取代之烷基或烷芳基。在一變化形式中，Q為式-C(O)-O-C₁ -C₆ 烷基之羰基烷氧基部分。在一特定變化形式中，Q為式-C(O)-O-C₂ H₅ 之羰基烷氧基部分。在一變化形式中，Q為選自由以下組成之群的羰基烷氧基部分：-C(O)-O-C₁ -C₁₀ 烷基、-C(O)-O-C₁ -C₃ 烷芳基、-C(O)-O-C₁ -C₃ 經取代之烷基及-C(O)-OH。在另一變化形式中，Q為-C(O)-O-C₁ -C₆ 烷基。在一特定變化形式中，Q為下式之部分：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式，其中Q為胺基羰基烷氧基部分。在一變化形式中，Q為式-NHC(O)-O-R_b 之胺基羰基烷氧基部分。在另一變化形式中，Q為式-NHC(O)-O-R_b 之胺基羰基烷氧基部分，其中R_b 為經取代之烷基。在一特定變化形式中，Q為式-NH-C(O)-O-CH₂ -CCl₃ 之部分。

本發明亦涵蓋本文所詳述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或上式之任何變化形式之化合物，其中Q為醯基胺基部分。在一變化形式中，Q為R_a 與R_b 中至少一者為H之醯基胺基，諸如當Q具有式-C(O)N(H)(R_b )時。在另一變化形式中，Q為R_a 與R_b 皆為烷基之醯基胺基。在一變化形式中，Q為選自由以下組成之群的醯基胺基部分：-C(O)-N(H)(烷基)、-C(O)-N(烷基)₂ 、-C(O)-N(H)(芳烷基)及-C(O)-N(H)(芳基)。在另一變化形式中，Q為選自由以下組成之群的醯基胺基部分：-C(O)-N(H)₂ 、-C(O)-N(H)(C₁ -C₈ 烷基)、-C(O)-N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 及-C(O)-N(H)(C₁ -C₃ 芳烷基)。在一特定變化形式中，Q為下式之部分：

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中R¹ 為未經取代之烷基，R^2a 、R^2b 、R^3a 、R^3b 、R^10a 及R^10b 各為H，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N或CH，R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H或羥基，且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，包括(但不限於)經取代或未經取代之苯基或吡啶基。在一變化形式中，在Q為經取代之苯基或吡啶基之情況下，其經至少一個甲基或鹵基取代。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、未經取代之C₁ -C₈ 烷基或鹵基；R^3a 及R^3b 各獨立地為H或鹵基；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各為CH或CR⁴ ，其中R⁴ 如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中所定義，或在一特定變化形式中，R⁴ 為鹵基、吡啶基、甲基或三氟甲基；R^10a 與R^10b 皆為H，且Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，包括(但不限於)經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一特定變化形式中，Q為經至少一個經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基或全鹵烷基部分取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一變化形式中，提供如下本文所詳述之變化形式之化合物，其中R¹ 為丙醇根、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、異丙基、第三丁基、第二丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羥基乙基、2-羥基乙醛、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代之苯基、哌啶-4-基、羥基環戊-3-基、羥基環戊-2-基、羥基環丙-2-基、1-羥基-1-甲基環丙-2-基或1-羥基-1,2,2-三甲基-環丙-3-基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R^2a 、R^2b 、R^3a 及R^3b 各獨立地為H或鹵基；R⁴ 各獨立地為鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各為H；且Q為經取代或未經取代之環己基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、環戊基或吡咯啶基部分。本發明亦涵蓋如下式(I)化合物，其中R¹ 為甲基；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ ，且R⁴ 各獨立地為鹵基、甲基或三氟甲基。本發明涵蓋如下化合物，其中所詳述之任何變化形式中的Q均經至少一個羰基、羥基甲基、甲基或羥基取代，達至取代基產生化學意義之程度。

在一特定變化形式中，化合物具有如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基，或R^2a 與R^2b 一起形成羰基部分；R^3a 與R^3b 皆為H；R⁴ 各獨立地為鹵基或經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各為H；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、羥基、烷氧基，或R^10a 與R^10b 一起形成羰基部分，其限制條件為R^10a 與R^10b 中至少一者不為H。在此變化形式之一態樣中，Q可為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫代嗎啉基。在此變化形式之另一態樣中，Q為經至少一個甲基或鹵基取代之吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯啶基或硫代嗎啉基。在此變化形式之另一態樣中，X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 為CH或CR⁴ 且R⁴ 各獨立地為鹵基或甲基。

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式，例如式(I)、(II)或(III)，或本文所詳述之上式之任何變化形式，或式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)、(I-f2)、(I-g1)及(I-g2)中之任一者的化合物，其中Q為選自以下結構之經取代或未經取代之環烷基或雜環基：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式，例如式(I)、(II)或(III)，或本文所詳述之上式之任何變化形式，或式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)、(I-f2)、(I-g1)及(I-g2)中之任一者的化合物，其中Q為選自以下結構之經取代或未經取代之雜芳基：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式，例如式(I)、(II)或(III)，或本文所詳述之上式之任何變化形式，或式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)、(I-f2)、(I-g1)及(I-g2)中之任一者的化合物，其中Q為選自以下結構之經取代或未經取代之苯基：

在另一變化形式中，本發明化合物具有本文所詳述之式，例如式(I)、(II)或(III)，或本文所詳述之上式之任何變化形式，或式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)、(I-f2)、(I-g1)及(I-g2)中之任一者的化合物，其中Q為選自以下結構之經取代或未經取代之雜芳基：

本文關於式(I)所描述之實施例及變化形式亦適合於式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-b1)、(I-b2)、(I-c1)、(I-c2)、(I-d1)、(I-d2)、(I-e1)、(I-e2)、(I-f1)、(I-f2)、(I-g1)及(I-g2)之化合物。本文關於式(II)所描述之實施例及變化形式亦適合於式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-a1)、(II-b1)、(II-c1)及(II-d1)之化合物。適當時，本文關於式(I)及其變化形式所描述之取代基亦適合於式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)及其變化形式之化合物。

驚人地發現本發明中所包括之含有經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基)的化合物相較於其未經取代之乙烯基對應物，對H₁ 展現較低結合親和力。為說明之，化合物106(含有甲基乙烯基部分)相較於其未經取代之乙烯基對應物(化合物415)，對H₁ 展現較低結合親和力。同樣，化合物85(含有甲基乙烯基部分)相較於其未經取代之乙烯基對應物(化合物95)，對H₁ 展現較低結合親和力。化合物106、415、85及95之結構展示如下，其中化合物106及85之甲基乙烯基部分由虛線環繞。

因此，咸信經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基)可造成H₁ 親和力降低。

對組織胺受體H₁ 展現親和力之化合物可誘發不良副作用，諸如代謝症候群、第2型糖尿病、體重增加、高脂質血症、高血糖症、高血壓及嗜眠(Kroeze等人,Neuropsychopharmacology (2003)28,519-526)。不良副作用之數目及程度隨對H₁ 受體之親和力增加而增加。因此，在一態樣中，本文中各式化合物顯示對組織胺受體H₁ 降低之親和力、低親和力或無親和力。對H₁ 具有低親和力之化合物為顯示抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%之化合物。對於本文所詳述之所有變化形式，配位體與H₁ 之結合的抑制係由此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)來測定。在一些變化形式中，本文中各式化合物抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%、75%、70%、65%、60%、55%及50%中之任一者。在一變化形式中，本文中各式化合物抑制配位體與H₁ 之結合約50%至約80%之間。在態樣中，本文中各式化合物在任何濃度(諸如本文所詳述之濃度，例如0.1μM及1μM)下抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%、75%、70%、65%、60%、55%及50%中之任一者。在一變化形式中，本文中各式化合物抑制吡拉明(Pyrilamine)與H₁ 之結合，如本文所述之檢定中所測定。在另一變化形式中，與H₁ 結合之抑制百分比由本文所詳述之檢定量測。

本文詳述含有經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基部分)的化合物，其中該等化合物相較於其未經取代之乙烯基對應物，展現降低之H₁ 親和力。在一態樣中，含有經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基部分)的化合物展現低H₁ 親和力或無H₁ 親和力，且因此，化合物相較於含有未經取代之乙烯基部分的化合物，不良副作用較小或較少。在一變化形式中，如本文所詳述之含有經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基)的化合物抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%、75%、70%、65%、60%、55%及50%中之任一者。在另一變化形式中，如本文所詳述之含有經取代之乙烯基部分(諸如甲基乙烯基)的化合物抑制配位體與H₁ 之結合小於約50%、40%、30%、20%、10%及5%中之任一者。

以下表格中描述本文所詳述之化合物的代表性實例，包括本發明之中間物及最終化合物。應瞭解在一態樣中，該等化合物中之任一者可用於本文所詳述之方法中，包括(適當時)可分離且向個體投與之中間化合物。

如熟習此項技術者所充分瞭解，本文所述之化合物可以鹽形式存在，即使未描述鹽，且應瞭解本發明涵蓋本文所述之化合物的所有鹽及溶劑合物以及該等化合物之非鹽及非溶劑合物形式。在一些實施例中，本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。

本發明涵蓋本文所詳述之任一化合物的醫藥組合物。因此，本發明包括包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在一態樣中，該醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如與無機酸或有機酸形成之鹽。本發明醫藥組合物可採用適合於經口、經頰內、非經腸、經鼻、局部或經直腸投與之形式或適合於吸入投與之形式。

在一態樣中，如本文所詳述之化合物可呈純化形式且本文詳述包含呈純化形式之化合物的組合物。提供包含如本文所詳述之化合物或其鹽的組合物，諸如實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，含有如本文所詳述之化合物或其鹽的組合物呈實質上純形式。除非另有規定，否則「實質上純」意謂組合物含有不超過35%之雜質，其中雜質表示除佔組合物大部分之化合物或其鹽外之化合物。以化合物1為例，實質上純化合物1之組合物意謂含有不超過35%之雜質之組合物，其中雜質表示除化合物1或其鹽外之化合物。在一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過25%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過20%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過10%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過5%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過3%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過1%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過0.5%之雜質。

在一變化形式中，本文中之化合物為製備用於向個體投與之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明涵蓋包含本文所詳述之化合物及醫藥學上可接受之或劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適合於本文所詳述之任何化合物或其形式。

生物檢定之概述

可測定本文所揭示之化合物與一組胺激導性G蛋白偶合受體的結合性質，該等受體包括腎上腺素激導性受體、多巴胺受體、血清素受體、組織胺受體及咪唑啉受體。結合性質可由此項技術中已知之方法，諸如競爭性結合檢定來評估。在一變化形式中，化合物由本文所詳述之結合檢定來評估。本文所揭示之化合物亦可在基於細胞之檢定中或在活體內模型中進行測試以作進一步表徵。在一態樣中，本文所揭示之化合物具有本文所詳述之任何式且另外顯示一或多種以下特徵：抑制配位體與腎上腺素激導性受體(例如α_1D 、α_2A 及α_2B )之結合、抑制配位體與血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 及5-HT₇ )之結合、抑制配位體與多巴胺受體(例如D_2L )之結合及抑制配位體與組織胺受體(例如H₁ 、H₂ 及H₃ )之結合；對血清素受體(例如5-HT_2A 、5-HT₆ )之促效/拮抗活性；對多巴胺受體(例如D_2L 、D_2S )之促效/拮抗活性；對組織胺受體(例如H₁ )之促效/拮抗活性；在神經突生長檢定中之活性；在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中的功效；在注意力、衝動性及執行功能之臨床前模型中的功效；及在精神分裂症之臨床前模型中的功效。

在一變化形式中，配位體與受體之結合的抑制在本文所述之檢定中量測。在另一變化形式中，配位體之結合的抑制在此項技術中已知之檢定中量測。在一變化形式中，配位體與受體之結合被抑制至少約80%，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。在一變化形式中，配位體與受體之結合被抑制大於約80%、85%、90%、95%、100%中之任一者或約85%與約95%之間或約90%與約100%之間，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。在一變化形式中，配位體與受體之結合被抑制至少約80%±20%，如此項技術中已知之檢定中所測定。

在一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種受體及多達11種受體(例如a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D_2L 、H₁ 、H₂ 、H₃ )之結合。在一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種受體及多達11種受體(例如a_1D 、a_2A 、a_2B 、5-HT_2A 、5-HT_2C 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、D₂ 、H₁ 、H₂ 、H₃ )之結合。在一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與本文所詳述之至少一種及多達11種受體之結合且另外顯示對本文所詳述之一或多種受體(例如血清素受體5-HT_2A 、血清素受體5-HT₆ 、多巴胺受體D_2L 、多巴胺受體D_2S 及組織胺受體H₁ )之促效或拮抗活性，如本文所述之檢定中所量測。在一變化形式中，本發明化合物抑制血清素受體5-HT_2A 之促效反應至少約50%、50%、70%、80%、90%、100%、110%、120%、130%、140%、150%中之任一者，如合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。

在一變化形式中，本發明化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況，亦即抑制配位體與如本文所詳述之至少一種受體及多達11種受體之結合且另外刺激神經突生長，例如如藉由本文所述之檢定所量測。某些本發明化合物在使用初級神經元進行培養之神經突生長檢定中顯示活性。所提供之資料指示本發明化合物之活性的量值與天然存在之原型神經營養蛋白(諸如大腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)及神經生長因子(nerve growth factor，NGF))相當。值得注意的是，神經突生長在新突觸發生中起關鍵作用，此有益於治療神經元病症。在一變化形式中，神經元病症包括ADHD。在一變化形式中，觀察到效能為約1μM之神經突生長，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在另一變化形式中，觀察到效能為約500nM之神經突生長。在另一變化形式中，觀察到效能為約50nM之神經突生長。在另一變化形式中，觀察到效能為約5nM之神經突生長。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種受體及多達11種受體之結合，另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性且進一步刺激神經突生長。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種及多達11種受體之結合，及/或顯示上述神經傳遞素受體結合概況，且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中顯示促認知作用。已顯示本發明化合物在與膽鹼激導性機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中有效(參見相關實例)。因為H₁ 拮抗作用可促成鎮靜、體重增加及認知降低，所以對此受體之低親和力(在本文所述之檢定中在1μM下對吡拉明結合之抑制小於約80%)可能與促認知作用及更合意之副作用概況相關。此外，具有增強之作為5-HT₆ 拮抗劑之效能的本發明化合物可具有增強認知的作用，此係因為血清素經由此受體起作用可減弱記憶。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種及多達11種受體之結合，另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中顯示促認知作用，在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效，且另外顯示對本文所詳述之一或多種受體的促效或拮抗活性。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與如本文所詳述之至少一種及多達11種受體結合，另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中顯示促認知作用，且在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效，且另外刺激神經突生長。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制如本文所詳述之至少一種及多達11種受體，另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，亦即在記憶功能障礙之臨床前模型中顯示促認知作用，在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效，另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性，且另外刺激神經突生長。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，且另外如在精神分裂症之臨床前模型中所量測具有抗精神病作用，亦即在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，且另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，且另外刺激神經突生長。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效，且另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性，且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，另外刺激神經突生長，且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與本文所詳述之至少一種及多達11種受體之結合，另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性，另外刺激神經突生長，且另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與至少一種及多達11種受體之結合，另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，另外顯示對本文所詳述之一或多種受體之促效或拮抗活性，另外刺激神經突生長，且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。

在另一變化形式中，本發明化合物刺激神經突生長。在另一變化形式中，本發明化合物在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效且另外刺激神經突生長。在另一變化形式中，本發明化合物刺激神經突生長且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。在另一變化形式中，本發明化合物在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效，另外刺激神經突生長，且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。

在一態樣中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 之結合且抑制配位體與血清素受體5-HT₆ 之結合。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 、血清素受體5-HT₆ 及任一種或多種以下受體之結合：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 及5-HT_2C 。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 、血清素受體5-HT₆ 及任一種或多種以下受體之結合：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 及5-HT_2C ，且另外顯示對配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合的弱抑制。在一變化形式中，亦顯示對配位體與血清素受體5-HT₇ 之結合的強抑制之本發明化合物尤為合意。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 、血清素受體5-HT₆ 之結合且進一步顯示對配位體與組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之結合的弱抑制。允許對配位體與組織胺H₁ 受體之結合的弱抑制，此係因為此受體之促效劑與刺激記憶以及體重增加有關。在一變化形式中，與組織胺受體H₁ 之結合被抑制小於約80%。在另一變化形式中，配位體與組織胺受體H₁ 之結合被抑制小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%中之任一者，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)所測定。

在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與多巴胺受體D₂ 之結合。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與多巴胺受體D_2L 之結合。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與多巴胺受體D₂ 及血清素受體5-HT_2A 之結合。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與多巴胺受體D_2L 及血清素受體5-HT_2A 之結合。在另一變化形式中，本發明化合物抑制配位體與組織胺受體H₁ 之結合。在某些態樣中，本發明化合物另外顯示一或多種以下性質：強烈抑制配位體與血清素5-HT₇ 受體之結合、強烈抑制配位體與血清素5-HT_2A 受體之結合、強烈抑制配位體與血清素5-HT_2C 受體之結合、弱抑制配位體與組織胺H₁ 受體之結合、弱抑制配位體與組織胺H₂ 受體之結合及對血清素受體5-HT_2A 具拮抗活性。

在一變化形式中，本發明化合物顯示本文所詳述之任何受體結合態樣且另外顯示對一或多種以下受體之促效/拮抗活性：血清素受體5-HT_2A 、血清素受體5-HT₆ 、多巴胺受體D_2L 、多巴胺受體D_2S 及組織胺受體H₁ 。在一變化形式中，本發明化合物顯示本文所詳述之任何受體結合態樣且另外刺激神經突生長。在一變化形式中，本發明化合物顯示本文所詳述之任何受體結合態樣且另外在與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型中顯示功效，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙，及在注意力/衝動性及執行功能之臨床前模型中顯示功效。在一變化形式中，本發明化合物顯示本文所詳述之任何受體結合態樣且另外在精神分裂症之臨床前模型中顯示功效。在一變化形式中，本發明化合物顯示本文所詳述之任何受體結合態樣且另外在任一種或多種促效/拮抗檢定(例如對血清素受體5-HT_2A 、5-HT₆ 、多巴胺受體D_2L 、多巴胺受體D_2S 及組織胺受體H₁ )、神經突生長、與膽鹼激導性功能障礙/機能減退相關之記憶功能障礙之臨床前模型及精神分裂症之臨床前模型中顯示功效。

在一些態樣中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體a_1D 、a_2A 、a_2B 、血清素受體5-HT₆ 及多巴胺受體D₂ 之結合至少約80%，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。在一變化形式中，結合被抑制至少約80%，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在一些態樣中，本發明化合物抑制配位體與腎上腺素激導性受體a_1D 、a_2A 、a_2B 、血清素受體5-HT₆ 及多巴胺受體D_2L 之結合至少約80%，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。在一變化形式中，結合被抑制至少約80%，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在一變化形式中，配位體與受體之結合被抑制大於約80%、85、90%、95%、100%中之任一者或約85%與約95%之間或約90%與約100%之間，如此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中所測定。

在一些態樣中，本發明化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況且另外顯示抗精神病作用。認識到本發明化合物之結合概況類似於具有抗精神病活性之化合物，且已顯示若干本發明化合物在精神分裂症之臨床前模型中有效(參見相關實例)。另外，本發明化合物可具有迪姆朋之認知增強性質，且因此增加此等抗精神病分子之有益藥理學概況。在一變化形式中，本發明化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況且另外在記憶功能障礙之臨床前模型中顯示促認知作用，諸如增強記憶保持及減輕記憶障礙。在另一變化形式中，本發明化合物顯示上述神經傳遞素受體結合概況，且在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中未顯示促認知作用。

在一變化形式中，本發明化合物在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中顯示促認知作用。在另一變化形式中，本發明化合物在精神分裂症之臨床前模型中具有抗精神病作用。在另一變化形式中，本發明化合物在記憶功能障礙、學習及記憶之臨床前模型中顯示促認知作用，且另外在精神分裂症之臨床前模型中具有抗精神病作用。

方法概述

可使用本文所述之化合物治療、預防個體(諸如人類)之認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展。在一態樣中，可使用本文所述之化合物治療、預防認知病症、延緩其發作及/或延緩其發展。在一變化形式中，如本文中所使用之認知病症包括且意謂含有認知成份之病症，諸如含有認知成份之精神病症(例如精神分裂症)(例如CIAS)。在一變化形式中，認知病症包括ADHD。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物治療、預防精神病症、延緩其發作及/或延緩其發展。在一變化形式中，如本文中所使用之精神病症包括且意謂含有精神病成份之病症，例如含有精神病成份之認知病症(例如阿茲海默氏病)(例如阿茲海默氏病或癡呆之精神病)。在一變化形式中，提供改善至少一種與精神分裂症相關之認知及/或精神病症狀的方法。在一態樣中，提供改善患有或懷疑患有CIAS之個體之認知的方法。在一特定態樣中，提供治療精神分裂症之方法，其中該治療使精神分裂症之一或多種陰性症狀及/或一或多種陽性症狀及/或一或多種紊亂症狀得以改善。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物治療、預防神經傳遞素介導病症、延緩其發作及/或延緩其發展。在一態樣中，神經傳遞素介導病症包括ADHD。在一實施例中，神經傳遞素介導病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、過敏性疾病(包括食物過敏)及涉及老年保護活性之疾病，諸如年齡相關脫髮(禿髮)、年齡相關體重減輕及年齡相關視力障礙(白內障)。在另一變化形式中，神經傳遞素介導病症包括脊髓損傷、糖尿病性神經病、肌肉纖維疼痛及過敏性疾病(包括食物過敏)。在另一實施例中，神經傳遞素介導病症包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、自閉症、格-巴二氏症候群、輕度認知障礙、多發性硬化症、中風及創傷性腦損傷。在另一實施例中，神經傳遞素介導病症包括精神分裂症、焦慮症、雙極症、精神病、抑鬱症及ADHD。在一變化形式中，如本文中所使用之抑鬱症包括且意謂治療抗性抑鬱症、與精神病症有關之抑鬱症或與雙極症有關之抑鬱症。在另一態樣中，可使用本文所述之化合物治療、預防神經元病症、延緩其發作及/或延緩其發展。在一態樣中，亦可使用本文所述之化合物治療、預防認為胺激導性G蛋白偶合受體之調節有益或確實有益之認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展。

本發明亦提供改善認知功能及/或減少精神病作用之方法，其包含向有需要之個體投與有效改善認知功能及/或減少精神病作用之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定變化形式中，提供一種治療精神分裂症之方法，其中該治療使至少一種認知功能得以改善，諸如患有或懷疑患有CIAS之個體的認知功能得以改善。在另一變化形式中，提供一種治療精神分裂症之方法，其中該方法減少與精神分裂症相關之精神病作用。在一實施例中，提供一種治療精神分裂症之方法，其中該方法改善有需要之個體之精神分裂症的陰性症狀。在一實施例中，提供一種治療精神分裂症之方法，其中該方法改善有需要之個體之精神分裂症的陽性症狀。在另一變化形式中，提供一種治療精神分裂症之方法，其中該方法不僅改善有需要之個體之認知功能，且減少該個體之精神病作用。亦提供一種改善精神分裂症之一或多種陰性、陽性及紊亂症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一變化形式中，提供一種改善精神分裂症之至少一種陰性症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一變化形式中，提供一種改善精神分裂症之至少一種陰性症狀及至少一種陽性症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一變化形式中，提供一種改善精神分裂症之至少一種陰性症狀及至少一種紊亂症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一變化形式中，提供一種改善精神分裂症之至少一種陽性症狀及至少一種紊亂症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一變化形式中，提供一種改善精神分裂症之至少一種陰性症狀、至少一種陽性症狀及至少一種紊亂症狀的方法，其中該方法需要向需要該改善之個體投與如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦提供刺激個體之神經突生長及/或促進個體之神經生成及/或增強個體之神經營養作用的方法，其包含向有需要之個體投與有效刺激神經突生長及/或促進神經生成及/或增強神經營養作用之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步涵蓋調節胺激導性G蛋白偶合受體之方法，其包含向有需要之個體投與有效調節胺激導性G蛋白偶合受體之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

應瞭解本文所述之方法亦涵蓋投與包含本發明化合物之組合物的方法。

治療、預防認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展之方法

在一態樣中，本發明提供治療、預防認為胺激導性G蛋白偶合受體之調節有益或確實有益之認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症、延緩該等病症發作及/或延緩該等病症發展的方法，該方法包含向有需要之個體投與本發明化合物。在一些變化形式中，預期腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 、血清素受體5-HT_2A 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、組織胺受體H₁ 及/或H₂ 之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一些變化形式中，預期腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 及血清素受體5-HT₆ 受體之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一些變化形式中，預期腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 及血清素受體5-HT₆ 受體之調節及一或多種以下受體之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症：血清素5-HT₇ 、5-HT_2A 、5-HT_2C 及組織胺H₁ 及H₂ 。在一些變化形式中，預期多巴胺受體D₂ 之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一些變化形式中，預期多巴胺受體D_2L 之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一些變化形式中，預期多巴胺受體D₂ 之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在某些變化形式中，預期多巴胺D_2L 受體及血清素受體5-HT_2A 之調節有益於或確實有益於認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症。在一些變化形式中，藉由投與本發明化合物來治療、預防認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症及/或神經元病症及/或延緩其發作或發展。

改善認知功能及/或減少精神病作用之方法

本發明提供藉由向有需要之個體投與本發明化合物來改善認知功能之方法。在一些變化形式中，腎上腺素激導性受體α_1D 、α_2A 、α_2B 、血清素受體5-HT_2A 、5-HT₆ 、5-HT₇ 、組織胺受體H₁ 及/或H₂ 中之一或多者的調節為改善認知功能所需或預期為其所需。在一些變化形式中，α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素激導性受體及血清素5-HT₆ 受體之調節為改善認知功能所需或預期為其所需。在一些變化形式中，α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素激導性受體及血清素受體5-HT₆ 之調節及一或多種以下受體之調節為改善認知功能所需或預期為其所需：血清素受體5-HT₇ 、5-HT_2A 、5-HT_2C 及組織胺受體H₁ 及H₂ 。在另一態樣中，本發明涵蓋藉由向有需要之個體投與本發明化合物來減少精神病作用之方法。在一些實施例中，預期多巴胺D₂ 受體之調節為減少精神病作用所需或確實為其所需。在一些實施例中，預期多巴胺D_2L 受體之調節為減少精神病作用所需或確實為其所需。在一些實施例中，預期多巴胺D₂ 受體及血清素5-HT_2A 受體之調節為減少精神病作用所需或確實為其所需。在一些實施例中，預期多巴胺D_2L 受體及血清素5-HT_2A 受體之調節為減少精神病作用所需或確實為其所需。在一些變化形式中，向有需要之個體投與本發明化合物。

刺激神經突生長、促進神經生成及/或增強神經營養作用之方法

在另一態樣中，本發明提供刺激神經突生長及/或增強神經生成及/或增強神經營養作用之方法，其包含在足以刺激神經突生長及/或增強神經生成及/或增強神經營養作用之條件下向有需要之個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些變化形式中，本發明化合物以約1μM之效能刺激神經突生長，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在一些變化形式中，本發明化合物以約500nM之效能刺激神經突生長，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在一些變化形式中，本發明化合物以約50nM之效能刺激神經突生長，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。在一些變化形式中，本發明化合物以約5nM之效能刺激神經突生長，如合適之檢定(諸如本文所述之檢定)中所量測。

調節胺激導性G蛋白偶合受體之方法

本發明進一步涵蓋調節胺激導性G蛋白偶合受體之活性的方法，其包含在足以調節胺激導性G蛋白偶合受體之活性的條件下投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素激導性受體及血清素5-HT₆ 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為α_1D 、α_2A 、α_2B 腎上腺素激導性受體及血清素5-HT₆ 及5-HT₇ 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為α_1D ^、 α_2A 、α_2B 腎上腺素激導性受體、血清素5-HT₆ 及一或多種以下受體：血清素5-HT₇ 、5-HT_2A 及5-HT_2C 及組織胺H₁ 及H₂ 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為多巴胺D₂ 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為多巴胺D_2L 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為多巴胺D₂ 受體及血清素5-HT_2A 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為多巴胺D_2L 受體及血清素5-HT_2A 受體。在一些變化形式中，胺激導性G蛋白偶合受體為組織胺H₁ 受體。

劑量依賴性療法(DDT)

劑量依賴性療法係指單一分子可視投與其之劑量而用於不同病症之概念。已顯示當以低劑量投與時，本發明中所包括之化合物發揮促認知作用(其中在一態樣中促認知作用藉由減少一或多種與認知障礙相關之症狀來實現)，而在高劑量下，此等化合物誘發促認知作用與抗精神病作用(其中在一態樣中抗精神病作用藉由減少一或多種與精神病症相關之症狀來實現)。此等化合物另外被稱為劑量依賴性療法化合物(DDT化合物)。當以高劑量投與時，在一態樣中，與其他抗精神病藥(諸如非5-HT_2A 受體調節劑之抗精神病藥)相比，DDT化合物顯示較小及/或較少副作用，例如錐體外症候群(EPS)。咸信EPS至少部分由高D₂ 受體佔有率引起，該受體作用可由顯示對血清素受體5-HT_2A 高親和力之化合物來抵消。EPS可使用此項技術中已知之多種量表來確定，諸如異常不自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)、巴恩斯靜坐不能評級量表(Barnes Akathisia Rating Scale，BARS)、辛普森-安格斯評級量表(Simpson-Angus Rating Scale，SARS)、錐體外症狀評級量表(Extrapyramidal Symptoms Rating Scale，ESRS)及錐體外症狀評級量表簡化版(Extrapyramidal Symptoms Rating Scale-Abbreviated，ESRS-A)。在一態樣中，DDT化合物為5-HT_2A 調節劑且較佳為5-HT_2A 之拮抗劑。在一變化形式中，DDT化合物對組織胺受體H₁ 具有低親和力或無親和力，組織胺受體H₁ 亦與諸如代謝症候群、第2型糖尿病、體重增加、高脂質血症、高血糖症、高血壓及嗜眠之不良副作用有關(Kroeze等人,Neuropsychopharmacology (2003)28,519-526)。

DDT化合物

DDT化合物至少調節血清素受體5-HT_2A 及/或血清素受體5-HT₆ 且調節多巴胺受體D₂ (諸如D_2L )。在一態樣中，DDT化合物抑制配位體與至少5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合及配位體與D₂ 之結合。本文所詳述之所有變化形式的結合抑制在此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中測定。在一態樣中，DDT化合物充當5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之拮抗劑且充當D₂ 之拮抗劑。在另一態樣中，DDT化合物充當5-HT_2A 及D₂ 之拮抗劑。在另一態樣中，DDT化合物充當5-HT_2A 、5-HT₆ 及D₂ 之拮抗劑。在一變化形式中，DDT化合物在約0.1μM之DDT濃度下抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合至少約50%且在約1μM之DDT濃度下抑制配位體與D₂ 之結合至少約90%。在另一變化形式中，在至少約0.1μM之DDT濃度下，DDT化合物抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合大於約50%、60%、70%及80%中之任一者。在另一變化形式中，在小於約0.1μM(例如大於約0.01μM且小於約0.1μM)之DDT濃度下，DDT化合物抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合大於約50%、60%、70%及80%中之任一者。在另一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，DDT化合物抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合至少約80%。在一變化形式中，在大於約1μM之DDT濃度下，DDT化合物抑制配位體與D₂ 之結合至少約90%。在另一變化形式中，在約1μM至約3μM之間的DDT濃度下，DDT化合物抑制配位體與D₂ 之結合至少約90%。在一變化形式中，DDT化合物分別抑制酮色林(Ketanserin)、LSD及螺旋哌丁苯(Spiperone)與5-HT_2A 、5-HT₆ 及D₂ 之結合，如本文所述之檢定中所測定。在另一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合大於約80%、85%、90%及95%中之任一者或約100%。在另一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合在約85%至約95%之間或約90%至約100%之間。在另一變化形式中，在約1μM之DDT濃度下，抑制配位體與D₂ 之結合大於約90%與95%中之任一者或約100%。在另一變化形式中，在約1μM之濃度下，抑制配位體與D₂ 之結合約90%至約100%之間。在另一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，抑制配位體與5-HT_2A 及/或5-HT₆ 之結合至少80%±20%，且在約1μM之濃度下，抑制配位體與D₂ 之結合至少約90%，如此項技術中已知之檢定中所測定。在一態樣中，DDT化合物抑制配位體與5-HT_2A 及D₂ 之結合。在另一態樣中，DDT化合物抑制配位體與5-HT₆ 及D₂ 之結合。在另一態樣中，DDT化合物抑制配位體與5-HT_2A 、5-HT₆ 及D₂ 之結合。在一變化形式中，與5-HT_2A 、5-HT₆ 及D₂ 結合之抑制百分比由本文所詳述之檢定量測。

在一態樣中，DDT化合物顯示對組織胺受體H₁ 之低親和力。對H₁ 具有低親和力之化合物為顯示抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%之化合物。本文所詳述之所有變化形式的配位體與H₁ 之結合抑制由此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)測定。在一些變化形式中，DDT化合物抑制配位體與H₁ 之結合小於約80%、75%、70%、65%、60%、55%及50%中之任一者。在一變化形式中，DDT化合物抑制配位體與H₁ 之結合約50%至約80%之間。在一些變化形式中，在任何DDT濃度下(例如在約0.1μM至約1μM下)，DDT化合物抑制結合小於約80%。在一變化形式中，DDT化合物抑制吡拉明與H₁ 之結合，如本文所述之檢定中所測定。在另一變化形式中，與H₁ 結合之抑制百分比由本文所詳述之檢定量測。

在一些態樣中，DDT化合物充當5-HT_2A 及D₂ 拮抗劑。所有變化形式的拮抗活性在此項技術中已知之合適檢定(諸如本文所述之檢定)中量測。在一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，5-HT_2A 活性被抑制至少約70%。在另一變化形式中，在約0.1μM之DDT濃度下，5-HT_2A 活性被抑制大於約70%、75%、80%、85%、90%、95%中之任一者或約100%。在一變化形式中，在約1μM之DDT濃度下，D₂ 活性被抑制至少約70%。在另一變化形式中，在約1μM之DDT濃度下，D₂ 活性被抑制大於約70%、75%、80%、85%、90%、95%中之任一者或約100%。在一變化形式中，活性之抑制百分比在本文所述之檢定中測定。在一態樣中，DDT化合物抑制5-HT_2A 及D₂ 活性。在另一態樣中，DDT化合物抑制5-HT_2A 、5-HT₆ 及D₂ 活性。

在一態樣中，DDT化合物顯示DDT化合物之本文所詳述之任何活性且另外具有本文所提供之式的結構。在一態樣中，DDT化合物含有經取代之乙烯基部分，諸如甲基乙烯基部分。因此，在一特定態樣中，DDT化合物具有如下式(I-C)或其任何變化形式，包括式(I-c1)及(I-c2)之化合物，其中R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H，諸如當R¹¹ 與R¹² 中至少一者為C₁ -C₈ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基或C₁ -C₈ 全鹵烷基時。DDT化合物亦可具有如下式(I-D)或其任何變化形式，包括式(I-d1)及(I-d2)之化合物，其中R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H。在一變化形式中，DDT化合物具有式(I-E)或其任何變化形式，包括式(I-e1)及(I-e2)之化合物。在另一變化形式中，DDT化合物具有式(I-F)或其任何變化形式，包括式(I-f1)及(I-f2)之化合物。在另一變化形式中，DDT化合物具有式(J-1)或其任何變化形式，包括式(J-1a)及(J-1b)之化合物。在另一變化形式中，DDT化合物具有式(J-2)或其任何變化形式，包括式(J-1a)及(J-1b)之化合物。DDT化合物亦可具有式(J-1)、(J-2)、(J-3)、(J-4)、(J-5)、(J-6)、(J-7)或(J-8)。在另一變化形式中，DDT化合物具有式(I-G)或其任何變化形式，包括式(I-g1)及(I-g2)之化合物。在另一變化形式中，DDT化合物具有式(I-H)或其任何變化形式，包括式(I-h1)及(I-h2)之化合物。DDT化合物亦可具有式(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-4)、(H-5)、(H-6)、(H-7)或(H-8)。在另一態樣中，DDT化合物具有如下式(II-a1)或(II-b1)或(II-c1)或(II-d1)，其中R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如甲基)。在另一態樣中，DDT化合物具有如下式(III)或其任何變化形式，其中R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如甲基)。在另一態樣中，DDT化合物具有如下式(V)或其任何變化形式，其中R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為H(例如甲基)。

DDT化合物可以其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式存在。亦涵蓋包含DDT化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。此等醫藥組合物可採用適合於經口、經頰內、非經腸、經鼻、局部或經直腸投與之形式或適合於吸入投與之形式。

高劑量

在一態樣中，DDT化合物之高劑量對應於引起多巴胺受體D₂ 之受體佔有率至少65%之量，此可由已知方法評估，諸如正電子發射斷層攝影法(Positron Emission Tomography，PET)(Pani等人,European Psychiatry (2007)22,276-275)。在一些變化形式中，高劑量使得D₂ 佔有率大於65%、70%、75%、80%、85%及90%中之任一者。在一變化形式中，高劑量使得D₂ 佔有率為至少65%。在另一變化形式中，高劑量使得D₂ 佔有率為至少65%至90%、或至少65%至85%、或至少65%至80%、或至少65%至75%、或至少65%至70%、或至少70%至90%、或至少70%至85%、或至少70%至80%、或至少70%至75%、或至少75%至90%、或至少75%至85%、或至少75%至80%、或至少80%至90%。在一變化形式中，高劑量使得D₂ 佔有率小於80%且大於65%。

在另一態樣中，DDT化合物之高劑量對應於至少約1mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，高劑量對應於約1mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，高劑量對應於至少約1mg/kg至至少約3mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，高劑量對應於至少約1mg/kg至約5mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，高劑量對應於大於1mg/kg之日劑量。

在另一態樣中，DDT化合物之高劑量對應於誘發抗精神病作用之量，如陽性及陰性症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)所確定。在另一變化形式中，抗精神病作用由以下一或多者來量測：PANSS、簡明精神病評級量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)、PANSS之陽性症狀子量表、楊氏躁症評級量表(Young Mania Rating Scale，Y-MRS)、躁症評級量表(Mania Rating Scale，MRS)。在另一變化形式中，抗精神病作用由此項技術中已知之另一種量表及/或測試來量測。

在本發明之另一態樣中，DDT化合物之高劑量對應於誘發促認知作用但不會誘發抗精神病作用之量的至少約100倍。在一變化形式中，促認知作用由此項技術中已知之認知量表來確定，諸如改善精神分裂症認知功能之量測與治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognitionin Schizophrenia，MATRICS)。在另一變化形式中，促認知作用藉由量測一或多種以下量表及/或測試之認知成份來確定：MATRICS、陰性症狀評估量表(Negative Symptoms Assessment scale，NSA)、陰性症狀之評估量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS)、缺陷型精神分裂症診斷量表(Schedule for the Deficit Syndrome，GDS)、PANSS之陰性症狀子量表、MATRICS公認認知成套測驗(MATRICS Consensus Cognition Battery，MCCB)、CNSVitalSigns、CogState成套測驗、認知藥物研究成套測驗(Cognitive Drug Research battery，CDR)、簡明精神分裂症認知評估(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia，BACS)、精神分裂症認知評級量表(Schizophrenia Cognition Rating Scale，SCoRS)、精神分裂症認知之臨床總體印象(Clinical Global Impression of Cognition in Schizophrenia，CGI-CogS)、重複性成套神經心理狀態評估(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)、精神分裂症適應行為測試(Test of Adaptive Behavior in Schizophrenia，TABS)、獨立生活技能記錄表(Independent Living Skills Inventory，ILS)、基於UCSD效能之技能評估(UCSD Performance-Based Skills Assessment，UPSA)、認知評估訪談(Cognitive Assessment Interview，CAI)、CAI總體功能評定(Global Assessment of Function from CAI，GAF)、生活品質量表(Quality of Life Scale，QLS)、馬里蘭社交能力評估(Maryland Assessment of Social Competence，MASC)、卡爾加里抑鬱症量表(Calgary Depression Scale，CDS)及蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱症評級量表(Montgomery-sberg Depression Rating Scale，MADRS)。在另一變化形式中，促認知作用由此項技術中已知之另一種量表及/或測試來確定。

低劑量

在一態樣中，DDT化合物之低劑量對應於引起多巴胺受體D₂ 之受體佔有率小於65%之量。在一些變化形式中，低劑量使得D₂ 佔有率小於65%、60%、55%及50%中之任一者。

在另一態樣中，DDT化合物之低劑量對應於約0.03mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於約0.03mg/kg至約0.3mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於約0.3mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於約0.03mg/kg至約1mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於約0.01mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於0.01mg/kg至約1mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於約0.5mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於小於約0.5mg/kg之日劑量。在另一變化形式中，低劑量對應於小於1mg/kg之日劑量。

在另一態樣中，DDT化合物之低劑量對應於誘發促認知作用(如諸如MATRICS之認知量表所確定)但不會誘發抗精神病作用之量。在另一變化形式中，促認知作用藉由量測一或多種以下量表及/或測試之認知成份來確定：MATRICS、陰性症狀評估量表(NSA)、陰性症狀之評估量表(SANS)、缺陷型精神分裂症診斷量表(GDS)、PANSS之陰性症狀子量表、MATRICS公認認知成套測驗(MCCB)、CNSVitalSigns、CogState成套測驗、認知藥物研究成套測驗(CDR)、簡明精神分裂症認知評估(BACS)、精神分裂症認知評級量表(SCoRS)、精神分裂症認知之臨床總體印象(CGI-CogS)、重複性成套神經心理狀態評估(RBANS)、精神分裂症適應行為測試(TABS)、獨立生活技能記錄表(ILS)、基於UCSD效能之技能評估(UPSA)、認知評估訪談(CAI)、CAI總體功能評定(GAF)、生活品質量表(QLS)、馬里蘭社交能力評估(MASC)、卡爾加里抑鬱症量表(CDS)及蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱症評級量表(MADRS)。在另一變化形式中，促認知作用由此項技術中已知之另一種量表及/或測試來確定。

在本發明之另一態樣中，DDT化合物之低劑量對應於誘發抗精神病作用之量的至少約1/100。在一變化形式中，抗精神病作用由諸如PANSS之檢定來確定。在另一變化形式中，抗精神病作用由以下一或多者來量測：PANSS、簡明精神病評級量表(BPRS)、PANSS之陽性症狀子量表、楊氏躁症評級量表(Y-MRS)、躁症評級量表(MRS)。在另一變化形式中，抗精神病作用由此項技術中已知之另一種量表及/或測試來量測。

單位劑型

DDT化合物可以多種單位劑型提供。在一態樣中，提供單一療法劑量。在一變化形式中，單位劑型包含如本文所述之低劑量的DDT化合物。在另一變化形式中，單位劑型包含如本文所述之高劑量的DDT化合物。

在另一態樣中，提供組合療法劑型。在一變化形式中，組合劑型包含如本文所述之低劑量的DDT化合物及適合於抗精神病療法之第二種藥物。在另一變化形式中，組合劑型包含如本文所述之高劑量的DDT化合物及適合於抗精神病療法之第二種藥物。

套組

本發明進一步提供包含DDT化合物及關於在如本文所詳述之低劑量下實現促認知作用或在如本文所詳述之高劑量下實現促認知作用及抗精神病作用之說明書的套組。在一態樣中，套組包含低劑量DDT化合物及關於僅實現促認知作用之說明書。在一些變化形式中，促認知作用包括：(i)改善CIAS，諸如改善記憶(例如短期記憶、工作記憶、社會記憶)、注意力、衝動性、言語流暢及執行功能中之任一或多者；及/或(ii)改善精神分裂症之陰性症狀，諸如改善感情遲鈍、意志力缺乏、快感缺乏、失語症、煩躁不安、自殺行為、絕望、抑鬱及情緒低落中之任一或多者。因此，在一態樣中，用於實現促認知作用之套組包含如本文所述之低劑量DDT化合物。在另一變化形式中，在一態樣中，用於實現促認知作用之套組包含含有如本文所述之低劑量DDT化合物的單位劑型。

在另一態樣中，本發明套組包含高劑量DDT化合物及關於實現促認知作用與抗精神病作用之說明書。在一些變化形式中，抗精神病作用包含改善任一或多種精神病症狀，諸如精神分裂症之陽性症狀(例如妄想、幻覺、思維紊亂及激動不安)。可使用包含高劑量DDT化合物之套組實現一或多種促認知作用及一或多種抗精神病作用。因此，在一態樣中，用於實現促認知及抗精神病作用之套組包含如本文所述之高劑量DDT化合物。在另一變化形式中，用於實現促認知及抗精神病作用之套組包含含有如本文所詳述之高劑量DDT化合物的單位劑型。在另一變化形式中，用於實現促認知及抗精神病作用之套組包含低劑量DDT化合物及適合於抗精神病療法之第二種藥物。在另一變化形式中，用於實現促認知及抗精神病作用之套組包含高劑量DDT化合物及適合於抗精神病療法之第二種藥物。在一態樣中，用於實現促認知及抗精神病作用之套組包含如本文所詳述之單位劑型中的DDT化合物。

治療方法

本發明提供治療與認知及/或精神病有關之疾病或病狀的方法。本發明提供藉由向有需要之個體投與醫藥學上有效劑量之DDT化合物來治療認知病症及/或精神病症之方法。在一變化形式中，如本文中所使用之認知病症包括且意謂含有認知成份之病症，諸如含有認知成份之精神病症(例如精神分裂症)(例如CIAS)。在一變化形式中，如本文中所使用之精神病症包括且意謂含有精神病成份之病症，例如含有精神病成份之認知病症(例如阿茲海默氏病)(例如阿茲海默氏病或癡呆之精神病)。

在一態樣中，本發明涵蓋藉由向有需要之個體投與醫藥學上有效劑量之DDT化合物來改善認知之方法。在一變化形式中，改善認知包含減少一或多種與認知障礙相關之症狀。在另一態樣中，本發明提供(i)改善有需要之個體之認知且(ii)減少該個體之與精神病症相關之症狀的方法。在另一態樣中，本發明涵蓋改善有需要之個體之認知及不減少該個體之與精神病症相關之症狀的方法。在另一態樣中，本發明提供改善有需要之個體之認知及不顯著減少該個體之與精神病症相關之症狀的方法。在一些變化形式中，有需要之個體為用其他促認知及/或抗精神病療法難治癒之個體。

在一態樣中，本發明係針對藉由投與低劑量或高劑量之DDT化合物來改善認知及/或減少與認知障礙相關之症狀的方法。在一變化形式中，改善認知包含：(i)改善CIAS，諸如改善記憶(例如短期記憶、工作記憶、社會記憶)、注意力、衝動性、言語流暢及執行功能中之任一或多者；及/或(ii)改善精神分裂症之陰性症狀，諸如改善感情遲鈍、意志力缺乏、快感缺乏、失語症、煩躁不安、自殺行為、絕望、抑鬱及情緒低落中之任一或多者。

在另一態樣中，本發明提供藉由投與高劑量DDT化合物來(i)改善認知(例如如本文所述)及/或減少與認知障礙相關之症狀及(ii)減少與精神病症相關之症狀的方法。在一變化形式中，減少與精神病症相關之症狀包含改善任一或多種精神病症狀，諸如精神分裂症之陽性症狀(例如妄想、幻覺、思維紊亂及激動不安)。在一變化形式中，本發明係針對藉由投與高劑量DDT化合物來治療精神分裂症之方法。在另一變化形式中，本發明提供藉由投與高劑量DDT化合物來減少精神分裂症之陽性症狀之一或多種症狀的方法。在另一變化形式中，本發明涵蓋藉由投與高劑量DDT化合物來減少精神分裂症之陽性症狀之一或多種症狀及/或陰性症狀之一或多種症狀的方法。在另一變化形式中，本發明提供藉由投與高劑量DDT化合物來減少陽性症狀之一或多種症狀及/或CIAS之一或多種症狀的方法。在另一變化形式中，本發明提供藉由投與高劑量DDT化合物來減少精神分裂症之陽性症狀之一或多種症狀及/或陰性症狀之一或多種症狀及/或一或多種紊亂症狀的方法。

在另一態樣中，本發明係針對藉由投與低劑量DDT化合物來改善認知及/或減少與認知障礙相關之症狀及不減少與精神病症相關之症狀的方法。在一變化形式中，改善認知包含：(i)改善CIAS，諸如改善記憶(例如短期記憶、工作記憶、社會記憶)、注意力、衝動性、言語流暢及執行功能中之任一或多者；及/或(ii)改善精神分裂症之陰性症狀，諸如改善感情遲鈍、意志力缺乏、快感缺乏、失語症、煩躁不安、自殺行為、絕望、抑鬱及情緒低落中之任一或多者。

在另一態樣中，本發明涵蓋藉由投與低劑量DDT化合物來改善認知及/或減少與認知障礙相關之症狀而不顯著改善與精神病症相關之症狀的方法。

製造藥劑之方法

在本發明之另一態樣中，提供DDT化合物及其組合物用於製造藥劑之用途。特定言之，本文描述用於治療與認知及/或精神病有關之疾病或病狀之藥劑的製造。此外，DDT化合物之醫藥組合物亦欲用於製造供治療與認知及/或精神病有關之疾病或病狀的藥劑。

確定劑量/治療之方法

本發明另外涵蓋確定(i)僅實現有需要之個體之促認知作用或(ii)實現該個體之促認知作用與抗精神病作用的適合或最佳DDT化合物劑量之方法。在一態樣中，適合劑量藉由量測D₂ 佔有率百分比及據此調整個體劑量來確定。在一變化形式中，若如此項技術中已知之方法(諸如PET)所測定，D₂ 佔有率小於65%，則增加劑量以實現抗精神病作用。在另一變化形式中，若D₂ 佔有率小於65%、60%、55%及50%中之任一者，則增加劑量以實現抗精神病作用。在另一變化形式中，若D₂ 佔有率為至少65%，則降低劑量以實現促認知作用而不實現抗精神病作用。在另一變化形式中，若D₂ 佔有率大於65%、70%、75%、80%及90%中之任一者，則降低劑量以實現促認知作用而不實現抗精神病作用。在另一變化形式中，若D₂ 佔有率大於65%，則降低劑量以實現促認知作用且不顯著實現抗精神病作用。至少65%之D₂ 佔有率或大於65%、70%、75%、80%及90%中之任一者的D₂ 佔有率指示一或多種與精神病症相關之症狀的數目減少或嚴重程度降低。

在另一態樣中，適合劑量藉由評估個體之促認知及/或抗精神病作用且據此調整個體劑量來確定。舉例而言，在一變化形式中，若如可由此項技術中已知之合適測試及/或量表所評估，確定第一劑量不會誘發個體之抗精神病作用，則將個體劑量自該第一劑量增至較高之第二劑量，以在該第二劑量下實現抗精神病作用。在另一變化形式中，將劑量自第一劑量降至較低之第二劑量，其中該第二劑量與第一劑量相比，仍實現抗精神病作用，但副作用減少。副作用可由此項技術中已知之合適測試及/或量表來確定。在另一變化形式中，將劑量自第一劑量降至較低之第二劑量，以實現促認知作用而不實現抗精神病作用。在另一變化形式中，將劑量自第一劑量降至較低之第二劑量，以實現促認知作用而不實現抗精神病作用，且其中與第一劑量相比，該劑量誘發較小或較少副作用。因此，在另一變化形式中，將劑量降至仍實現促認知作用但副作用減少之最小劑量，如合適之測試及/或量表所確定。

在一態樣中，如上文所述監測個體治療一段時間，諸如1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更久(諸如整個個體治療過程)，以按需要調整個體劑量。因此，如本文所詳述之個別化療法提供根據個體對療法之初始及持續反應來量測治療參數及據此調整劑量以獲得最佳劑量之方法。

一般合成方法

本發明化合物可藉由如下文所概述及以下實例中更特定描述之多種方法來製備。在以下方法描述中，除非另有指示，否則所描繪之式中所用之符號應理解為表示上文關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)或其變化形式所述之彼等基團。

在需要獲得化合物之特定對映異構體之情況下，可使用任何適合於分離或拆分對映異構體之習知程序自相應對映異構體混合物實現此舉。因此，舉例而言，非對映異構體衍生物可藉由使對映異構體混合物(例如外消旋體)與適當對掌性化合物反應來產生。接著可藉由任何習知方式、例如藉由結晶來分離非對映異構體且回收所需對映異構體。在另一拆分方法中，可使用對掌性高效液相層析來分離外消旋體。或者，必要時，可藉由在所述方法之一者中使用適當對掌性中間物來獲得特定對映異構體。

在需要獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物之情況下，亦可對中間物或最終產物使用層析、再結晶及其他習知分離程序。

本文使用以下縮寫：薄層層析(TLC)；小時(h)；分鐘(min.)；秒(Sec.)；乙醇(EtOH)；二甲亞碸(DMSO)；N,N -二甲基甲醯胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；四氫呋喃(THF)；EtOAc(EtOAc)；當量濃度(N)；水溶液(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；室溫(RT)；滯留因子(Rf)。

本發明化合物之合成中所用之咔啉中間物的合成方法以一般方法1展示。儘管以下方法中展示諸如R⁴ 及R¹ 之識別符，但應瞭解此等部分適用於本文所詳述之化合物，即使在別處使用不同識別符或其變化形式(例如，應瞭解化合物可包括一個以上R⁴ )。

一般方法1.

化合物A(1當量)及化合物B(0.76-1.4當量)混合於合適溶劑(諸如EtOH)中且於80℃下加熱16小時(隔夜)，隨後於真空中移除溶劑。例如用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化剩餘殘餘物。用DCM萃取水層且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，於真空中濃縮，且例如藉由矽膠層析(230-400目)，使用合適之溶劑梯度(諸如MeOH-DCM梯度或EtOAc-己烷梯度)來純化。

根據一般方法1製備之代表性咔啉化合物展示於表1中。

本發明化合物之合成中所用之環氧化物中間物的合成方法以一般方法2展示。儘管以下方法中展示諸如R⁹ 及R之識別符，但應瞭解此等部分適用於本文所詳述之化合物，即使在別處使用不同識別符或其變化形式。亦應瞭解意欲對所示特定物質改質，例如其中化合物L可為雜芳基，諸如吡啶基。

一般方法2.

添加DMSO至於油中之NaH 60%分散液(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於65℃下添加THF(10mL)至溶液中且繼續再加熱10分鐘。接著反應混合物冷卻至0℃且添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)。再攪拌反應混合物10分鐘，隨後以THF溶液形式添加適當醛/酮(1當量)。進一步於室溫下攪拌反應混合物，直至反應完成(由TLC及LCMS監測)。接著反應混合物傾倒於冰水中且用有機溶劑(乙醚或EtOAc)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得產物。

根據一般方法2製備之代表性環氧乙烷化合物展示於表2中。

藉由環氧化物開環使用咔啉合成醇中間物之一般方法以一般方法3展示。儘管以下方法中展示諸如R² 、R³ 等之識別符，但應瞭解此等部分適用於本文所詳述之化合物，即使在別處使用不同識別符或其變化形式。舉例而言，儘管以下方法中之化合物C列出取代基識別符R² ，但應瞭解化合物C與自一般方法1獲得之使用識別符R⁴ 之化合物C相同。亦應瞭解意欲對所示特定物質改質，例如其中化合物L可為雜芳基，諸如吡啶基。

一般方法3.

於120℃下將化合物C(1當量)、化合物L(2-7.5當量)及NaH(1-3當量)於DMF中加熱16小時。藉由MeOH中止內含物反應且蒸發至乾。藉由矽膠層析(230-400目)，使用MeOH-DCM梯度，隨後藉由逆相層析(C-18，500mm×50mm，移動相A=0.05% TFA之水溶液，B二0.05% TFA之乙腈溶液，梯度：30分鐘內10% B至80% B，注射體積為5mL)，來純化所得粗產物。

根據一般方法3製備之代表性吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基醇化合物展示於表3中。

藉由使醇中間物脫水來合成某些化合物之方法以一般方法4展示。儘管以下方法中展示諸如R² 、R³ 等之識別符，但應瞭解此等部分適用於本文所詳述之化合物，即使在別處使用不同識別符或其變化形式。亦應瞭解意欲對特定物質改質。

一般方法4.

使吲哚-5-基醇衍生物(1當量)與25%硫酸一起回流，直至反應完成。接著反應混合物冷卻至5℃且用KOH鹼化至pH 9-10。用EtOAc萃取產物，用10mL水、隨後鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠層析及/或HPLC純化。

本文所詳述之某些化合物根據一般方法5來合成。

一般方法5.

向適當2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液中添加KOH(7當量)。於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加適當2-溴乙酮(1當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液且繼續再攪拌2-4小時。由LCMS及TLC監測反應。藉由添加水來稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物。

適當2-(3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙酮(100mg，3mmol)溶解於甲苯中且添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(200mg，0.56mmol)。於100℃下加熱反應混合物隔夜。於減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析純化殘餘物。

根據本文所述之一般方法製備的代表性化合物展示於表4中。藉由該等方法獲得之異構化合物展示於表5中。

儘管表4之某些化合物明確地以(Z)與(E)形式列出(例如化合物83為(E)形式且化合物397為(Z)形式)，但應瞭解意想表4之化合物的所有形式。因此，對於表4中僅以單一形式列出之化合物，應瞭解本發明亦涵蓋且本文提供所有其他形式，如同特定及個別地列出各個立體化學形式一般。詳言之，在表4中僅列出化合物之(Z)形式之情況下，本文亦提供該化合物之(E)形式，如同表4中特定及個別地列出(E)形式一般。同樣，在表4中僅列出化合物之(E)形式之情況下，但本文亦提供該化合物之(Z)形式，如同表4中特定及個別地列出(Z)形式一般。

式(II)化合物可藉由以下所示之反應流程來製備。以下所示之代表性實例可藉由表6中所提出之方法來製備。

流程A

一般方法6. 使用流程A之一般合成方法 步驟1：合成咔啉：

流程A中之咔啉可藉由使適當經取代之苯肼與1-甲基-4-哌啶酮在標準條件下反應而獲得。通常，於氮氣下將1-甲基-4-哌啶酮(1當量)及適當經取代之芳肼鹽酸鹽(1當量)在7%硫酸於1,4-二噁烷中之混合物中回流隔夜。混合物傾倒於冰上且用50% NaOH水溶液鹼化。過濾所得沈澱物，用水充分洗滌且風乾，得到經取代之2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物。

步驟2：合成1-環烯基-4-鹵苯：

流程A中之化合物I至IV可例如藉由Barbero等人,Tet. Letters (1992),33(39):5841-42中所述之方法來獲得。

步驟3：1-環烯基-4-鹵苯與咔啉之反應：

通常，攪拌適當經取代之2,3，4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1當量)、1-環烯基-4-鹵苯(3當量)及KOH(7當量)於NMP(0.5mL/mmol)中之混合物且於100℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫且藉由添加冰及飽和NaCl水溶液來稀釋。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得產物。

在流程A中所示之各情況下，最終化合物為以下所說明之異構體的混合物。雖然流程A中所提出之途徑得到化學純之化合物，但需要時，異構體之分離為必須進行之後續步驟以完成獨特異構體之合成。

流程A中中間物I至IV之合成

設想中間物I至IV將使用類似於(但不限於)Barbero等人,Tet. Letters (1992),33(39):5841-42中所述之方法來合成，該文獻描述苯基環上無對氟基之分子(諸如中間物IV)的合成。

流程B

一般方法7. 使用流程B之一般合成方法 步驟1：合成咔啉：

流程B中之咔啉可藉由使適當經取代之苯肼與1-甲基-4-哌啶酮在標準條件下反應而獲得。通常，於氮氣下將1-甲基-4-哌啶酮(1當量)及適當經取代之芳肼鹽酸鹽(1當量)在7%硫酸於1,4-二噁烷中之混合物中回流隔夜。混合物傾倒於冰上且用50% NaOH水溶液鹼化。過濾所得沈澱物，用水充分洗滌且風乾，得到經取代之2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物。

步驟2：合成1-(4-鹵苯基)-5-氧雜雙環[m.n.0]烷：

流程B中之化合物V至VIII可藉由例如Yu及Corey,Org. Letters (2002),4(16):2727-30中所概述之方法來獲得。

步驟3：用咔啉合成1-(4-鹵苯基)-5-氧雜雙環[m.n.0]烷：

通常，適當經取代之2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1當量)溶解於DMF(2mL/mmol)中。於室溫下向此溶液中逐份添加氫化鈉(2.2當量)且攪拌10分鐘。逐滴添加適當1-(4-鹵苯基)-5-氧雜雙環[m.n.0]烷(2當量)之DMF溶液(0.5mL/mmol)，歷時10分鐘，且於室溫下攪拌隔夜。用MeOH中止反應混合物反應且濃縮至乾。添加水至殘餘物中且用EtOAc萃取產物。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發，獲得產物。

步驟4：脫水步驟：

通常，適當經取代之2-(3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙醇(1當量)溶解於25%硫酸水溶液中且於90℃下攪拌3小時。冷卻反應混合物，且用KOH水溶液鹼化，且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發，獲得產物。

流程B中中間物V至VIII之合成

設想中間物V至VIII將使用類似於(但不限於)Yu及Corey,Org. Letters (2002),4(16):2727-30中所述之方法來合成，該文獻描述苯基環上無對氟基之分子(諸如中間物VII)的合成。

如熟習此項技術者應充分瞭解，所述化合物可以鹽形式製備，即使未描述鹽，且應瞭解本發明涵蓋本文所述之化合物的所有鹽及溶劑合物以及該等化合物之非鹽及非溶劑合物形式。

代表性化合物如流程C中所示製備。

流程C

一般方法8. 使用流程C之一般合成方法 步驟1：合成咔啉1：

添加硫酸(3.5mL)至4-氯苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷(50mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基-4-哌啶酮(1當量)且於80℃下加熱混合物2小時。反應完成(如TLC所分析)後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，獲得所需化合物。

步驟2：合成4-環己烯基吡啶：

化合物IX可藉由Barbero等人,Tet. Letters (1992),33(39):5841-42中所概述之方法來獲得。

步驟3：咔啉C1與3-環己烯基吡啶之反應：

於室溫下向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.1g，0.45mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中之溶液中添加粉末狀KOH(0.140g，2.5mmol)且攪拌10分鐘。添加3-環己烯基吡啶(1.25mmol)且於100℃下再攪拌反應混合物4小時。反應完成(如TLC所分析)後，用水(15mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得產物。

本文所詳述之某些化合物根據一般方法9來合成。

一般方法9. 流程D

如流程D中所示，在如實例293及294中所述之類似條件下使吡啶并[4,3-b]吲哚化合物(諸如表1中所列之化合物)與適當經取代之溴乙烯偶合，得到5-乙烯基-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物。

一般方法10 流程E

流程E中所示類型之炔烴可藉由使用如實例475-498中所述之銅/啡啉偶合劑，使表1中之類型之咔啉與適當經取代之苯基-乙炔或類似與乙炔鍵聯之芳族化合物偶合，或藉由用鹼處理咔啉，隨後添加鹵乙炔基-苯來製備。或者，如實例353或379中所述，氟化烯烴產物可由中間物炔烴化合物，藉由在氟離子存在下，經由鈀介導與鹵芳族偶合而合成。

以上所詳述之方法可如熟習此項技術者所已知來修改以製備本文所詳述之化合物。以下實例中提供每一種一般方法之特定實例。

提供以下實例以說明本發明，而非限制本發明。

本文所揭示之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。

實例 實例1 製備8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物1)

添加硫酸(3.5mL)至4-氯苯肼鹽酸鹽(2.0g，11.2mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物2小時。如藉由薄層層析(TLC)確定反應完成後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×50mL)萃取反應產物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，獲得呈棕色固體狀之產物(1.3g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.40(s,1H),7.20-7.10(d,1H),7.10-7.00(d,1H),3.60(s,2H),2.90(s,4H),2.60(s,3H)。

實例1A

將4-氯苯肼鹽酸鹽(30g，167.59mmol)溶解於二噁烷(300mL)中且添加1-甲基-4-哌啶酮(28mL，234.63mmol)。逐滴添加硫酸(14.4mL)且於80℃下加熱混合物3小時。反應完成(藉由TLC監測)後，傾析二噁烷層，且用10% KOH水溶液鹼化殘餘物。過濾所得固體，且用水(2L)洗滌，且最終用己烷(500mL)洗滌。在室溫下於真空下乾燥產物。產量：30g，呈淡棕色固體。

實例2 製備2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物3)

添加硫酸(2mL)至對甲苯肼鹽酸鹽(6.0g，37mmol)於二噁烷(60mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(5.03g，41mmol)且於80℃下加熱混合物2小時。如藉由薄層層析(TLC)確定反應完成後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×300mL)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(4.0g，52%產率)。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,二鹽酸鹽)d(ppm):7.30(s,1H),7.20-7.10(d,1H),7.10-7.00(d,1H),3.80(s,2H),2.90(s,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。

實例2A

將水(26.25kg)饋入50L玻璃圓柱形夾套反應器中，隨後饋入對甲苯肼鹽酸鹽7(1.75kg)。於室溫下攪拌15分鐘後溶解且經4分鐘添加N-甲基-4-哌啶酮(1.56kg)。批料加熱至45-55℃之範圍且經50分鐘添加濃鹽酸(37%，3.97kg)。保持溶液17小時，隨後取樣，此時HPLC IPC指示剩餘0.07A%對甲苯肼。反應物冷卻至30-45℃，且添加約4.5L6.25N NaOH，使溶液達pH 3.2。在此pH值下出現輕微沈澱，在停止添加後不會再溶解。添加MTBE(1.94kg)，且在進一步添加約4L 6.25N NaOH，使最終pH值達12.4後繼續出現沈澱。於30-45℃下攪拌懸浮液30分鐘且經1.5小時冷卻至5-15℃之範圍。保持批料30分鐘，隨後快速過濾。用水(8.75kg)及冷MTBE(3.89kg)洗滌濾餅且在過濾器上調節1小時，隨後轉移至乾燥盤中。在70℃下於減壓下乾燥批料68小時以使水含量降至小於1.0%。分離出咔啉游離鹼(1.99kg)，產率為90%(根據HPLC，大於99.9A%)。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,游離鹼)d(ppm)7.2(d,1H),7.15(s,1H),6.95(d,1H),4.5(m,1H),4.2(m,1H),3.6(m,1H),3.2(m,1H),3.0(m,2H),2.9(s,3H),2.4(s,3H)。

實例3 製備2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物5)

將苯肼鹽酸鹽(1當量)及1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)溶解於EtOH中且於80-90℃下攪拌隔夜。由TLC監測反應。完成後，使反應混合物冷卻至室溫且溶劑蒸發至乾。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且蒸發至乾，得到2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例3A

將苯肼鹽酸鹽(5g，34.57mmol)及1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(4.5g，30.1mmol，1當量)溶解於乙醇(150mL)中且於80-90℃下攪拌隔夜。由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，得到3.0g 2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)8.0(bs,1H),7.4(d,1H),7.35(d,1H),7.2-7.0(m,2H),3.7(s,2H),2.9(s,4H),2.6(s,3H)。

實例4 製備2-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物7)

向苯肼鹽酸鹽(1當量)於EtOH中之溶液中添加1-乙基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱反應混合物16小時。例如如藉由液相層析-質譜法(LCMS)所監測，反應完成後，將反應混合物濃縮至乾，且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化，且用EtOAc萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得2-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例4A

向苯肼鹽酸鹽(1當量)於乙醇中之溶液中添加1-乙基哌啶-4-酮鹽酸鹽(1當量)且於80℃下加熱16小時。反應完成(由LCMS監測)後。於真空下濃縮反應混合物且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化，用EtOAc萃取，分離有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，獲得2-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.8(bs,1H),7.4(d,1H),7.2-7.0(m,3H),3.7(s,2H),2.9(s,4H),2.7-2.6(q,2H),1.2(t,3H)。

實例5 製備2-乙基-2,3,4,5-四氫-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物9)

向對甲苯肼鹽酸鹽(1當量)於EtOH中之溶液中添加1-乙基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱內含物16小時。如藉由LCMS所監測，反應完成後，將反應混合物濃縮至乾且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化。用EtOAc萃取反應產物且分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得2-乙基-8-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例5A

向對甲苯肼鹽酸鹽(5.0g，31.5mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中添加1-乙基哌啶-4-酮鹽酸鹽(4.0g，24.5mmol)且於80℃下加熱16小時。反應完成(由LCMS監測)後。將反應混合物濃縮至乾且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化，用EtOAc萃取，分離有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得4.8g(產率71.0%)2-乙基-8-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.7(bs,1H),7.2-7.1(m,2H),6.9(d,1H),3.8(s,2H),2.9(s,4H),2.7(q,2H),2.4(s,3H),1.2(t,3H)。

實例6 製備6,8-二氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物11)

將2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(1當量)溶解於7%硫酸之1,4-二噁烷溶液中。添加N-甲基哌啶-4-酮(0.76-1.4當量)且於室溫下攪拌內含物15分鐘，隨後於80℃下加熱14小時。如藉由LCMS所監測，反應完成後，於真空中移除溶劑，用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化且用EtOAc萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化所得粗產物，得到6,8-二氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例6A

將2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(1.0g，4.68mmol)溶解於7%H₂ SO₄ 之1,4-二噁烷溶液(50mL)中，且添加N-甲基哌啶-4-酮(0.76g，5.0mmol)，且於室溫下攪拌15分鐘，於80℃下加熱14小時。反應完成(由LCMS監測)後，於真空中移除溶劑，用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化且用EtOAc萃取。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由管柱層析純化所得粗產物，得到0.58g 6,8-二氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例7 製備8-氯-6-氟-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物13)

將4-氯-2-氟苯肼鹽酸鹽(1當量)溶解於7%硫酸之1,4-二噁烷溶液中。添加N-甲基哌啶-4-酮(0.76-1.4當量)且於室溫下攪拌內含物10分鐘。接著於100℃下攪拌反應混合物6小時。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，濃縮反應混合物且接著用NaHCO₃ 水溶液緩慢中止反應，隨後用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且蒸發至乾。藉由管柱層析純化粗產物，得到8-氯-6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例7A

將4-氯-2-氟肼鹽酸鹽(3g，15.3mmol)溶解於7% H₂ SO₄ 之1,4-二噁烷溶液(150mL)中，添加N-甲基哌啶-4-酮(2.28g，15.3mmol)且於室溫下攪拌10分鐘。於100℃下攪拌反應混合物6小時。藉由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，於真空下濃縮反應混合物且用NaHCO₃ 水溶液緩慢中止反應，用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於真空下濃縮，且藉由管柱層析純化，得到1.2g 8-氯-6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)8.1(bs,1H),7.15(s,1H),6.9-6.8(d,1H),3.65(s,2H),2.95-2.8(dd,4H),2.6(s,3H)。

實例8 製備8-乙基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物15)

添加硫酸至4-乙基苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物3小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到所需化合物。

實例8A

添加硫酸(2mL)至4-乙基苯肼鹽酸鹽(2.0g，11mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N -甲基哌啶酮(1.7g，13mmol)且於80℃下加熱混合物3小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(0.35g，82%產率)。

實例9 製備8-異丙基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物2)

添加硫酸至4-異丙基苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物2小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到所需化合物。

實例9A

添加硫酸(14mL)至4-異丙基苯肼鹽酸鹽(7.0g，37mmol)於二噁烷(186mL)中之溶液中且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(4.6mL，37mmol)且於80℃下加熱混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×200mL)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈黃色固體狀之所需化合物(7.0g，82%產率)。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,游離鹼)d(ppm)10.6(s,1H),7.16(s,1H),7.13(d,1H),6.88(d,1H),3.48(s,2H),2.9(m,1H),2.74(m,2H),2.68(m,2H),2.40(s,3H),1.21(d,6H)。

實例10 製備8-氯-9-氟-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物4)

添加硫酸至4-氯-3-氟苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物3小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到混合物或區位異構體產物。對於本實例，進行矽膠層析，使標題化合物與實例11中獲得之另一區位異構體(化合物6)分離。

實例10A

添加硫酸(1.0mL)至4-氯-3-氟苯肼鹽酸鹽(0.5g，2.1mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.3mL，2.3mmol)且於80℃下加熱混合物3小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之6(主要)與7(次要)之混合物(0.17g，33%產率)。

實例11 製備8-氯-7-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物6)

添加硫酸至4-氯-3-氟苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物3小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到混合物或區位異構體產物。對於本實例，進行矽膠層析，使標題化合物與實例10中獲得之另一區位異構體(化合物4)分離。

實例11A

添加硫酸(1.0mL)至4-氯-3-氟苯肼鹽酸鹽(0.5g，2.1mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.3mL，2.3mmol)且於80℃下加熱混合物3小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下濃縮反應混合物，且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之6(主要)與7(次要)之混合物(0.17g，33%產率)。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ，游離鹼)d(ppm)11.1(s,1H),7.48(d,1H),7.27(d,1H),3.5(s,2H),2.76(m,2H),2.70(m,2H),2.41(s,3H)。

實例12 製備2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并(4,3-b)吲哚-8-甲酸甲酯(化合物8)

將甲基-4-肼基苯甲酸酯鹽酸鹽(1當量)及1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)溶解於鹽酸水溶液中且於100℃下加熱隔夜(由LCMS偵測產物)。濃縮反應混合物且於甲醇鹽酸鹽中回流(90℃)隔夜(由LCMS及TLC偵測產物)。濃縮反應混合物,且用NaHCO₃ 水溶液鹼化,且用EtOAc萃取。使粗產物在DCM及乙醚及己烷中結晶。

實例12A

將甲基-4-肼基苯甲酸酯鹽酸鹽(10g，50mmol)及1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(7.3g，50mmol)溶解於鹽酸水溶液中且於100℃下加熱隔夜(由LCMS偵測產物)。於真空下濃縮反應混合物。且於甲醇鹽酸鹽中回流(90℃)隔夜(由LCMS及TLC偵測產物)。於真空下濃縮反應混合物，且用NaHCO₃ 水溶液鹼化，且用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，獲得產物。使產物在DCM及乙醚及己烷中結晶。產量為5.1g。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,游離鹼)d(ppm):8.55(s,1H),8.27(s,1H)7.82-7.79(d,1H),7.24-7.20(d,1H),3.94(s,3H),3.72(s,2H),3.85(s,4H)2.60(s,3H)。

實例13 製備2,3,4,5-四氫-2-甲基-8-(三氟甲氧基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物10)

將(4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(1當量)溶解於7%硫酸之1,4-二噁烷溶液中。添加1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)且於80℃下攪拌混合物6小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，濃縮反應混合物，接著用NaHCO₃ 水溶液緩慢中止反應，且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸發至乾且藉由管柱層析純化，得到2-甲基-8-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例13A

將(4-(三氟甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(1g，4.37mmol)溶解於7% H₂ SO₄ 之1,4-二噁烷溶液(50mL)中，添加1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.65g，4.37mmol)且於80℃下攪拌6小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，於真空下濃縮反應混合物，且用NaHCO₃ 水溶液緩慢中止反應，用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於減壓下濃縮，且藉由管柱層析純化，得到0.9g 2-甲基-8-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.9(bs,1H),7.3-7.2(m,2H),7.1-6.9(d,1H),3.7(s,2H),2.9-2.8(m,4H),2.6(s,3H)。

實例14 製備2,3,4,5-四氫-2,6-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物12)

將鄰甲苯肼鹽酸鹽(1當量)溶解於EtOH中。添加1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)及乙醇鹽酸鹽(pH值呈酸性)且於80℃下攪拌內含物5小時。由TLC監測反應。反應完成後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於NaHCO₃ 水溶液中且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發，得到2,6-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例14A

將鄰甲苯肼鹽酸鹽(3.0g，18.9mmol)溶解於乙醇(10mL)中，添加1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(2.8g，18.9mmol)及乙醇鹽酸鹽(10mL)(pH值呈酸性)且於80℃下攪拌5小時。由TLC監測反應。反應完成後，於真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於NaHCO₃ 水溶液中，用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發，得到2.5g 2,6-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.65(s,1H),7.01(t,1H),6.9(d,1H),3.61(s,2H),2.89-2.80(m,4H),2.58(s,3H),2.41(s,3H)。

實例15 製備8-第三丁基-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物14)

將(4-第三丁基苯基)肼鹽酸鹽(1當量)溶解於7%硫酸之1,4-二噁烷溶液中。添加1-甲基哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.76-1.4當量)且於80℃下攪拌內含物3小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，濃縮反應混合物，且接著用NaHCO₃ 水溶液中止反應，隨後用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸發至乾，且藉由管柱層析(5% MeOH-DCM)純化，得到8-第三丁基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

實例15A

將(4-第三丁基苯基)肼鹽酸鹽(1g，4.98mmol)溶解於7% H₂ sO₄ 之1,4-二噁烷溶液(50mL)中，添加1-甲基哌啶-4-1鹽酸鹽(0.742g，4.98mmol)且於80℃下攪拌3小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，於真空下濃縮反應混合物，且用NaHCO₃ 水溶液中止反應，用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於真空下濃縮，且藉由管柱層析(5%甲醇-DCM)純化，得到0.51g 8-第三丁氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,游離鹼)d(ppm)11.1(bs,1H),10.6(bs,1H),7.4(s,1H),7.3-7.2(d,1H),7.2-7.1(d,1H),4.6-4.5(m,1H),4.3(bs,1H),3.7(bs,1H),3.5(bs,1H),3.2-3.3(m,2H),2.9(s,3H),1.3(s,9H)。

實例16 製備2,3,4,5-四氫-8-碘-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物46)

於室溫下向化合物4-碘苯肼(1當量)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加濃硫酸，隨後逐滴添加1-甲基-4-哌啶酮(1當量)。於70℃下加熱反應混合物90分鐘，蒸發，用水稀釋且用40mL 15% KOH水溶液將pH值調至12。用EtOAc萃取反應混合物，隨後鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。使用EtOAc中0-5% MeOH之梯度對粗產物進行230-400矽膠管柱純化。注意1：反應溫度應為70℃。較高溫度會產生去碘咔啉。

實例16A

於室溫下向4-碘苯肼鹽酸鹽(2.0g，0.0074mol)於二噁烷(30mL)中之懸浮液中逐滴添加濃硫酸(0.7mL，0.0171mol)且攪拌反應混合物5分鐘。向此混合物中添加N-甲基-4-哌啶酮(0.838g，0.0074mol)，且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且於70℃下加熱90分鐘。由TLC監測反應。蒸發溶劑且藉由10% KOH溶液將pH值調至9-10。用(3×50mL)EtOAc萃取產物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥，於真空下濃縮，且藉由管柱層析(100-200目矽石)於溶劑系統(0-10%，DCM/MeOH)中純化產物。獲得1.8g棕色固體。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.70(s,1H),7.38(d,1H),7.05(d,1H),3.60(s,2H),2.90(m,4H),2.58(s,3H)。

實例17 製備8-氯-2-環丙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物17)

添加硫酸至4-氯苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-環丙基哌啶酮(1當量)且於80℃下加熱混合物2小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc萃取反應產物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到所需化合物。

實例17A

添加硫酸(3.5mL)至4-氯苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷(50mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N -環丙基哌啶酮(1當量)且於80℃下加熱混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×200mL)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(1.3g，53%產率)。

實例18 製備8-氟-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合 物18)

添加硫酸至4-氟苯肼鹽酸鹽(1當量)於二噁烷中之溶液中且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(0.76-1.4當量)且於80℃下加熱混合物2小時。如藉由TLC所監測，完成後，於減壓下濃縮反應混合物且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到所需化合物。

實例18A

添加硫酸(3.5mL)至4-氟苯肼鹽酸鹽(2.0g，12.3mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中，且於室溫下攪拌5分鐘。添加N-甲基哌啶酮(1.38g，12mmol)且於80℃下加熱混合物2小時。完成(TLC)後，於減壓下將反應混合物濃縮至約20mL且使用10% KOH水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc(3×200mL)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下使用旋轉蒸發器濃縮，得到呈棕色固體狀之所需化合物(1.3g，53%產率)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.90(bs,1H),7.18(m,1H),7.05(d,1H),6.82(t,1H),3.60(s,2H),2.90(m,2H),2.82(m,2H),2.38(s,3H)。

實例19 製備2-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物19)

添加DMSO至於油中之NaH 60%分散液(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF至混合物中且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘。逐滴添加6-甲基菸鹼醛(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時，且藉由LCMS監測。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物2-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶。

實例19A

添加DMSO(4mL)至於油中之NaH 60%分散液(0.314g，7.8mmol，1.3當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF(10mL)且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1.2g，5.9mmol，1當量)，且攪拌10分鐘，並逐滴添加6-甲基菸鹼醛(0.720g，5.9mmol，1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥，且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物2-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(1.1g)。

實例20 製備2-(4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物21)

經5分鐘向碘化三甲鋶(1-1.2當量)於DMSO中之溶液中逐份添加於油中之氫化鈉50%-55%分散液(1-1.8當量)且於室溫下攪拌1小時。經20分鐘將1-(4-氟苯基)乙酮(1當量)於DMSO中之溶液逐滴添加至反應混合物中且於室溫下攪拌4小時。由TLC監測反應，且於完成時將反應混合物傾倒於水(100mL)中，並用EtOAc萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。

實例20A

經5分鐘向碘化三甲鋶(3.5g，17.15mmol，1.2當量)於DMSO(30mL)中之溶液中逐份添加於油中之氫化鈉50%-55%分散液(0.97g，22.2mmol，1.5當量)且於室溫下攪拌1小時。經20分鐘將1-(4-氟苯基)乙酮(2g，14.47mmol，1當量)於DMSO(10mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。於室溫下攪拌4小時。檢查TLC，且將反應混合物傾倒於100mL水中，並用EtOAc(3×100mL)萃取。用水(2×150mL)、隨後鹽水洗滌合併之有機萃取物。經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。產量：2.2g，棕色油狀物。¹ H NMR(丙酮-d ₆ ,游離鹼)d(ppm)7.43-7.39(dd,2H),7.11(t,2H),2.95及2.72(dd,2H),1.65(s,3H)。

實例21 製備2-對甲苯基環氧乙烷(化合物23)

經5分鐘向碘化三甲鋶(1-1.2當量)於DMSO中之溶液中逐份添加於油中之氫化鈉60%分散液(1-1.8當量)且於室溫下攪拌1小時。經20分鐘將4-甲基苯甲醛(1當量)於DMSO中之溶液逐滴添加至反應混合物中且於室溫下攪拌4小時。由TLC監測反應，且將反應混合物傾倒於水中，並用EtOAc萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，且經無水硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到2-對甲苯基環氧乙烷作為粗產物。

實例21A

經5分鐘向碘化三甲鋶(10.28g，50.37mmol，1.2當量)於DMSO(70mL)中之溶液中逐份添加於油中之氫化鈉60%分散液(2.82g，70.5mmol，1.7當量)且於室溫下攪拌1小時。經20分鐘將4-甲基苯甲醛(5.0g，42.0mmol，1當量)於DMSO(25mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。於室溫下攪拌4小時。檢查TLC，且將反應混合物傾倒於150mL水中，並用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物。經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到5.2g 2-對甲苯基環氧乙烷作為產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)7.2-7.1(m,4H),3.81-3.8(t,1H),3.2-3.1(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.4(S,3H)。

實例22 製備3-(環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物25)

將於油中之氫化鈉50%分散液(1-1.8當量)溶解於DMSO中且於65℃下加熱1小時。於相同溫度下添加THF至混合物中且加熱10分鐘。反應混合物冷卻至0℃，且添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)，隨後添加菸鹼醛(1當量)，且於室溫下攪拌內含物1小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，反應混合物傾倒於冰中，且用乙醚萃取，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發，得到粗產物(3-(環氧乙烷-2-基)吡啶)。

實例22A

將於油中之氫化鈉50%分散液(1.64g，34.2mmol，1.8當量)溶解於DMSO(12mL)中且於65℃下加熱1小時。於相同溫度下添加THF(36mL)且加熱10分鐘。反應混合物冷卻至0℃且添加碘化三甲鋶(3.81g，18.6mmol，1當量)，隨後添加菸鹼醛(2g，18.6mmol，1當量)且於室溫下攪拌1小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，反應混合物傾倒於冰中，且用乙醚萃取，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發，得到1g產物(3-(環氧乙烷-2-基)吡啶)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)8.6-8.5(m,2H),7.5(d,1H),7.3(m,1H),3.9(t,1H),3.2(t,1H),2.9(t,1H)。

實例23 製備2-(2,4,6-三氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物27)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；監測反應之完成情況。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例23A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4,6-三氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例24 製備2-(2,4-二氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物29)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4-二氯苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例24A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4-二氯苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.40(d,1H),7.23(m,2H),3.01(d,1H),2.79(d,1H),1.62(s,3H)。

實例25 製備2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物31)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4-二氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例25A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(2,4-二氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.41(m,1H),6.81(m,2H),2.98(d,1H),2.79(d,1H),1.59(s,3H)。

實例26 製備2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物33)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例26A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(3,4-二氯苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.42(d,1H),7.39(m,1H),7.18(m,1H),2.98(d,1H),2.76(d,1H),1.65(s,3H)。

實例27 製備2-(3,4-二氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物35)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(3,4-二氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例27A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(3,4-二氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.17(m,3H),2.99(d,1H),2.79(d,1H),1.71(s,3H)。

實例28 製備2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物37)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例28A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例29 製備2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物39)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例29A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.12(m,2H),6.87(m,1H),3.84(s,3H),2.91(d,1H),2.78(d,1H),1.68(s,3H)。

實例30 製備2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環氧乙烷(化合物41)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚(4×50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例30A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例31 製備2-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物20)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例31A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例32 製備2-(4-氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物22)

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氯苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚(4×50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.38(m,4H),2.97(d,1H),2.78(d,1H),1.69(s,3H)。

實例33 製備2-(4-氟苯基)-2,3-二甲基環氧乙烷(化合物24)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例33A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三乙鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得產物。

實例34 製備2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(化合物26)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例33A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.24(d,2H),6.83(d,2H),3.8(s,3H),2.98(d,1H),2.78(d,1H),1.71(s,3H)。

實例35 製備2-(三氟甲基)-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(化合物28)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例35A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例36 製備2-(三氟甲基)-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物30)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加5-乙醯基-2-(三氟甲基)吡啶(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例36A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例37 製備2-(三氟甲基)-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物32)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例37A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且於25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例38 製備2-環丙基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(化合物34)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加環丙基(4-氟苯基)甲酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例38A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加環丙基(4-氟苯基)甲酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.05(m,4H),2.9(d,1H),2.7(d,1H),0.87(m,1H),0.61(m,2H),0.45(m,2H)。

實例39 製備2-乙基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(化合物36)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例39A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得產物。

實例40 製備2-甲基-2-苯基環氧乙烷(化合物38)

DMSO添加至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加苯乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例40A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加苯乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.35(m,5H),2.95(d,1H),2.8(d,1H),1.75(s,3H)。

實例41

製備2-甲基-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物40)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例41A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例42 製備2-甲基-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶(化合物42)

添加DMSO至NaH(1-1.8當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1-1.2當量)且攪拌內含物10分鐘，隨後逐滴添加1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時；由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於冰水中，用乙醚萃取，經硫酸鈉乾燥且於25℃下濃縮，獲得粗產物。

實例42A

添加DMSO至NaH(1當量)中且加熱至65℃，歷時1小時。於相同溫度下添加THF且再加熱10分鐘。10分鐘後，反應混合物冷卻至0℃。添加碘化三甲鋶(1當量)且攪拌10分鐘，隨後逐滴添加1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙酮(1當量)於THF中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS偵測產物。反應混合物傾倒於冰水中。用乙醚(4×50mL)萃取產物，經硫酸鈉乾燥且在25℃下於真空下濃縮，獲得產物。

實例43 製備外消旋-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(化合物43)

於120℃下將3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.2g，11mmol，1當量)、氧化4-甲基苯乙烯(5.8g，44mmol，4當量)及NaH(1.3g，32.5mmol，2.95當量)於DMF(70mL)中加熱16小時(隔夜)。藉由MeOH中止內含物反應且蒸發至乾。藉由矽膠層析(230-400目)，使用EtOAc-己烷梯度，來純化所得粗產物，獲得1.3g外消旋-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇。藉由乙醇鹽酸鹽處理，使游離鹼轉化為其鹽酸鹽。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):10.30(s,1H),7.42-7.0(m,7H),5.6(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.60-4.55(d,1H),4.30-4.00(m,3H),3.70(s,1H),3.4(m,1H),3.22-3.10(d,1H),3.00-2.90(m,3H),2.80-2.60(d,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。

實例44 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(化合物45)

向咔啉(290mg，1.314mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中整份添加38mg於油中之氫化鈉55-60%分散液，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃，且經5分鐘逐滴添加環氧化物(400mg，2.628mmol，2當量)。使溫度再次升至120℃且於相同溫度下攪拌2小時。反應混合物恢復至室溫且分配於60mL EtOAc與15mL水之間。分離有機層且用EtOAc(1×50mL)萃取水層。用水且接著用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物(600mg)。藉由230-400矽膠(用1%三乙胺/己烷去活化)管柱層析(急驟)，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化粗產物。發現¹ H NMR與LCMS一致。產量：150mg，游離鹼。使用1當量乙二酸之THF溶液使純化合物轉化為其乙二酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.4(m,3H),7.18(d,1H),6.98(m,3H),4.45(bs,2H),4.3(d,1H),4.19(d,1H),3.6-(bs,2H),3.0(s,3H),3.1-2.9(m,2H),1.60(s,3H)。

實例45 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物47)

添加氫化鈉(38mg，1.6mmol，1.2當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(290mg，1.31mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-甲基-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(400mg，2.68mmol，2.0當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用EtOAc(1×20mL)萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於10mL THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.50(s,1H),7.70(d,1H),7.47(s,1H),7.42(d,1H),7.15(d,1H),7.03(d,1H),4.40(m,2H),4.30(m,1H),4.10(m,1H),3.50(m,1H),3.10(m,3H),2.90(s,3H),2.45(s,3H),1.60(m,3H)。

實例46 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(嘧啶-5-基)丙-2-醇(化合物49)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例46A

添加氫化鈉(38mg，1.6mmol，1.2當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(290mg，1.31mmol，1.0當量)於DMF(6ml)中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶(400mg，2.9mmol，2.2當量)。將溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60ml)與水(15ml)之間。分離有機層且用EtOAc(1×20ml)萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷預處理)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到產物。

實例47 製備外消旋-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(化合物51)

於120℃下將2-乙基-2,3,4,5-四氫-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(214mg，1mmol)、氧化4-甲基苯乙烯(1mL，7.5mmol)及NaH(120mg，3mmol)於DMF(4mL)中加熱16小時(隔夜)，在藉由逆相層析(C-18，500mm×50mm，移動相A=0.05% TFA之水溶液，B=0.05% TFA之乙腈溶液，梯度：30分鐘內10% B至80% B，注射體積為5mL)純化後，獲得50mg呈TFA鹽形式之外消旋-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):13.20(bs,1H),7.4-7.0(m,7H),5.05-4.97(m,1H),4.70(t,1H),4.25-4.10(m,3H),3.70-3.60(m,1H),3.40-3.10(m,5H),2.5(s,3H),2.38(s,3H),1.41(t,3H)。

實例48 製備外消旋-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(化合物53)

於120℃下將2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(400mg，2.1mmol)、氧化4-甲基苯乙烯(2.1g，15.7mmol)及NaH(252mg，6.3mmol)於DMF(5mL)中加熱16小時，在藉由逆相層析(C-18，500mm×50mm，移動相A=0.05% TFA之水溶液，B=0.05% TFA之乙腈溶液，梯度：30分鐘內10% B至80% B，注射體積為5mL)純化後，獲得75mg呈TFA鹽形式之外消旋-2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):13.45-13.20(bs,1H),7.40-7.05(m,8H),5.0-4.9(t,1H),4.8-4.6(t,1H),4.25-4.05(m,3H),3.70-3.60(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.05(m,1H),3.00-2.91(m,3H),2.3(s,3H)。

實例49 製備外消旋-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(化合物44)

於120℃下將2-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(400mg，2.0mmol)、氧化4-甲基苯乙烯(2.01g，15mmol)及NaH(240mg，6mmol)於DMF(6mL)中加熱16小時，在藉由逆相層析(C-18，500mm×50mm，移動相A=0.05% TFA之水溶液，B=0.05% TFA之乙腈溶液，梯度：30分鐘內10% B至80% B，注射體積為5mL)純化後，獲得120mg呈TFA鹽形式之外消旋-2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):13.40-13.10(bs,1H),7.40-7.30(t,2H),7.29-7.10(m,6H),5.07-4.95(m,1H),4.75-4.60(t,1H),4.25-4.02(m,3H),3.75-3.65(m,1H),3.40-3.0(m,5H),2.35(S,3H),1.47-1.40(t,3H)。

實例50 製備1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-苯基丙-2-醇(化合物46)

添加氫化鈉(1-3當量)至2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-甲基-2-苯基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例51 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(化合物48)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.35g，6.65mmol)溶解於DMF(10mL)中。於室溫下逐份添加NaH(0.9g，19.5mmol)且攪拌內含物15分鐘。於室溫下逐滴添加2-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(0.9g，6.65mmol)至反應混合物中。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時，由LCMS監測反應。用MeOH中止反應混合物反應且濃縮至乾。添加水(20mL)且用EtOAc(2×100mL)萃取反應混合物，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到深棕色粗油狀物。藉由HPLC純化此產物，獲得呈TFA鹽形式之純2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(310mg)。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.5(s,1H),8.4(s,1H),7.8(d,1H),7.2(s,1H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),5.2(bs,1H),4.7(d,1H),4.4(m,3H),3.9(bs,1H),3.5(m,1H),3.3(s,2H),3.1(s,3H),2.7(s,3H),2.3(s,3H)。

實例52 製備2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(化合物50)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加5-乙醯基-2-(三氟甲基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例53 製備1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物52)

將化合物2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.5g，7.5mmol，1當量)與NaH(252mg，10.5mmol，1.4當量)於DMF(30mL)中之混合物加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至室溫且經12分鐘逐滴添加於DMF(17mL)中之2-甲基-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2.46g，16.5mmol，2.2當量)。使溫度再次升至120℃且攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫且添加水(5mL)，用EtOAc(700mL)稀釋且用水(3×100mL)及接著用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由230-400矽膠管柱層析，使用EtOAc中10-20% MeOH之梯度，來純化化合物。產量：2.3g(87%)。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.52(bs,1H),7.73-7.71(d,1H),7.31-7.29(d,1H),7.17-7.15(m,2H),6.88-6.86(d,1H),4.34(bs,2H),4.24-4.40(dd,2H),3.47(bs,2H),2.98(bs,2H),2.91(s,3H),2.42(s,3H),2.35(s,3H),1.48(s,3H)。

實例54 製備2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物54)

將咔啉(500mg，2.5mmol)溶解於DMF(5mL)中。於室溫下向此溶液中添加NaH(60%，180mg，4.5mmol)且攪拌反應混合物10-15分鐘，隨後添加3-(環氧乙烷-2-基)吡啶(450mg，3.7mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4小時且由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水上且用EtOAc萃取。於硫酸鈉上乾燥有機層且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，獲得420mg呈白色固體狀之產物(TFA鹽)。TLC(矽膠)5:95 MeOH:DCM，觀察到Rf為0.1。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.60(d,2H),8.20(bs,1H),7.85(bs,1H),7.20(s,1H),7.0(d,1H),6.9(d,1H),5.2(bs,1H),4.8(d,2H),4.4(m,4H),3.9(bs,1H),3.60-(bs,2H),3.10-(s,3H),2.40(s,3H)。

實例55 製備2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(化合物56)

將氯咔啉(500mg，2.27mmol)溶解於DMF中。於室溫下添加NaH(180mg，4.5mmol)且攪拌10-15分鐘。於室溫下逐滴添加純環氧化物(450mg，3.7mmol)。於室溫下攪拌反應物4小時且由LCMS監測反應。完成後，反應混合物傾倒於冰水上且用EtOAc萃取，乾燥並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。465mg呈白色固體狀之產物(TFA鹽)。TLC：5% MeOH-DCM，觀察到Rf為0.1。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.80(s,2H),8.40(s,1H),7.9(t,1H),7.40(s,1H),7.20(d,1H),7.0(d,1H),5.25(bs,1H),4.7(d,1H),4.4(m,2H),4.3(d,1H),3.9(bs,1H),3.5(bs,1H),3.3(m,2H),3.10(s,3H)。

實例56 製備2-(4-氟苯基)-1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙-2-醇(化合物55)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.6g，13.1mmol，1當量)與NaH(55%，750mg，17.2mmol，1.3當量)於60mLTHF中之混合物加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至室溫，且於室溫下逐滴添加於DMF(25mL)中之化合物2-(4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(4g，26mmol，2當量)，歷時5分鐘，隨後於120℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且添加水(10mL)，隨後用EtOAc(800mL)稀釋，依序用水(3×150mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。使用230-400矽膠管柱層析(急驟)，使用EtOAc中15% MeOH作為溶離劑，來純化產物。產量：3g(66%)。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.5(m,2H),7.3(d,1H),7.12(m,3H),6.8(d,1H),4.3(bs,1H),4.2(m,2H),4.0(m,3H),3.4(bs,1H),3.0(m,1H),2.9(s,3H),2.3(s,3H),1.5(m,3H)。

實例57 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物57)

添加氫化鈉(38mg，1.6mmol，1.2當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(290mg，1.31mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(400mg，2.43mmol，1.85當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用EtOAc(20mL)萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF(10mL)中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.45(m,2H),7.38(d,2H),7.04(d,1H),6.86(d,2H),4.20(m,2H),4.08(m,2H),3.72(s,3H),3.60(m,2H),3.0(m,2H),2.84(m,3H),1.50(s,3H)。

實例58 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物59)

添加氫化鈉(38mg，1.6mmol，1.2當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(290mg，1.31mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(400mg，2.2mmol，1.7當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60mL)與水(15mL)之間。分離有機層且用EtOAc(20mL)萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於10mL THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.45(m,2H),7.24(m,2H),7.07(m,2H),4.24(m,2H)，4.11(m,2H),3.88(s,3H),2.97(m,4H),2.84(s,3H),1.45(s,3H)。

實例59 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物58)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(三氟甲基)-5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例60 製備1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物60)

添加氫化鈉(1-3當量)至2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.51(m,2H),8.36(m,1H),7.69(m,1H),7.15(s,1H),6.76(m,2H),4.67(m,1H),4.34(m,3H),3.84(m,1H),3.47(m,2H),3.24(m,1H),3.11(s,3H),2.40(s,3H),1.80(s,3H)。

實例61 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物61)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加3-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.43(s,1H),8.34(d,1H),7.87(d,1H),7.37(s,1H),7.30(m,1H),6.97(m,1H),6.93(d,1H),4.48(m,2H),4.32(m,2H),3.71(m,2H),3.12(s,3H),2.81(m,2H),1.70(s,3H)。

實例62 製備1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物62)

添加氫化鈉(1-3當量)至2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.38(d,2H),7.50(d,2H),7.15(s,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),4.45(m,2H),4.31(m,1H),4.22(m,1H),3.61(m,2H),3.19(m,1H),3.06(s,3H),2.78(m,2H),2.35(s,3H),1.60(s,3H)。

實例63 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物63)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CDCl₃ ,乙二酸鹽)d(ppm):d 8.42(d,2H),7.35-7.20(m,3H),7.00-6.90(m,2H),4.10(q,2H),3.50(q,2H),2.95-2.68(m,4H),2.42(s,3H),1.55(s,3H)。

實例64 製備1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醇(化合物65)

添加氫化鈉(1-3當量)至2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加3-(三氟甲基)-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例65 製備2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(化合物67)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加3-(三氟甲基)-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例66 製備2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(化合物69)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例67 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-丙基吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物71)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加5-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2-丙基吡啶(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例68 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)丙-2-醇(化合物73)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(3,4-二氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例69 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氯苯基)丙-2-醇(化合物64)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例70 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-醇(化合物66)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例71 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3,4-二氯苯基)丙-2-醇(化合物68)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例72 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-醇(化合物70)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例73 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙-2-醇(化合物72)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例74 製備1-(8-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(化合物75)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氟-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例75 製備1-(8-氯-2-環丙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(化合物77)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2-環丙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例76 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-苯基丙-2-醇(化合物79)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-甲基-2-苯基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.38(d,1H),7.21(m,5H),6.93(m,2H),4.15(m,2H),3.4(m,2H),2.78(m,2H),2.61(m,2H),2.4(s,3H),1.59(s,3H)。

實例77 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙-2-醇(化合物81)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(2,4,6-三氟苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例78 製備3-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-2-醇(化合物74)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(4-氟苯基)-2,3-二甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例79 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氯苯基)丙-2-醇(化合物76)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(2,4-二氯苯基)-2-甲基環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15% MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例80 製備1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-2-醇(化合物78)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-乙基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CDCl₃ ,乙二酸鹽)d(ppm):7.38(m,3H),7.10(d,1H),7.0(m,3H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),3.80(m,2H),2.80(m,3H),2.61(m,1H),2.50(s,3H),2.15(m,2H),1.80(m,1H),0.7(t,3H)。

實例81 製備3-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1,1,1-三氟-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(化合物80)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-(三氟甲基)-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。

實例82 製備2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丙基-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物82)

添加氫化鈉(1-3當量)至8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0當量)於DMF中之溶液中，且在攪拌下加熱至120℃，歷時1小時。反應混合物冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2-環丙基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(2-7.5當量)。使溫度升至120℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230-400目，用1%三乙胺/己烷去活化)急驟管柱層析，使用5%至15%MeOH/EtOAc之梯度，來純化產物，得到游離鹼。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。藉由將游離鹼溶解於THF中且用1當量二水合乙二酸處理來製備分析樣品。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.40(m,3H),7.20(m,1H),7.0(m,3H),4.42(m,1H),4.38(m,1H),4.15(m,1H),3.60(m,2H),3.45(m,1H),3.0(m,4H),1.50(m,1H),1.1(m,1H),0.5(m,4H)。

實例83 製備8-氯-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物83及128)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(1g，2.68mmol，1當量)與7mL 25%硫酸一起回流2小時。使其達室溫且接著用冰水浴冷卻至5℃。將15% KOH水溶液逐滴添加至反應混合物中以達到pH 9-10。接著用EtOAc(3×10mL)萃取。用10mL水、隨後鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。接著使用100-200矽膠，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，進行管柱純化，獲得異構體混合物(150mg)，藉由HPLC進行分離。產量：15mg 8-氯-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及25mg 8-氯-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(呈TFA鹽形式)。或者可藉由矽膠層析，使用EtOAc：己烷(80:20)溶離劑來分離異構體。TLC：以EtOAc：己烷(80:20)進行三次過柱。

8-氯-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：¹ H NMR(DMSO-d6,TFA鹽)d(ppm):10.1(bs,1H),7.64(m,2H),7.59(d,2H),7.24(m,2H),7.19(d,1H),5.35(s,1H),5.21(m,2H),4.65(d,1H),4.3(s,2H),3.76(s,1H),3.5(bs,1H),3.0(s,2H),2.97(s,3H)。

實例84 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物85及130)

使1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例85 製備5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)- 2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物87及132)

使2-(4-氟苯基)-1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙-2-醇(4.6g，13.05mmol，1當量)與14mL 25%硫酸水溶液一起加熱至回流，歷時2小時。反應混合物冷卻至0-5℃且用15% KOH水溶液鹼化並用THF:EtOAc(1:1混合物，2×30mL)萃取。依序用水(15mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。獲得4.1g粗產物，其含有5-((Z)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚作為次要異構體。藉由重複急驟層析，使用230-400目矽膠，使用EtOAc作為溶離劑，來分離此異構體。產量：分離出500mg 5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及1g 5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚作為純產物。

5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm)：7.70-7.50(m,2H),7.40-7.30(d,1H),7.30-7.18(m,3H),7.00-6.85(d,1H),5.30(s,1H),5.17(s,2H),4.40(bs,2H),4.28(s,2H),3.50(bs,1H),3.10-3.00(t,2H),2.90(s,3H),2.30(s,3H)。

實例86 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基) 丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物89及136)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：¹ H NMR(DMSO-d6,TFA鹽)d(ppm):8.74(m,1H),8.16(m,1H),7.59(m,2H),7.52(d,1H),7.19(d,1H),5.54(d,1H),5.28(m,2H),4.65(m,1H),4.45(m,1H),4.29(m,1H),3.76(m,1H),3.49(m,1H),3.08(m,2H),2.98(s,3H),2.55(s,3H)。

實例87 製備8-氯-5-((E)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡 啶并[4,3-b]吲哚(化合物84及129)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例88 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物91及131)

使1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例89 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物86及133)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.80(m,1H),8.63(m,1H),8.34(m,1H),7.75(m,1H),7.51(s,1H),7.44(d,1H),7.19(d,1H),5.61(m,1H),5.27(m,2H),4.73(m,2H),4.36(m,1H),3.86(m,1H),3.59(m,1H),3.2(m,2H),3.11(s,3H)。

實例90 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物88及135)

使1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例91 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物90及137)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例92 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-5-((E)-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-5-(2-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物92及138)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(1當量)與硫酸水溶液一起加熱至55℃，歷時2.5小時。反應混合物冷卻至5-10℃且藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和，隨後用EtOAc萃取。依序用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-5-((E)-2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-5-(2-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例93 製備8-氯-5-((E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物93及140)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，藉由HPLC進行分離。

8-氯-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚：¹ H NMR(DMSO-d6,TFA鹽)d(ppm):7.57(m,2H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),7.16(m,2H),5.36(s,1H),5.25(m,2H),4.65(m,1H),4.29(m,2H),3.38(s,3H),3.76(m,1H),3.50(m,1H),3.07(m,2H),2.98(s,3H)。

實例94 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基) 乙烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物95)

使2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例95 製備5-((E)-2-(5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物97)

使1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例96 製備8-氯-5-((E)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物99)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例97 製備5-(3-氟-4-甲氧基苯乙烯基)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物94)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例98 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(6-丙基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-丙基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物96及134)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-丙基吡啶-3-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(6-丙基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-丙基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例99 製備8-氯-5-((E)-2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物98及142)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例100 製備8-氯-5-((E)-2-(4-氰苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(4-氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物100及144)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氯苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(4-氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例101 製備8-氯-5-((E)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物101及139)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例102 製備8-氯-5-((E)-2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物103及141)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3,4-二氯苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例103 製備8-氯-5-((E)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物105及143)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(3-氯-4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例104 製備8-氯-5-((E)-2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物107及145)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例105 製備8-氟-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氟-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物102及146)

使1-(8-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氟-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氟-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例106 製備8-氯-2-環丙基-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2-環丙基-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物104及147)

使1-(8-氯-2-環丙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2-環丙基-5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2-環丙基-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例107 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-苯基丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-苯基烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物106及148)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-苯基丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-苯基丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-苯基烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例108 製備8-氯-5-((E)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物108及150)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(2,4,6-三氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例109 製備8-氯-5-((E)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(3-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物109及152)

使3-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(3-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例110 製備8-氯-5-((E)-2-(2,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物111及154)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氯苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(2,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例111 製備8-氯-5-((E)-2-(4-氟苯基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(-2-(4-氟苯基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物113及156)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丁-2-醇(1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-(4-氟苯基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(-2-(4-氟苯基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例112 製備8-氯-5-((Z)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物115)

使3-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1,1,1-三氟-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例113 製備8-氯-5-((E)-2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-5-(2-亞環丙基-2-(4-氟苯基)乙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物110及149)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丙基-1-(4-氟苯基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-5-((E)-2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-5-(2-亞環丙基-2-(4-氟苯基)乙基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例114 製備5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-8-碘-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-8-碘-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物112及155)

使2-(4-氟苯基)-1-(1,2,3,4-四氫-8-碘-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-8-碘-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-8-碘-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例115 製備2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙烯(化合物114)

使2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例116 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(嘧啶-5-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(嘧啶-5-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物116及151)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(嘧啶-5-基)丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(嘧啶-5-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(嘧啶-5-基)烯丙基)-1H-。比啶并[4,3-b]吲哚之混合物,藉由HPLC進行分離。

實例117 製備2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙烯(化合物117)

使2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例118 製備2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙烯(化合物118)

使2-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例119 製備2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙烯(化合物119)

使2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-對甲苯基乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例120 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-苯基丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-苯基烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物121及153)

使1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-苯基丙-2-醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-苯基丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚與2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-苯基烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚之混合物，藉由HPLC進行分離。

實例121 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物123)

使2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例122 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物120)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。

實例123 製備8-氯-5-((E)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物122)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1當量)與25%硫酸一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc萃取反應混合物。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度來純化粗產物。

實例124 製備5-烯丙基-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚

於0℃下向NaH(60%於油中之分散液，240mg，6mmol)於DMF(15mL)中之懸浮液中添加8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.1g，5mmol)且於0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加溴化烯丙基(0.51mL，6mmol)。使反應混合物升溫至25℃且於25℃下攪拌3小時。添加MeOH且將反應混合物蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，使用MeOH-DCM梯度，來純化殘餘物。¹ H NMR(DMSO-d6)d(ppm):7.53(s,1H),7.47(d,1H),7.15(d,1H),5.94(m,1H),5.1(m,1H),4.83(m,1H),4.78(s,2H),4.25(s,2H),3.44(s,2H),3.02(s,2H),2.86(s,3H)。

實例125 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物125)

將5-烯丙基-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(300mg，1.15mmol，1當量)及5-溴-2-甲基吡啶(198mg，1.15mmol，1當量)與乙酸鈀(7.8mg，0.034mmol)、三苯基膦(18mg，0.069mmol)及三乙胺(0.35mL，2當量)於THF(6mL)中一起加熱至100℃，歷時14小時。反應混合物冷卻至室溫且用THF(10mL)稀釋，經矽藻土床過濾且濃縮。將濃縮物溶解於EtOAc(20mL)中且依序用水(5mL)、鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由HPLC純化。¹ H NMR(CD₃ OD)d(ppm):8.57(s,1H),8,39-8.37(d,1H),7.74-7.72(d,1H),7.51(s,1H),7.41(d,1H),7.17(d,1H),6.78-6.72(m,1H),6.28-6.24(d,1H),5.02(m,2H),4.7(bs,1H),4.36(bs,1H),3.87(bs,1H),3.6(bs,1H),3.29-3.24(m,2H),3.12-3.10(s,3H),2.7(s,3H)。

實例126 製備5-(4-氟桂皮基)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物126)

將5-烯丙基-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.76mmol，1當量)及4-氟溴苯(134mg，0.76mmol，1當量)與乙酸鈀(5mg，0.023mmol)、三苯基膦(12mg，0.046mmol)及三乙胺(0.22mL，2當量)於THF(5mL)中一起加熱至100℃，歷時14小時。反應混合物冷卻至室溫且用THF(10mL)稀釋，經矽藻土床過濾且濃縮。將濃縮物溶解於EtOAc(20mL)中且依序用水(5mL)、鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由HPLC純化。¹ H NMR(DMSO-d6)d(ppm):10.0(bs,1H),7.61-7.58(d,2H),7.44-7.40(dd,2H),7.20-7.11(m,3H),6.4(d,1H),6.3(m,1H),5.0(m,2H),4.62(d,1H),4.29-4.25(m,1H),3.78(m,1H),3.5(m,1H),3.18(m,2H),2.98(s,3H)。

實例127 製備8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-3-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物127)

將5-烯丙基-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(400mg，1.52mmol，1當量)及4-溴吡啶(240mg，1.52mmol，1當量)與乙酸鈀(10mg，0.046mmol)、三苯基膦(24mg，0.092mmol)及三乙胺(0.44mL，2當量)於10mL THF中一起加熱至100℃，歷時14小時。反應混合物冷卻至室溫且用THF(10mL)稀釋，經矽藻土床過濾且濃縮。將濃縮物溶解於EtOAc(40mL)中且依序用水(10mL)、鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於減壓下蒸發，獲得粗產物，藉由HPLC純化。¹ H NMR(DMSO-d6)d(ppm):0.64(bs,1H),8.68-8.66(d,2H),7.79-7.77(d,2H),7.6-7.56(m,2H),7.2-7.1(d,1H),7.0-6.9(m,1H),6.5-6.4(d,1H),5.15-5.03(m,2H),4.64-4.60(d,1H),4.3-4.25(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.52-3.50(m,1H),3.17(bs,2H),2.98(s,3H)。

實例128 製備8-氯-5-(2-(3-吡啶基)環己-1-基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚 步驟1：合成8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：

根據實例1製備8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

步驟2：合成3-環己烯基吡啶：

如Barbero等人,Tet. Letters (1992),33(39):5841-42中所概述，獲得3-環己烯基吡啶。

步驟3：製備標題化合物：

於室溫下向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.1g，0.45mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中之溶液中添加粉末狀KOH(0.140g，2.5mmol)且攪拌10分鐘。添加4-環己烯基吡啶(1.25mol)且於100℃下再攪拌反應混合物4小時。反應完成(如TLC所分析)後，用水(15mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得產物。

實例144 製備(E)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物83)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-1-醇(1g，2.68mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時，冷卻至室溫且接著於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加15% KOH水溶液至反應混合物中(pH 9-10)，隨後用EtOAc(3×10mL)萃取。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，且於真空下蒸發，並藉由管柱層析，使用100-200矽膠，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度來純化，獲得異構體混合物(150mg)，藉由HPLC進行分離。產量：15mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.68(t,2H),7.54(s,1H),7.21(s,2H),7.16(t,2H),6.97(s,1H),4.8(bs,1H),4.39(bs,1H),3.85(bs,1H),3.60(bs,1H),3.13(bs,5H),1.92(S,3H)。

實例145 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物87)

使2-(4-氟苯基)-1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)丙-2-醇(4.6g，13.05mmol，1當量)與25%硫酸水溶液(14mL)一起加熱至回流，歷時2小時。反應混合物冷卻至0-5℃，且用15% KOH水溶液鹼化，並用THF:EtOAc(1:1混合物，2×30mL)萃取。用水(15mL)及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發，獲得粗產物，藉由矽膠急驟層析，使用EtOAc作為溶離劑來純化。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):10.0(bs,1H),7.7(m,2H),7.2(m,3H),7.10(d,2H),7.0(d,1H),4.6(d,1H),4.3(d,1H),3.7(bs,1H),3.49(bs,1H),3.0(bs,2H),3.0(s,3H),2.4(s,3H),1.8(s,3H)。

實例146 製備(E)-8-氯-2,3,4,5-四氫-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物92)

將1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(500mg，1.3mmol，1當量)與硫酸(0.375mL)於水(5mL)中一起加熱至55℃，歷時2.5小時，冷卻至5-10℃，且藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和，隨後用EtOAc(2×15mL)萃取。用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發，獲得330mg產物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(m,3H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),7.10(d,1H),7.0(m,2H),4.40(m,2H),3.80(s,3H),3.10(m,4H),2.80(s,3H),1.80(s,3H)。

實例147 製備(E)-8-氯-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物93)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(1g，2.48mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(m,2H),7.43(m,1H),7.22-7.15(m,4H),4.40(m,2H),3.80(s,3H),3.10(m,4H),2.80(s,3H),1.80(s,3H)。

實例148 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物95)

使2-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇(1g，2.98mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。用冰水浴將反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.8(s,1H),8.55(d,1H),7.95(d,1H),7.75(m,2H),7.35(s,1H),7.28(d,1H),7.0(d,1H),4.8(bs,1H),4.4(bs,1H),3.9(bs,1H),3.6(bs,1H),3.4(t,2H),3.15(s,3H),2.75(s,3H),2.45(s,3H)。

實例149 製備(E)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物90)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1g，2.81mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，隨後藉由HPLC，來純化粗產物，得到純產物。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.62(m,3H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.20(d,1H),4.40(m,2H),3.10(m,4H),2.99(s,3H),1.90(s,3H)。

實例150 製備(E)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物89)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(1g，2.70mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.70(s,1H),8.05(d,1H),7.55(s,1H),7.40(d,1H),7.35(m,2H),7.20(m,1H),5.0(m,2H),4.50(m,2H),4.25(m,1H),3.70(m,2H),3.10(s,3H),2.80(m,2H),2.60(s,3H)。

實例151 製備(E)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物88)

將1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(6g，17.91mmol)溶解於DCM(75mL)中。添加DMF(1mL)且反應混合物冷卻至0℃。用DCM(75mL)稀釋亞硫醯氯(3.89mL，53.73mmol)且逐滴添加至上述反應混合物中。於室溫下攪拌反應混合物3小時。由TLC(10% MeOH-DCM)監測反應進展。反應完成後，將反應混合物蒸發至乾且在冷卻下用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化殘餘物。用EtOAc萃取產物，用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(100-200目)，用2% MeOH-DCM溶離，來純化殘餘物，獲得1.7g呈游離鹼形式之產物。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):8.70(s,1H),7.69(d,2H),7.46(m,1H),7.31(s,1H),7.13(d,1H),7.06(m,1H),6.85(s,1H),3.70(m,2H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.66(m,1H),2.40(s,3H),2.20(m,2H),1.90(m,2H)。

實例152 製備(E)-2,8-二甲基-5-苯乙烯基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物202)

於惰性氛圍下將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)、β-溴苯乙烯(91mg，0.55mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11mg，0.1mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)溶解於DMF(3mL)中，於80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用水中止反應，用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。藉由管柱層析來純化粗產物，得到35mg呈游離鹼形式之標題化合物。¹ H NMR(CDCl₃ ,鹽酸鹽)d(ppm):7.60-7.55(d,1H),7.50-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.15-7.10(d,1H),6.80-6.75(d,1H),3.75(s,2H),3.12-3.05(m，2H),2.98-2.90(m,2H),2.67(s,3H),2.50(s,3H)。

實例153 製備(E)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-苯基丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物106)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-苯基丙-2-醇(1g，2.82mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.66(m,2H),7.60(m,1H),7.40(m,3H),7.25(d,1H),7.18(d,1H),7.08(s,1H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),3.0(m,2H),2.85(m,3H),1.90(s,3H)。

實例154 製備(E)-8-氯-5-(2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物110)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丙基-1-(4-氟苯基)乙醇(1g，2.51mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(m,2H),7.40(d,1H),7.20(m,3H),7.05(m,1H),6.80(d,1H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.30(m,3H),3.12(s,3H),2.80(m,1H),2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.15(m,1H)。

實例155 製備(Z)-8-氯-5-(2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物203)

使2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丙基-1-(4-氟苯基)乙醇(1g，2.51mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。反應混合物冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.40(s,1H),7.20(d,1H),7.10(m,3H),6.90(m,2H),6.70(s,1H),4.60(m,1H),4.22(m,1H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.0(s,3H),2.80(m,2H),1.80(m,1H),1.0(m,2H),0.8(m,2H)。

實例156 製備8-氯-5-((1E,3E)-2-(4-氟苯基)戊-1,3-二烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物204)

將2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丙基-1-(4-氟苯基)乙醇(398g，1mmol)溶解於亞硫醯氯(3mL)中且於室溫下攪拌5分鐘。於50℃下加熱溶液2小時。於減壓下移除過量亞硫醯氯且將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中。添加KOH(472mg，8.4mmol)且於100℃下加熱反應混合物2小時。反應混合物冷卻至室溫且用冰冷水稀釋。用EtOAc萃取水層，用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析(100-200目)，用2% MeOH-DCM溶離，隨後藉由HPLC，來純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD，TFA鹽)d(ppm):7.58(s,1H),7.48(m,2H),7.20(m,4H),6.60(s,1H),6.0(d,1H),5.80(m,1H),4.75(m,2H),4.40(m,1H),3.82(m,1H),3.58(m,1H),3.20(m,1H),3.10(s,3H),2.0(d,3H)。

實例157 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物205)

將(E)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.200g)溶解於MeOH中，於40℃及30巴(bar)H₂ 下在10% Pd-C上進行氫化。由TLC監測反應進展。蒸發溶劑且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.58(m,2H),7.42(m,1H),7.25(m,3H),7.15(m,2H),6.80(s,1H),4.80(m,1H),4.20(m,1H),3.90(m,1H),3.35(m,2H),3.05(S,3H),2.90(m,1H),1.95(s,3H)。

實例158 製備(E)-8-氯-5-(2-環丁基-2-(4-氟苯基)乙烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物206)

將2-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-環丁基-1-(4-氟苯基)乙醇(500mg，1.2mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中且於室溫下攪拌溶液3小時。於減壓下移除過量亞硫醯氯，且將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中，並於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(637mg，11mmol)且於100℃下加熱反應混合物3小時。反應混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。過濾所獲得之沈澱物且用己烷洗滌，隨後藉由HPLC純化。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.58(m,1H),7.45(d,1H),7.25(m,1H),7.10(d,1H),7.0(m,3H),6.70(m,1H),4.30-4.20(m,3H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),2.90(m,2H),2.80(s,3H),2.20(m,2H),1.80(m,1H),1.60-1.30(m,1H)。

實例159 製備(E)-4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丁-3-烯醯胺(化合物207)

於100℃下將於40%甲胺水溶液(1mL)中之4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(50mg，0.123mmol；根據一般方法5製備)加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且用水(5mL)稀釋。沈澱出白色固體，過濾且於真空下乾燥。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.60(m,2H),7.30(d,1H),7.20(m,3H),7.10(m,1H),7.0(d,1H),4.70(m,1H),4.35(m,1H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.30(m,3H),3.15(s,3H),2.55(s,3H),2.40(s,2H)。

實例160 製備(E)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)己-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物208)

將1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-氟苯基)己-2-醇(800mg，1.8mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中且於室溫下攪拌溶液2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮中，於室溫下攪拌5分鐘，添加粉末狀KOH(725mg，1.2mmol)，且接著於100℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，且用冰水稀釋，獲得固體產物，過濾且用己烷洗滌。藉由HPLC純化產物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.70(m,2H),7.50(m,1H),7.36(m,2H),7.0(m,2H),6.85(m,1H),4.40(m,2H),4.20(m,2H),3.60(m,1H),3.50(m,1H),3.38(m,1H),3.05(m,1H),2.90(s,3H),2.70(m,1H),2.30(m,1H),1.35(m,2H),0.9(t,3H)。

實例161 製備(E)-4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚- 5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-3-烯酸(化合物209)

於100℃下加熱4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(50mg，0.123mmol；根據一般方法5製備)與40% N,N-二甲胺水溶液(1mL)之混合物隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用水(5mL)稀釋且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，獲得粗產物，用乙醚濕磨，獲得淺黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):7.65(m,2H),7.30(d,1H),7.20(m,3H),7.05(d,1H),6.90(d,1H),4.35(m,2H),3.50(m,2H),3.20(m,4H),3.0(s,3H),2.40(s,3H)。

實例162 製備(Z)-8-氯-5-(2-(2,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物111)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氯苯基)丙-2-醇(1g，2.36mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.30(m,2H),7.18(d,1H),7.15(d,1H),7.0(d,1H),6.80(d,1H),6.70(s,1H),4.70(m,1H),4.05(m,1H),3.80(m,1H),3.30(m,1H),3.05(m,1H),2.98(s,3H),2.90(m,1H),2.30(s,3H)。

實例163 製備(E)-8-氯-5-(2-(2,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物210)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,4-二氯苯基)丙-2-醇(1g，2.36mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.36-7.20(m,4H),6.55(d,1H),4.78(m,1H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.40(m,3H),3.0(s,3H),1.80(s,3H)。

實例164 製備(E)-8-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物100)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氯苯基)丙-2-醇(1g，2.57mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.65(d,2H),7.55(s,1H),7.45(d,2H),7.22(s,2H),7.05(s,1H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.86(m,1H),3.60(m,1H),3.16(m,2H),3.12(s,3H),1.95(s,3H)。

實例165 製備(E)-5-(2-(4-氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物211)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36mg，0.181mmol)溶解於DMF(4mL)中。添加碘化銅(I)(4mg，0.0181mmol)、L-脯胺酸(4mg，0.0362mmol)及磷酸鉀(77mg，0.362mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氯苯(50mg，0.2183mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：90mg。

實例166 製備(Z)-8-氯-5-(2-(2-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物212)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF(5mL)中，添加碘化銅(1)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-1% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：10mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.25(s,1H),7.10(m,3H),6.90(m,2H),6.82(m,1H),6.70(s,1H),4.62(d,1H),4.0(d,1H),3.70(m,1H),3.20(m,1H),2.92(m,1H),2.82(s,3H),2.70(m,1H),2.0(s,3H)。

實例167 製備(E)-8-氯-5-(2-(2-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物213)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟苯(260mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-1% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：5mg。¹ H NMR(CDCl₃ ，TFA鹽)d(ppm):7.40(m,3H),7.20(m,4H),6.70(d,1H),4.80(m,1H),4.20(m,1H),3.80(m,1H),3.40-3.20(m,3H),3.05(s,3H),1.85(s,3H)。

實例168 製備(E)-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物214)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(68mg，0.34mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加碘化銅(1)(6.5mg，0.034mmol)、L-脯胺酸(7.8mg，0.068mmol)及磷酸鉀(144mg，0.68mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氟-1-甲氧基苯(100mg，0.408mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.42(m,2H),7.30(s,1H),7.18(d,1H),7.10(m,2H),7.0(s,1H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.95(s,3H),3.85(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.42(s,3H),1.90(s,3H)。

實例169 製備(E)-8-氯-5-(2-(3,5-二氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物215)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3,5-二氯苯(318mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5%MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：135mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.50(s,1H),6.25(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),7.0(s,2H),6.90(s,1H),4.40(m,2H),3.60(m,2H),3.0(s,3H),2.90(m,2H),2.30(s,3H)。

實例170 製備(E)-8-氟-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物216)

將1-(8-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1g，2.9mmol)溶解於亞硫醯氯(10mL)中且攪拌溶液2小時。於減壓下移除過量亞硫醯氯，且將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)中，並於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(1.7g，31mmol)且於100℃下加熱反應混合物2小時。反應混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用5% MeOH-DCM溶離，來純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.85(d,2H),8.40(d,2H),7.80(s,1H),7.30(m,2H),7.05(m,1H),4.75(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.30(m,2H),3.18(s,3H),2.20(s,3H)。

實例171 製備(E)-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物217)

將1-(1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(600mg，1.86mmol)溶解於亞硫醯氯(8mL)中且攪拌溶液1小時。於減壓下移除過量亞硫醯氯，且將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中，並於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(690mg，12.32mmol)且於100℃下加熱反應混合物1-2小時。反應混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析，用2%MeOH-DCM溶離，來純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.85(d,2H),8.40(d,2H),7.82(d,1H),7.60(d,1H),7.30(m,2H),7.20(m,1H),4.80(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,2H),3.20(m,1H),3.10(s,3H),2.20(s,3H)。

實例172 製備(E)-5-(2-(3,5-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物218)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3,5-二氯苯(318mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。藉由於THF中之乙二酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為乙二酸鹽。產量：18mg，呈乙二酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.25(s,2H),7.10(d,1H),7.0(m,3H),6.90(s,1H),4.50(m,2H),3.58(m,2H),3.0(s,3H),2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)。

實例173 製備(E)-7-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物219)

於室溫下攪拌於SOCl₂ (10mL)中之1-(7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1g，2.8mmol)2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(6mL)中，添加KOH(1.5g，28mmol)且於100℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，且濃縮並藉由100-200目矽膠層析(溶離劑為5% MeOH-DCM)來純化。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.90(d,2H),8.40(d,2H),7.80(s,1H),7.55(d,1H),7.38(s,1H),7.22(d,1H),4.80(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,2H),3.25(m,1H),3.18(s,3H),2.20(s,3H)。

實例174 製備(Z)-5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物220)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯-4,5-二氟苯(321mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：10mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.30(m,1H),7.18(s,1H),7.10(m,2H),6.95(d,1H),6.90(s,1H),4.40(d,1H),4.22(d,1H),3.80(m,1H),3.45(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)。

實例175 製備(E)-5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物221)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯-4,5-二氟苯(321mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：12mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(m,2H),7.32(s,1H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),6.70(s,1H),4.75(m,1H),4.38(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.25(m,2H),3.15(s,3H),2.42(s,3H),1.90(s,3H)。

實例176 製備(E)-6-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物222)

於室溫下攪拌於SOCl₂ (6.5mL)中之1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(650mg，1.8mmol)2小時。由TLC及¹ H NMR監測反應進展。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中，添加KOH(737mg，13.1mmol)且於100℃下加熱反應混合物2小時。在冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。分離有機物，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑為5% MeOH-DCM)來純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.80(d,2H),7.56(s,1H),7.45(d,1H),7.25(d,1H),7.10(t,1H),4.80(m,2H),4.40(m,2H),3.90(m,1H),3.20(m,1H),3.15(s,3H),1.95(s,3H)。

實例177 製備5-環己烯基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物211)

於室溫下向甲烷磺酸2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)基)環己酯(0.33g，0.87mmol)於NMP(3mL)中之溶液中添加KOH(0.49g，8.7mmol)。於120℃下加熱反應混合物隔夜。由LCMS監測反應。完成後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。分離合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮，並藉由管柱層析(矽膠，DCM中3% MeOH)來純化，得到200mg所需產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,鹽酸鹽)d(ppm):7.50(d,2H),7.40(d,2H),7.23(d,1H),7.1-7.0(m,2H),6.9(s,1H),3.8(s,2H),3.0-2.8(m,4H),2.6(s,3H),2.45(s,3H),2.0(s,3H)。

實例178 製備(E)-8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物86)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1g，2.81mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(DMSO,TFA鹽)d(ppm):8.90(s,1H),8.60(d,1H),8.10(d,1H),7.50(m,2H),7.22(d,2H),7.10(d,1H),3.6(m,2H),2.70(m,4H),2.45(s,3H),1.90(s,3H)。

實例179 製備(E)-6-氟-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物223)

將1-(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(510mg，1.5mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中且於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中且於室溫下攪拌5分鐘。添加粉末狀KOH(616mg，10mmol)，且繼續再攪拌10分鐘。於100℃下加熱反應混合物2小時。由TLC及NMR監測反應進展。用水稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取，用水洗滌，濃縮，獲得粗產物，藉由HPLC進行純化。¹ H NMR(DMsO-d6,TFA鹽)d(ppm):8.80(d,2H),8.0(d,2H),7.70(s,1H),7.40(d,1H),7.30(m,1H),7.10(m,1H),4.80(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,2H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.0(s,3H)。

實例180 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物224)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)、硫酸銅(50mg，0.2mmol)、1,10-啡啉(72mg，0.4mmol)、磷酸鉀(425mg，2mmol)及4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(237mg，1.2mmol)混合於DMF(10mL)中且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。於減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析(DCM中10% MeOH)來純化殘餘物，獲得呈棕色半固體狀之(E)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(167mg)，藉由HPLC進一步純化，獲得呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(DMSO,TFA鹽)d(ppm):8.40(m,2H),7.20(s,1H),7.10(m,3H),6.95(d,1H),6.86(d,1H),4.40(m,2H),4.22(m,2H),2.90(s,3H),2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)。

實例181 製備(Z)-5-(2-(3-氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物225)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-氟苯(258mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：40mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.22(d,1H),7.18(s,1H),7.10(m,2H),6.85(t,1H),6.70(s,1H),6.62(d,2H),4.65(d,1H),4.05(d,1H),3.50(m,1H),3.15(m,1H),2.80(s,3H),2.60(m,1H),2.42(s,3H),2.38(m,1H),2.30(s,3H)。

實例182 製備(E)-5-(2-(3-氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物226)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-氟苯(258mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：6mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.40(m,1H),7.30(d,1H),7.22(m,2H),7.10(m,3H),6.90(s,1H),4.80(d,1H),4.20(d,1H),3.90(m,1H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.10(s,3H),2.95(m,1H),2.45(s,3H),1.95(s,3H)。

實例183 製備(E)-8-氯-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物103)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(69mg，0.31mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(6mg，0.032mmol)、L-脯胺酸(7mg，0.063mmol)及磷酸鉀(134mg，0.63mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100mg,0.378mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，隨後藉由HPLC，來純化固體物質。產量：13mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.82(d,1H),7.62(d,2H),7.58(d,1H),7.22(m,2H),7.10(s,1H),4.80(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.62(m,1H),3.20(m,2H),3.15(s,3H),1.95(s,3H)。

實例184 製備(E)-8-氟-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物102)

使1-(8-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(1g，2.80mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，獲得異構體混合物，藉由HPLC進行分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.75(m,2H),7.38-7.20(m,4H),7.10(s,1H),7.0(t,1H),4.30(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,4H),1.90(s,3H)。

實例185 製備(E)-7-氟-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物227)

將7-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.98mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(18mg，0.09mmol)、L-脯胺酸(22mg，0.19mmol)及磷酸鉀(410mg，1.96mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(250mg，1.17mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。¹ H NMR(DMsO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.76(m,2H),7.50(m,1H),7.30(t,2H),7.10(d,2H),7.0(t,1H),4.30(m,2H),3.0(s,3H),2.80(m,4H),1.90(s,3H)。

實例186 製備(E)-7-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物228)

將7-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，0.90mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(17mg，0.09mmol)、L-脯胺酸(20mg，0.18mmol)及磷酸鉀(380mg，1.8mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(230mg，1.09mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.78(m,2H),7.52(d,1H),7.30(m,3H),7.16(d,1H),7.10(s,1H),4.30(m,2H),3.0(s,3H),2.82(m,4H),1.85(s,3H)。

實例187 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物229)

將2-甲基-7-三氟甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.78mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(14mg，0.078mmol)、L-脯胺酸(17mg，0.156mmol)及磷酸鉀(330mg，1.56mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(200mg，0.94mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：25mg。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.80(m,2H),7.76(d,1H),7.60(s,1H),7.42(d,1H),7.30(t,2H),7.20(s,1H),4.35(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,4H),1.82(s,3H)。

實例188 製備(E)-8-氯-5-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物98)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(79mg，0.36mmol)溶解於DMF(6mL)中。添加碘化銅(I)(8mg，0.036mmol)、L-脯胺酸(9mg，0.086mmol)及磷酸鉀(183mg，0.86mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100mg，0.43mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：39mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.45(m,1H),7.36(m,1H),7.20(s,2H),7.02(s,1H),4.50(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),1.95(s,3H)。

實例189 製備(E)-5-(2-(3,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物230)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(72mg，0.36mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(7mg，0.036mmol)、L-脯胺酸(8mg，0.072mmol)及磷酸鉀(153mg，0.72mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氟苯(100mg，0.43mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：110mg。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.80(m,1H),7.50(d,2H),7.30(s,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),4.36(m,2H),3.60(m,2H),3.0(m,2H),2.90(s,3H),2.40(s,3H),1.90(s,3H)。

實例190 製備(E)-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物231)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(63mg，0.32mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(6mg，0.032mmol)、L-脯胺酸(7mg，0.064mmol)及磷酸鉀(136mg，0.64mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,2-二氯苯(100mg，0.38mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，隨後藉由HPLC，來純化固體物質。產量：11mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.95(d,1H),7.70(m,2H),7.30(s,2H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),4.30(m,2H),3.40(m,2H),3.0(m,2H),2.90(s,3H),2.40(s,3H),1.90(s,3H)。

實例191 製備(E)-8,9-二氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物232)

將8,9-二氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.78mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(14mg，0.078mmol)、L-脯胺酸(17mg，0.156mmol)及磷酸鉀(330mg，1.56mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(200mg，0.94mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.50(m,2H),7.25(m,1H),7.10(t,2H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),5.10(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.38(m,1H),3.22(m,1H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),1.90(s,3H)。

實例192 製備(Z)-8-氯-5-(2-(3-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四 氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物233)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-氟苯(258mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：85mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.42(s,1H),7.20(d,1H),7.12(m,2H),6.90(t,1H),7.82(d,2H),6.78(dd,1H),4.60(d,1H),4.30(d,1H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.0(s,3H),2.80(m,2H),2.30(s,3H)。

實例193 製備(E)-8-氯-5-(2-(3-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物234)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-氟苯(258mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：30mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.56(s,1H),7.50(m,2H),7.40(d,1H),7.22(s,2H),7.15(m,1H),7.05(s,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),1.95(s,3H)。

實例194 製備(E)-4-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)酚(化合物235)

於-78℃下向1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(0.145g，0.39mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加三溴化硼(0.293g，於5mL DCM中)。於-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且接著於25℃下攪拌1小時。溶液傾倒於冰水中，用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發。藉由HPLC純化殘餘物，獲得12mg呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(d,2H),7.30(s,1H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),6.90(s,1H),6.82(d,2H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.10(m,5H),2.40(s,3H),1.85(s,3H)。

實例195 製備(E)-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物236)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36.7mg，0.184mmol)溶解於DMF(6mL)中。添加碘化銅(I)(4mg，0.0184mmol)、L-脯胺酸(4.2mg，0.037mmol)及磷酸鉀(78mg，0.37mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲氧基苯(50mg，0.22mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：45mg。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(d,2H),7.25(s,1H),7.10(d,1H),7.0(m,4H),4.30(m,2H),3.80(s,3H),3.50(m,2H),2.98(m,2H),2.85(s,3H),2.38(s,3H),1.80(s,3H)。

實例196 製備(Z)-8-氯-5-(2-(2-氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物237)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯苯(277mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：50mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.38(d,1H),7.25(m,2H),7.16-7.0(m,4H),6.85(s,1H),4.40(m,1H),4.30(m,1H),3.70(m,1H),3.50(m,1H),3.10(m,2H),3.0(s,3H),2.30(s,3H)。

實例197 製備(E)-8-氯-5-(2-(2-氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物238)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯苯(277mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：20mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.58(s,1H),7.50(m,2H),7.40(m,3H),7.22(d,1H),6.60(s,1H),4.40(m,2H),3.70(m,2H),3.22(m,2H),3.15(s,3H),1.90(s,3H)。

實例198 製備(E)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物91)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(600mg，3mmol)溶解於DMP(12mL)中。添加碘化銅(I)(114mg，0.6mmol)、L-脯胺酸(100mg，0.87mmol)及磷酸鉀(1.2g，6mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加3-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(0.772g，3.9mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物2小時且於140℃下加熱5小時(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。產量：85mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.05(d,1H),8.78(d,1H),8.60(d,1H),7.90(m,1H),7.30(d,2H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.42(s,3H),2.10(s,3H)。

實例199 製備(Z)-8-甲氧基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物239)

將1-(8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(9bH)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(500mg，1.4mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中，於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中且攪拌5分鐘。添加粉末狀KOH(798mg，14.2mmol)且於室溫下繼續再攪拌5分鐘。於100℃下加熱反應混合物1小時。由TLC及NMR監測反應進展。於室溫下冷卻反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，並藉由HPLC純化化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.25(d,2H),7.0(m,4H),6.90(d,1H),6.70(d,1H),3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.0(t,2H),2.70(s,3H),2.62(m,2H),1.95(s,3H)。

實例200 製備(Z)-8-氯-5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物240)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯-4,5-二氟苯(321mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：30mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.40(d,1H),7.30(m,1H),7.22(d,1H),7.15(t,1H),7.08(d,1H),6.90(s,1H),4.40(m,2H),3.60(m,2H),3.10(m,2H),3.05(s,3H),2.30(s,3H)。

實例201 製備(E)-8-氯-5-(2-(2-氯-4,5-二氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物241)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯-4,5-二氟苯(321mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：60mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.58(m,3H),7.40(d,1H),7.22(d,1H),6.70(s,1H),3.80(m,4H),3.22(m,2H),3.10(s,3H),1.82(s,3H)。

實例202 製備(Z)-5-(2-(2-氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物242)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-氯苯(277mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：0.37mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.25(m,2H),7.10(t,1H),7.05(s,1H),7.0(m,2H),6.90(d,1H),6.75(s,1H),4.40(d,1H),4.0(d,1H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),2.90(m,1H),2.80(s,3H),2.65(m,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。

實例203 製備(E)-7,8-二氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物243)

將1-(7,8-二氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(500mg，1.2mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中且於室溫下攪拌5小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中且於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(482mg，8..5mmol)且於100℃下加熱反應混合物1小時。由TLC及NMR監測反應進展。完成後，於室溫下冷卻反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,甲酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.65(s,1H),7.38(s,1H),7.30(s,1H),4.0(s,2H),3.20(t,2H),2.98(t,2H),2.80(s,3H),2.0(s,3H)。

實例204 製備(Z)-7,8-二氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物244)

於室溫下攪拌於亞硫醯氯(5mL)中之7,8-二氯-5-(2-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(500mg，1.2mmol)5小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中且於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(482mg，8.5mmol)且於100℃下加熱反應混合物1小時。由TLC及NMR監測反應進展。於室溫下冷卻反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,甲酸鹽)d(ppm):8.30(d,2H),7.50(s,1H),7.20(s,1H),7.05(d,2H),6.95(s,1H),3.70(m,2H),2.85(m,2H),2.70(m,2H),2.58(s,3H),2.38(s,3H)。

實例205 製備(E)-8,9-二氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物245)

將8,9-二氯-5-(2-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(500mg，1.2mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中且於室溫下攪拌5小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中且於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(482mg，8.5mmol)且於100℃下加熱反應混合物1小時。由TLC及NMR監測反應進展。完成後，於室溫下冷卻反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,甲酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.30(m,2H),7.18(d,1H),4.60(m,2H),3.40(m,2H),3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.0(s,3H)。

實例206 製備(E)-8-甲氧基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物246)

於室溫下攪拌於亞硫醯氯(5mL)中之1-(8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(9bH)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(500mg，1.4mmol)2小時。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中且於室溫下攪拌溶液5分鐘。添加粉末狀KOH(798mg，14.2mmol)，於室溫下攪拌反應混合物5分鐘且接著於100℃下攪拌1小時。藉由TLC及NMR監測反應進展。完成後，於室溫下冷卻反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.58(d,2H),7.70(d,2H),7.30(s,1H),7.10(d,1H),6.95(s,1H),6.80(d,1H),3.95(s,2H),3.80(s,3H),3.10(t,2H),2.90(t,2H),2.70(s,3H),2.0(s,3H)。

實例207 製備(Z)-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物247)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(1)(19mg，0.1mmo1)L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加(1-溴丙-1-烯-2-基)-3,4-二氯苯(318mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：10mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.30(d,1H),7.22(d,2H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),6.92(d,1H),6.85(d,1H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.0(s,3H),2.80(m,2H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。

實例208 製備(E)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物85)

使1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(1g，2.86mmol，1當量)與25%硫酸(7mL)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到pH 9-10。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，來純化粗產物，隨後藉由HPLC進一步純化。

¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm)8.90(s,1H),8.60(d,1H),7.80(d,1H),7.30(d,2H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.16(s,3H),3.80(s,3H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例209 製備(E)-7,8-二氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物248)

將7,8-二氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(900mg,3.54mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(66mg，0.354mmol)、L-脯胺酸(81mg，0.69mmol)及磷酸鉀(1.5g，7.08mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(2-溴乙烯基)-4-氟苯(900mg，4.23mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-10% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。

實例210 製備(E)-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物249)

將2-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(239mg，0.94mmol)及磷酸鉀(399mg，1.88mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗懸浮液。於140℃下加熱懸浮液10分鐘。添加碘化銅(I)(17.86mg，0.094mmol)及L-脯胺酸(21.64mg，0.188mmol)，隨後添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(399mg，1.88mmol)於DMF中之溶液。用氮氣吹洗內含物且於140℃下加熱隔夜。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-10% MeOH-DCM作為溶離劑溶離來純化。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.82(d,2H),8.30(d,2H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,1H),7.45(d,1H),4.50(m,1H),3.95(m,1H),3.62(m,1H),3.30(m,3H),3.18(s,3H),2.10(s,3H)。

實例211 製備(E)-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物250)

將2-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(203mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.30(d,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.40(s,1H),7.10(s,1H),4.80(m,1H),4.20(m,1H),3.90(m,1H),3.40(m,2H),3.10(s,3H),3.0(m,1H),2.82(s,3H),2.0(s,3H)。

實例212 製備(E)-8-氟-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物251)

將8-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(203mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.0(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),7.0(m,4H),4.70(m,1H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),2.80(s,3H),2.0(s,3H)。

實例213 製備(E)-6-氯-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物252)

將6-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(203mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.20(d,1H),7.60(d,1H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),7.10(t,1H),4.75(m,1H),4.18(m,1H),3.90(m,1H),3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),2.80(s,3H),1.90(s,3H)。

實例214 製備(E)-7-氯-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物253)

將7-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(176mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2.00mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.30(d,1H),7.65(d,1H),7.38(d,1H),7.18(d,1H),7.10(m,2H),4.80(d,1H),4.18(d,1H),3.90(m,1H),3.30(m,2H),3.10(s,3H),2.98(m,1H),2.82(s,3H),2.05(s,3H)。

實例215 製備(E)-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物254)

將2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(186mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ，TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.30(d,1H),7.70(m,1H),7.42(d,1H),7.25(m,2H),7.10(d,2H),4.80(m,1H),4.20(m,1H),3.90(m,1H),3.40(m,2H),3.10(s,3H),3.0(m,1H),2.82(s,3H),2.05(s,3H)。

實例216 製備(E)-7,8-二氟-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物255)

將7,8-二氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(177mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.22(d,1H),7.60(d,1H),7.15(t,1H),7.02(s,1H),6.95(t,1H),4.70(m,1H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),2.80(s,3H),2.0(s,3H)。

實例217 製備(Z)-8-氯-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物256)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(24mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(318mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於90℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：13mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.45(d,1H),7.30(d,1H),7.20(d,2H),7.10(d,1H),6.90(dd,1H),6.82(s,1H),4.62(m,1H),4.30(m,1H),3.70(m,1H),3.42(m,1H),3.0(s,3H),2.80(m,2H),2.35(s,3H)。

實例218 (E)-2,3,8-三甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物257)

將2,3,8-三甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(107mg，0.5mmol)及磷酸鉀(414mg，2mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗懸浮液。於140℃下加熱懸浮液10分鐘。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)，隨後添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(107.83mg，0.55mmol)於DMF中之溶液。用氮氣吹洗內含物且於140℃下加熱隔夜。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由矽膠層析(100-200目，用氨水中和)，用0-4% MeOH-DCM作為溶離劑溶離來純化。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.62(d,2H),7.42(d,2H),7.25(d,1H),7.10(s,1H),7.0(s,2H),3.90(d,1H),3.70(d,1H),2.90(m,1H),2.80(m,1H),2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.0(s,3H),1.20(d,3H)。

實例219 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,8-三甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物258)

將2,3,8-三甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(107mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(414mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加1-(2-溴乙烯基)-4-氟苯(107.83mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於100℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-7% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：92mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.70(m,2H),7.30(s,1H),7.10(m,4H),6.95(s,1H),4.70(m,1H),4.60(m,1H),3.90(m,1H),3.20(m,1H),2.95(m,4H),2.42(s,3H),1.90(s,3H),1.50(d,3H)。

實例220 製備(E)-2,3,8-三甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物259)

將2,3,8-三甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(107mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(414mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加5-(2-溴乙烯基)-2-甲基吡啶(116mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於100℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-7% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：125mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.78(s,1H),8.22(d,1H),7.90(s,1H),7.58(d,1H),7.30(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),4.60(m,2H),4.0(m,1H),3.30(m,1H),3.05(m,3H),2.95(m,1H),2.65(s,3H),2.42(s,3H),2.0(s,3H),1.50(d,3H)。

實例221 製備(E)-6-氟-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物260)

將6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(203mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.30(d,1H),7.62(m,1H),7.22(s,1H),7.18(d,1H),7.10(m,1H),6.95(m,1H),5.80(m,1H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.95(m,1H),2.80(s,3H),2.0(s,3H)。

實例222 製備(E)-7-氟-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物261)

將7,8-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(177mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.20mmol)及磷酸鉀(424mg，2.00mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(212mg，1.00mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.26(d,1H),7.64(d,2H),7.35(m,1H),7.08(s,1H),6.99(t,1H),6.82(dd,1H),4.78(m,1H),4.10(m,1H),3.82(m,1H),3.50-3.30(m,2H),3.06(s,3H),2.90(m,1H),2.82(s,3H),2.05(s,3H)。

實例223 製備(E)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物262)

將8-氯-2,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(117mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1 mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(118mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於90℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-7% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.72(m,2H),7.61(s,1H),7.30(m,3H),7.20(d,1H),7.11(s,1H),4.40(m,2H),3.20(m,1H),2.80(m,5H),1.84(s,3H),1.40(d,3H)。

實例224 製備(E)-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-8-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物263)

將2-甲基-8-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(135mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(414mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(116mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於90℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-7% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。產量：12mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm)：8.82(d,2H),8.30(d,2H),7.78(s,1H),7.50(s,1H),7.38(d,1H),7.22(d,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.10(s,3H)。

實例225 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物264)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.08g，0.4mmol)、4-(1-溴-3-甲基丁-1-烯-2-基)吡啶(0.1g，0.44mmol)、磷酸鉀(0.169g，0.797mmol)、L-脯胺酸(0.013g，0.113mmol)及碘化銅(I)(0.015g，0.079mmol)混合於DMF(5mL)中且用氮氣吹洗。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由HPLC純化。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.50(d,2H),7.60(d,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),4.60(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.50(m,1H),3.10(m,1H),3.05(m,5H),2.38(s,3H),1.38(d,6H)。

實例226 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物265)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(500mg，2.27mmol)溶解於DMF(10mL)中。添加碘化銅(1)(86mg，0.452mmol)、L-脯胺酸(0.075g，0.652mmol)及磷酸鉀(0.963g，4.54mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴-3-甲基丁-1-烯-2-基)吡啶(0.65g，2.87mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於100℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.50(d,2H),7.60(d,2H),7.40(s,1H),7.10(d,2H),7.05(s,1H),4.70(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.50(m,1H),3.10(m,6H),1.30(d,6H)。

實例227 製備(E)-2-乙基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物266)

將2-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.65mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(14mg，0.13mmol)、L-脯胺酸(12mg，0.065mmol)及磷酸鉀(275mg，1.3mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(195mg，0.9mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.70(d,2H),8.0(d,2H),7.60(d,2H),7.30(m,2H),7.20(t,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.50(q,2H),3.36(m,1H),3.20(m,2H),2.10(s,3H),1.50(t,3H)。

實例228 製備(E)-8-異丙基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物267)

將8-異丙基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.65mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(14mg，0.074mmol)、L-脯胺酸(17mg，0.015mmol)及磷酸鉀(340mg，1.48mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(220mg，0.9mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.80(d,2H),8.20(d,2H),7.70(s,1H),7.40(s,1H),7.20(m,2H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.22(m,3H),3.15(s,3H),3.0(m,1H),2.10(s,3H),1.30(d,6H)。

實例229 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物268)

將2-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(127mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(118mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於90℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由於THF中之乙二酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為乙二酸鹽。產量：65mg，呈乙二酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.90(s,1H),7.70(t,2H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.20(t,2H),7.0(s,1H),4.60(m,2H),3.78(m,2H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),1.90(s,3H)。

實例230 製備8-氯-5-((Z)-2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物107)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2,4-二氟-苯(279mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-2% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：23mg。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):7.27(d,1H),7.00(m,2H),6.93(dd,1H),7.83(d,1H),6.78(m,1H),6.70(m,1H),3.52(s,2H),2.80(t,2H),2.70(t,2H),2.50(s,3H),2.30(s,3H)。

實例231 製備(E)-2-乙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物269)

將2-乙基-8-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.69mmol)、磷酸鉀(292.5mg，1.382mmol)、碘化銅(I)(13.11mg，0.069mmol)及L-脯胺酸(15.8mg，0.138mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗。於80℃下加熱內含物10分鐘。添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(208mg，1.04mmol)，用氮氣吹洗反應混合物且於140℃下加熱隔夜。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由HPLC純化。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.58(d,2H),7.70(d,2H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.05(m,2H),3.95(s,2H),3.10(q,2H),2.95(m,4H),2.42(s,3H),2.00(s,3H),1.30(t,3H)。

實例232 製備(E)-8-乙基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物270)

將8-乙基-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.9345mmol)、磷酸鉀(396mg，1.8mmol)、碘化銅(I)(21mg，0.18mmol)、L-脯胺酸(17mg，0.09345mmol)及4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(277mg，1.40mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗反應混合物。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由HPLC純化。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.58(d,2H),7.70(d,2H),7.36(s,1H),7.22(s,1H),7.05(m,2H),3.75(s,2H),2.95(m,2H),2.85(m,2H),2.70(q,2H),2.38(s,3H),2.00(s,3H),1.25(t,3H)。

實例233 製備(E)-8-第三丁基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)- 2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物271)

將8-第三丁基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(123mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(107.83mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：12mg。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.42(d,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,1H),7.10(d,1H),3.80(m,2H),2.95(m,2H),2.85(m,2H),2.60(s,3H),2.00(s,3H),1.38(s,9H)。

實例234 製備(E)-2-異丙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物272)

將2-異丙基-8-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(114mg，0.5mmol)、磷酸鉀(212mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗內含物。添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(107.83mg，0.55mmol)，用氮氣吹洗反應混合物且於140℃下加熱隔夜。用氮氣吹洗內含物且於140℃下加熱隔夜。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由矽膠層析(100-200目，用氨水中和)，用0-4% MeOH-DCM作為溶離劑溶離來純化。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.18(d,1H),7.05(d,1H),4.50(m,2H),3.80(m,3H),3.10(m,2H),2.42(s,3H),2.00(s,3H),1.40(d,6H)。

實例235 製備(E)-8-氯-2,3-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物273)

將8-氯-2,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(117mg，0.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加5-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2-甲基-吡啶(107.83mg，0.55mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-30% EtOAc-己烷溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.0(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,1H),7.40(s,1H),7.22(m,1H),7.08(d,1H),7.0(s,1H),4.70(m,1H),4.18(m,1H),4.05(m,1H),3.30(m,1H),2.90(s,3H),2.80(s,3H),2.70(m,1H),2.0(s,3H),1.50(d,3H)。

實例236 製備(Z)-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物274)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2,4-二氟-苯(279mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-2% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：16mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.10(s,1H),7.0(d,1H),6.90(m,2H),6.70(m,2H),6.58(t,1H),3.60(s,2H),2.65(t,2H),2.50(m,5H),2.40(s,3H),2.22(s,3H)。

實例237 製備(E)-8-氯-2,3-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物275)

將8-氯-2,3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(117mg，0.5mmol)及磷酸鉀(212mg，1mmol)混合於DMF中且用氮氣吹洗懸浮液。於140℃下加熱懸浮液10分鐘。在另一圓底燒瓶中，將4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(107.83mg，0.55mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)及碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)混合於DMF中，用氮氣吹洗懸浮液，且於90℃下加熱5分鐘，此時其變成澄清溶液。混合兩個反應燒瓶中之內含物且於90℃下加熱反應混合物隔夜。內含物冷卻至室溫且傾倒於水中。過濾所獲得之沈澱物，乾燥且藉由矽膠層析(100-200目，用氨水中和)，用0-10% MeOH-DCM作為溶離劑溶離來純化。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),7.10(s,2H),4.05(d,1H),3.80(d,1H),3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.65(m,1H),2.60(s,3H),2.0(s,3H),1.30(d,3H)。

實例238 製備(E)-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物276)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg,1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2,4-二氟-苯(279mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-2% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：14mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.40(m,1H),7.22(s,1H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),6.90(m,2H),6.70(s,1H),3.70(s,2H),2.85(m,4H),2.60(s,3H),2.45(s,3H),1.95(s,3H)。

實例239 製備(E)-8-氯-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物277)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及磷酸鉀(424mg，2mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2,4-二氟-苯(279mg，1.2mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-2% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。產量：12mg。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):7.58(m,2H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),7.12(d,1H),7.05(m,2H),3.70(s,2H),2.95(m,2H),2.85(m,2H),2.40(s,3H),1.82(s,3H)。

實例240 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物278)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(700mg，3.5mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)、L-脯胺酸(0.116g，0.7mmol)及磷酸鉀(1.484g，7mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加2-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(1.03g，5.25mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。¹ H NMR(CDCl₃ ,鹽酸鹽)d(ppm):8.62(d,1H),7.78(t,1H),7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.28(m,1H),7.18(s,1H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),4.40(s,2H),3.50(m,2H),3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例241 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(嘧啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物279)

向1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-醇(100mg，0.29mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加一滴DMF且將溶液冷卻至0℃。於0℃下逐滴添加用1mL DCM稀釋之亞硫醯氯(0.1mL)，且於0℃下攪拌反應物30分鐘，且於室溫下再攪拌2.5小時。於減壓下移除溶劑且用冰冷1N NaOH水溶液鹼化殘餘物。用EtOAc萃取水層且用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):9.20(s,1H),8.80(d,1H),8.0(s,1H),7.50(d,1H),7.20(s,1H),7.10(m,2H),4.80(d,1H),4.18(d,1H),3.80(m,1H),3.36(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例242 製備(E)-5-(3,3-二甲基-2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物280)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(30mg，0.15mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)、L-脯胺酸(4mg，0.03mmol)及磷酸鉀(63mg，0.29mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴-3,3-二甲基丁-1-烯-2-基)吡啶(43mg，0.18mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-7% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.21(d,2H),7.15(m,3H),7.05(s,1H),6.94(d,1H),6.80(s,1H),3.90(s,2H),3.18(t,2H),2.90(t,2H),2.70(s,3H),2.36(s,3H),1.30(s,9H)。

實例243 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物281)

將1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.5g，1.43mmol)溶解於無水DCM(15mL)中且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃，且逐滴添加用無水DCM(2mL)稀釋之亞硫醯氯(0.5g，4.29mmol)。於0℃下繼續攪拌1小時且接著於室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.36(d,2H),7.16(s,1H),7.0(d,1H),6.90(d,1H),6.85(d,2H),6.75(s,1H),3.70(s,2H),2.78(t,2H),2.65(q,2H),2.50(s,3H),2.42(m,2H),2.40(s,3H),1.18(t,3H)。

實例244 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物282)

將1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.2g，0.542mmol)溶解於無水DCM(10mL)中且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃，且逐滴添加用無水DCM(2mL)稀釋之亞硫醯氯(0.1mL，1.6mmol)。於0℃下繼續攪拌1小時且接著於室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.36(d,2H),7.30(s,1H),6.98(m,2H),6.82(d,2H),6.70(s,1H),3.60(s,2H),2.70(m,4H),2.50(m,5H),1.20(t,3H)。

實例245 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物283)

將1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.5g，1.43mmol)溶解於無水DCM(15mL)中且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃，且逐滴添加用無水DCM(2mL)稀釋之亞硫醯氯(0.5g，4.29mmol)。於0℃下繼續攪拌1小時且接著於室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.65(d,2H),7.40(d,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),6.80(s,1H),3.70(s,2H),2.90(m,2H),2.80(m,2H),2.60(s,3H),2.45(m,5H),0.9(t,3H)。

實例246 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物284)

將1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.2g，0.542mmol)溶解於無水DCM(10mL)中且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃，且逐滴添加用無水DCM(2mL)稀釋之亞硫醯氯(0.1mL，1.6mmol)。於0℃下繼續攪拌1小時且接著於室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化溶液且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.65(d,2H),7.40(m,3H),7.10(m,2H),6.80(s,1H),3.65(s,2H),2.80(m,4H),2.60(s,3H),2.45(m,2H),0.9(t,3H)。

實例247 製備(E)-1,2,3,8-四甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物285)

將2,3,4,5-四氫-1,2,3,8-四甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(550mg，2mmol)溶解於DMF中。添加碘化銅(I)、L-脯胺酸(46mg，0.4mmol)及磷酸鉀(848mg，4mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-(1-溴-3,3-二甲基丁-1-烯-2-基)吡啶(294mg，3.0mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)來純化固體物質。藉由HPLC進一步純化產物。藉由於THF中之乙二酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為乙二酸鹽。產量：8mg，呈乙二酸鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.70(d,2H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.10(m,2H),4.50(m,1H),4.0(m,1H),3.10(m,1H),2.90(s,3H),2.80(m,1H),2.42(s,3H),2.0(s,3H),1.76(d,3H),1.50(d,3H)。

實例248 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(吡嗪-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物287)

於0℃下向1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡嗪-2-基)丙-2-醇(336mg，1.0mmol)於DCM(8mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(594mg，5mmol)於DCM(8mL)中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，於減壓下蒸發揮發性物質且將殘餘物溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中。添加KOH(392mg，7.0mmol)，且於室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且於100℃下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下濃縮且藉由HPLC純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.0(d,1H),8.70(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.38(s,1H),7.15(m,2H),4.78(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.25(m,2H),3.20(s,3H),2.50(s,3H),2.10(s,3H)。

實例249 製備(E)-3-(8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)丙-1-醇(化合物288)

將3-(3,4-二氫-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)丙-1-醇(500mg，2.04mmol)溶解於DMF(10mL)中且向此溶液中添加磷酸鉀(865mg，4.08mmol)、碘化銅(I)(38.76mg，0.204mmol)及L-脯胺酸(46.92mg，0.408mmol)。攪拌反應混合物10分鐘且逐滴添加於DMF(2mL)中之4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(600mg，3.06mmol)。用氮氣吹洗反應混合物且於85℃下加熱隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF；用水稀釋殘餘物且過濾。藉由矽膠層析(100-200目，藉由氨水中和)，用0-10% MeOH-DCM溶離，來純化固體。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,二鹽酸鹽)d(ppm):8.70(m,2H),7.98(m,2H),7.56(s,1H),7.38(s,1H),7.10(m,2H),4.40(m,1H),4.0(m,1H),3.78(t,2H),3.60(m,1H),3.50(t,2H),3.40-3.20(m,3H),2.42(s,3H),2.15(m,2H),2.10(s,3H)。

實例250 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(嘧啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物289)

將1-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇(200mg，0.56mmol)溶解於DCM(5mL)中，且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃，且逐滴添加亞硫醯氯(0.2mL)於1mL DCM中之溶液。於室溫下攪拌溶液30分鐘且於室溫下攪拌2.5小時。於減壓下蒸發揮發性物質，用冰冷1N NaOH水溶液(10mL)鹼化殘餘物且用EtOAc萃取產物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，獲得14mg呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.18(s,1H),8.80(d,1H),8.0(s,1H),7.80(d,1H),7.58(s,1H),7.25(m,2H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.05(s,3H)。

實例251 製備4-(2-異丙基環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物167)

將第三丁醇鉀(0.098g，0.80mmol)與碘化三甲鋶(0.164g，0.8mmol)於室溫下混合且於0℃下攪拌。向其中緩慢添加2-甲基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(0.100g，0.671mmol)。於0℃下攪拌反應混合物15分鐘，且接著升溫至70℃，且於70℃下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取，於硫酸鈉上乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得4-(2-異丙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.1g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.6(d,2H)7.26(d,2H),3.05(d,1H),2.29(七重峰,1H),2.26(d,1H),1.65(d,6H)。

實例252 製備4-(2-乙基環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物168)

於0℃下攪拌第三丁醇鉀(0.098g，0.80mmol)與碘化三甲鋶(0.164g，0.8mmol)之混合物。向其中緩慢添加2-甲基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(0.100g，0.671mmol)。於0℃下攪拌反應混合物15分鐘，且接著升溫至70℃，且於70℃下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取，於硫酸鈉上乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得4-(2-異丙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.1g)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.19(d,2H),7.26(d,2H),3.05(d,1H),2.71(d,1H),2.28(m,1H),1.80(m,1H),0.97(t,3H)。

實例253 製備4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(化合物169)

將碘化三甲鋶(43.8g，210mmol)溶解於100mL DMF中且添加NaH(19.8g，495mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且於室溫下逐滴添加4-乙醯基吡啶(20g，165mmol)於20mL DMSO中之溶液。完成添加後，於室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後傾倒於冰水中。用EtOAc萃取產物，用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。產量：21g。

實例253A

於0℃下攪拌第三丁醇鉀(2.22g，19.83mmol)於無水THF(20ml)中之溶液10分鐘(冰乙醇浴)。在15分鐘內於0℃下逐份添加碘化三甲鋶(4.045g，19.83mmol)。於0℃下攪拌反應混合物30分鐘。在15分鐘內於0℃下逐滴添加4-乙醯基吡啶(2g，16.52mmol)。於0℃下攪拌反應混合物30分鐘且於室溫下攪拌3-4小時。在此期間，如NMR所監測，發現反應物逐漸轉化為產物(用KMnO₄ 溶液染色之TLC亦指示反應進展)。用DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾，且於減壓下濃縮濾液(水浴溫度為35℃，壓力為20毫巴)，獲得產物(2.1g深紅色油狀物，根據NMR，其為純的)。添加冰水且用DCM分配產物，分離有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。產量為1.6g淡黃色油狀物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.55(d,2H),7.3(d,2H),3.05(d,1H),2.85(d,1H),1.75(s,3H)。

實例254 製備4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶(化合物170)

將碘化三甲鋶(3.34g，16.3mmol)溶解於DMF(20mL)中且於室溫下攪拌5分鐘。於相同溫度下逐份添加氫化鈉(600mg，25mmol)且攪拌15分鐘。逐滴添加於0.5mL DMSO中之4-乙醯基嘧啶(1g，8.1mmol)且攪拌反應混合物1小時。反應完成後，混合物傾倒於冰冷水中且用乙醚萃取(3次)。用水洗滌合併之有機層若干次，隨後用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，接著蒸發，得到600mg 4-(2-甲基-環氧乙烷基)-嘧啶。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):9.15(s,1H),8.7(d,1H),7.35(d,1H),2.95(d,1H),2.88(d,1H),1.8(s,3H)。

實例255 製備(E)-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物291)

將1-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(200mg，0.4mmol)溶解於亞硫醯氯(2mL)中，且於室溫下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物；將殘餘物於冰水中冷卻且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化。用EtOAc萃取產物且用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。產量：195mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.70(d,2H),8.10(d,2H),7.70(s,1H),7.22(s,1H),7.05(m,2H),3.95(s,2H),3.40(m,2H),3.10(m,2H),2.82(m,2H),2.42(s,3H),2.12(s,3H)。

實例256 製備(E)-2-環丙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物292)

將1-(2-環丙基-1,2,3,4-四氫-8-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(100mg，0.27mmol)溶解於亞硫醯氯(1mL)中，且於室溫下攪拌1-2小時。於減壓下濃縮反應混合物；將殘餘物於冰水中冷卻且用飽和NaHCO₃ 水溶液鹼化。用EtOAc萃取產物且用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。產量：100mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.80(d,2H),8.30(d,2H),7.78(s,1H),7.38(s,1H),7.18(m,2H),4.70(m,2H),3.90(m,2H),3.22(m,2H),3.15(m,1H),2.45(s,3H),2.16(s,3H),1.20(m,2H),1.10(m,2H)。

實例257 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(嘧啶-5-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物293)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中，添加磷酸鉀(212mg，1mmol)、碘化銅(I)(9mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11mg，0.1mmol)。將5-(1-溴丙-1-烯-2-基)嘧啶(98mg，0.5mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF且添加水至所得殘餘物中。用EtOAc(3×25mL)萃取化合物，用水(3×25mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。產量：7mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.18(s,1H),9.08(s,2H),7.35(s,1H),7.24(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),3.85(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例258 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(噻吩-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四 氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物294)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.25mmol)溶解於DMF(3mL)中,添加磷酸鉀(106mg，0.5mmol)、碘化銅(I)(4.75mg，0.025mmol)及L-脯胺酸(5.75mg，0.05mmol)。將2-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻吩(55mg，0.275mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加至反應混合物中。用氮氣吹洗反應混合物2分鐘且於85℃下加熱隔夜。於減壓下蒸發DMF且添加水至殘餘物中。用EtOAc(3×25mL)萃取產物，用水(3×25mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物。產量：0.4mg，呈TFA鹽形式。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.30-7.20(m,3H),7.10(m,3H),7.0(s,1H),4.78(m,1H),4.15(m,1H),3.82(m,1H),3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.90(m,1H),2.42(s,3H),1.98(s,3H)。

實例259 製備1-環己基-2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物171)

於無水條件下攪拌活性鎂屑(480mg，20公克/原子)與2-3個碘晶體。藉由加熱槍加熱，來移除過量碘。鎂屑現呈黃色。於0℃下向其中添加乙醚(15mL)且攪拌15分鐘(直至鎂之顏色變成白色)。在恆定攪拌下向其中逐滴添加溴化環己基(2.5mL，20mmol)。攪拌反應混合物直至獲得深灰色溶液。於無水條件下將於THF中之2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(168mg，5mmol)置於另一燒瓶中。逐滴添加所製備之溴化環己基鎂溶液(5mL)。添加後，使混合物達到室溫且於室溫下攪拌2小時。由TLC及NMR監測反應。用冰水中止反應且用EtOAc萃取產物。濃縮有機萃取物且藉由矽膠管柱層析(#100-200目)，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化殘餘物。藉由HPLC進一步純化化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.25(m,2H),7.10(d,1H),6.92(m,1H),6.80(m,3H),4.60(m,1H),4.65(m,1H),4.22(m,2H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.20(m,2H),3.0(s,3H),2.70(m,1H),2.38(s,3H),2.20(m,2H),1.80(m,2H),1.70(m,3H),1.50-1.20(m,4H)。

實例260 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物172)

於無水條件下攪拌活性鎂屑(480mg，20公克/原子)與2-3個碘晶體。藉由加熱槍加熱，來移除過量碘。鎂屑現呈黃色。於0℃下向其中添加乙醚(15mL)且攪拌15分鐘(直至鎂之顏色變成白色)。在恆定攪拌下向其中逐滴添加溴化環戊基(480mg，20公克/原子)。攪拌反應混合物直至獲得深灰色溶液。於無水條件下將於THF中之起始物質(168mg，5mmol)置於另一燒瓶中。逐滴添加所製備之溴化環戊基鎂溶液(5mL)。添加後，使混合物達到室溫且於室溫下攪拌2小時。由TLC及NMR監測反應。用冰水中止反應且用EtOAc萃取產物。濃縮有機萃取物且藉由矽膠管柱層析(#100-200目)，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化殘餘物。(應注意：未形成所需化合物，但酮基減少)。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.55(m,3H),7.18(m,3H),6.95(d,1H),4.85(s,1H),4.30(m,2H),4.15(m,2H),3.60(m,2H),3.10(m,3H),2.90(s,3H),2.40(s,3H)。

實例261 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物173)

將於DMF中之60%氫化鈉(461mg，1.15mmol)饋入燒瓶中且於室溫下攪拌10分鐘。添加咔啉(0.76g，3.8mmol)且於室溫下攪拌混合物1小時。添加2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(1g，5.4mmol)且於室溫下攪拌混合物隔夜。添加冰水且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌合併之有機層(4次)且濃縮，隨後於矽膠(#100-200目)上，使用0-5% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化產物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.30(m,3H),7.18(s,1H),7.10(d,1H),6.90(d,1H),4.30(m,2H),4.18(d,1H),4.05(d,1H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.0(m,2H),2.80(s,3H),2.35(s,3H),1.70(m,1H),1.40(s,3H)。

實例262 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物174)

將於DMF中之60%氫化鈉(0.803mg，20.12mmol)饋入燒瓶中且於室溫下攪拌10分鐘。添加咔啉(1.28g，6.4mmol)且於室溫下攪拌混合物1小時。添加2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(1.5g，9.14mmol)且於室溫下攪拌混合物隔夜。添加冰水且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌合併之有機層(4次)且濃縮，隨後於矽膠(#100-200目)上，使用0-5% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化產物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.18(d,1H),6.90(m,3H),4.30(m,1H),4.20(d,1H),4.0(m,1H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.0(m,4H),2.90(s,3H),2.38(s,3H),1.40(d,3H)。

實例263 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-氟苯基)丁-2-醇(化合物175)

將2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(168mg，5mmol)溶解於10mL無水THF中。接著在室溫下於氮氣下逐滴添加溴化乙基鎂(1.5mL，0.0015mol)。於室溫下攪拌反應混合物2小時。由LCMS監測反應。反應完成後，添加水(3mL)至反應混合物中且用EtOAc萃取產物(3次)。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑，獲得粗產物，藉由HPLC來純化。分離出呈TFA鹽形式之純化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.38(m,2H),7.18(d,1H),7.10(m,1H),7.0(m,2H),6.85(d,1H),4.60(m,1H),4.30(m,2H),3.75(m,1H),3.42(m,1H),3.10(s,3H),2.90(m,2H),2.42(d,1H),2.38(s,3H),2.20(m,1H),1.80(m,2H),0.8(t,3H)。

實例264 製備2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-環丁基-1-(4-氟苯基)乙醇(化合物177)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.5g，6mmol)溶解於DMF(15mL)中且攪拌5分鐘。接著於氮氣下逐份添加氫化鈉(720mg，10mmol)。隨後於室溫下添加2-環丁基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(1.906g，18mmol)，且攪拌反應混合物18小時。反應完成後，反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc萃取產物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠(#100-200目)管柱層析，使用DCM中1% MeOH作為溶離劑來純化。使純化合物轉化為乙二酸鹽。¹ H NMR(CDCl₃ ,乙二酸鹽)d(ppm):7.30(d,1H),7.20(m,2H),6.95(m,4H),4.20(m,1H),4.0(m,1H),3.80(m,2H),3.10(m,1H),2.70(m,4H),2.50(s,3H),2.20(m,2H),2.0(d,1H),1.80(t,2H),1.70(m,1H)。

實例265 製備1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-氟苯基)己-2-醇(化合物178)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.3g，5mmol)溶解於DMF(10mL)中且攪拌5分鐘。接著於氮氣下逐份添加氫化鈉(709mg，17.7mmol)。隨後於室溫下添加2-丁基-2-(4-氟苯基)環氧乙烷(3.4g，17.7mmol)且攪拌反應混合物18小時。反應完成後，反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc萃取產物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，得到粗產物，藉由矽膠(#100-200目)管柱層析，使用DCM中1% MeOH作為溶離劑來純化。使純化合物轉化為乙二酸鹽。¹ H NMR(CDCl₃ ,乙二酸鹽)d(ppm):7.30(m,3H),7.10(d,1H),6.95(m,3H),4.20(m,1H),4.0(m,1H),3.62(m,2H),2.70(m,3H),2.50(s,3H),2.20(m,1H),2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.22(m,3H),1.0(m,1H),0.80(t,3H)。

實例266 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(化合物180)

用己烷洗滌氫化鈉(2.4g，100mmol)且於真空下乾燥。向其中添加DMF(15mL)且冷卻至0℃。接著向其中添加2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚(4g，20mmol)且於0℃下攪拌混合物30分鐘。接著將4-環氧乙烷基-吡啶(2.90g，23.96mmol)溶解於5mL DMF中且逐滴添加至混合物中，接著於室溫下攪拌隔夜。由TLC監測反應。反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc萃取(3次)。用水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用己烷洗滌所得固體物質且自EtOH及乙醚結晶。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.70(d,2H),7.38(m,1H),7.20(s,1H),6.90(d,1H),5.05(m,1H),4.58(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,2H),3.70(m,2H),3.20(m,4H),2.90(s,1H),2.38(s,3H)。

實例267 製備1-(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物181)

將於DMF(20mL)中之6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.9g，4.5mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。向其中添加NaH(於己烷中60%)(1.16g，27.9mmol)且於室溫下攪拌10分鐘，隨後添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(2.5g，18.6mmol)且於室溫下攪拌16小時。由TLC監測反應進展。混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.78(d,2H),8.0(d,2H),7.40(s,1H),7.20(d,1H),6.80(m,1H),6.10(m,1H),4.50(m,1H),4.30(m,2H),4.20(m,1H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),2.90(s,3H),1.60(s,3H)。

實例268 製備1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物182)

將於DMF(10mL)中之6-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.0g，4.5mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。向其中添加NaH(於己烷中60%)(220g，6.8mmol)且於室溫下攪拌10分鐘，隨後添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(1.08g，9mmol)且於室溫下攪拌16小時。由TLC監測反應進展。混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.90(d,2H),7.40(m,1H),7.0(m,2H),6.0(m,1H),4.80(m,1H),4.60(m,2H),4.25(m,2H),3.80(m,2H),2.90(s,3H),1.60(s,3H)。

實例269 製備2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(化合物183)

用己烷洗滌氫化鈉(2.72g，113.33mmol)且於真空下乾燥。向其中添加DMF(15mL)，且混合物冷卻至0℃。添加8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(5g，22.72mmol)且於0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後逐滴添加溶解於5mL DMF中之4-環氧乙烷基-吡啶(3.3g，27.27mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。由TLC監測反應。反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc萃取產物(3次)。用水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用己烷洗滌所得固體物質且自EtOH及乙醚結晶。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.80(d,2H),8.18(d,2H),7.50(s,1H),7.30(m,1H),7.10(d,1H),5.30(m,1H),4.70(m,1H),4.50(m,1H),4.40(m,2H),3.90(m,1H),3.60(m,2H),3.40(m,2H),3.10(s,3H)。

實例270 製備1-(7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚- 5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物184)

將於DMF(10mL)中之7-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.2g，5.0mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。添加NaH(於己烷中60%)(654mg，16mmol)且於室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(1.35g，10mmol)且於室溫下攪拌混合物16小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.95(d,2H),7.50(m,1H),7.40(m,1H),7.0(t,1H),6.10(m,1H),4.60(m,1H),4.42-4.20(m,3H),3.30(m,3H),2.90(s,3H),1.60(d,3H)。

實例271 製備1-(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物185)

將於DMF(10mL)中之6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.2g，5.8mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。添加NaH(於己烷中60%)(705mg，17.6mmol)且於室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(1.56g，11.6mmol)且於室溫下攪拌混合物16小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),8.0(d,2H),7.40(m,1H),7.20(d,1H),6.85(m,1H),6.10(m,1H),4.58(d,1H),4.38(m,2H),4.22(m,1H),3.20(m,3H),2.90(s,3H),1.60(d,3H)。

實例272 製備1-(2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物186)

將2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(740mg，3.9mmol)溶解於DMF中且攪拌混合物5分鐘。添加NaH(於油中60%)(468mg，11.7mmol)且攪拌混合物10分鐘，隨後添加4-(環氧乙烷-2-基)吡啶(1.0g，7.9mmol)且於室溫下攪拌混合物3小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),8.20(d,2H),7.40(m,1H),7.10(m,1H),7.0(m,2H),4.70(d,1H),4.45(m,2H),4.38(m,1H),3.90(m,1H),3.45(m,2H),3.40(m,1H),3.10(s,3H),1.70(d,3H)。

實例273 製備4-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羥基丙-2-基)酚(化合物187)

於-78℃下向1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(0.145g，0.39mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加三溴化硼(0.293g，於5mL DCM中)。於-78℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著於25℃下攪拌1小時。溶液傾倒於冰水中，添加飽和NaHCO₃ ，且用EtOAc萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且於減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(矽膠，0-75%MeOH:DCM)來純化粗產物，得到20mg呈灰白色固體狀之產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.25(d,1H),7.10(m,3H),6.98(d,1H),6.70(d,2H),4.10(m,2H),3.82(m,2H),2.80(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.38(m,2H),1.60(s,3H)。

實例274 製備1-(8-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物188)

將於DMF(15mL)中之8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.5g，6.9mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。向其中添加NaH(於己烷中60%)(828mg，20mmol)且於室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(1.89g，13.8mmol)且於室溫下攪拌混合物16小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(DMSO-d6,二鹽酸鹽)d(ppm):8.75(m,2H),8.0(dd,2H),7.30(d,1H),6.90(s,1H),6.60(t,1H),6.10(bs,1H),4.50(m,1H),4.30(m,2H),4.18(m,1H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.25(m,1H),2.10(m,1H),2.95(s,3H),1.60(s,3H)。

實例275 製備1-(7,8-二氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚- 5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物189)

將於DMF(10mL)中之7,8-二氯-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，3.9mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。向其中添加NaH(於己烷中60%)(470mg，11.7mmol)且於室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(795mg，5.8mmol)且於室溫下攪拌混合物16小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(CD₃ OD,甲酸鹽)d(ppm):8.38(d,2H),7.56(s,1H),7.48(d,2H),7.30(s,1H),4.60(m,2H),4.30(m,2H),3.58(m,1H),3.50(m,1H),3.35(m,1H),3.10(m,1H),3.0(s,3H),1.70(s,3H)。

實例276 製備1-(8,9-二氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物190)

將於DMF(10mL)中之7,8-二氯-2-甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，3.9mmol)饋入燒瓶中且攪拌5分鐘。向其中添加NaH(於己烷中60%)(470mg，11.7mmol)且於室溫下攪拌混合物10分鐘。添加4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(795mg，5.8mmol)且於室溫下攪拌混合物16小時。由TLC監測反應進展。反應混合物傾倒於冰水中且過濾。用水洗滌濾液且濃縮。使殘餘物自乙醚再結晶，獲得純產物。¹ H NMR(CD₃ OD,甲酸鹽)d(ppm):8.40(m,2H),7.50(d,2H),7.10(m,2H),4.60(m,2H),4.35(m,2H),3.60(m,2H),3.16(m,2H),3.10(s,3H),1.62(s,3H)。

實例277 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物191)

將於DMF中之60%氫化鈉(0.803mg，20.12mmol)饋入燒瓶中且於室溫下攪拌10分鐘。向其中添加咔啉(1.28g，6.4mmol)且再次於室溫下攪拌1小時。添加2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(1.5g，9.14mmol)且於室溫下攪拌混合物隔夜。添加冰水且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌合併之有機層(4次)且濃縮。使用0-5% MeOH:DCM作為溶離劑對產物進行矽膠(#100-200目)純化。藉由對掌性HPLC使此化合物與其對映異構體化合物192分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.40(d,2H),7.35(d,1H),7.15(s,1H),6.86(m,3H),4.30(m,2H),4.18(d,1H),4.0(d,1H),3.80(s,3H),3.40(m,3H),2.90(m,1H),2.82(s,3H),2.38(s,3H),1.40(s,3H)。

實例278 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-醇(化合物192)

將於DMF中之60%氫化鈉(0.803mg，20.12mmol)饋入燒瓶中且於室溫下攪拌10分鐘。向其中添加咔啉(1.28g，6.4mmol)且再次於室溫下攪拌1小時。添加2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基環氧乙烷(1.5g，9.14mmol)且於室溫下攪拌混合物隔夜。添加冰水且用EtOAc萃取混合物(3次)。用水洗滌合併之有機層(4次)且濃縮。使用0-5% MeOH:DCM作為溶離劑對產物進行矽膠(#100-200目)純化。藉由對掌性HPLC使此化合物與其對映異構體化合物191分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.40(d,2H),7.35(d,1H),7.15(s,1H),6.86(m,3H),4.30(m,2H),4.18(d,1H),4.0(d,1H),3.80(s,3H),3.40(m,3H),2.90(m,1H),2.82(s,3H),2.38(s,3H),1.40(s,3H)。

實例279 製備1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(化合物193)

於0℃下向氫化鈉(0.261g，50-60%)於無水DMF(5mL)中經攪拌之溶液中添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.3g)。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘。於室溫下向反應混合物中添加4-(2-異丙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.288g，於2mL DMF中)。攪拌12小時後，用冰水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。用乙醚濕磨粗產物，獲得純產物(90mg)。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.30(d,2H),7.30(m,3H),7.10(d,1H),6.82(d,1H),4.50(m,2H),4.22(m,2H),3.42(m,1H),3.30(m,2H),2.80(s,3H),2.62(m,1H),1.78(m,1H),1.15(d,3H),0.6(d,3H)。

實例280 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(化合物194)

於0℃下向氫化鈉(0.192g，50-60%)於無水DMF(5mL)中之經攪拌溶液中添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.3g)。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘。於室溫下向反應混合物中添加4-(2-異丙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.317g，於2mLDMF中)。攪拌12小時後，用冰水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由管柱層析(矽膠100-200目，5% MeOH:DCM)來純化粗產物，獲得純產物(50mg)。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.30(d,2H),7.30(d,2H),7.15(s,1H),7.10(d,1H),6.82(d,1H),4.40(m,2H),4.22(m,2H),3.4(m,2H),3.20(m,1H),2.80(s,3H),2.62(m,1H),2.5(m,1H),2.25(s,3H),1.15(d,3H),0.6(d,3H)。

實例281 製備1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(化合物195)

於0℃下將無水DMF(10mL)中之氫化鈉(0.581g，50-60%)饋入燒瓶中且向其中添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.8g)。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且接著向其中添加溶解於DMF(2mL)中之4-(2-乙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.758g)，於室溫下攪拌12小時。用冰水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。用乙醚濕磨粗產物，獲得所需化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.45(d,2H),7.40(m,4H),7.0(d,1H),4.38(m,1H),4.22(m,1H),3.60(m,2H),3.35(m,2H),3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.10(m,2H),0.6(t,3H)。

實例282 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(化合物196)

於0℃下將於無水DMF(10mL)中之氫化鈉(0.640g，50-60%)饋入燒瓶中且向其中添加2,8-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.8g)。於室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著添加溶解於DMF(2mL)中之4-(2-乙基環氧乙烷-2-基)吡啶(0.834g)，於室溫下攪拌12小時。用冰水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。用乙醚濕磨粗產物，獲得所需化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.45(d,2H),7.42(d,2H),7.30(d,1H),7.10(s,1H),6.82(d,1H),4.30(d,1H),4.18(d,1H),3.60(s,2H),3.50(m,2H),3.38(m,1H),3.0(m,2H),2.90(s,3H),3.32(s,3H),2.10(m,1H),0.6(t,3H)。

實例283 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-醇(化合物197)

用己烷洗滌氫化鈉(200mg，8.33mmol)且於真空下乾燥。添加DMF(4mL)，產生懸浮液。逐滴添加於2mL DMF中之咔啉(400mg，2mmol)且於室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加於2mL DMF中之4-(2-甲基-環氧乙烷基)-嘧啶(490mg，3.60mmol)且於室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應完成後，用冰冷水中止反應混合物反應且用EtOAc萃取三次。用水洗滌合併之有機層若干次，隨後用鹽水洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，且用己烷洗滌殘餘物，並自乙醚-DCM及己烷結晶，獲得350mg所需產物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.50(d,1H),7.50(d,1H),7.10(s,1H),6.95(d,1H),6.80(d,1H),4.40(m,4H),3.60(m,2H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.0(s,3H),2.50(s,3H),1.60(s,3H)。

實例284 製備1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(嘧啶-4-基)丙-2-醇(化合物198)

用己烷洗滌氫化鈉(275mg，11.45mmol)且於真空下乾燥。添加DMF(4mL)，產生懸浮液。逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之2,3,4,5-四氫-2-甲基-8-氯-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(500mg，2.27mmol)且於室溫下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之4-(2-甲基-環氧乙烷基)-嘧啶(620mg，4.55mmol)且於室溫下攪拌反應混合物隔夜。由TLC監測反應進展。用冰冷水中止混合物反應且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。依序用水(4×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發溶劑。用己烷洗滌殘餘物且自乙醚：DCM及己烷結晶。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):9.10(s,1H),8.50(d,1H),7.50(d,1H),7.36(s,1H),7.10(d,1H),6.95(d,1H),4.40(m,4H),3.60(m,2H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.05(s,3H),1.60(s,3H)。

實例285 製備1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物199)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,1H),7.42(s,1H),7.05(d,1H),6.95(d,1H),4.40(m,4H),3.20(m,2H),3.0(m,2H),2.90(s,3H),1.58(s,3H)。

實例286 製備1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物200)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.50(d,1H),7.10(s,1H),6.90(d,1H),6.78(d,1H),4.30(m,4H),3.20(m,2H),3.0(m,2H),2.90(s,3H),2.30(s,3H),1.50(s,3H)。

實例287 製備1-(8-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物341)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.65(d,2H),8.05(d,2H),7.10(m,2H),6.78(d,1H),4.25(m,2H),4.0(s,2H),3.60(m,2H),3.16(m,2H),2.85(m,2H),2.30(s,3H),1.58(s,3H)。

實例288 製備1-(2-環丙基-8-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物342)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.62(d,2H),8.18(d,2H),7.20(s,1H),6.95(d,1H),6.80(d,1H),4.50(m,1H),4.40(s,2H),4.0(m,1H),3.70(m,1H),3.30(m,3H),3.10(m,1H),2.36(s,3H),1.78(s,3H),1.20(m,4H)。

實例289 製備1-(6-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物343)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.60(m,2H),7.95(m,2H),6.95(m,2H),6.50(m,1H),4.65(m,2H),4.30(m,2H),3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.10(s,3H),1.70(s,3H)。

實例290 製備1-(7-異丙基-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物344)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.60(d,2H),8.05(d,2H),7.25(d,1H),6.90(d,1H),6.78(s,1H),4.65(m,1H),4.42(s,2H),4.30(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,2H),3.30(m,1H),3.10(s,3H),2.85(m,1H),1.80(s,3H),1.18(m,6H)。

實例291 製備2-(吡啶-4-基)-1-(2,3,8-三甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇(化合物345)

根據一般方法3製備目標化合物。¹ H NMR(DMSO-d6,鹽酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),8.10(d,2H),7.18(s,1H),6.90(m,1H),6.80(m,1H),4.62(m,2H),4.40(m,3H),4.05(m,1H),3.80(m,1H),3.05(s,3H),2.38(s,3H),1.75(d,3H),1.70-1.50(m,3H)。

實例292 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(嘧啶-5-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物346)

使1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(嘧啶-5-基)丙-2-醇(1g，2.80mmol，1當量)與25%硫酸(7ml)一起回流2小時。將反應混合物於冰水浴中冷卻至5℃。逐滴添加KOH(15%水溶液)至反應混合物中直至達到9-10之pH值。用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。依序用水(10mL)、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下蒸發。藉由矽膠層析(100-200目)，使用MeOH-EtOAc(0-10%)之梯度，隨後藉由製備型HPLC，來純化粗產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.20(s,1H),9.10(s,2H),7.58(s,1H),7.30-7.20(m,3H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.0(s,3H)。

實例293 製備(E)-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物320)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：11mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.24(s,1H),7.06(d,1H),7.0(d,1H),6.25(s,1H),4.70(m,1H),4.35(m,1H),3.82(m,1H),3.48(m,1H),3.10(s,3H),3.04(m,2H),2.42(s,3H),2.10(m,1H),1.90(s,3H),1.65(m,2H),1.60-1.40(m,5H),1.20-1.0(m,3H)。

實例294 製備(E)-2-(8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)乙醇(化合物332)

將2-(3,4-二氫-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)乙醇(232mg，1mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(424mg，2mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。將4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(294mg，1.5mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-8%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：115mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.68(d,2H),7.38(m,2H),7.10(m,2H),4.60(m,2H),4.0(m,2H),3.78(m,2H),3.50(m,2H),3.15(m,2H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例295 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡嗪-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物333)

於0-10℃下攪拌1-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-吡嗪-2-基-丙-2-醇(500mg，1.4mmol)於DCM(8mL)及DMF(2滴)中之溶液。用DCM(8mL)稀釋亞硫醯氯(0.5mL，7.0mmol)且添加，並於室溫下攪拌反應混合物1小時。於真空下移除溶劑，獲得粗泡沫狀固體。將固體溶解於NMP(6mL)中，攪拌5分鐘，且於100℃下加熱粉末狀KOH(551mg，9.83mmol)30分鐘。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用EtOAc(100mL×3)萃取。用水洗滌有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物，且藉由製備型HPLC純化。¹ H NMR(CDCl₃ ，游離鹼)d(ppm):8.80(s,1H),8.58(d,1H),8.50(d,1H),7.62(s,1H),7.40(s,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),3.70(s,2H),2.82(m,4H),2.58(s,3H),2.10(s,3H)。

實例296 製備(E)-7-異丙基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物334)

將1-(7-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(100mg，0.2mmol)溶解於SOCl₂ (1.0mL)中且於室溫下攪拌反應物2小時。TLC監測到起始物質反應完成後，於減壓下濃縮反應混合物，且添加飽和碳酸氫鹽，用EtOAc萃取，用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，並藉由逆相層析來純化。產量：68mg。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),7.70(d,2H),7.48(s,1H),7.42(d,1H),7.05(m,2H),4.40(m,2H),3.58(m,2H),3.05(m,3H),2.95(s,3H),1.95(s,3H),1.25(d,6H)。

實例297 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(噻吩-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物338)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將2-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻吩(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：20mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.55(s,1H),7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.20(s,2H),7.10(m,2H),4.50(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,5H),2.0(s,3H)。

實例298 製備(E)-8-氯-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物367)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：35mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.18(m,2H),6.28(s,1H),4.70(m,1H),4.58(m,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.15(s,3H),3.10(m,2H),2.0(m,1H),1.90(s,3H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.50(m,4H),1.15(m,3H)。

實例299 製備(Z)-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物368)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：0.45mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.25(s,1H),7.0(m,2H),6.42(s,1H),4.70(m,1H),4.35(m,1H),3.85(m,1H),3.58(m,1H),3.12(s,3H),3.05(m,2H),2.42(s,3H),2.30(m,1H),1.90(m,5H),1.78(m,1H),1.50-1.30(m,7H)。

實例300 製備(Z)-8-氯-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物369)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(1)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：6mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),6.42(s,1H),4.70(m,1H),4.38(m,1H),3.82(m,1H),3.58(m,1H),3.10(s,3H),3.05(m,2H),2.30(m,1H),1.90(m,4H),1.78(m,1H),1.42-1.30(m,8H)。

實例301 製備8-氯-2,3-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物365)

將1-(8-氯-2,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(900mg，2.43mmol)溶解於5mL DCM中。於0℃下向其中逐滴添加亞硫醯氯(2mL，於DCM中)且於室溫下攪拌2.5小時。起始物質反應完成(TLC)後，於真空下蒸發過量亞硫醯氯及溶劑。於0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液中和殘餘物且用EtOAc萃取(3次)。用水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，獲得720mg粗物質，使其進行逆相層析，獲得80mg呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.95(d,2H),7.55(s,1H),7.42(d,1H),7.20(d,1H),5.85(s,1H),5.30(s,2H),4.78(s,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),4.10(m,1H),3.85(m,1H),3.05(s,3H),2.95(m,1H),1.50(m,2H)。

實例302 製備(E)-2-(1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)噻唑(化合物370)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且向其中添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。接著將2-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻唑(122.4mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：9mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.90(d,1H),7.65(d,2H),7.55(s,1H),7.22(s,2H),4.55(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),2.10(s,3H)。

實例303 製備(E)-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物375)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。向其中逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水至反應混合物中。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：11mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.24(s,1H),7.06(d,1H),7.0(d,1H),6.25(s,1H),4.70(m,1H),4.35(m,1H),3.82(m,1H),3.48(m,1H),3.10(s,3H),3.04(m,2H),2.42(s,3H),2.10(m,1H),1.90(s,3H),1.65(m,2H),1.60-1.40(m,5H),1.20-1.0(m,3H)。

實例304 製備(E)-2-(8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)乙醇(化合物376)

將2-(3,4-二氫-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)乙醇(232mg，1mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(424mg，2mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(294mg，1.5mmol)至反應混合物中。在反應混合物中用氮氣吹洗2分鐘，於85℃下加熱隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水至反應混合物中。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-8% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：115mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.70(d,2H),7.68(d,2H),7.38(m,2H),7.10(m,2H),4.60(m,2H),4.0(m,2H),3.78(m,2H),3.50(m,2H),3.15(m,2H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例305 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡嗪-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物377)

於0-10℃下攪拌1-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4四氫-吡啶并(4,3-b)吲哚-5-基)-2-吡嗪-2-基-丙-2-醇(500mg，1.4mmol)於DCM(8mL)及DMF(2滴)中之溶液。添加用DCM(8mL)稀釋之亞硫醯氯(0.5mL，7.0mmol)至反應混合物中，於室溫下攪拌1小時。於真空下移除溶劑，獲得粗泡沫狀固體。將固體溶解於NMP(6mL)中且攪拌反應混合物5分鐘。添加粉末狀KOH(551mg，9.83mmol)至反應混合物中且於100℃下加熱混合物30分鐘。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用EtOAc(100mL×3)萃取。用水洗滌有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相HPLC來純化。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.80(s,1H),8.58(d,1H),8.50(d,1H),7.62(s,1H),7.40(s,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),3.70(s,2H),2.82(m,4H),2.58(s,3H),2.10(s,3H)。

實例306 製備(E)-7-異丙基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)- 2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物378)

將1-(7-異丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(100mg，0.2mmol)溶解於SOCl₂ (1.0mL)中且於室溫下攪拌反應物2小時。反應完成(如TLC所監測)後，於真空下濃縮反應混合物且添加飽和碳酸氫鹽溶液。用EtOAc萃取所需化合物，用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由逆相層析來純化粗化合物。產量：68mg。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),7.70(d,2H),7.48(s,1H),7.42(d,1H),7.05(m,2H),4.40(m,2H),3.58(m,2H),3.05(m,3H),2.95(s,3H),1.95(s,3H),1.25(d,2H)。

實例307 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(噻吩-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物379)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將2-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻吩(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加至反應混合物中。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水至反應混合物中。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：20mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.55(s,1H),7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.20(s,2H),7.10(m,2H),4.50(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,5H),2.0(s,3H)。

實例308 製備(E)-8-氯-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物380)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加至其中。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：35mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.18(m,2H),6.28(s,1H),4.70(m,1H),4.58(m,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.15(s,3H),3.10(m,2H),2.0(m,1H),1.90(s,3H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.50(m,4H),1.15(m,3H)。

實例309 製備(Z)-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物381)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中且添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化粗物質。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：0.45mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.25(s,1H),7.0(m,2H),6.42(s,1H),4.70(m,1H),4.35(m,1H),3.85(m,1H),3.58(m,1H),3.12(s,3H),3.05(m,2H),2.42(s,3H),2.30(m,1H),1.90(m,5H),1.78(m,1H),1.50-1.30(m,7H)。

實例310 製備(Z)-8-氯-5-(2-環己基丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物382)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將(1-溴丙-1-烯-2-基)環己烷(121.8mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加至反應混合物中。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑，來純化粗化合物。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：6mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),6.42(s,1H),4.70(m,1H),4.38(m,1H),3.82(m,1H),3.58(m,1H),3.10(s,3H),3.05(m,2H),2.30(m,1H),1.90(m,4H),1.78(m,1H),1.42-1.30(m,8H)。

實例311 製備(E)-2-(1-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)噻唑(化合物383)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中，添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(i.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。將2-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻唑(122.4mg，0.6mmol)溶解於DMF(2mL)中且逐滴添加溶液至反應混合物中。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化粗化合物。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：9mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.90(d,1H),7.65(d,2H),7.55(s,1H),7.22(s,2H),4.55(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),2.10(s,3H)。

實例312 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5- 四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物384)

4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(346mg，1.75mmol)吸附於磷酸鉀(617mg，2.9mmol)中，且添加DMF(5mL)，隨後添加碘化銅(I)(27mg，0.145mmol及L-脯胺酸(33mg，0.29mmol)。添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(321mg，1.45mmol)至反應混合物中且用氮氣吹洗2分鐘。於100℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物冷卻至室溫且添加水(20mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取化合物。用水(2×50mL)洗滌有機層，且經由矽膠(100-200目)，使用0-5% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化化合物，且經由逆相HPLC進一步純化。產量：46mg。¹ H NMR(DMSO,二鹽酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.55(s,1H),7.50(d,2H),7.30(s,1H),7.12(d,1H),7.02(d,1H),4.50(m,1H),4.20(m,1H),3.60(m,1H),3.38(m,1H),2.85(m,2H),2.80(s,3H),2.36(s,3H)。

實例313 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物385)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并(4,3-b)吲哚(200mg，0.909mmol)、碘化銅(I)(17.2mg，0.09mmol)、L-脯胺酸(20.9mg，0.1818mmol)、磷酸三鉀(385mg，1.818mmol)饋入DMF(3mL)中且攪拌5分鐘。添加2-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-5-甲基吡嗪(210mg，0.999mmol)，且將氮氣吹入反應混合物中，歷時1分鐘。於室溫下攪拌所得溶液5分鐘，隨後於90℃下加熱14小時。反應完成後，蒸發DMF，添加水且過濾反應混合物。藉由逆相HPLC來純化粗產物，獲得40mg所需產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),7.18(d,1H),7.10(d,1H),3.90(s,2H),3.10(m,2H),3.0(m,2H),2.75(s,3H),2.60(s,3H),2.05(s,3H)。

實例314 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物386)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并(4,3-b)吲哚(70mg，0.35mmol)、碘化銅(I)(6.6mg，0.035mmol)、L-脯胺酸(8.05mg，0.07mmol)、磷酸三鉀(148mg，0.7mmol)溶解於DMF(3mL)中且攪拌5分鐘。添加2-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-5-甲基吡嗪(81mg，0.385mmol)且將氮氣吹入反應混合物中，歷時1分鐘。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘，隨後於90℃下加熱14小時。反應完成後，蒸發DMF。添加水至反應混合物中且過濾混合物，獲得粗固體，藉由逆相HPLC來純化，獲得20mg所需產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.60(s,1H),7.24(s,1H),7.05(m,2H),3.80(s,2H),2.90(m,4H),2.64(s,3H),2.62(s,3H),2.42(s,3H),2.14(s,3H)。

實例315 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(噻吩-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物387)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之3-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻吩(121.8mg，0.6mmol)至反應混合物中。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水至反應混合物中。過濾所獲得之沈澱物，且經由矽膠層析(100-200目)，用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量：80mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(s,1H),7.50(m,2H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.10(m,2H),4.55(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,5H),2.42(s,3H),1.95(s,3H)。

實例316 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(噻吩-3-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物388)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(212.4mg，1mmol)、碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.51mg，0.1mmol)。向其中逐滴添加溶解於DMF(2mL)中之3-(1-溴丙-1-烯-2-基)噻吩(121.8mg，0.6mmol)。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF且添加水。過濾所獲得之沈澱物，且經由矽膠層析(100-200目)，用0-3%MeOH:DCM作為溶離劑來純化。經由逆相純化進一步純化化合物。產量:110mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.62(s,1H),7.56(m,3H),7.20(s,2H),7.16(s,1H),4.58(s,2H),3.70(m,2H),3.16(m,5H),1.98(s,3H)。

實例317 製備(S,E)-2,3,8-三甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物389)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物257來獲得。¹ H NMR(D₂ O,二鹽酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),8.10(d,2H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),7.10(m,2H),4.30(m,2H),4.0(m,1H),3.80(m,1H),3.10(m,1H),2.82(s,3H),2.38(s,3H),1.98(s,3H),1.40(dd,3H)。

實例318 製備(R,E)-2,3,8-三甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物390)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物257來獲得。¹ H NMR(D₂ O,二鹽酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),8.10(d,2H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),7.10(m,2H),4.30(m,2H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.10(m,1H),2.82(s,3H),2.30(s,3H),1.98(s,3H),1.40(dd,3H)。

實例319 製備(S,E)-8-氯-2,3-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物391)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物275來獲得。¹ H NMR(D₂ O,二鹽酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),8.10(d,2H),7.50(s,2H),7.20(m,2H),4.35(m,2H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.10(m,1H),2.82(s,3H),1.98(s,3H),1.40(dd,3H)。

實例320 製備(R,E)-8-氯-2,3-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物392)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物275來獲得。¹ H NMR(D₂ O,二鹽酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),8.10(d,2H),7.50(s,2H),7.20(m,2H),4.35(m,2H),3.95(m,1H),3.75(m,1H),3.10(m,1H),2.82(s,3H),1.98(s,3H),1.40(dd,3H)。

實例321 製備(E)-8-氯-5-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物393)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF中且添加氫化鈉(120mg，3mmol)。攪拌反應混合物10分鐘且在恆定攪拌下逐滴添加2,6-二甲基-4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(210.6mg，1.3mmol)至反應混合物中。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物傾倒於碎冰上且於真空下過濾所獲得之沈澱物；用水及己烷洗滌，獲得1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丙-2-醇(323mg)，將其溶解於DCM(3mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加亞硫醯氯(3mL)，且反應混合物冷卻至室溫。接著於室溫下攪拌反應混合物2小時。於真空下，藉由與DCM共沸蒸餾來蒸發亞硫醯氯。添加1N NaOH溶液以鹼化(pH 12-13)反應混合物且用EtOAc(2×30mL)萃取化合物。於真空下濃縮有機層，獲得所需產物粗物質。經由逆相HPLC進一步純化粗化合物。產量：17mg。¹ H NMR(CD₃ OD,二鹽酸鹽)d(ppm):7.95(s,2H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.25(m,2H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.62(m,1H),3.22(m,2H),3.10(s,6H),2.10(s,3H)。

實例322 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物394)

於0-10℃下攪拌1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-醇(150mg，0.4mmol)於DCM(12mL)及DMF(2滴)中之溶液。逐滴添加用DCM(8mL)稀釋之亞硫醯氯(145mg，1.2mmol)且於室溫下攪拌RM2小時。移除溶劑且乾燥殘餘物，獲得泡沫狀固體。將固體溶解於NMP(2mL)中，攪拌5分鐘。添加粉末狀KOH(141mg，2.52mmol)至反應混合物中，於80℃下加熱1小時。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用DCM(3×50mL)萃取化合物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相HPLC來純化，獲得20mg呈游離鹼形式之8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-((E)-2-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。藉由用乙醇鹽酸鹽處理，使游離鹼轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,二鹽酸鹽)d(ppm):8.70(d,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.25(m,2H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.82(s,3H),2.10(s,3H)。

實例323 製備(E)-4-(8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-1-(4-氟苯基)丁-1-醇(化合物395)

將4-(8-氯-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-1-(4-氟苯基)丁-1-醇(200mg，0.538mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加磷酸鉀(457mg，2.15mmol)、碘化銅(I)(10.22mg，0.054mmol)及L-脯胺酸(12.4mg，0.108mmol)。隨後添加4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(158.1mg，0.806mmol)。用氮氣吹洗2分鐘且於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。蒸發DMF，添加水(20mL)且用EtOAc(3×50mL)萃取化合物。用水(2×50mL)洗滌有機層，且經由矽膠(100-200目)，使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化所需化合物。經由逆相HPLC進一步純化。產量：5.4mg(二鹽酸鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,二鹽酸鹽)d(ppm):8.85(d,2H),8.38(d,2H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.42(t,2H),7.30(s,2H),7.10(t,2H),4.78(m,3H),4.40(m,1H),3.95(m,1H),3.60(m,1H),3.45(t,2H),3.20(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.85(m,4H)。

實例324 製備(E)-8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸苯甲酯(化合物396)

將4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(237mg，1.2mmol)溶解於DMF中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加8-氯-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸苯甲酯(340mg，1mmol)且用氮氣吹洗2分鐘。於80℃下加熱反應混合物隔夜。反應混合物冷卻至室溫，且添加水(20mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取化合物。用水(2×50mL)洗滌有機層且經由逆相HPLC來純化化合物。產量：13.4mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.64(d,2H),7.25-7.15(m,8H),7.18(d,1H),7.05(m,2H),5.20(s,2H),4.70(s,2H),3.90(m,2H),2.78(m,2H),1.98(s,3H)。

實例325 製備(Z)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物397)

將1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(511.2mg，2.4mmol)溶解於DMF中。添加磷酸鉀(848mg，4mmol)，隨後添加碘化銅(I)(38mg，0.2mmol)及L-脯胺酸(46mg，0.4mmol)。添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(440mg，2mmol)至反應混合物中且用氮氣吹洗2分鐘。於85℃下加熱反應混合物隔夜。反應混合物冷卻至室溫且添加冰水。於真空下過濾固體物質，且藉由矽膠層析，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化粗物質。經由逆相HPLC進一步純化兩種異構體且認為峰1為最終化合物。產量：120mg。¹ H NMR(DMSO,鹽酸鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.10-6.95(m,6H),6.82(s,1H),4.50(m,1H),4.20(m,1H),3.60(m,2H),2.85(s,3H),2.80(m,2H),2.25(s,3H)。

實例326 製備(E)-8-氯-2-(3-(2-(4-氟苯基)-1,3-二氧戊環-2-基)丙基)-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物398)

將8-氯-2-(3-(2-(4-氟苯基)-1,3-二氧戊環-2-基)丙基)-2,3,4,5-四氫-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(207mg，0.5mmol)與CuI(9.5mg，0.05mmol)、L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)、磷酸鉀(212mg，1mmol)及4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(0.285mg，1.44mmol)一起饋入DMF(5mL)中，且將氮氣吹入反應混合物中，歷時2分鐘。將反應混合物加熱至85℃隔夜。添加冰水(4-5mL)且過濾固體物質，獲得粗產物，藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化。藉由逆相HPLC進一步純化經純化之產物。產量：7mg(乙二酸鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.58(d,2H),7.70(d,2H),7.50(m,2H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),7.12(s,2H),7.05(t,2H),4.60(s,2H),4.05(t,2H),3.78(t,2H),3.70(s,2H),2.90(m,2H),2.82(m,2H),2.64(m,2H),2.0(s,3H),1.90(m,2H)。

實例327 製備(E)-5-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物399)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於DMF中且添加氫化鈉(120mg，3mmol)。攪拌反應混合物10分鐘且在恆定攪拌下向其中逐滴添加2,6-二甲基-4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)吡啶(210.6mg，1.3mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物傾倒於碎冰上且於真空下過濾所獲得之沈澱物；用水及己烷洗滌，獲得1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丙-2-醇(260mg)，將其溶解於DCM(3mL)中且冷卻至0℃。向其中逐滴添加亞硫醯氯(3mL)，且反應混合物冷卻至室溫。於室溫下攪拌反應混合物2小時。於真空下，藉由與DCM共沸蒸餾來蒸發亞硫醯氯。添加1N NaOH溶液以鹼化(pH 12-13)反應混合物且用EtOAc(40mL×2)萃取。於真空下濃縮有機層，獲得所需產物。經由逆相HPLC進一步純化粗化合物。產量：13mg(鹽酸鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,二鹽酸鹽)d(ppm):8.0(s,2H),7.70(s,1H),7.30(s,1H),7.10(s,2H),4.76(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.28(m,1H),3.20(m,1H),3.16(s,3H),2.80(s,6H),2.42(s,3H),2.10(s,3H)。

實例328 製備(E)-2-(3-甲氧基丙基)-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物400)

將1-[2-(3-甲氧基-丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基]-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(550mg，1.39mmol)溶解於亞硫醯氯(5mL)中，於室溫下攪拌1小時。由TLC/LCMS監測反應進展。反應完成後，於真空下蒸發過量亞硫醯氯。用碳酸氫鈉水溶液中和所獲得之固體物質且用EtOAc(100mL×2)萃取所需化合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析(100-200目)，使用MeOH:DCM(0-10%)作為溶離劑，隨後藉由逆相HPLC來純化，獲得35mg2-(3-甲氧基-丙基)-8-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.62(d,2H),7.42(d,2H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),7.0(s,2H),3.80(s,2H),3.50(t,2H),3.36(s,3H),2.92(m,2H),2.78(m,4H),2.42(s,3H),2.02(s,3H),1.95(m,2H)。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.82(d,2H),8.30(d,2H),7.80(s,1H),7.38(s,1H),7.16(s,2H),4.40(m,1H),3.98(m,1H),3.60(m,4H),3.50(t,2H),3.40(s,3H),3.25(m,2H),2.42(s,3H),2.20(m,2H),2.18(s,3H)。

實例329 製備(E)-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫- 1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物401)

於氬氣下向(E)-2-烯丙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚於無水脫氣DCM(每毫莫耳胺2.5mL)中之溶液中添加催化劑(肆(三苯基膦)鈀(每一欲移除烯丙基0.01莫耳當量))及N,N'-二甲基巴比妥酸(每一烯丙基3當量)。於室溫下攪拌通常均質混合物3-4小時。於真空下移除DCM且用乙醚替換。用少量飽和K₂ CO₃ 水溶液萃取醚性混合物兩次,經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.78(d,2H),8.22(d,2H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.15(s,2H),4.46(s,2H),3.64(t,2H),3.10(t,2H),2.44(s,3H),2.12(s,3H)。

實例330 製備(E)-8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物402)

於氬氣下向(E)-2-烯丙基-8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚於無水脫氣DCM(每毫莫耳胺2.5mL)中之溶液中添加催化劑(肆(三苯基膦)鈀(每一欲移除烯丙基0.01莫耳當量))及N,N'-二甲基巴比妥酸(每一烯丙基3當量)。於室溫下攪拌通常均質混合物3-4小時。於真空下移除DCM且用乙醚替換。用少量飽和K₂ CO₃ 水溶液萃取醚性混合物兩次，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),7.78(d,2H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.24(s,2H),4.50(s,2H),3.65(m,2H),3.10(m,2H),2.02(s,3H)。

實例331 製備(E)-2,8-二甲基-5-(3-(吡啶-4-基)丁-2-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物403)

將4-(3-溴丁-2-烯-2-基)吡啶(127mg，0.59mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(212mg，1mmol)，隨後添加碘化銅(I)(9.5mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)且用氮氣吹洗2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水，且於真空下過濾反應混合物，獲得固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相層析進一步純化化合物。產量：5mg(TFA鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.50(d,2H),7.24(s,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),3.78(s,2H),2.98(m,2H),2.90(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.92(s,3H),1.66(s,3H)。

實例332 製備(E)-4-(8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-2-甲基丁-2-醇(化合物404)

4-(8-氯-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基-)2-甲基丁-2-醇(100mg，0.341mmol)、4-(2-溴-1-甲基-)乙烯基吡啶(81mg，0.409mmol)、L-脯胺酸(8mg，0.069mmol)、碘化銅(I)(7mg，0.036mmol)、磷酸鉀(144mg，0.677mmol)一起饋入DMF(2.0mL)中且將氮氣吹入其中。於95℃下加熱反應混合物隔夜且由TLC/LCMS監測反應。用20mL水稀釋反應混合物且用DCM(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相HPLC來純化，獲得40mg呈游離鹼形式之4-(8-氯-3,4-二氫-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-2-甲基丁-2-醇。藉由用乙醇鹽酸鹽處理，使游離鹼化合物轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.84(d,2H),8.38(d,2H),7.80(s,1H),7.62(s,1H),7.24(s,2H),4.80(m,2H),4.42(m,1H),3.98(m,1H),3.56(m,2H),3.24(m,2H),2.16(s,3H),2.05(m,2H),1.35(s,6H)。

實例333 製備(E)-2-烯丙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物405)

攪拌4-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-吡啶(2.5g，13mmol)及磷酸鉀(4.2g，20mmol)5分鐘。添加DMF(20mL)且攪拌溶液5分鐘，隨後添加L-脯胺酸(230mg，2.0mmol)及碘化亞銅(190mg，1.0mmol)。氮氣鼓泡至反應混合物中，且添加2-烯丙基-8-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.0g，10mmol)。於120℃下加熱反應混合物16小時。反應完成(如TLC所監測)後，於真空下濃縮混合物且用水稀釋。用EtOAc(4×100mL)萃取化合物，且經硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮。藉由管柱層析[溶離劑：DCM中2%MeOH]來純化粗產物。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.82(d,2H),8.38(d,2H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),7.18(s,2H),6.15(m,1H),5.70(m,2H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),4.05(d,2H),3.98(m,1H),3.60(m,1H),3.25(m,1H),3.20(m,1H),2.42(s,3H),2.18(s,3H)。

實例334 製備(E)-2-烯丙基-8-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物406)

取磷酸三鉀(1.75g，8.25mmol)於100mL螺旋蓋瓶中。在室溫下於氮氣下添加4-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-吡啶(1.1g，5.55mmol)。添加DMF(15mL)且將氮氣吹入其中，歷時1-2分鐘。在氮氣吹洗下逐一添加L-脯胺酸(140mg，1.21mmol)、碘化亞銅(235mg，1.21mmol)及2-烯丙基-8-氯-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，4.06mmol)。蓋緊該螺旋蓋瓶且將內含物加熱至120℃，歷時12小時。由TLC監測反應。於室溫下冷卻反應混合物。於真空下蒸發DMF，用水(100mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc(3×50mL)萃取化合物。用水(200mL×3)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗物質，進行層析(100-200目矽膠且DCM中3% MeOH作為溶離劑)且於乙醚：己烷(10:90吡率)中再結晶，獲得380mg 2-烯丙基-8-氯-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.84(d,2H),8.38(d,2H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.24(s,2H),6.10(m,1H),5.70(m,2H),4.75(m,2H),4.40(m,1H),4.05(d,2H),4.0(m,1H),3.60(m,1H),3.25(m,1H),2.18(s,3H)。

實例335 製備8-氯-5-(2,2-二苯基乙烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物407)

於0-10℃下攪拌2-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]引哚-5-基)-1,1-二苯基-乙醇(100mg，0.24mmol)於DCM(5mL)及DMF(2滴)中之溶液。添加亞硫醯氯(1.5mL，20.67mmol)且於室溫下攪拌反應混合物2小時。於真空下移除溶劑，獲得粗黃色固體。添加1N NaOH(10mL)至反應混合物中且用EtOAc(2×20mL)萃取化合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物(100mg)，藉由矽膠(100-200目)管柱層析[溶離劑：0-2.5% MeOH及DCM]來純化，得到35mg產物，轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.46-7.40(m,6H),7.25-7.16(m,5H),7.10(d,1H),6.98(d,2H),4.62(d,1H),4.30(d,1H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.0(s,3H),2.90(m,2H)。

實例336 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(1-苯基丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物408)

將碘苯(0.5g，2.4mmol)及2,8-二甲基-5-(丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(588mg，2.4mmol)饋入三乙醇胺(4mL)中。添加乙酸鈀(II)(5mg，0.024mmol)且於100℃下攪拌14小時。由TLC及LCMS監測反應。反應完成後，添加水。用乙醚萃取所需化合物兩次。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下蒸發。藉由管柱層析來純化粗產物，得到0.3g產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.24(s,1H),7.18(m,3H),6.96-6.82(m,4H),6.62(m,1H),4.66(m,1H),4.30(m,1H),3.64(m,1H),3.42(m,1H),3.0(s,1H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),2.36(s,3H),1.50(d,3H)。

實例337 製備5-(2,2-二苯基乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物409)

於0-10℃下攪拌2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1,1-二苯基-乙醇(100mg，0.25mmol)於DCM(5mL)及DMF(2滴)中之溶液。添加亞硫醯氯(1.55mL，21.46mmol)且於室溫下攪拌反應混合物2.5小時。於真空下移除溶劑，獲得粗黃色固體。添加1N NaOH(10mL)至反應混合物中且用EtOAc(20mL×2)萃取所需化合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物(90mg)，藉由矽膠(100-200目)管柱層析，使用溶離劑0-3% MeOH及DCM來純化，獲得15mg產物，轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.40(m,5H),7.22-7.16(m,6H),6.98(m,3H),4.62(d,1H),4.30(m,1H),3.62(m,1H),3.36(m,1H),2.98(s,3H),2.80(m,2H),2.40(s,3H)。

實例338 製備(E)-5-(2-(3,5-二氯苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物410)

將1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-3,5-二氯-苯(315mg，1.2mmol)溶解於DMF(2mL)中，且添加磷酸鉀(414mg，2mmol)，隨後添加CuI(19mg，0.1mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)及2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.2g，1mmol)。將氮氣吹入反應混合物中，歷時5分鐘且於85℃下攪拌內含物隔夜。反應混合物傾倒於冰水(10mL)中，獲得固體物質，於真空下濾出。經由逆相HPLC來純化所獲得之殘餘物，獲得所需產物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.80(s,1H),7.50(s,2H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),7.0(m,2H),4.42(m,2H),3.60(m,2H),3.05(m,2H),3.0(s,3H),2.38(s,3H),1.82(s,3H)。

實例339 製備(E)-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲醛(化合物411)

攪拌4-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-吡啶(2.5g，13mmol)及磷酸鉀(4.2g，20mmol)5分鐘。添加DMF(20mL)且攪拌內含物5分鐘。添加L-脯胺酸(230mg，2.0mmol)及碘化亞銅(190mg，1.0mmol)至反應混合物中，且N₂ 鼓泡至反應混合物中。添加2-烯丙基-8-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.0g，10mmol)且於120℃下加熱內含物16小時。反應完成(如TLC所監測)後，於真空下濃縮反應混合物且用水稀釋。用EtOAc(4×100mL)萃取所需化合物。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由管柱層析[溶離劑：DCM中2% MeOH]來純化。¹ H NMR(DMSO,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),8.20(s,1H),7.64(d,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.10(d,1H),6.98(s,1H),4.60(d,2H),3.80(m,2H),2.80(m,2H),2.41(s,3H),1.96(s,3H)。

實例340 製備(E)-8-甲基-2-苯乙基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物412)

將8-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙 烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.33mmol)溶解於乙腈(1mL)中且添加(2-溴-乙基)-苯(62mg，0.33mmol)至反應混合物中。將內含物加熱至80℃，歷時2小時。2小時後，反應混合物冷卻至室溫，且用飽和碳酸氫鹽(20mL)稀釋。用EtOAc(2×50mL)萃取所需化合物。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相層析來純化，獲得8.7mg 8-甲基-2-苯乙基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):8.82(d,2H),7.90(d,2H),7.42(s,1H),7.38-7.22(m,6H),7.16(d,1H),7.02(d,1H),4.90(m,1H),4.20(m,1H),3.98(m,1H),3.60-3.40(m,4H),3.24(m,2H),2.95(m,1H),2.44(s,3H),2.12(s,3H)。

實例341 製備(Z)-5-(2-甲氧基-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物413)

將2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙酮(100mg)溶解於DMF(5mL)中。立刻於氮氣氛圍下添加氫化鈉，隨後添加碘代甲烷。於室溫下攪拌內含物隔夜。由LCMS監測反應。反應混合物傾倒於25mL冰冷水中且用EtOAc(20mL×3)萃取。對合併之有機層進行水洗滌(30mL×2)，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相管柱層析來純化，獲得2mg呈TFA鹽形式之產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.78(d,2H),8.22(d,2H),7.70(s,1H),7.34(m,2H),7.18(d,1H),4.80(m,1H),4.40(m,2H),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.40(s,3H),3.26(m,2H),3.16(s,3H),2.44(s,3H)。

實例342 製備(E)-4-(8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-2-甲基丁-2-醇(化合物414)

將於DMF(5mL)中之4-(8-氯-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基-)2-甲基丁-2-醇(292mg，1.0mmol)、1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(322mg，1.5mmol)、L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)、碘化亞銅(I)(19mg，0.1mmol)、磷酸鉀(636mg，3.0mmol)饋入反應容器中且將氮氣吹入反應混合物中。於95℃下加熱反應混合物隔夜。由TLC/LCMS監測反應。用水(20mL)稀釋反應混合物且用DCM(20mL×3)萃取所需化合物。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得粗化合物，藉由逆相HPLC來純化，獲得280mg呈游離鹼形式之所需產物。藉由用乙醇鹽酸鹽處理，使游離鹼化合物轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.68(m,2H),7.58(s,1H),7.20(m,4H),6.98(s,1H),4.80(m,1H),4.40(m,1H),3.98(m,1H),3.61(m,1H),3.55(m,2H),3.20(m,2H),2.06(m,2H),1.96(s,3H),1.35(s,6H)。

實例343 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-苯乙烯基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物415)

於室溫下將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(20mg，0.09mmol)、(2-溴-乙烯基)-苯(22mg，0.12mmol)、磷酸鉀(50mg，0.24mmol)、L-脯胺酸(2mg，0.017mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)於無水DMF(1mL)中一起攪拌，且將氮氣吹入其中，歷時5分鐘。於100℃下微波加熱反應混合物5小時且接著用水稀釋。用EtOAc萃取所需化合物，經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗化合物，藉由RHPLC純化，獲得呈灰白色固體狀之8-氯-2-甲基-5-苯乙烯基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。產量：11mg。¹ H NMR(DMSO,TFA鹽)d(ppm):7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.65(m,3H),7.42(t,2H),7.30(m,2H),6.98(d,1H),4.60-4.30(m,2H),4.0(m,1H),3.70(m,1H),3.25(m,2H),3.02(s,3H)。

實例344 製備(Z)-5-(2-(6-溴吡啶-3-基)-2-氟乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物416)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(113mg，0.50mmol)、2,5-二溴吡啶(100mg，0.42mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(8mg，0.012mmol)及TBAF.3H₂ O(396mg，1.26mmol)之混合物饋入反應容器中且於80℃下微波加熱5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(10mL)中且用EtOAc(20ml×2)萃取所需化合物。經硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮且藉由逆相層析來純化，獲得20mg 5-[2-(6-溴-吡啶-3-基)-1-氟-乙烯基]-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.62(s,1H),8.08(d,1H),7.78(d,1H),7.41(d,1H),7.24(s,1H),7.16(d,1H),6.10(d,1H),4.62(d,2H),4.30(d,1H),3.80(m,1H),3.50(m,2H),3.05(s,3H),2.38(s,3H)。

實例345 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(2-(3-甲基吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物417)

於室溫下攪拌於SOCl₂ (4mL)中之1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)丙-2-醇(300mg，0.813mmol)1小時。於真空下移除過量SOCl₂ ，獲得8-氯-5-[2-氯-2-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(305mg，0.78mmol)，將其溶解於NMP(3mL)中。添加粉末狀KOH(308.14mg，5.50mmol)且於80℃下加熱內含物2小時。由TLC及LCMS監測反應進展。反應完成後，反應混合物傾倒於冰冷水上。用EtOAc(500mL)萃取水相。用水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，進行逆相HPLC，得到5mg所需產物。¹ H NMR(CD₃ OD，鹽酸鹽)d(ppm):8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.18(d,1H),7.60(s,1H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),6.98(s,1H),4.78(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.62(m,1H),3.22(m,2H),3.16(s,3H),2.70(s,3H),2.0(s,3H)。

實例346 製備(Z)-5-(1-甲氧基-1-(吡啶-4-基)丙-1-烯-2-基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物418)

於惰性氛圍下將LAH(87mg，52.63mmol)溶解於無水THF(10mL)中，攪拌10分鐘，逐份添加8-甲基-5-(2-甲基-1-側氧基-1-(吡啶-4-基)丙-2-基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲醛(0.33g，0.914mmol)且於室溫下攪拌1小時。由TLC監測反應。於0℃下用飽和硫酸鈉(水溶液)中止LAH反應，過濾反應物質。用EtOAc萃取濾液，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，得到0.24g呈黃色黏性固體狀之標題化合物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.36(d,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),7.0(d,1H),6.78(d,2H),3.78(s,2H),3.60(s,3H),2.82(m,1H),2.74(m,1H),2.60(m,1H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.30(m,1H),2.19(s,3H)。

實例347 製備(E)-5-(2-氟-1,2-雙(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物419)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(156mg，0.69mmol)、5-溴-2-甲基-吡啶(100mg，0.58mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(12mg，0.017mmol)及TBAF.3H₂ O(548mg,1.74mmol)之混合物添加至反應容器中且於80℃下微波加熱內含物5分鐘。起始物質反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(25mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取所需化合物。經硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮且藉由逆相層析來純化，獲得27mg 2,8-二甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及20mg 5-[1-氟-2,2-雙-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙烯基]-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.58(d,1H),7.20(d,1H),7.10(d,2H),7.0(d,1H),6.96(d,1H),6.82(d,1H),3.62(m,2H),2.90-2.70(m,4H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),2.40(s,6H)。

實例348 製備(E)-5-(2-氟-1,2-雙(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物420)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(538mg，2.4mmol)、5-溴-2-甲氧基-吡啶(376mg，2.0mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(42mg，0.059mmol)及TBAF.3H₂ O(1.8g，5.71mmol)之混合物添加至反應容器中且於80℃下微波加熱內含物5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(40mL)中且用EtOAc(3×40mL)萃取所需化合物。用水(3×30mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，於真空下濃縮且藉由逆相層析來純化，獲得52mg 5-[1-氟-2,2-雙-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及41mg 5-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.22(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),7.16(d,2H),7.02(d,1H),6.98(d,1H),6.78(d,1H),6.42(d,1H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.64(d,1H),3.58(d,1H),2.82(m,1H),2.78(m,2H),2.58(m,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H)。

實例349 製備(E)-5-(3-(4-氟苯基)丁-2-烯-2-基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物421)

將1-(3-溴丁-2-烯-2-基)-4-氟苯(250mg，1.2mmol)溶解於DMF(5mL)中。添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且將氮氣吹入反應混合物中，歷時2分鐘。於85℃下攪拌內含物隔夜。添加水(5mL)且於真空下過濾固體物質，獲得粗化合物，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑，進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相層析進一步純化化合物。產量：6mg。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.42(m,2H),7.30(s,1H),7.20(m,3H),7.10(d,1H),4.70(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.62(m,1H),3.25(m,1H),3.16(s,3H),3.10(m,1H),2.42(s,3H),1.94(d,3H),1.64(d,3H)。

實例350 製備(E)-2-(2-氟乙基)-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物422)

將8-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(60mg，0.19mmol)溶解於乙腈(1mL)中。添加碳酸鉀(82mg，0.9mmol)及1-氟-2-碘-乙烷(45mg，0.25mmol)且於室溫下攪拌1小時。於80℃下加熱反應混合物1小時。1小時後，反應混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得33mg所需產物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.62(d,2H),7.80(d,2H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.10(m,2H),5.05(m,1H),4.92(m,1H),4.65(s,2H),3.82(m,3H),3.78(m,1H),3.20(m,2H),2.42(s,3H),2.05(s,3H)。

實例351 製備(E)-4,4'-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲 哚-5(2H)-基)-2-氟乙烯-1,2-二基)雙(2-氟-N-甲基苯甲醯胺)(化合物423)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(268mg，1.2mmol)、4-溴-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺(230mg，1.0mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(21mg，0.03mmol)及TBAF.3H₂ O(945mg，3.0mmol)之混合物添加至反應容器中且於80℃下微波加熱內含物5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(25mL)中且用EtOAc(3×60mL)萃取化合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，於真空下濃縮且藉由逆相層析來純化，獲得22mg 4-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-氟-乙烯基]-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺及63mg產物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.30(m,1H),8.80(t,1H),7.50(t,1H),7.38-7.24(m,3H),7.10(d,1H),6.80(m,2H),4.50(m,2H),3.60(m,2H),3.25(m,2H),3.04(s,3H),2.96(d,3H),2.82(s,3H),2.40(s,3H)。

實例352 製備(Z)-4-(2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-氟乙烯基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(化合物424)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(268mg，1.2mmol)、4-溴-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺(230mg，1.0mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(21mg，0.03mmol)及TBAF.3H₂ O(945mg，3.0mmol)之混合物添加至反應容器中且於80℃下微波加熱內含物5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(25mL)中且用EtOAc(3×60mL)萃取化合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，於真空下濃縮且藉由逆相層析來純化，獲得22mg4-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-氟-乙烯基]-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺及63mg產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.80(t,1H),7.55-7.42(m,3H),7.36(s,1H),7.18(d,1H),6.20(d,1H),4.75(m,2H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,2H),3.18(s,3H),2.94(s,3H),2.42(s,3H)。

實例353 製備(E)-5-(2-氟-1,2-二(吡啶-4-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物425)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(138mg，0.6mmol)、4-溴吡啶鹽酸鹽(100mg，0.51mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(10mg，0.015mmol)及TBAF.3H₂ O(481mg，1.5mmol)之混合物添加至反應容器中且於80℃下(觀察到放熱；溫度為140℃)微波加熱內含物5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(20mL)中且添加飽和碳酸氫鹽溶液。用EtOAc(3×20mL)萃取所需化合物。用水(2×20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相HPLC來純化。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):8.60(d,2H),8.22(d,2H),7.35(d,2H),7.06(s,1H),6.90(d,2H),6.70(d,2H),4.30(m,2H),3.60(m,1H),3.46(m,2H),3.10(m,1H),2.90(s,3H),2.30(s,3H)。

實例354 製備(Z)-5-(2-氟-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物426)

添加5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(138mg，0.6mmol)、4-溴吡啶鹽酸鹽(100mg，0.51mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(10mg，0.015mmol)及TBAF.3H₂ O(481mg，1.5mmol)之混合物且於80℃下(觀察到放熱；溫度為140℃)微波加熱5分鐘。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，反應混合物傾倒於水(20mL)中且添加飽和碳酸氫鹽溶液。用EtOAc(3×20mL)萃取所需化合物且用水(2×20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相HPLC來純化。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.78(d,2H),8.18(d,2H),7.62(d,1H),7.40(s,1H),7.28(d,1H),6.42(d,1H),4.75(m,1H),4.40(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.40(m,2H),3.18(s,3H),2.44(s,3H)。

實例355 製備(E)-1-(8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)丙-2-酮(化合物427)

將8-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.165mmol)溶解於1mL乙腈中。於氮氣下添加碳酸鉀(70mg，0.50mmol)及氯丙酮(30mg，0.33mmol)至反應混合物中，且將內含物加熱至70℃，歷時2小時。由TLC及LCMS監測反應。於真空下蒸發乙腈且用水(10mL)稀釋反應混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取所需化合物。用水(2×20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗化合物，藉由管柱層析(溶離劑：DCM中3% MeOH)來純化，獲得19mg 1-[8-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基]-丙-2-酮。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.78(d,2H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),7.15(m,2H),4.59(s,2H),4.50(s,2H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),3.44(s,3H),3.30(s,3H),2.06(s,3H)。

實例356 製備(E)-2,8-二甲基-5-(1-苯基丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物428)

於0-10℃下攪拌2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-苯基-丙-1-醇(100mg，0.29mmol)於DCM(5mL)及DMF(2滴)中之溶液。添加亞硫醯氯(0.8mL，11.02mmol)且於室溫下攪拌反應混合物2小時。於真空下移除溶劑，獲得呈深棕色固體狀之粗物質，將其溶解於NMP(2mL)中且攪拌5分鐘。添加粉末狀KOH(167mg，2.99mmol)至反應混合物中且於85℃下加熱內含物45分鐘。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用EtOAc(3×100mL)萃取所需化合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物(40mg)，藉由逆相HPLC來純化，得到(Z)-2,8-二甲基-5-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(10mg)及(E)-2,8-二甲基-5-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(12mg)，轉化為各鹽酸鹽。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.40(m,3H),7.30-7.20(m,4H),6.98(d,1H),6.60(s,1H),3.76(s,2H),2.60(s,3H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。

實例357 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(1-苯基丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物429)

於0-10℃下攪拌2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-苯基-丙-1-醇(100mg，0.29mmol)於DCM(5mL)及DMF(2滴)中之溶液。添加亞硫醯氯(0.8mL，11.02mmol)且於室溫下攪拌反應混合物2小時。於真空下移除溶劑，獲得呈深棕色固體狀之粗物質，將其溶解於NMP(2mL)中。攪拌內含物5分鐘，添加粉末狀KOH(167mg，2.99mmol)且於85℃下加熱反應混合物45分鐘。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用EtOAc(3×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物(40mg)，藉由逆相HPLC來純化，得到(Z)-2,8-二甲基-5-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(10mg)及(E)-2,8-二甲基-5-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(12mg)，轉化為各鹽酸鹽。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.22(s,1H),7.16(d,1H),7.08(m,3H),6.98(d,1H),6.70(m,2H),6.60(s,1H),3.82(m,2H),2.78-2.62(m,3H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.38(m,1H),2.20(s,3H)。

實例358 製備(Z)-5-(2-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物430)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(285mg，0.00127mol)及5-溴-2-甲氧基-吡啶(200mg，0.001063mol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(20mg，0.0000285mol)及TBAF.3H₂ O(1g，0.00317mol)饋入微波管中。於80℃下微波加熱反應混合物5分鐘。接著冷卻至室溫。由TLC及LCMS監測反應。用水(100mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取化合物。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，經中性氧化鋁純化(溶離劑：0-20%，己烷/EtOAc)。獲得2mg呈液體狀之純產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.22(s,1H),7.92(d,1H),7.36(d,1H),7.20(s,1H),7.04(d,1H),6.80(d,1H),5.70(d,1H),3.68(s,2H),3.92(m,2H),3.88(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。

實例359 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-N,2-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物431)

將乙酸鈀(II)(314mg，1.4mmol)及2-(二第三丁基膦基)聯苯(418mg，1.4mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中。於氮氣下逐滴添加甲苯(10mL)且於室溫下攪拌隔夜。使反應物質通過使用0-30%乙醚：己烷之鹼性氧化鋁且用戊烷濕磨，得到300mg微褐色固體。將8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.282mmol)、第三丁醇鈉(81.2mg，0.846mmol)及環鈀[乙酸鈀(II)+2-(二第三丁基膦基)聯苯)(10.7mg，0.0282mmol)]饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(1mL)。最後，添加2M甲胺之THF溶液(0.39mL，0.198mmol)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到10mg游離鹼。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):7.62(d,2H),7.20(d,2H),6.96(d,2H),6.58(d,1H),6.50(s,1H),4.24(m,2H),3.40(m,2H),2.95(m,2H),2.88(s,3H),2.64(s,3H),1.82(s,3H)。

實例360 製備(E)-N-丁基-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物432)

將乙酸鈀(II)(314mg，1.4mmol)及2-(二第三丁基膦基)聯苯(418mg，1.4mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中。於氮氣下逐滴添加甲苯(10mL)且於室溫下攪拌隔夜。使反應混合物通過使用0-30%乙醚：己烷之鹼性氧化鋁且用戊烷濕磨，得到微褐色固體。產量：300mg。將8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.282mmol)、第三丁醇鈉(81.2mg，0.846mmol)及環鈀[乙酸鈀(II)+2-(二第三丁基膦基)聯苯)(10.7mg，0.0282mmol)]饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(1mL)。最後，添加丁胺(14.43mg，0.197mmol)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到15mg游離鹼。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):7.60(m,2H),7.12(t,2H),6.96(d,1H),6.90(s,1H),6.72(s,1H),6.68(d,1H),3.76(s,2H),3.10(t,2H),2.95(m,2H),2.84(m,2H),2.60(s,3H),1.96(s,3H),1.82(q,2H),1.45(q,2H),0.95(t,3H)。

實例361 製備(E)-N,2-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物433)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.050g，0.123mmol)、第三丁醇鈉(0.140g，0.738mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加2M甲胺之THF溶液(0.5mL)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物，用EtOAc(25mL×2)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到15mg游離鹼。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.58(d,2H),7.62(d,2H),7.30(s,1H),7.04(d,1H),6.76(d,2H),4.40(s,2H),3.60(m,2H),3.10(m,2H),3.05(s,3H),2.80(s,3H),2.02(s,3H)。

實例363 製備(E)-4-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物435)

將亞硫醯氯(1.5mL，20.67mmol)添加至4-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-羥基-1-甲基-乙基]-N-甲基-苯甲醯胺(130mg，0.33mmol)之溶液中且於室溫下攪拌反應混合物30分鐘。於真空下移除溶劑，獲得呈泡沫固體狀之粗物質，將其溶解於NMP(3mL)中。攪拌反應混合物5分鐘。添加粉末狀KOH(186mg，3.32mmol)且於80℃下加熱內含物20分鐘。反應完成後，反應混合物傾倒於水中且用EtOAc(3×40mL)萃取所需化合物。用水洗滌有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物(100mg)，藉由逆相HPLC來純化，得到6.0mg呈游離鹼形式之4-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-甲基-乙烯基]-N-甲基-苯甲醯胺。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.78(d，2H),7.58(d,2H),7.22(s,1H),7.05(m,2H),6.96(s,1H),6.20(bs,1H),4.0(s,2H),3.16(m,2H),3.05(d,3H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.42(s,3H),1.99(s,3H)。

實例364 製備(E)-4-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物436)

將4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(264mg，1mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。於氮氣下添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)，歷時2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加冰水(5mL)且過濾所得固體物質，獲得粗化合物，使用0-7% MeOH:DCM作為溶離劑，進行矽膠層析(100-200目)純化。產量：60mg。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.76(d,2H),7.50(d,2H),7.30(s,1H),7.10(m,3H),4.75(d,1H),4.40(d,1H),3.84(m,1H),3.60(m,1H),3.18(m,2H),3.10(d,6H),3.05(s,3H),2.42(s,3H),2.0(s,3H)。

實例365 製備(E)-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物437)

將乙酸鈀(II)(314mg，1.4mmol)及2-(二第三丁基膦基)聯苯(418mg，1.4mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中。於氮氣下逐滴添加甲苯(10mL)且於室溫下攪拌隔夜。使反應混合物通過使用0-30%乙醚：己烷之鹼性氧化鋁且用戊烷濕磨，得到微褐色固體。產量：300mg。將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、第三丁醇鈉(134mg，1.45mmol)、環鈀(乙酸鈀(II)+2-(二第三丁基膦基)聯苯(26mg，0.058mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘，且於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。添加1-甲基哌嗪(37mg，0.37mmol)且於100℃下加熱隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌。於真空下濃縮濾液且經逆相層析純化。產量：30mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.50(d,2H),7.50(d,2H),7.16(s,1H),7.05(d,1H),6.95(m,2H),3.78(s,2H),3.20(m,4H),2.92(m,2H),2.82(m,2H),2.74(m,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H),2.0(s,3H)。

實例366 製備(Z)-4-(2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-氟乙烯基)噻唑(化合物438)

將4-溴噻唑(100mg，0.609mmol)、5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(163mg，0.731mmol)、二氯雙三氟膦鈀(12mg，0.01mmol)及三水合氟化四丁基銨(575mg，1.827mmol)饋入微波小瓶中且在微波烘箱中加熱至85℃，歷時5分鐘。反應完成(如LCMS所觀察)後，反應混合物傾倒於20mL水中且用EtOAc(3×50mL)萃取化合物。用水(2×50mL)洗滌合併之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。藉由逆相層析來純化所獲得之粗產物(190mg)，得到7mg 5-(2-氟-2-三唑-4-基-乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.80(s,1H),7.60(s,1H),7.38(d,1H),7.18(s,1H),7.05(d,1H),6.22(d,1H),3.80(m,2H),3.0(m,4H),3.62(s,3H),2.40(s,3H)。

實例367 製備(E)-N-甲基-N-(2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)乙醯胺(化合物439)

將2,3,4,5-四氫-N,2-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(23mg)饋入圓底燒瓶中且添加乙酸酐(0.7mL)。於室溫下攪拌內含物30分鐘。用1N NaOH鹼化反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取化合物。於真空下濃縮有機層且於DCM：己烷(1:3)中再結晶，得到2.38mg所需化合物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.62(d,2H),7.42(d,2H),7.25(s,1H),7.10(dd,2H),6.98(d,1H),3.70(s,2H),3.30(s,3H),2.82(m,4H),3.60(s,3H),2.04(s,3H),1.90(s,3H)。

實例368 製備(E)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物440)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加2-甲氧基-乙胺(0.029mL，0.343mmol)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到15mg游離鹼。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.40(d,2H),7.10(s,1H),6.96(d,1H),6.62(d,2H),3.80(m,2H),3.64(t,2H),3.40(s,3H),3.30(t,2H),2.95(m,2H),2.82(m,2H),2.62(s,3H),2.0(s,3H)。

實例369 製備(E)-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物441)

將5-(-1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(50mg，0.25mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加磷酸鉀(106mg，0.5mmol)，隨後添加碘化銅(I)(4mg，0.02mmol)及L-脯胺酸(5mg，0.04mmol)。於氮氣下添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.25mmol)(用氮氣吹洗2分鐘)。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水(15mL)且用EtOAc(3×30mL)萃取化合物。於真空下濃縮有機層且經由逆相層析來純化。產量：3.87mg(TFA鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.30(s,1H),7.90(d,1H),7.20(s,1H),7.02(d,1H),6.99(d,1H),4.62(m,1H),4.30(m,1H),3.86(s,3H),3.78(m,1H),3.50(m,1H),3.05(m,2H),3.02(s,3H),2.38(s,3H),1.82(s,3H)。

實例370 製備(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-N,N,2-三甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物442)

將8-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.282mmol)、第三丁醇鈉(324mg，2.948mmol)、乙酸鈀(12mg，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(31mg，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加二甲胺鹽酸鹽(45.13mg，0.564mmol)至反應混合物中且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌。於真空下濃縮所獲得之濾液且經逆相層析純化，得到34mg呈TFA鹽形式之所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.78(s,1H),7.58(m,2H),7.38(s,2H),7.10(t,2H),6.90(s,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.80(m,1H),3.58(m,1H),3.28(s,6H),3.10(m,2H),3.05(s,3H),1.80(s,3H)。

實例371 製備(E)-N-(5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基乙醯胺(化合物443)

將5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-N,2-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(30mg)饋入圓底燒瓶中。添加乙酸酐(0.5mL)且於室溫下攪拌內含物30分鐘。接著用1N NaOH鹼化反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。於真空下濃縮有機層且經由逆相管柱層析來純化，得到19.38mg所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.36(d,1H),7.18(m,3H),7.0(s,1H),4.78(d,1H),4.41(d,1H),3.90(m,1H),3.62(m,1H),3.28(s,3H),3.20(m,2H),3.10(s,3H),1.96(s,3H),1.82(s,3H)。

實例372 製備(E)-N-丁基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物444)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加N-丁胺(0.034mL，0.343mmol)至反應混合物中且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到91mg呈TFA鹽形式之所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.82(d,2H),8.24(d,2H),7.74(d,2H),7.50(d,1H),7.38(d,1H),4.50(m,2H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.42(m,2H),3.26(m,2H),3.18(s,3H),2.10(s,3H),1.76(m,2H),1.46(m,2H),1.0(t,3H)。

實例373 製備(E)-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)- 2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物445)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加哌啶(0.0339mL，0.343mmol)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且經逆相層析純化，得到25mg呈TFA鹽形式之所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.82(d,2H),8.30(d,2H),7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),4.80(m,1H),4.50(m,1H),3.92(m,1H),3.76-3.60(m,5H),3.25(m,2H),3.18(s,3H),2.10(s,3H),2.08(m,4H),1.82(m,2H)。

實例374 製備(E)-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-8-(吡咯啶-1-基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物446)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加吡咯啶(0.033mL，0.343mmol)至反應混合物中且將內含物加熱至100℃隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到25mg呈TFA鹽形式之所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.78(d,2H),8.18(d,2H),7.68(s,1H),7.50(s,1H),7.39(d,1H),7.24(d,1H),4.78(m,1H),4.45(m,1H),3.90(m,1H),3.74-3.60(m,5H),3.24(m,2H),3.18(s,3H),2.24(m,4H),2.10(s,3H)。

實例375 製備(E)-N-環丙基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物447)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加環丙胺(24.3mg，0.343mmol)至反應混合物中且將內含物加熱至100℃隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到2.74mg呈乙二酸鹽形式之化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.60(d,2H),7.82(d,2H),7.44(s,1H),7.10(d,1H),7.04(s,1H),6.90(d,1H),4.60(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),2.50(m,1H),2.05(s,3H),0.78(m,2H),0.58(m,2H)。

實例376 製備(E)-N-環丁基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物448)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加環丁胺(24.3mg，0.343mmol)至反應混合物中且將內含物加熱至100℃隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到34mg呈TFA鹽形式之所需化合物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.80(d,2H),8.10(d,2H),7.62(d,2H),7.44(d,1H),7.30(d,1H),4.50(m,2H),4.18(m,1H),3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.26(m,2H),3.18(s,3H),2.38(m,4H),2.10(s,3H),2.02-1.85(m,2H)。

實例377 製備(E)-2-(2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基胺基)乙醇(化合物449)

將(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基]-胺(350mg，0.9mmol)溶解於DCM中且於乾冰(-78℃)中冷卻反應混合物。於-78℃下將用DCM(3mL)稀釋之三溴化硼(699mg，2.7mmol)逐滴添加至溶液中。完成添加後，使反應混合物逐漸達到室溫，且於室溫下攪拌1小時。反應完成(如TLC及LCMS監測反應)後，於真空下濃縮反應混合物且用1N NaOH溶液鹼化粗化合物。用EtOAc(3×60mL)萃取化合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且於真空下濃縮，獲得粗化合物，於乙醚(20mL)中再結晶，得到170mg2-[2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基胺基]-乙醇。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.90(d,2H),8.40(d,2H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),4.84(m,1H),4.50(m,1H),3.90(m,1H),3.80(t,2H),3.68(m,1H),3.58(t,2H),3.40-3.30(m,2H),3.18(s,3H),2.17(s,3H)。

實例378 製備(E)-N,N,2-三甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-胺(化合物450)

將8-氯-2-甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.100g，0.245mmol)、第三丁醇鈉(0.283g，2.948mmol)、乙酸鈀(0.010g，0.049mmol)及2-二第三丁基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.031g，0.0735mmol)饋入經排空且用氮氣回填之反應瓶中，歷時5分鐘。於氮氣氛圍下添加無水甲苯(2mL)。最後，添加二甲胺鹽酸鹽(0.040g，0.490mmol)且於100℃下加熱內含物隔夜。過濾反應混合物且用EtOAc(2×25mL)洗滌沈澱物。於真空下濃縮濾液且藉由逆相層析來純化，得到15mg游離鹼。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):8.90(d,2H),8.38(d,2H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.56(m,2H),4.50(m,2H),3.90(m,1H),3.70(m,1H),3.38(s,6H),3.22(m,2H),3.18(s,3H),2.16(s,3H)。

實例379 製備(Z)-5-(2-氟-2-(噻吩-2-基)乙烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物451)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(165mg，0.736mmol)、2-溴-噻吩(100mg，0.613mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(13mg，0.018mmol)及TBAF.3H₂ O(580mg，mmol)添加於微波管中。於80℃下加熱反應混合物5分鐘。接著冷卻至室溫。由TLC及LCMS監測反應。用水(100mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取化合物。用水洗滌合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮，得到粗產物，經中性氧化鋁純化(溶離劑：0-10%，己烷/乙酸乙酯)。使化合物進行逆相HPLC，獲得呈液體狀之含氟化合物(7mg)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.38(d,2H),7.18(dd,1H),7.05(m,2H),6.10(d,1H),3.64(s,2H),2.94(m,2H),2.84(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。

實例380 製備(E)-4-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-2,6-二氟苯酚(化合物452)

將5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,3-二氟-2-甲氧基苯(223mg，1.2mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。產量：52mg。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.30(s,1H),7.24(d,2H),7.10(m,2H),7.0(s,1H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.18(s,3H),3.14(m,2H),2.42(s,3H),1.90(s,3H)。

實例381 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(2-苯基-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物453)

將4-(2-溴-1-苯基乙烯基)吡啶(310mg,1.1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：28mg。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.40(d,2H),7.39(m,3H),7.32(d,2H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.90(m,4H),3.62(s,2H),2.68(m,2H),2.50(m,5H),2.39(s,3H)。

實例382 製備(E)-8-氯-5-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物454)

將5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(113mg，0.5mmol)溶解於DMF(2mL)中，且添加磷酸鉀(212mg，1mmol)，隨後添加碘化銅(I)(9mg，0.05mmol)及L-脯胺酸(11.5mg，0.1mmol)。添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-4% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：15mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.40(s,1H),7.98(d,1H),7.56(s,1H),7.22(s,2H),7.0(s,1H),6.84(d,1H),4.50(s,2H),3.96(s,3H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.12(s,3H),1.96(s,3H)。

實例383 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-苯基-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物455)

將4-(2-溴-1-苯基乙烯基)吡啶(310mg，1.1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：15mg。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.60(d,2H),7.30-7.15(m,7H),7.0(m,3H),6.90(d,1H),3.70(s,2H),2.70(m,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.36(m,2H)。

實例384 製備(E)-5-(2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物456)

將5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-1,3-二氟-2-甲氧基苯(223mg，1.2mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。產量：63mg。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.32(s,1H),7.30(s,2H),7.08(m,3H),4.72(m,1H),4.39(m,1H),4.0(s,3H),3.82(m,1H),3.60(m,1H),3.20-3.10(m,5H),2.42(s,3H),1.90(s,3H)。

實例385 製備(E)-3-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物457)

添加亞硫醯氯(0.8mL，11.02mmol)至3-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-羥基-1-甲基-乙基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(500mg，1.23mmol)之溶液中且於室溫下攪拌反應混合物1小時。於真空下移除溶劑，獲得呈泡沫固體狀之粗產物，將其溶解於NMP(5mL)中。攪拌混合物5分鐘且添加粉末狀KOH(553mg，9.87mmol)，且於85℃下加熱混合物45分鐘。反應完成後，混合物傾倒於水中且用EtOAc(3×30mL)萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物(600mg)，藉由逆相HPLC來純化，得到呈游離鹼形式之3-[2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-甲基-乙烯基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺(30mg)。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.76(d,1H),7.70(s,1H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.30(s,1H),7.18-7.06(m,3H),4.58(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.12(s,6H),3.05(s,3H),2.42(s,3H),1.98(s,3H)。

實例386 製備(Z)-3-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物458)

將4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(264mg，1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-7% MeOH:DCM作為溶離劑對粗化合物進行矽膠(100-200目)純化。產量：60mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.30(m,2H),7.20(s,2H),7.10(d,1H),6.95(d,1H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),4.58(m,1H),4.30(m,1H),3.60(m,1H),3.10(m,1H),3.0(s,3H),2.92(s,3H),2.80(m,2H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H)。

實例387 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(4-(甲基硫基)苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物459)

將(4-(1-溴丙-1-烯-2-基)苯基)(甲基)硫烷(241mg，1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑對粗化合物進行矽膠(100-200目)純化。產量：72mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.59(d,2H),7.30(m,3H),7.10(m,2H),7.0(s,1H),4.60(m,2H),3.70(m,2H),3.28(m,2H),3.10(s,3H),2.54(s,3H),2.42(s,3H),1.96(s,3H)。

實例388 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-苯基-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物460)

將4-(2-溴-1-苯基乙烯基)吡啶(310mg，1.1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗化合物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：20mg(TFA鹽)。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):8.78(d,2H),7.64(d,2H),7.40-7.28(m,5H),7.10(m,2H),6.92(d,2H),4.65(m,1H),4.0(m,1H),3.60(m,1H),3.05(m,1H),2.84(s,3H),2.76(m,2H)。

實例389 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(2-苯基-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物461)

將4-(2-溴-1-苯基乙烯基)吡啶(310mg，1.1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-10% MeOH:DCM作為溶離劑對粗化合物進行矽膠(100-200目)純化。經由逆相HPLC進一步純化化合物。產量：21mg(TFA鹽)。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):8.58(d,2H),7.50(m,2H),7.36-7.18(m,7H),7.08(d,1H),6.90(d,1H),4.65(m,1H),4.05(m,1H),3.80(m,1H),3.30(m,2H),3.0(s,3H),2.80(m,1H)。

實例390 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物462)

將1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯(241mg，0.9mmol)溶解於DMF(2mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑對粗化合物進行矽膠(100-200目)純化。產量：140mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.02(d,2H),7.90(d,2H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.10(m,2H),4.56(m,2H),3.70(m,2H),3.18(m,5H),3.10(s,3H),2.42(s,1H),2.04(s,3H)。

實例392 製備4-(8-氯-5-(2-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)-3,4-二氫-1H-吡 啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-基)-1-(4-氟苯基)丁-1-酮(化合物464)

向4-(8-氯-1,3,4,5-四氫-吡啶并(4,3-b)吲哚-2-基)-1-(4-氟苯基)-丁-1-酮(500mg，1.35mmol)於5mL DMF中之溶液中添加氫化鈉(於油中之60%分散液)(162mg，4.05mmol)且攪拌反應混合物5分鐘。逐滴添加4-(2-甲基環氧乙烷基)吡啶(237g，1.75mmol)且再次於室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc萃取化合物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠(100-200目)管柱層析[溶離劑：4% MeOH及DCM]來純化，得到180mg純產物。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.40(d,2H),8.10(m,2H),7.56(d,2H),7.42(s,1H),7.25(t,2H),7.18(d,1H),6.98(d,1H),4.58(m,2H),4.30(m,2H),3.70(m,3H),3.40(m,2H),3.30-3.10(m,3H),2.30(m,2H),1.64(s,3H)。

實例393 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1,1-二苯基乙醇(化合物465)

向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并(4,3-b)吲哚(800g，4.0mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加氫化鈉[於油中之60%分散液](480mg，12.0mmol)且攪拌反應混合物5分鐘。於室溫下逐滴添加2,2-二苯基環氧乙烷(1.176g，6.0mmol)且於室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc(3×200mL)萃取化合物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物。使粗化合物於乙醚(50mL)中結晶，獲得950mg呈游離鹼形式之白色固體產物。使100mg游離鹼轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(DMSO,鹽酸鹽)d(ppm):7.50(d,2H),7.30(m,3H),7.20(m,5H),7.10(s,1H),7.05(d,1H),6.70(d,1H),6.08(bs,1H),4.80(m,2H),4.50(m,1H),4.18(m,1H),3.18(m,2H),2.82(s,3H),2.80(m,2H),2.30(s,3H)。

實例394 製備2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1,1-二苯基乙醇(化合物466)

向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并(4,3-b)吲哚(800g，3.6mmol)於8mL DMF中之溶液中添加氫化鈉[於油中之60%分散液](436mg，10.9mmol)且攪拌反應混合物5分鐘。於室溫下逐滴添加2,2-二苯基環氧乙烷(1.06g，5.4mmol)且於室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物傾倒於冰水中且用EtOAc(3×200mL)萃取所需化合物。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得粗產物，於乙醚(50mL)中結晶，獲得950mg呈游離鹼形式之白色固體產物。使100mg游離鹼轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(DMSO,鹽酸鹽)d(ppm):7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.22(m,5H),7.14(d,1H),6.82(d,1H),6.15(bs,1H),4.82(d,2H),4.55(m,1H),4.38(m,1H),4.20(m,1H),3.56(m,1H),3.20(m,2H),2.86(s,3H)。

實例395 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-甲基-1-苯基丙-1-醇(化合物467)

於-70℃下將溴化苯基鎂(1M於THF中之溶液)(3.7mL，3.69mmol)逐滴添加至2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-甲基-丙醛(200mg，0.73mmol)於THF(30mL)中之經攪拌溶液中。於室溫下攪拌內含物16小時，用EtOAc(50mL)及水(40mL)稀釋。分離各層且再次用EtOAc(2×50mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且於真空下濃縮，獲得粗化合物(300mg)，藉由矽膠(100-200目)管柱層析[溶離劑：DCM中0-5% MeOH]來純化，得到2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-2-甲基-1-苯基-丙-1-醇(120mg)，藉由製備型TLC再純化，得到游離鹼(25mg)化合物。使該游離鹼轉化為鹽酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.80(m,1H),7.25-7.0(m,6H),6.80(d,1H),5.58(s,1H),4.40(m,2H),4.25(m,2H),3.50(m,2H),2.95(s,3H),2.42(s,3H),2.0(s,3H),1.64(s,3H)。

實例396 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-苯基丙-1-醇(化合物468)

於-70℃下將溴化苯基鎂(1M於THF中之溶液)(6.24mL，6.24mmol)逐滴添加至2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-丙醛(400mg，1.56mmol)於THF(40mL)中之經攪拌溶液中。於室溫下攪拌內含物16小時，用EtOAc(75mL)及水(60mL)稀釋。分離各層且再次用EtOAc(2×75mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且於真空下濃縮，獲得粗化合物(500mg)，藉由逆相HPLC來純化，得到呈TFA鹽形式之2-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)1-苯基-丙-1-醇(65mg)。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.56(m,1H),7.20-7.0(m,6H),6.90(m,1H),5.18(d,1H),4.50(m,2H),4.30-4.10(m,2H),3.58(m,2H),3.10(m,1H),3.0(s,3H),2.42(s,3H),1.82(d,3H)。

實例397 製備(S)-1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合8469)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物182來獲得。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.58(d,2H),7.40(d,2H),7.28(s,1H),7.10(d,1H),6.98(dd,1H),5.10(m,1H),4.20(m,1H),3.80(d,1H),3.58(d,1H),3.20(m,1H),2.90(m,1H),2.75(m,2H),2.58(s,3H),1.42(s,3H)。

實例398 製備(R)-1-(6-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(化合物470)

此光學活性化合物藉由對掌性HPLC分離化合物182來獲得。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm)：8.58(d,2H),7.40(d,2H),7.28(s,1H),7.10(d,1H),6.98(dd,1H),5.10(m,1H),4.20(m,1H),3.80(d,1H),3.58(d,1H),3.20(m,1H),2.90(m,1H),2.75(m,2H),2.58(s,3H),1.42(s,3H)。

實例399 製備某些中間物 製備1-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯

將4-氟苯甲醛(1.23g，0.00995mol)溶解於DCM(120mL)中。添加四溴化碳(6.6g，0.0199mol)及三苯基膦(10.42g，0.0398mol)。於室溫下攪拌混合物3小時。藉由過濾移除不溶性物質，且於減壓下濃縮濾液。經由管柱層析(100%戊烷，於100-200目矽石中，管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需化合物(1.1g，44%產率)。

製備5-(2,2-二溴乙烯基)-2-甲基吡啶

將6-甲基菸鹼醛(1.0g，0.00826mol)溶解於DCM(100mL)中。添加四溴化碳(5.48g，0.0165mol)及三苯基膦(8.66g，0.033mol)至溶液中，隨後於室溫下攪拌3小時。藉由過濾移除不溶性物質，且於減壓下濃縮濾液。經由管柱層析(8% EtOAc：己烷，於100-200目矽石中，管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需化合物(1.6g，70%產率)。

製備4-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟-1-甲氧基苯

將3-氟-4-甲氧基苯甲醛(0.5g，0.00324mol)溶解於DCM(30mL)中。添加四溴化碳(2.15g，0.0064mol)及三苯基膦(3.4g，0.013mol)至溶液中，隨後於室溫下攪拌3小時。藉由過濾移除不溶性物質，且於減壓下濃縮濾液。經由管柱層析(2%乙酸乙酯：己烷，於100-200目矽石中)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需化合物(0.6g，60%產率)。

製備5-(2,2-二溴乙烯基)-2-丙基吡啶

將6-丙基菸鹼醛(0.2g，0.00134mol)溶解於DCM(4mL)中。添加四溴化碳(0.887g，0.00268mol)及三苯基膦(1.4g，0.00536mol)至溶液中，隨後於室溫下攪拌隔夜。藉由過濾移除不溶性物質後，於減壓下濃縮濾液。經由管柱層析(3%乙酸乙酯：己烷，於100-200目矽石中，管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所需化合物(0.05g)。

製備1-(溴乙炔基)-4-氟苯

於80℃下加熱1-(2,2-二溴-乙烯基)-4-氟-苯(0.6g，0.00214mol)、第三丁醇鉀(0.48g，0.00428mol)及甲苯(6mL)之混合物4小時。反應完成後，反應混合物冷卻至室溫，用水(15mL)稀釋，且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之產物(0.3g，70%)。

製備5-(溴乙炔基)-2-甲基吡啶

於80℃下加熱5-(2,2-二溴乙烯基)-2-甲基吡啶(0.10.9g，0.00393mol)、第三丁醇鉀(0.88g，0.00787mol)及甲苯(13mL)之混合物4小時。反應完成後，反應混合物冷卻至室溫，用水(15mL)稀釋，且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之產物(0.25g，32.4%)。

製備4-(溴乙炔基)-2-氟-1-甲氧基苯

於80℃下加熱1-(2,2-二溴-乙烯基)-3-氟-4-甲氧基苯(0.5g，0.00161mol)、第三丁醇鉀(0.36g，0.00322mol)及甲苯(6mL)之混合物4小時。反應完成後，反應混合物冷卻至室溫，用水(15mL)稀釋，且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之產物(0.3g，81%)。

製備1-(溴乙炔基)-4-氯苯

於室溫下向1-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯(9.60g，32.7mmol)於甲苯中之溶液中添加第三丁醇鉀(7.35g，65.6mmol)。於80℃下加熱反應混合物3小時。由LCMS及TLC監測反應。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機物且於減壓下濃縮，得到所需產物(5.5g)。

製備5-(溴乙炔基)-2-丙基吡啶

於80℃下加熱5-(2,2-二溴乙烯基)-2-丙基吡啶(0.8g，0.0026mol)、第三丁醇鉀(1.2g，0.0105mol)及甲苯(14mL)之混合物4小時。反應完成後，反應混合物冷卻至室溫，用水(15mL)稀釋，且用EtOAc(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之產物(0.55g)。

製備2,8-二甲基-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)-2,3,4,5-四 氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚

向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(10g，0.05mol)及硫酸銅(1.24g，0.005mol)於甲苯(200mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(13.8g，0.1mol)及1,10-啡啉(1.8g，0.01mol)。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘。於相同溫度下添加(溴乙炔基)三異丙基矽烷(14.4g，0.055mol)至反應混合物中。完成添加後，於80℃下攪拌反應混合物隔夜。由TLC監測反應。反應完成後，混合物冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋，且用EtOAc(3×500mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(1% MeOH:DCM，於100-200目矽石中，管柱直徑為5cm，矽石高度為約5吋)來純化粗產物，得到呈深褐色油狀之所需化合物(9.5g，50%產率)。

製備8-氯-2-甲基-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚

向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]引哚(10g，0.0454mol)及硫酸銅(1.13g，0.00454mol)於甲苯(100mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(12.5g，0.0909mol)及1,10-啡啉(1.6g，0.00909mol)。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘。於相同溫度下添加溴乙炔基三異丙基矽烷(13.0g，0.0499mol)至反應混合物中。完成添加後，於80℃下攪拌反應混合物隔夜。反應完成(由TLC監測)後，混合物冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋，且用EtOAc(3×500mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於壓力下移除溶劑。藉由管柱層析(1% MeOH:DCM，於100-200目矽石中，管柱直徑為5cm，矽石高度為約5吋)來純化產物，得到呈深褐色油狀之所需化合物(8.0g，44%產率)。

製備5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚

於0℃下經15分鐘向2,8-二甲基-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]引哚(10g，0.0236mol)於THF(100mL)中之經冷卻溶液中添加氟化四丁基銨溶液(1.0M於THF中，49mL，0.0526mol)。於0℃下攪拌反應混合物1小時，且由TLC監測反應。反應完成後，用水(100mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀之產物(9.4g)。

製備8-氯-5-乙炔基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚

於0℃下經15分鐘向8-氯-2-甲基-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(8.0g，0.02mol)於THF(100mL)中之經冷卻溶液中添加氟化四丁基銨溶液(1.0M於THF中，40mL，0.04mol)。於0℃下攪拌反應混合物1小時，反應完成(由TLC監測)後，用水(100mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且於減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀之產物(7.0g)。

實例400 製備(E)-1-甲基-4-(1-(8-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)吡錠(化合物471)

將鋅銅偶(800mg)溶解於THF中且添加碘晶體。於85℃下攪拌反應混合物直至棕色消失。於相同溫度下添加3,4-二氫-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸2,2,2-三氯乙酯(400mg，0.83mmol)與二碘甲烷(447mg，1.67mmol)之混合物且於85℃下加熱混合物隔夜。於真空下過濾反應混合物且藉由逆相HPLC來純化濾液，獲得3,4-二氫-8-甲基-5-(2-(N-甲基-吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸2,2,2-三氯乙酯(130mg，TFA鹽)。向經純化之化合物(130mg)中添加乙酸(2mL)及鋅粉(35mg)。於室溫下攪拌反應混合物2天。添加MeOH(10mL)且於真空下過濾混合物。再用MeOH(2×10mL)洗滌濾液殘餘物且於減壓下濃縮。所獲得之產物經逆相層析純化。產量：25mg(TFA鹽)。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽):d(ppm):8.8(d,2H),8.3(d,2H),7.8(s,1H),7.4(s,1H),7.1(s,2H),4.5(s,2H),4.4(s,3H),3.6(bs,2H),3.1(bs,2H),2.4(s,3H),2.2(s,3H)。

實例401 製備(E)-3-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物472)

將3-(1-溴丙-1-烯-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(202mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-7% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。產量：101mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.1(s,1H),7.8(m,2H),7.6(t,1H),7.3(s,1H),7.15(d,1H),7.1(d,1H),7.05(s,1H),4.6(bs,2H),3.7(bs,2H),3.1(bs,5H),3.0(s,3H),2.4(s,3H),2.0(s,3H)。

實例402 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(3-(甲基磺醯基)苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物473)

將1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-(甲基磺醯基)苯(189mg，0.7mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-6% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。產量：158mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.19(s,1H),8.0(m,2H),7.72(t,1H),7.32(s,1H),7.16(m,2H),7.10(d,1H),4.58(m,2H),3.70(m,2H),3.19(s,3H),3.16(m,2H),3.10(s,3H),2.44(s,3H),2.04(s,3H)。

實例403 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(3-(甲基硫基)苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物474)

將(3-(1-溴丙-1-烯-2-基)苯基)(甲基)硫烷(194mg，0.8mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加磷酸鉀(424mg，2mmol)，隨後添加碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。添加2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)且用氮氣吹洗混合物2分鐘。於85℃下攪拌反應混合物隔夜。添加水且於真空下過濾固體物質。使用0-4% MeOH:DCM作為溶離劑對粗產物進行矽膠(100-200目)純化。產量：160mg。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.50(s,1H),7.38(m,2H),7.30(s,2H),7.10(m,2H),6.99(s,1H),4.50(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,4H),2.56(s,3H),2.42(s,3H),1.95(s,3H)。

實例404 製備8-氯-5-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物475)

向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.2g，0.00090mol)及硫酸銅(0.026g，0.00009mol)於甲苯(5mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.25g，0.0018mol)及1,10-啡啉(0.032g，0.000018mol)。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加1-溴乙炔基-4-氟-苯(0.199g，0.00099mol)於甲苯(2mL)中之溶液至反應混合物中。添加後，於80℃下攪拌反應混合物2小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析(2% MeOH:DCM作為溶離劑，於矽石(100-200目)上，管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化所獲得之產物，得到呈黃色油狀之所需化合物(0.05g，16%產率)。藉由用THF中之乙二酸(1當量)處理，使游離鹼轉化為其乙二酸鹽。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):7.65(m,4H),7.30(m,3H),4.20(m,2H),3.40(m,2H),3.10(m,2H),2.80(s,3H)。

實例405 製備2,8-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物476)

向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.14g，0.00070mol)及硫酸銅(0.017g，0.00007mol)於甲苯(4mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.193g，0.0014mol)及1,10-啡啉(0.025g，0.000014mol)。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加5-(溴乙炔基)-2-甲基吡啶(0.150g，0.00077mol)於甲苯(2mL)中之溶液至該反應混合物中。添加後，於80℃下攪拌反應混合物12小時。反應完成(由TLC監測)後，於減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析(4% MeOH:DCM作為溶離劑，於矽石(100-200目)上，管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化粗產物。藉由製備型TLC進一步純化產物，得到呈黃色油狀之所需化合物(0.010g，4.5%產率)。將2,8-二甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.01g，0.0000317mol)溶解於THF(1.0mL)中。添加二水合乙二酸(0.004g，0.0000317mol)於THF(1mL)中之溶液且於室溫下攪拌30分鐘。過濾沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之乙二酸鹽(0.006g，46.8%產率)。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):8.70(s,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.38(d,2H),7.18(d,1H),4.20(m,2H),3.40(m,2H),3.10(m,2H),2.80(s,3H),2.50(s,3H),2.40(s,3H)。

實例406 製備8-氯-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物477)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.45mmol)溶解於甲苯(5mL)中。添加硫酸銅(23mg，0.090mmol)、1,10-啡啉(33mg，0.18mmol)、磷酸鉀(192mg，0.90mmol)及4-(溴乙炔基)-2-氟-1-甲氧基苯(113mg，0.49mmol)，且用氮氣沖洗混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(16小時)。由LCMS偵測產物。經由矽藻土過濾反應混合物，且用DCM洗滌。於減壓下濃縮合併之有機層，獲得產物，藉由管柱層析，使用矽膠及使用己烷中60-80% EtOAc作為溶離劑來純化，且藉由製備型TLC再純化，獲得呈棕色固體狀之產物(20mg)。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):7.70(d,2H),7.58(d,1H),7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.25(m,1H),4.20(m,2H),3.85(s,3H),3.40(m,2H),3.10(m,2H),2.80(s,3H)。

實例407 製備5-((4-氟苯基)乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物478)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1.00mmol)溶解於甲苯(5mL)中。攪拌混合物10分鐘，且添加硫酸銅(24.9mg，0.01mmol)及1,10-啡啉(36mg，0.2mmol)，且進一步攪拌混合物10分鐘。向其中添加溶解於甲苯中之1-(溴乙炔基)-4-氟苯化合物(220mg，1.1mmol)且用氮氣吹洗混合物。於80-85℃下加熱反應混合物隔夜。由TLC及LCMS監測反應進展。於減壓下蒸發甲苯，且藉由管柱層析，使用矽石(100-200目)及0-50%乙酸乙酯：己烷作為溶離劑來純化粗產物。¹ H NMR(DMSO,乙二酸鹽)d(ppm):7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.30(m,3H),7.20(d,1H),4.30(m,2H),3.16(m,4H),2.90(s,3H),2.40(s,3H)。

實例408 製備5-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲酸甲酯(化合物479)

將2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲酸甲酯(122mg，0.5mmol)溶解於甲苯(3mL)中且攪拌10分鐘。添加碳酸鉀(138mg，1.0mmol)、硫酸銅(124mg，0.05mmol)及1,10-啡啉(18mg，0.1mmol)。攪拌反應混合物10分鐘。添加1-(溴乙炔基)-4-氟苯(110mg，0.11mmol)於甲苯(2mL)中之溶液至反應混合物中，加熱至80-85℃隔夜。TLC監測顯示反應物之10%轉化為產物。

因此，添加更多1-(溴乙炔基)-4-氟苯(110mg，0.5mmol)且繼續加熱10-12小時。於減壓下移除甲苯，獲得產物，藉由管柱層析，使用矽石(100-200目)及0-5% DCM:MeOH作為溶離劑來純化。使純化合物轉化為其乙二酸鹽。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.30(d,1H),8.05(m,1H),7.78(d,1H),7.62(m,2H),7.20(m,2H),3.95(s,3H),3.80(m,2H),3.70(m,2H),3.35(m,2H),3.15(s,3H)。

實例409 製備8-氯-5-((4-氯苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物480)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於甲苯(8-10mL)中。添加硫酸銅(50mg，0.2mmol)、1,10-啡啉(72mg，0.4mmol)、磷酸鉀(425mg，2mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237mg，1.1mmol)且用氮氣沖洗混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(16小時)。由LCMS偵測產物。經由矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌。於真空下濃縮合併之有機層，獲得產物，藉由管柱層析，使用矽石及己烷中60-80% EtOAc作為溶離劑來純化，獲得呈棕色半固體狀之產物(120mg)。¹ H NMR(CDCl₃ ,鹽酸鹽)d(ppm):7.52-7.42(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.30(s,1H),7.23-7.20(d,1H),3.62(s,2H),3.02-2.97(m,2H),2.96-2.86(m 2H),2.60(s,3H)。

實例410 製備5-((4-氯苯基)乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物481)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1mmol)溶解於甲苯(8-10mL)中。添加硫酸銅(50mg，0.2mmol)、1,10-啡啉(72mg，0.4mmol)、磷酸鉀(425mg，2mmol)及1-(溴乙炔基)-4-氯苯(237mg，1.1mmol)且用氮氣沖洗混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(16小時)。由LCMS偵測產物。經由矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌。於真空下濃縮合併之有機層，獲得產物，藉由管柱層析(矽膠-己烷中60-80% EtOAc)來純化，獲得呈黃色固體狀之產物(38mg)。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.52-7.40(m,3H),7.36-7.30(m,2H),7.20(s,1H),7.12-7.09(d,1H),3.77(s,2H),3.06-2.94(m,4H),2.62(s,3H),2.42(s,3H)。

實例411 製備5-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲酸(化合物482)

將5-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲酸甲酯(0.280g)溶解於MeOH(10mL)中且添加10% KOH水溶液(5mL)。於50℃下加熱反應混合物48小時。由TLC及LCMS監測反應進展。蒸發溶劑且用1%鹽酸水溶液酸化殘餘物。過濾固體且用水(2-3次)洗滌殘餘物。用己烷洗滌產物。獲得呈白色固體狀之產物。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.30(d,1H),8.10(m,1H),7.70(m,3H),7.20(m,2H),4.60(m,2H),3.80(m,2H),3.38(m,2H),3.15(s,3H)。

實例412 製備5-((4-氟苯基)乙炔基)-N,2-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲醯胺(化合物483)

將5-(4-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-甲酸(20mg，0.0044mmol)溶解於DMF中且添加EDCI.HCl(42.17mg，0.22mmol)。添加甲胺(2.0M)之THF溶液(0.0446mL，0.0089mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。由TLC及LCMS監測反應進展。於真空下蒸發DMF且藉由HPLC來純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.05(s,1H),7.82(d,1H),7.62(m,3H),7.20(t,2H),4.40(m,1H),3.70(m,1H),3.38(m,4H),3.20(s,3H),2.90(s,3H)。

實例413 製備8-氯-2-甲基-5-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物484)

將8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(56mg，0.255mmol)溶解於甲苯中，且添加硫酸銅(6.3mg，0.0255mmol)，隨後添加1,10-啡啉(9.18mg，0.051mmol)及碳酸鉀(70.38mg，0.51mmol)。添加溶解於甲苯中之5-(溴乙炔基)-2-甲基吡啶(50mg，0.255mmol)且用氮氣吹洗混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜。由TLC及LCMs監測反應。於真空下濃縮甲苯且用水洗滌殘餘物。藉由管柱層析，使用0-3% MeOH:DCM作為溶離劑來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.65(s,1H),7.70(d,1H),7.48(d,1H),7.38(s,1H),7.25(d,1H),7.16(d,1H),3.60(s,2H),2.96(m,2H),2.80(m,2H),2.60(s,3H),2.56(s,3H)。

實例414 製備5-((3-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物485)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.49mmol)溶解於甲苯(5mL)中，且添加硫酸銅(24mg，0.099mmol)，隨後添加1,10-啡啉(35mg，0.19mmol)、磷酸鉀(0.211mg，0.99mmol)及4-(溴乙炔基)-2-氟-1-甲氧基苯(125mg，0.54mmol)，且用氮氣沖洗混合物。於80℃下加熱反應混合物隔夜(16小時)。由LCMS偵測產物。經由矽藻土過濾反應混合物，且用DCM洗滌。於真空下濃縮合併之有機層，獲得產物，藉由管柱層析(己烷中60-80% EtOAc作為溶離劑)來純化，且藉由製備型TLC再純化，獲得呈棕色固體狀之產物(13mg)。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.42(d,1H),7.25(m,2H),7.18(s,1H),7.10(d,1H),6.92(t,1H),3.95(s,3H),3.62(s,2H),2.95(m,2H),2.85(m,2H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。

實例415 製備8-氯-2-甲基-5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物486)

將5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(4.6g，0.02mol)、三苯基膦(0.053g，0.00020mol)、三乙胺(1.7mL，0.01227mol)及8-氯-5-乙炔基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，0.00409mol)之混合物溶解於乙腈(30mL)中且於80℃下微波加熱30分鐘。由TLC監測反應。反應完成後，混合物冷卻至室溫且用水(100mL)稀釋。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，且經無水硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮，獲得產物。藉由管柱層析，使用矽石(100-200目)及3% MeOH:DCM作為溶離劑(管柱直徑為5cm，矽石高度為約5吋)來純化產物，接著藉由製備型TLC進一步純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物(0.06g，4%產率)。將產物(0.02g，0.000051mol)溶解於THF(1.0mL)中。添加二水合乙二酸(0.007g，0.000055mol)於THF(2mL)中之溶液且於室溫下攪拌30分鐘。過濾沈澱物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之乙二酸鹽(0.015g，60%產率)。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.90(s,1H),8.25(d,1H),7.85(d,1H),7.70(d,1H),7.60(s,1H),7.40(d,1H),4.50(m,2H),3.80(m,2H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),3.10(s,3H)。

實例416 製備8-氯-2-甲基-5-((6-丙基吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物487)

向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.2g，0.00090mol)及硫酸銅(0.023g，0.00009mol)於甲苯(15mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.25g，0.0018mol)及1,10-啡啉(0.033g，0.000018mol)。於室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加5-(溴乙炔基)-2-丙基吡啶(0.221g，0.00099mol)於甲苯(5mL)中之溶液至反應混合物中。於80℃下攪拌反應混合物18小時。由TLC監測反應。反應完成後，添加水(30mL)，且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析，使用矽石(100-200目)及3% MeOH:DCM作為溶離劑(管柱直徑為5.0cm，矽石高度為約5吋)來純化粗產物，得到呈黃色油狀之所需化合物(0.06g，18%產率)。將8-氯-2-甲基-5-((6-丙基吡啶-3-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.056g，0.000153mol)溶解於THF(1.0mL)中。添加二水合乙二酸(0.02g，0.000153mol)於THF(2mL)中之溶液且於室溫下攪拌30分鐘。過濾沈澱物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之乙二酸鹽(0.050g，80%產率)。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.62(d,1H),7.60(s,1H),7.38(dd,2H),4.78(m,2H),4.50(s,2H),3.76(m,2H),3.10(s,3H),2.80(m,2H),1.76(m,2H),1.0(t,3H)。

實例417 製備4-((2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙炔基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(化合物488)

將4-溴-2-氟-N-甲基-苯甲醯胺(100mg，0.5mmol)、5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(123mg，0.5mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(17mg，0.25mmol)及TBAF.3H₂ O(475mg，1.5mmol)混合且在80℃下於氮氣下攪拌30分鐘。由TLC及LCMS監測反應進展。混合物冷卻至室溫，添加水，且用EtOAc萃取。用水(1×10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。藉由管柱層析，使用矽石(100-200目)及0-2% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化所獲得之粗產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.10(t,1H),7.42(d,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.18(m,2H),6.70(bs,1H),3.95(m,2H),3.20(m,4H),3.05(d,3H),2.80(s,3H),2.42(s,3H)。

實例418 製備3-((2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙炔基)-N,N-二甲基苯胺(化合物489)

將(3-溴-苯基)-二甲胺(100mg，0.5mmol)、5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,4a,5,9b-六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(123mg，0.5mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(17mg，0.25mmol)及TBAF.3H₂ O(275mg，1.5mmol)混合且在80℃下於氮氣下攪拌30分鐘。由TLC及LCMS監測反應進展。混合物冷卻至室溫，添加水，且用EtOAc萃取。用水(1×10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠(100-200目)，用氨水中和矽膠，且使用0-2% MeOH:DCM作為溶離劑，來純化粗產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.50(d,1H),7.30(m,1H),7.18(d,2H),7.05(d,2H),6.90(m,1H),4.78(m,1H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.40(m,2H),3.20(m,1H),3.0(s,9H),2.42(s,3H)。

實例419 製備2,8-二甲基-5-(苯基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物490)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(171mg，0.76mmol)、溴基苯(100mg，0.6mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(12mg，0.018mmol)及TBAF.3H₂ O(567mg，1.8mmol)之混合物於80℃下微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC監測)後，混合物傾倒於水(10mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，且於真空下濃縮，並藉由管柱層析，使用矽膠(100-200目)及使用DCM中1% MeOH作為溶離劑，隨後藉由逆相層析，來純化粗產物，獲得8mg 2,8-二甲基-5-苯基乙炔基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.55(d,2H),7.50(d,1H),7.40-7.31(m,3H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),3.70(s,2H),3.0(t,2H),2.90(t,2H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)。

實例420 製備2,8-二甲基-5-(噻吩-3-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物491)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(165mg，0.736mmol)、3-溴噻吩(100mg，0.613mmol)、TBAF.3H₂ O(580mg，1.84mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(13mg，0.018mmol)之混合物於80℃下微波加熱5分鐘。由TLC及LCMS監測反應。用水(30mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由HPLC來純化所獲得之粗產物，得到12.2mg2，8-二甲基-5-噻吩-3-基乙炔基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.50(s,1H),7.40(d,1H),7.38(d,1H),7.20(m,2H),7.10(d,1H),3.68(s,2H),2.98(t,2H),2.90(t,2H),2.58(s,3H),2.42(s,3H)。

實例421 製備5-(呋喃-3-基乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物492)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(180mg，0.81mmol)、3-溴呋喃(100mg，0.68mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(14mg，0.02mmol)及TBAF.3H₂ O(642mg，2.0mmol)之混合物於80℃下微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC監測)後，混合物傾倒於水(10mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且於真空下濃縮，獲得產物，藉由逆相層析來純化，獲得10mg 5-呋喃-3-基乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.70(s,1H),7.50-7.4(m,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),6.55(s,1H),3.68(s,2H),3.0-2.90(m,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)。

實例422 製備2,8-二甲基-5-(噻吩-2-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物493)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(165mg，0.736mmol)、2-溴噻吩(100mg，0.613mmol)、TBAF.3H₂ O(580mg，1.84mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(13mg，0.018mmol)置於微波小瓶中且於80℃下微波加熱5分鐘。由TLC及LCMS監測反應。用水(30mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且於真空下濃縮，獲得產物，進行製備型HPLC，得到20mg 2,8-二甲基-5-噻吩-3-基乙炔基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.40(d,1H),7.30-7.25(m,2H),7.19(s,1H),7.10-7.0(m,2H),3.65(s,2H),2.95(t,2H),2.90(t,2H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

實例423 製備5-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物494)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(538mg，2.4mmol)、5-溴-2-甲氧基-吡啶(376mg，2.0mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(42mg，0.059mmol)及TBAF.3H₂ O(1.8g，5.71mmol)之混合物於80℃下微波加熱5分鐘(反應溫度增至120℃)。反應完成(如TLC及LCMS所監測)後，混合物傾倒於水(40mL)中且用EtOAc(3×40mL)萃取。用水(3×30mL)洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥，並於真空下濃縮。藉由逆相層析來純化產物，獲得52mg 5-[1-氟-2,2-雙-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙烯基]-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及41mg 5-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。亦分離出5%氟乙烯。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.36(s,1H),7.70(d,1H),7.42(d,1H),7.18(s,1H),7.10(d,1H),6.72(d,1H),3.98(s,3H),3.65(s,2H),2.95(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。

實例424 製備2,8-二甲基-5-(吡啶-4-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物495)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(138mg，0.6mmol)、4-溴吡啶鹽酸鹽(100mg，0.51mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(10mg，0.015mmol)及TBAF.3H₂ O(481mg，1.5mmol)之混合物於50℃下(觀察到放熱溫度為99℃)微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC及LCMS監測)後，混合物傾倒於水(20mL)中，添加飽和碳酸氫鹽，且用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用水(2×20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得170mg 2,8-二甲基-5-吡啶-4-基乙炔基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.58(d,2H),7.42(d,1H),7.34(d,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),3.62(s,2H),3.98(m,2H),3.92(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。

實例425 製備5-((6-環丙基吡啶-3-基)乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四 氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物496)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(102mg，0.45mmol)、5-溴-2-環丙基-吡啶(75mg，0.38mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(7mg，0.0114mmol)及TBAF.3H₂ O(359mg，1.14mmol)之混合物於80℃下微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC監測)後，混合物傾倒於水(10mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，於真空下濃縮，獲得粗產物，藉由逆相層析來純化，獲得9mg 5-(6-環丙基-吡啶-3-基乙炔基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.58(s,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.18(s,1H),7.08(m,2H),3.65(s,2H),2.90(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.05(m,1H),1.05(m,4H)。

實例426 製備2,8-二甲基-5-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物497)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(166mg，0.74mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(100mg，0.62mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(13mg，0.018mmol)及TBAF.3H₂ O(586mg，1.86mmol)之混合物於80℃下(觀察到放熱溫度為120℃)微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC及LCMS監測)後，混合物傾倒於水(20mL)中且添加飽和碳酸氫鹽。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物，用水(2×20mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得16mg 2,8-二甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):7.56(s,1H),7.38(d,2H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),3.72(s,3H),3.66(s,2H),2.92(m,4H),2.60(s,3H),2.44(s,3H)。

實例427 製備4-((2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)乙炔基)噻唑(化合物498)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(163mg，0.731mmol)、4-溴-噻唑(100mg，0.60mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(II)(12mg，0.01mmol)及TBAF.3H₂ O(575mg，1.82mmol)於80℃下(觀察到放熱溫度為120℃)微波加熱5分鐘。反應完成(由TLC及LCMS監測)後，混合物傾倒於水(20mL)中且添加飽和碳酸氫鹽。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物，用水(3×50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，獲得10mg 2,8-二甲基-5-三唑-4-基乙炔基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):8.80(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,2H),7.18(s,1H),7.08(d,1H),3.64(s,2H),3.0(m,2H),2.90(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H)。

實例428 製備2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-苯基乙醇(化合物176)

將2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(168mg，0.5mmol)溶解於10mL無水THF中。在室溫下於氮氣氛圍下逐滴添加溴化苯基鎂(1.5mL，1.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水(3mL)至反應混合物中且用EtOAc萃取產物。用水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得粗化合物，藉由製備型HPLC來純化。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.40-7.20(m,7H),7.10(d,1H),7.95(m,2H),7.85(m,1H),6.75(m,1H),4.80(m,2H),4.60(m,1H),4.30(m,1H),3.62(m,2H),3.0(s,3H),2.80-2.60(m,3H),2.40(s,3H)。

實例429 製備8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)環己-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物166)

將2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，1.0mmol)溶解於DMF(2mL)中。於0℃下逐份添加氫化鈉(50%)(60mg，2.5mmol)且於室溫下攪拌反應混合物15分鐘。經10分鐘逐滴添加5-(1,2-二溴環己基)-2-甲基吡啶(99mg，1.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液且於室溫下繼續再攪拌2小時。用冰水中止反應混合物反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發。藉由製備型TLC來純化粗產物，得到13mg標題化合物。¹ H NMR(CDCl₃ ,TFA鹽)d(ppm):7.30(s,1H),7.21(d,1H),7.13-7.05(m,2H),6.83-6.81(m,2H),3.60-3.48(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.53(s,2H),2.41-2.36(m,6H),2.05-1.81(m,6H),1.26-1.20(m,3H)。

實例430 製備(E)-8-氯-5-(3,3-二甲基-2-(吡啶-4-基)丁-1-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物286)

將8-氯-2,3,4,5-四氫-2-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(220mg，1mmol)溶解於DMF(3mL)中。添加磷酸鉀(424mg，2mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)及L-脯胺酸(23mg，0.2mmol)。逐滴添加4-(1-溴-3,3-二甲基丁-1-烯-2-基)吡啶(294mg，1.5mmol)於DMF(2mL)中之溶液，用氮氣吹洗反應混合物，且於85℃下加熱隔夜。於減壓下蒸發DMF且用水稀釋反應混合物。過濾所得沈澱物，且藉由矽膠層析(100-200目)，用0-8% MeOH:DCM作為溶離液來純化。藉由HPLC進一步純化化合物。產量：77.03mg。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.30(d,2H),7.30(m,4H),7.18(d,1H),6.90(s,1H),4.50(m,1H),4.20(m,1H),3.80(m,1H),3.50(m,1H),3.15(m,2H),3.05(s,3H),1.35(s,9H)。

實例431 製備2,8-二甲基-5-(嘧啶-4-基乙炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物499)

將5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.466mmol)及4-溴嘧啶(126mg，0.797mmol)溶解於三乙胺(1.5mL)中，且用氮氣吹洗溶液。添加二氯雙(三苯基膦)鈀(12.5mg，0.017mmol)及碘化亞銅(6.7mg，0.035mmol)且再次用氮氣吹洗反應混合物。將反應混合物於40℃下微波加熱90分鐘。用30mL水中止反應混合物反應且用EtOAc(3×15mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且於減壓下濃縮，獲得粗產物。用管柱層析(矽膠：100-200目，溶離劑為DCM中0-10% MeOH)來純化粗產物。¹ H NMR(CDCl₃ ,游離鹼)d(ppm):9.17(s,1H),8.76(d,1H),7.57(d,1H),7.40(d,1H),7.18(m,2H),3.64(s,2H),3.06(d,2H),2.98(d,2H),2.61(s,3H),2.43(s,3H)。

實例432 製備2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基)丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物500)

將2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚[(將對甲苯肼鹽酸鹽(600mg，3.7mmol)、溴丙炔(於甲苯中之80wt%溶液，0.34mL，3.7mmol)、三乙胺(1.5mL，11.3mmol)及N -甲基-4-哌啶酮鹽酸鹽(316mg，2.1mmol)溶解於乙醇(15mL)中，在經矽膠(230-400目)層析，用MeOH-DCM梯度溶離純化後，獲得80mg 2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚)(150mg，0.6mmol)]、2-溴吡啶(0.06mL，0.6mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(8mg，0.012mmol)、CuI(1mg，0.006mmol)及三乙胺(0.01mL，0.071mmol)於乙腈(5mL)中之混合物於80℃下加熱1.5小時，在藉由逆相層析(C-18，500mm×50mm，移動相A=0.05% TFA之水溶液，B=0.05% TFA之乙腈溶液，梯度：30分鐘內10% B至80% B，注射體積為5mL)純化後，獲得108mg 2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-(3-(吡啶-2-基)丙-2-炔基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。¹ H NMR(DMSO-d6,TFA鹽)d(ppm):8.45-8.40(d,1H),7.80-7.70(t,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30-7.25(t,1H),7.25(s,2H),7.10-7.00(d,1H),5.60(s,2H),4.60-4.55(d,1H),4.25-4.20(d,2H),3.85-3.75(d,1H),3.65-3.40(m,2H),3.00(s,3H),2.30(s,3H)。

實例433 製備(E)-4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(化合物347)

將2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-苯基乙酮(100mg，3mmol)溶解於3mL甲苯中。添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(200mg，0.56mmol)且於100℃下加熱反應混合物隔夜。於減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析(100-200)，用2% MeOH-DCM溶離，來純化殘餘物。¹ H NMR(CDCl₃ ,乙二酸鹽)d(ppm):7.70(m,1H),7.50(m,2H),7.38(m,3H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),5.30(m,1H),4.80(s,2H),3.90(m,2H),2.90(m,2H),2.80(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.0(m,2H),1.0(t,3H)。

實例434 製備(Z)-5-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-4-(4-氟苯基)戊-3-烯-1-醇(化合物348)

將2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-環丙基-1-(4-氟環己-1,2,3,5-四烯基)乙醇(1g，25mmol)溶解於10mL25%硫酸中且於110℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且過濾所得固體，用水及乙醚洗滌。藉由逆相HPLC來純化固體，且使其與區位異構體化合物349分離。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.50(m,1H),7.38(d,1H),7.15(m,3H),7.0(m,1H),6.80(m,2H),5.80(m,1H),5.22(m,2H),4.60(m,1H),4.25(m,1H),3.80(m,2H),3.45(m,2H),3.15(m,2H),3.0(s,3H),2.65(m,2H)。

實例435 製備(E)-5-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-4-(4-氟苯基)戊-3-烯-1-醇(化合物349)

將2-(8-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-環丙基-1-(4-氟環己-1,2,3,5-四烯基)乙醇(1g，25mmol)溶解於10mL 25%硫酸中且於110℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且過濾所得固體，用水及乙醚洗滌。藉由逆相HPLC來純化固體，且使其與區位異構體化合物348分離。¹ H NMR(CD₃ OD,鹽酸鹽)d(ppm):7.48(d,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.0(m,4H),5.60(m,1H),5.0(m,2H),4.80(m,2H),4.60(m,1H),4.30(m,1H),3.80(m,1H),3.42(m,2H),3.05(S,3H),3.0(m,1H),2.10(m,2H)。

實例436 製備(E)-4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物350)

將2-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(500mg，1.5mmol)溶解於甲苯中。添加磷烷(1g，2.8mmol)且於100℃下加熱反應混合物隔夜。於減壓下移除溶劑，且藉由矽膠層析(100-200)，用0-100% EtOAc-己烷溶離，來純化殘餘物。藉由逆相HPLC再純化產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.30(m,2H),7.20(m,2H),7.08(m,3H),5.2(m,1H),5.05(s,2H),4.70(m,2H),4.38(m,1H),3.90(q,2H),3.80(m,1H),3.55(m,1H),3.10(m,1H),3.05(s,3H),2.40(s,3H),1.0(t,3H)。

實例437 製備(E)-8-氯-5-(2-(4-氟苯基)己-2-烯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物351)

此產物作為區位異構體與實例160(化合物208)分離。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.50(m,2H),7.20(m,1H),7.10(m,3H),6.90(m,1H),5.40(m,1H),5.0(s,2H),4.20(m,3H),3.40(m,2H),2.90(m,2H),2.80(t,3H),2.40(m,1H),1.80(m,1H),1.20(m,1H),0.7(t,3H)。

實例438 製備(E)-4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸(化合物352)

將4-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(100mg，0.246mmol)溶解於NMP(1mL)中。添加粉末狀KOH(100mg)且於100℃下加熱反應混合物隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用濃鹽酸(pH 5-6)酸化。藉由逆相層析來分離產物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.40(d,1H),7.18(m,3H),7.05(m,1H),6.90(m,2H),6.10(s,1H),5.90(m,1H),5.70(m,1H),4.50(m,2H),4.22(m,2H),3.70(m,2H),3.0(s,3H),2.40(s,3H)。

實例439 製備6-氟-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物353)

將6-氟-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.98mmol)溶解於DMF(4mL)中。添加碘化銅(I)(18mg，0.098mmol)、L-脯胺酸(22mg，0.19mmol)及K₃ PO₄ (416mg，1.96mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(250mg，1.17mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物，且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.0(m,1H),6.95(m,1H),5.38(s,1H),5.22(s,2H),4.30(m,2H),4.08(s,1H),3.8-3.3(m,2H),3.0(m,2H),2.90(s,3H)。

實例440 製備6-氯-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物354)

將6-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.909mmol)溶解於DMF(4mL)中。添加碘化銅(I)(14mg，0.089mmol)、L-脯胺酸(20mg，0.173mmol)及K₃ PO₄ (380mg，1.79mmol)且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(250mg，1.17mmol)且用氮氣吹洗反應混合物。於85℃下加熱反應混合物隔夜(在一些情況下需要延長加熱)。於減壓下蒸發DMF，用水稀釋殘餘物，且過濾固體。藉由矽膠層析(100-200目)，用0-5% MeOH-DCM溶離，來純化固體物質。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):7.60(m,2H),7.45(d,1H),7.20-7.05(m,4H),5.50(s,2H),5.30(s,1H),4.55(m,2H),4.05(s,1H),3.70(m,2H),3.18(m,2H),3.10(s,3H)。

實例441 製備4-(3-(2,8-二甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)苯酚(化合物355)

此產物作為區位異構體與實例194(化合物235)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):7.38(d,2H),7.25(d,2H),7.05(d,1H),6.78(d,2H),5.22(s,1H),5.10(s,2H),4.70(m,1H),4.40(m,1H),4.30(s,1H),3.80(m,1H),3.56(m,1H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),2.40(s,3H)。

實例442 製備8-甲氧基-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物356)

此產物作為區位異構體與實例199(化合物239)及實例206(化合物246)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.50(d,2H),7.58(d,2H),7.22(d,1H),6.92(s,1H),6.80(d,1H),5.60(s,1H),5.18(s,2H),4.62(s,1H),4.0(s,2H),3.80(s,3H),3.20(m,2H),2.95(m,2H),2.78(s,3H)。

實例443 製備8-氯-2-甲基-5-(3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物357)

將1-(8-氯-1,2,3,4-四氫-2-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.668g，1.77mmol)溶解於亞硫醯氯(0.32mL，2.5當量)中且於室溫下攪拌溶液12小時。於減壓下移除揮發性物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物，且用EtOAc(3×50mL)萃取產物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且於減壓下濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(100-200目)純化，用5% MeOH:DCM溶離，獲得0.120g產物。¹ H NMR(DMSO-d6,乙二酸鹽)d(ppm):8.22(d,2H),7.40(s,1H),7.25(d,1H),7.05(d,1H),7.85(d,2H),5.18(s,2H),4.22(m,2H),3.45(m,2H),2.95(m,2H),2.82(s,3H),2.10(s,3H),1.50(s,3H)。

實例444 製備2,8-二甲基-5-(3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物358)

將1-(1,2,3,4-四氫-2,8-二甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-3-甲基-2-(吡啶-4-基)丁-2-醇(0.2g，0.55mmol)溶解於無水DCM中且添加一滴DMF。溶液冷卻至0℃且添加溶解於無水DCM(1mL)中之亞硫醯氯(0.194g，1.65mmol)。於0℃下持續攪拌1小時且於室溫下攪拌2小時。於減壓下移除揮發性物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物，且用EtOAc(3×50mL)萃取產物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC來純化殘餘物。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):8.42(d,2H),7.50(d,2H),7.12(s,1H),7.10(d,1H),6.90(d,1H),5.22(d,2H),4.60(d,1H),4.22(d,1H),3.82(m,1H),3.50(m,1H),3.16(m,2H),3.05(s,3H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.65(s,3H)。

實例445 製備(Z)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物359)

此產物作為區位異構體與實例243(化合物281)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.20(d,2H),7.30(d,1H),7.18(d,2H),7.10(s,1H),6.98(d,1H),6.10(q,1H),5.20(s,2H),4.02(s,2H),3.30(m,2H),3.05(m,2H),2.80(s,3H),2.40(s,3H),2.05(d,3H)。

實例446 製備(Z)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5- 四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物360)

此產物作為區位異構體與實例246(化合物284)分離。¹ H NMR(CD₃ OD，游離鹼)d(ppm):8.20(d,2H),7.35(d,1H),7.30(s,1H),7.18(d,2H),7.05(d,1H),6.10(q,1H),5.20(s,2H),3.62(s,2H),2.90(m,4H),2.51(s,3H),2.05(d,3H)。

實例447 製備(E)-2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物361)

此產物作為區位異構體與實例245(化合物283)分離。¹ H NMR(CD₃ OD，游離鹼)d(ppm):8.40(d,2H),7.21(d,1H),7.18(s,1H),7.10(d,2H),6.95(d,1H),5.60(q,1H),4.9(s,2H),4.02(s,2H),3.20(m,2H),2.90(m,2H),2.76(s,3H),2.40(s,3H),1.50(d,3H)。

實例448 製備(E)-8-氯-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)丁-2-烯基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物362)

此產物作為區位異構體與實例246(化合物284)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,游離鹼)d(ppm):8.40(d,2H),7.35(s,1H),7.28(d,1H),7.10(d,2H),7.0(d,1H),5.60(q,1H),4.92(s,2H),3.62(s,2H),2.82(m,2H),2.76(m,2H),2.50(s,3H),1.50(d,3H)。

實例449 製備6-氟-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫- 1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物363)

此產物作為區位異構體與實例179(化合物223)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,乙二酸鹽)d(ppm):8.55(d,2H),7.60(d,2H),7.30(d,1H),7.10(m,1H),6.90(m,1H),5.62(s,1H),5.38(s,2H),4.58(m,2H),4.50(s,1H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),3.10(s,3H)。

實例450 製備2,8-二甲基-5-(2-(吡嗪-2-基)烯丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(化合物364)

此產物作為區位異構體與實例248(化合物287)分離。¹ H NMR(CD₃ OD,TFA鹽)d(ppm):9.0(d,1H),8.70(s,1H),8.60(d,1H),7.70(s,1H),7.38(s,1H),7.15(m,2H),4.78(d,1H),4.40(d,1H),3.90(m,1H),3.60(m,1H),3.25(m,2H),3.20(s,3H),2.50(s,3H),2.10(s,3H)。

實例451 代表性化合物之表徵數據

表7中進一步詳述根據實例製備之代表性化合物之表徵數據。

實例B1：測定本發明化合物結合組織胺受體之能力 組織胺H₁

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、2mM MgCl₂ 、100mM NaCl、250mM蔗糖)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之人類重組組織胺H₁ 受體(De Backer,M.D.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 197(3):1601,1993)。將本發明化合物與1.2nM[³ H]吡拉明一起於25℃下培育180分鐘。評估在1μM吡拉明存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]吡拉明。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表8中。

組織胺H₂

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)K1細胞中表現之人類重組組織胺H₂ 受體(Ruat,M.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(5):1658,1990)。將本發明化合物與0.1nM[¹²⁵ I]胺基普坦替丁(Aminopotentidine)一起於25℃下培育120分鐘。評估在3μM硫替丁(Tiotidine)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[¹²⁵ I]胺基普坦替丁。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表8中。

組織胺H₃

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl₂ 、0.04% BSA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組組織胺H₃ 受體(Yanai K等人Jpn J Pharmacol. 65(2):107,1994；Zhu Y等人Mol Pharmacol. 59(3):434,2001)。將本發明化合物與3nM[³ H]R(-)-α-甲基組織胺一起於25℃下培育90分鐘。評估在1μM R(-)-α-甲基組織胺存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]R(-)-α-甲基組織胺。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

實例B2：測定本發明化合物結合咪唑啉I ₂ 受體之能力 中樞咪唑啉I₂

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0.5mM EDTA)中之自韋斯大鼠(Wistar Rat)大腦皮質獲得之大鼠中樞咪唑啉I₂ 受體(Brown,C.M.等人,Br. J. Pharmacol. 99:803,1990)。將本發明化合物與2nM[³ H]咪唑克生(Idazoxan)一起於25℃下培育30分鐘。評估在1μM咪唑克生存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]咪唑克生。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。某些化合物顯示抑制特異性結合為至少約80%。

實例B3：測定本發明化合物結合腎上腺素激導性受體之能力 腎上腺素激導性α_1A

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0.5mM EDTA)中之自韋斯大鼠頜下腺獲得之大鼠腎上腺素激導性α_1A 受體(Michel,A.D.等人,Br. J. Pharmacol. 98:883,1989)。將本發明化合物與0.25nM[³ H]哌唑嗪(Prozosin)一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM酚妥拉明(phentolamine)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]哌唑嗪。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢本發明化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。某些化合物展示抑制特異性結合至少約80%。

腎上腺素激導性α_1B

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)、0.5mM EDTA)中之自韋斯大鼠肝獲得之大鼠腎上腺素激導性α_1B 受體(Garcia-S'ainz,J.A.等人,Biochem. Biophys. Res. Commun. 186:760,1992；Michel A.D.等人,Br. J. Pharmacol. 98:883,1989)。將本發明化合物與0.25nM[³ H]哌唑嗪一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM酚妥拉明存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]哌唑嗪。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。某些化合物展示抑制特異性結合至少約80%。

腎上腺素激導性α_1D

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中之在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現之人類重組腎上腺素激導性α_1D 受體(Kenny,B.A.等人Br. J. Pharmacol. 115(6):981,1995)。將本發明化合物與0.6nM[³ H]哌唑嗪一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM酚妥拉明存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]哌唑嗪。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表9中。

腎上腺素激導性α_2A

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5mM MgCl₂ 、2mM EDTA)中之在昆蟲Sf9細胞中表現之人類重組腎上腺素激導性α_2A 受體(Uhlen S等人J Pharmacol Exp Ther. 271:1558,1994)。將本發明化合物與1nM[³ H]MK-912一起於25℃下培育60分鐘。MK912為(2S-反)-1,3,4,5',6,6',7,12b-八氫-1',3'-二甲基-螺[2H-苯并呋喃幷[2,3-a]喹唑啉-2,4'(1'H)-嘧啶]-2'(3'H)-酮鹽酸鹽。評估在10μM WB-4101(2-(2,6-二甲氧基苯氧基乙基)胺基甲基-1,4-苯并二噁烷鹽酸鹽)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]MK-912。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表9中。

腎上腺素激導性α_2B

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5mM MgCl₂ 、1mM EDTA、0.2% BSA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組腎上腺素激導性α_2B 受體(Uhlen S等人Eur J Pharmacol. 343(1):93,1998)。將本發明化合物與2.5nM[³ H]蘿芙素(Rauwolscine)一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM哌唑嗪存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]蘿芙素。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表9中。

腎上腺素激導性α_2C

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、12.5mM MgCl₂ 、2mM EDTA)中之在昆蟲Sf9細胞中表現之人類重組腎上腺素激導性α_2C 受體(Uhlen S等人J Pharmacol Exp Ther. 271:1558,1994)。將本發明化合物與1nM [³ H]MK-912一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM WB-4101存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]MK-912。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。某些化合物展示抑制特異性結合至少約80%。

實例B4：測定本發明化合物結合多巴胺受體之能力 多巴胺D_2L

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、1.4mM抗壞血酸、0.001% BSA、150mM NaCl)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之人類重組多巴胺D_2L 受體(Grandy,D.K.等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86:9762,1989；Hayes,G.等人,Mol. Endocrinol. 6:920,1992)。將本發明化合物與0.16nM[³ H]螺旋哌丁苯一起於25℃培育120分鐘。評估在10μM氟哌啶醇(Haloperidol)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]螺旋哌丁苯。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表9中。

實例B5：測定本發明化合物結合血清素受體之能力。 血清素(5-羥色胺)5-HT_1A

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1%抗壞血酸、0.5mM EDTA、10mM MgSO₄ )中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_1A 受體(Martin GR及Humphrey PPA. Neuropharmacol. 33:261,1994；May JA等人J Pharmacol Exp Ther. 306(1):301,2003)。將本發明化合物與1.5nM[³ H]8-OH-DPAT一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM甲麥角林(Metergoline)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]8-OH-DPAT。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT_1B

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、154mM NaCl、10μM帕吉林(Pargyline)、30μM異丙腎上腺素(Isoprenaline))中之來自韋斯大鼠大腦皮質之血清素(5-羥色胺)5-HT_1B 受體(Hoyer等人Eur J Pharmaco. 118:1,1985；Pazos等人Eur J Pharmacol. 106:531,1985)。將本發明化合物與10 pM[¹²⁵ I]氰基吲哚洛爾(Cyanopindolol)一起於37℃下培育90分鐘。評估在10μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，對過濾器計數以測定特異性結合之[¹²⁵ I]氰基吲哚洛爾。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT_2A

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2A 受體(Bonhaus,D.W.等人Br. J. Pharmacol. 115:622,1995；Saucier,C.及Albert,P.R.,J. Neurochem. 68:1998,1997)。將本發明化合物與0.5nM[³ H]酮色林一起於25℃下培育60分鐘。評估在1μM米安色林(Mianserin)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]酮色林。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表10中。

血清素(5-羥色胺)5-HT_2B

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、4mM CaCl₂ 、0.1%抗壞血酸)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2B 受體(Bonhaus,D.W.等人,Br. J. Pharmacol. 115:622,1995)。將本發明化合物與1.2nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起於37℃下培育60分鐘。評估在10μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]LSD。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表10中。

血清素(5-羥色胺)5-HT_2c

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1%抗壞血酸、10μM帕吉林)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_2C 受體(Wolf,W.A.及Schutz,J.S.,J. Neurochem. 69:1449,1997)。將本發明化合物與1nM[³ H]美舒麥角(Mesulergine)一起於25℃下培育60分鐘。評估在1μM米安色林存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]美舒麥角。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表10中。

血清素(5-羥色胺)5-HT₃

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、1mM EDTA、5mM MgCl₂ )中之在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT₃ 受體(Miller K等人Synapase. 11:58,1992；Boess FG等人Neuropharmacology. 36:637,1997)。將本發明化合物與0.69nM[³ H]GR-65630一起於25℃下培育60分鐘。評估在10μM MDL-72222存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]GR-65630。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT₄

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中之來自鄧肯-哈特(Duncan Hartley)來源之天竺鼠紋狀體的血清素(5-羥色胺)5-HT₄ 受體(Grossman CJ等人Br J Pharmacol. 109:618,1993)。將本發明化合物與0.7nM[³ H]GR-113808一起於25℃下培育30分鐘。評估在30μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]GR-113808。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT_5A

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl₂ 、0.5mM EDTA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT_5A 受體(Rees,S.等人,FEBS Lett. 355:242,1994)。將本發明化合物與1.7nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起於37℃下培育60分鐘。評估在100μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]LSD。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。在此生物化學檢定中測試本發明化合物且測定對特異性結合之抑制百分比。

血清素(5-羥色胺)5-HT₆

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、2mM抗壞血酸、0.001% BSA)中之在人類海拉細胞(HeLa cell)中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT₆ 受體(Monsma,F.J. Jr .等人,Mol. Pharmacol. 43:320,1993)。將本發明化合物與1.5nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起於37℃下培育120分鐘。評估在5μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]LSD。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表10中。

血清素(5-羥色胺)5-HT₇

為在放射性配位體結合檢定中評估本發明化合物之活性，使用於經改良Tris-HCl緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl₂ 、0.5mM EDTA)中之在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之人類重組血清素(5-羥色胺)5-HT₇ 受體(Roth,B.L.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1403,1994；Shen,Y.等人,J. Biol. Chem. 268:18200,1993)。將本發明化合物與5.5nM[³ H]麥角酸二乙基醯胺(LSD)一起於25℃下培育2小時。評估在10μM血清素(5-HT)存在下之非特異性結合。過濾及洗滌受體蛋白，接著對過濾器計數以測定特異性結合之[³ H]LSD。於1μM或低於1μM下使用1% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。生物化學檢定結果以對特異性結合之抑制百分比形式呈現於表10中。

實例B6：測定本發明化合物之血清素(5-羥色胺)5-HT _2A 或 5-HT ₇ 促效/拮抗活性

為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現之人類重組血清素5-HT_2A 受體(Jerman JC,Brough SJ,Gager T,Wood M,Coldwell MC,Smart D and Middlemiss DN,Eur J Pharmacol,414:23-30,2001)或在CHO細胞中表現之人類重組血清素5-HT₇ 受體(Adham等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 287:508-514,1998)。將細胞懸浮於DMEM緩衝液中且分布於微量培養板中。對於5-HT_2A 檢定，將與游離胞內Ca²⁺ 離子濃度成比例變化之細胞質鈣螢光指示劑於補充有20mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝液中與羧苯磺胺(probenicid)混合，添加至各孔中，且於37℃下與細胞一起平衡30分鐘，隨後於22℃下平衡30分鐘。對於5-HT₇ 檢定，藉由HTRF偵測，反應產物為cAMP。

為量測5-HT_2A 促效作用，將本發明化合物、參考促效劑或HBSS緩衝液(基礎對照)添加至細胞中且使用微量培養板讀取器量測螢光強度之變化。對於經刺激之對照量測，添加100nM之5-HT於獨立檢定孔中。結果表示為對100nM 5-HT之對照反應的百分比。標準參考促效劑為5-HT，在各實驗中在若干種濃度下進行測試以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC₅₀ 值。

為量測拮抗作用，添加本發明化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝液，接著添加3nM 5-HT(5-HT_2A )、100nM 5-HT(5-HT₇ )或HBSS緩衝液(基礎對照)，接著進行螢光量測。結果表示為對3nM 5-HT之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為酮色林(5-HT_2A )或美舒麥角(5-HT₇ )，在各實驗中在若干種濃度下進行測試以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其IC₅₀ 值。於3μM或低於3μM下使用DMSO作為媒劑來篩檢化合物。檢定結果呈現於表11中。

實例B7：測定本發明化合物之血清素(5-羥色胺)5-HT ₆ 促效/拮抗活性

為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，將人類重組5-HT₆ 受體轉染於CHO細胞中(Kohen,R.,Metcalf,M.A.,Khan,N.,Druck,T.,Huebner,K.,Lachowicz,J.E.,Meltzer,H.Y.,Sibley,D.R.,Roth,B.L.及Hamblin,M.W. Cloning,characterisation and chromosomal localization of a human 5-HT₆ serotonin receptor,J. Neurochem.,66:47,1996)且藉由使用均相時差式螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence，HTRF)偵測方法量測本發明化合物對cAMP產生之作用來測定其活性。將細胞懸浮於補充有HEPES 20mM(pH 7.4)及500μM IBMX之HBSS緩衝液中，且接著分布於微量培養板中，並於37℃下在本發明化合物或參考促效劑或拮抗劑不存在(對照)或存在下培育45分鐘。

對於促效測定、經刺激之對照量測，獨立檢定孔含有10μM 5-HT。培育之後，細胞溶解且添加螢光受體(D₂ 標記之cAMP)及螢光供體(經銪穴狀化合物標記之抗cAMP抗體)。於室溫下60分鐘後，使用微量培養板讀取器，在1ex=337nm及1em=620nm及665nm下量測螢光轉移。藉由將665nm下量測之信號除以620nm下量測之信號(比率)來測定cAMP濃度。

結果表示為對10μm 5-HT之對照反應的百分比。標準參考促效劑為5-HT，在各實驗中在若干種濃度下進行測試以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC₅₀ 值。

對於拮抗測定，添加最終濃度為100nM之參考促效劑5-HT。對於基礎對照量測，獨立檢定孔不含5-HT。於37℃下培育45分鐘後，細胞溶解且添加螢光受體(D₂ 標記之cAMP)及螢光供體(經銪穴狀化合物標記之抗cAMP抗體)。

於室溫下60分鐘後，如上所述量測螢光轉移。結果表示為對100nM 5-HT之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為梅塞平(methiothepin)。

實例B8：測定化合物之多巴胺D _2L 拮抗活性

為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中穩定表現之人類重組多巴胺D_2L 受體(Senogles SE等人J Biol Chem. 265(8):4507,1990)。將本發明化合物於經改良HEPES緩衝液(20mM HEPES(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl₂ 、1mMDTT、1mM EDTA)中與膜(0.1mg/mL)及10mM GDP一起預先培育20分鐘且於30℃下添加閃爍親近檢定(SPA)珠粒，再歷時60分鐘。由0.3nM[³⁵ S]GTPγS開始反應，再歷時15分鐘培育期。相對於1mM多巴胺反應，本發明化合物使[³⁵ S]GTPγS結合增加達50%或50%以上(350%)指示可能的多巴胺D_2L 受體促效活性。本發明化合物抑制由10μM多巴胺誘導之[³⁵ S]GTPγS結合反應增加達50%或50%以上(350%)指示受體拮抗活性。於3μM或低於3μM下使用0.4% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。檢定結果以特異性結合之反應百分比形式呈現於表12中。

實例B9：測定本發明化合物之多巴胺D _2S 拮抗活性

為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中穩定表現之人類重組多巴胺D_2S 受體(Gilliland SL及Alper RH. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 361:498,2000)。將本發明化合物於經改良HEPES緩衝液(20mM HEPES(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl₂ 、1mM DTT、1mM EDTA)中與膜(0.05mg/mL)及3μM GDP一起預先培育20分鐘且接著於30℃下添加閃爍親近檢定(SPA)珠粒，再歷時60分鐘。由0.3nM[³⁵ S]GTPγS開始反應，再歷時30分鐘培育期。相對於100μM多巴胺反應，本發明化合物使[³⁵ S]GTPγS結合增加達50%或50%以上(350%)指示可能的多巴胺D_2S 受體促效活性。本發明化合物抑制由3μM多巴胺誘導之[³⁵ S]GTPγS結合反應增加達50%或50%以上(350%)指示受體拮抗活性。於3μM或低於3μM下使用0.4% DMSO作為媒劑來篩檢化合物。檢定結果以特異性結合之反應百分比形式呈現於表13中。

實例B10：在組織胺H ₁ 功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性

為在功能檢定中測定本發明化合物之促效或拮抗活性，使用在人類胚腎(HEK-293)細胞中表現之人類重組組織胺H₁ 受體(Miller,T.R.,Witte,D.G.,Ireland,L.M.,Kang,C.H.,Roch,J.M.,Masters,J.N.,Esbenshade,T.A及Hancock,A.A. J. Biomol. Screen.,4:249-258,1999)。將細胞懸浮於DMEM緩衝液中且接著分布於微量培養板中。將與游離胞內Ca²⁺ 離子濃度成比例變化之細胞質鈣螢光指示劑於補充有20mM Hepes(pH 7.4)之HBSS緩衝液中與羧苯磺胺混合，且接著添加至各孔中，且於37℃下與細胞一起平衡30分鐘，隨後於22℃下再平衡30分鐘。為量測促效作用，將本發明化合物、參考促效劑或HBSS緩衝液(基礎對照)添加至細胞中且使用微量培養板讀取器量測螢光強度之變化。對於經刺激之對照量測，添加10μM之組織胺於獨立檢定孔中。

結果表示為對10μM組織胺之對照反應的百分比。標準參考促效劑為組織胺，在各實驗中在若干種濃度下進行測試以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其EC₅₀ 值。

為量測拮抗作用，添加本發明化合物、參考拮抗劑或HBSS緩衝液，接著添加300nM組織胺或HBSS緩衝液(基礎對照)，接著進行螢光量測。結果表示為對300nM組織胺之對照反應的抑制百分比。標準參考拮抗劑為酮色林，在各實驗中在若干種濃度下進行測試以產生濃度-反應曲線，自該曲線計算其IC₅₀ 值。於3μM或低於3μM下使用DMSO作為媒劑來篩檢化合物。

實例B11：使用放射性配位體結合競爭檢定測定本發明化合物與5-HT _1B 受體之結合活性

為測定本發明化合物與人類重組血清素5-HT_1B 受體之結合活性，擴增表現人類5-HT_1B 重組受體之CHO-K1細胞株以製備用於整項研究中之放射性配位體結合檢定之膜。藉由依次添加50μL濃度遞增之測試化合物或參考配位體(5-HT，Sigma，H-9523)(用以下結合緩衝液稀釋：50mM Tris(pH 7.4)、12.5mM MgCl₂ 、0.1%抗壞血酸、1mM EDTA(pH 7.4))、25μL[³ H]5-CT(Amersham，TRK1038，用檢定緩衝液稀釋至0.6nM之最終濃度)及25μL 5-HT_1B 膜萃取物(每孔7μg)於96孔板(Master Block,Greiner,786201)之各孔中，來執行對5-HT_1B 之放射性配位體結合競爭。藉由與200倍過量之5-HT共培育來測定非特異性結合。將培養板於25℃下在水浴中培育，且接著經具有過濾單元(Perkin Elmer)之GF/B過濾器(Perkin Elmer，6005177，於室溫下在0.5% PE1中預浸泡2小時)過濾。用0.5mL冰冷洗滌緩衝液(50mM Tris(pH 7.4))洗滌過濾器3次。添加50μL Microscint 20(Packard)，且於迴轉式震盪器上培育培養板15分鐘，並接著用TopCount^TM 計數，每孔1分鐘。

在每一實驗日且在測試化合物之前，在若干種濃度下一式兩份(n=2)測試參考化合物以獲得劑量-反應曲線及評估之IC₅₀ 值。將由此獲得之測試之參考值與由相同受體獲得之歷史值作比較且用於驗證實驗階段。只有在發現參考值在與歷史值間隔0.5 logs內時，階段才視為有效。對於此5-HT_1B 檢定，參考化合物5-HT具有2.63nM之IC₅₀ (歷史IC₅₀ 為4.7nM)。對於重複測定，測試中所允許之最大變率為重複實驗之平均值+/-20%。

在放射性配位體結合競爭檢定中在一濃度5μM下一式兩份測試化合物對人類5-HT_1B 受體之結合活性。用XLfit(IDBS)軟體，使用應用於S形劑量-反應模型之非線性回歸分析來自測試化合物之劑量-反應數據。

檢定結果以結合百分比平均值形式呈現於表14中。

表14：本發明化合物之5-HT _1B 放射性配位體結合活性

在5-HT_1B 放射性配位體結合競爭檢定中在0.08、0.31、1.2、4.9、19.5、78.1、312.5、1250、20000及50000nM之濃度下一式兩份再次測試化合物91。用XLfit(IDBS)軟體，使用應用於S形劑量-反應模型之非線性回歸分析劑量-反應數據。檢定結果以結合百分比平均值及IC₅₀ 形式呈現於表15中。

實例B12：使用水母發光蛋白(Aequorin)、cAMP及GTPγS功能檢定測定對重組多巴胺D _2L 及血清素5-HT _2A 受體之功能活性

為用水母發光蛋白、GTPγS及cAMP功能檢定研究本發明化合物對人類重組多巴胺D_2L 之功能活性以及用水母發光蛋白研究本發明化合物對人類重組血清素5-HT_2A 受體之功能活性，使用表現D_2L 或5-HT_2A 重組受體之CHO-K1細胞株、線粒體脫輔基水母發光蛋白(apoaequorin)及Ga16進行水母發光蛋白檢定。使用表現重組D_2L 受體之CHO-K1細胞株進行cAMP檢定且經擴增以製備用於GTPγS檢定之膜。

水母發光蛋白檢定程序：藉由用PBS-EDTA(5mM EDTA)溫和沖洗，使在測試前於不含抗生素之培養基中生長18小時之水母發光蛋白多巴胺D_2L (FAST-0101A)或血清素5-HT_2A (FAST-0505A)細胞脫落，藉由離心回收且再懸浮於「檢定緩衝液」(含有HEPES之DMEM/HAM's F12，不含酚紅+不含0.1% BSA蛋白酶)中。於室溫下將細胞與腔腸素h(Coelenterazine h)(Molecular Probes)一起培育至少4小時。在測試本發明化合物之前，產生參考化合物之劑量反應曲線。D_2L 參考促效劑及拮抗劑分別為喹吡羅(quinpirol)(Tocris,1061)及氟哌啶醇(haloperidol)(Tocris,0931)。5-HT_2A 參考促效劑及拮抗劑分別為a-甲基-5-HT(Sigma,M-110)及酮色林(Tocris,908)。對於促效測試，將50μL細胞懸浮液注射於塗在96孔板中之50μL測試化合物或參考促效劑上。使用濱松功能性藥物篩檢系統6000(Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000，FDSS 6000)記錄所得光發射。在第一次注射後培育15分鐘之後，將濃度對應於EC₈₀ 之100μL參考促效劑注射於細胞懸浮液與測試化合物之100μL混合物上以進行拮抗測試。使用與促效測試相同之光度計記錄所得光發射。為使培養板及不同實驗之間所記錄之光發射標準化(測定「100%信號」)，一些孔含有100μM毛地黃皂苷(digitonin)或飽和濃度之ATP(20μM)。培養板亦含有濃度等於在測試驗證期間獲得之EC₁₀₀ 及EC₈₀ 的參考促效劑。在以下毫微莫耳濃度下一式兩份測試化合物對人類多巴胺D_2L 受體(FAST-0101A)及血清素5-HT_2A 受體(FAST-0505A)之促效及拮抗活性：促效(nM)：10、30、100、300、1000、3000、10000、30000；拮抗(nM)：5、15、50、150、500、1500、5000、15000。

對D_2L 受體之促效/拮抗活性的結果呈現於表16中。

對5-HT_2A 受體之促效/拮抗活性的結果呈現於表17中。

cAMP檢定程序：用PBS-EDTA(5mM EDTA)使在不含抗生素之培養基中生長至對數中期之D_2L CHO-K1細胞(FAST-0101C)脫落，離心且以每毫升2.1×10⁵ 個細胞之濃度再懸浮於檢定緩衝液(KRH，1mM IBMX)中。在96孔板中進行測試。對於促效測試，將12μL細胞(每孔2,500個細胞)與6μL濃度遞增之測試化合物或參考促效劑及6μL最終濃度10μM之弗斯可林(Forskolin)(Calbiochem，目錄號344270)混合。對於拮抗測試，將12μL細胞(每孔2,500個細胞)與6μL濃度遞增之測試化合物或參考拮抗劑混合。於室溫下培育10分鐘後，添加最終濃度10μM之弗斯可林與最終濃度對應於EC₈₀ 之參考促效劑的混合物6μL。接著於室溫下培育培養板30分鐘。在培育期間，根據製造商說明書(來自CiS-Bio International之HTRF套組，目錄號62AM2PEB)製備抗cAMP穴狀化合物抗體(K)及cAMP-D₂ (D₂ )。依序將12μL cAMP-D₂ 溶液、12μL K溶液添加至各孔中。接著藉由頂部密封來覆蓋培養板且於室溫下培育至少1小時。接著於Rubystar上讀取培養板數據，且藉由非線性回歸，使用單位點模型分析數據。在以下毫微莫耳濃度下一式兩份測試化合物對人類多巴胺D_2L 受體(FAST-0101C)之拮抗活性：拮抗(nM)：5、15、50、150、500、1500、5000、15000。

對D_2L 受體之拮抗活性的結果呈現於表18中。

GTPγS檢定程序：檢定緩衝液[20mM HEPES(pH 7.4)；100mM NaCl、10μg/mL皂素、30mM MgCl₂ ]；膜[於冰上解凍重組CHO-K1-D_2L 膜萃取物且用檢定緩衝液稀釋，得到1mg/mL(10μg/10μL)且保持於冰上]；GDP[用檢定緩衝液稀釋，得到3μM最終濃度]；珠粒[PVT-WGA(Amersham,RPNQ0001)，以25mg/mL(0.25mg/10μL)用檢定緩衝液稀釋]；GTPγ³⁵ S[(PerkinElmer NEG030X)，用檢定緩衝液稀釋，得到0.1nM最終濃度]；配位體[喹吡羅(Tocris,1061)作為參考促效劑且氟哌啶醇(Tocris,0931)作為參考拮抗劑，用檢定緩衝液稀釋]。將膜與GDP混合(體積：體積)且於冰上培育至少15分鐘。同時，在即將開始反應之前，將GTPγ[³⁵ S]與珠粒混合(體積：體積)。對於促效測試，依次添加以下試劑於Optiplate(Perkin Elmer)之各孔中：50μL測試或參考配位體、20μL膜：GDP混合物、10μL檢定緩衝液及20μL GTPγ[³⁵ S]：珠粒混合物。對於拮抗測試，依次添加以下試劑於Optiplate(Perkin Elmer)之各孔中：50μL測試或參考配位體、20μL膜：GDP混合物，且接著在於室溫下培育15分鐘後，10μL歷史EC₈₀ 濃度之參考促效劑及20μL GTPγ[³⁵ S]：珠粒混合物。用頂部密封覆蓋培養板，於迴轉式震盪器上混合2分鐘，且接著於室溫下培育1小時。接著於2000rpm下離心培養板10分鐘，於室溫下培育1小時且用Perkin Elmer TopCount讀取器計數，每孔1分鐘。在以下毫微莫耳濃度下一式兩份測試化合物對人類多巴胺D_2L 受體(FAST-0101G)之拮抗活性：拮抗(nM)：5、15、50、150、500、1500、5000、15000。

對D_2L 受體之拮抗活性的結果呈現於表19中。

實例B13：與本發明化合物一起培養之神經元之神經突生長增加

實例B13-A 皮質神經元之神經突生長

測試化合物以測定其刺激皮質神經元之神經突生長的能力。使用標準方法分離皮質神經元。為分離原代大鼠皮質神經元，於萊氏培養基(Leibovitz's medium)(L15；Gibco)中製備來自妊娠17天之懷孕大鼠的胎兒大腦。切下皮質且移除腦膜。使用胰蛋白酶(Gibco)與DNA酶I解離皮質C。用吸管在具有10%胎牛血清(「FBS」)(Gibco)之杜爾貝科氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle Media，「DMEM」；Gibco)中搗磨細胞30分鐘，且於室溫下於350×g下離心10分鐘。將細胞懸浮於補充有2% B27(Gibco)及0.5mML-麩胺醯胺(Gibco)之神經基質培養基中。將細胞以塗有聚-L-離胺酸之培養板每孔30,000個細胞維持於37℃、5% CO₂ -95%空氣氛圍下。黏著後，將媒劑對照或不同濃度之本發明化合物添加至培養基中。使用BDNF(50ng/mL)作為神經突生長之陽性對照。處理後，用磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」；Gibco)洗滌培養物且固定於2.5%戊二醛之PBS溶液中。生長3天後，細胞固定。在每一條件下用相機拍攝具有神經突之細胞的若干張(約80張)照片。藉由使用來自Image-Pro Plus(France)之軟體分析照片來進行長度量測。結果以平均值(s.e.m.)表示。使用單因子變異數分析(one way analysis of variance，ANOVA)執行數據之統計分析。

大鼠混合皮質培養物中之神經突生長

由E18韋斯大鼠胚胎製備皮質混合培養物。切下皮質且將該組織切成小塊。藉由與DNA酶及木瓜蛋白酶一起培育15分鐘來分離細胞。藉由離心(1500rpm，5分鐘)收集細胞。用吸量管搗磨該組織，且使用微島(micro-islet)方案將細胞塗於塗有聚-L-離胺酸之48孔上，於補充有2mM麩醯胺酸、0.1μg/mL慶大黴素(gentami-cin)、10%熱滅活胎牛血清(FBS-HI)及10%熱滅活馬血清(HS-HI)之MEM中(25μl培養基中20 000個細胞)。在細胞附著於孔後，向孔中添加250μl培養基。塗鋪後4小時，將培養基換成含有0.5nM、5nM及50nM濃度之測試化合物的新鮮培養基(具有補充物及5% HS-HI之MEM)。使用BDNF(50ng/mL、100ng/mL及/或150ng/mL)及/或NGF(50ng/mL及/或100ng/mL)作為陽性對照。在活體外2天後，在固定細胞之前，自培養板收集細胞之條件培養基。將培養基樣品於13000rpm離心3分鐘以除去細胞碎片。將樣品儲存於-20℃以供稍後分析。細胞用甲醛固定且加工用於免疫細胞化學。使用製造商(Promega，BDNF Emax免疫檢定系統，目錄號：G7610)說明書，用BDNF ELISA測定條件培養基中之BDNF含量。

用0.01M PBS中之4%甲醛固定培養物30分鐘且用PBS洗一次。首先使固定細胞可滲透且藉由與含有1%牛血清白蛋白及0.3% Triton X-100於PBS中之阻斷緩衝液一起培育30分鐘來阻斷非特異性結合。使用兔抗MAP-2(於阻斷緩衝液中稀釋1:1000，AB5622，Chemicon)作為初級抗體。細胞與初級抗體一起於+4℃培育48小時，用PBS洗且與結合Alexa Fluor568之二級抗體山羊抗兔IgG(1:200，A11036，Molecular Probes)一起於室溫培育2小時。藉由裝有適當濾光片裝置之螢光顯微鏡觀察免疫陽性細胞，且藉由高解析度影像捕捉進行記錄。計數每域(每孔4個域)之細胞數目，且使用Image Pro Plus軟體定量神經突生長。

所用每一化合物濃度之孔數目為6個(n=6)。所有數據均以平均值±標準偏差(SD)或平均值標準誤差(SEM)形式呈現，且在p<0.05層面之差異視為統計上顯著。使用StatsDirect統計軟體執行統計分析。藉由使用單因子ANOVA、隨後進行杜氏檢驗(Dunnet's test)(與媒劑處理組比較)來分析組平均值之間的差。

實例B13-B 大鼠混合皮質培養物中之神經突生長

評估本發明化合物對大鼠混合神經元培養物中之神經突生長的作用。在E18韋斯大鼠胚胎上製備培養物，且在塗鋪後4小時將本發明化合物以及陽性對照(BDNF及NGF)引入培養物中。使用MAP-2抗體及螢光二級抗體加工經福馬林(Formalin)固定之細胞，用於免疫細胞化學。使用影像分析軟體定量神經突生長，且分析未經處理及經處理之培養物中的細胞數目、神經突之量及長度。

由E18韋斯大鼠胚胎(National Animal Center,Kuopio,Finland)製備混合皮質培養物。切下皮質且將組織切成小塊。藉由與DNA酶及木瓜蛋白酶一起培育15分鐘來分離細胞。藉由離心(1500rpm，5分鐘)收集細胞。搗磨組織且將細胞塗於塗有聚-L-離胺酸之48孔板上補充有2g/L葡萄糖、2mM麩醯胺酸、10μg/mL慶大黴素、10% HS-HI及10%熱滅活胎牛血清(FBS-HI)之MEM中，且維持於+37℃、5% CO₂ /95%空氣下。塗鋪後4小時，將測試化合物83(0.5nM、5nM、50nM)及陽性對照(50ng/mL之BDNF；75ng/mL之NGF)用吸管移至各孔上之MEM +補充劑+ 5% HS-HI中。於+37℃、5% CO₂ /95%空氣下培育細胞48小時。用4%甲醛固定細胞且用PBS洗滌兩次。將細胞與初級MAP-2抗體(Chemicon,1:1000)一起於+4℃下培育隔夜。洗滌後，將細胞與AlexaFluor568山羊抗兔二級抗體(Molecular Probes，1:200)一起於室溫下培育2小時。洗滌後，使用裝備有適當濾光片裝置之Olympus IX71顯微鏡獲得數位影像。使用ImagePro Plus軟體分析細胞數目及過程之量及長度。

所用每一化合物濃度之孔數目為6個(n=6)。研究以下濃度之化合物83(0.5nM、5nM、50nM)。使用StatsDirect統計軟體執行統計分析。使用單因子ANOVA，隨後進行杜氏檢驗(與媒劑處理組比較)來分析各值。結果以平均值+標準偏差(SD)形式呈現且在P<0.05層面之差異視為統計上顯著。結果展示於圖14中。

平均過程+分枝數目：分析來源於主要過程之過程分枝的數目且以平均過程+分枝數目形式研究。50nM之化合物83顯著增加分枝過程之數目，BDNF及NGF亦如此。

實例B14：使用活體內模型評估化合物增強經莨菪鹼(scopolamine)處理之大鼠的認知、學習及記憶 實例B14-A

使用由Ennaceur及Delacour在大鼠中開發之雙試驗物體識別模式作為偶發性短期記憶之模型。Ennaceur,A.及Delacour,J.(1988),Behav. Brain Res. 31:47-59。該模式係基於齧齒動物之自發探索活動且不涉及規則學習或強化。該新穎物體識別模式對衰老及膽鹼激導性功能障礙之影響敏感。參見例如Scali,C.等人,(1994),Neurosci. Letts. 170:117-120；及Bartolini,L.等人,(1996),Biochem. Behav. 53:277-283。

自Centre d'Elevage(Rue Janvier,B.P. 55,Le Genest-Saint-Isle 53940,France)獲得重220-300公克之間、6至7週齡之間的雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawley rat)。將動物以2至4隻為一組在以下標準條件下圈養於聚丙烯籠中(佔地面積為1032cm² )：於室溫(22±2℃)下，在12小時光/12小時暗循環下，提供食物及水隨意取食。在實驗開始前，使動物適應環境條件至少5天，且在其尾部用不能消除之標記物編號。

實驗場所為漆成深藍色之方形木箱(60cm×60cm×40cm)，其中在透明譜萊玻璃(plexiglass)底板下方有15cm×15cm之黑色方格。在各試驗之間用水清潔該場所及置於場所內之物體，以消除大鼠留下之任何嗅跡。將場所置於僅由鹵素燈照明之暗室中，該鹵素燈指向頂板以在該箱中產生約60勒克司(lux)之均勻微光。在測試前一天，在兩個物體存在下使動物自由探索實驗場所3分鐘(適應)。在測試之前至少30分鐘，將待測試之動物置於實驗室中。

新穎物體識別測試包含兩次相隔120分鐘或24小時之時間間隔的試驗。當使用諸如膽鹼激導性拮抗劑莨菪鹼之破壞記憶之藥劑時，120分鐘之試驗間時間間隔為較佳。或者，當研究自然遺忘對新穎物體識別任務之影響時，使用24小時之試驗間時間間隔。在第一次或獲得性試驗(T₁ )期間，將大鼠置於已預先置放兩個相同物體之場所中。測定各動物完成15秒物體探索所需之時間，截止時間為4分鐘。認為探索為引導鼻子在距離物體小於2公分(「cm」)處及/或接觸物體。在第二次或測試性試驗(T₂ )期間，第一次試驗中所提供之物體中之一者由未知或新穎物體替換，而第二個熟悉物體留在原地。將大鼠放回場所中3分鐘，且測定對兩個物體之探索。對T₁ 及T₂ 期間大鼠之運動活性(大鼠穿過在透明譜萊玻璃底板下方可見之網格線的次數)進行評分。在實驗結束時，藉由腹膜內給與過劑量之戊巴比妥(pentobarbital)處死該等大鼠。

量測以下參數作為新穎物體識別任務之一部分：(1)在T₁ 期間達到15秒物體探索所需之時間；(2)T₁ 期間之運動活性(穿過線之數目)；(3)在T₂ 期間主動探索熟悉物體耗費之時間(T_熟悉 )；(4)在T₂ 期間主動探索新穎物體耗費之時間(T_新穎 )；及(5)T₂ 期間之運動活性(穿過線之數目)。估算在T₂ 期間主動探索新穎物體耗費之時間與在T₂ 期間主動探索熟悉物體耗費之時間之間的差(ΔT_新穎 -T_熟悉 )。亦得出各組中T_新穎 -T_熟悉 大於或等於5秒之動物的百分比；描述為良好學習者之百分比。

將未達最低物體探索程度之動物自研究中排除，因為該等動物天生具有低自發探索程度。因此，研究中僅包括探索物體至少5秒(T_新穎 +T_熟悉 >5秒)之大鼠。

將動物隨機分成14個為一組。如下向各組動物投與本發明化合物及對照：使用純水或生理食鹽水作為媒劑，每天新鮮製備濃度為0.25mg/mL之化合物溶液。同時投與於每天新鮮製備之生理食鹽水單一溶液(5mL/kg)中的用作陽性對照之多奈哌齊(donepezil)及莨菪鹼。莨菪鹼係購自Sigma Chemical Co.(目錄號S-1875；St. Quentin Fallavier,France)，將其溶解於生理食鹽水中，達0.06mg/mL之濃度。

在獲得性試驗(T₁ )之前的40分鐘，腹膜內投與多奈哌齊或其媒劑及莨菪鹼。在獲得性試驗(T₁ )之前的25分鐘，亦即投與莨菪鹼後5分鐘，藉由管飼法投與化合物或其媒劑。對於腹膜內投與之化合物，投藥量為每公斤體重5mL，且對於經口投與之化合物，投藥量為10mL/kg。

測定本發明化合物之識別評分及良好學習者之百分比。

實例B14-B

使用由Ennaceur及Delacour在大鼠中開發之雙試驗物體識別模式作為偶發性短期記憶之模型。Ennaceur,A.及Delacour,J.(1988),Behav. Brain Res. 31:47-59。該模式係基於齧齒動物之自發探索活動且不涉及規則學習或強化。該新穎物體識別模式對衰老及膽鹼激導性功能障礙之影響敏感。參見例如Scali,C.等人,(1994),Neurosci. Letts. 170:117-120；及Bartolini,L.等人,(1996),Biochem. Behav. 53:277-283。

使用174-186隻雄性斯普拉-道來氏大鼠(Centre d'Elevage R. Janvier, B.P. 55,53940 Le Genest-Saint-Isle,F.)進行實驗。143-146隻大鼠符合實驗程序中所述之入選標準。另外，使用24隻伴隨動物進行藥物動力學分析。大鼠(主要研究及藥物動力學研究)在實驗開始時重達233g至283g之間(6-7週齡)。將動物以2-4隻為一組在以下標準條件下圈養於聚丙烯籠中(佔地面積=1032cm² )：室溫(22±2℃)，濕度測定(55±10%)，光/暗循環(12小時/12小時)，空氣更換：15-20體積/小時，可隨意取食水及食物(SAFE A04)。在實驗前使大鼠適應環境條件至少5天。藉由用不能消除之標記物標記尾部，對大鼠編號。

製備化合物88或90(濃度為0.003、0.01、0.03、0.1、0.3及1mg/mL)於作為媒劑之注射用水中之5% PEG200中的溶液。每一給藥日均新鮮製備各溶液。化合物88或90之劑量以二鹽酸鹽形式表示。無需校正因子。將多奈哌齊鹽酸鹽溶解於注射用水中。多奈哌齊之劑量以鹽酸鹽形式表示。將PEG200溶解於注射用水中。對於經口投藥途徑，投藥量為每公斤體重10mL，且對於腹膜內投藥途徑，投藥量為每公斤體重5mL。每一給藥日均新鮮製備各溶液。

實驗場所為漆成深藍色之方形木箱(60×60×40cm)，其中在透明譜萊玻璃底板下方有15×15cm漆成黑色之方格。在各試驗之間使用水清潔該場所及物體以消除大鼠留下之嗅跡。將場所置於僅由鹵素燈照明之暗室中，該鹵素燈朝向頂板且在該箱中產生均勻微光(約60勒克司)。在測試之前至少30分鐘，將待測試之動物置於實驗室中。在測試前一天，在兩個物體存在下使大鼠自由探索箱3分鐘(適應)。

使大鼠經受兩次相隔24小時之試驗間時間間隔的試驗。在第一次試驗(獲得性試驗，T₁ )期間，將大鼠置於含有2個相同物體之場所中，且測定各動物完成15秒物體探索所需之時間，截止時間為4分鐘。認為探索為引導鼻子在距離物體小於2cm處及/或接觸物體。對於第二次試驗(測試性試驗，T₂ )，第一次試驗中所提供之物體中之一者由未知物體(新穎物體)替換，將大鼠放回場所中3分鐘且測定對各物體之探索。對於T₁ 與T₂ ，對大鼠之運動活性進行評分。研究中使用最低物體探索程度之標準以排除具有天生低自發探索程度之動物：研究中僅包括在測試性試驗期間最低物體探索程度為5秒(新穎+熟悉=5秒)之動物。

18隻為一組，將大鼠隨機化以構成以下各組：1)媒劑(5% PEG200水溶液)，口服；2)化合物88或90(0.03mg/kg)，口服；3.化合物88或90(0.1mg/kg)，口服；4)化合物88或90(0.3mg/kg)，口服；5)化合物88或90(1mg/kg)，口服；6)化合物88或90(3mg/kg)，口服；7)化合物88或90(10mg/kg)，口服；8)1mg/kg多奈哌齊，腹膜內。在T₁ 之前的30分鐘投與媒劑、化合物88或90或多奈哌齊。因為經口投藥途徑為所欲之臨床投藥途徑，所以使用其來評估化合物88或90之促記憶(promnesiant)作用。

量測以下參數：1)T₁ 時達到15秒物體探索所需之時間(秒)；2)T₁ 時之運動活性(穿過線之數目)；3)T₂ 時主動探索熟悉物體耗費之時間(秒)=TF；4)T₂ 時主動探索新穎物體耗費之時間(秒)=TN；5)T₂ 時之運動活性(穿過線之數目)。所有參數均使用SAS軟體(8.2版)分析。用0.05之α層面執行統計檢驗。計算以下參數：1)計算Δ(Δ=TN-TF)且其表示在T₂ 期間主動探索新穎物體耗費之時間(TN)與在T₂ 期間主動探索熟悉物體耗費之時間(TF)之間的差；2)根據下式[(TN-TF)/(TN+TF)×100]計算識別指數(RI)且其表示在T₂ 期間探索新穎物體之時間與探索熟悉物體之時間之間的差，其以在T₂ 期間探索兩個物體之總時間的百分比表示。得到呈現各組之個體數據以及描述性統計(n、平均值、SD、SEM、最小值、中值及最大值)之表格及各組之圖。另外，得到呈現在T₂ 期間「良好學習者」之百分比的圖。當動物顯示TN-TF值=5秒時，其被視為「良好學習者」。

對於各實驗，如下分析T₁ 時達到15秒物體探索所需之時間、T₁ 時之運動活性、T₂ 時之運動活性及RI：1)對獨立樣本使用雙側學生t檢驗(two-sided Student's t test)來比較媒劑與多奈哌齊；2)使用單因子ANOVA比較媒劑與化合物88或90劑量(分組)。當發現小組效應顯著時，使用杜氏檢驗來相對於媒劑檢驗各劑量。

對於各實驗，用以下方法評估及分析T₂ 時主動探索新穎物體耗費之時間(TN)與T₂ 時主動探索熟悉物體耗費之時間(TF)之間的差(Δ=TN-TF)：1)對獨立樣本使用雙側學生t檢驗來比較媒劑與多奈哌齊；2)使用單因子ANOVA比較媒劑與化合物88或90劑量(分組)。當發現小組效應顯著時，使用杜氏檢驗來相對於媒劑檢驗各劑量；3)組內分析：對成對樣本使用雙側學生t檢驗來研究各組內之Δ。

由動物達到15秒主動物體探索所需之時間來評估任務之獲得(T₁ 持續時間)。藉由評估在T₂ 期間主動探索新穎(TN)及熟悉(TF)物體耗費之時間(Δ=TN-TF)及評估根據下式[(TN-TF)/(TN+TF)×100]所計算之識別指數(RI)，來評估記憶效能。另外，評估T₂ 期間各實驗組中顯示N-F值=5秒之動物的百分比，此等動物被視為「良好學習者」。藉由在T₁ 及T₂ 期間所穿過之線的平均數目來評估動物之運動活性。執行獲得性試驗(T₁ )，直至大鼠完成15秒之主動物體探索，截止時間為4分鐘。將在T₁ 期間超過4分鐘截止時間之大鼠自研究中排除。另外，此研究中使用最低物體探索程度之標準來排除在T₂ 期間具有低探索程度之動物：研究中僅包括最低物體探索程度為5秒(TN+TF=5秒)之動物。

T₂ 時化合物88對物體探索之作用的結果展示於圖3A及3B中。T₂ 時化合物90對物體探索之作用的結果展示於圖4A及4B中。

該等結果說明，在雙試驗物體識別記憶任務之大鼠模型中，在自然遺忘之情況下，0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90在單一經口投藥後顯示認知增強活性。更特定言之，在T₁ 之前的30分鐘單一經口投與0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90能夠延緩自然遺忘之發作。在研究中用作陽性參考化合物之多奈哌齊(1mg/kg，腹膜內)在此等實驗條件下顯示明顯的促認知活性。

在獲得性試驗(T₁ )期間，經受物體識別任務之動物必須探索同一物體之兩個複本共15秒。因此，T₁ 持續時間視各個體而定。由藥理學藥劑處理後T₁ 持續時間之顯著變化可表明此藥劑對任務之動機及/或注意成份之作用。觀察到0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90對T₁ 持續時間無統計上顯著作用。因此，在本發明之實驗條件下，0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90不會改變大鼠行為之動機及/或注意成份。

在此任務中評估記憶效能對應於分析在T₂ 期間對兩類物體(新穎及熟悉)耗費之時間，識別記憶係由動物區別兩個物體之能力來評估。更確切而言，藉由比較測試性試驗期間探索新穎物體耗費之時間(TN)與探索熟悉物體耗費之時間(TF)(Δ=TN-TF)來評估記憶效能。

在研究之實驗條件下，評估自然遺忘情況對應於使用足夠長至使大鼠遺忘物體意義(新穎相對於熟悉)的ITI來分析測試性試驗期間之物體探索。在本發明之實驗條件(ITI=24小時)下，經媒劑處理之大鼠顯示低記憶效能，幾乎同等地探索新穎及熟悉物體，由此驗證自然忘記之實驗條件。當向大鼠投與多奈哌齊時，此等大鼠可區別兩個物體，由此顯示明顯的認知增強活性。

在自然遺忘之情況下評估在T₁ 之前的30分鐘單一經口投與化合物88或90(0.03、0.1、0.3、1、3或10mg/kg)對識別記憶之作用。由於此組中所包括之動物之數目低(n=2)，所以無法自實驗得到關於10mg/kg之化合物88或90具有促認知活性之結論，其中大部分經化合物88或90處理之大鼠無法達到第一次試驗之入選標準且顯示運動活性降低。結果顯示，經0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90處理之大鼠的記憶效能得到改善(如由TN-TF及RI值所示)，當對於0.1(化合物90)、0.3(化合物88)及1mg/kg之劑量，與媒劑相比(使用單因子ANOVA、隨後杜氏檢驗進行總體比較)時，此作用達到統計顯著性之臨限值。另外，顯示良好記憶效能之大鼠(亦即「良好學習者」動物)(Δ=5秒)的數目證實0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之化合物90及多奈哌齊的認知增強活性。在經口投與0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88及0.1、0.3及1mg/kg之化合物90後觀察到最大認知增強活性。

在T₁ 之前的30分鐘用0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物88或最多3mg/kg劑量之化合物90或多奈哌齊(1mg/kg)處理對T₁ 及T₂ 期間所評估之運動活性無統計上顯著之作用。然而，較高劑量之化合物90(10mg/kg)降低運動活性。

由此得出結論，在雙試驗物體識別任務中，0.03mg/kg至3mg/kg之化合物90在單一經口投藥後藉由延緩自然遺忘之發作而顯示明顯的認知增強活性，其中在0.1mg/kg與1mg/kg之間獲得最大功效。化合物90進一步顯示在0.3mg/kg之莨菪鹼存在下測試時具有活性。

實例B15：使用活體內模型測定化合物治療、預防精神分裂症(經PCP處理之動物之機能亢進)及/或延緩其發作及/或發展的能力

可使用精神分裂症之活體內模型來測定本文所述之化合物治療及/或預防精神分裂症及/或延緩其發作及/或發展的能力。

用於測試一或多種本文所述之化合物治療及/或預防精神分裂症及/或延緩其發作及/或發展之活性的一例示性模型採用苯環己哌啶(phencyclidine，PCP)，向動物(例如非靈長類動物(大鼠)或靈長類動物(猴))投與該藥物會導致類似於在患精神分裂症之人類中所見之功能障礙。參見Jentsch等人,1997,Science 277:953-955及Piercey等人,1988,Life Sci. 43(4):375-385。在此或其他動物模型中可採用標準實驗方案。一種方案涉及PCP誘發之機能亢進。

使用來自賈克森實驗室(Jackson Laboratories)(Bar Harbor,Maine)之雄性C57B1/6J小鼠。在小鼠6週齡時接收小鼠。接收後，對小鼠指定獨特鑑別號(尾部經標記)且以每籠4隻小鼠成組圈養於OPTF小鼠通風籠中。在研究其餘部分期間，所有動物均保持以4隻一組圈養。在測試前使所有小鼠均適應群體空間，歷時至少兩週，且隨後在平均8週齡時進行測試。在適應期間，對小鼠進行定期檢查、處理及稱重以確保足夠健康及適合。將動物維持在12小時/12小時光/暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間，且相對濕度維持在30%與70%之間。在研究持續時間期間提供食物及水隨意取食。在各測試中，將動物隨機分配至各處理組中。

此研究使用以下化合物：1)將化合物83、88、90(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)溶解於5% PEG-200之無菌水溶液中且在PCP注射之前的30分鐘經口投與；2)將氯氮平(Clozapine)(1.0mg/kg)溶解於10% DMSO中且在苯環己哌啶(PCP)注射之前的30分鐘腹膜內投與；3)將PCP(5.0mg/kg)溶解於無菌水中且在即將進行60分鐘測試之前腹膜內投與。所有化合物均以10mL/kg之劑量體積投與。

開放場地(open field，OF)測試評估運動行為，亦即量測基線下及對藥理學藥劑作出反應之小鼠運動活性。開放場地腔室為由紅外光束(16×16×16)包圍以量測水平及垂直活動之譜萊玻璃方形腔室(27.3×27.3×20.3cm；Med Associates Inc.,St Albans,VT)。分析經組態以將開放場地分成中心及周邊區域，使得紅外光束允許量測在場地中心及周邊處之活動。行進距離自小鼠移動時破壞之水平光束量測，而立起活動自破壞之垂直光束量測。在測試之前，將小鼠(每一處理組10至12動物)帶至活動實驗室，歷時至少1小時適應實驗室條件。每次操作測試8隻動物。向小鼠投與媒劑(例如10% DMSO或5% PEG200及1% Tween 80)、化合物90、氯氮平(陽性對照，腹膜內1mg/kg)且將其置於OF腔室中30分鐘，隨後對其注射水或PCP並放回OF腔室中60分鐘之時期。在各OF測試階段結束時，充分清潔OF腔室。

藉由變異數分析(ANOVA)，隨後適當時使用費雪測試(Fisher Test)進行事後比較(post hoc comparison)來分析數據。量測在PCP注射之前測試之最初30分鐘內的基線活動。量測在PCP注射之後60分鐘內PCP誘發之活動。自最終分析移除與平均值具有超過或低於2個標準偏差之統計離群值。若p<0.05，則作用被視為顯著的。

結果：總行進距離(中心+周邊)：經90分鐘測試，氯氮平及化合物88、90或83對OF中總行進距離之作用的時程分別呈現於圖1、2及10A/B中。ANOVA發現在各種情況下均具有顯著治療作用。

總立起(中心+周邊)：經90分鐘測試，氯氮平及化合物83對總立起之作用呈現於圖11A/B/C/D中。ANOVA發現顯著治療作用。

實例B16：使用活體內模型測定化合物治療、預防精神分裂症(經安非他命(amphetamine)處理之動物之機能亢進)及/或延緩其發作及/或發展的能力

使用來自合適供應商(例如賈克森實驗室(Bar Harbor,Maine))之雄性小鼠(多種品系，例如C57B1/6J)。通常在小鼠6週齡時接收小鼠。在測試之前，使小鼠適應群體空間，歷時至少兩週。在適應期間，對小鼠進行定期檢查、處理及稱重以確保足夠健康及適合，並維持在12小時/12小時光/暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間，且相對濕度維持在30%與70%之間。在研究持續時間期間提供食物及水隨意取食。在各測試中，將動物隨機分配至各處理組中。

使用開放場地測試(OF)評估運動活性。開放場地腔室為由紅外光束源(16×16×16)包圍之譜萊玻璃方形腔室(例如27.3×27.3×20.3cm；Med Associates Inc.,St Albans,VT)。圍欄經組態以將開放場地分成中心及周邊區域，且設置光電池束以量測在OF腔室之中心及周邊中的活動。自連續光束破壞量測水平活動(行進距離)及垂直活動(立起)。

在測試當天，在開始處理之前，將動物帶至實驗室中，以適應至少1小時。向動物投與媒劑、氟哌啶醇(陽性對照，腹膜內0.1mg/kg)或本發明化合物且將其置於OF中。記錄向各動物投與測試化合物之時間。記錄基線活動歷時30分鐘，隨後小鼠接收安非他命(4mg/kg)或水且將其放回OF腔室中歷時60分鐘之時期。在各開放場地測試階段結束時，充分清潔OF腔室。

通常各組測試10至12隻小鼠。測試化合物劑量通常在0.01mg/kg至60mg/kg之範圍內。

藉由變異數分析(ANOVA)，隨後適當時使用費雪測試進行事後比較來分析數據。量測在安非他命注射之前測試之最初30分鐘內的基線活動。量測在安非他命注射之後60分鐘內的安非他命誘發之活動。自最終分析移除與平均值具有超過或低於2個標準偏差之統計離群值。若p<0.05，則作用被視為顯著的。比較經化合物處理之組與經媒劑及陽性對照氟哌啶醇處理之組之間在安非他命投與後的總行進距離及總立起。

結果：總行進距離(中心+周邊)：經90分鐘測試，安非他命及化合物83對OF中之總行進距離之作用的時程呈現於圖12中。ANOVA發現顯著治療作用。

總立起(中心+周邊)：經90分鐘測試，安非他命及化合物83對總立起之作用呈現於圖13A/B中。ANOVA發現顯著治療作用。

實例B17：使用活體內條件迴避反應(CAR)模型測定化合 物治療、預防精神分裂症及/或延緩其發作及/或發展的能力 實例B17-A

已知所有目前批准之抗精神病藥劑(典型及非典型)均具有選擇性抑制大鼠之條件迴避反應(CAR)行為之能力。此證據使得CAR成為評估新穎化合物之抗精神病活性的主要測試之一。

在雄性韋斯大鼠中評估濃度包括0.1、0.3、1、3、10及20mg/kg之口服化合物83、88及90在條件迴避反應模型中的作用。在本發明研究中使用利培酮(risperidone)(0.3mg/kg，皮下)作為陽性參考化合物。

對於各測試階段，首先將動物置於具有帶電網格底板之穿梭箱中適應4分鐘之時間。接著使大鼠經受30次相隔在20秒與30秒之間隨機變化之試驗間時間間隔的試驗。各試驗由10秒光刺激(條件刺激，CS)，隨後在大鼠所在之區室中所提供之光存在下進行10秒足底電擊(非條件刺激，US)組成。若在試驗之最初10秒內動物移動至其他區室中，則終止光(不傳遞電擊)且反應記錄為迴避反應。若在足底電擊期間大鼠改變區室，則終止光及電擊且反應記錄為非條件反應。若在10秒光時期(CS)期間及10秒電擊+光時期(US+CS)期間大鼠未改變區室，則記錄逃逸失敗。若在試驗間時間間隔期間產生反應，則該反應記錄為試驗間穿越。每週訓練5天，一個階段為每天進行30次試驗，直至大鼠在至少兩個連續每日階段達到80%迴避反應之效能標準。一旦達到效能標準，則向各動物依次投與媒劑(15% HPBCD，口服)、化合物83、88或90(0.1、0.3、1、3、10及20mg/kg，口服)及利培酮(0.3mg/kg，皮下)。在2次處理之間允許48小時之最小洗淨時期。在洗淨時期期間，訓練動物，直至其恢復至少80%之迴避效能。

使用傅里德曼雙因子ANOVA(Friedman two-way ANOVA)藉由秩，隨後使用威爾卡遜配對符號秩檢驗(Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test)執行統計分析，以相對於經媒劑對照處理之大鼠測試所投測試化合物之各劑量。

概述不同濃度之化合物83、88及90對迴避反應之作用的結果以相對於測試前之迴避百分比形式一起呈現於圖9中。化合物83、88及90之基於事件數目之個體迴避反應結果分別呈現於圖16、17及18中。

當與媒劑相比時，利培酮(0.3mg/kg，皮下)顯著減少迴避反應數目(相對於處理前-61%)，但在7/12之動物中略微但顯著增加逃逸失敗之數目(4±1逃逸失敗相對於處理前0±0逃逸失敗)且顯著減少試驗間穿越之數目(相對於處理前-69%)，由此驗證此實驗。當與媒劑相比時，相對於處理前，化合物83、88及90各顯著且劑量依賴性地減少迴避反應數目。

實例B18：精神分裂症之陰性症狀亞慢性PCP誘發之社會互動缺失的動物模型

向人類以及實驗動物投與之苯環己哌啶(PCP)誘發全部範圍之精神分裂症症狀，包括陰性症狀及認知缺失。認為精神分裂症之主要症狀為作為陰性症狀群之一部分的社會隔離/退縮。在大鼠中用PCP亞慢性處理會導致社會退縮之明顯徵兆的發展，如與籠子入侵大鼠之互動時間不足所量測。

此研究中使用來自哈爾綸(Harlan)(Indiana)之雄性斯普拉-道來氏大鼠(到達時約150g)。接收後，將大鼠成組圈養於OPTI大鼠通風籠中。在研究其餘部分期間，將大鼠以每籠2-3隻為一組進行圈養。在適應期間，對大鼠進行定期檢查、處理及稱重以確保足夠健康及適合。將大鼠維持在12/12光/暗循環，其中上午7:00開燈。室溫維持在20℃與23℃之間，且相對濕度維持在30%與70%之間。在研究持續時間期間提供食物及水隨意取食。將動物隨機分配至各處理組中且按年齡平衡。測試日之間不干擾動物。

使用以下化合物。1)將化合物88或90(0.3、1及3mg/kg；口服)溶解於3% Tween及PBS中且在測試之前的30分鐘投與；2)將PCP(2mg/kg；皮下)溶解於生理食鹽水中且在測試日之前的5天，每日投與兩次；3)將氯氮平(2.5mg/kg；腹膜內)溶解於5% PEG:5% Tween 80之生理食鹽水溶液中且在測試之前30分鐘投與。所有化合物均以1mL/kg之劑量體積投與。

對於測試之前的5天，對大鼠注射PCP(2mg/kg；皮下)或生理食鹽水(皮下)，每日兩次。在第6天及在用媒劑、氯氮平或化合物90預處理30分鐘之後，將一對接受相同處理之互不熟悉的大鼠置於白色譜萊玻璃開放場地場所(24"×17"×8")中且使之彼此互動6分鐘。社會互動(『SI』)包括：嗅聞另一隻大鼠；為另一隻大鼠梳理毛；爬到另一隻大鼠身上或身下或周圍；跟隨另一隻大鼠；或探索另一隻大鼠之會陰區。被動接觸及主動接觸並不被視為社會互動之量度。由經訓練之觀察者記錄在6分鐘測試期間大鼠彼此互動耗費之時間。在不同大鼠之間充分清潔社會互動腔室。

藉由變異數分析(ANOVA)，隨後適當時進行事後分析(例如費雪、杜氏)來分析數據。若p<0.05，則作用被視為顯著的。

化合物88對互動時間之作用展示於圖5中。單因子ANOVA發現顯著治療作用。用PCP長期處理會顯著縮短大鼠之社會互動時間。此作用被非典型抗精神病藥氯氮平以及化合物88(0.3、1及3mg/kg)之預處理削弱。

在30分鐘預處理時間期間，在3mg/kg劑量之化合物90下發現家籠中輕度鎮靜。化合物90對互動時間之作用展示於圖6中。單因子ANOVA發現顯著治療作用。用PCP長期處理會顯著減少大鼠之社會互動。此作用被非典型抗精神病藥氯氮平以及化合物90(1mg/kg)之預處理完全逆轉。在0.3mg/kg及3mg/kg下，化合物90顯著削弱由長期投與PCP所誘發之社會互動時間不足。然而，此作用未達到對照程度，表明在此等劑量下部分逆轉。

實例B19：錐體外症候群(EPS)之動物模型：在小鼠桿測試中量測強直性昏厥

已知抗精神病藥物誘發動物及人類之錐體外症候群(EPS)。視為預示EPS之動物模型為小鼠桿測試，其量測對藥理學藥劑之強直性昏厥反應。

使用來自賈克森實驗室(Bar Harbor,Maine)之雄性C57B1I6J小鼠。在小鼠6週齡時接收小鼠。接收後，對小鼠指定獨特鑑別號(尾部經標記)且以每籠4隻小鼠成組圈養於Opti小鼠通風籠中。在研究其餘部分期間，所有動物均保持以4隻為一組進行圈養。在測試前使所有小鼠均適應群體空間，歷時至少兩週，且隨後在平均8週齡時進行測試。在適應期間，對小鼠進行定期檢查、處理及稱重以確保足夠健康及適合。將動物維持在12小時/12小時光/暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間，且相對濕度維持在30%與70%之間。在研究持續時間期間提供食物及水隨意取食。在各測試中，將動物隨機分配至各處理組中。

此研究使用以下化合物。1)將化合物83、88或90(0.03、0.1、0.3、1、3、10、30)溶解於3% Tween之PBS溶液中且以10mL/kg之劑量體積經口投與；2)將氟哌啶醇(2mg/kg)溶解於10% DMSO中且以10mL/kg之劑量體積腹膜內投與。

將小鼠之前爪置於高出譜萊玻璃平台2"之水平金屬桿上且記錄時間，每次試驗最多30秒。當動物之前爪回到平台時或30秒後，結束測試。重複測試三次且三次試驗之平均值報導為強直性昏厥之強度指數。諸如氟哌啶醇之抗精神病藥劑引起副作用僵硬。經氟哌啶醇處理之動物將抓住該桿，在若干分鐘內不移動。在測試之前，將小鼠帶至活動實驗室中，歷時至少1小時適應實驗室條件。在注射媒劑、化合物83、88或90或氟哌啶醇後，在3個時間點評估強直性昏厥：30分鐘、1小時及3小時。在各試驗結束時，用70%乙醇充分清潔裝置。

藉由變異數分析(ANOVA)，隨後適當時使用費雪測試進行事後比較來分析數據。若p<0.05，則作用被視為顯著的。

化合物83對強直性昏厥之作用展示於圖15中。ANOVA發現顯著治療作用。氟哌啶醇(2mg/kg)增加小鼠之強直性昏厥。化合物83(30mg/kg)引起鎮靜。在研究持續期間，小鼠顯示舉尾且保持倒伏姿勢。在移動小鼠籠後，小鼠亦立即顯示短暫顫抖事件。當置於桿上時，小鼠將入睡或不能抓住。化合物83(10mg/kg)亦引起鎮靜，但程度較低。亦顯示舉尾，但到3小時之時間點時下降。

化合物88對強直性昏厥之作用展示於圖7中。ANOVA發現顯著治療作用。氟哌啶醇(2mg/kg)增加小鼠之強直性昏厥。化合物88(30mg/kg)引起鎮靜。在研究持續時間期間小鼠保持倒伏姿勢。當置於桿上時，小鼠將入睡或不能抓住。未觀察到化合物88之其他作用。

化合物90對強直性昏厥之作用展示於圖8中。ANOVA發現顯著治療作用。氟哌啶醇(2mg/kg)增加小鼠之強直性昏厥。化合物90(30mg/kg)引起高鎮靜程度。在研究持續時間期間小鼠顯示舉尾且保持倒伏姿勢。在移動小鼠籠後，小鼠亦立即顯示短暫顫抖事件。當置於桿上時，小鼠將入睡或不能抓住。化合物90(10mg/kg)亦引起鎮靜，但程度較低，使得抓住桿之潛伏期增加。亦顯示舉尾，但到3小時之時間點時下降。

實例B20：使用5項選擇連續反應任務測定化合物增強注意力/警惕性及降低衝動性之能力

注意力及衝動性為若干種疾病病況之特徵。用於人類之連續效能測試(CPT)能夠偵測許多病症(包括注意力不足過動症、精神分裂症及輕度認知障礙)中之注意力缺乏。CPT之臨床前類似測試為5項選擇連續反應時間任務(5-choice serial reaction time task，5CSRTT)。在此基於自發反應之測試中，需要大鼠專心且克制反應，同時其監視5個小孔中一個小孔之短暫刺激光的出現。5CSRTT中刺激光之短暫照射類似於人類之CPT中「正確」字母的出現。觀察到刺激光後，大鼠必須將鼻子伸入相應小孔以接受食物獎賞。5CSRTT允許量測與CPT類似之行為反應，包括準確度、反應速度、衝動及強迫反應。在此研究中，在導致過早反應增加之改變之測試參數下執行藥物測試。假設此過早反應表示衝動性，亦即無法克制不當反應，且已顯示此過早反應對托莫西汀(atomoxetine)敏感。

自哈爾綸實驗室(Indianapolis,IN)獲得13隻雄性朗伊凡氏大鼠(Long-Evans rat)(275-300g)。在對當前研究進行測試時，大鼠約16-18月齡。到達後，對大鼠指定鑑別號(尾部經標記)。在開始限食方案之前，將大鼠單個圈養於Opti大鼠籠中且適應7天：使大鼠保持在年齡匹配之自由進食之對照體重的85%，每日接受約10-20g大鼠食物。提供水隨意取食，除了在測試期間。將動物維持在12小時/12小時光/暗循環(EST 0700時開燈)，其中室溫維持在22±2℃且相對濕度維持在約50%。在開始研究之前對所有動物進行檢查、處理及稱重，以確保足夠健康及適合且使與測試相關之非特定應力最小。在動物之光循環階段期間執行5CSRTT階段。所有實驗及程序均由PsychoGenics,Inc之實驗動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。

裝置由10個具有網格底板(寬31.5cm、深25.0cm、高33.0cm)、置於減音櫃中之鋁及譜萊玻璃腔室組成。各櫃裝備有低程度雜訊抽風扇，其亦有助於遮蔽外部雜訊。各腔室之左壁呈凹曲形，其中5個小孔均勻間隔，位於離底板約2.5cm處。各小孔含有標準3W LED以充當刺激光。相對壁含有位於離底板約3.0cm處之食物盒。用位於頂板中心之3W家用燈照射各腔室。各測試階段之後，用70%乙醇清潔裝置。

此研究使用以下化合物。1)將化合物90溶解於生理食鹽水中，且在測試之前的30分鐘以每公斤體重1mL，以0.1、0.3及1.0mg/kg經口投與；2)將參考化合物托莫西汀(1.0mg/kg)溶解於生理食鹽水中且在測試之前的30分鐘以每公斤體重1mL腹膜內投與。

訓練： 訓練動物監視5個小孔之刺激光照射。各階段由家用燈照射及傳遞食物獎賞至盒中開始。當大鼠打開盒獲得食物顆粒時，開始第一次試驗。在試驗間時間間隔(ITI)後，刺激光之一照射500毫秒。大鼠必須在刺激光照射5秒期間或此時間之內將鼻子伸入照射小孔中。此類反應定義為正確反應，且用傳遞食物顆粒來獎賞。顆粒之收集開始下一試驗。在未經照射小孔中之伸鼻反應(錯誤反應)或在5秒有限持續後之伸鼻(錯過試驗)導致試驗終止，熄滅家用燈且強加超時時期。

測試： 獲得高準確度(至少75%正確，每階段完成至少50次試驗)之5CSRTT後，開始藥物測試。用測試化合物(多種劑量，適當媒劑)、媒劑及陽性對照(腹膜內托莫西汀1mg/kg)處理動物。在藥物測試階段期間，ITI之持續時間在10、7、5或4秒之間變化，以每組4次試驗形式提供(其中每一者在隨機順序之各ITI持續時間下含有1次試驗)。當經過60分鐘時，結束該階段。根據個體內隨機順序設計，所有大鼠均接受所有藥物處理。在各週之週三及週五，僅在先前測試階段中大鼠已在最少50次試驗中執行至少75%正確試驗時執行藥物測試。

在測試階段期間所獲得之量測結果為：(1)正確百分比，其定義為正確試驗之數目×100除以正確及錯誤試驗之總數；(2)錯過試驗，其定義為超過5秒有限持續之反應或未作出反應；(3)正確潛伏期，其定義為在照射刺激後產生正確反應所用之時間；(4)盒潛伏期，其定義為在產生正確反應後進入盒收集食物顆粒所用之時間；(5)過早反應，其定義為在ITI期間所產生之伸鼻反應的總數；及(6)持續性反應，其定義為在初始伸鼻後所作出之其他反應的總數。

結果指示在此測試中化合物90減少大鼠之類似衝動性及類似持續性的行為，其中中值有效劑量在0.3mg/kg與1.0mg/kg(口服)之間。

實例B21：使用高架十字迷宮(elevated plus maze，EPM)測試來測試化合物之抗焦慮作用的動物模型

此研究旨在於C57B1/6J小鼠中使用高架十字迷宮(EPM)測試來測試化合物90之抗焦慮性。

使用來自賈克森實驗室(Bar Harbor,Maine)之雄性C57B1/6J小鼠進行開放場地研究。在小鼠6週齡時接收小鼠。接收後，對小鼠指定獨特鑑別號(尾部經標記)且以每籠4隻小鼠成組圈養於OPTI小鼠通風籠中。在研究其餘部分期間，所有動物均保持以4隻為一組進行圈養。在測試之前，使所有小鼠均適應群體空間，歷時約2週，且隨後在平均8週齡時進行測試。在適應期間，對大鼠及大鼠進行定期檢查、處理及稱重以確保足夠健康及適合。將動物維持在12小時/12小時光/暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間，且相對濕度維持在30%與70%之間。在研究持續時間內提供食物及水隨意取食。在各測試中，將動物隨機分配至各處理組中。研究完成後，對所有動物均施以安樂死。

此研究使用以下化合物：1)將化合物90(0.03、0.1及1mg/kg)溶解於5% PEG200/H₂ O中且在測試之前的30分鐘以10mL/kg之劑量體積經口投與；2)將安定(diazepam)(2.5mg/kg)溶解於45%羥基丙基-β-環糊精中，且在測試之前的30分鐘以10mL/kg之劑量體積經口投與。

高架十字迷宮測試評估焦慮症。該迷宮(Hamilton Kinder)由形成十字之兩個封閉臂(14.5 h×5 w×35cm長)及兩個開放臂(6 w×35 l cm)以及方形中心平台(6×6cm)組成。所有可見表面均由黑色丙烯酸系物製成。將迷宮各臂置於高出底板56cm之支撐柱上。抗靜電黑色乙烯系帷幕(7'高)包圍EPM以產生5'×5"外罩。在測試之前的至少1小時，使動物適應實驗室。將小鼠置於高架十字迷宮之中心，面向封閉臂，進行5分鐘操作。所有動物均測試一次。由電腦自動記錄耗費之時間、行進距離及各臂之進入。在各小鼠後充分清潔EPM。

使用變異數分析(ANOVA)，隨後適當時進行費雪LSD事後分析來分析數據。若p<0.05，則作用被視為顯著的。

在EPM測試中，與媒劑相比，在所測試之任何劑量下化合物90均未發揮任何類似抗焦慮之作用。

貫穿全文之所有參考文獻(諸如公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案)均以全文引用的方式併入本文中。

儘管出於清楚瞭解之目的，以上本發明已以說明及實例之方式相當詳細地予以描述，但為熟習此項技術者所顯而易見，將實施某些微小變化及修改。因此，描述及實例不應視為對本發明範疇之限制。

圖1為在注射前及注射後總行進距離(公分/5分鐘)相對於時間(分鐘)之圖，其展示化合物88(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)及氯氮平在精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型中之結果。展示在90分鐘測試期間OF中之總行進距離，其中數據以平均值±SEM形式呈現；

圖2為在注射前及注射後總行進距離(公分/5分鐘)相對於時間(分鐘)之圖，其展示化合物90(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)及氯氮平在精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型中之結果。展示在90分鐘測試期間OF中之總行進距離，其中數據以平均值±SEM形式呈現；

圖3A及3B為在大鼠物體識別模型中在自然遺忘之情況下對於單一投與媒劑(口服)、化合物88(0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg，口服)或多奈哌齊(1mg/kg，腹膜內)，在T₂ 期間物體探索之時間(以秒計)的圖。所有處理均在T₁ 之前的30分鐘投與。在T₂ 期間大鼠探索新穎及熟悉之物體耗費的時間以平均值±SEM表示。在圖中，n為每組大鼠之數目；相對於新穎物體，#為p<0.05；##為p<0.01且###為p<0.001，且相對於媒劑組，**為p<0.01且***為p<0.001；

圖4A及4B為在大鼠物體識別模型中在自然遺忘之情況下對於單一投與媒劑(口服)、化合物90或多奈哌齊(1mg/kg，腹膜內)，在T₂ 期間物體探索之時間(以秒計)的圖。圖4A含有劑量為0.03、0.1、0.3、1、3及10mg/kg之口服化合物90的數據。圖4B含有劑量為0.03、0.1、0.3、1及3mg/kg之口服化合物90的數據。所有處理均在T₁ 之前的30分鐘投與。在T₂ 期間大鼠探索新穎及熟悉之物體耗費的時間以平均值±SEM表示。在圖中，n為每組大鼠之數目；相對於新穎物體，#為p<0.05；##為p<0.01且###為p<0.001，且相對於媒劑組，*為p<0.01且**為p<0.001；

圖5為在亞慢性PCP誘發之社會互動缺失模型中關於媒劑、氯氮平及化合物88之互動時間(秒)之圖，其展示化合物88對PCP誘發之社會互動破壞的作用。數據以平均值±SEM表示。在圖中，*為顯著不同於PCP-媒劑，p<0.05；

圖6為在亞慢性PCP誘發之社會互動缺失模型中關於媒劑、氯氮平及化合物90之互動時間(秒)之圖，其展示化合物90對PCP誘發之社會互動破壞的作用。數據以平均值±SEM表示。在圖中，*為顯著不同於PCP-媒劑，p<0.05；

圖7為在錐體外症候群(EPS)模型強直性昏厥測試中在投與媒劑、氟哌啶醇或化合物88(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)後之三個時間點(30分鐘、1小時及3小時)抓住桿耗費之時間(秒)的圖。計算在各時間點3次試驗中小鼠抓住桿耗費之時間的平均值。數據以平均值±SEM表示；

圖8為在錐體外症候群(EPS)模型強直性昏厥測試中在投與媒劑、氟哌啶醇或化合物90(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)後之三個時間點(30分鐘、1小時及3小時)抓住桿耗費之時間(秒)的圖。計算在各時間點3次試驗中小鼠抓住桿耗費之時間的平均值。數據以平均值±SEM表示；

圖9為描繪在條件迴避反應模型中關於化合物83、90及88之迴避(相對於測試前之百分比)相對於劑量(mg/kg，口服)之圖；

圖10A及10B為在注射前及注射後總行進距離(公分/5分鐘)相對於時間(分鐘)之圖，其展示在精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型中化合物83及氯氮平之結果。圖10A描繪劑量為0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物83的數據。圖10B描繪劑量為0.1、0.3、1、2及3mg/kg之化合物83的數據。展示在90分鐘測試期間OF中之總行進距離，其中數據以平均值±SEM形式呈現；

圖11A、11B、11C及11D為在注射前及注射後總立起相對於處理之圖，其展示在精神分裂症之PCP機能亢進小鼠模型中化合物83之結果。圖A描繪基線立起(在PCP前)且圖B描繪關於劑量為0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物83的PCP後立起。圖C描繪基線立起(在PCP前)且圖D描繪關於劑量為0.1、0.3、1、2及3mg/kg之化合物83的PCP後立起；

圖12為總行進距離(公分/5分鐘)相對於時間(分鐘)之圖，其展示在精神分裂症之安非他命機能亢進小鼠模型中化合物83(0.1、0.3、1、3及10mg/kg)之作用；

圖13A及13B為在注射前及注射後總立起相對於處理之圖，其展示在精神分裂症之安非他命機能亢進小鼠模型中化合物83之結果。圖A描繪基線立起(在安非他命前)且圖B描繪關於劑量為0.1、0.3、1、3及10mg/kg之化合物的PCP後立起；

圖14為過程數目相對於處理之圖，其展示化合物83(0.5、5及50nM)、BDNF(50ng/mL)及NGF(75ng/mL)對混合皮質培養物中之神經突生長的作用。結果描述為平均值+SD。在圖中，*為p<0.05，**為p<0.01且***為p<0.001；

圖15為在錐體外症候群(EPS)模型強直性昏厥測試中在投與媒劑、氟哌啶醇或化合物83(0.03、0.1、0.3、1、3、10及30mg/kg)後之三個時間點(30分鐘、1小時及3小時)抓住桿耗費之時間(秒)的圖。計算在各時間點3次試驗中小鼠抓住桿耗費之時間的平均值。數據以平均值±SEM表示；

圖16為在處理前及處理後迴避反應數目之圖，其展示在大鼠條件迴避反應測試中在投與媒劑(口服)、化合物83(0.1、0.3、1、3、10及20mg/kg，口服)或利培酮(0.3mg/kg，皮下)之前及之後所觀察到之迴避反應數目。結果以平均值±SEM形式呈現，其中每組12隻動物。在圖中，相對於處理前，**為p<0.01且***為p<0.001；

圖17為在處理前及處理後迴避反應數目之圖，其展示在大鼠條件迴避反應測試中在投與媒劑(口服)、化合物88(0.3、1、3、6及10mg/kg，口服)或利培酮(0.3mg/kg，皮下)之前及之後所觀察到之迴避反應數目。結果以平均值±SEM形式呈現，其中每組12隻動物。在圖中，相對於處理前，*為p<0.05，**為p<0.01且***為p<0.001；及

圖18為在處理前及處理後迴避反應數目之圖，其展示在大鼠條件迴避反應測試中在投與媒劑(口服)、化合物90(0.3、1、2、3及10mg/kg，口服)或利培酮(0.3mg/kg，皮下)之前及之後所觀察到之迴避反應數目。結果以平均值±SEM形式呈現，其中每組11隻動物。在該圖中，相對於處理前，**為p<0.01。

(無元件符號說明)

Claims (59)

1. 一種式(V)化合物， 其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷 基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕(geminal)R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分； R¹¹ 及R¹² 各獨立地為H、鹵基、烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基，且鍵指示存在E或Z雙鍵構型；及Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基；限制條件為R¹¹ 與R¹² 中至少一者不為氫，及，限制條件為該化合物並非選自5-((E)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及5-((Z)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；或其鹽。
2. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中m為0且q為0。
3. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 為CH或CR⁴ 。
4. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為N。
5. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中之兩者為N。
6. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ 。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其鹽，其中R⁴ 各獨立地為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其鹽，其中Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
9. 如請求項7之化合物，或其鹽，其中Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
10. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其鹽，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基，R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
11. 如請求項7之化合物，或其鹽，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基，R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
12. 如請求項8之化合物，或其鹽，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基，R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
13. 如請求項9之化合物，或其鹽，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基，R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
14. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其鹽。
15. 如請求項14之化合物，或其鹽，其中R¹¹ 為H或C₁ -C₄ 烷基，及R¹² 獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
16. 一種式(VII)化合物， 或其鹽；其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧 基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；R^2a 及R^2b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^2a 及R^2b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^3a 及R^3b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、硝基、經取代或未經取代之胺基、羥基、烷氧基、醯氧基、醯基胺基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，或R^3a 及R^3b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；m及q各獨立地為0或1；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；R^8a 、R^8b 、R^8c 及R^8d 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基、羰基烷氧基，或與偕R⁸ 一起形成式-OCH₂ CH₂ O-之部分，或與其所連接之碳及偕R⁸ 一起形成環烷基部分或羰基部分；R^10a 及R^10b 各獨立地為H、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、氰基、羥基、烷氧基、硝基，或R^10a 及R^10b 與其所連接之碳一起形成羰基部分或環烷基部分；R^11a 及R^12a 各獨立地為H、羥基、烷氧基、鹵基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、羧基或羰基烷氧基；或R^11a 與R^12a 一起表示一鍵；R^11b 及R^12b 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₈ 環烯基或經取代或未經取代之雜環基部分；及Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基或經取代或未經取代之雜環基、烷氧基、醯氧基、經取代或未經取代之胺基、胺基醯基、胺基羰基烷氧基、氰基、炔基、羧基、羰基烷氧基或醯基胺基。
17. 如請求項16之化合物，或其鹽，其中m為0且q為0。
18. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及 x¹⁰ 為CH或CR⁴ 。
19. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為N。
20. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中之兩者為N。
21. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 中至少一者為CR⁴ 。
22. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中R⁴ 各獨立地為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之芳基。
23. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中Q為經取代或未經取代之吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。
24. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中R^11a 及R^12a 各獨立地為H、C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 全鹵烷基。
25. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中R^11b 及R^12b 與其所連接之該等碳原子一起形成視情況經取代之環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。
26. 如請求項25之化合物，或其鹽，其中R^11b 及R^12b 與其所連接之該等碳原子一起形成視情況經取代之環丙基環。
27. 如請求項16或17之化合物，或其鹽，其中R^11b 及R^12b 與其所連接之該等碳原子一起形成視情況經取代之環丙烯基環、環丁烯基環、環戊烯基環或環己烯基環。
28. 如請求項27之化合物，或其鹽，其中R^11a 與R^12a 一起形成一鍵。
29. 一種式(I-E)化合物， 其中：R¹ 為H、羥基、硝基、氰基、鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、全鹵烷基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳烷基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基或羰基伸烷基烷氧基；X⁷ 、X⁸ 、X⁹ 及X¹⁰ 各獨立地為N、CH或CR⁴ ；R⁴ 各獨立地為羥基、硝基、氰基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 全鹵烷氧基、C₁ -C₈ 烷氧基、芳氧基、羧基、巰基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳烷基、硫烷基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、羰基伸烷基烷氧基、烷基磺醯基胺基或醯基；及Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之胺基、烷氧基、胺基醯基、醯氧基、羰基烷氧基、胺基羰基烷氧基或醯基胺基；或其鹽。
30. 如請求項29之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，X⁹ 為CR⁴ 。
31. 如請求項30之化合物，或其鹽，其中X⁷ 、X⁸ 及X¹⁰ 各為CH，X⁹ 為CR⁴ ，其中R⁴ 為未經取代之C₁ -C₈ 烷基、鹵基、C₁ -C₈ 全鹵烷基或經取代或未經取代之胺基。
32. 如請求項31之化合物，或其鹽，其中R⁴ 為CF₃ 、CH₃ 、F或Cl。
33. 如請求項32之化合物，或其鹽，其中R¹ 為經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基或全鹵烷基。
34. 如請求項33之化合物，或其鹽，其中R¹ 為甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或3-羥基-3-甲基-丁-1-基。
35. 如請求項34之化合物，或其鹽，其中Q為經取代之芳基 或經取代或未經取代之雜芳基。
36. 如請求項35之化合物，或其鹽，其中Q為經取代之苯基，或經取代或未經取代之吡啶基，或嘧啶基。
37. 如請求項36之化合物，或其鹽，其中Q為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、或嘧啶-4-基。
38. 如請求項37之化合物，或其鹽，其中該鍵指示存在E雙鍵。
39. 如請求項37之化合物，或其鹽，其中該鍵指示存在Z雙鍵。
40. 一種式(J-1)化合物， 其中：R¹ 為甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或3-羥基-3-甲基-丁-1-基；R⁴ 為CF₃ 、CH₃ 、F或Cl；R¹² 為鹵基、經取代或未經取代之C₁ -C₈ 烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₈ 烯基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、C₁ -C₈ 烷氧基；及Q為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、或嘧啶-4-基；或其鹽。
41. 一種式(H-1)或(H-2)之化合物， 其中：R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F、CF₃ 或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F；及R^9c 為F、CF₃ 、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ ；或其鹽。
42. 如請求項41之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H或F，R^9c 為F、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ 。
43. 如請求項41之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9b 為H，R^9c 為F或OCH₃ 。
44. 一種式(H-3)或(H-4)之化合物， 其中：R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R^4a 為H或F；及R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；或其鹽。
45. 如請求項44之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ 。
46. 如請求項45之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F。
47. 一種式(H-5)或(H-6)之化合物， 其中：R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R^4a 為H或F；R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；及R^9c 為H、F、CH₃ 、CF₃ 、OCH₃ 、-CONH(CH₃ )或-CON(CH₃ )₂ ；或其鹽。
48. 如請求項47之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；R^9c 為H、F或CH₃ 。
49. 如請求項47之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F；R^9c 為H或CH₃ 。
50. 一種式(H-7)或(H-8)之化合物， 其中：R¹ 為CH₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CF₃ 或-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ OH；R^4a 為H或F；及R^4c 為H、CH₃ 、CF₃ 、Cl、F或-NHCH₃ ；或其鹽。
51. 如請求項50之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F或-NHCH₃ 。
52. 如請求項50之化合物，或其鹽，其中R¹ 為CH₃ ；R^4a 為H；R^4c 為CH₃ 、Cl、F。
53. 一種化合物，或其鹽，其中該化合物係選自下列化合物：
54. 如請求項16之化合物，或其鹽，其中該化合物係選自下列化合物：
55. 如請求項1之化合物，或其鹽，其中該化合物係選自下列化合物：
56. 一種如請求項1至55中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造供調節個體之組織胺受體之藥物。
57. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55中任一項之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
58. 一種如請求項1至55中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造供治療認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症或神經元病症之藥物。
59. 一種套組，其包含如請求項1至55中任一項之化合物或其鹽，及用於治療認知病症、精神病症、神經傳遞素介導病症或神經元病症之說明書。