JP2014505737A - 糖尿病を処置する化合物および方法 - Google Patents

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ラジェンドラ パラシュマル ジェイン，
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Abstract

水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびアゼピノ［４，５−ｂ］インドールについて記載する。これらの化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり得る。これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであり得る。またはこれらの化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではなく、これらの化合物は、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。化合物は、例えば、血中グルコースレベルを制御し、インスリン分泌を増加させ、インスリン産生の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置するための療法において有用であり得る。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４４，６４２号、２０１１年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４４，６５５号、２０１１年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４４，６５９号、２０１１年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／４６９，６６４号、２０１１年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５２９，７４５号、２０１１年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５２９，８１６号、２０１１年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／５６２，９２７号、および２０１１年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／５６２，９３８号の優先権を主張する。これらの米国仮特許出願のそれぞれの開示内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
（発明の背景）
２型糖尿病は、重大な蔓延している疾患である。この形態の糖尿病は、インスリン抵抗性およびインスリン放出障害を伴い得る。米国のみにおいて概ね２５８０万人の人が糖尿病を患っており、２型糖尿病は、全ての診断された糖尿病症例の約９０〜９５％を占める。１９８０年から２００８年に、糖尿病を有する米国人の数は３倍超になった。糖尿病はまた、他の場所、例えば特定のアジア諸国においてますます蔓延しており、その集団は疾患の劇的な増加を経験してきた。例えば、全体的な集団における急速な生活様式および経済の変化によって、より座ることの多い生活形態およびより貧しい食生活がもたらされてきたインドおよび中国において、糖尿病は主要な健康上の懸念となりつつある。さらに、少なくとも２０歳の成人の３分の１超は、２型糖尿病を発症するかなりの危険因子である糖尿病前症を有する。他の疾患および適応症、例えば、グルコース不耐性および代謝症候群はまた、インスリン放出障害と関係づけられ得る。
インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する能力が低減したかもしくは障害を有する個体において、インスリン分泌を増強し、かつ／または血流へのインスリン放出を促進する新規で改善された処置が依然として必要とされている。
（発明の簡単な要旨）
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびアゼピノ［４，５−ｂ］インドールについて記載する。これらの化合物を含む組成物およびキットもまた提供し、これらの化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書において提供する化合物は、療法、例えば、血中グルコースレベルを制御し、インスリン分泌を増加させ、インスリン産生の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置する療法において有用であり得る。一態様において、本明細書において提供する化合物は、療法、例えば、インスリン分泌を増加させ、インスリン産生の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置する療法において有用であり得るα２Ａアンタゴニストである。２型糖尿病を処置するためのこれらの化合物の使用を特に記載する。
一態様において、本発明は、血中グルコースレベルの制御を必要としている個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む、上記個体において血中グルコースレベルを制御する方法を開示し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノもしくはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである。
一実施形態において、上記方法は、個体において血中グルコースレベルを低減させる。別の実施形態において、この方法は、投与に続いて０．５時間超の間、個体において血中グルコースレベルを低減させる。別の実施形態において、この方法は、個体において血中グルコースレベルを所望のレベルで安定化させる。
別の態様において、本発明は、（ｉ）インスリン分泌の増加および／または（ｉｉ）血流へのインスリン放出の促進を必要としている個体において（ｉ）インスリン分泌を増加させ、かつ／または（ｉｉ）血流へのインスリン放出を促進する方法を提供し、前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを前記個体に投与することを含む。一実施形態において、この方法は、インスリン分泌を増加させる。別の実施形態において、この方法は、血流へのインスリン放出を促進する。
一実施形態において、個体は、インスリン分泌障害を伴う疾患もしくは状態を有する。別の実施形態において、個体は、インスリン分泌障害を伴う疾患もしくは状態を発症する１つまたは複数の危険因子を有する。別の実施形態において、投与は、個体において血圧の減少をもたらす。
一態様において、下記：血中グルコースレベルを低減させること、インスリン分泌を増加させること、および血流へのインスリン放出を促進することの１つまたは複数のための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、インスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態を処置する方法を示し、前記方法は、それを必要としている個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、インスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態の発生を遅延させる方法を提供し、前記方法は、それを必要としている個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む。
一実施形態において、上記方法に関して、疾患もしくは状態は、２型糖尿病である。別の実施形態において、疾患もしくは状態は、グルコース不耐性である。別の実施形態において、疾患もしくは状態は、代謝症候群である。
一実施形態において、上記の方法に関して、個体は、２型糖尿病の標準的処置に反応性ではない。
別の実施形態において、上記方法に関して、この方法は、それを必要としている個体に、１種または複数の抗糖尿病剤を投与することをさらに含む。一実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン増感剤である。
いくつかの実施形態において、上記の方法において使用される化合物は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）−アリール；−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、上記の方法において使用される化合物は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物であり、規定（１）〜（３４）の任意の１つもしくは複数を適用する。
（１）Ｘは、ＣＲ６ａであり、各Ｒ６ａは、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（２）各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（３）Ｘは、Ｎである、
（４）Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（５）Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈである、
（６）Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（８）Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（９）Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（１０）Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（１１）Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（１２）Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである、
（１３）Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである、
（１４）Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである、
（１５）Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである、
（１６）Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＨ２である、
（１７）Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（１８）Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（１９）Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（２０）Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである、
（２１）Ｒ９およびＲ１０の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（２２）Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；非置換イミダゾリル；非置換トリアゾリル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリミジル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピラジニル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているイミダゾリル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているトリアゾリルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
（２３）Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（２４）Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（２５）Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである、
（２６）Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである、
（２７）Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、ｎは、０であり、ｍは、１である、
（２８）Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、ｎは、０であり、ｍは、１である、
（２９）Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルである、
（３０）ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである、
（３１）Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルである、
（３２）ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである、
（３３）ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ１はＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（３４）Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法において使用される化合物は、本明細書において詳述する式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物であり、規定（３５）〜（４５）の任意の１つもしくは複数を適用する。
（３５）Ｘは、ＣＨである、
（３６）Ｘは、Ｎである、
（３７）Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である、
（３８）Ｒ２ａは、Ｈであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成する、
（３９）Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
（４０）Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である、
（４１）Ｒ８は、ヒドロキシルである、
（４２）Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである、
（４３）Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；非置換イミダゾリル；非置換トリアゾリル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである、
（４４）Ｘは、ＣＨであり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、Ｑは、非置換ピリジル、またはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジルである、
（４５）Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｑは、非置換ピリジルである。
別の実施形態において、本発明の方法に関して、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではなく、化合物は、個体において血圧を低下させる第２の薬剤と併せて投与される。一実施形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストである。別の実施形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストである。別の実施形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではなく、化合物は、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または任意のこれらの組合せと併せて投与される。
また提供するのは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物または本明細書において詳述する任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）本明細書に記載されている方法による使用の説明書を含むキットである。さらに提供するのは、式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物または本明細書において詳述する任意の変形形態、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）本明細書に記載されている方法による使用の説明書を含むキットである。
また提供するのは、血中グルコースを制御（低減および／もしくは安定化）し、インスリン分泌を増加させ、かつ／または血流へのインスリン放出を促進することにおける、本明細書において詳述する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または任意のその変形形態、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用である。さらに提供するのは、インスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態、例えば、２型糖尿病、グルコース不耐性および代謝症候群を処置するための医薬の製造のための、本明細書において詳述する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または任意のその変形形態、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドの使用である。
図１は、クロニジン誘発高血糖性ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。「化合物」という用語は、図において「Ｃｐｄ」と定義され得る。 図２は、クロニジン誘発高血糖性Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図３は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図４は、ノルエピネフリン誘発高血糖性Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図５は、正常血糖のＳＨＲ．ＯＢラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図６は、インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する（クロニジンとの競合）［０％は低グルコース（ＬＧ）で分泌するインスリンであり、１００％は高グルコース（ＨＧ）で分泌するインスリンである］。 図７は、インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する（ノルエピネフリンとの競合）［０％は低グルコース（ＬＧ）で分泌するインスリンであり、１００％は高グルコース（ＨＧ）で分泌するインスリンである］。 図８は、膵臓β細胞モデルにおけるナテグリニド／メグリチニド誘発インスリン放出による化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図９は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１０は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１１は、ノルエピネフリン誘発高血糖性Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１２は、ノルエピネフリン誘発高血糖性Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおける血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１３は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ｏｂ／ｏｂマウスにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１４は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ｏｂ／ｏｂマウスにおける血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１５は、自然発症高血糖性ｏｂ／ｏｂマウス（ＮＥ負荷はなし）における血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１６は、自然発症高血糖性ｏｂ／ｏｂマウス（ＮＥ負荷はなし）における血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１７は、グルコース負荷された高血糖性（ＯＧＴＴ）ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１８は、グルコース負荷された高血糖性（ＯＧＴＴ）ＳＨＲ．ＯＢラットにおける血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用を例示する。 図１９は、ＳＨＲラットにおける収縮期血圧に対する化合物番号１２９ｄ（経口）の作用を例示する。 図２０は、ＳＨＲラットにおける収縮期血圧に対する化合物番号１２９ｄ（ｉ．ｖ．、急速投与）の作用を例示する。 図２１は、ＳＨＲラットにおける収縮期血圧に対する化合物番号１２９ｄ（ｉ．ｖ．、漸増用量）の作用を例示する。 図２２は、ヒトアドレナリン作動性ａ２Ａ受容体インバースアゴニスト活性（ＧＴＰｇ３５Ｓ結合機能を使用した）アッセイにおける化合物番号１２９ｄを例示する。 図２３は、ラット膵島におけるグリベンクラミドとの化合物番号１２９ｄの相乗効果を例示する。 図２４は、ラット膵島におけるグリメピリドとの化合物番号１２９ｄの相乗効果を例示する。 図２５は、化合物番号１２９ｄが、ラット膵島においてｐＥＲＫ１／２ノルエピネフリンが媒介する作用を遮断することを例示する。
（発明の詳細な説明）
定義
他に明示しない限り、「ａ」、「ａｎ」などという用語は、１つまたは複数を指す。
この開示によって、「化合物」または「１種の化合物」への言及は、任意の化合物（例えば、選択的アドレナリン作動性受容体α２Ｂアンタゴニスト）またはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載のようなその他の形態を含み、かつこれらを指すことがまた理解され、かつ明確に伝達される。
本明細書における値またはパラメーターについての「約」への言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
他に明示しない限り、「個体」とは、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ヒトを含めた哺乳動物を意図する。本発明は、ヒトの医薬および獣医学の状況の両方に使用し得る。
本明細書において使用する場合、「危険性がある」個体は、疾患もしくは状態を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患もしくは状態を有してもよく、もしくは有さなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示していてもよく、もしくは示していなくてもよい。「危険性がある」とは、個体が、疾患もしくは状態の発症と相関する測定可能なパラメーターであり、かつ当技術分野において公知である、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを意味する。これらの危険因子の１つもしくは複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体より、疾患もしくは状態を発症するより高い可能性を有する。
本明細書において使用する場合、「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。
本明細書において使用する場合、疾患もしくは状態の発症を「遅延させる（ｄｅｌａｙ）」とは、疾患もしくは状態の発症を延ばし（ｄｅｆｅｒ）、妨げ、遅らせ（ｓｌｏｗ）、減速させ（ｒｅｔａｒｄ）、安定化し、かつ／または延期する（ｐｏｓｔｐｏｎｅ）ことを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置を受ける個体によって様々な期間でよい。当業者には明らかなように、十分なまたはかなりの遅延は、事実上、個体が疾患もしくは状態を発症しないという点で、予防を包含することができる。
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態において有効であるべきである本発明の化合物の量を意図する。当技術分野で理解されるように、有効量は１つまたは複数の用量でよく、すなわち、単回用量または複数回用量は、所望の処置エンドポイントを達成することを必要とし得る。有効量は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考慮してもよく、１種または複数の他の薬剤と併せて、望ましいもしくは有益な結果が達成され得、もしくは達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられていると考えてもよい。共投与された化合物のいずれかの適切な用量は、それらの化合物の合わせた作用（例えば、相加作用または相乗作用）によって任意選択で低下し得る。
本明細書において使用する場合、「単位剤形」は、単位投与量として適切な物理的個別単位を指し、各単位は、薬学的に許容される担体中に存在してもよい所定の量の活性成分または化合物を含有する。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないことがない物質を意味し、例えば、この物質は、かなりの望ましくない生物学的作用をもたらすことなく、またはそれが含有されている組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物中に組み込み得る。このように、薬学的に許容される担体または添加剤は、好ましくはいくつかの実施形態において、毒性試験および製造試験に必要とされる基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって調製されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれている。
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくともいくらかを保持し、かつ個体に薬物または医薬品として投与することができるこれらの塩である。このような塩は、例えば、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される；あるいは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸など）と形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置き換えられているとき；あるいは有機塩基と配位するときのいずれかに形成される塩を含む。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７年１月；６６巻（１号）：１〜１９頁において一覧表示されるものが含まれる。薬学的に許容される塩は、ｉｎ ｓｉｔｕで製造工程において、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態の本発明の精製した化合物と、適切な有機もしくは無機の塩基または酸とをそれぞれ別々に反応させ、このように形成された塩をそれに続く精製の間に単離することによって、調製することができる。薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態またはその結晶形、特に、溶媒和物または多形を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化の過程の間に形成されることが多い。溶媒が水であるとき、水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。多形は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。様々な要因、例えば、再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度は、単結晶形が優勢となることをもたらし得る。
「添加剤」という用語は、本明細書において使用する場合、薬物または医薬、例えば、活性成分として本明細書において詳述する化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤の生成において使用し得る、化学作用を起こさないか、または不活性な物質を含む。様々な物質を、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリーム剤もしくはローション剤、滑沢剤、非経口投与のための液剤、咀嚼錠のための材料、甘味剤もしくは香味剤、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含めて、添加剤という用語に包含し得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれ、コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが含まれ、圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、はちみつｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；アスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと任意選択で組み合わせた）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれ、崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、クリーム剤またはローション剤には、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれ、滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラートなどが含まれ、咀嚼錠のための材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（アスパルテームまたはセルロースと任意選択で組み合わせた、一水和物）などが含まれ、懸濁化剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれ、甘味剤には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれ、湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが含まれる。
インバースアゴニストは、アゴニストの非存在下で、受容体に結合し、受容体の活性を阻害する化合物である。インバースアゴニストは、受容体がアゴニストの非存在下でいくらかの構成的な基礎活性を有することを必要とする。アゴニストは受容体の活性を基礎レベル超に増加させる一方、インバースアゴニストは受容体活性を基礎レベル未満に低減させる。
「アルキル」は、飽和の直鎖状、分岐状、または環状の一価炭化水素構造およびこれらの組合せを指し、かつ含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）。より特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名されるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が、包含および記載されることを意図する。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを含むことを意味し、「プロピル」は、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびシクロプロピルを含む。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基によって例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、１つの環（シクロヘキシルなど）、または複数の環（アダマンチルなど）からなり得る。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合型、スピロ型または架橋型、またはこれらの組合せでよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
「アルキレン」は、アルキルと同じ残基であるが、二価を有する残基を指す。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
「アルケニル」は、オレフィン不飽和部位を少なくとも１つ有する（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが含まれ、後者の例のエチル基は、環上の任意の利用可能な位置においてシクロヘキセニル部分に結合することができる。シクロアルケニルは、アルケニルのサブセットであり、１つの環（シクロヘキシルなど）、または複数の環（ノルボルネニルなど）からなり得る。より好ましいシクロアルケニルは、３〜８個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。
「アルキニル」は、アセチレン不飽和部位を少なくとも１つ有する（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子などを有する不飽和炭化水素基を指す。
「置換アルキル」は、１〜５個の置換基を有するアルキル基を指し、この置換基としては、置換基、例えば、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換アルケニル」は、１〜５個の置換基を有するアルケニル基を指し、この置換基としては、置換基、例えば、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換アルキニル」は、１〜５個の置換基を有するアルキニル基を指し、この置換基としては、基、例えば、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
「複素環」、「複素環の」、または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、かつ１〜１０個の環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素など）を有する、飽和または不飽和の非芳香族基を指す。複数の環を含む複素環は、縮合型、スピロ型または架橋型、または任意のこれらの組合せでよい。縮合環系において、環の１つもしくは複数は、アリールまたはヘテロアリールでよい。複数の環（少なくとも１つの環は芳香族である）を有する複素環は、非芳香族環位置または芳香族環位置のいずれかにおいて、親構造に連結し得る。１つの変形形態において、複数の環（少なくとも１つの環は芳香族である）を有する複素環は、非芳香族環位置において、親構造に連結している。
「置換複素環」または「置換ヘテロシクリル」は、１〜３個の置換基で置換されている複素環基を指し、この置換基としては、置換基、例えば、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。１つの変形形態において、置換複素環は、さらなる環で置換されている複素環であり、さらなる環は、芳香族または非芳香族でよい。
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）（この縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。１つの変形形態において、アリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を含有する。複数の環（少なくとも１つの環は、非芳香族である）を有するアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかにおいて、親構造に連結し得る。１つの変形形態において、複数の環（少なくとも１つの環は、非芳香族である）を有するアリール基は、芳香族環位置において、親構造に連結している。
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、１〜１０個の環状炭素原子、および少なくとも１個の環状ヘテロ原子（これらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有してもよく、この縮合環は、芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよい。複数の環（少なくとも１つの環は、非芳香族である）を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかにおいて、親構造に連結し得る。１つの変形形態において、複数の環（少なくとも１つの環は、非芳香族である）を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置において親構造に連結している。
「置換アリール」は、１〜５個の置換基を有するアリール基を指し、この置換基としては、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
「置換ヘテロアリール」は、１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を指し、この置換基としては、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アラルキル」は、アリール部分がアルキル残基に結合している残基を指し、アラルキル基は、アリールまたはアルキル残基のいずれかにおいて親構造に結合し得る。好ましくは、アラルキルは、アルキル部分を介して親構造に連結している。１つの変形形態において、アラルキルは、少なくとも１つのシクロアルキル部分が少なくとも１つのアリール部分と縮合している縮合環系である。「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル残基に結合している残基を指し、アラルキル基は、アリールまたはアルキル残基において親構造に結合し得る。アラルキルがアルキル部分を介して親構造に連結しているとき、これはまた、「アルカリル」と称してもよい。より特定のアルカリル基は、アルキル部分において１〜３個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ３アルカリル」）。
「アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む、基アルキル−Ｏ−を指す。同様に、アルケニルオキシは、基「アルケニル−Ｏ−」を指し、アルキニルオキシは、基「アルキニル−Ｏ−」を指す。「置換アルコキシ」は、基置換アルキル−Ｏを指す。
「非置換アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
「置換アミノ」は、基−ＮＲａＲｂを指し、（ａ）Ｒａ基およびＲｂ基はそれぞれＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方がＨではないか、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成する。
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、あるいはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成することができる。
「アミノアシル」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを指し、Ｒａ基およびＲｂ基はそれぞれＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環からなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
「アミノスルホニル」は、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＳＯ２−置換複素環を指し、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
「スルホニルアミノ」は、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環、および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環を指し、Ｒは、Ｈまたはアルキル、または−ＳＯ２ＮＲ２であり、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する。
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−アラルキル、−ＳＯ２−置換アラルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環を指す。
「アミノカルボニルアルコキシ」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂを指し、各Ｒａ基およびＲｂ基はそれぞれＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。
「カルボニルアルキレンアルコキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲを指し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは、整数１〜１００であり、より好ましくは、ｎは、整数１〜１０または１〜５である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する１７族の元素を指す。好ましいハロ基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルを含む。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、残基は、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭辞を使用することによって言及してもよい。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基（同じハロゲンでもよいが、必ずしも同じでなくてもよい）で置換されているアリールおよびアルキルを指し、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈに取って代わる、アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
「チオアルキル」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂを指し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、あるいはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成することができ、Ｒ１は、アルキル基である。
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書において使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。
「ジェミナル」は、同じ原子に結合している２つの部分の間の関係を指す。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はジェミナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してジェミナルＲ基であると称し得る。
「ビシナル」は、隣接する原子に結合している２つの部分の間の関係を指す。例えば、残基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はビシナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してビシナルＲ基であると称し得る。
「実質的に純粋な」化合物の組成は、その組成が、１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはさらにより好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下の不純物を含むことを意味し、この不純物は異なる立体化学的形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成は、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下の（Ｒ）型の化合物を含有することを意味する。
受容体結合プロファイル
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではないが、本明細書において詳述する方法において、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。アドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂの両方に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂの両方のアンタゴニストである二重特性を示すことによって、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることと関連し得る血圧の上昇の副作用を低減もしくは排除する一方で、個体においてインスリン分泌を増加させ、かつ／またはインスリン放出を促進する有益な作用を発揮し得る。代わりに、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合せず、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではない本明細書において提供する化合物は、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて療法において使用してもよく、それによって、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることと関連し得る血圧の上昇の副作用を低減もしくは排除する一方で、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストがその治療効果を発揮することを可能にする。このように、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることと関連する個体の血圧の上昇を低減または防止する第２の化合物を含むことが理解される。本明細書において提供する化合物のいずれかは、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与し得ることがさらに理解される。例えば、このような併用療法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズする化合物を投与されていることと関連しない高血圧を有するか、または高血圧への傾向を有する個体において利用し得る。アドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂの両方に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂの両方のアンタゴニストである二重特性を示す化合物はまた、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与し得る。
アドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂをアンタゴナイズする化合物は、高グルコースおよび高血圧を有する個体、例えば、代謝症候群を有する個体において、血中グルコースを低下させ、血圧を低下させ、治療上有用であり得る。アドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂをアンタゴナイズする化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂを遮断し、高血中グルコースおよび高血圧を有する個体において有用性を有し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストであってもよく、この活性はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストである化合物に反応して、個体における血圧の上昇を低減もしくは排除することを助長し得る。このように、１つの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂおよびα１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂおよびα１Ｂのアンタゴニストである。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではない。このような化合物は、本明細書において詳述する方法において投与されるとき、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｄのアンタゴニストであってもよく、この活性はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストである化合物に反応して、個体における血圧の上昇を低減もしくは排除することを助長し得る。このように、１つの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのアンタゴニストである。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂおよびα１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂおよびα１Ｄのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではない。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂおよびα１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂおよびα１Ｄのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストではない。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を提供し、これらの化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｄのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストでも、アドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストでもない。このような化合物は、本明細書において詳述する方法で投与されるとき、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与し得る。
個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤は、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または任意のこれらの組合せでよい。１つの変形形態において、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤は、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるが、アドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストではない化合物である。１つの変形形態において、第２の薬剤は、単一の化合物である。しかし、一実施形態において、第２の薬剤は、２種以上の化合物、例えば、利尿剤である第１の化合物およびＡＣＥ−阻害剤である第２の化合物を含む第２の薬剤であってよいことが理解される。
１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％もしくは約６０％〜約９０％もしくは約７０％〜約９０％もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％もしくは約６０％〜約９０％もしくは約７０％〜約９０％もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性を示す。
別の変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、（ｉ）アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、（ｉｉ）０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。１つのこのような変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、（ｉ）０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに（ｉｉ）０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態において、化合物が０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示すとき、化合物は、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％もしくは約６０％〜約９０％もしくは約７０％〜約９０％もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、（ｉ）０．０３μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに（ｉｉ）０．０３μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、（ｉ）０．０３μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに（ｉｉ）０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、（ｉ）０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに（ｉｉ）０．０３μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態において、化合物が、０．０３μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示すとき、この化合物は、０．０３μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％もしくは約６０％〜約９０％もしくは約７０％〜約９０％もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、あらゆる組合せが別々に一覧表示されているかのように、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ｂ結合プロファイルのいずれかと組み合わせた、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ａ結合プロファイルのいずれかを示すことができることが本明細書において理解され、明確に伝達される。
アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂをアンタゴナイズする他の薬剤と併せて使用し得る。別の化合物と併せた投与は、同じまたは異なる組成物における、逐次的、同時、または連続的な投与を含む。
１つの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂをアンタゴナイズする。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて本明細書において詳述する方法で投与される本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂをアンタゴナイズする。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示し得る。例えば、１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性を示す。アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、あらゆる組合せが別々に一覧表示されているかのように、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ｂ結合プロファイルのいずれか、および／または本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α１Ｂ結合プロファイルのいずれかと組み合わせて、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ａ結合プロファイルのいずれかを示すことができることが本明細書において理解され、明確に伝達される。
アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂをアンタゴナイズする他の薬剤と併せて使用し得る。別の化合物と併せた投与は、同じまたは異なる組成物における、逐次的、同時、または連続的な投与を含む。
１つの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｄをアンタゴナイズする。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて本明細書において詳述する方法において投与される本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｄをアンタゴナイズする。別の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて本明細書において詳述する方法において投与され、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストである本明細書において提供する化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｄをアンタゴナイズする。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、０．０３μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示し得る。例えば、１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示す。別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、０．１μＭにてα２Ａリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα２Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性、０．１μＭにてα１Ｂリガンド結合の約５０％以上の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｂへのアンタゴニスト活性、ならびに０．１μＭにてα１Ｄリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％のいずれか１つ以上の、または約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、もしくは約８０％〜約１００％の阻害、およびアドレナリン作動性受容体α１Ｄへのアンタゴニスト活性を示す。アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、あらゆる組合せが別々に一覧表示されているかのように、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ｂ結合プロファイルのいずれか、および／または本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α１Ｂ結合プロファイルのいずれか、および／または本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α１Ｄ結合プロファイルのいずれかと組み合わせて、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ａ結合プロファイルのいずれかを示すことができることが本明細書において理解され、明確に伝達される。
アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄをアンタゴナイズする他の薬剤と併せて使用し得る。別の化合物と併せた投与は、同じまたは異なる組成物における、逐次的、同時、または連続的な投与を含む。
本明細書において開示されている化合物のアドレナリン作動性受容体への結合特性は、当技術分野において公知の方法、例えば、競合的結合アッセイによって評価し得る。１つの変形形態において、化合物を、本明細書において詳述する結合アッセイによって評価する。１つの変形形態において、受容体へのリガンドの結合の阻害は、本明細書に記載されているアッセイによって測定する。別の変形形態において、リガンドの結合の阻害は、当技術分野において公知のアッセイにおいて測定する。
機能アッセイプロファイル
アドレナリン作動性受容体α２Ａ、α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄへのアンタゴニスト活性は、当技術分野において公知の方法、例えば、標準的α２Ａ、α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄ受容体細胞膜をベースとする、または無傷細胞をベースとする活性アッセイによって評価し得る。例えば、エクオリンをベースとするアッセイを使用して、アドレナリン作動性受容体α２Ａ、α２Ｂ、α１Ｂまたはα１Ｄへのアンタゴニスト活性を評価してもよく、細胞膜をベースとするＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、アドレナリン作動性受容体α２Ｂへのアンタゴニスト活性を評価してもよい。
１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値、および（ｉｉ）α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリン（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値、および（ｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭまたは約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。また別の変形形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α１Ｄのアンタゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリン（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値、および（ｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭまたは約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
さらに別の実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；（ｉｉ）α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；および（ｉｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。別の実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；（ｉｉ）α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；および（ｉｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。別の実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；（ｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；および（ｉｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
さらに別の実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、（ｉ）α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；（ｉｉ）α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；（ｉｉｉ）アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；および（ｉｖ）アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、本明細書に記載されているアッセイプロトコールによって得られるそのＥＣ８０濃度に相当するＵＫ１４３０４の濃度（エクオリンアッセイについて）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａ（エクオリン）アンタゴニストアッセイにおいて、約０．４〜約４０ｎＭのＵＫ１４３０４の濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、アドレナリン作動性受容体α２Ａ（エクオリン）アンタゴニストアッセイにおいて、約４．５７ｎＭのＵＫ１４３０４の濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
１つの変形形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、本明細書に記載されているアッセイプロトコールによって得られるそのＥＣ８０濃度に相当するオキシメタゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α２Ｂアンタゴニスト（エクオリン）アッセイにおいて、約５０ｎＭ〜約５０００ｎＭのオキシメタゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α２Ｂアンタゴニスト（エクオリン）アッセイにおいて、約４８０ｎＭのオキシメタゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α２Ｂアンタゴニスト（ＧＴＰγＳ）アッセイにおいて、約５０ｎＭ〜約５０００ｎＭのグアンファシンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、約５００ｎＭのグアンファシンの濃度（特定の変形形態において、５０４ｎＭのグアンファシンである）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
１つの変形形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、アドレナリン作動性受容体α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、本明細書に記載されているアッセイプロトコールによって得られるそのＥＣ８０濃度に相当するシラゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｂアンタゴニスト（エクオリン）アッセイにおいて、約２．３ｎＭ〜約２３０ｎＭのシラゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｂアンタゴニスト（エクオリン）アッセイにおいて、約２５ｎＭのシラゾリンの濃度（特定の変形形態において、２３．５６ｎＭのシラゾリンである）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
１つの変形形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、シラゾリンのＥＣ８０に相当する濃度）で、アドレナリン作動性受容体α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、本明細書に記載されているアッセイプロトコールによって得られるシラゾリンのＥＣ８０濃度に相当するシラゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、約２．３ｎＭ〜約２３０ｎＭのシラゾリンの濃度で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１Ｄアンタゴニストアッセイにおいて、約２５ｎＭのシラゾリンの濃度（特定の変形形態において、２３．５６ｎＭのシラゾリンである）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａについてのインバースアゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。１つの変形形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのいずれか１つに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのいずれか１つのアンタゴニストである。別の変形形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのいずれか２つに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのいずれか２つのアンタゴニストである。また別の変形形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストであり、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄのアンタゴニストである。アドレナリン作動性受容体α２Ａへのインバースアゴニスト活性は、当技術分野において公知の方法、例えば、Ｗａｄｅ， Ｓ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５９巻：５３２〜５４２頁（２００１年）に記載されているものによって評価し得る。
本明細書において詳述する結合プロファイルのいずれかは、あらゆる組合せが別々に一覧表示されているかのように、本明細書において詳述するアンタゴニストプロファイルのいずれかと組み合わせることができることが本明細書において理解され、明確に伝達される。例えば、１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、（ｉ）０．１μＭにてアドレナリン作動性受容体α２Ａへのα２Ａリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％のいずれか１つ以上、または約５０％〜９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、または約８０％および約１００％の阻害、ならびにアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、ＵＫ１４３０４（エクオリンアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値；ならびに（ｉｉ）０．１μＭにてアドレナリン作動性受容体α２Ｂへのα２Ｂリガンド結合の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％のいずれか１つ以上、または約５０％〜９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、または約８０％および約１００％の阻害、ならびにα２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて、アゴニストの所与の濃度（例えば、オキシメタゾリン（エクオリンアッセイについて）またはグアンファシン（ＧＴＰγＳアッセイについて）のＥＣ８０に相当する濃度）で、約１００ｎＭ、約３０ｎＭまたは約１０ｎＭのいずれか１つ以下のＩＣ５０値を示す。
医学的使用
理論に束縛されるものではないが、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物は、個体においてインスリン分泌の増加に影響を与え、かつ／または血流へのインスリン放出を促進し、これはグルコース取込みに役立つと考えられる。しかし、このような化合物はまた、個体の血圧を上昇させ得る。本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストがまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｄに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｄのアンタゴニストであるとき、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることに起因する個体の血圧の上昇を低減もしくは排除し得ると考えられる。本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストがまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｂ、および／またはアドレナリン作動性受容体α１Ｄのアンタゴニストでない場合、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの結果として個体の血圧の上昇は、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて化合物を投与することによって低減もしくは排除し得る。
本明細書において提供する化合物、例えば、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、特に、個体のインスリン分泌の増加、および／または血流へのインスリン放出の増加が、有益であるか、もしくは有益であることが予想される適応症の療法において有用であることが予想される。このように、インスリン分泌および／または放出の低減またはその障害を伴う疾患もしくは状態を有する個体は、本明細書において詳述する化合物、または薬学的に許容されるその塩から恩恵を受け得る。このような適応症には、これらに限定されないが、２型糖尿病、グルコース不耐性および代謝症候群が含まれる。インスリン分泌および／または放出の低減またはその障害を伴う疾患もしくは状態を有する個体は、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩の投与によって、１つまたは複数の有益または望ましい結果を経験し得る。一態様において、有益または望ましい結果は、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後の、一定の期間（例えば、約６時間、約１２時間、約２４時間または約４８時間またはそれを超える時間のいずれか１つ）の間の、個体の血中グルコースレベルの低減である。別の態様において、有益または望ましい結果は、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後の、一定の期間（例えば、約６時間、約１２時間、約２４時間または約４８時間またはそれを超える時間のいずれか１つ）の間の、グルコース代謝の増加である。
アドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストである化合物は、エピネフリンおよび／またはノルエピネフリンによるアドレナリン作動性受容体α２Ａの交感神経刺激の非存在下でさえも、島細胞からのインスリンの放出を刺激し得る。このように、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストは、特に、島細胞からのインスリンの放出の刺激が、有益であるか、もしくは有益であることが予想される適応症の療法において有用であることが予想される。アドレナリン作動性受容体α２Ａの阻害に反応性の疾患もしくは状態を有する個体は、本明細書において詳述する化合物、または薬学的に許容されるその塩から恩恵を受け得る。このような適応症には、これらに限定されないが、２型糖尿病、代謝症候群、およびグルコース不耐性（ｉｎｔｏｌｅｒｅｎｃｅ）が含まれる。
一態様において、ヒスタミン、ドパミンおよびセロトニン受容体の任意の１つもしくは複数にはっきりと認識できるように結合しない化合物を提供する。本明細書において詳述する方法のいずれかにおいて、１つの変形形態において、個体は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害、および／または神経細胞障害を有さない。本明細書において使用する場合、「認知障害」という用語は、ニューロンの構造および／または機能の進行性の喪失（ニューロンの死を含めた）を伴うと考えられ、もしくは関連すると考えられ、またはこれらを伴い、もしくは関連する疾患および状態を指し、かつ意図し、障害の中心的特色は、認知（例えば、記憶、注意、知覚および／または思考）の欠陥であり得る。これらの障害には、病原体によって誘発される認知機能障害、例えば、ＨＩＶが関連する認知機能障害、およびライム病が関連する認知機能障害が含まれる。認知障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認知欠陥（ＭＣＩ）、脳卒中、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）および加齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）が含まれる。本明細書において使用する場合、「精神病性障害」という用語は、異常な思考および知覚をもたらすと考えられる、または実際にもたらす精神疾患もしくは状態を指し、かつ意図する。精神病性障害は、妄想、幻覚（外部刺激の非存在下での、知覚が鮮明で、実質的であり、外部の客観的空間にあるという点で、現実の知覚の特性を有する、意識があって覚醒している状態における知覚）、人格変化および／または混乱した思考を伴い得る現実性の喪失によって特徴付けられる。他の一般的な症状は、普通でないまたは突飛な行動、ならびに社会的相互作用が困難であること、および日常生活の活動を行うことにおける障害を含む。例示的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安およびうつ病である。本明細書において使用する場合、「神経伝達物質が媒介する障害」という用語は、異常なレベルの神経伝達物質（例えば、ヒスタミン、セロトニン、ドパミン、ノルエピネフリン）、またはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能欠陥を伴うと考えられ、もしくは関連すると考えられ、または実際にこれらを伴い、もしくは関連する疾患もしくは状態を指し、かつ意図する。例示的な神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄傷害、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、および老化保護（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）活性が関与する疾患、例えば、加齢関連脱毛（脱毛症）、加齢関連体重減少および加齢関連視覚の撹乱（白内障）が含まれる。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知欠陥、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつ病および種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様の疾患および状態と関連する。本明細書において使用する場合、「神経細胞障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）」という用語は、神経細胞死および／または神経機能の欠陥または神経機能の減少を伴うと考えられ、もしくは関連すると考えられ、またはこれらを伴い、もしくは実際に関連する疾患もしくは状態を指し、かつ意図する。例示的な神経細胞の適応症（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）には、神経変性疾患および障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環が関与する急性もしくは慢性の障害、例えば、虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性侵襲、加齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、軽度認知欠陥（ＭＣＩ）、傷害が関連する軽度認知欠陥（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含む）、引き抜き損傷、脊髄傷害、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄傷害と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安またはうつ病が含まれる。
本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、インスリン増感剤と組み合わせて投与してもよく、したがって、個体のインスリン分泌および／または血流へのインスリン放出における増加が、有益であるか、もしくは有益であることが予想される適応症を処置するための療法において有用であるが、ただし、上記療法はまた、グルコースに対するインスリン応答性を促進する。一態様において、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、別の抗糖尿病薬、例えば、インスリン増感剤と組み合わせて投与してもよく、その有益なまたは望ましい結果は、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後の、一定の期間（例えば、約６時間、約１２時間、約２４時間または約４８時間またはそれを超える時間のいずれか１つ）の間の、個体の血中グルコースレベルの低減である。特定の変形形態において、このような療法は、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、および血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤、およびインスリン増感剤を含み得る。さらなる変形形態において、このような療法は、本明細書において提供するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、および（ｉ）血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される薬剤；（ｉｉ）インスリン増感剤である薬剤、あるいは（ｉｉｉ）低血糖エピソードを誘発しない、または低減した（数および／もしくは重症度で）低血糖エピソードを誘発する薬剤である第２の薬剤を含み得る。
方法
インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する個体の能力を増加させる本明細書において詳述する化合物、またはその医薬的塩を使用する方法を提供する。本明細書において詳述する方法のいずれかにおいて、その方法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている個体に投与するステップを含み得る。一態様において、これらの方法のアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。１つの変形形態において、インスリン分泌および／または血流への放出の増加を必要としている個体においてインスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を投与することを含む。別の変形形態において、インスリン分泌および／または血流への放出の増加を必要としている個体においてインスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を投与することを含み、化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。いくつかの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることに起因して個体の血圧の上昇を低減もしくは排除する一方で、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する個体の能力を増加させる本明細書において詳述する化合物を使用する方法を、このように提供する。アドレナリン作動性受容体α２Ａをアンタゴナイズすることに起因して個体の血圧の上昇を低減もしくは排除する一方で、グルコースを代謝する個体の能力を促進する本明細書において詳述する化合物を使用する方法をまた提供する。１つの変形形態において、グルコースを代謝する個体の能力を促進する方法において、その方法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストおよびインスリン増感剤の両方の投与を用いてもよいことが理解される。化合物またはその医薬的塩はまた、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する個体の能力の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置するのに有用であり得る。１つの変形形態において、このような方法で処置される個体は、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する能力が低減しているかもしくは障害を有する。本明細書において提供するような化合物はまた、本明細書において提供するような化合物、またはその医薬的塩を、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する能力の低減もしくは障害と関連する疾患もしくは状態を発症する危険性がある個体に投与することを含む、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する能力の低減もしくは障害と関連する疾患もしくは状態の発生および／または発症を遅延させる方法において使用し得る。本明細書において提供するような化合物はまた、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、またはその医薬的塩を、グルコースを代謝する能力の低減もしくは障害と関連する疾患もしくは状態を発症させる危険性がある個体に投与することを含む、グルコースを代謝する能力の低減もしくは障害と関連する疾患もしくは状態の発生および／または発症を遅延させる方法において使用し得る。個体は、２型糖尿病、グルコース不耐性もしくは代謝症候群を有するか、またはそれらを発症する危険性のある成人、小児もしくはティーンエイジャーでよい。
血圧を低下させる第２の薬剤の非限定的例には、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または任意のこれらの組合せが含まれる。
本明細書においてまた提供するのは、他の抗糖尿病剤、例えば、インスリン増感剤および分泌促進剤の１つまたは複数と組み合わせて、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。抗糖尿病剤の非限定的例には、インスリン治療（例えば、インスリングラルギンおよびインスリンリスプロ）、インスリン分泌および／または放出を増加させる分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素、例えば、グリメピリド、グリピジドおよびグリブリド；メグリチニド、例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、インスリン感受性を増加させる薬剤（例えば、チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、グルコース吸収を減少させる薬剤（例えば、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトールおよびアカルボース）；ならびに糖新生を低減させる薬剤（ビグアニド、例えば、メトホルミン）；アミリン模倣物（ａｍｙｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、例えば、プラムリンチド、ならびに胆汁酸を隔離する薬剤が含まれる。
本明細書においてさらに提供するのは、インスリン応答性を促進し、インスリンを分泌し、かつ／または血流にインスリンを放出する個体の能力を増加させるインスリン増感剤と組み合わせた、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を使用する方法である。一態様において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。１つの変形形態において、インスリン応答性の促進ならびにインスリン分泌および／または血流への放出の増加を必要としている個体において、インスリン応答性を促進し、インスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、インスリン増感剤およびアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。別の変形形態において、インスリン応答性の促進ならびにインスリン分泌および／または血流への放出の増加を必要としている個体において、インスリン応答性を促進し、インスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、インスリン増感剤、およびアドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物を投与することを含み、上記化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。特定の変形形態において、インスリン応答性の促進ならびにインスリン分泌および／または血流への放出の増加を必要としている個体において、インスリン応答性を促進し、インスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、インスリン増感剤、およびアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数にまた結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストであるアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、インスリン増感剤と組み合わせて、本明細書において詳述する化合物のいずれかを投与することを含む。
一態様において、２型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において詳述する化合物、例えば、本明細書において詳述するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。一態様において、上記化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。別の態様において、２型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において提供するような化合物を投与することを含み、この化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。１つの変形形態において、このような方法において処置を受ける個体は、２型糖尿病を有する。本明細書において提供するような化合物はまた、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を、２型糖尿病の発症と関連する１つまたは複数の危険因子を有する個体に投与することを含む、２型糖尿病の発生および／または発症を遅延させる方法において使用し得る。１つの変形形態において、本明細書において提供するような化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を、個体、例えば、２型糖尿病の発症と関連する１つまたは複数の危険因子を有する個体に投与することを含む、２型糖尿病の発生および／または発症を遅延させ、膵外性作用を誘発する（例えば、グリコーゲン分解または糖新生またはこれら両方によって、肝臓のグルコース産生を低減させる）方法において使用される。１つの変形形態において、本明細書において提供する化合物は、（ｉ）膵外性作用を有し、かつ／または（ｉｉ）肝臓のグルコース産生を防止もしくは低下させ得る。
危険因子は、性別、人種、民族性、年齢、家族歴、体重および／または生活習慣を含み得る。例えば、特定の人種および民族性（例えば、黒人、ラテンアメリカ系、先住アメリカ人およびアジア人（本明細書において使用する場合、アジア大陸の個体、例えば、インド人および中国人を含む）ならびにこのような家系の個体）は、２型糖尿病を発症する可能性が高い。過体重であること（例えば、＞２５の肥満度指数を有すること）はまた、２型糖尿病についての危険因子であり、より多い量の脂肪組織はまた、インスリンへの細胞のより高い抵抗性と相関する。体重増加をもたらし得る不活動性はまた、２型糖尿病についての危険因子である（身体活動性は、個体の体重を管理するだけでなく、グルコースをエネルギーとして利用し、細胞をインスリンに対してより感受性とすることを助長する）。家族歴は、２型糖尿病を含めた多くの疾患についての危険因子であることが多く、親または兄弟が２型糖尿病を有する場合、２型糖尿病を発症する危険性は増加する。２型糖尿病を発症する危険性はまた加齢に伴って（特に４５歳以降）増加し、これはまた、加齢に伴う運動力の減少、筋肉量の損失および体重の増加の傾向と相関し得る。しかし、肥満症率が小児および若年成人において上昇すると、２型糖尿病はこれらの個体においてますます一般となり、過体重および／または座りがちである若年成人および小児はまた、２型糖尿病を発症させる危険性がある。前糖尿病（個体の血糖レベルが正常より高いが、２型糖尿病と分類されるほど高くない）であることは、これが処置されない場合、２型糖尿病に進行することが多い。２型糖尿病と関連する他の危険因子には、妊娠糖尿病を有したか、９ポンド超の体重の乳児を出産したか、または多嚢胞性卵巣疾患（ＰＣＯＳ）の病歴を有する女性；代謝症候群を有する個体；高血圧症を有する個体；３５ｍｇ／ｄＬ（ミリグラム／デシリットル）未満の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）値、および／または２５０ｍｇ／ｄＬ超のトリグリセリドレベルを有する個体；ならびに血管性疾患、例えば、脳卒中の病歴を有する個体が含まれる。複数の危険因子を有する個体は、特に２型糖尿病を発症しやすい。
一態様において、グルコース不耐性を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一態様において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。別の態様において、グルコース不耐性を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において提供するような化合物を投与することを含み、この化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。本明細書において提供するような化合物はまた、本明細書において提供するような化合物を、グルコース不耐性の発症と関連する１つまたは複数の危険因子を有する個体に投与することを含む、グルコース不耐性の発生および／または発症を遅延させる方法において使用し得る。血中グルコースレベルの低減を必要としている個体において血中グルコースレベルを低減させる方法をまた提供し、この方法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を、個体に投与することを含む。グルコース代謝の増強を必要としている個体においてグルコース代謝を増強する方法をまた提供し、この方法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を、上記個体に投与することを含む。
さらに提供するのは、個体、例えば、高血糖症および／または血中グルコースレベルの望ましくない変動を経験している個体において血中グルコースレベルを制御するために、本明細書において詳述する化合物、またはその医薬的塩を使用する方法である。いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルの制御を必要としている個体において血中グルコースレベルを制御する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与は、個体（例えば、高血糖症の個体）において血中グルコースレベルを低減させる。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与は、個体（例えば、血中グルコースレベルの望ましくない変動を経験している個体）において血中グルコースレベルを安定化させる。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与は、個体において血中グルコースレベルを低減および安定化させる。一態様において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。別の態様において、血中グルコースレベルの制御を必要としている個体において血中グルコースレベルを制御（例えば、低減および／もしくは安定化）する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において提供するような化合物を投与することを含み、上記化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ａのインバースアゴニストであり得る。
いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルの低減を必要としている個体において血中グルコースレベルを低減させる方法であって、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含み、ここで、血中グルコースレベルが、望ましいレベルに低減される、方法が提供される。アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、単独で、または他の薬剤、例えば、個体において血圧を低下させる薬剤と組み合わせて投与し得る。いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルを、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、または約７０％低減させるが、ただし、グルコースレベルの低減は、低血糖症をもたらさない。いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルを、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％低減させるが、ただし、グルコースレベルの低減は、低血糖症をもたらさない。いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルは、約１０％未満、約１０％〜約３０％、約３０％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約５０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約２０％〜約４０％、約４０％〜約６０％、または約２０％〜約６０％低減させるが、ただし、グルコースレベルの低減は、低血糖症をもたらさない。血中グルコースレベルの低減は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与後のある期間に亘って起こる。いくつかの実施形態において、血中グルコースの低減は、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の約１５分以内に起こる。いくつかの実施形態において、血中グルコースの低減は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与後、約３０分以内、約１時間以内、または約２時間以内に起こる。いくつかの実施形態において、血中グルコースの低減は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与後、約１５分以上で、約３０分以上で、約１時間以上で、または約２時間以上で起こる。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書に記載されている量のいずれかによって、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後、一定の期間（例えば、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間もしくは約４８時間もしくはそれを超える時間のいずれか１つ）、個体の血中グルコースレベルの低減をもたらす。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書に記載されている量のいずれかによって、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、もしくは約２４時間もしくはそれを超える時間にわたって、個体の血中グルコースレベルの低減をもたらす。
個体における血中グルコースレベルは、当技術分野において公知の方法によって、例えば、熱量測定方法によって、または装置（例えば、グルコースメーター）を使用することによって測定することができる。食事前で約８０〜１２０ｍｇ／ｄＬおよび食事後で約１００〜１４０ｍｇ／ｄＬの範囲の血中グルコースレベルが、健康な人間において望ましいと考えられる。糖尿病患者における血中グルコースレベルなどの望ましいレベルを超えた血中グルコースレベルは、高血糖性と考えられる。軽度の糖尿病のヒトにおける血中グルコースレベルは、約１００〜２００ｍｇ／ｄＬである。中等度の糖尿病のヒトにおける血中グルコースレベルは、約２００〜３５０ｍｇ／ｄＬである。重度の糖尿病のヒトにおける血中グルコースレベルは、４００ｍｇ／ｄＬ超である。望ましいレベル未満（例えば、６０〜８０ｍｇ／ｄＬ未満）の血中グルコースレベルは、低血糖と考えられる。血中グルコースレベルは、単一の時点において測定し得る。しかし、より正確な測定は、複数の時点に亘る平均、またはある期間（例えば、２〜３時間）に亘る曲線下面積（ＡＵＣ）を必要とする。過去約２〜３カ月に亘る血中グルコースレベルは、血液中のグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを測定することによって確立し得る。ＨｂＡ１ｃは、長期に亘る糖尿病処置への患者の全体的な反応をモニターする有用な方法である。健康な人間におけるＨｂＡ１ｃは、約５％である。糖尿病患者は、ＨｂＡ１ｃレベルを約７％未満に維持することが望ましい。個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む、約７％超のＨｂ１Ａｃレベルを有する個体において血中グルコースレベルを低減させる方法を提供し、Ｈｂ１Ａｃレベルを、化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の後、約７％未満に低減させる。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。
一態様において、代謝症候群を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において詳述する化合物、例えば、本明細書において詳述するアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。一態様において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。別の態様において、代謝症候群を処置する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において提供するような化合物を投与することを含み、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。本明細書において提供するような化合物はまた、本明細書において提供するような化合物を、代謝症候群の発症と関連する１つまたは複数の危険因子を有する個体に投与することを含む、代謝症候群の発生および／または発症を遅延させる方法において使用し得る。代謝症候群に関する方法の特定の変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、インスリン増感剤と併せて個体に投与される。
当業者が理解するように、代謝症候群は、血圧の上昇、ウエストの周りの過剰な体脂肪、インスリン抵抗性による異常なコレステロールレベルおよびインスリンレベルの上昇（それによって、インスリンに反応する細胞の能力が減少し、膵臓はより多くのインスリンを分泌することによって埋め合わせをし、それによって血液中の高インスリンレベルがもたらされる）を含み得る一群の状態である。米国心臓協会および国立心肺血液研究所によると、個体が下記の徴候の３つ以上を有する場合、代謝症候群が存在する。１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；１００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖（グルコース）；大きな胴囲（男性については４０インチ以上、および女性については３５インチ以上）；低いＨＤＬコレステロール（男性については４０ｍｇ／ｄＬ未満、および女性については５０ｍｇ／ｄＬ未満）；ならびに１５０ｍｇ／ｄＬ以上のトリグリセリド。
代謝症候群の処置は、インスリンレベルの上昇および高血圧の両方の処置を考慮した注意深くかつバランスの取れたアプローチを必要とする。したがって、代謝症候群の処置との関連において、アドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストである化合物はまた、血圧を低下させるアドレナリン作動性受容体α２Ｂおよび／またはα１Ｂおよび／またはα１Ｄのアンタゴニストであることが望ましい。代わりに、アドレナリン作動性受容体α２Ｂおよび／またはα１Ｂをまたアンタゴナイズしないアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与し得る。一態様において、血中グルコースレベルの制御および血圧の低減を必要としている個体（例えば、代謝症候群を経験している個体、または肥満症および／もしくは２型糖尿病をまた患っている高血圧症を有する個体）において、血中グルコースレベルを制御（例えば、低減および／もしくは安定化）し、かつ血圧を低下させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含む。一態様において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。別の態様において、血中グルコースレベルの制御および血圧の低下を必要としている個体において血中グルコースレベルを制御（例えば、低減および／または安定化）し、かつ血圧を低下させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、本明細書において提供するような化合物を投与することを含み、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、この化合物は、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤と併せて投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、アドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストおよびインバースアゴニストである。
代謝症候群の発症と関連する危険因子には、２型糖尿病を有する複数の親または兄弟、高血圧および／または心血管疾患を有する個体；肥満または過体重である個体（例えば、２５超の肥満度指数を有する個体）；ヒップの周りよりもウエストの周りにより多くの脂肪を有する個体（リンゴ型）；４０歳を超える年齢（しかし、小児および若年成人、特に、過体重および／または座りがちであるものはまた、代謝症候群を発症する危険性があり得ることが理解される）；妊娠時に妊娠糖尿病を有した、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の病歴を有する女性；前糖尿病である個体、ならびにラテン系アメリカ人、黒人、アジア人または先住アメリカ人の民族性の個体が含まれる。
本明細書においてさらに提供するのは、グルコース不耐性を患っている個体（例えば、グルコース耐性試験において陰性反応が出た個体）が、（ｉ）低減したインスリン分泌もしくはインスリン分泌障害を有するか、または（ｉｉ）インスリンに対する低減した反応性、もしくはインスリンに対する反応性の障害を有するかどうかを決定する方法であり、この方法は、本明細書において提供する化合物を上記個体に投与し、グルコース耐性試験において個体を試験することを含み、グルコース負荷（グルコース耐性試験）後のインスリンレベルの増加は、上記個体が、低減したインスリン分泌もしくはインスリン分泌障害を有することを示すか、あるいはインスリンレベルの不十分な増加は、個体が、インスリンに対する低減した反応性もしくはインスリンに対する反応性の障害を有することを示す。
本明細書において提供するのは、個体が、単独で、またはインスリン増感剤と併せて投与される、インスリン分泌および／または放出の増加を促進する化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩）に反応性である可能性が高いかどうかを評価する方法である。このような方法の一態様において、グルコース耐性試験に不合格となった個体（例えば、方法によって測定して、および当技術分野において公知の標準によって評価して、そのグルコースレベルが、グルコース負荷の後に正常レベルに戻らず、かつ／またはそのインスリンレベルが、グルコースの投与に反応して十分に上昇しない個体）に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩の投与の後に、グルコースを投与し、次いで、それらのインスリンレベルを評価する。このような方法の一実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを、グルコースの投与の約５分前、約１０分前、約１５分前、約３０分前および約６０分前もしくはそれを超える時間の前のいずれか１つ、または約５分〜約１５分前、もしくは約５分〜約３０分前、もしくは約５分〜約６０分前、もしくは約１５分〜約３０分前、もしくは約３０分〜約６０分前に上記個体に投与する。このような個体が、グルコースおよびアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩の投与の後に、インスリンレベルの増加を示す場合、上記個体は、インスリン分泌および／または放出の増加を促進する化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩）に反応性の個体でよい。このような個体がインスリンレベルの増加を示すが、個体のグルコースレベルが減少しない場合、上記個体は、インスリン増感剤と併せて使用される、インスリン分泌および／または放出を増加させることができる化合物（これらに限定されないが、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を含めた）に反応性の個体でよい。十分なレベルのインスリンの増加および／またはグルコースの減少は、当業者に公知である。このように、グルコース不耐性を患っている個体（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの非存在下で投与されたグルコース耐性試験に（例えば、ここ６カ月、３カ月、１カ月、２週間または１週間以内に）不合格となった個体）が、インスリン分泌および／または放出を増加させることができる療法（これらに限定されないが、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を含む）に反応性である可能性が高いか、あるいは反応性である可能性が低いかを評価する方法を提供し、この方法は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を上記個体に投与し、グルコース耐性試験において上記個体を試験することを含み、グルコース負荷（グルコース耐性試験）後のインスリンレベルの増加は、個体が前記療法に反応性である可能性が高いことを示し、インスリンレベルの低減した増加または僅かな増加または増加がないことは、個体が前記療法に反応性である可能性が低いことを示す。
本明細書においてまた提供するのは、グルコース耐性試験（個体に、グルコース負荷の前にアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与する）の後の個体のインスリンおよび／またはグルコースのレベルに基づいて、インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）を含む療法のためにグルコース不耐性を患っている個体（例えば、グルコース耐性試験に不合格となった個体）を選択する方法であり、グルコース負荷の後のインスリンレベルの増加、および／または個体のグルコースレベルが正常に戻ることができないことによって、前記療法に対して前記個体を選択する。このように、インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）を含む療法に対して個体を選択する方法を提供し、この方法は、（ｉ）アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの非存在下で投与したグルコース耐性試験に（例えば、ここ６カ月、３カ月、１カ月、２週間または１週間以内に）不合格となった個体に投与するステップと；（２）グルコース耐性試験（グルコースを、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与の後に投与する）を行うステップと；（３）上記個体へのアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与と併せて行ったグルコース耐性試験の結果（例えば、グルコースを、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与に続いて約５分、約１５分、約３０分、約６０分またはそれを超えた分のいずれか１つで投与する）と、上記個体が、単独での、またはインスリン増感剤と併せた、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストにある程度反応性である可能性が高いかどうかとを相関させるステップと；（４）インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト療法のためのアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）に反応性である可能性が高い個体を選択するステップとを含む。次いで、このように選択された個体に、インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト療法のためのアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）を投与し得る。一態様において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与と併せて行われるグルコース耐性試験に反応して、個体のインスリンレベルが増加する場合、上記個体を、療法に対して選択する。このような個体がまたグルコースレベルにおいて正常な低減を示す場合、上記個体を、インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）による単独療法に対して選択し得る。しかし、このような個体がグルコースレベルの正常な低減を示さない場合、上記個体を、インスリン増感剤と併せてインスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）による療法に対して選択し得る。次いで、このように選択された個体に、インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）を、単独で、またはインスリン増感剤と併せて投与し得る。グルコース不耐性について個体の処置をモニターする方法がまた提供される。
本明細書においてまた提供するのは、インスリン分泌および／または放出の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を患っている個体を処置する方法であり、この方法は、（ｉ）アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与後に、グルコース耐性試験において個体のインスリンレベルを決定することと、（ｉｉ）インスリン分泌および／または放出を増加させる化合物（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）を、グルコース耐性試験の後にインスリンレベルの増加を有する個体に投与することとを含む。このような方法の一態様において、個体は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの非存在下で行ったグルコース耐性試験に不合格（例えば、最近不合格）となっており、個体のインスリンレベルは、グルコースおよびアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストの投与を用いたグルコース耐性試験に反応して増加する。
１つの変形形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストと併せてグルコース耐性試験を用いる方法のいずれかにおいて、個体のインスリンが、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストと併せたグルコース負荷に反応して増加しない場合、上記個体は、インスリン分泌に欠陥を有する２型糖尿病を有し得る。したがって、インスリン分泌に欠陥を有する２型糖尿病を有し得る個体を同定する方法もまた提供する。
アドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の、いくつかの遺伝子多型は、高血中グルコースと関連し、インスリン分泌の増加および血中グルコースの減少を伴ってアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストに反応する患者をスクリーニングするために使用することができる。例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａの３’ＵＴＲ領域に位置するＤＮＡ多型Ｒｓ５５３６６８は、アドレナリン作動性受容体α２Ａの過剰発現、インスリン分泌の低減、および２型糖尿病の危険性の増加と関連する（Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２７巻：２１７頁（２０１０年）およびＴａｌｍｕｄら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、５４巻：１７１０頁（２０１１年））。Ｒｓ５５３６６８対立遺伝子の保因者からのヒト膵島は、低減した顆粒ドッキングを示し、グルコースに反応してより少ないインスリンを分泌した。上昇した血中グルコースを有する個体は、多型についてスクリーニングされる。この多型についてヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストによる処置に反応することが予測される。他のＤＮＡ多型をまた使用して、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト；例えば、Ｒｓ７９１１１２９、Ｒｓ１９７１５９６、Ｒｓ６０２６１８、およびＲｓ２２０３６１６に反応する、上昇した血糖を有する個体を同定し得る。本明細書においてこのように提供されるのは、（ｉ）インスリン分泌および／もしくは放出を増加させ、かつ／または（ｉｉ）血中グルコースを制御する（例えば、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニスト）化合物を含む、療法に対して個体を選択する方法であり、この方法は、高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の多型、例えば、ＤＮＡ多型Ｒｓ５５３６６８、Ｒｓ７９１１１２９、Ｒｓ１９７１５９６、Ｒｓ６０２６１８およびＲｓ２２０３６１６の１つまたは複数について個体をスクリーニングすることを含む。
また提供するのは、個体において血中グルコースレベルを制御（例えば、低減および／または安定化）する方法であり、この方法は、（ｉ）高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の遺伝子多型について上記個体をスクリーニングするステップと、（ｉｉ）高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の１つまたは複数の遺伝子多型を保因する個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与するステップとを含む。１つの変形形態において、提供するのは、個体においてインスリン分泌および／または血流への放出を増加させる方法であり、この方法は、（ｉ）高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の遺伝子多型について上記個体をスクリーニングするステップと、（ｉｉ）高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の１つまたは複数の遺伝子多型を保因する個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与するステップとを含む。さらに提供するのは、２型糖尿病、グルコース不耐性および／または代謝症候群を処置する方法であり、この方法は、それを必要としている個体に、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストを投与することを含み、上記個体は、高血中グルコースと関連するアドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子の１つまたは複数の遺伝子多型、例えば、ＤＮＡ多型Ｒｓ５５３６６８、Ｒｓ７９１１１２９、Ｒｓ１９７１５９６、Ｒｓ６０２６１８およびＲｓ２２０３６１６の１つまたは複数を保因する。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数に結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂ、α１Ｂおよびα１Ｄの１つまたは複数のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、血中グルコースレベルを制御し、インスリン分泌および／または血流への放出を増加させ、あるいは２型糖尿病、グルコース不耐性および／または代謝症候群を処置する方法は、個体において血圧を低下させるか、もしくは低下させることが予想される第２の薬剤を、個体に投与することをさらに含む。
アドレナリン作動性受容体α２Ａおよびアドレナリン作動性受容体α２Ｂアンタゴニスト活性を示す本明細書に記載されている化合物は、グルコース不耐性と関連する２型糖尿病を伴う、脂肪肝または／および肥満症または／および高血圧症を有する患者（アドレナリン作動性受容体α２Ａ遺伝子における多型をさらに加える）において特に有用であり得る。
細胞生存能およびミトコンドリアの健康
ミトコンドリアの健康を促進することによって細胞の生存能を促進する方法を提供し、これらの方法は、細胞と本明細書において詳述する化合物とを接触させることを含む。方法は、様々な細胞、例えば、神経細胞および非神経細胞に適用可能である。１つの変形形態において、細胞は、非神経細胞、例えば、腎臓または心臓の細胞（例えば、心筋細胞）である。一態様において、細胞の生存能を促進する方法を提供し、細胞は、その生存能が、栄養素の流入および／または酸素化によって促進されるか、もしくは促進することが予想されるものである。ミトコンドリアのストレスを経験しておるか、またはミトコンドリアのストレスの徴候を示している細胞における細胞の生存能を促進する方法をまた提供する。
ミトコンドリアの健康および細胞生存能の促進に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置する方法をまた記載し、これらの方法は、この疾患もしくは状態の処置を必要としている個体に、有効量の本明細書において提供する化合物を投与することを含む。１つの変形形態において、疾患もしくは状態は、非神経細胞におけるミトコンドリアの機能障害と関連するものである。特定の変形形態において、疾患もしくは状態は、腎臓細胞または心臓細胞（例えば、心筋細胞）におけるミトコンドリアの機能障害と関連するものである。別の変形形態において、疾患もしくは状態は、細胞（例えば、腎臓もしくは心臓細胞）の栄養素の流入および／または酸素化から恩恵を受けるものである。
このように、ミトコンドリア機能障害と関連するか、もしくは関連すると考えられる疾患もしくは状態を有する個体は、本明細書において詳述する化合物、または薬学的に許容されるその塩から恩恵を受け得る。ミトコンドリア機能障害と関連する疾患もしくは状態を有する個体は、有効量の本明細書において提供する化合物、または薬学的に許容されるその塩の投与によって、１つもしくは複数の有益なまたは望ましい結果を経験するはずである。一態様において、有益なまたは望ましい結果は、細胞の栄養素の流入および／または酸素化の増加である。別の態様において、有益なまたは望ましい結果は、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患もしくは状態と関連する症状の数および／または重症度の低減である。
１つの変形形態において、腎臓または心臓の状態の処置を必要としている個体に、本明細書において詳述する化合物を投与することを含む、腎臓または心臓の状態を処置する方法を提供する。このような状態には、これらに限定されないが、腎不全、例えば、急性腎不全および慢性腎不全、心臓（例えば、心筋）の虚血、心不全、例えば、急性および慢性のうっ血性心不全（これらの状態と関連する筋肉疲労を含む）、ならびに冠動脈疾患が含まれる。他の疾患および状態を処置する方法、例えば、睡眠時無呼吸、急性呼吸窮迫症候群（成人および乳児）、ならびに末梢血管疾患を処置する方法をまた記載する。本明細書において提供するような化合物は、本明細書において提供するような化合物、またはその医薬としての塩を、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患もしくは状態を発症させる危険性がある個体に投与することを含む、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患もしくは状態の発生および／または発症を遅延させる方法においてまた使用し得る。
神経伝達物質受容体にはっきりと認識できるように結合しないが、例えば、ミトコンドリアのストレスの状況（例えば、過剰な細胞内カルシウム）において細胞に投与されたとき、ミトコンドリア機能をそれにも関わらず増強する化合物は、本明細書における方法において使用して、細胞生存を促進し得る。一態様において、化合物は、本明細書において詳述するアッセイにおいてミトコンドリア機能障害によって媒介される細胞死から保護することによって、ミトコンドリア機能を増強する能力を示す。このように、ミトコンドリア機能の増強は、ミトコンドリア機能障害によって媒介される細胞死から細胞を保護することを含むことが理解され、かつ明確に伝達される。化合物はまた、当技術分野において公知のアッセイにおいて評価し得る。
本明細書において（例えば、上記の開示において）詳述する結合および活性プロファイルは、１つの変形形態において、本明細書において提供する式（例えば、これらの方法において使用する式）に適用されることが理解され、かつ明確に伝達される。一態様において、選択的アドレナリン作動性受容体α２Ｂアンタゴニストは、式（Ｉ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＣ）、（Ａ−ＩＩＤ）、（Ａ−ＩＩＡ−１）、（Ａ−ＩＩＢ−１）、（Ａ−ＩＩＣ−１）、（Ａ−ＩＩＤ−１）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＣ）、（Ａ−ＩＩＩＤ）、（Ａ−ＩＩＩＥ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−１）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−３）、（Ａ−ＩＩＩＥ−４）、（Ａ−ＩＩＩＥ−５）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＥ−７）、（Ａ−ＩＩＩＥ−８）、（Ａ−ＩＩＩＦ）、（Ａ−ＩＩＩＦ−１）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＦ−３）、（Ａ−ＩＩＩＦ−４）、（Ａ−ＩＩＩＧ−１）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−３）、（Ａ−ＩＩＩＨ）、（Ａ−ＩＩＩＨ−１）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−３）、（Ａ−ＩＩＩＨ−４）、（Ａ−ＩＩＩＡ’）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−Ｖ）、（Ａ−ＶＩ）、（Ａ−ＶＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＢ）、（Ａ−ＶＩＩＣ）、（Ａ−ＶＩＩＤ）、（Ａ−ＶＩＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＦ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）、（Ａ−ＩＸＡ）、（Ａ−ＩＸＢ）、（Ａ−ＩＸＣ）、（Ａ−ＩＸＤ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）、（Ｂ−ＩＤ）、（Ｃ−Ｉ）、（Ｃ−ＩＡ）、（Ｃ−ＩＢ）、（Ｃ−ＩＡ−１）、（Ｃ−ＩＡ−２）、（Ｃ−ＩＡ−３）、（Ｃ−ＩＡ−４）、（Ｃ−ＩＡ−５）、（Ｃ−ＩＡ−６）、（Ｃ−ＩＡ−７）、（Ｃ−ＩＢ）、（Ｃ−ＩＢ−１）、（Ｃ−ＩＢ−２）、（Ｃ−ＩＢ−３）、（Ｃ−ＩＣ−１）、（Ｃ−ＩＩ）、（Ｃ−ＩＩＡ）、（Ｃ−ＩＩＢ）、（Ｃ−ＩＩＩＡ）、（Ｃ−ＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＩＩＩＣ）、（Ｃ−ＩＩＩＤ）、（ＣＩＩＩ−Ｅ）、（Ｃ−ＩＩＩＦ）、（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、（Ｃ−ＩＶＧ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−Ｉ）、（Ｄ−ＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＢ）、（Ｄ−ＩＩＡ−１）、（Ｄ−ＩＩＡ−２）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｅ−Ｉ）、（Ｅ−ＩＩＡ）、（Ｅ−ＩＩＢ）、（Ｆ−Ｉ）、（Ｆ−ＩＩＡ）、（Ｆ−ＩＩＢ）、（Ｆ−ＩＩＡ−１）、（Ｆ−ＩＩＡ−２）、（Ｇ−Ｉ）、（Ｇ−ＩＩＡ）、（Ｇ−ＩＩＢ）、（Ｇ−ＩＩＡ−１）、（Ｇ−ＩＩＡ−２）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）、（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｈ−ＩＥ−１）、（Ｈ−ＩＦ−１）、（Ｊ）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）、（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）、（Ｊ−ＩＤ−１）、（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）、（Ｋ−ＩＤ）、（Ｋ−ＩＥ）または（Ｋ−ＩＦ）の選択的アドレナリン作動性受容体α２Ｂアンタゴニスト、または本明細書において詳述する任意の変形形態である。
本発明の化合物
本発明による化合物を、発明の簡単な要旨および他の場所を含めて本明細書において詳述する。本発明は、本明細書に記載されている化合物のありとあらゆる立体異性体（幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ異性体）、互変異性体を含めた）、塩、Ｎ−オキシド、および溶媒和物を含めた、本明細書に記載されている化合物の全ての使用、ならびにこのような化合物を作製する方法を含む。
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノもしくはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである。
２個の置換基が一緒になって、結合を形成するとき、さらなる結合が形成されることを理解すべきである。例えば、下記で示すように、ＲｙおよびＲｗが一緒になって、結合を形成するとき、ＲｘおよびＲｚが、二重結合であるように、さらなる結合が形成される。
Figure 2014505737
 いくつかの変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の３つは、独立に、ＣＲ６である。他の変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの２つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の２つは、独立に、ＣＲ６である。また他の変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６である。
いくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、独立に、非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されている。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニルである。他の変形形態において、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、ＳＯ３Ｈで置換されている。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチルである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、シクロブチル、またはシクロプロピルである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４ａは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４ａは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４ａは、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、ハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれハロである。特定の変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれフルオロまたはクロロである。１つの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれフルオロである。１つの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれクロロである。
いくつかの変形形態において、Ｒ５ａは、ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５ａは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ５ａは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒ５ａは、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、またはＣＨ２Ｃｌである。いくつかの変形形態において、Ｒ５ａは、ハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれハロである。特定の変形形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれフルオロまたはクロロである。１つの変形形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれフルオロである。１つの変形形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれクロロである。
いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはＮＨ２である。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、アミノもしくはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、Ｒ１０と一緒になって、結合を形成する。いくつかの変形形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ１０は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。他の変形形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシル、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１８およびＳＯ２Ｒ１８からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシル、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１８およびＳＯ２Ｒ１８からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、Ｒ１８は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎは、０であり、ｍは、１であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＵはそれぞれＣＨであり、
Ｘは、独立に、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノもしくはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、ハロ、ヒドロキシル、およびシアノである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、ハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれハロである。特定の変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれフルオロまたはクロロである。１つの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれフルオロである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ８は、カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、化合物は、化合物番号２５、５４、１３０、１４６、１４７、３３８、ＩＩ−１５、ＩＩ−１６、またはＩＩ−１９である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ８は、アジドであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２６１、ＩＩ−２６６、ＩＩ−２７６、ＩＩ−２９８、Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、Ｖ−２１、Ｖ−２２、またはＶ−２３である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−Ｉ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ２ａ、またはＲ１およびＲ３ａ、またはＲ２ａおよびＲ５ａ、またはＲ３ａおよびＲ４ａ（存在する場合）は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ１およびＲ４ａ、またはＲ１およびＲ５ａ、またはＲ２ａおよびＲ３ａ（存在する場合）は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ２ａおよびＲ４ａ、またはＲ３ａおよびＲ５ａ（存在する場合）は一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａ（存在する場合）は一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ８は一緒になって、結合を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ８が一緒になって、結合を形成するとき、Ｒ９およびＲ７は一緒になって、３〜５個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＣ）または（Ａ−ＩＩＤ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２ａ、またはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ８は一緒になって、結合を形成し、
あるいはＲ１０およびＲ８が一緒になって、結合を形成するとき、Ｒ９およびＲ７は一緒になって、３〜５個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＡ）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。また他の変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＢ）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。また他の変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルである。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＡ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ２ａ、またはＲ１およびＲ３ａ、またはＲ２ａおよびＲ５ａ、またはＲ３ａおよびＲ４ａ（存在する場合）は一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ１およびＲ４ａ、またはＲ１およびＲ５ａ、またはＲ２ａおよびＲ３ａ（存在する場合）は一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ２ａおよびＲ４ａ、またはＲ３ａおよびＲ５ａ（存在する場合）は一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａ（存在する場合）は一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一態様において、本発明は、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）または（Ａ−ＩＤ）による化合物を提供し、
Figure 2014505737
 式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎは、上記の式（Ａ−Ｉ）について記載されている通りであり、Ｘ１、Ｕ、Ｘ２およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、任意選択で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換フェニル、Ｆで置換されているフェニル、および非置換ピリジル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、アシルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。一実施形態において、Ｒ７は、ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；および非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；および非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、１〜３個のハロで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＣＦ３であり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルであり、Ｑは、フルオロで置換されているフェニル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換フェニル；フルオロで置換されているフェニル；および非置換ピリジル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ８は、ハロである。一実施形態において、Ｒ８は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換フェニル；メトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；および非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、Ｒ１は、メチルであり、ｎは、０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルであり、Ｑは、シクロブチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＣ）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されている５員ヘテロアリールであり、ｎは、０であり、Ｒ７は、フルオロまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換チエニルおよび非置換チアゾリル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＣ）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、Ｑは、非置換ピリジル；およびメチル、クロロ、ブロモ、メトキシ、もしくはジメチルで置換されているピリジル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＣ）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリミジニルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換ピリミジン−４−イル；メチルで置換されているピリミジン−４−イル；非置換ピリミジン−５−イル；およびメチルで置換されているピリミジン−５−イル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＨおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１は、メチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ１は、メチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、ｎは、０である。特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、ｎは、１である。特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、ｍは、０である。特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、ｍは、１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂはそれぞれＨである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ａは、Ｒ１と一緒になって、ブチレンまたはプロピレン部分を形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ａは、Ｒ３ａと一緒になって、プロピレンまたはエチレン部分を形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ａは、Ｒ４ａと一緒になって、プロピレンまたはエチレン部分を形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ５ａは、Ｒ３ａと一緒になって、メチレンまたはエチレン部分を形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ２ａは、Ｒ４ａと一緒になって、メチレンまたはエチレン部分を形成する。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、または（Ａ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ３ａは、Ｒ１と一緒になって、ブチレンまたはプロピレン部分を形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ａ−ＩＥ）による化合物を提供し、
Figure 2014505737
 式中、
Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ａ−ＩＢ）について記載されている通りである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＡ−１）、（Ａ−ＩＩＢ−１）、（Ａ−ＩＩＣ−１）または（Ａ−ＩＩＤ−１）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２ａ、またはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アジド、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
１つの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである。
１つの変形形態において、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。特定の変形形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
１つの変形形態において、Ｒ１０およびＲ８は一緒になって、結合を形成する。
１つの変形形態において、Ｒ１０およびＲ８は一緒になって、結合を形成し、Ｒ７およびＲ９は一緒になって、３〜５個の炭素原子のアルキレン架橋を形成する。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＡ−１）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。他の変形形態において、Ｒ６は、Ｈである。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはＮＨ２である。また他の変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＤ−１）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈである。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはＮＨ２である。また他の変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）−アリール；−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているアリール；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物［Ｑ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、式（Ａ−ＩＩＩ）について定義した通りであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである］、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである。
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、メチルまたはクロロである。これらの変形形態のいくつかにおいて、ｔは、１、２または３である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。また他の変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、ｎは、０であり、ｍは、１である。特定の変形形態において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、ｎは、０であり、ｍは、１である。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；非置換イミダゾリル；非置換トリアゾリル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリミジル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピラジニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているイミダゾリル；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているトリアゾリルである。
特定の変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；またはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。
また他の変形形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；またはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。
いくつかの変形形態において、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ１は、Ｒ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、Ｑは、非置換ピリジル；またはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。
いくつかの変形形態において、化合物は、化合物番号３２５、１２９ｄ、１３０ａ、ＩＩ−１２１ｂ、ＩＩ−１２３ｂ、ＩＩ−１２７ａ、ＩＩ−１２８ｂ、ＩＩ−１３０ａ、ＩＩ−１３１、およびＩＩ−６ｂである。
いくつかの変形形態において、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれは、Ｈであり、ｔは、１である。特定の変形形態において、Ｘは、ＣＨである。他の変形形態において、Ｘは、Ｎである。また他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ２ａは、Ｈであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成する。また他の変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。１つの変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；非置換イミダゾリル；非置換トリアゾリル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＨであり、各Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、Ｑは、非置換ピリジル、あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３で置換されているピリジルである。いくつかの変形形態において、化合物は、化合物番号３２５、１２９ｄ、１３０ａ、ＩＩ−１２１ｂ、ＩＩ−１２７ａ、ＩＩ−１２８ｂ、ＩＩ−１３０ａ、ＩＩ−１３１、およびＩＩ−６ｂである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＡ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているアリール；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物であり、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、式（Ａ−ＩＩＩＡ）について定義した通りであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６またはＲ６ａはそれぞれクロロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈまたはハロである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈまたはハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ９およびＲ１０の一方は、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０の他方は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）およびカルボキシルからなる群から選択される置換基で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、メチルで任意選択で置換されているピリジルであり、ピリジル基は、任意の位置において親構造に結合してもよく、メチル基は、任意の開放された位置（ｏｐｅｎ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）においてピリジル基に結合し得る（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、４−フルオロフェニルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＨである。
式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ３ａは、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｘは、Ｎである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ６は、メチルまたはクロロである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７で置換されているフェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＢ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、または、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているアリール；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。
式（Ａ−ＩＩＩＢ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＣ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、または、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているアリール；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＣ）の化合物［Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、式（Ａ−ＩＩＩＣ）について定義した通りであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである］、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＤ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、または、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているアリール；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、非置換ピリジル；非置換ピリミジル；非置換ピラジニル；非置換フェニル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいはハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＤ）の化合物［Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、式（Ａ−ＩＩＩＤ）について定義した通りであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである］、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである。
式（Ａ−ＩＩＩＤ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。
特定の実施形態において、式（ＩＩＩＤ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨであり、Ｑは、非置換、またはＦ、Ｃｌ、もしくはメトキシで置換されているフェニルであり、Ｒ６は、メチルおよびクロロ以外である。
別の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し；
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているアルケニル；または任意選択で置換されているアリールであり；あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し；
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているアルケニル；または任意選択で置換されているアリールであり；あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し；
Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）−アリール；−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり；あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
式（Ａ−ＩＩＩＥ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。特定の変形形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｒ１は、メチルである。また他の変形形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式（Ａ−ＩＩＩＥ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはペルハロアルキルである。特定の変形形態において、Ｒ６は、メチルまたはイソプロピルである。式（Ａ−ＩＩＩＥ）の化合物の他の変形形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれＨである。式（Ａ−ＩＩＩＥ）の化合物のまた他の変形形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているＨまたは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。特定の変形形態において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。
式（Ａ−ＩＩＩＥ）の化合物のまた他の変形形態において、Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているシクロアルキル；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールである。他の変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルであり、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル（ｐｒｙａｚｉｎｙｌ）およびフェニルのそれぞれは、独立に、未置換であるか、またはハロ、カルボキシル、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。１つの変形形態において、Ｑは、非置換ピリジルである。別の変形形態において、Ｑは、非置換ピリミジルである。また別の変形形態において、Ｑは、非置換ピラジニルである。また別の変形形態において、Ｑは、非置換フェニルである。また別の変形形態において、Ｑは、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。１つの変形形態において、Ｑは、フルオロ−フェニルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−３）または（Ａ−ＩＩＩＥ−４）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−３）または（Ａ−ＩＩＩＥ−４）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つは、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。他の変形形態において、Ｙ５は、ＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つが、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ４は、ハロである。他の変形形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の任意の２つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ６がメチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５がそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３がＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌであるとき、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号２１４である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＨである。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。いくつかの変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つは、独立に、ＣＲ４（例えば、任意選択で置換されているピリジル）である。他の変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の３つは、独立に、ＣＲ４（例えば、任意選択で置換されているピリミジルまたは任意選択で置換されているピラジニル）である。また他の変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４（例えば、任意選択で置換されているフェニル）である。特定の変形形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の任意の２つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ７は、任意選択で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈまたはフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ７は、アシルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈまたはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ７は、１〜３個のハロで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＣＦ３であり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ６は、メチルであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈまたはフルオロ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ７は、任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物であり、Ｒ８は、ハロである。一実施形態において、Ｒ８は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、化合物は、化合物番号６０、６１、８４〜８６、８９、９１、１１７、１８０、１８４、２００、２０１、２０２、２０４、２０６〜２１０、２１３、２１７〜１９、２９７〜２９９、３１７、３１９〜３２０、または３３２である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−３９またはＩＩ−４０である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号３０、５２、６６、６７、１３９、１４２、１８３、または２０３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−８８、またはＩＩ−１９２である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号７、２１、５１、５９、６２、１４０、または１４４である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−５７、ＩＩ−９２、ＩＩ−９４、ＩＩ−１９０、またはＩＩ−１９１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号３、４、６、１１、２３、４９、６３、６９−７２、８１、１３３、または１３５である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−６０、ＩＩ−６３、ＩＩ−６４、ＩＩ−６５、ＩＩ−６７、ＩＩ−６８、ＩＩ−７５、ＩＩ−８３、ＩＩ−８４、ＩＩ−９０、ＩＩ−９３、またはＩＩ−９７である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号９０、９８、または２５４である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−３６、４７、１６３、１８９、１９４〜２０３、またはＩＩ−２０５である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−３６、ＩＩＩ−４７、ＩＩＩ−５０、またはＩＩＩ−５１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号１、２、または２５３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−５８、ＩＩ−１６８、ＩＩ−１７２、ＩＩ−１７３、ＩＩ−１８１、ＩＩ−１８２、またはＩＩＩ−４９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号５、２９、３１、５６、６４、９３、１４３、１６９、１７４、または１７９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−８０、１０５、１１８、１２３、１２４、１３６、１４１、１４５、１４８、１５４、１９３、２２０、２６９、ＩＩ−２８０、またはＩＩＩ−４８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、化合物は、化合物番号２７、１４９〜１５２、または１５７である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１、ＩＩ−８〜ＩＩ−１４、またはＩＩ−２６０である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈまたはメチル以外であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号３３〜３５、２２３、または２６３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈまたはメチル以外であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１６０、ＩＩ−１６２、ＩＩ−１６６、ＩＩ−１６７、ＩＩ−１７４、ＩＩ−１８６、ＩＩ−２０６、ＩＩ−２５５、ＩＩ−２５７、ＩＩ−２５９、ＩＩ−２６４、ＩＩ−２６５、ＩＩ−２７８、またはＩＩＩ−５２である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、化合物は、化合物番号２５５、２８８、または２８９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ７は、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２１６〜ＩＩ−２１８、ＩＩ−２２１〜ＩＩ−２３１、ＩＩ−２３２、またはＩＩＩ−２２４〜ＩＩＩ−２５３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号２５、５４、６８、８３、９４、１０２、１３０、１４１、１４６、１４７、２６０、または３３８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩ−１５、ＩＩ−１６、ＩＩ−１９、ＩＩ−２０７−ＩＩ−２１３、ＩＩ−２５６、ＩＩ−２５８、ＩＩ−２６２、ＩＩ−２６３、ＩＩ−２７４、ＩＩ−２７７、ＩＩ−２９５、ＩＩ−２９６、ＩＩ−２９９、またはＶ−１４である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−３）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５がそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３がＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌであるとき、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−３）の化合物に関して、化合物は、化合物番号４０、５３、６５、１１９、２１５、３１５、ＩＩ−１６９、またはＩＩ−１８４である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−４）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであるか、あるいはＲ７がＲ８と一緒になって、−ＣＨ２部分を形成し、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、エテニル、またはプロペニルであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５がそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３がＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであるとき、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−４）の化合物に関して、化合物は、化合物番号３２、４４、４５、４８、５７、８２、２１６、ＩＩ−１７０、またはＩＩ−１８３である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−５）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＥ−７）もしくは（Ａ−ＩＩＩＥ−８）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、
Figure 2014505737
 であり、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
Ｚ５およびＺ１０はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ４ａであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
他の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−６）の化合物である。他の変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。
いくつかの変形形態において、Ｑは、
Figure 2014505737
Figure 2014505737
 である。いくつかの変形形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−３）、（Ａ−ＩＩＩＥ−４）、（Ａ−ＩＩＩＥ−５）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＥ−７）または（Ａ−ＩＩＩＥ−８）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。特定の変形形態において、Ｒ１は、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはペルハロアルキルである。特定の変形形態において、Ｒ６は、メチルまたはイソプロピルである。式（Ａ−ＩＩＩＥ−１）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−３）、（Ａ−ＩＩＩＥ−４）、（Ａ−ＩＩＩＥ−５）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＥ−７）または（Ａ−ＩＩＩＥ−８）の化合物のまた他の変形形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されている、または非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。特定の変形形態において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＥ−６）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｒ６がＨ、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、またはメトキシであるとき、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−６）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１３１、３０７、３０８、３１８、３２６、ＩＩ−１０６、またはＩＩ−１４２である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−１）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＦ−３）または（Ａ−ＩＩＩＦ−４）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
いくつかの変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つは、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。他の変形形態において、Ｙ５は、ＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つが、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ４は、ハロである。他の変形形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の任意の２つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−１）の化合物であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がクロロであるとき、Ｙ３は、Ｎ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、Ｒ１がメチル、エチル、イソ−プロピル、またはシクロプロピルであるとき、Ｒ６は、Ｃｌまたはメチル以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ７は、任意選択で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈまたはフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ７は、アシルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ７は、１〜３個のハロで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７は、ＣＦ３であり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ６は、メチルであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈまたはフルオロ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ７は、任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物であり、Ｒ８は、ハロである。一実施形態において、Ｒ８は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロ以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ、またはメチル以外である。別の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つは、Ｎであり、残りは、独立に、ＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号１８または２０である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２０、ＩＩ−４８、ＩＩ−４９、ＩＩ−５２、ＩＩ−５３、ＩＩ−５５、ＩＩ−１５６、ＩＩ−１５７、またはＩＩ−１５８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−６、ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−８、ＩＩＩ−６４〜６８、ＩＩＩ−７４、ＩＩＩ−７８、ＩＩＩ−９２、ＩＩＩ−９５〜ＩＩＩ−９７、またはＩＩＩ−９８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−１８９〜１９１、ＩＩＩ−１９６、ＩＩＩ−２５６〜ＩＩＩ−２５７、またはＩＩＩ−２５８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号１４、２８、４３、１２８、１９６、ＩＩ−８７、またはＩＩＩ−９３である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２４９、ＩＩＩ−１９２、またはＩＩＩ−１９４である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号８、１９、４１、ＩＩＩ−６９、ＩＩＩ−７５〜ＩＩＩ−８２、ＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−８８、ＩＩＩ−９０、またはＩＩＩ−９４である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−２）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号１５３、ＩＩＩ−１８７、ＩＩＩ−１８８、ＩＩＩ−１９５またはＩＩＩ−１９７である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−３）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がクロロであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５がそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３がＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであるとき、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−４）の化合物であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであるか、あるいはＲ７がＲ８と一緒になって、−ＣＨ２部分を形成し、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、エテニル、またはプロペニルであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５がそれぞれＣＲ４であり、Ｙ３がＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであるとき、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−３）の化合物であり、Ｒ７がＨまたはメチルであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ６がクロロまたはイソ−プロピルであり、Ｙ２またはＹ３がＮであるとき、Ｒ１は、メチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−３）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−７１、またはＩＩＩ−９０である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＦ−４）の化合物であり、Ｒ７がＨまたはメチルであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ６がＣｌ、Ｆ、またはメトキシであるとき、Ｙ３は、Ｎ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＦ−４）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５、ＩＩＩ−７０、ＩＩＩ−７２、またはＩＩＩ−８９である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＧ−１）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）または（Ａ−ＩＩＩＧ−３）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＧ−２）の化合物である。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはＮＨ２である。また他の変形形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。また他の変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つは、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。他の変形形態において、Ｙ５は、ＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つが、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ４は、ハロである。他の変形形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の任意の２つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＧ−１）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、または（Ａ−ＩＩＩＧ−３）の化合物であり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＲ４であり、少なくとも１つのＲ４は、Ｈ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＧ−２）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号５５、１３６、１３８、１４５、ＩＩ−９９、ＩＩ−１００、ＩＩ−１０８、ＩＩ−１０９、ＩＩ−１１１、またはＩＩ−１１４である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＧ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１５６、１５９、ＩＩ−１１０、ＩＩ−１１９、ＩＩ−２４０、またはＶ−２である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＨ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１３、１５、９２、１５４、１７２、２２１、または３３９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩ−２２、ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−４１〜ＩＩ−４６、ＩＩ−５１、ＩＩ−１３４、ＩＩ−１３５、ＩＩ−１５５、ＩＩ−１５９、ＩＩ−２４６、またはＩＩ−２８９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−９〜４６、ＩＩＩ−２０９〜ＩＩＩ−２２０、ＩＩＩ−３２０〜ＩＩＩ−３５１、またはＩＩＩ−３５２である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号Ｖ−２１である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＩＩＨ−１）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−３）または（Ａ−ＩＩＩＨ−４）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
いくつかの変形形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である。他の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。また他の変形形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはＮＨ２である。また他の変形形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つは、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。他の変形形態において、Ｙ５は、ＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つが、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの変形形態において、Ｒ４は、ハロである。他の変形形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の任意の２つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、ＣｌまたはＦである。一実施形態において、各Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ−２）の化合物に関して、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、ＨまたはＯＨであり、Ｙ１またはＹ２は、独立に、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−メトキシであり、Ｙ３は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＣ−ＯＣＨ３以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ−２）の化合物に関して、Ｒ６は、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、化合物は、化合物番号２２１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ−２）の化合物に関して、Ｒ６は、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２４、ＩＩ−２５、またはＩＩ−２６である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＨ−２）の化合物に関して、Ｒ６は、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ヒドロキシルであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−１１〜ＩＩＩ−２０、ＩＩＩ−２２、ＩＩＩ−２６〜ＩＩＩ−３８、またはＩＩＩ−４４〜ＩＩＩ−４６である。
一態様において、式（Ａ−ＩＩＩＡ’）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＱは、式（Ａ−ＩＩＩＡ）について定義した通りであり、
Ｒ４ａは、水素；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、および任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、Ｒ４ｂが水素であるとき、Ｒ４ａは、水素以外である。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、ハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａは、フルオロである。いくつかの変形形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれハロである。
一態様において、式（Ａ−ＩＶ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＶ）の化合物であり、ｍ、ｎおよびＲ１は、式（Ａ−ＩＶ）について定義した通りであり、
Ｒ２ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＩＶ）の化合物であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれＨであるか、あるいはＲ２ａは、Ｒ４ａ（存在するとき）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、ＣＦ３、メチル、Ｃｌ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、またはＦであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ１は、メチル以外である。別の実施形態において、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ１は、メチル以外である。
一態様において、式（Ａ−Ｖ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｓは、０または１であり、
Ｒ９およびＲ１０（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Figure 2014505737
 は、（Ｅ）または（Ｚ）いずれかの二重結合配置の存在を示し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−Ｖ）の化合物であり、ｍ、ｎおよびＲ１は、式（Ａ−Ｖ）について定義した通りであり、
Ｒ２ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｓは、０または１であり、
Ｒ９およびＲ１０（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１８は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Figure 2014505737
 は、（Ｅ）または（Ｚ）いずれかの二重結合配置の存在を示し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−Ｖ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１１６、１２１、または１３２である。
一態様において、式（Ａ−ＶＩ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９（存在する場合）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０（存在する場合）と一緒になって、結合を形成し、
ｓは、０または１であり、
Ｒ９およびＲ１０（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、アシルアミノ、カルボニルアルコキシ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシまたはアミノアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩ）の化合物であり、ｍ、ｎ、ＱおよびＲ１は、式（Ａ−ＶＩ）について定義した通りであり、
Ｒ２ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン；１〜３個のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｓは、０または１であり、
Ｒ９およびＲ１０（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＢ）、（Ａ−ＶＩＩＣ）、（Ａ−ＶＩＩＤ）、（Ａ−ＶＩＩＥ）もしくは（Ａ−ＶＩＩＦ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１（存在する場合）は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＡ）の化合物に関して、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１０７、ＩＩ−１６４、ＩＩ−１６５、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−１０２〜１０７、ＩＩＩ−１１４、ＩＩＩ−１３１、ＩＩＩ−１３５、ＩＩＩ−１３７、またはＩＩＩ−１３８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号２１１、ＩＩＩ−１００、ＩＩＩ−２００〜２０２、ＩＩＩ−２０７、ＩＩＩ−２８９〜ＩＩＩ−２９６、ＩＩＩ−３０７、ＩＩＩ−３０９、ＩＩＩ−３１６、ＩＩＩ−３１８、またはＩＩＩ−３１９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、Ｙ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−１３２、ＩＩＩ−１３３、ＩＩＩ−２０３、ＩＩＩ−２０５、ＩＩＩ−２９４、ＩＩＩ−２９９、ＩＩＩ−３０３、ＩＩＩ−３０６、ＩＩＩ−３１２、またはＩＩＩ−３１５である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号７３、１５４、ＩＩ−６６、ＩＩＩ−１０１、ＩＩＩ−１０８〜ＩＩＩ−１１３、ＩＩＩ−１１５〜ＩＩＩ−１２１、ＩＩＩ−１２５〜ＩＩＩ−１３０、ＩＩＩ−１３４、ＩＩＩ−１３８、ＩＩＩ−１９８、ＩＩＩ−１９９、ＩＩＩ−２０６〜ＩＩＩ−２０８、ＩＩＩ−２９７、ＩＩＩ−２９８、ＩＩＩ−３０１、ＩＩＩ−３０２、ＩＩＩ−３０５、ＩＩＩ−３０８、ＩＩＩ−３１１、ＩＩＩ−３１４、またはＩＩＩ−３１７である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、およびＸはそれぞれＣＲ６であり、Ｕは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−２である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＢ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＣ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、Ｙ３は、Ｎであり、化合物は、化合物番号３６、３８、またはＩＩ−６９である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＤ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５８である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＥ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−６０である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＥ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５６である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）もしくは（Ａ−ＶＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
Ｑは、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）または（Ａ−ＶＩＩＩＢ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の３つは、ＣＲ６である。他の変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの２つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の２つは、ＣＲ６である。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。他の変形形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ１０は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。他の変形形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、任意選択で置換されているピリミジル、任意選択で置換されているピラジニル、または任意選択で置換されているフェニルである。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｑは、非置換ピリジル；またはメチルもしくはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｕは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはメチルであり、Ｑは、非置換フェニル；クロロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；またはメチルもしくはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル；非置換ピリジル；またはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｘ１、ＵおよびＸ２はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル以外である。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、ＸおよびＵはそれぞれＮであり、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル以外である。
式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、もしくは（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）に従い、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ）について記載されている通りであり、Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、またはＸ（存在する場合）はそれぞれ独立に、ＣＲ６である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）に従い、Ｘ１、ＵおよびＸ２はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）に従い、Ｘ１およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル；非置換ピリジル；またはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）に従い、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはメチルであり、Ｑは、非置換フェニル；クロロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；またはメチルもしくはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）に従い、Ｘ２およびＸはそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｑは、非置換ピリジル；またはメチルもしくはＣＦ３で置換されているピリジル以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）に従い、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈであり、Ｑは、非置換フェニル以外である。
一実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、またはＸ（存在する場合）はそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈである。別の実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される。特定の実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立に選択される。
一実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ（存在する場合）はそれぞれＣＨであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ６は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立に選択される。
一実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはメチルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシで置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、またはＣＦ３で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、または任意選択で置換されているピリミジニルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されているピリジルである。
別の実施形態において、式（Ａ−ＶＩＩＩＡ−１）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−２）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−３）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−４）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−５）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ−６）、または（Ａ−ＶＩＩＩＡ−７）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、またはＣＦ３で置換されているピリジルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＸＡ）、（Ａ−ＩＸＢ）、（Ａ−ＩＸＣ）または（Ａ−ＩＸＤ）の化合物を提供し、
Figure 2014505737
 式中、Ｕ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（Ａ−Ｉ）について記載されている通りである。
特定の実施形態において、Ｒ８は、アジドである。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である。特定の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、アジド、またはＮ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ８は、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は、独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。一実施形態において、Ｒ１３は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、アミノまたは置換アミノで置換されている、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）Ｒ７ｂで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂは一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７は、アシルで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ８は、ハロである。一実施形態において、式（Ａ−ＩＸＢ）または（Ａ−ＩＸＣ）の化合物に関して、Ｒ８がフルオロまたはクロロであり、Ｒ１がメチル、エチル、ｉ−プロピル、またはシクロプロピルであり、Ｒ７がＨまたはメチルであり、ＵがＣＲ６であり、Ｒ６がメチルまたはクロロであるとき、Ｑは、非置換フェニル；メトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；または非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているシクロアルキルである。一実施形態において、式（Ａ−ＩＸＢ）または（Ａ−ＩＸＣ）の化合物に関して、Ｒ７が任意選択で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ１がメチルであり、ＵがＣＲ６であり、Ｒ６がメチルまたはクロロであるとき、Ｑは、非置換フェニル；フルオロで置換されているフェニル；または非置換ピリジル以外である。一実施形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、アシルアミノで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＸＢ）または（Ａ−ＩＸＣ）の化合物に関して、Ｒ７がＣＨ２−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３であり、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＵがＣＲ６であり、Ｒ６がメチルまたはクロロであるとき、Ｑは、フルオロ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；または非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ７ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、Ｆ、クロロ、メトキシ、もしくはジフルオロで置換されているフェニル；非置換ピリジル；メチルで置換されているピリジル；または非置換ピリミジニル以外である。
特定の実施形態において、Ｒ７は、１〜３個のハロで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＸＢ）の化合物に関して、Ｒ７は、ＣＦ３であり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルであり、Ｑは、フルオロで置換されているフェニル以外である。特定の一実施形態において、Ｒ７は、ＣＦ３である。
特定の実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。
特定の一実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルであり、Ｑは、シクロブチル以外である。
特定の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているフェニルである。特定の一実施形態において、Ｒ７は、任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｑは、非置換フェニル；フルオロで置換されているフェニル；または非置換ピリジル以外である。
特定の実施形態において、Ｒ８は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル以外である。
いくつかの実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
ｔは、１、２または３であり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、Ｑ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである（またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド）。別の変形形態において、Ｑ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ８は、カルボキシル、またはカルボニルアルコキシである（またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド）。
１つの変形形態において、Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
いくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、メチルまたはクロロである。これらの変形形態のいくつかにおいて、ｔは、１、２または３である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
別の実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、式（Ｂ−ＩＡ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｂ−ＩＡ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、式中のＱ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＡ）について定義した通りであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。別の変形形態において、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＡ）について定義した通りであり、Ｒ８は、カルボキシル、またはカルボニルアルコキシである。
式（Ｂ−ＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａは、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈまたはハロである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｘは、ＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈまたはハロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、クロロである。いくつかの変形形態において、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、アジドである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、カルボキシル；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、アシルアミノである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ９およびＲ１０の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）およびカルボキシルからなる群から選択される置換基で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）で置換されているヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、メチルで任意選択で置換されているピリジルであり、ピリジル基は、任意の位置において親構造に結合してもよく、メチル基は、任意の開放された位置においてピリジル基に結合し得る（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。いくつかの変形形態において、Ｑは、４−フルオロフェニルである。いくつかの変形形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。
式（Ｂ−ＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジドである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジドであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
式（Ｂ−ＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。いくつかの変形形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
式（Ｂ−ＩＡ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１およびＲ２ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ３ａは、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｘは、Ｎである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ６は、メチルまたはクロロである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジドであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されているフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−カルバモイルフェニルである。
特定の実施形態において、式（Ｂ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ８は、アジドであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２６１、ＩＩ−２６６、ＩＩ−２７６、ＩＩ−２９８、Ｖ−１、Ｖ−３、Ｖ−２２、またはＶ２３である。
特定の実施形態において、式（Ｂ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ８は、アシルアミノ、カルボキシル、またはカルボニルアルコキシであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２５８、ＩＩ−２６２、ＩＩ−２６３、またはＩＩ−２７７である。
特定の実施形態において、式（Ｂ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ８は、カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、化合物は、化合物番号Ｖ−１８である。
特定の実施形態において、式（Ｂ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ８は、カルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２５６、ＩＩ−２７４、ＩＩ−２８１、Ｖ−１４またはＶ−１５である。
別の実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、式（Ｂ−ＩＢ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｂ−ＩＢ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、式中のＱ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＢ）について定義した通りであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。別の変形形態において、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＢ）について定義した通りであり、Ｒ８は、カルボキシル、またはカルボニルアルコキシである。
式（Ｂ−ＩＢ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジドである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、式（Ｂ−ＩＣ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｂ−ＩＣ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、式中のＱ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＣ）について定義した通りであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。別の変形形態において、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｂ−ＩＣ）について定義した通りであり、Ｒ８は、カルボキシル、またはカルボニルアルコキシである。
別の実施形態において、式（Ｂ−Ｉ）の化合物は、式（Ｂ−ＩＤ）を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｂ−ＩＤ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、式中のＱ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、式（Ｂ−ＩＤ）について定義した通りであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
式（Ｂ−ＩＤ）の化合物のいくつかの変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれＨであり、Ｒ６は、メチルまたはクロロであり、Ｘは、ＣＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１０は、Ｈである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アジドであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、任意の位置において親構造に結合し得る非置換ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、メチルで置換されているピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび３−メチル−４−ピリジル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、ハロ基で置換されているフェニル（例えば、フルオロフェニル）である。これらの変形形態のいくつかにおいて、Ｑは、４−フルオロフェニルである。
特定の一実施形態において、化合物は、式（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）もしくは（Ｂ−ＩＤ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
Ｒ１は、Ｈ；ハロおよびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロおよびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロおよびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ５ａ（適用可能な場合）はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
あるいはＲ１およびＲ２ａ、またはＲ１およびＲ３ａは一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ハロゲン；ハロゲン原子およびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、アジド、アシルアミノ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシもしくはシクロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを含めた１〜３個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
本明細書において詳述する任意の式の化合物、例えば、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、適用可能な場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。Ｒ１の任意の記載は、あらゆる組合せが特におよび個々に一覧表示されているのと同じように、他の部分（例えば、Ｘ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＱ）の任意の記載と組み合わせてもよいことが理解される。
本明細書において詳述する任意の式の化合物、例えば、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、適用可能な場合、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである。Ｒ６またはＲ６ａの任意の記載は、あらゆる組合せが特におよび個々に一覧表示されているのと同じように、他の部分（例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＱ）の任意の記載と組み合わせてもよいことが理解される。
本明細書において詳述する任意の式の化合物、例えば、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、適用可能な場合、Ｘは、Ｎである。式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲ６ａである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ６ａは、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである。Ｘ、Ｒ６およびＲ６ａの任意の記載は、あらゆる組合せが特におよび個々に一覧表示されているのと同じように、他の部分（例えば、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＱ）の任意の記載と組み合わせてもよいことが理解される。
本明細書において詳述する任意の式の化合物、例えば、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、適用可能な場合、Ｒ８は、アジドである。別の変形形態において、Ｒ８は、カルボキシルである。別の変形形態において、Ｒ８は、カルボニルアルコキシである。別の変形形態において、Ｒ８は、カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である。１つの変形形態において、Ｒ８は、カルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。別の変形形態において、Ｒ８は、カルボキシルで置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である。また別の変形形態において、Ｒ８は、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルである。別の変形形態において、Ｒ８は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４のアシルアミノであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの変形形態において、Ｒ８は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４のアシルアミノであり、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と結合して、複素環（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル）を形成する。Ｒ８の任意の記載は、あらゆる組合せが特におよび個々に一覧表示されているのと同じように、他の部分（例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＱ）の任意の記載と組み合わせてもよいことが理解される。
本明細書において詳述する任意の式の化合物、例えば、式（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＣ）および（Ｂ−ＩＤ）の化合物の特定の実施形態において、適用可能な場合、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、非置換ヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立に選択される２個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの変形形態において、Ｑは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＦ３）、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）からなる群から独立に選択される３個の置換基で任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。Ｑの任意の記載は、あらゆる組合せが特におよび個々に一覧表示されているのと同じように、他の部分（例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０）の任意の記載と組み合わせてもよいことが理解される。
特定の実施形態において、式（Ｂ−ＩＤ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号Ｖ−２１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ハロゲン原子もしくはヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；または１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
式（Ｃ−Ｉ）の１つの変形形態において、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）ｎは、１である、（ｉｉ）Ｒ６は、Ｃｌ以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦである、（ｉｉｉ）Ｒ６は、Ｈ以外である（ｎが、０であるとき）、および（ｉｖ）Ｒ６は、ＣＨ３以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４はそれぞれＣＨであり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。１つのこのような変形形態において、Ｒ６は、フルオロ含有部分、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２Ｆである。別の変形形態において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物を提供し、化合物は、表Ａにおける化合物（Ａ）〜（Ｇ）以外である。
１つの変形形態において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物が包含されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸの少なくとも１つは、ＣＨである。別の変形形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸの少なくとも２つは、ＣＨである。一態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸの少なくとも１つまたは少なくとも２つがＣＨであるとき、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）ｎは、１である、および（ｉｉ）Ｒ６は、ＨおよびＣｌおよびＣＨ３以外である。別の変形形態において、Ｘ２がＮであるとき、Ｘは、ＣＨである。別の変形形態において、Ｘ２がＣＨであるとき、Ｘは、Ｎである。一態様において、Ｘ２がＣＨであり、ＸがＮであるとき、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）ｎは、１である、および（ｉｉ）Ｒ６は、ＨおよびＣＨ３以外である。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ６は、ハロ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＤ３である。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。１つの変形形態において、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＯＨである。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ８は、ＨまたはＯＨである。１つの変形形態において、Ｒ８は、アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３である。１つの変形形態において、Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である。１つの変形形態において、Ｒ８は、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３である。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１つは、Ｎである。別の変形形態において、Ｙ１およびＹ３は、それぞれＮである。別の変形形態において、Ｙ２およびＹ４は、それぞれＮである。別の変形形態において、Ｙ１およびＹ４は、それぞれＮである。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、それぞれＨであり、Ｙ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３である。
式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＤ３またはＣＨ２Ｆであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸは、それぞれＮまたはＣＨであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルであり、ｎは、０または１である。式（Ｃ−Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＤ３またはＣＨ２Ｆであり、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＨ２ＯＨであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸは、それぞれＮまたはＣＨであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ８は、Ｈまたはヒドロキシルであり、ｎは、０または１である。１つのこのような変形形態において、Ｙ１およびＹ４は、両方ともＣＨである。
特定の実施形態において、式（Ｃ−Ｉ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦ以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＡ）または（Ｃ−ＩＢ）の化合物であり、
Figure 2014505737
 式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）について記載されている通りである。式（Ｃ−ＩＡ）の１つの変形形態において、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）Ｒ６は、Ｃｌ以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦである、（ｉｉ）Ｒ６は、Ｈ以外である（ｎが、０であるとき）、（ｉｉｉ）Ｒ６は、ＣＨ３以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４はそれぞれＣＨであり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。１つのこのような変形形態において、Ｒ６は、フルオロ含有部分、例えば、−ＣＨ２Ｆである。別の変形形態において、式（Ｃ−ＩＡ）および（Ｃ−ＩＢ）の化合物を提供し、化合物は、表Ａにおける化合物（Ａ）〜（Ｇ）以外である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−３、ＩＶ−２９〜ＩＶ−３８、ＩＶ−１０９〜ＩＶ−１１８、ＩＶ−１５１、ＩＶ−１５２、ＩＶ−１５４〜ＩＶ−１５８、またはＩＶ−２３０〜ＩＶ−２３８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物に関して、Ｘ２は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−５、またはＩＩ−２７５である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−８、ＩＶ−４９〜ＩＶ−５８、ＩＶ−１６９〜ＩＶ−１７７、またはＩＶ−１７８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｘ１は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−６９〜ＩＶ−７８、ＩＶ−１８９〜ＩＶ−１９７、またはＩＶ−１９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ）の化合物に関して、Ｘ、Ｘ１、およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号４７である。
特定の変形形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についての通り定義される。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘ、Ｘ１、およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号１９７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘ、Ｘ１、およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２９０、ＩＶ−６、またはＩＶ−７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号７４、１３４、または３３６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２３８、ＩＩ−２４３〜ＩＩ−２４５、ＩＩ−２６８、またはＩＩ−２９７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−２、ＩＶ−４、ＩＶ−９、ＩＶ−１１〜ＩＶ−１８、ＩＶ−８９、ＩＶ−９３〜ＩＶ−９７、またはＩＶ−９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−１）の化合物に関して、Ｘ１は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−２９〜ＩＶ−３８、ＩＶ−１０９〜ＩＶ−１１７、またはＩＶ−１１８（表ＩＶ）である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩ−１２９、ＩＩ−１６８、またはＩＩ−１９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１２９〜ＩＶ−１３３、ＩＶ−１４９〜ＩＶ−１５２、ＩＶ−１５４〜ＩＶ−１５８、ＩＶ−２０９、ＩＶ−２１１〜ＩＶ−２１６、ＩＶ−２１９、ＩＶ−２２１、ＩＶ−２２９、ＩＶ−２３０、ＩＶ−２３２、ＩＶ−２３４、ＩＶ−２３６、ＩＶ−２３９、ＩＶ−２４１、ＩＶ−２４２、またはＩＶ−２４４（表ＩＶ）である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘ、Ｘ１、およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号１７６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘ、Ｘ１、およびＸ２のそれぞれは、独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１２１、ＩＩ−１２７、ＩＩ−１２８、ＩＩ−１３０、ＩＩ−２９１、ＩＩ−２９４、またはＩＶ−７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号２６、または１４８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１４９である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−１３４〜ＩＶ−１３８、ＩＶ−２１０、ＩＶ−２１７、またはＩＶ−２１８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘ１は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−３）の化合物に関して、Ｘ１は、Ｎであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−２３１、ＩＶ−２３３、ＩＶ−２３５、ＩＶ−２３７、またはＩＶ−２３８である。
他の変形形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についてのように定義される。
１つの変形形態において、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１２０、ＩＩ−１２１、ＩＩ−２６６、ＩＩ−２７１、またはＩＩ−２７９である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＶ−６、ＩＶ−７、またはＩＶ−９である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号１２９、１６８、１９７、または１９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１２５、ＩＩ−１２７、ＩＩ−１２８、ＩＩ−１３０、ＩＩ−１３１、ＩＩ−２８１、ＩＩ−２８２、ＩＩ−２８４、ＩＩ−２９０、ＩＩ−２９１、またはＩＩ−２９３である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＶ−４、ＩＶ−５、ＩＶ−１５、またはＩＶ−１８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号１７６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−４）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−６、ＩＩ−７、ＩＩ−２６１、ＩＩ−２７６、またはＩＩ−２９４である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号３３６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１４９である。特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−１４９ａ、ＩＩ−１４９ｂ、ＩＩ−１４９ｃ、またはＩＩ−１４９ｄである。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＶ−１、ＩＶ−９、ＩＶ−１１〜ＩＶ−１８、ＩＶ−１２９、ＩＶ−１３０〜ＩＶ−１３７、またはＩＶ−１３８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号２６、７４、１３４、１３７、または１４８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−７９、ＩＩ−２３８、ＩＩ−２４３、ＩＩ−２４４、ＩＩ−２４５、ＩＩ−２６８、またはＩＩ−２９７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つは、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りは、独立に、ＣＲ４であり、化合物は、化合物番号ＩＶ−２、ＩＶ−４、ＩＶ−８９、ＩＶ−９１、ＩＶ−９３〜ＩＶ−９８、ＩＶ−２０９、ＩＶ−２１０、ＩＶ−２１１、ＩＶ−２１３〜ＩＶ−２１７、またはＩＶ−２１８である。
他の変形形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｘは、ＣまたはＮであり、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についての通り定義される。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−６）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１２９、１６８、または１９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−６）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩ−７９、ＩＩ−１２０、ＩＩ−１２５、ＩＩ−１３１、またはＩＩ−２９３である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−６）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１２９〜ＩＶ−１３３、ＩＶ−２０９、ＩＶ−２１１、ＩＶ−２１３〜ＩＶ−２１５、またはＩＶ−２１６である。
他の変形形態において、式（Ｃ−ＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についてのように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−７）の化合物に関して、化合物は、化合物番号７４、１３４、１３７、または３３６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−７）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩ−２３８、ＩＩ−２４３、ＩＩ−２４４、ＩＩ−２４５、またはＩＩ−２９７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ−７）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−２、ＩＶ−４、ＩＶ−９、ＩＶ−１１、ＩＶ−１３〜ＩＶ１８、ＩＶ−８９、ＩＶ−９１、ＩＶ−９３〜ＩＶ−９７、またはＩＶ−９８である。
式（Ｃ−ＩＡ−１）の１つの変形形態において、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｙ３が、ＣＦであるとき、Ｒ６は、Ｃｌ以外である、（ｉｉ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｙ３が、ＣＦであるとき、Ｒ６は、Ｈ以外である、（ｉｉｉ）Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４がそれぞれＣＨであるとき、Ｒ６は、Ｈ以外であり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である、および（ｉｖ）Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４がそれぞれＣＨであるとき、Ｒ６は、ＣＨ３以外であり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。
式（Ｃ−ＩＡ−２）の１つの変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４がそれぞれＣＨであるとき、Ｒ６は、Ｈ以外であり、ＸおよびＹ３はそれぞれＮである。
式（Ｃ−ＩＡ−３）の１つの変形形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｙ３が、Ｎであるとき、Ｒ６は、Ｈ以外である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＡ）、（Ｃ−ＩＡ−１）、（Ｃ−ＩＡ−３）、または（Ｃ−ＩＡ−７）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦ以外である。
特定の変形形態において、式（Ｃ−ＩＢ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についての通り定義される。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−８、ＩＶ−４９〜ＩＶ−８７、またはＩＶ−８８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号４７である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１７９〜ＩＶ−１８８、ＩＶ−１９９〜ＩＶ−２０７、またはＩＶ−２０８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＢ−３）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１６９〜ＩＶ−１７８、ＩＶ−１９０〜ＩＶ−１９７、またはＩＶ−１９８である。
一実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＣ−１）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｃ−Ｉ）についての通り定義される。
一実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物であり、
Figure 2014505737
 式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｃ−Ｉ）について記載されている通りである。式（Ｃ−ＩＩ）の１つの変形形態において、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）ｎは、１である、（ｉｉ）Ｒ６は、Ｃｌ以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦである、（ｉｉｉ）Ｒ６は、Ｈ以外である（ｎが、０であるとき）、および（ｉｖ）Ｒ６は、ＣＨ３以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４はそれぞれＣＨであり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。１つのこのような変形形態において、Ｒ６は、フルオロ含有部分、例えば、−ＣＨ２Ｆである。別の変形形態において、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物を提供し、化合物は、表Ａにおける化合物（Ａ）〜（Ｇ）以外である。
一実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩＡ）または（Ｃ−ＩＩＢ）の化合物であり、
Figure 2014505737
 式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２、およびＹ３は、式（Ｃ−Ｉ）について記載されている通りである。式（Ｃ−ＩＩＡ）の１つの変形形態において、下記の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）Ｒ６は、Ｃｌ以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦである、（ｉｉ）Ｒ６は、Ｈ以外である（ｎが、０であるとき）、および（ｉｉｉ）Ｒ６は、ＣＨ３以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。１つの変形形態において、式（Ｃ−ＩＩＡ）の化合物は、表Ａにおいて示す化合物（Ａ）〜（Ｇ）から選択される。別の変形形態において、式（Ｃ−ＩＩＡ）の化合物は、表Ａにおける化合物（Ａ）〜（Ｇ）以外である。化合物（Ａ）〜（Ｇ）のそれぞれは、個々の異性体、例えば、化合物Ａに対する異性体Ａ１および異性体Ａ２として存在し得ることが理解される。
Figure 2014505737
一実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩＩＡ）〜（Ｃ−ＩＩＩＦ）の化合物であり、
Figure 2014505737
 式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２、Ｙ３およびｎは、式（Ｃ−Ｉ）について記載されている通りである。１つの変形形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩＩＡ）、（Ｃ−ＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＩＩＩＣ）、（Ｃ−ＩＩＩＤ）、（ＣＩＩＩ−Ｅ）または（Ｃ−ＩＩＩＦ）の化合物であり、ｎは、０である。１つの変形形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩＩＡ）、（Ｃ−ＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＩＩＩＣ）、（Ｃ−ＩＩＩＤ）、（ＣＩＩＩ−Ｅ）または（Ｃ−ＩＩＩＦ）の化合物であり、ｎは、０であり、下記の規定の１つもしくは複数を適用する。（ｉ）Ｒ６は、Ｃｌ以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はそれぞれＣＨであり、Ｙ３は、ＣＦである、（ｉｉ）Ｒ６は、Ｈ以外である（ｎが、０であるとき）、および（ｉｉｉ）Ｒ６は、ＣＨ３以外であり（ｎが、０であるとき）、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ４はそれぞれＣＨであり、ＸおよびＹ２はそれぞれＮであり、Ｙ３は、ＣＣＨ３である。別の変形形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＩＩＡ）、（Ｃ−ＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＩＩＩＣ）、（Ｃ−ＩＩＩＤ）、（ＣＩＩＩ−Ｅ）または（Ｃ−ＩＩＩＦ）の化合物であり、ｎは、１である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）もしくは（Ｃ−ＩＶＧ）に従うものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、またはＸ（存在する場合）はそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、またはＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈである。別の実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される。特定の実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立に選択される。
一実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２およびＸ（存在する場合）はそれぞれＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。特定の実施形態において、各Ｒ６は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立に選択される。
一実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはメチルである。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３またはメチルである。
一実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシで置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、メトキシまたはＣＦ３で置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｑは、４−メチル、４−エチル、４−フルオロ、４−クロロ、４−メトキシ、または４−ＣＦ３で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、または任意選択で置換されているピリミジニルである。
別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されているピリジルである。
別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、またはＣＦ３で置換されているピリジルである。
一実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、ｎは、０である。別の実施形態において、ｎは、１である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、化合物は、表ＩＶにおいて一覧表示されている化合物の任意の１つである。別の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）、（Ｃ−ＩＶＢ）、（Ｃ−ＩＶＣ）、（Ｃ−ＩＶＤ）、（Ｃ−ＩＶＥ）、（Ｃ−ＩＶＦ）、または（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、化合物は、表ＩＶにおいて一覧表示されている化合物の任意の１つであるが、ただし、化合物は、化合物番号ＩＶ−２、ＩＶ−４、ＩＶ−５、ＩＶ−６、またはＩＶ−７以外である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されている４−ピリジルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−７９、ＩＩ−８９、ＩＩ−２０９、またはＩＩ−２４４である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されている３−ピリジルであり、化合物は、化合物番号２６、７４、１３４、１３７、１４８、ＩＩ−２３８、ＩＩ−２４３、ＩＩ−２６８、ＩＩ−２９７、ＩＶ−２、ＩＶ−４、ＩＶ−９７〜ＩＶ−９８、ＩＶ−２１０、ＩＶ−２１７、またはＩＶ−２１８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されている２−ピリジルであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−９１、ＩＶ−９５、ＩＶ−９６、ＩＶ−２１１、ＩＶ−２１５、またはＩＶ−２１６である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されているピリミジルであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−９３、またはＩＶ−２１３である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されているピラジニルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２４５、ＩＶ−９４、またはＩＶ−２１４である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｑは、任意選択で置換されているフェニルであり、化合物は、化合物番号３３６、ＩＩ−１４９、ＩＶ−１、ＩＶ−９、ＩＶ−１１〜ＩＶ−１８、ＩＶ−１２９〜ＩＶ−１３７、またはＩＶ−１３８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、１であり、Ｑは、任意選択で置換されているフェニルであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−４９〜ＩＶ−５８、またはＩＶ−１７８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＡ）の化合物に関して、ｎは、１であり、Ｑは、任意選択で置換されている３−ピリジルであり、化合物は、化合物番号ＩＶ−８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＢ）の化合物に関して、ｎは、０であり、化合物は、化合物番号ＩＩ−５、またはＩＩ−２７５である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＤ）の化合物に関して、ｎは、０であり、化合物は、化合物ＩＶ−３、ＩＶ−２９〜ＩＶ−３８、ＩＶ−１０９〜ＩＶ−１１８、ＩＶ−１４９〜ＩＶ−１５８、ＩＶ−２２９〜ＩＶ−２３７、またはＩＶ−２３８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＤ）の化合物に関して、ｎは、１であり、化合物は、化合物番号ＩＶ−６９〜ＩＶ−７８、ＩＶ−１８９〜ＩＶ−１９７、またはＩＶ−１９８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＦ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１９〜ＩＶ−２１、ＩＶ−２５〜ＩＶ−２８、ＩＶ−５９〜ＩＶ−６８、ＩＶ−１００〜ＩＶ−１０８、ＩＶ−１３９〜ＩＶ−１４８、ＩＶ−１７９〜ＩＶ−１８８、ＩＶ−２１９〜ＩＶ−２２７、またはＩＶ−２２８である。
特定の実施形態において、式（Ｃ−ＩＶＧ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＶ−１０、ＩＶ−３９〜ＩＶ−４８、ＩＶ−７９〜ＩＶ−８８、ＩＶ−９０、ＩＶ−９２、ＩＶ−１１９〜ＩＶ−１２８、ＩＶ−１５９〜ＩＶ−１６８、ＩＶ−１９９〜ＶＩ−２０８、ＩＶ−２１２、ＩＶ−２３９〜ＩＶ−２４３、またはＩＶ−２４４である。
一実施形態において、式（Ｃ−ＶＡ）または（Ｃ−ＶＢ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｄ−Ｉ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｄ−ＩＩＡ）または（Ｄ−ＩＩＢ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｄ−Ｉ）についてのように定義される。
他の変形形態において、式（Ｄ−ＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｄ−Ｉ）についてのように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＢ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号７５である。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＡ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号７６、ＩＩＩ−１２２、ＩＩＩ−３５６、ＩＩＩ−３５８、またはＩＩＩ−３５９である。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＡ−２）の化合物に関して、化合物は、化合物番号３７、ＩＩ−８６、ＩＩ−２３４、ＩＩ−２３５、ＩＩ−２３６、またはＩＩ−２３９である。
一実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＩＡ）または（Ｄ−ＩＩＩＢ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｕ、Ｘ２、およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、化合物は、化合物７５、または７６（表Ｉ）；あるいはＩＩＩ−１２２、ＩＩＩ−１２５、ＩＩＩ−１２６、ＩＩＩ−１３１、ＩＩＩ−１３４、ＩＩＩ−１３５、ＩＩＩ−２０３、ＩＩＩ−２０７、ＩＩＩ−２０８、ＩＩＩ−３０１、ＩＩＩ−３０５、ＩＩＩ−３１４、ＩＩＩ−３５６、ＩＩＩ−３５８、またはＩＩＩ−３５９である。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＩＡ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｕ、およびＸ２はそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号３７、ＩＩ−８６、ＩＩ−２３４、ＩＩ−２３５、ＩＩ−２３６、またはＩＩ−２３９である。
特定の実施形態において、式（Ｄ−ＩＩＩＢ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５４、ＩＩＩ−３５３、またはＩＩＩ−３５４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｅ−Ｉ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｅ−ＩＩＡ）または（Ｅ−ＩＩＢ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｅ−Ｉ）についてのように定義される。
他の変形形態において、式（Ｅ−ＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｅ−Ｉ）についてのように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｅ−ＩＩＡ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−６１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｆ−Ｉ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｆ−ＩＩＡ）または（Ｆ−ＩＩＢ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｆ−Ｉ）についてのように定義される。
他の変形形態において、式（Ｆ−ＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｆ−Ｉ）についてのように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｆ−ＩＩＡ）の化合物に関して、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５４、ＩＩＩ−３５３、またはＩＩＩ−３５４である。
いくつかの実施形態において、式（Ｇ−Ｉ）の化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ；１〜３個のハロゲン原子もしくはヒドロキシルで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル；アミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
１つの変形形態において、化合物は、式（Ｇ−ＩＩＡ）または（Ｇ−ＩＩＢ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ、Ｙ２およびＹ３は、式（Ｇ−Ｉ）についてのように定義される。
他の変形形態において、式（Ｇ−ＩＩＡ）の化合物は、以下の構造を有するものであるか、
Figure 2014505737
 またはその塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、式（Ｇ−Ｉ）についてのように定義される。
特定の実施形態において、式（Ｇ−Ｉ）の化合物に関して、ｎは、０であり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号ＩＩＩ−５７である。
一実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）、または（Ｈ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５−アルキル、ペルハロＣ１〜Ｃ５−アルキル、またはＣ１〜Ｃ５−アルコキシである。特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、またはメトキシである。特定の実施形態において、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、クロロ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、Ｈ、またはフルオロであり、ただし、Ｒ１は、メチル以外である。
一実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されている５員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、Ｆまたはメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ（存在するとき）はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはＣｌであり、Ｑは、非置換チエニルおよび非置換チアゾリル以外である。
特定の実施形態において、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ（存在するとき）はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、Ｑは、非置換ピリジル；およびメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、もしくはジ−メチルで置換されているピリジル以外である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリミジニルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ（存在するとき）はそれぞれＣＲ６であり、各Ｒ６は、Ｈであり、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、メチルまたはＣｌであり、Ｑは、非置換ピリミジン−４−イル；メチルで置換されているピリミジン−４−イル；非置換ピリミジン−５−イル；およびメチルで置換されているピリミジン−５−イル以外である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号９９、１０６、２２２、２２６〜２３０、２３２〜２３５、２３８、２４０〜２４１、２４４〜２４９、または２５１である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＢ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号２２４または２３９である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジルであり、化合物は、化合物番号７８、７９、１００、１０３、１０５、１１１、１１２、１２２、１２４、１２５、１２６、１８５、１８６、１８８、２５０、２５７、２５９、２６６、２６９、３１２、３２９、または３３１である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリミジルであり、化合物は、化合物番号１０１、１８７、または２７９である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−５９、ＩＩ−７６、ＩＩ−７７、ＩＩ−９６、またはＩＩ−１０１である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されている５員ヘテロアリールであり、化合物は、化合物番号７８、１０８〜１１０、１１０、１１５、１８９、２７３、２７５、２７７、２７８、２８５、または２８７である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されている９員ヘテロアリールであり、化合物は、化合物番号２８２、２８３、２８４、２９０、または２９３である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているキノリニルまたはイソキノリニルであり、化合物は、化合物番号２９２、３１１、３１６、または３２３である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＣ）の化合物に関して、Ｘは、Ｎであり、化合物は、化合物番号７８、１２４、または３３５である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＥ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１９３または１９４である。特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＥ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１９３ａ、１９３ｂ、１９４ａ、または１９４ｂである。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＦ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１９９である。特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＦ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号１９９ａまたは１９９ｂである。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＩＢ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号３３３である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＩＣ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号２４２、２５６、２６４、３１３、３２１、３２８、３３０、または３３４である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＩＤ−１）の化合物に関して、化合物は、化合物番号９５である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、クロロ、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、Ｈ、またはフルオロであり、Ｒ１は、メチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）または（Ｈ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈ、ハロ；またはハロで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはＣＦ３である。
別の態様において、式（Ｊ）の化合物を提供し、
Figure 2014505737
 式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ４ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ５ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである。
一実施形態は、式（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
特定の実施形態において、式（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、ハロＣ１〜Ｃ５−アルキル、ペルハロＣ１〜Ｃ５−アルキル、またはＣ１〜Ｃ５−アルコキシである。特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれ独立に、ＣＲ６であり、各Ｒ６は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、またはメトキシである。特定の実施形態において、Ｕは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、クロロ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、Ｈ、またはフルオロであり、ただし、Ｒ１は、メチル以外である。
特定の実施形態において、式（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、フルオロであり、Ｒ１は、メチル以外である。
一実施形態において、式（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）もしくは（Ｊ−ＩＤ−１）による化合物、
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを提供し、
式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである。
別の実施形態において、化合物は、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）もしくは（Ｋ−ＩＤ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ６は、Ｃｌ、ＣＦ３、またはメチルであり、
Ｒ７は、独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ；アジド；Ｆ；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ（ＣＨ３）Ｈ；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−シクロプロピル；またはＮＨ−シクロブチル；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；または３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチルであり、
Ｑは、非置換３−ピリジル；メチル、Ｃｌ、もしくはＣＯＮＨ２で置換されている３−ピリジル；非置換４−ピリジル；ＯＨで置換されている４−ピリジル；非置換ピラジニル；非置換イミダゾリル；または非置換トリアゾリルである。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨである。一実施形態において、化合物は、化合物番号３、４、１３、３９、４１、１２９、または１４４（表Ｉ）；あるいはＩＩ−１３２、ＩＩ−１３８、ＩＩ−１３９、またはＩＩ−１４０（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨである。一実施形態において、化合物は、化合物番号５、１４、２６、２９、３１、１４８、１７３、１７４、または１７６（表Ｉ）；あるいはＩＩ−１４８（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ８は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−シクロプロピル、またはＮＨ−シクロブチルである。一実施形態において、化合物は、化合物番号２７、１５０、１５１、または１５４（表Ｉ）；あるいはＩＩ−４、ＩＩ−７、ＩＩ−１３、またはＩＩ−２６０（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨである。一実施形態において、化合物は、化合物７４、１３４、またはＩＩ−２４４（表ＩおよびＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ７ Ｍｅであり、Ｒ８は、Ｆである。一実施形態において、化合物は、化合物ＩＩ−２１２（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態において、化合物は、化合物番号１４１である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＡ）、（Ｋ−ＩＢ）、（Ｋ−ＩＣ）または（Ｋ−ＩＤ）の化合物に関して、Ｒ７は、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチルである。一実施形態において、化合物は、化合物ＩＩ−２２７（表ＩＩ）である。
別の実施形態において、化合物は、式（Ｋ−ＩＥ）、もしくは（Ｋ−ＩＦ）の化合物：
Figure 2014505737
 またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドであり、
式中、
Ｒ６は、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、ＯＨ；Ｎ（ＣＨ３）２；またはＯＣ（Ｏ）−ｔ−Ｂｕであり、
Ｑは、Ｆで置換されているフェニル；非置換３−ピリジル；メチルで置換されている３−ピリジル；非置換４−ピリジル；または非置換ピラジニルである。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＥ）または（Ｋ−ＩＦ）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨである。一実施形態において、化合物は、化合物番号１２９（表Ｉ）；あるいはＩＩ−１３１（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＥ）または（Ｋ−ＩＦ）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨである。一実施形態において、化合物は、ＩＩ−１２１、ＩＩ−１２７、ＩＩ−１２８、またはＩＩ−１３０（表ＩＩ）である。
特定の実施形態において、式（Ｋ−ＩＥ）または（Ｋ−ＩＦ）の化合物に関して；Ｎ（ＣＨ３）２。一実施形態において、化合物は、化合物ＩＩ−６（表ＩＩ）である。
一実施形態において、化合物は、化合物ＩＩ−１２３（表ＩＩ）である。
一実施形態において、化合物は、化合物番号３２５（表Ｉ）である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ１は、メチルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ６は、メチル、クロロ、またはトリフルオロメチルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、または３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ２は、Ｎである。一実施形態において、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ３、またはＹ４の１つは、メチルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ３は、Ｎである。一実施形態において、Ｙ３は、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ４の１つは、メチルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｙ１およびＹ４のそれぞれは、Ｎである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−６）の化合物に関して、Ｑは、トリアゾリル、またはイミダゾリルである。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号３、４、１３、３９、４１、１２７、１４４、ＩＩ−１３２、ＩＩ−１３８、ＩＩ−１３９、またはＩＩ−１４０である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、ＯＨであり、化合物は、化合物番号５、１４、２６、２９、３１、１４８、１７３、１７４、１７６、ＩＩ−１４８、ＩＩ−１５１、ＩＩ−１５２、またはＩＩ−２２０である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ８は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−シクロプロピル、またはＮＨ−シクロブチルであり、化合物は、化合物番号２７、１５０、１５１、１５４、ＩＩ−４、ＩＩ−７、ＩＩ−１３、またはＩＩ−２６０である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨであり、化合物は、化合物番号７４、１３４、またはＩＩ−２４４である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７ Ｍｅであり、Ｒ８は、Ｆであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２１２である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、化合物は、化合物番号１４１である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）、（Ａ−ＩＩＩＥ−６）、（Ａ−ＩＩＩＦ−２）、（Ａ−ＩＩＩＧ−２）、（Ａ−ＩＩＩＨ−２）、（Ｃ−ＩＡ−４）、または（Ｃ−ＩＡ−５）の化合物に関して、Ｒ７は、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチルであり、化合物は、化合物番号ＩＩ−２２７である。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているフェニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシで置換されているフェニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＣＦ３で置換されているフェニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、任意選択で置換されているピリジル、または任意選択で置換されているピリミジニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはハロで置換されているピリジル、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または−１）の化合物に関して、Ｑは、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３で置換されているピリジルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｒ１は、Ｈ；非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；ＯＨもしくはＳＯ３Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；シクロアルキル；またはＣ２〜Ｃ５アルケニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｒ１は、Ｈ；非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル；３個までのハロゲン原子で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；シクロアルキル；またはＣ２〜Ｃ５アルケニルである。
一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｒ１は、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、シクロブチル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３Ｈである。
特定の一実施形態において、式（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＣ）、（Ａ−ＩＤ）、（Ａ−ＩＥ）、（Ａ−ＶＩＩＩＡ）、（Ａ−ＶＩＩＩＢ）、（Ｃ−ＶＡ）、（Ｃ−ＶＢ）、（Ｄ−ＩＩＩＡ）、（Ｄ−ＩＩＩＢ）、（Ｈ−ＩＡ）、（Ｈ−ＩＢ）、（Ｈ−ＩＣ）または（Ｈ−ＩＤ）、（Ｈ−ＩＡ−１）、（Ｈ−ＩＢ−１）、（Ｈ−ＩＣ−１）、（Ｈ−ＩＤ−１）、（Ｊ−ＩＡ）、（Ｊ−ＩＢ）、（Ｊ−ＩＣ）または（Ｊ−ＩＤ）、（Ｊ−ＩＡ−１）、（Ｊ−ＩＢ−１）、（Ｊ−ＩＣ−１）または（Ｊ−ＩＤ−１）の化合物に関して、Ｒ１は、メチルである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ４ａは、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれＦである。特定の実施形態において、化合物は、化合物ＩＩ−２６７またはＩＩ−２８０である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４ａがＦであり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＣｌであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｙ３がＣ−ＣＦ３であるとき、Ｙ２は、Ｎ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれがＦ、Ｈであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｙ３がＣ−ＣＨ３であるとき、Ｙ２は、Ｎ以外である。
特定の実施形態において、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物に関して、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのそれぞれがＦ、Ｈであり、Ｒ６がＣｌまたはメチルであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨであり、Ｙ３がＣ−Ｆであるとき、Ｙ２は、ＣＨ以外である。
一実施形態において、本発明は、化合物番号８７、およびその使用に関する。別の実施形態において、本発明は、化合物番号８８、およびその使用に関する。更に別の実施形態において、本発明は、化合物番号１２０、およびその使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、化合物番号３２４、およびその使用に関する。
一実施形態において、本発明は、化合物番号３３８、およびその使用に関する。別の実施形態において、本発明は、化合物番号ＩＩ−１、およびその使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物番号１２９ｄおよびその使用に関する。
一実施形態において、本発明は、化合物番号３２５、１２９ｄ、１３０ａ、ＩＩ−１２１ｂ、ＩＩ−１２３ｂ、ＩＩ−１２７ａ、ＩＩ−１２８ｂ、ＩＩ−１３０ａ、ＩＩ−１３１、およびＩＩ−６ｂ、ならびにその使用に関する。
一実施形態において、本発明は、化合物番号１８、１８ａ、１８ｂ、３０ａ、３０ｂ、５４、５４ａ、５４ｂ、９０ａ、９０ｂ、１２９、１２９ａ、１２９ｂ、１２９ｃ、１２９ｄ、１３０、１３０ａ、１３０ｂ、１４２、１４２ａ、１４２ｂ、１６８、１６８ａ、１６８ｂ、１６８ｃ、１６８ｄ、１６９、１６９ａ、１６９ｂ、１７９、１７９ａ、１７９ｂ、１８３ａ、１８３ｂ、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９３、１９３ａ、１９３ｂ、１９４ａ、１９４ｂ、１９６ａ、１９６ｂ、１９７、１９７ａ、１９７ｂ、１９８、１９８ａ、１９８ｂ、１９９ａ、１９９ｂ、２０３ａ、２０３ｂ、２６９、２７０、２７１、２７２ａ、２７２ｂ、２７３、２７４、２７４ａ、２７４ｂ、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８ａ、２８８ｂ、２８９ａ、２８９ｂ、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１４ａ、３１４ｂ、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３６ａ、３３６ｂ、３３８、３３８、３３８ａ、３３８ｂ、３３９、３３９ａ、３３９ｂに関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物３、３ｂ、４ａ、５ｂおよび３９ａに関する。別の実施形態において、本発明は、化合物３、３ａ、３ｂ、５、５ａ、５ｂ、１３ｂ、１４ａ、１５ｂ、２６ａ、２６ｂ、２７ａ、２９ａ、３１ａ、７４ａ、９３ａ、１２７ａ、１３０ａ、１３０ｂ、１３３ｂ、１３４ｂ、１３７ａ、１３９ａ、１４１、１４４ｂ、１４７、１５０ａおよび１５４、ならびにその使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、化合物番号３、３９、４、５、１３、１４、４１、７４、２６、２７、２９、３１、１２７、１２９、１３４、１４４、１４８、１７３、１７４、１５０、１７６、ＩＶ−２１０、１５１、ＩＩ−４、ＩＩ−１３２、１４１、１５４、ＩＩ−１３５、ＩＩ−１３８、ＩＩ−１３９、ＩＩ−１４０、Ｖ−２２、ＩＩ−２４４、ＩＩ−７、ＩＩ−１４６、ＩＩ−１５１、ＩＩ−１５２、ＩＩ−２２７、ＩＩ−２２０、ＩＩ−１４８、ＩＩ−１３、ＩＩ−２１２、ＩＩ−２６０およびＩＩ−２６０ｂ、ならびにその使用に関する。別の実施形態において、本発明は、化合物番号３ａ、３ｂ、３９ａ、４ａ、５ｂ、１３ｂ、１４ａ、４１ａ、７４ａ、２６ａ、２６ｂ、２７ａ、２９ｂ、３１ａ、１２７ａ、１２９ｄ、１３４ｂ、１４４ｂ、１４８、１７３ａ、１７４ａ、１５０ａ、１７６ａ、ＩＶ−２１０ａ、１５１ａ、ＩＩ−４ｂ、ＩＩ−１３２ｂ、１４８ｂ、１４１ｂ、１５４ｂ、ＩＩ−１３５ｂ、ＩＩ−１３８、ＩＩ−１３９、ＩＩ−１４０、Ｖ−２２、ＩＩ−２４４ａ、ＩＩ−７、ＩＩ−１４６ａ、ＩＩ−１５１ｂ、ＩＩ−１５２ａ、ＩＩ−２２７ｃ、ＩＩ−２２０、ＩＩ−１４８ａ、ＩＩ−１３ａ、ＩＩ−２１２ａ、ＩＩ−２６０ａおよびＩＩ−２６０ｂ、ならびにその使用に関する。
一実施形態において、本発明は、
Figure 2014505737
Figure 2014505737
Figure 2014505737
 に関する。
別の実施形態において、本発明は、表１に記載されている化合物、およびその使用に関する。別の実施形態において、本発明は、表２に記載されている化合物の１つもしくは複数、およびその使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、表３に記載されている化合物の１つもしくは複数、およびその使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、表４に記載されている化合物の１つもしくは複数、およびその使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、表５に記載されている化合物の１つもしくは複数、およびその使用に関する。
一実施形態において、本発明は、本明細書において詳述する化合物を包含するが、ただし、化合物は、ディメボンおよびディメボンの代謝物以外である。別の実施形態において、本発明は、本明細書において詳述する使用のための、ディメボンまたはその塩を包含する。別の実施形態において、本発明は、本明細書において詳述する使用（例えば、インスリン分泌を増加させ、インスリン産生の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態を処置するか、または２型糖尿病を処置するための療法における使用）のための、ディメボン代謝物またはその塩を包含する。
本明細書に記載されている実施形態および変形形態は、適用可能な場合、本明細書において詳述する任意の式の化合物に適している。
本発明による中間体および最終化合物を含めた本明細書において詳述する化合物の代表例を、下記の表に示す。一態様において、適用可能な場合、単離し、個体に投与し得る中間化合物を含めて、化合物のいずれかは、本明細書において詳述する方法において使用し得ることが理解される。
本明細書において示す化合物は、たとえ塩が示されていなくても、塩として存在してもよく、本発明は、当業者がよく理解しているように、本明細書で示す化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することが理解される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。１つもしくは複数の第三級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ−オキシドもまた提供され、記載される。
互変異性形態が本明細書に記載されている化合物のいずれかについて存在し得る場合、たとえ、互変異性形態の１つのみまたはいくつかを明確に示し得るとしても、あらゆる互変異性形態が意図される。例えば、２−ヒドロキシピリジル部分が示されるとき、対応する２−ピリドン互変異性体がまた意図される。特に示された互変異性形態は、本明細書に記載の方法に従って使用されるときまたは溶液中の、主な形態であってもよく、またはそうでなくてもよい。
本明細書において詳述するいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸と形成される塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取り得る。
本明細書において詳述する化合物は、一態様において、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物を、本明細書において詳述する。本明細書において詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書において詳述する化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。１つの変形形態において、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物およびその塩以外の化合物を意味する。化合物１を一例にすると、実質的に純粋な化合物１の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、化合物１およびその塩以外の化合物を意味する。１つの変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、２０％以下の不純物を含有する。また別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、３％以下の不純物を含有する。また別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物を提供し、組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。
１つの変形形態において、本明細書における化合物は、個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形形態において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物を提供する。別の変形形態において、本発明は、本明細書において詳述する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変形形態において、化合物を投与する方法を提供する。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書において詳述する任意の化合物またはその形態に適している。
本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、使用の説明書をさらに含む。一態様において、キットは、インスリン分泌を増強し、かつ／またはインスリン放出を促進することが、有益であると予想されるか、もしくは有益である疾患または適応症の処置における、本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、および上記化合物の使用の説明書を含む。
適切な容器中に本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む製造品を提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填されたシリンジ、ｉ．ｖ．バッグなどでよい。
一態様において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、血液脳関門を通過する能力を示す。別の態様において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、血液脳関門を通過することができない。一態様において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、脳においてのみその治療効果を発揮する。一態様において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、末梢においてのみその治療効果を発揮する。一態様において、本明細書において提供するようなアドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストは、脳および末梢の両方においてその治療効果を発揮する。いくつかの実施形態において、アドレナリン作動性受容体α２Ａアンタゴニストはまた、アドレナリン作動性受容体α２Ａインバースアゴニスト活性を示す。
血液脳関門の透過率は、化合物を経口的または静脈内に投与し、異なる時点で血液および脳組織試料を回収し、どれだけの化合物が各試料中にあるかを比較することによって、げっ歯類またはイヌにおいて測定することができる。血液画分は典型的には、化合物含有量の決定のために、処理されて血漿にされる。脳曝露は、薬物の脳／血漿レベルの比から記載することができる。１つの変形形態において、血液脳関門の通過が不十分な化合物は、約０．１以下の化合物の脳／血漿比を有する。別の変形形態において、化合物は、約０．２以下、約０．３以下、約０．４以下、約０．５以下、約０．８以下、または約１．０以下の脳／血漿比を有する。
好ましくは、本明細書において提供する化合物は、経口的に生物が利用可能である。しかし、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤し得る。いくつかの設定において、非経口投与が望ましくてもよい。
本明細書に記載されている１種またはいくつかの化合物は、活性成分として化合物（複数可）と当技術分野において公知である薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、医薬の調製において使用することができる。与薬の治療形態によって、担体は、様々な形態であり得る。１つの変形形態において、医薬の製造は、本明細書において開示されている方法のいずれかにおいて、例えば、個体のインスリン分泌を増加させること、あるいは２型糖尿病、グルコース不耐性または代謝症候群の発生および／または発症を処置もしくは遅延させることにおいて使用するためのものである。
本明細書において提供するような方法は、個体に、有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬理学的組成物を投与することを含み得る。有効量の化合物は、一態様において、約０．０１〜約１００ｍｇの用量でよい。
化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣、口腔または直腸）、非経口（例えば、筋内、皮下または静脈内）、局所または経皮的な送達形態を含めた、任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物は、適切な担体と共に製剤され、これらに限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤またはソフト弾性ゼラチンカプセル剤）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤、坐剤、軟膏剤、ハップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、スプレー式点鼻薬または吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液剤およびエリキシル剤が含まれる送達形態を提供し得る。
本明細書に記載されている１種またはいくつかの化合物は、活性成分として化合物（複数可）と、薬学的に許容される担体（例えば、上述したものなど）とを組み合わせることによって、製剤、例えば、医薬製剤の調製において使用することができる。系の治療形態（例えば、経口錠剤に対して経皮パッチ）によって、担体は、様々な形態でよい。更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、価値ある治療特性を有する他の物質を含有し得る。医薬製剤は、公知の医薬方法によって調製し得る。適切な製剤は、例えば、参考として本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第２０版（２０００年）において見出すことができる。
本明細書に記載の化合物は、一般に認められている経口組成物、例えば、錠剤、コーティング錠剤、ハードシェルもしくはソフトシェル中のゲルカプセル剤、乳剤または懸濁剤の形態で、個体に投与され得る。このような組成物の調製のために使用し得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。ソフトシェルを有するゲルカプセル剤のための許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。
本明細書に記載されている化合物のいずれかは、記載した任意の剤形にて、錠剤で製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤され得る。
化合物は、所望の期間または持続期間、例えば、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月またはそれより長い（これはいくつかの変形形態において、個体の生涯の期間中であってよい）間、有効な投与レジメンに従って個体に投与され得る。１つの変形形態において、化合物は、毎日または断続的スケジュールで投与される。化合物は、個体に連続的に（例えば、少なくとも１日１回）、ある期間に亘って投与され得る。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回の投与でよい。投与頻度は、１日２回以上、例えば、１日２回または３回でよい。投与頻度はまた、断続的（例えば、７日間の１日１回の投与、それに続く、７日間の投与なし、これを任意の１４日を単位とする期間、例えば、約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれより長く繰り返す）でよい。投与頻度のいずれかは、本明細書に記載されている投与量のいずれかと一緒に、本明細書に記載されている化合物のいずれかと共に用いることができる。
本明細書において提供する化合物を含む組成物についてまた記載する。１つの変形形態において、組成物は、化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物の組成物を提供する。
本発明は、１種または複数の本明細書に記載されている化合物、または本明細書に記載されている化合物を含む薬理学的組成物を含む、本発明の方法を行うためのキットを更に提供する。キットは、本明細書において開示されている化合物のいずれかを用い得る。１つの変形形態において、キットは、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる。キットは、本明細書に記載されている使用の任意の１つもしくは複数のために使用してもよく、したがって、下記の使用の任意の１つもしくは複数についての説明書を含み得る。２型糖尿病、および／またはインスリン分泌の増加に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態の発生および／または発症を処置、予防、および／または遅延させること。
キットは一般に、適切なパッケージングを含む。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つもしくは複数の容器を含み得る。各構成要素（複数の構成要素がある場合）は、別々の容器にパッケージされ得るか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性および保存寿命が許す場合、１つの容器中に合わせることができる。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブ単位用量でよい。例えば、本明細書に開示されている化合物、および／または本明細書において詳述する疾患（例えば、２型糖尿病）に有用な第２の医薬活性化合物の十分な投与量を含有するキットを提供し、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれより長い期間のいずれかで、個体の有効な処置を提供し得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用説明書を含んでもよく、薬局（例えば、病院の薬局、および調剤薬局）における貯蔵および使用に対して十分な量でパッケージしてもよい。
キットは、本発明の方法の構成要素（複数可）の使用に関する、一組の説明書、一般に書面での説明書を任意選択で含み得るが、説明書を含有する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた許容される。キットと共に含まれる説明書は一般に、構成要素および個体へのそれらの投与についての情報を含む。
本発明はまた、２型糖尿病、ならびに／あるいはインスリン分泌の増加および本明細書に記載されている他の方法に反応性であるか、もしくは反応性であることが予想される疾患もしくは状態の発生および／または発症を処置、予防、および／または遅延させることにおいて使用するための、本明細書に記載のような組成物（薬理学的組成物を含めた）を提供する。特定の実施形態において、組成物は、単位剤形で存在する医薬製剤を含む。本明細書において使用する場合、「単位剤形」という用語は、所定の用量の本明細書に開示されている化合物、および任意選択で本明細書において詳述する疾患もしくは状態（例えば、２型糖尿病）の処置に有用な第２の医薬活性化合物を含有する製剤を指す。
１つもしくは複数のキラル中心を持つ化合物について、独特の立体異性体のそれぞれは、接尾辞「ａ」、「ｂ」などを持つ化合物番号を有する。例として、１つのキラル中心を持つラセミ化合物Ｖ−１は、その個々のエナンチオマーＶ−１ａおよびＶ−１ｂに分割することができる。
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 同様に、２つのキラル中心を持つラセミ化合物Ｖ−４は、その個々のジアステレオマーＶ−４ａ、Ｖ−４ｂ、Ｖ−４ｃおよびＶ−４ｄに分割することができる。
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 代表的な本発明の化合物を、表１〜５に示す。
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 一般合成法
以下に一般的に記載され、下記の実施例においてより具体的に記載される通り、本発明の化合物は、いくつかの工程によって調製され得る。下記のプロセスの記載において、記号は、示された式において使用されるとき、本明細書において式に関して上で記載した基を表すと理解される。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な通常の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から達成し得る。このように、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ化合物と、適当なキラル化合物との反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化および所望のエナンチオマーを回収することによって分離し得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離し得る。代わりに、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、記載したプロセスの１つにおいて、適当なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶化および他の通常の分離手順をまた、中間体もしくは最終生成物に使用して、化合物の特定の異性体を得てもよく、反応の生成物を別の方法で精製してもよい。
ラセミ化合物のキラル分取ＨＰＬＣ分離のための一般プロトコル
キラル分離のために、試料を、試料の溶解度によってＭｅＯＨおよびＥｔＯＨに溶解させ、０．２２μのＰＴＦＥフィルターを通して濾過した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ；２０＊２５０ｍｍ（１０μ）およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤＨ；２０＊２５０ｍｍ（５μ）であった。分割によって、１２ｍＬ／分〜１７ｍＬ／分の流量を使用した。アルカン、例えば、ｎ−ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン（４０％〜９５％）、ならびにアルコール、例えば、ＥｔＯＨ、イソプロピルアルコールおよびｔ−ブタノール（５％〜６０％）を、移動相として使用した。場合によっては、単一のアルコールの代わりに、アルコールの組合せ、すなわち（ＥｔＯＨ＋ＭｅＯＨ）、（ＥｔＯＨ＋ＩＰＡ）、（ＩＰＡ＋ＭｅＯＨ）、（ｔ−ブタノール＋ＭｅＯＨ）、（ｔ−ブタノール＋ＥｔＯＨ）を使用した。ジエチルアミン（０．３％まで）を、移動相中の調節物質として使用した。
実施例Ｈ１：エナンチオマーの混合物として最初に合成された化合物のキラルＨＰＬＣ分離および特性決定のための一般法：
エナンチオマーの粗混合物または場合によっては部分的に精製した（順相または逆相ＨＰＬＣ）混合物を、分析用キラルＨＰＬＣ方法によって分析した。適当な分離が達成されると、より大量の混合物を、化合物番号１３８ａおよび１３８ｂについて以下に示したように、分取スケールカラムを使用して分離した。分離、それに続くロータリーエバポレーターでの溶媒の除去によって、個々の単一のエナンチオマーの単離を達成した。場合によっては適切な場合には、溶媒の除去の後、試料を凍結乾燥した。単離後、それぞれの個々のエナンチオマーを、分析用（逆相およびキラル）ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳならびにＮＭＲによって更に分析した。最終生成物が塩に変換されたとき、それぞれのエナンチオマーについて塩への変換の後、化合物の最終の特性決定を行った。
化合物番号１３８ａおよび１３８ｂの分析用キラルＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ；カラムＩＤ：４．６＊２５０ｍｍ（５μ）、移動相：ヘキサン：（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：２０）−９３：７、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：化合物番号１３８ａ−９．９３９ｍｉｎ、化合物番号１３８ｂ−１３．６６０ｍｉｎ。
化合物番号１３８ａおよび１３８ｂのキラル分取データ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、カラムＩＤ：２０＊２５０ｍｍ（５μ）、移動相：ヘキサン：（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ８０：２０）−９５：５、流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ、溶解度：ＭｅＯＨ中３０ｍｇ／ｍＬ。
実施例Ｈ２：ジアステレオマーの混合物として最初に合成された化合物のキラルＨＰＬＣ分離および特性決定のための一般法：
ジアステレオマーの粗混合物または場合によっては部分的に精製した（順相または逆相ＨＰＬＣ）混合物を、分析用キラルＨＰＬＣ方法によって分析した。適当な分離が達成されると、より大量の混合物を、化合物番号ＩＩ−１４９ａ〜ｄについて以下に示したように分取スケールカラムを使用して分離した。分離、それに続くロータリーエバポレーターでの溶媒の除去によって、個々の単一のジアステレオマーの単離を達成した。場合によっては適切な場合には、溶媒の除去の後、試料を凍結乾燥した。それぞれの個々のジアステレオマーを単離すると、これらを、分析用（逆相およびキラル）ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳならびにＮＭＲによって更に分析した。最終生成物が塩に変換されたとき、それぞれのジアステレオマーについて塩への変換の後、化合物の最終の特性決定を行った。
化合物番号ＩＩ−１４９ａ〜ｄの分析用キラルＨＰＬＣデータ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、カラムＩＤ：４．６＊２５０ｍｍ（５μ）、移動相：ヘキサン（０．２％ジエチルアミン）：イソプロパノール−９３：７、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：化合物番号ＩＩ−１４９ａ−１５．４７０ｍｉｎ、化合物番号ＩＩ−１４９ｂ−１９．８０８ｍｉｎ、化合物番号ＩＩ−１４９ｃ−３３．２８０ｍｉｎ、化合物番号ＩＩ−１４９ｄ−３９．５８５ｍｉｎ。
化合物番号ＩＩ−１４９ａ〜ｄのキラル分取データ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ。カラムＩＤ：２０＊２５０ｍｍ（５μ）、移動相：ヘキサン（０．２％ジエチルアミン）：イソプロパノール−９３：７、流量：１５ｍＬ／ｍｉｎ、溶解度：ＭｅＯＨ中４０ｍｇ／ｍＬ。
下記の略語を、本明細書において使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；分（ｍｉｎ）；秒（ｓｅｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；規定（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；保持係数（Ｒｆ）；室温（ＲＴ）。
本明細書において詳述する化合物は、刊行されたＰＣＴ出願ＷＯ２００９／０５５８２８（例えば、一般法１〜２４および実施例１〜３２５を参照されたい）、ＷＯ２０１０／１２７１７７（一般法１〜３および実施例１〜５８）、ＷＯ２００９／１２０７２０（一般法１〜１５Ｃおよび実施例１〜１３４）、ＷＯ２００９／１２０７１７（一般法１〜１７および実施例１〜１３４）、ＷＯ２０１０／０５１５０１（一般法１〜１０および実施例１〜４５０）ならびにＷＯ２０１０／０５１５０３（一般法１〜１５および実施例１〜１１１）、ＷＯ２０１１／０１９４１７（一般法１〜９および実施例１〜１０）、ＷＯ２０１１／０３８１６４（一般法１〜１９）、ＷＯ２０１１／０３８１６２（一般法１〜２１および実施例１〜６）、ＷＯ２０１１／０３８１６３（一般法１〜１９および実施例１〜４９）ならびにＷＯ２０１１／０３８１６１（一般法１〜１５Ｂおよび実施例１〜２２）に記載されている一般法および実施例を参照することによって当業者が調製し得る。上記のＰＣＴ公開公報は、参考としてその全体が本明細書に援用される。一般法および実施例のそれぞれの特定の例を、下記の実施例において提供する。
一般法１
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 本明細書において提供する式（Ｉ）の特定の例において、および上で示した刊行物において同様に記載するように、タイプＣのアルコールは、適当に官能化したカルボリンＡを塩基の存在下で官能化エポキシドＢで処理することによって調製することができる。この反応に有効な塩基の選択は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなど、当業者には明らかであろう。場合によっては、塩基の１つもしくは複数は、互換的に使用され得る。例えば、水素化ナトリウムが特に記載されている場合、他の塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドが、代用され得る。示した特定の材料への修飾が意図され、例えば、化合物Ｂが、ヘテロアリール基、例えば、ピリジルであり得る場合、化合物Ａは、ピリド［３，４−ｂ］インドール、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、およびインドリジノ［７，８−ｂ］インドールなどの構造を含むことができることが理解される。
本発明を限定するためでなく、例示するために、下記の実施例を提供する。
本明細書において開示されている全ての参照文献は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
（実施例１）
化合物番号１、１ａおよび１ｂの調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）を、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）のＤＭＦ溶液に加え、撹拌しながら１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分かけて滴下添加した。温度を１２０℃に上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活性化）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２０（ｍ， ３Ｈ）， ７．００−６．９０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０（ｑ， ２Ｈ）， ３．５０（ｑ， ２Ｈ）， ２．９５−２．６８（ｍ， ４Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．５５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１ａおよび１ｂを得る。
（実施例２）
化合物番号２、２ａおよび２ｂの調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）を、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）のＤＭＦ溶液に加え、撹拌しながら１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分かけて滴下添加した。温度を１２０℃に上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活性化）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３８（ｄ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， １Ｈ）， ６．８６（ｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， ２Ｈ）， ４．３１（ｍ， １Ｈ）， ４．２２（ｍ， １Ｈ）， ３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｍ， １Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２ａおよび２ｂを得る。
（実施例３）
化合物番号３、３ａおよび３ｂの調製
水素化ナトリウム（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。これにＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。次いでこれに２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで４−オキシラニル−ピリジン（２．９０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物に滴下添加し、次いでこれを室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固形物をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＨおよびエーテルから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７０（ｄ， ２Ｈ）， ７．７０（ｄ， ２Ｈ）， ７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０（ｍ， ４Ｈ）， ２．９０（ｓ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３ａおよび３ｂを得た。旋光度：化合物番号３ａ；（−）３１．３２（ｃ１、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９４．１％）；化合物番号３ｂ、（＋）２８．２４（ｃ１、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．０５％）。
（実施例４）
化合物番号４、４ａ、および４ｂの調製
水素化ナトリウム（２．７２ｇ、１１３．３３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。これにＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた４−オキシラニル−ピリジン（３．３ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固形物をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＨおよびエーテルから結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８０（ｄ， ２Ｈ）， ８．１８（ｄ， ２Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ５．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４ａおよび４ｂを得た。旋光度：化合物番号４ａ、（＋）４７．３１（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．２６％）；化合物番号４ｂ、（−）４３．７５（ｃ０．５５、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．５９％）。
（実施例５）
化合物番号５、５ａおよび５ｂの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを得た。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５ａおよび５ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， １Ｈ）， ７．０４（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４２（ｓ， ２Ｈ）， ２．８（ｔ， ２Ｈ）， ２．６２（ｔ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．６１（ｓ， ３Ｈ）．旋光度：化合物番号５ａ、（−）３９．２７（ｃ０．４３、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．６９％）；化合物番号５ｂ、（＋）５８．９７（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．４９％）。
（実施例６）
化合物番号６、６ａおよび６ｂの調製
２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４７２ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１５分間撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７６２ｍｇ、６．２９９ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ−ジエチルエーテル中で結晶化して、２−（２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５９（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， ２Ｈ）， ４．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．７４（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６ａおよび６ｂを得る。
（実施例７）
化合物番号７、７ａおよび７ｂの調製
クロロカルボリン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０〜１５分間撹拌した。ニートのエポキシド（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を室温にて滴下添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。完結後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物４６５ｍｇを白色固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ０．１が観察された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８０（ｓ， ２Ｈ）， ８．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｔ， １Ｈ）， ７．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．２５（ｂｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．５（ｂｓ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７ａおよび７ｂを得た。旋光度：化合物７ａ、（−）２１．０５（ｃ０．５２、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度８９．７％）；化合物７ｂ、（＋）６．８５（ｃ０．６９、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９５．７４％）。
（実施例８）
化合物番号８、８ａおよび８ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物中にゆっくり加え、これを室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応物を氷冷水（２００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をヘキサン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と共に摩砕して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６２（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．１４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０７８（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７４（ｄ， １Ｈ）， ３．３７（ｄ， １Ｈ）， ２．８３（ｍ， ３Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー８ａおよび８ｂを得た。
（実施例９）
化合物番号９、９ａおよび９ｂの調製
２−（２−アリル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノール（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、溶液を窒素で５分間パージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（１．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノール５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．１０ ｑ（ｄ， ２Ｈ）， ３．９２ ｑ（ｄ， ２Ｈ）， ３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）．このラセミ体をキラル半分取ＨＰＬＣにより分離して、エナンチオマー９ａおよび９ｂを得た。
（実施例１０）
化合物番号１０、１０ａおよび１０ｂの調製
２−（２−アリル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（４．０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解させ、窒素を反応混合物中に１０分間パージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（５．０８ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を飽和炭酸カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）中で結晶化して、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール２．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．１５（ｄ， ２Ｈ）， ３．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１０ａおよび１０ｂを得た。旋光度：化合物番号１０ａ、（−）３４．６０（ｃ０．５５、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．１６％）；化合物番号１０ｂ、（＋）３１．７８（ｃ０．５３、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９２．７１％）。
（実施例１１）
化合物番号１１、１１ａおよび１１ｂの調製
３−［８−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（０．２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１５分間撹拌し、室温にし、２時間撹拌した。出発物質が消費された後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応物中に加え、次いでこれを濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−［８−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ４．９０（ｔ， １Ｈ）， ４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７（ｍ， ３Ｈ）， ２．７９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｔ， ２Ｈ）， １．２４（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１１ａおよび１１ｂを得た。旋光度：化合物番号１１ａ、（−）２５．６６（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．４２％）；化合物番号１１ｂ、（＋）２４．０７（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．３９％）。
（実施例１２）
化合物番号１２、１２ａおよび１２ｂの調製
１−（６−アリル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール（２６０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を反応混合物中にパージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（３１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を飽和炭酸カリウムで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｄ， ２Ｈ）， ８．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， ２Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ４．３６（ｄ， １Ｈ）， ３．９３ ｑ（ｄ， ２Ｈ）， ３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｍ， １Ｈ）， １．５７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１２ａおよび１２ｂを得た。旋光度：化合物番号１２ａ、（＋）１２１．７８（ｃ０．５３、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９７．３２％）；化合物番号１２ｂ、（−）１１８．３４（ｃ０．５４、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．０１％）。
（実施例１３）
化合物番号１３、１３ａおよび１３ｂの調製
３，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に投入した。水素化ナトリウムの溶液（５０％）（１００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）に、室温で少しずつ加え、室温で１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（２５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１０分間滴下添加し、室温で１４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物２−（３，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールをＴＦＡ塩として得た（２５０ｍｇ）。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３ａおよび１３ｂを得た。旋光度：化合物番号１３ａ、（−）５．０３（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．１７％）；化合物番号１３ｂ、（＋）５．７０（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．３５％）。
（実施例１４）
化合物番号１４、１４ａおよび１４ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、１０分間撹拌した。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（１．０１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで４回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をＥｔＯＨおよびエーテル中で結晶化して、１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール３７５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７６（ｄ， １Ｈ）， ８．５５（ｄｄ， １Ｈ）， ７．７０３（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．１３（ｄ， １Ｈ）， ４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７９（ｑ， ２Ｈ）， ２．７４（ｑ， ２Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４ａおよび１４ｂを得た。旋光度：化合物番号１４ａ、（＋）３１．２８（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．０４％）；化合物番号１４ｂ、（−）２７．２３（ｃ０．５７、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．０９％）。
（実施例１５）
化合物番号１５、１５ａおよび１５ｂの調製
９−クロロ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に投入した。水素化ナトリウム（５０％）（９２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（２３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１０分間滴下添加し、室温で１４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物２−（９−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールをＴＦＡ塩として得た（２３０ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６５（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， １Ｈ）， ６．０（ｍ， １Ｈ）， ４．９５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ， ３Ｈ）， ３．２０（ｍ， ４Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１５ａおよび１５ｂを得た。
（実施例１６）
化合物番号１６、１６ａおよび１６ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、混合物を１０分間撹拌した。２−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（４７２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサン中で結晶化して、１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−２−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オール１１５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｄ，１Ｈ）， ７．６５（ｔ，１Ｈ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ，１Ｈ）， ７．２０（ｓ，１Ｈ）， ６．９５（ｄ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｂｓ，１Ｈ）， ４．１８（ｓ， ２Ｈ）， ３．２１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｄ， ６Ｈ）， １．６３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１６ａおよび１６ｂを得た。旋光度：化合物番号１６ａ、（−）５．７７（ｃ０．５２、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．１１％）；化合物番号１６ｂ、（＋）５．８５（ｃ０．５１、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．０６％）。
（実施例１７）
化合物番号１７、１７ａおよび１７ｂの調製
６，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を窒素下で少しずつ加えた。４−オキシラニル−ピリジン（１１３ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、１２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターすることにより）、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬで５回）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−ピリジン−４−イル−２−（６，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−エタノール１５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６３（ｄ， ２Ｈ）， ８．２２（ｄ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．０９（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１７（ｄ， １Ｈ）， ４．５３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， １Ｈ）， ３．７１（ｄ， １Ｈ）， ３．４４（ｄ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４９（ｄ， １Ｈ）， ２．４４（ｄ， １Ｈ）， １．４７（ｓ， ３Ｈ）， １．３２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１７ａおよび１７ｂを得た。旋光度：化合物番号１７ａ、（＋）５０．５４（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．３１％）；化合物番号１７ｂ、（−）５１．３８（ｃ０．５５、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９５．６２％）。
（実施例１８）
化合物番号１８、１８ａおよび１８ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、混合物を１０分間撹拌した。２−（４−フルオロ−フェニル）−オキシラン（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水でクエンチした。得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、粗生成物をＥｔＯＨ：ヘキサン（５：９５比）中で結晶化して、２−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール３００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， ３Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．０５（ｄ， ２Ｈ）， ３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．３０（ｄ， １Ｈ）， ２．８０（ｍ， ３Ｈ）， ２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１８ａおよび１８ｂを得た。旋光度：化合物番号１８ａ、（−）６．９７（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度８９．３５％）；化合物番号１８ｂ、（＋）１３．０３（ｃ０．５１、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．５１％）。
（実施例１９）
化合物番号１９、１９ａおよび１９ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、１０分間撹拌した。４−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（４７２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をＥｔＯＨおよびヘキサン中で結晶化して、１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール１７５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ４．１８−４．０（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５０−３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１９ａおよび１９ｂを得た。旋光度：化合物番号１９ａ、（＋）２２．３５（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．３６％）；化合物番号１９ｂ、（−）２２．４３（ｃ０．５５、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．０９％）。
（実施例２０）
化合物番号２０、２０ａおよび２０ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、１０分間撹拌した。２−（４−メトキシ−フェニル）−オキシラン（９００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、セライトベッドを通して濾過した。化合物のケーキが生成され、これをＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解させた。これをセライトベッドを通して再度濾過し、濾液を濃縮した。このように得られた固体をエーテルおよびヘキサン中で結晶化して、２−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール６００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， ２Ｈ）， ４．９８（ｔ， １Ｈ）， ４．０９（ｄ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．６７（ｄ， １Ｈ）， ３．３２（ｄ， １Ｈ）， ２．７９（ｍ， ３Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２０ａおよび２０ｂを得た。旋光度：化合物番号２０ａ、（−）１０．２０（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．６１％）；化合物番号２０ｂ、（＋）１０．００（ｃ０．５９、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．５４％）。
（実施例２１）
化合物番号２１、２１ａおよび２１ｂの調製
２−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１．６ｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、続いて炭酸カリウム（２．１６ｇ）および２−ブロモエタノール（１．２９ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３３（ｄ，１Ｈ）， ８．２４（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ， １Ｈ）， ７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ４．８２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０３（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９８（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ）， ３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６４（ｄ， １Ｈ）， ２．９０（ｍ， ３Ｈ）， ２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｄｄ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２１ａおよび２１ｂを得た。旋光度：化合物番号２１ａ、（−）１２．４１（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９７．７５％）；化合物番号２１ｂ、（＋）１２．７１（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９７．３７％）。
（実施例２２）
化合物番号２２、２２ａおよび２２ｂの調製
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１０分間撹拌し、続いて２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な標題化合物をＴＦＡ塩として得た（２７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）： １０．３０−１０．１０（ｍ， １Ｈ）， ８．７０−８．５５（ｍ， １Ｈ）， ７．９５−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．７５（ｍ， ２Ｈ）， ４．９５−４．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−３．６０（ｍ， ４Ｈ）， ３．５５−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２２ａおよび２２ｂを得た。旋光度：化合物番号２２ａ、（−）５８．５７（ｃ０．５７、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．５％）；化合物番号２２ｂ、（＋）３１．７３（ｃ０．５２、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．２４％）。
（実施例２３）
化合物番号２３、２３ａおよび２３ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）プロパン−２−オール（９４２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４６４ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、撹拌を１６時間続けた。反応の進行をＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルから結晶化して、２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）プロパン−２−オール（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３７（ｄ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， ２Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， １Ｈ）， ４．０５（ｄ， ２Ｈ）， ３．４９（ｄ， １Ｈ）， ３．４（ｄ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．６５（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２３ａおよび２３ｂを得た。旋光度：化合物番号２３ａ、（−）５２．５４（ｃ０．５５、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９５．４％）；化合物番号２３ｂ、（＋）２９．０８（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．９４％）。
（実施例２４）
化合物番号２４、２４ａおよび２４ｂの調製
カルボリン（３２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物につき逆相ＨＰＬＣ精製を行った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．５２（ｄ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｍ， ３Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．２１（ｑ， ２Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ３．１１（ｔ， ２Ｈ）， ２．４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．６５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２４ａおよび２４ｂを得た。旋光度：化合物番号２４ａ、（＋）２５．８９（ｃ０．５８、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９６．３９％）；化合物番号２４ｂ、（−）２６．６５（ｃ０．５６、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９３．４６％）。
（実施例２５）
化合物番号２５、２５ａおよび２５ｂの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護エステル（７５ｍｇ）の氷冷撹拌溶液に、冷却した２０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣによりエナンチオマー２５ａおよび２５ｂを得た。化合物番号２５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｄｉ−ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｔ， ２Ｈ）， ７．８４（ｔ， ２Ｈ）， ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， １Ｈ）， ６．４（ｍ， １Ｈ）， ４．６６（ｍ， ３Ｈ）， ４．３２（ｄ， １Ｈ）， ３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１１（ｓ， ３Ｈ）， ３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｍ， １Ｈ）， ０．９５（ｄ， ３Ｈ）， ０．９１（ｄ，３Ｈ）．化合物番号２５ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｄｉ−ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８０６（ｄ， ２Ｈ）， ８．０５（ｔ， ２Ｈ）， ７．６３（ｔ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， １Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ４．６６（ｍ， ３Ｈ）， ４．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．１２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７（ｓ， ３Ｈ）， ３．２５（ｍ，１Ｈ） ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．９５（ｍ， １Ｈ）， ０．８８（ｄ， ３Ｈ）， ０．５９（ｄ， ３Ｈ）。
（実施例２６）
化合物番号２６、２６ａ、２６ｂ、２６ｃおよび２６ｄの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−アザ−８−メチル四環式カルボリン（３２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２８５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５７４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｄ， １Ｈ）， ４．２６（ｄ， ２Ｈ）， ４．１４（ｔ， １Ｈ）， ３．２５（ｄ， １Ｈ）， ３．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．８４（ｍ， １Ｈ）， ２．６３（ｑ， １Ｈ）， ２．４６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３４（ｍ， １Ｈ）， １．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．６８（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２６ａ、２６ｂ、２６ｃおよび２６ｄを得た。
（実施例２７）
化合物番号２７、２７ａおよび２７ｂの調製
５−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水（２５−２．５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（１．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｔ， １Ｈ）， ４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５（ｑ， ２Ｈ）， ２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２７ａおよび２７ｂを得た。
（実施例２８）
化合物番号２８、２８ａおよび２８ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５０６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をエーテルから結晶化して、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．４９（ｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｔ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， １Ｈ）， ４．１０（ｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｄ， １Ｈ）， ３．５９（ｄ， １Ｈ）， ３．３４（ｄ， １Ｈ）， ２．６５（ｍ， ４Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．６３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２８ａおよび２８ｂを得た。旋光度：化合物番号２８ａ、（＋）２６．７８（ｃ０．５４、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９８．１１％）；化合物番号２８ｂ、（−）２０．３９（ｃ０．５９、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９３．４２％）。
（実施例２９）
化合物番号２９、２９ａおよび２９ｂの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２．４６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を１２分かけて滴下添加した。温度を再度１２０℃に上げ、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１００ｍＬで３回）で、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。化合物をＥｔＯＡｃ中１０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いる２３０〜４００メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：２．３ｇ（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５２（ｂｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１（ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．２９（ｄ， １Ｈ）， ７．１７−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．８６（ｄ， １Ｈ）， ４．３４（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．２４−４．４０（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４７（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２９ａおよび２９ｂを得た。
（実施例３０）
化合物番号３０、３０ａおよび３０ｂの調製
活性化マグネシウム削り状（４８０ｍｇ、２０ｇ／ａｔｏｍ）および２〜３個の結晶のヨウ素を無水条件下で撹拌した。過剰のヨウ素をヒートガンで加熱することにより除去した。マグネシウム削り状は黄色になった。これに０℃でジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した（マグネシウムの色が白色になるまで）。これにシクロペンチルブロミド（４８０ｍｇ、２０ｇ／ａｔｏｍ）を一定に撹拌しながら滴下添加した。暗灰色溶液が得られるまで反応混合物を撹拌した。分離フラスコに、無水条件下でＴＨＦ中の出発物２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１６８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。調製したシクロペンチルマグネシウムブロミドの溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。添加後、混合物を室温にし、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応物を氷水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物を濃縮し、溶離液として０〜３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（＃１００〜２００メッシュ）により残留物を精製した。（注意：所望の化合物は生成しなかったが、ケト基の還元は起こってヒドロキシ化合物が得られた。）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｍ， ３Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３０ａおよび３０ｂを得た。
（実施例３１）
化合物番号３１、３１ａおよび３１ｂの調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）を、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）のＤＭＦ溶液に加え、撹拌しながら１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分かけて滴下添加した。温度を１２０℃に上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活性化）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４３（ｓ， １Ｈ）， ８．３４（ｄ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．７０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３１ａおよび３１ｂを得た。
（実施例３２）
化合物番号３２、３２ａおよび３２ｂの調製
フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を仕込み、５分間撹拌した。これに、ＮａＨ（ヘキサン中６０％）（２２０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間撹拌し、続いて４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（１．０８ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過した。濾液を水で洗浄し、濃縮した。残留物をエーテルから再結晶化して、純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７０（ｄ， ２Ｈ）， ７．９０（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ６．０（ｍ， １Ｈ）， ４．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， １．６０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３２ａおよび３２ｂを得た。
（実施例３３）
化合物番号３３、３３ａおよび３３ｂの調製
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、５分間撹拌した。次いで水素化ナトリウム（７０９ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を窒素下でこれに少しずつ加えた。続いて室温で２−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（３．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを溶離液としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル（＃１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物をシュウ酸塩に変換した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．９５（ｍ， ３Ｈ）， ４．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０（ｍ， ３Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｍ， １Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）， １．８０（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０（ｍ， １Ｈ）， ０．８０（ｔ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３３ａおよび３３ｂを得た。
（実施例３４）
化合物番号３４、３４ａおよび３４ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１６８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次いでエチルマグネシウムブロミド（１．５ｍＬ、０．００１５ｍｏｌ）を窒素下室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完結した時点で、水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製した。純粋な化合物をＴＦＡ塩として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５（ｄ， １Ｈ）， ４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｄ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｍ， １Ｈ）， １．８０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８（ｔ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３４ａおよび３４ｂを得た。
（実施例３５）
化合物番号３５、３５ａおよび３５ｂの調製
フラスコに、０℃で乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６４０ｇ、５０−６０％）を仕込み、これに２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．８ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた４−（２−エチルオキシラン−２−イル）ピリジン（０．８３４ｇ）を加え、これを室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルと共に摩砕して、所望の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， １Ｈ）， ４．１８（ｄ， １Ｈ）， ３．６０（ｓ， ２Ｈ）， ３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１０（ｍ， １Ｈ）， ０．６（ｔ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３５ａおよび３５ｂを得た。
（実施例３６）
化合物番号３６、３６ａ〜３６ｄの調製
１−エチル−７−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（１０００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．４９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６３０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、固形物を濾過した。残留物を水（１０ｍＬで２回）、ヘキサン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３６ａおよび３６ｂを得た。
（実施例３７）
化合物番号３７、３７ａ、３７ｃおよび３７ｄの調製
２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン（１ｇ、０．００４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５５２ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．７０９ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで１０回）で、続いてブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｄ， ２Ｈ）， ８．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， ２Ｈ）， ７．０６（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３１（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄ， １Ｈ）， ３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｄ， １Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｑ， ２Ｈ）， ２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３７ａ、３７ｂ、３７ｃおよび３７ｄを得た。
（実施例３８）
化合物番号３８、３８ａ〜３８ｈの調製
１，７−ジメチル−３，４，５，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下水素化ナトリウム（５３０ｍｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１０分間撹拌した後、４−オキシラニル−ピリジン（１．０７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物中に滴下添加し、撹拌を室温で１２時間続けた。完結後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｔ， ２Ｈ）， ５．６７（ｑ， １Ｈ）， ５．４（ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｄ， １Ｈ）， ３．７−３．８（ｍ， ３Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３８ａおよび３８ｂを得た。
（実施例３９）
化合物番号３９、３９ａおよび３９ｂの調製
２−（２−アリル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（７４０ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（９９８ｍｇ、６．３９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７１（ｄ， ２Ｈ）， ８．０４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ５．３３（ｔ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， ４Ｈ）， ３．６３（ｔ， ２Ｈ）， ３．２８ ｄ（ｔ， １Ｈ）， ３．２２（ｍ １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．このラセミ体をキラル半分取ＨＰＬＣにより分離して、エナンチオマー３９ａおよび３９ｂを得た。
（実施例４０）
化合物番号４０、４０ａおよび４０ｂの調製
２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で水素化ナトリウム（６０％、２３６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（３５６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。完結後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物４０ａおよび４０ｂを得た。
（実施例４１）
化合物番号４１、４１ａおよび４１ｂの調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５４６ｍｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．１０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物中にゆっくり加え、これを室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応物を氷冷水（２００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離液として７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に摩砕して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４２−８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７３（ｄ， １Ｈ）， ３．４８（ｓ， １Ｈ）， ３．３（ｄ， １Ｈ）， ２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．６８（ｍ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４１ａおよび４１ｂを得た。
（実施例４２）
化合物番号４２、４２ａおよび４２ｂの調製
１−（２−アリル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリミジン−４−イル−プロパン−２−オール（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を反応混合物中に５分間パージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（３６７ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を飽和炭酸カリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリミジン−４−イル−プロパン−２−オール９７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ９．１３（ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｑ， ２Ｈ）， ３．９３（ｑ， ２Ｈ）， ３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄ， １Ｈ）， ２．５７（ｄ， １Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４２ａおよび４２ｂを得た。
（実施例４３）
化合物番号４３、４３ａおよび４３ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。３−オキシラニル−ピリジン（９０８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が完全に転化した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノール２９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ）， ５．０９（ｔ， １Ｈ）， ４．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０（ｄ， １Ｈ）， ３．３６（ｄ， １Ｈ）， ２．７９（ｍ， ３Ｈ）， ２．７０３（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４３ａおよび４３ｂを得た。
（実施例４４）
化合物番号４４、４４ａおよび４４ｂの調製
水素化ナトリウム（６０％）（５５５ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、室温で１５分間撹拌し、懸濁液を０℃で冷却した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（８９６ｍｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（１６５ｍｇ）をギ酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， ２Ｈ）， ７．０２（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．６６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０（ｄ， １Ｈ）， ３．５６（ｄ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４４ａおよび４４ｂを得た。
（実施例４５）
化合物番号４５、４５ａおよび４５ｂの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５４５ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（８２５ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ７．０１（ｔ， １Ｈ）， ５．０４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．８１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．８４（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４５ａおよび４５ｂを得た。
（実施例４６）
化合物番号４７、４７ａ、４７ｂ、４７ｃおよび４７ｄの調製
１１−メチル−１，２，３，４，６，７，８，１２ｃ−オクタヒドロ−インドロ［３，２−ａ］キノリジン（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、窒素下室温で水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。４−オキシラニル−ピリジン（６８５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発物質が完全に転化された後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）中で再結晶化して、所望の生成物７００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ４．９９（ｔ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｄ， １Ｈ）， ３．１３（ｔ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．６３（ｄ， １Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｄ， １Ｈ）， １．８（ｄ， １Ｈ）， １．７（ｍ， １Ｈ）， １．５（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４７ａ、４７ｂ、４７ｃおよび４７ｄを得た。
（実施例４７）
化合物番号４８、４８ａおよび４８ｂの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４５２ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６８４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解すると、純粋な生成物が白色固体として沈殿した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５７（ｄ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ， ２Ｈ）， ７．３３（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ６．９５（ｔ， １Ｈ）， ５．１７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．９６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．３４（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４８ａおよび４８ｂを得た。
（実施例４８）
化合物番号４９、４９ａおよび４９ｂの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルで結晶化することにより精製して、１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）エタノン（６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， １Ｈ）， ４．８（ｄ， ２Ｈ）， ３．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｑ， ２Ｈ）， ２．７９（ｓ， ３Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４９ａおよび４９ｂを得た。
（実施例４９）
化合物番号５１、５１ａおよび５１ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で少しずつ加えた。２−メトキシ−５−オキシラニル−ピリジン（１．１３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に希釈し、これを窒素雰囲気下で滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣおよびＮＭＲでモニターすることにより出発物質が消費された後、次いで反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール１．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．７２（ｄ， １Ｈ）， ４．９８（ｔ， １Ｈ）， ４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０（ｑ， ２Ｈ）， ２．８８（ｄ， １Ｈ）， ２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６９（ｄ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５１ａおよび５１ｂを得た。
（実施例５０）
化合物番号５２、５２ａおよび５２ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、エチル４−（オキシラン−２−イル）ベンゾエート（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．２８（ｍ， ４Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， １Ｈ）， ４．９１（ｔ， １Ｈ）， ４．０９（ｄ， ２Ｈ）， ３．５８（ｑ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８７（ｍ， １Ｈ）， ２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８（ｄ， １Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５２ａおよび５２ｂを得た。
（実施例５１）
化合物番号５３、５３ａおよび５３ｂの調製
無水ＤＭＦ中の７−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（２７１ｍｇ、３当量）を少しずつ加え、続いて４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（５４８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルと共に摩砕して、２−（７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ３Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， １Ｈ）， ４．０３（ｄ， ２Ｈ）， ３．４（ｑ， ２Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５３ａおよび５３ｂを得た。
（実施例５２）
化合物番号５４、５４ａおよび５４ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（２７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６５７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて逆相精製により精製して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルイソブチレート（３１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ５．９８（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４（ｑ， ２Ｈ）， ２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｍ， １Ｈ）， １．１５（ｄ， ３Ｈ）， １．０９（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５４ａおよび５４ｂを得た。
（実施例５３）
化合物番号５５、５５ａおよび５５ｂの調製
３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（２５０ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、３．７２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。４−オキシラニル−ピリジン（２４０ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に希釈し、０℃で反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳにより検出した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（３，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール１８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｄ， ２Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．４３（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ） ５．０６（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ４．２４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４５（ｑ， ２Ｈ）， ２．２９（ｔ， ２Ｈ）， ２．５５（ｔ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５５ａおよび５５ｂを得た。
（実施例５４）
化合物番号５６、５６ａおよび５６ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン−Ｎ−オキシドの溶液（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルと共に摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．３２（ｔ， １Ｈ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ６．７９（ｄ， １Ｈ） ４．１４（ｑ， ２Ｈ）， ３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ２．８８（ｍ， １Ｈ）， ２．８２（ｓ， ２Ｈ）， ２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３１（ｓ， ３Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５６ａおよび５６ｂを得た。
（実施例５５）
化合物番号５７、５７ａおよび５７ｂの調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。水素化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を窒素下室温で少しずつ加えた。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（８００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に希釈し、同じ温度で滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。残留物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）中で結晶化し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール６２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．５（ｄ， １Ｈ）， ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ７．１７ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｔ， １Ｈ）， ５．１２ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ４．３ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．１４（ｍ， １Ｈ）， ２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）， ２．５ ｂ（ｓ， ２Ｈ）， １．５３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５７ａおよび５７ｂを得た。
（実施例５６）
化合物番号５８、５８ａおよび５８ｂの調製
脱気した２−（６−アリル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（３００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（１，３ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（４０３ｍｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を２０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）：８．５（ｄ， ２Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， ２Ｈ） ５．１４（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９３（ｑ， ２Ｈ）， ３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５４（ｄｄ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄｄ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５８ａおよび５８ｂを得た。
（実施例５７）
化合物番号５９、５９ａおよび５９ｂの調製
２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下室温で水素化ナトリウム（６０％、９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。完結後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。５９ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．３５（ｄ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０７（ｔ， １Ｈ）， ４．９４（ｔ， １Ｈ）， ４．２０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４９（ｑ， ２Ｈ）， ２．９（ｄ， １Ｈ）， ２．７６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）．５９ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．３５（ｄ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０７（ｔ， １Ｈ）， ４．９４（ｔ， １Ｈ）， ４．２０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４９（ｑ， ２Ｈ）， ２．９（ｄ， １Ｈ）， ２．７６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー５９ａおよび５９ｂを得た。旋光度：化合物番号５９ａ、（−）１６．４２（ｃ０．５４、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．９６％）；化合物番号５９ｂ、（＋）１１．２０（ｃ０．５４、クロロホルム、ＨＰＬＣ純度９９．０１％）。
（実施例５８）
化合物番号６０の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）溶液に、粉末の水酸化カリウム（０．５０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３−ビニルピリジン（０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により、続いて分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た（０．０３２ｇ、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， １Ｈ）， ８．３（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｍ， ４Ｈ）， ３．５（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．９５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例５９）
化合物番号６１の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に、粉末の水酸化カリウム（０．２７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３−ビニルピリジン（０．２６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１００℃で更に１８時間続けた。出発物質が消費された後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により、続いて分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た（０．０４０ｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｓ， １Ｈ）， ８．３（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ， ２Ｈ）， ７．３５（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ４．３５（ｂｓ， ４Ｈ）， ３．５（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ５Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例６０）
化合物番号６２、６２ａおよび６２ｂの調製
カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に室温でＮａＨ（６０％、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０〜１５分間撹拌した。その後３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。完結後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物４２０ｍｇを白色固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＴＬＣ（シリカゲル）５：９５ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、Ｒｆ０．１が観測された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｄ， ２Ｈ）， ８．２０（ｂｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ５．２（ｂｓ， １Ｈ）， ４．８（ｄ， ２Ｈ）， ４．４（ｍ， ４Ｈ）， ３．９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６０（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６２ａおよび６２ｂを得る。
（実施例６１）
化合物番号６３、６３ａおよび６３ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２００ｍｇ．０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（１２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに希釈し、室温で滴下添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターすることにより出発物質が消費された後、反応混合物は完了し、混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（２，８−ジメチル−２−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール１２０ｍｇを得た。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６３ａおよび６３ｂを得た。６３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｄ， ２Ｈ）， ７．９（ｔ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．２３（ｄｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２（ｄ， ２Ｈ）， ３．６８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．６３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４４ ｄ（２Ｈ）， ７．３８ ｄ（２Ｈ）， ７．２４ ｄ（１Ｈ）， ７．２５ ｓ（１Ｈ）， ７．００ ｄ（１Ｈ）， ５．０７ ｔ（１Ｈ）， ４．７７ ｄ（１Ｈ）， ４．５６ ｄ（１Ｈ）， ４．２７ ｍ（２Ｈ）， ３．８６ ｔ（２Ｈ）， ３．３９ ｍ（１Ｈ）， ３．３４ ｓ（３Ｈ）， ２．８２ ｄ ｔ（１Ｈ）， ２．４ ｓ（３Ｈ）。
（実施例６２）
化合物番号６４、６４ａおよび６４ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を１０分間撹拌した。２−メトキシ−５−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（５６６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に希釈し、同じ温度で滴下添加し、１２時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（７ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製し、エーテル−ヘキサン中で更に結晶化して、１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール１９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．８３（ｄ， １Ｈ）， ６．５（ｄ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．８１（ｍ， ４Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６４ａおよび６４ｂを得る。
（実施例６３）
化合物番号６５、６５ａおよび６５ｂの調製
２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（４７２ｍｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７１４ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を同じ温度で反応混合物中に滴下添加し、撹拌を室温で終夜続けた。反応の進行をＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。出発物質が消費された後、氷水を反応混合物中に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ）， ４．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６５ａおよび６５ｂを得る。
（実施例６４）
化合物番号６６、６６ａおよび６６ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で水素化ナトリウム（７２０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−オキシラン（２．１６ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に希釈し、窒素雰囲気下反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノール５９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．８３（ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｔ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ４．８３（ｓ， ３Ｈ）， ４．８（ｓ， ３Ｈ）， ３．６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８８（ｍ， ３Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６６ａおよび６６ｂを得る。
（実施例６５）
化合物番号６７、６７ａおよび６７ｂの調製
４−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−安息香酸エチルエステル（８００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３２７ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ、水中５ｍＬ）を加え、６５℃に加熱した。出発物質が完全に転化された後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、ＥｔＯＨおよび水を減圧下で除去した。粗生成物をＨＰＬＣに通して、４−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−安息香酸６００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．７９（ｄ， ２Ｈ）， ７．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ７．０９（ｓ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， １Ｈ）， ５．５ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ４．８２（ｔ， １Ｈ）， ４．１２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４４（ｓ， ２Ｈ）， ３．１６（ｓ， ２Ｈ）， ２．７１（ｄ， １Ｈ）， ２．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ ｓ（７Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６７ａおよび６７ｂを得る。
（実施例６６）
化合物番号６８の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン−Ｎ−オキシド（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルと共に摩砕して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｄ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｓ， ２Ｈ）， ５．２２（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４（ｓ， ２Ｈ）， ２．８５（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｔ， ２Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例６７）
化合物番号６９、６９ａおよび６９ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン−Ｎ−オキシド（４６２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。また、水層を凍結乾燥させて粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製した（有機層はケト化合物を有し、水層はヒドロキシ化合物を有した。）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．８３（ｄ， ２Ｈ）， ７．０４（ｓ， １Ｈ）， ６．９１（ｍ， ４Ｈ）， ４．７２（ｔ， １Ｈ）， ４．０１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．４６（ｄ， １Ｈ）， ３．４（ｄ， １Ｈ）， ２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー６９ａおよび６９ｂを得た。
（実施例６８）
化合物番号７０、７０ａ、７０ｂ、７０ｃおよび７０ｄの調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）エタノン（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＬＡＨ（１６３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水、１５％ＮａＯＨおよび再度水を加えることによりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， ２Ｈ）， ７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ４．９（ｍ， ２Ｈ）， ４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．０７（ｍ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｄ， １Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）， １．５１（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７０ａ、７０ｂ、７０ｃおよび７０ｄを得る。
（実施例６９）
化合物番号７１、７１ａおよび７１ｂの調製
２，４，４，８−テトラメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０．５２６ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を窒素下少しずつ加えた。４−オキシラニル−ピリジン（０．９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に希釈し、室温で滴下添加し、４時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターすることにより）、反応混合物を氷水中に注ぎ入れると、生成物が沈殿し、濾過し、残留物を水およびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で結晶化して、１−ピリジン−４−イル−２−（２，４，４，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノール９００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６２（ｄ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ）， ５．２２（ｔ， １Ｈ）， ４．３２（ｄ， １Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．４８（ｄ， １Ｈ）， ２．６５ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｓ， ３Ｈ）， １．２８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７１ａおよび７１ｂを得る。
（実施例７０）
化合物番号７２、７２ａおよび７２ｂの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（３００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、エチル３，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｍ， ４Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０３（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， ２Ｈ）， ４．２１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．２８（ｔ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７２ａおよび７２ｂを得る。
（実施例７１）
化合物番号７３、７３ａ〜７３ｄの調製
カルボリン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下室温で水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。４−オキシラニル−ピリジン（８０３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに希釈し、窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に転化した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物をエーテル中のＥｔＯＨ中で結晶化して、所望の生成物１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５９（ｄ， １Ｈ）， ８．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｍ， １Ｈ）， ４．６２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ２．７０（ｍ， ２Ｈ）， ２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１０（ｍ， １Ｈ）， １．７０（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７３ａ〜７３ｄを得る。
（実施例７２）
化合物番号７４、７４ａおよび７４ｂの調製
１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン（１１０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、撹拌を更に２時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１０−メチル−７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］インドリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｔｒｉ−ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．４（ｄ， １Ｈ）， ８．２５（ｓ， ２Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ），４．８−４．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９−３．７（ｍ， ３Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９−２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３−２．１５（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー７４ａおよび７４ｂを得た。
（実施例７３）
化合物番号７５、７５ａ、７５ｂ、７５ｃおよび７５ｄの調製
２−メチル−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ，６ａＨ−インドロ［２，３−ｂ］キノリジン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下室温で水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。４−オキシラニル−ピリジン（８５７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発物質が完全に転化した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）中で結晶化して、所望の生成物８００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， ２Ｈ）， ７．１０２（ｓ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ４．７８（ｔ， １Ｈ）， ４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｄ， １Ｈ）， ３．２６（ｄ， １Ｈ）， ２．９９（ｄ， １Ｈ）， ２．７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．５（ｄ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３（ｍ， ２Ｈ）， １．８９（ｄ， １Ｈ）， １．８１（ｄ， １Ｈ）， １．６９（ｍ， ２Ｈ）， １．５（ｑ， １Ｈ）， １．３５（ｔ， １Ｈ）．このラセミ体をキラル半分取ＨＰＬＣ分離により分離して、エナンチオマー７５ａ、７５ｂ、７５ｃおよび７５ｄを得た。
（実施例７４）
化合物番号７６、７６ａ、７６ｂ、７６ｃおよび７６ｄの調製
７−メチル−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，６−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１６１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。７６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２（ｍ， ３Ｈ）， ３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｓ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｑ， １Ｈ）， ２．１（ｍ， １Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）， １．８５（ｍ， １Ｈ）， １．６２（ｍ， ２Ｈ）．７６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ４．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．１０（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ３．０（ｄ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｑ， １Ｈ）， ２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｍ， １Ｈ）， １．６３（ｍ， １Ｈ）．７６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．７６（ｔ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｄ， １Ｈ）， ３．１９（ｄ， １Ｈ）， ３．１３（ｔ， １Ｈ）， ２．６７（ｑ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．２８（ｑ， １Ｈ）， ２．０８（ｔ， １Ｈ）， １．９３（ｍ， １Ｈ）， １．８６（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｍ， １Ｈ）．７６ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ４．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．１０（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ３．０（ｄ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｑ， １Ｈ）， ２．１１（ｍ， １Ｈ）， １．９７（ｍ， １Ｈ）， １．８７（ｍ， １Ｈ）， １．６３（ｍ， １Ｈ）。
（実施例７５）
化合物番号７７の調製
５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（７５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液を窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ６．４（ｍ， ２Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．１１（ｍ， ４Ｈ）， ２．６−３．０（ｍ， ５Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例７６）
化合物番号７８の調製
脱気した３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−（２−ブロモ−１−メチル−ビニル）−ピリジン（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで３回）で、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．０（ｓ， １Ｈ）， ８．８（ｄ， １Ｈ）， ８．２（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｔ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ４．８（ｂｓ， １Ｈ）， ４．４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例７７）
化合物番号７９の調製
２−アリル−８−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、これを窒素で１５分間脱気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，３−ジメチルバルビツール酸（７１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素により１５分間再度脱気した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、飽和炭酸カリウム溶液（１ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、８−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ４．２９（ｓ， ２Ｈ）， ３．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例７８）
化合物番号８０の調製
脱気したトリフルオロ−メタンスルホン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−メチル−ビニルエステル（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：水（２：１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｓ ， ２Ｈ）， ６．５（ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｍ， １Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例７９）
化合物番号８１、８１ａおよび８１ｂの調製
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２６ｍｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加し、撹拌を終夜続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と共に摩砕して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ）， ７．０３（ｄ， １Ｈ）， ４．８１（ｔ， １Ｈ）， ４．０５（ｄ， ２Ｈ）， ３．５５（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０（ｑ， １Ｈ）， ２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．３（ｄ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー８１ａおよび８１ｂを得る。
（実施例８０）
化合物番号８２、８２ａおよび８２ｂの調製
２，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．０８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで結晶化して、２−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｍ， ３Ｈ）， ７．０（ｔ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．８１（ｔ， １Ｈ）， ４．３−４．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー８２ａおよび８２ｂを得る。
（実施例８１）
化合物番号８３の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。２−ブロモメチル−２−フェニル［１，３］ジオキソラン（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
（実施例８２）
化合物番号８４、８５、８６、８９、９０、９０ａ、９０ｂおよび９１を、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２００９／０５５８２８号（例えば合成手順２０、２３、８７、１７８および２７４を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８３）
化合物番号８７および８８を、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２００９／０９４６６８号（例えば合成手順７１および７２を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８４）
化合物番号９５、９５ａ〜ｂ、９７および９７ａ〜ｂを、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２００９／１２０７２０号（例えば合成手順１０９および１１５を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８５）
化合物番号９６および９６ａ〜ｂを、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２００９／１２０７１７号（例えば合成手順１３１を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８６）
化合物番号９３、９３ａ〜ｂ、９８、９８ａ〜ｂ、１００、１０１、１０３、１０５、１０７および１３２を、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２０１０／０５１５０１号（例えば合成手順４５、１３１、１９９、２４１、２７３、３２９、３４１、３５４および４０１を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８７）
化合物番号９２、９９および１０６を、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２０１０／０５１５０３号（例えば合成手順４１、１４７および１６８を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８８）
化合物番号９４を、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２０１０／１２７１７７号（例えば合成手順６を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例８９）
化合物番号１０２および１０２ａ〜ｂを、ＰＣＴ公開公報ＷＯ−２０１１／０１９４１７号（例えば合成手順９を参照）に記載されている通りに合成した。
（実施例９０）
化合物番号１０８の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．８ｍｇ、０．１２８７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（５３．５ｍｇ、０．２５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ６．４５（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．２３（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ４Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．８７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９１）
化合物番号１０９の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．８２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９２）
化合物番号１１０の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．６１（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．０２−３．２３（ｍ， ５Ｈ）， ２．３１−２．６０（ｍ， ９Ｈ）， １．８１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９３）
化合物番号１１１の調製
［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）、および２−アセトアミドピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３５ｍｇ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．９１（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．６１（ｄ， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， １Ｈ）， ３．７１（ｍ， １Ｈ）， ３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．０７（ｓ， ３Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ｍ， ６Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９４）
化合物番号１１２の調製
［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）、および２−アセトアミドピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３５ｍｇ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．３５（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｍ， ３Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｍ， ５Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９５）
化合物番号１１３の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−ボロン酸（８８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．８４−７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．６２（ｍ， ４Ｈ）， ７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．６７（ｍ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．２１（ｓ， ３Ｈ）， ３．１９（ｍ， １Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９６）
化合物番号１１４の調製
脱気した５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（８５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（４：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ６．９２−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８０（ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．２０（ｍ， ６Ｈ）， ２．８０−３．００（ｍ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例９７）
化合物番号１１５の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０（ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．０−７．１１（ｍ， ３Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．０１−３．２２（ｍ， ５Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．８０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９８）
化合物番号１１６の調製
脱気した８−クロロ−５−（２−クロロアリル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン−水（２：１）溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（１６７．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｄ， ２Ｈ）， ７．１（ｓ， ２Ｈ）， ５．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．９８（ｓ， ２Ｈ）， ４．５８（ｓ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ２Ｈ）， ３．０５（ｔ， ２Ｈ）， ２．８２（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例９９）
化合物番号１１７の調製
脱気した５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％乾燥Ｐｄ−Ｃ（３５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（５９ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｔ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｔ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１００）
化合物番号１１８の調製
５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、５−（１−イミダゾール−１−イル−ビニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール９０ｍｇを得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより、遊離塩基をジ−ＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｄｉ−ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ６．２１（ｄ， １Ｈ）， ５．７５（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ５Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０１）
化合物番号１１９の調製
２−メチル−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｔ， ２Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２−３．４（ｍ， ４Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０２）
化合物番号１２０の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（１８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。ＤＣＭを減圧下で除去した。水を残留物に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．６（ｔ， １Ｈ）， ６．３（ｄ， １Ｈ）， ５．５７（ｓ， ２Ｈ）， ５．２６（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８（ｓ， ２Ｈ）， ３．１（ｔ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０３）
化合物番号１２１の調製
脱気した５−（２−クロロアリル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン−水（２：１）溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（１３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｄ， ２Ｈ）， ８．２（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ６．０（ｓ， １Ｈ）， ５．３（ｄ， ２Ｈ）， ４．８（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０４）
化合物番号１２２の調製
ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（１３５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９（ｓ， １Ｈ）， ８．１−８．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， ２Ｈ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０５）
化合物番号１２４の調製
脱気した３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−（２−ブロモ−１−メチル−ビニル）−ピリジン（３９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで３回）で、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２２（ｄ， ２Ｈ）， ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２１（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０６）
化合物番号１２５の調製
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３ｍＬ、１．７４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−（５−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノールをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９（ｓ， １Ｈ）， ８．７７（ｄ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｓ， ２Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ３．１（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０７）
化合物番号１２６の調製
脱気した（Ｚ）−２，８−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２７１ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４９５）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｄｉ−ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．０（ｓ， １Ｈ）， ８．８４（ｄ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， １Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｓ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１０８）
化合物番号１２７および１２７ａ〜ｄの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌懸濁液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパナール（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、茶褐色反応混合物中に加え、これを室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした（転化率４５％）。反応混合物を０℃に冷却し、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし（発泡が止むまで）、水を加え、室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を更に精製し、キラル分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２０（ｄ， ２Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ６．８６（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， ２Ｈ）， ４．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．２（ｓ， １Ｈ）， ３．４９（ｄ， １Ｈ）， ３．３９（ｄ， １Ｈ）， ２．６１（ｄ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３（ｓ， ３Ｈ）， １．５６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー１２７ａ〜ｄを得た。
（実施例１０９）
化合物番号１２８および１２８ａ〜ｂの調製
３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（３５０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を凍結乾燥し、得られた固体をジエチルエーテル（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。生成物を更に精製し、キラル分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６７（ｄ， １Ｈ）， ８．６（ｄ， １Ｈ）， ８．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｔ ，１Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ６．７（ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｑ， ２Ｈ）， ３．６２（ｔ， ２Ｈ）， ３．０７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ． ３Ｈ）， １．８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１２８ａおよび１２８ｂを得た。
（実施例１１０）
化合物番号１２９および１２９ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、４−オキシラニル−ピリジン（８１ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物番号１２９（９０ｍｇ）とし、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物１２９ａ、１２９ｂ、１２９ｃおよび１２９ｄを得た。化合物番号１２９ａ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．３（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１８（ｄ， ２Ｈ）， ３．３（ｄ， １Ｈ）， ３．０７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｍ， ３Ｈ）， １．８２（ｍ， １Ｈ）．化合物番号１２９ｂ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５５（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．３（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｄ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｍ， ２Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）．化合物番号１２９ｃ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｔ， １Ｈ）， ４．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｔ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｔ， １Ｈ）， ２．７（ｑ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｍ， ２Ｈ）， １．９（ｍ， ３Ｈ）．化合物番号１２９ｄ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．３（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１８（ｄ， ２Ｈ）， ３．３（ｄ， １Ｈ）， ３．０７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｍ， ３Ｈ）， １．８２（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１１１）
化合物番号１３０および１３０ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（５０ｇ、１５５．７６ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１２．５ｇ、３１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、ピバロイルクロリド（３７．３８ｇ、３１１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨでクエンチし、氷水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフィルターカラムに通して過剰のピバロイルクロリドを除去し、標題化合物を黄色固体として得た（２２．３ｇ）。生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより更に精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ ，２Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ６．０（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ ，３Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， １Ｈ）， １．１９（ｓ， ９Ｈ）。
（実施例１１２）
化合物番号１３１および１３１ａ〜ｂの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、１−メチル−４−（オキシラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で２６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ−Ｈｅｘ）により精製して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールを得た。生成物をキラルＨＰＬＣ分離により更に精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．２（ｄ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ． ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１１３）
化合物番号１３３および１３３ａ〜ｂの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、３−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．０５（ｍ， ２Ｈ），． ３．５０（ｓ， ２Ｈ）， ２．９５−２．６０（ｍ， ４Ｈ）， ２．４２（ｓ， ６Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３３ａおよび１３３ｂを得た。
（実施例１１４）
化合物番号１３４および１３４ａ〜ｂの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ビニル−ピリジン（１８５ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．１７（ｔ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７（ｍ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｄｄ， １Ｈ）， １．９（ｍ， ４Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３４ａおよび１３４ｂを得た。
（実施例１１５）
化合物番号１３５および１３５ａ〜ｂの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、３−クロロ−４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから結晶化して、標題化合物（４３０ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、１３５ａおよび１３５ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ ， １Ｈ）， ６．９７（ｓ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ，１Ｈ） ， ５．７（ｂｓ， １Ｈ）， ５．１９（ｄ， １Ｈ）， ４．２１（ｄ， １Ｈ）， ３．８９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．２３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１１６）
化合物番号１３６および１３６ａ〜ｂの調製
アザカルボリン（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２９８ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（５１５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから再結晶化し、キラル分取ＨＰＬＣにより更に分離して、１３６ａおよび１３６ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｔ ， ２Ｈ）， ６．６（ｂｓ， １Ｈ）， ５．１１（ｄ，１Ｈ） ， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ４．２４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１１７）
化合物番号１３７および１３７ａ〜ｂの調製
９−クロロ−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３３ａおよび１３３ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｂｓ， １Ｈ）， ３．０３（ｔ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．１２（ｄｄ， １Ｈ）， １．８（ｍ， ４Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３７ａおよび１３７ｂを得た。
（実施例１１８）
化合物番号１３８および１３８ａ〜ｂの調製
ジメチル−アザカルボリン（６９３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣを通して精製してラセミ体を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、１３８ａおよび１３８ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｔ ， ２Ｈ）， ４．２７（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６２（ｄ，１Ｈ） ， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ３Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．５３（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１１９）
化合物番号１３９および１３９ａ〜ｂの調製
４−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−安息香酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の２５％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド（３ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、１３９ａおよび１３９ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．１８（ｔ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ，１Ｈ） ， ４．６４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７１（ｔ， １Ｈ）， ３．４５（ｂｓ， １Ｈ）， ３．１２（ｍ， １Ｈ）， ３．０９（ｄ， ３Ｈ）， ２．６（ｄ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１２０）
化合物番号１４０および１４０ａ〜ｂの調製
脱気した１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ ， １Ｈ）， ６．８１（ｓ １Ｈ）， ６．７４（ｓ，１Ｈ） ， ４．９６（ｍ， １Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９５（ｍ， １Ｈ）， ２．８８（ｍ １Ｈ）， ２．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４０ａおよび１４０ｂを得た。
（実施例１２１）
化合物番号１４１および１４１ａ〜ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ５．９６（ｔ，１Ｈ） ， ４．５３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４９（ｔ， ２Ｈ）， ２．９８（ｍ， ２Ｈ）， ２．９５（ｍ， ５Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４１ａおよび１４１ｂを得た。
（実施例１２２）
化合物番号１４２および１４２ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ、３９．７２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから再結晶化し（２．５ｇ）、続いてキラル分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．５５（ｄ， ２Ｈ）， １．７６（ｄ， ２Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， １Ｈ）， ５．０１（ｍ，１Ｈ） ， ４．１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７９（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１２３）
化合物番号１４３および１４３ａ〜ｂの調製
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−（トリフルオロメチル）−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで１回）で抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｂｓ， １Ｈ）， ６．９７（ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｄ ， １Ｈ）， ６．４２（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１５（ｄ，１Ｈ） ， ４．０５（ｄ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ３Ｈ）， ２．９９（ｓ， １Ｈ）， ２．７４（ｄ， １Ｈ）， ２．５６（ｔ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， １．７５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４３ａおよび１４３ｂを得た。
（実施例１２４）
化合物番号１４４および１４４ａ〜ｂの調製
５−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、粉砕したＫＯＨ（７２８ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， １Ｈ）， ８．１２（ｔ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， ２Ｈ）， ７．０５（ｍ ， ２Ｈ）， ６．９４（ｔ， １Ｈ）， ５．５７（ｂｓ，１Ｈ） ， ５．０３（ｍ， １Ｈ）， ４．１３（ｓ， ２Ｈ）， ３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｂｓ １Ｈ）， ２．６６（ｄ， １Ｈ）， ２．５３（ｄ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４４ａおよび１４４ｂを得た。
（実施例１２５）
化合物番号１４５および１４５ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアザジメチル−カルボリン（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＨから再結晶化した（８２５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ ， ２Ｈ）， ７．１（ｓ １Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ） ， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ １Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１３３ａおよび１３３ｂを得る。
（実施例１２６）
化合物番号１４６および１４６ａ〜ｂの調製
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．３６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、塩化イソブチリル（０．９５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１８６．３ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分割した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄｄ， １Ｈ）， ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ７．１６（ｍ ， ３Ｈ）， ６．９３（ｄ １Ｈ），４．２６（ｄｄ，２Ｈ） ， ３．６５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ），２．５５（ｍ， ３Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｓ ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）， １．９８（ｓ， ３Ｈ）， １．１（ｍ， ６Ｈ）。
（実施例１２７）
化合物番号１４７および１４７ａ〜ｂの調製
イソニコチン酸（２００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５６０ｍｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（４５５ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に少しずつ加え、これを８０℃で３０分撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、イソニコチン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７９（ｄ， ２Ｈ）， ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ １Ｈ）， ７．１２（ｄ，２Ｈ） ， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．２４（ｔ， １Ｈ）， ４．５４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６８（ｓ， ２Ｈ）， ２．７６（ｔ， ２Ｈ）， ２．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１４７ａおよび１４７ｂを得た。
（実施例１２８）
化合物番号１４８および１４８ａ〜ｄの調製
８−アザ−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２６４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（６５６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分割した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ １Ｈ）， ４．４１（ｄ，１Ｈ） ， ４．２３（ｄ， １Ｈ）， ３．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．８ ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３４（ｍ， ２Ｈ）， １．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．６３（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１２９）
化合物番号１４９および１４９ａ〜ｂの調製
５−（２−アジド−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（粗製物）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（２４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜鉛末（２９３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、アンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．３９ ｓ（１Ｈ）， ８．３ ｄ（１Ｈ）， ７．７２ ｄ（１Ｈ）， ７．３２ ｔ（１Ｈ）， ７．１１ ｓ（１Ｈ）， ６．９１ ｄ（１Ｈ）， ６．８ ｄ（１Ｈ）， ４．１８ ｄｄ（２Ｈ）， ３．６１ ｄｄ（２Ｈ）， ２．７ ｍ（２Ｈ）， ２．４６ ｓ（３Ｈ）， ２．３５ ｓ（３Ｈ），２．２６ ｍ（２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１４９ａおよび１４９ｂを得た。
（実施例１３０）
化合物番号１５０および１５０ａ〜ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（３ｍＬ、水中４０％）溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を凍結乾燥し、粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｍ， ３Ｈ）， ４．５８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｔ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ６Ｈ）。
（実施例１３１）
化合物番号１５１および１５１ａ〜ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメチルアミン（３ｍＬ、水中４０％）溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．５９ ｄ（２Ｈ）， ７．３ ｄ（２Ｈ）， ７．２９ ｄ（１Ｈ）， ７．２３ ｓ（１Ｈ）， ７．０３ ｄ（１Ｈ）， ４．１９ ｍ（１Ｈ）， ４．０３ ｍ（２Ｈ）， ３．６６ ｄｄ（２Ｈ）， ２．８ ｍ（３Ｈ）， ２．６ ｍ（１Ｈ）， ２．５５ ｓ（３Ｈ）， ２．４７ ｓ（３Ｈ）， ２．１８ ｓ（３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１５１ａおよび１５１ｂを得た。
（実施例１３２）
化合物番号１５２および１５２ａ〜ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のピロリジン（２．５ｍＬ）溶液に、マイクロ波を９０℃で１時間照射した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。揮発物を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３９（ｄ， ２Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， ３Ｈ）， ４．６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．７９（ｄ， １Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．５７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７−２．６（ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．４（ｍ， １０Ｈ）， １．８２（ｍ， ４Ｈ）。
（実施例１３３）
化合物番号１５３および１５３ａ〜ｂの調製
９−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール−水（９ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、亜鉛末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４９０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（２５ｍｇ）を得た。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離できる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｍ， １Ｈ）， ４．８−４．５８（ｍ， ３Ｈ）， ４．０（ｂｓ， １Ｈ）， ３．８（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６−３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１３４）
化合物番号１５４および１５４ａ〜ｂの調製
６−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１８８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（９ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１３５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（３，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（４５ｍｇ）を得た。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離できる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｓ， １Ｈ）， ４．９（ｍ， ３Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ３．８−３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−２．９７（ｍ， ４Ｈ）， ２．８（ｂｓ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１３５）
化合物番号１５５および１５５ａ〜ｄの調製
アジド化合物（３５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ−水（１０ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた。亜鉛末（２４４ｍｇ、３．７６３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９９ｍｇ、３．７６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４５分間加熱した。出発物質が消費された後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテル中で結晶化して、所望の生成物１５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．５５ ｄ（２Ｈ）， ７．２９ ｄ（２Ｈ）， ７．２５ ｄ（１Ｈ）， ７．２ ｓ（１Ｈ）， ７．０２ ｄ（１Ｈ）， ４．７７ ｍ（２Ｈ）， ４．４９ ｔ（１Ｈ）， ４．１ ｍ（１Ｈ）， ４．０８ ｍ（２Ｈ）， ３．５１ ｍ（１Ｈ）， ２．７ ｄｄ（１Ｈ）， ２．４６ ｓ（３Ｈ）， ２．２５ ｓ（３Ｈ），２．２ ｍ（１Ｈ）， １．８６ ｔ（１Ｈ）， １．４４ ｔ（１Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１５５ａおよび１５５ｂを得た。
（実施例１３６）
化合物番号１５６および１５６ａ〜ｂの調製
５−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，８−ジメチル−６−アザ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１６０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：水（４：０．４ｍＬ）溶液に、亜鉛末（１１９．８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９９．５９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲによりモニターした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離できる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｍ， ２Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７（ｓ，１Ｈ）， ５．３（ｍ，１Ｈ）， ４．８（ｍ， ２Ｈ）， ４．６３（ｄ， １Ｈ）， ４．２５（ｄ， １Ｈ）， ３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１３７）
化合物番号１５７および１５７ａ〜ｂの調製
５−［１−アミノ−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、粉砕したＫＯＨ（１９４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−［１−アミノ−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（７０ｍｇ）を得た。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離できる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｓ， １Ｈ）， ８．２（ｄ， １Ｈ）， ７．９（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．６（ｔ， １Ｈ）， ４．１（ｄ， ２Ｈ）， ３．７（ｑ， ２Ｈ）， ２．９（ ｔ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１３８）
化合物番号１５８および１５８ａ〜ｂの調製
５−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−８−メチル−６−アザ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（７３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５：１．５ｍＬ）溶液に、亜鉛末（５７０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４７３．５ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲによりモニターした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ラセミ体を、キラル分取ＨＰＬＣにより光学活性体に更に分離できる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， ２Ｈ）， ４．６（ｔ， １Ｈ）， ４．３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｓ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｄ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄ， １Ｈ）。
（実施例１３９）
化合物番号１５９および１５９ａ〜ｂの調製
脱気した４−（１−アジド−２−（６−アザ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリル（２４０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（７：７ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応混合物中に水素ガスを吹き込んだ。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣを通して精製してラセミ体（２００ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．４３（ｍ， ３Ｈ）， ４．６（ｔ， １Ｈ）， ４．２３（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１４０）
化合物番号１６０および１６０ａ〜ｂの調製
脱気した４−（１−アジド−２−（６−アザ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリル（２１９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（７：７ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応混合物中に水素ガスを吹き込んだ。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣを通して精製してラセミ体を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．４７（ｍ， ３Ｈ）， ４．６（ｔ， １Ｈ）， ４．２（ｍ， ２Ｈ）， ４．１８（ｓ， ２Ｈ）， ３．２１（ｂｍ， １Ｈ）， ２．８（ｂｍ， １Ｈ）， ２．７−２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１４１）
化合物番号１６１、１６１ａ〜ｄ、１６２、１６２ａ〜ｄ、１６３、１６３ａ〜ｄ、１６４、１６４ａ〜ｄ、１６５、１６５ａ〜ｂ、１６６、１６６ａ〜ｂ、１６７、１６７ａ〜ｂ、１７１および１７１ａ〜ｂは、試薬として、適切に官能基化された芳香族が結合した（ａｒｏｍａｔｉｃ−ｔｅｔｈｅｒｅｄ）オキシランを用いて、化合物番号３および３ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。化合物番号１７３、１７４、１７５および１７６を、試薬として、適切に官能基化された芳香族が結合した（ａｒｏｍａｔｉｃ−ｔｅｔｈｅｒｅｄ）オキシランを用いて、化合物番号３および３ａ〜ｂと同様の方法で調製した。キラルＨＰＬＣにより、それぞれ化合物番号１７３ａ〜ｂ、１７４ａ〜ｂ、１７５ａ〜ｂおよび１７６ａ〜ｄを得た。
（実施例１４２）
化合物番号１６８および１６８ａ〜ｄの調製
４−［１−ヒドロキシ−２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）すなわち１Ｍ ＮａＯＨ溶液０．５ｍＬを加え、８０℃で終夜加熱した。反応をＬＣＭＳでモニターした。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た（８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．５５ ｔ（１Ｈ）， ７．９５ ｄ（１Ｈ）， ７．６１ ｄ（１Ｈ）， ７．２５ ｓ（１Ｈ）， ７．２ ｄｄ（１Ｈ）， ７．０１ ｄｄ（１Ｈ）， ５．１６ ｍ（１Ｈ），５．０３ ｍ（１Ｈ）， ４．３６ ｍ（２Ｈ）， ３．６１ ｍ（３Ｈ）， ３．３ ｍ（１Ｈ）， ２．７ ｍ（２Ｈ）， ２．４ ｄ（３Ｈ）， ２．２ ｍ（３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりジアステレオマー１６８ａ〜ｄを得る。
（実施例１４３）
化合物番号１６９および１６９ａ〜ｂの調製
エタノール（４ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）の溶液を１００℃で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．６ ｄ（１Ｈ）， ８．１ ｓ（１Ｈ）， ８．０ ｄ（１Ｈ），７．１９ ｄ（１Ｈ）， ６．９ ｄ（１Ｈ）， ６．８ ｄ（１Ｈ）， ４．７ ｄｄ（１Ｈ）， ４．３７ ｍ（２Ｈ）， ４．３ ｍ（１Ｈ）， ３．８ ｍ（１Ｈ）， ３．５２ ｍ（２Ｈ）， ３．１５ ｍ（１Ｈ）， ３．１ ｓ（３Ｈ）， ２．３８ ｓ（３Ｈ）， １．７ ｄ（３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１６９ａおよび１６９ｂを得る。
（実施例１４４）
化合物番号１７０および１７０ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル５−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１７０ａ〜ｂを得る。
（実施例１４５）
化合物番号１７７および１７７ａ〜ｄの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル４−（１−ヒドロキシ−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エチル）ニコチネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー１７７ａ〜ｄを得る。
（実施例１４６）
化合物番号１７８および１７８ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル３−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１７８ａ〜ｂを得る。
（実施例１４７）
化合物番号１７９および１７９ａ〜ｂの調製
３−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、水酸化ナトリウムの水溶液を加え、１００℃で１時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完結後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基）： ９．３ ｓ（１Ｈ）， ８．４２ ｓ（１Ｈ）， ８．３ ｓ（１Ｈ）， ７．４ ｄ（１Ｈ）， ７．１ ｓ（１Ｈ）， ６．８ ｄ（１Ｈ）， ４．４ ｓ（２Ｈ）， ４．２ ｍ（２Ｈ）， ３．５８ ｍ（２Ｈ）， ３．５５ ｍ（１Ｈ）， ３．３ ｍ（１Ｈ）， ３．１ ｓ（３Ｈ）， ２．４ ｓ（３Ｈ）， １．５４ ｓ（３Ｈ）．キラル分離によりエナンチオマー１７９ａおよび１７９ｂを得る。
（実施例１４８）
化合物番号４６および４６ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル３−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー４６ａ〜ｂを得る。
（実施例１４９）
化合物番号５０および５０ａ〜ｄの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル４−（１−エトキシ−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エチル）ニコチネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー５０ａ〜ｄを得る。
（実施例１５０）
化合物番号１０４および１０４ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ブタノエートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１０４ａ〜ｂを得る。
（実施例１５１）
化合物番号１２３および１２３ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、出発物質としてエチル５−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチネートを用いて、化合物番号６７および６７ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１２３ａ〜ｂを得る。
（実施例１５２）
化合物番号１８０の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（２３９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、油中６０％分散液、３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中１２０℃で終夜（１６時間）加熱し、その後メタノールを加え、内容物を乾固するまで濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、濃度勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入容量：５ｍＬ）によりおよび／またはメタノール−ジクロロメタン濃度勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２０ｍｇ（収率６．２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： １３．３（ｂｓ， １Ｈ）， ７．４−７．０（ｍ， ５Ｈ）， ６．８０−６．７０（ｄ， ２Ｈ）， ４．７−４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．４０−４．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０（ｄ， １Ｈ）， ３．５−３．４（ｔ， １Ｈ）， ３．２０−３．１７（ｔ， １Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７−２．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２−２．１（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１５３）
化合物番号１８１の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（１．４１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５０ｍｇ、油中６０％分散液、６．２５ｍｍｏｌ）からＤＭＦ（６ｍＬ）中で２００℃にて１６時間調製して、精製後、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４５−７．４０（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１−６．９（ｄ， ２Ｈ）， ６．８−６．７（ｄ， ２Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４−４．３（ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．０９−２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３（ｓ， ３Ｈ）， ２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１５４）
化合物番号１８２の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、スチレン（１．２３ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）からＤＭＦ（６ｍＬ）中で２００℃にて１６時間調製し、精製後、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５−７．１０（ｍ， ７Ｈ）， ６．９−６．８（ｍ， ２Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．３０−４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５（ｄ， １Ｈ）， ３．６２−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．０（ｍ， ３Ｈ）， ２．９（ｓ， ３Ｈ）， ２．７−２．６（ｔ， １Ｈ）， ２．２−２．１（ｔ， １Ｈ）。
（実施例１５５）
化合物番号１８３および１８３ａ〜ｂの調製
３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、４−メチルスチレンオキシド（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ、４当量）およびＮａＨ（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．９５当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中１２０℃で１６時間（終夜）加熱した。内容物をＭｅＯＨによりクエンチし、蒸発乾固した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）により精製して、ラセミ体−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール１．３ｇを得た。遊離塩基をエタノール性ＨＣｌで処理することにより、その塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： １０．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．０（ｍ， ７Ｈ）， ５．６（ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．５５（ｄ， １Ｈ）， ４．３０−４．００（ｍ， ３Ｈ）， ３．７０（ｓ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１０（ｄ， １Ｈ）， ３．００−２．９０（ｍ， ３Ｈ）， ２．８０−２．６０（ｄ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１８３ａおよび１８３ｂを得た。
（実施例１５６）
化合物番号１８４の調製
５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−クロロスチレン（３．１８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）からＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１８０℃にて終夜（１６時間）調製し、精製後、５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３０−７．０８（ｍ， ５Ｈ）， ６．８５−６．７８（ｄ， ２Ｈ）， ４．７０−４．６０（ｄ， １Ｈ）， ４．４０−４．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．００（ｍ， ３Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）。
（実施例１５７）
化合物番号１８５の調製
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１当量）を２５％硫酸と共に２時間還流した。反応混合物を氷水浴で５℃に冷却した。ｐＨが９〜１０に達するまで反応混合物にＫＯＨ（１５％水溶液）を滴下添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）の濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）プロパ−１−エニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）アリル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの混合物を得、これらをＨＰＬＣにより分離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｄ， ２Ｈ）， ７．６２（ｍ， ３Ｈ）， ７．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｍ， ４Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， １．９０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１５８）
化合物番号１８６の調製
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１当量）を２５％硫酸と共に２時間還流した。反応混合物を氷水浴で５℃に冷却した。ｐＨが９〜１０に達するまで反応混合物にＫＯＨ（１５％水溶液）を滴下添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）の濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）アリル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの混合物を得、これらをＨＰＬＣにより分離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ） ８．９０（ｓ， １Ｈ）， ８．６０（ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， ２Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ４．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１６（ｓ， ３Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１５９）
化合物番号１８７の調製
１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５分間パージした。炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および２−（ジメチルアミノ）−ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でパージし、４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７８（ｓ， ２Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｓ， ６Ｈ）， ３．１０（ｍ， ５Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１６０）
化合物番号１８８の調製
５−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１４０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製した。化合物を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、生成物３７ｍｇを遊離塩基として得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｄ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ５Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１６１）
化合物番号１８９の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．１４（ｍ， ５Ｈ）， ２．４０（ｓ， ６Ｈ）， １．８７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１６２）
化合物番号１９０の調製
１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気した５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ６．７１（ｄ， １Ｈ）， ６．５８（ｄ， １Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３（ｍ， ４Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２−２．３（ｍ， ５Ｈ）。
（実施例１６３）
化合物番号１９１の調製
１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の脱気した５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４９ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２１−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１（ｓ， ３Ｈ）， ２．８１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， ４Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例１６４）
化合物番号１９２および１９２ａ〜ｄの調製
エチル４−（１−ヒドロキシ−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エチル）ピコリネート（１当量）のＥｔＯＨ溶液に、水酸化ナトリウム（４当量、水中）を加え、６５℃に加熱する。出発物質が転化した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、ＥｔＯＨおよび水を減圧下で除去する。粗生成物をＨＰＬＣに通して、標題のラセミ体化合物を得る。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１９２ａ〜ｄを得る。
（実施例１６５）
化合物番号１９３および１９３ａ〜ｂの調製
脱気した１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１０−メチル−７−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６５（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， ２Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， ３Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．０９（ｑ， ２Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１９３ａおよび１９３ｂを得た。
（実施例１６６）
化合物番号１９４および１９４ａ〜ｂの調製
脱気した１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、７−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．６５（ｔ， ２Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｔ， ２Ｈ）， ７．１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｓ， １Ｈ）， ５．１（ｔ， １Ｈ）， ３．７９（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８（ｍ， ３Ｈ）， １．９５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１９４ａおよび１９４ｂを得た。
（実施例１６７）
化合物番号１９５および１９５ａ〜ｂの調製
この化合物は、オキシラン試薬として５−（２−メチルオキシラン−２−イル）オキサゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製する。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー１９５ａ〜ｂを得る。
（実施例１６８）
化合物番号１９６および１９６ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５５８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。生成物をキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、エナンチオマー１９６ａおよび１９６ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ ，１Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．１（ｄ， １Ｈ）， ４．０（ｄ， １Ｈ）， ３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．４３（ｄ ，１Ｈ）， ２．８（ｍ， ４Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１６９）
化合物番号１９７および１９７ａ〜ｂの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、トルエン−４−スルホン酸２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（３８６ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレンを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０７（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， ２Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｄ， １Ｈ）， ２．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）， １．８（ｍ，１Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー１９７ａおよび１９７ｂを得た。
（実施例１７０）
化合物番号１９８および１９８ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、２−メチル−５−オキシラニル−ピリジン（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノールを得た。生成物をキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、エナンチオマー１９８ａおよび１９８ｂを得た。エナンチオマー１９８ｃおよび１９８ｄもこの方法により得られる。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１（ｔ， １Ｈ）， ７．０５（ｔ， １Ｈ）， ５．０８（ｑ， １Ｈ）， ４．８（ｄｔ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｄ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｍ， ３Ｈ）。
（実施例１７１）
化合物番号１９９および１９９ａ〜ｂの調製
脱気した１１−メチル−１，２，３，４，６，７，８，１２ｃ−オクタヒドロインドロ［３，２−ａ］キノリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｌ−プロリン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−フルオロベンゼン（１０７ｍｇ、５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、固体を濾過した。固形物を０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、エナンチオマー１９９ａおよび１９９ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．５（ｔ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｔ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）， １．８（ｍ， ２Ｈ），１．５（ｍ， ３Ｈ）。
（実施例１７２）
化合物番号２００〜２１０、２１２〜２１９および２２３は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９−０５５８２８号に記載した通りに調製した。
（実施例１７３）
化合物番号２１１、２２５および２３１は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９−１２０７２０号に記載した通りに調製した。
（実施例１７４）
化合物番号２２４および２３９は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９−１２０７１７号に記載した通りに調製した。
（実施例１７５）
化合物番号２３６〜２３７、２４３、２５０、２５２〜２５４、２５６〜２５９および２６１〜２６８は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０−０５１５０１号に記載した通りに調製した。
（実施例１７６）
化合物番号１７２、２２１〜２２２、２２６〜２３０、２３２〜２３５、２３８、２４０〜２４２、２４４〜２４９および２５１は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０−０５１５０３号に記載した通りに調製した。
（実施例１７７）
化合物番号２５５および２６０は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０−１２７１７７号に記載した通りに調製した。
（実施例１７８）
化合物番号２２０および２２０ａ〜ｂの調製
この化合物は、オキシラン試薬として４−（２−メチルオキシラン−２−イル）オキサゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製する。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２２０ａ〜ｂを得る。
（実施例１７９）
化合物番号２６９の調製
脱気した２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０８ｇ、０．０００４ｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）、（Ｅ／Ｚ）−４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−メトキシピリジン（０．０９１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）キサンテン（０．０２３ｇ、０．００００４ｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１９ｇ、０．００００６４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間照射した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ４．５８（ｓ， ３Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｍ， ４Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８０）
化合物番号２７０の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．８ｍｇ、０．１２８７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびナフタレン−２−ボロン酸（４４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）中に抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．８２（ｍ， ３Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８４（ｍ， ４Ｈ）， ２．６０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８１）
化合物番号２７１の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．８ｍｇ、０．１２８７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびナフタレン−２−ボロン酸（４４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）中に抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．６４（ｍ， ３Ｈ）， ７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ２．６３（ｄ， ２Ｈ）， ２．３８−２．４７（ｍ， ８Ｈ）， １．８４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８２）
化合物番号２７２および２７２ａ〜ｂの調製
８−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）アリル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ：酢酸（９ｍＬ、１０：１）溶液をＰａｒｒ振盪器中室温で５０ｐｓｉにて１８時間水素化した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。生成物を更に、逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣ分離により精製して、エナンチオマー２７２ａおよび２７２ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４１−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２−６．９４（ｍ， ６Ｈ）， ４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．２９（ｍ， ２Ｈ）， ４．０６（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．０−２．９（ｍ， ５Ｈ）， １．４５（ｍ， ３Ｈ）。
（実施例１８３）
化合物番号２７３の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．４ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．８ｍｇ、０．１２８７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（５３．５ｍｇ、０．２５７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、乾固するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４０（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ４．６３（ｄ， １Ｈ）， ４．２３（ｄ， １Ｈ）， ３．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．１６（ｓ， ３Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）， ２．８１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８４）
化合物番号２７４および２７４ａ〜ｂの調製
６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の１−（４−アリル−２，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（３００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応物の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、４−アリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−プロペニル］−２，４，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。生成物を逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、エナンチオマー２７４ａおよび２７４ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｍ， ３Ｈ）， ６．７８−６．８２（ｍ， １Ｈ）， ５．１８（ｄ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｄ， ２Ｈ）， １．８２（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８５）
化合物番号２７５の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．４６（ｍ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８６）
化合物番号２７６の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ６．８８（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， １Ｈ）， ４．２５（ｄ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．１３（ｓ， ３Ｈ）， ２．８７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ｍ， ６Ｈ）。
（実施例１８７）
化合物番号２７７の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、続いて窒素をパージし、水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．８２（ｄ， １Ｈ）， ６．６０（ｄ， １Ｈ）， ６．４３（ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．６７（ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｍ， １Ｈ）， ３．１３（ｓ， ３Ｈ）， ２．８１−２．９３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８８）
化合物番号２７８の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．０９（ｍ， ３Ｈ）， ６．９８（ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．０−３．２０（ｍ， ５Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．８９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１８９）
化合物番号２７９の調製
脱気した１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．９８（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ． １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ６．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．６５（ｄ， １Ｈ）， ４．３１（ｄ， １Ｈ）， ３．８０（ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．０１−３．８１（ｍ， １１Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９０）
化合物番号２８０の調製
（４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）フェニル）（メチル）スルファン（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。氷水を反応混合物中に加え、得られた固体を濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７（ｄ， ２Ｈ）， ７．２１（ｓ， ２Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ４．６０（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ２Ｈ）， ３．１６（ｍ， ５Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９１）
化合物番号２８１の調製
１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。氷水を反応混合物中に加え、得られた固体を濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０４（ｄ， ２Ｈ）， ７．９１（ｄ， ２Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ４．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７０（ｓ， ２Ｈ）， ３．１５−３．２０（ｍ， ８Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９２）
化合物番号２８２の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．７６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．４０（ｂｓ， １Ｈ）， ３．９０（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６０（ｂｓ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ５Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．０７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９３）
化合物番号２８３の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）、水（１ｍＬ）および１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３２ｍｇ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．８０（ｄ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）， ６．４３（ｄ， １Ｈ）， ４．７３（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ４Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｍ， ５Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．９８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９４）
化合物番号２８４の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ）、水（１ｍＬ）および１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１３２ｍｇ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， ３Ｈ）， ６．８０（ｄ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．２１（ｄ， １Ｈ）， ４．５１（ｄ， １Ｈ）， ４．２０（ｄ， １Ｈ）， ３．７０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９５）
化合物番号２８５の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および４−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， ３Ｈ）， ６．９８（ｓ， １Ｈ）， ４．７１（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．８７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９６）
化合物番号２８６の調製
脱気した［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびナフタレン−１−ボロン酸（８８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．９２（ｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， １Ｈ）， ７．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．４１（ｍ， ５Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ４．１１（ｄ， １Ｈ）， ３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９７）
化合物番号２８７の調製
［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５分間パージした。炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ６．６１（ｄ， １Ｈ）， ４．６０（ｄ， １Ｈ）， ４．２３（ｄ， １Ｈ）， ３．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．４０（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例１９８）
化合物番号２８８および２８８ａ〜ｂの調製
５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−（２−（４−フルオロフェニル）アリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）のＭｅＯＨ−酢酸（５０ｍＬ、１０：１）溶液をＰａｒｒ振盪器中室温で６０ｐｓｉにて１８時間水素化した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）：７．３８−７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．３６（ｂｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， ２Ｈ），７．０７（ｂｓ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．５３（ｍ，１Ｈ）， ４．２４−４．１２（ｍ， ３Ｈ）， ３．８６（ｍ，１Ｈ）， ３．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．９８（ｓ， ３Ｈ）， ２．７８（ｂｓ， １Ｈ）， ２．６２（ｂｓ， １Ｈ）， ２．３３（ｓ， ３Ｈ）， １．１４（ｂｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２８８ａ〜ｂを得た。
（実施例１９９）
化合物番号２８９および２８９ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＰａｒｒ振盪器中室温で５０ｐｓｉにて７２時間水素化した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０（ｍ， ３Ｈ）， ３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１０（ｓ， ３Ｈ）， ２．６２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， １．４２（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー２８９ａ〜ｂを得た。
（実施例２００）
化合物番号２９０の調製
［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５分間パージした。炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびインダゾール−４−ボロン酸．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｄ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．８１（ｓ， ３Ｈ）， ２．６０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０１）
化合物番号２９１の調製
［（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート］（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５分間パージした。炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および４−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、焼結坩堝を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ６．８５（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．７３（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．７１（ｍ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０２）
化合物番号２９２の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびイソキノリン−４−ボロン酸（８９ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．８（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｓ， １Ｈ）， ８．６（ｄ， １Ｈ）， ８．４６（ｄ， １Ｈ）， ８．３８（ｄｄ， １Ｈ）， ８．１７（ｄｄ， １Ｈ）， ７．４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ４．８（ｄ， １Ｈ）， ４．４１（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．３６（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０３）
化合物番号２９３の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびチアナフテン−２−ボロン酸（９１．４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．７８（ｄ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， １Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．７（ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０４）
化合物番号２９４の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）および３−ビニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．８２（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ４．３（ｔ， ２Ｈ）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ）， ３．５（ｓ， ３Ｈ）， ３．２１（ｔ， ２Ｈ）， ２．６３（ｔ， ２Ｈ）， ２．４１（ｍ， ５Ｈ）。
（実施例２０５）
化合物番号２９５の調製
３−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）フェニル）（メチル）スルファン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。氷水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， １Ｈ）， ７．３８−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， ５Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， １．９８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０６）
化合物番号２９６の調製
１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で２分間パージし、９０℃で１６時間加熱した。氷水（５ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬで２回）で洗浄した。溶離液として０〜３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるシリカカラム（１００〜２００メッシュ）で生成物を精製した。化合物を逆相ＨＰＬＣを通して更に精製した。収量：４９．２６ｍｇ（遊離塩基）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７（ｄｄ， １Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ４．２（ｓ， ２Ｈ）， ３．４（ｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｓ， ３Ｈ）， ３．１（ｓ， ２Ｈ）， ２．９（ｓ， ３Ｈ）， １．８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０７）
化合物番号２９７の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，８−ジメチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、３５重量／重量％）を加え、反応混合物をＨ２ガスを用い室温で２時間パージした。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応物をセライトベッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．５８（ｔ， ２Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．６１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０８）
化合物番号２９８の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（１９６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジメチル−（３−ビニル−フェニル）−アミン（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、｛３−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．６（ｄ， １Ｈ）， ６．４３（ｄ， １Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ４．２（ｔ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， ２Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．８０（ｍ， ４Ｈ）， ２．５７（ｓ， ６Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２０９）
化合物番号２９９の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，８−ジメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、３５重量／重量％）を加え、反応混合物をＨ２ガスで室温にて２時間パージした。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応物をセライトベッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ， １Ｈ）， ４．５（ｔ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｔ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， ５Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２１０）
化合物番号３００の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（７１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６８（ｄ， １Ｈ）， ８．１（ｄ， １Ｈ）， ７．９（ｍ， １Ｈ）， ７．８（ｍ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ６．９−７．１（ｍ， ２Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．８−３．３（ｍ， ９Ｈ）， ２．２２−２．４（ｍ， ５Ｈ）。
（実施例２１１）
化合物番号３０１の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ６．８−６．９８（ｍ， ４Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．９−３．１８（ｍ， ７Ｈ）， ２．５２−２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例２１２）
化合物番号３０２の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１２９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（３−メチルチオフェン−２−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．１−７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｄｄ， １Ｈ）， ６．６（ｓ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ２．８−３．１７（ｍ， ７Ｈ）， ２．６（ｔ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｔ， ２Ｈ）， １．８（ｍ， ３Ｈ）。
（実施例２１３）
化合物番号３０３の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１２９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）シクロペンタ−１−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ６．９８−７．１（ｍ， ２Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ２．７８−３．１（ｍ， １５Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例２１４）
化合物番号３０４の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１２９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液を窒素でパージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ３Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２１５）
化合物番号３０５の調製
５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルボロン酸（１０３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液を窒素でパージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．２−７．３（ｍ， ３Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３ ｍ， ２Ｈ）。
（実施例２１６）
化合物番号３０６の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合物中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−ボロン酸（９９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（ナフタレン−１−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．３−７．５（ｍ， ５Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７７−３．０（ｍ， ９Ｈ）， ２．３（ｍ， ５Ｈ）。
（実施例２１７）
化合物番号３０７の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（２９４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−ビニル−チオフェン（１８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ６．５（ｄ， １Ｈ）， ６．３（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．２−４．４（ｍ， ３Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ３Ｈ）， ３．０３（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．４２（ｍ， ６Ｈ）。
（実施例２１８）
化合物番号３０８の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（４９０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ビニル−チオフェン（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２５（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ６．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４１（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｔ， ２Ｈ）， ２．４２（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｔ， ２Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．６１（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２１９）
化合物番号３０９の調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（８１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気後の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．０１（ｓ， １Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｓ， ３Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．７（ｍ， ４Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例２２０）
化合物番号３１０の調製
１−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をパージすることにより溶液を脱気し、続いて２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１１４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度窒素で２分間パージし、次いで８５℃で終夜撹拌した。氷水を反応混合物に注ぎ入れ、得られた固体を濾過した。粗生成物を溶離液として０〜３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を逆相ＨＰＬＣを通して更に精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｔ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．０−３．２（ｍ， ８Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２１）
化合物番号３１１の調製
脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（２：１）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて５分間窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．７７（ｓ， １Ｈ）， ８．６（ｄ， １Ｈ）， ８．４４−８．５８（ｍ， ３Ｈ）， ８．４（ｄ， １Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ４．７１（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ５Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２２）
化合物番号３１２の調製
４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６，８−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素を用いて脱気し、８５℃で終夜撹拌した。氷水（５ｍＬ）を反応混合物中に加え、得られた固体を濾過した。残留物を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、中性アルミナおよび溶離液として０〜１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９（ｄ， ２Ｈ）， ８．３９（ｄ， ２Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ６．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ４Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２３）
化合物番号３１３の調製
５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１９４ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−イソキノリン（１５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（６８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ（１００：２００）および０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−イソキノリン−５−イルエチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ９．３（ｓ， １Ｈ）， ８．６２（ｄ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄ， ２Ｈ）， ７．６（ｔ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ２Ｈ）， ３．０７（ｔ， ２Ｈ）， ２．９３（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２４）
化合物番号３１４および３１４ａ〜ｂの調製
２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣ分離により更に精製して、エナンチオマー３１４ａおよび３１４ｂを得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｄ， １Ｈ）， ７．６３（ｔ， １Ｈ）， ７．４３−７．６（ｍ， ５Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ６．０３（ｓ， １Ｈ）， ４．３７（ｔ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７−３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１８（ｔ， １Ｈ）， ２．９（ｂｓ， ３Ｈ）， ２．６３（ｓ， ３Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３１４ａ〜ｂを得る。
（実施例２２５）
化合物番号３１５の調製
７−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３０ｍｇ、１．１３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．１（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４２（ｔ， ２Ｈ）， ４．５（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．１−３．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．６３（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２６）
化合物番号３１６の調製
５−イソキノリン−５−イルエチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、１０％乾燥Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（８１ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−イソキノリン−５−イル−ビニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．７（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， １Ｈ）， ８．５（ｄ， １Ｈ）， ８．３（ｄ， １Ｈ）， ７．６５（ｔ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ６．７（ｍ， ２Ｈ）， ４．６３（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．７（ｍ， １Ｈ）， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．９−３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２７）
化合物番号３１７の調製
５−イソキノリン−５−イルエチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％乾燥Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．２−４．４（ｍ， ５Ｈ）， ３．７（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ３Ｈ）， ３．０８（ｔ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．６−２．８（ｍ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２８）
化合物番号３１８の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（４９０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、３−メチル−４−ビニル−チオフェン（３１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ（１００：２００）および２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．０７（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， ３Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．９５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２２９）
化合物番号３１９の調製
８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．２（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， ２Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ４．４３（ｔ， ２Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２−３．３（ｍ， ４Ｈ）， ３．１（ｍ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３０）
化合物番号３２０の調製
脱気した２，８−ジメチル−５−キノリン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素下Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、５０重量／重量％）およびギ酸アンモニウム（５４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、セライトベッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｓ， ２Ｈ）， ８．０２−８．１８（ｍ， ３Ｈ）， ７．８２（ｔ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， １Ｈ）， ４．６８（ｄ， １Ｈ）， ４．５６（ｔ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， ４Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３１）
化合物番号３２１の調製
５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２６０ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、３．４９２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを中性アルミナおよび０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，８−ジメチル−５−キノリン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ９．０（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．１（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｔ， １Ｈ）， ７．６（ｔ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３２）
化合物番号３２２の調製
７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．６１（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｓ， １Ｈ）， ４．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｔ， ２Ｈ）， ４．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）．＼
（実施例２３３）
化合物番号３２３の調製
脱気した２，８−ジメチル−５−キノリン−３−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素下Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、５０重量／重量％）およびギ酸アンモニウム（５４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、セライトベッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３（ｄ， ２Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７０（ｔ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， ２Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， ５Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３４）
化合物番号３２４の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、粉末のＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびフェニルアミン（１１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イルメチル）−フェニル−アミン（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｔ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ６．６７（ｄ， ２Ｈ）， ６．６（ｔ， １Ｈ）， ５．４２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７（ｓ， ２Ｈ）， ３．０７（ｔ， ２Ｈ）， ２．９（ｔ， ２Ｈ）， ２．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３５）
化合物番号３２５の調製
６，９−ジクロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２８５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．８（ｔ， ２Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．２２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３６）
化合物番号３２６の調製
ＥｔＯＨ．ＨＣｌ（３ｍＬ）中の３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパンチオアミド（０．２８７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．３４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８２℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．８（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．４６（ｔ， ２Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ３．４（ｔ， ２Ｈ）， ２．１−２．７８（ｍ， ４Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３７）
化合物番号３２７の調製
脱気した６−ブロモ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン−水（２：１）溶液に、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（９６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， ２Ｈ）， ７．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｓ， １Ｈ）， ４．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．１（ｂｓ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．１−３．２７（ｍ， ５Ｈ）， ２．８（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．９９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３８）
化合物番号３２８の調製
２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３９１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１．３７４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液−ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、２，８−ジメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｍ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．８３（ｔ， ２Ｈ）， ２．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２３９）
化合物番号３２９の調製
ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気した２，８−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２７６ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−プロピルピリジン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｓ， １Ｈ）， ８．３６（ｄ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８３（ｂｓ， １Ｈ）， ３．４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９（ｔ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）， １．８（ｍ， ２Ｈ）， １．０（ｔ， ３Ｈ）。
（実施例２４０）
化合物番号３３０の調製
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（７９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを中性アルミナおよび５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イルエチニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．９２（ｄ， ２Ｈ）， ７．７（ｄ， ２Ｈ）， ７．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．９６（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２４１）
化合物番号３３１の調製
ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気した（Ｚ）−２，８−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１４０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（８７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素でパージした。反応混合物を４５分間還流した。この時点で、ＴＬＣは出発物質を示さなかった。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ９．０（ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２４２）
化合物番号３３２の調製
脱気した２，８−ジメチル−５−ナフタレン−２−イルエチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（２５ｍｇ、５０重量／重量％）およびギ酸アンモニウム（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応物をセライトを通して濾過し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．２６（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．６３（ｄ， １Ｈ）， ６．５８（ｓ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ４．２（ｔ， ２Ｈ）， ３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．０２（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， ４Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６（ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．８（ｂｓ， ４Ｈ）。
（実施例２４３）
化合物番号３３３の調製
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、９−エチニル−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（８０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イルエチニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．９（ｄ， ２Ｈ）， ７．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８２（ｔ， ２Ｈ）， ２．７９（ｔ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２４４）
化合物番号３３４の調製
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−エチニル−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（７５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを中性アルミナおよび５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イルエチニル）−チオフェン−２−スルホン酸アミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）， ３．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２４５）
化合物番号３３５の調製
脱気した３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−１−メチル−ビニル）−４−フルオロ−ベンゼン（２７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｌ−プロリン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで４回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９−［２−（４−フルオロ−フェニル）−プロペニル］−３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７（ｔ， ２Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ３．６２（ｓ， ２Ｈ）， ２．８（ｓ， ４Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２４６）
化合物番号３３６および３３６ａ〜ｂの調製
８−アザ−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、４−フルオロフェネチル４−メチル−ベンゼンスルホネート（１．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｍ， ４Ｈ）， ４．８６（ｍ ， １Ｈ）， ４．４４（ｍ １Ｈ）， ４．２６（ｍ，１Ｈ） ， ３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．８９（ｑ， １Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， ２４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２９（ｍ， １Ｈ）， １．８（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３３６ａ〜ｂを得る。
（実施例２４７）
化合物番号３３７および３３７ａ〜ｂの調製
この化合物は、オキシラン試薬として２−（２−メチルオキシラン−２−イル）オキサゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３３７ａ〜ｂを得る。
（実施例２４８）
化合物番号３３８および３３８ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２．５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３７３ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ヘプタノイルクロリド（１．９ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、ヘプタン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．９１（ｓ， ２Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｔ， １Ｈ）， ６．２（ｍ １Ｈ）， ４．７（ｄ １Ｈ） ， ４．５９（ｍ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｔ， １Ｈ）， ３．３４（ｍ， １Ｈ）， ３．３１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１（ｍ， １Ｈ）， １．３５（ｍ， ２Ｈ）， １．２２（ｍ， ２Ｈ）， １．１５（ｍ， ３Ｈ）， ０．８６（ｔ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマー３３８ａ〜ｂを得る。
（実施例２４９）
化合物番号３３９および３３９ａ〜ｂの調製
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−メチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１７．９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（１．３３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得、これをキラル分取ＨＰＬＣにより分割した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．６２−７．５０（ｔ， １Ｈ）， ７．５０−７．３０（ｔ， ３Ｈ）， ７．２５−７．００（ｍ， ２Ｈ）， ４．８５−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２０（ｔ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６０（ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．１０（ｍ， ４Ｈ）， ２．９０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２５０）
化合物番号３４０および３４０ａ〜ｄの調製
この化合物は、オキシラン試薬として５−（オキシラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー３４０ａ〜ｄを得る。
（実施例２５１）
化合物番号３４１および３４１ａ〜ｄの調製
この化合物は、オキシラン試薬として５−（オキシラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー３４１ａ〜ｄを得る。
（実施例２５２）
化合物番号３４２および３４２ａ〜ｄの調製
この化合物は、オキシラン試薬として２−（オキシラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを用いて、化合物番号３０および３０ａ〜ｂと同様の方法で調製できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマー３４２ａ〜ｄを得る。
（実施例２５３）
化合物番号ＩＩ−２７０およびＩＩ−２７０ａ〜ｂの調製
これらの化合物は、カルボリン部分として３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，６，９−テトラアザ−フルオレンおよびエポキシドとして４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジンを用いて、化合物番号５５および５５ａ〜ｂと同様の方法で合成できる。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２７０ａ〜ｂを得る。
（実施例２５４）
化合物番号ＩＩ−１およびＩＩ−１ａ〜ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（１８５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、塩化アセチル（１４７．２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと共に摩砕して、Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド（５００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， ２Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ） ， ６．２（ｄ， １Ｈ）， ５．３（ｑ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１ａ〜ｂを得た。
（実施例２５５）
化合物番号ＩＩ−２の調製
粗製の２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネートをＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ粉末（８７３ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳにより検出した。水を反応混合物に加え、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標題化合物４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５５−８．５０（ｄ， ２Ｈ）， ８．０５−８．００（ｄ， １Ｈ）， ７．８５−７．８０（ｄ， １Ｈ）， ７．６５−７．５５（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７５（ｄ， １Ｈ）， ３．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．０５（ｔ， ２Ｈ）， ２．７８（ｔ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２５６）
化合物番号ＩＩ−３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）撹拌溶液に、ＬＡＨ（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を−７０℃に冷却し、水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， ３．６（ｔ， ２Ｈ）， ３．１（ｔ， ２Ｈ）， ３．０５（ｓ， ３Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， １．２８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２５７）
化合物番号ＩＩ−４およびＩＩ−４ａ〜ｄの調製
６−（２−アジド−２−ピリジン−４−イル−エチル）−９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール−水（１０ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた。亜鉛末（２８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。出発物質が消費された後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をアンモニア水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルアミン４０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， ２Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｍ， １Ｈ）， ４．４２（ｔ， １Ｈ）， ４．１３（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をジアステレオマーＩＩ−４ａ〜ｄに分離した。
（実施例２５８）
化合物番号ＩＩ−５およびＩＩ−５ａ〜ｄの調製
９−アザ−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物（３．３ｍｇ）を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ９．１ ＆ ８．９１（ｓ， １Ｈ）， ８．８ ＆ ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．６ ＆ ８．５（ｄ， １Ｈ）， ７．６ ＆ ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， ２Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．６６（ｓ， ３Ｈ）， １．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．９（ｍ， ２Ｈ）， １．７６ ＆ １．６７（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をジアステレオマーＩＩ−５ａ〜ｄに分離する。
（実施例２５９）
化合物番号ＩＩ−６およびＩＩ−６ａ〜ｄの調製
水中４０％ジメチルアミン（３０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−２−ピラジン−２−イル−プロピル）−９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル−［１−メチル−２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピラジン−２−イル−エチル］−アミン６２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ），７．００（ｄ， １Ｈ）， ４．９８（ｔ， １Ｈ）， ４．２８（ｄ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， ３Ｈ）， ３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１５（ｓ， ６Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をジアステレオマーＩＩ−６ａ〜ｄに分離した。
（実施例２６０）
化合物番号ＩＩ−７およびＩＩ−７ａ〜ｄの調製
水中４０％ジメチルアミン（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピラジン−２−イル−エチルエステル（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬで１２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、ジメチル−［２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピラジン−２−イル−エチル］−アミン６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｓ， １Ｈ），７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｔ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， ３Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｍ， １Ｈ）， ３．１５（ｓ， ６Ｈ）， ２．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をジアステレオマーＩＩ−７ａ〜ｄに分離した。
（実施例２６１）
化合物番号ＩＩ−８およびＩＩ−８ａ〜ｂの調製
水中７０％エチルアミン（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチル］−エチル−アミン５５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ３Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｍ， ２Ｈ）， ４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１（ｄ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｄ， ６Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）， １．２２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−８ａ〜ｂに分離する。
（実施例２６２）
化合物番号ＩＩ−９およびＩＩ−９ａ〜ｂの調製
メタンスルホン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を水中７０％シクロペンチルアミン溶液１０ｍＬに溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、シクロペンチル−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチル］−アミン１１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ７．００３（ｄ， １Ｈ）， ４．１６（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｍ， １Ｈ）， １．９９（ｓ， ２Ｈ）， １．７（ｍ， ２Ｈ）， １．５（ｍ， ２Ｈ）， １．４（ｍ， １Ｈ）， １．９（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−９ａ〜ｂに分離する。
（実施例２６３）
化合物番号ＩＩ−１０およびＩＩ−１０ａ〜ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、アセトン（１０８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチル］−イソプロピル−アミン１２０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩 ）： δ（ｐｐｍ）： ８．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ ｂ（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｔ， １Ｈ）， ３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， ３Ｈ）， ３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９（ｄ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．４３（ｄ， ３Ｈ）， １．３４（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１０ａ〜ｂに分離する。
（実施例２６４）
化合物番号ＩＩ−１１およびＩＩ−１１ａ〜ｂの調製
５−（２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のエタノール−水（４０−５ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（５９０ｍｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（７１６ｍｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。出発物質が完全に転化された後（ＴＬＣ）、エタノールを減圧下で除去し、更に水５０ｍＬを加え、ＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（７３０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｍ， ３Ｈ）， ７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ４．６０（ｍ， ３Ｈ）， ４．５０（ｍ， １Ｈ），４．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．６９（ｍ， １Ｈ）， ３．４４（ｍ， １Ｈ）， ３．０４（ｍ， １Ｈ）， ２．９６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１１ａ〜ｂに分離する。
（実施例２６５）
化合物番号ＩＩ−１２およびＩＩ−１２ａ〜ｂの調製
メチルアミン（水中４０％溶液、５ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。水１０ｍＬを反応混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（３０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ７．３２（ｔ， ２Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１（ｍ， ２Ｈ），３．６５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８０（ｍ， ３Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．５４（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１２ａ〜ｂに分離した。
（実施例２６６）
化合物番号ＩＩ−１３およびＩＩ−１３ａ〜ｂの調製
メタンスルホン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を水中７０％シクロブチルアミン（６ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、シクロブチル−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチル］−アミン９０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）： δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄｄ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ４．２３（ｔ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．０７（ｄ， ３Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， ３Ｈ）， ２．１（ｍ， １Ｈ）， １．８（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１３ａ〜ｂに分離した。
（実施例２６７）
化合物番号ＩＩ−１４およびＩＩ−１４ａ〜ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（２５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド３７〜４０％溶液（５ｍＬ）およびギ酸（０．２５ｍＬ）を１００℃で２時間加熱した。反応が完結した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムにより中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬで２回）中に抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ），７．０２（ｔ， ２Ｈ）， ６．８８（ｍ， ３Ｈ）， ４．５６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９（ｍ， １Ｈ）， ３．６４（ｄ， １Ｈ） ３．５４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４６（ｄ， １Ｈ）， ２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ６Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１４ａ〜ｂに分離した。
（実施例２６８）
化合物番号ＩＩ−１５およびＩＩ−１５ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（２．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（７１６ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。無水酢酸（９１３ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、撹拌を１．５時間続けた。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水２５０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出し、水（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中６〜８％ＭｅＯＨ）により精製して、酢酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチルエステル１１０ｍｇを得、続いてこれをキラル分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３８（ｄ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｔ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ４．４３（ｄ， １Ｈ）， ４．２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）， ２．０７（ｄ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１５ａ〜ｂを得た。
（実施例２６９）
化合物番号ＩＩ−１６およびＩＩ−１６ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ピバロイルクロリド（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、混合物を４５分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水４００ｍＬ中に注ぎ入れて固体を得、これを濾過した。固体をＤＣＭに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中４〜６％ＭｅＯＨ）により精製して、２，２−ジメチル−プロピオン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチルエステル１．８ｇを得た。生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより更に精製して、エナンチオマーＩＩ−１６ａおよびＩＩ−１６ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．５５（ｄ， １Ｈ）， ８．５（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６５（ｄ， １Ｈ）， ３．５２（ｄ， １Ｈ）， ２．６５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄ，１Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）， １．２（ｓ， ９Ｈ）。
（実施例２７０）
化合物番号ＩＩ−１７およびＩＩ−１７ａ〜ｄの調製
１１−アザ−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（３１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３０ｍｇを遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．７２ ＆ ８．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， １Ｈ）， ７．６２ ＆ ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．４３（ｔ， １Ｈ）， ７．２２ ＆ ７．１９（ｍ， １Ｈ）， ６．８６（ｔ， １Ｈ）， ４．２５（ｍ， ２Ｈ），３．２（ｍ， １Ｈ）， ２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．６２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．１５（ｍ， １Ｈ）， １．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．６９ ＆ １．６６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりラセミ体をエナンチオマーＩＩ−１７ａ〜ｄに分離する。
（実施例２７１）
化合物番号ＩＩ−１８の調製
２，６，９−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３７．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ６．６（ｄ， ２Ｈ）， ４．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．５（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．８２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．５（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｔ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， ５Ｈ）， ２．６５（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２７２）
化合物番号ＩＩ−１９およびＩＩ−１９ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（３．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を濾過して、反応中に生成したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を水（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；溶離液：ＤＣＭ中０．５〜１％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。得られた生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と共に摩砕して、純粋な生成物（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： δ（ｐｐｍ）： ８．７１（ｄ， ２Ｈ）， ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６５（ｄ， １Ｈ）， ３．５７（ｄ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｍ， １Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｍ， １Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１９ａ〜ｂを得た。
（実施例２７３）
化合物番号ＩＩ−２１、ＩＩ−２３、ＩＩ−３６、ＩＩ−５６、ＩＩ−５７、ＩＩ−１６０、ＩＩ−１８８〜２０６、ＩＩ−２３３、ＩＩ−２３７およびＩＩ−２５４をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／０５５８２８号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−１０７およびＩＩ−１６４〜１６５をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／１２０７２０号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−２０、ＩＩ−４８〜４９、ＩＩ−５２〜５５、ＩＩ−１５６〜１５８およびＩＩ−１６１をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／１２０７１７号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−４７、ＩＩ−９５、ＩＩ−１６２〜１６３およびＩＩ−１６６〜１８７をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／０５１５０１号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−２２、ＩＩ−２４〜３５、ＩＩ−３７〜３８、ＩＩ−４１〜４６、ＩＩ−５０〜５１、ＩＩ−１５５およびＩＩ−１５９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／０５１５０３号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−２１９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／１２７１７７号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−２０７〜２０８、ＩＩ−２１６〜２１８およびＩＩ−２２８をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／０１９４１７号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−６９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６３号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−７９、ＩＩ−８６、ＩＩ−２３４〜２３６およびＩＩ−２３８〜２３９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６１号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−７２〜７４、ＩＩ−８７およびＩＩ−２１４をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６２号に記載されている通りに合成した。化合物番号ＩＩ−６６およびＩＩ−８５をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６４号に記載されている通りに合成した。
（実施例２７４）
化合物番号ＩＩ−３９の調製
６−ブロモ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２６２ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波反応器中９０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３６（ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．６２（ｔ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ３Ｈ）， ３．１（ｍ， ４Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２７５）
化合物番号ＩＩ−４０の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４，４，８−テトラメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を１００℃で１５分間加熱した。２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（３８１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、４５℃で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を水（２５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて粗製物を得、これを０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た（４１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， ２Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｔ， ２Ｈ）， ４．３５（ｄ， １Ｈ）， ３．４７（ｄ， １Ｈ）， ３．４（ｄ， １Ｈ）， ３．２４（ｔ， ２Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ３Ｈ）， １．４５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２７６）
化合物番号ＩＩ−４９およびＩＩ−４９ａ〜ｂの調製
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた。ＴＨＦ中２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴下添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（１０３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下添加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応が完結した後、反応物を氷水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（３０ｍｇ）を得、これをエタノール性ＨＣｌ中で撹拌して、２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．６（ｔ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．３３（ｄ， １Ｈ）， ４．２２（ｄ， １Ｈ）， ３．９５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ４Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−４９ａ〜ｂを得た。
（実施例２７７）
化合物番号ＩＩ−５７およびＩＩ−５７ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．３５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（０．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温でこれに少しずつ加え、混合物を１５分間撹拌した。２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳにより検出した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、乾固するまで濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）に抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗茶褐色油状物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な物質をＴＦＡ塩として得た（３１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ） ， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ）， ４．１８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−５７ａ〜ｂを得た。
（実施例２７８）
化合物番号ＩＩ−５８およびＩＩ−５８ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール（３５０ｍｇ．１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに希釈し、室温で滴下添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳでのモニターによる出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（２，８−ジメチル−２−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール２００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．６３（ｄ， １Ｈ）， ４．０６（ｄ， ２Ｈ）， ３．２８（ｔ， ２Ｈ）， ２．９１（ｔ， ２Ｈ）， ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−５８ａ〜ｂを得る。
（実施例２７９）
化合物番号ＩＩ−５９の調製
脱気した２−アリル−８−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（７５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂａｒｂｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）（９８４ｍｇ、６．３０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を２５％飽和炭酸カリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを中性アルミナおよび２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、８−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， １Ｈ）， ７．３６（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， ３．６５（ｔ， ２Ｈ）， ３．１０（ｔ， ２Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２８０）
化合物番号ＩＩ−６０およびＩＩ−６０ａ〜ｂの調製
５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下ＬＡＨ（５６ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、氷水（０．６ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（８−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．３８（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｔ， １Ｈ）， ４．６２（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， ２Ｈ）， ４．０（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７３（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６０ａ〜ｂを得る。
（実施例２８１）
化合物番号ＩＩ−６１の調製
脱気した２，４，４，８−テトラメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、５−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで３回）で、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．６６（ｄ， １Ｈ）， ７．９（ｄ， １Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｑ， ２Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）， １．５（ｂｓ， ６Ｈ）。
（実施例２８２）
化合物番号ＩＩ−６２およびＩＩ−６２ａ〜ｂの調製
脱気した１−（２−アリル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オール（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（３６８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．４（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６２ａ〜ｂを得る。
（実施例２８３）
化合物番号ＩＩ−６３およびＩＩ−６３ａ〜ｂの調製
２−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１０００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２６ｍｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６６９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１６時間撹拌した。氷水を反応混合物中に加え、得られた固形物を濾過し、水（１０ｍＬで２回）、ヘキサン（５０ｍＬで２回）およびエーテルで洗浄して、２−（２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， ２Ｈ）， ７．０（ｄ， ２Ｈ）， ５．９８（ｍ， １Ｈ）， ５．２（ｄｄ， ２Ｈ）， ５．０（ｍ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２２（ｄ， ２Ｈ）， ２．７−２．９（ｍ， ３Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６３ａ〜ｂを得る。
（実施例２８４）
化合物番号ＩＩ−６４およびＩＩ−６４ａ〜ｂの調製
２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（６１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．３８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ５．０３（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， ２Ｈ）， ３．９３（ｔ， ２Ｈ）， ３．４５−３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６４ａ〜ｂを得る。
（実施例２８５）
化合物番号ＩＩ−６５およびＩＩ−６５ａ〜ｂの調製
２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸エチルエステル（１６３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＨＣｌ水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中９０％ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−酢酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２（ｄ， ２Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ５．０３（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．５７（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｓ， ２Ｈ）， ３．７（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６５ａ〜ｂを得る。
（実施例２８６）
化合物番号ＩＩ−６７およびＩＩ−６７ａ〜ｂの調製
２−メチル−８−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で水素化ナトリウム（４４５ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（８０６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテル中で再結晶化して、２−（２−メチル−８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２１（ｍ， ４Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．１８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６７ａ〜ｂを得る。
（実施例２８７）
化合物番号ＩＩ−６８およびＩＩ−６８ａ〜ｂの調製
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で水素化ナトリウム（４９５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（８９８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で反応混合物中に滴下添加し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサンで再結晶化して、２−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｔ， １Ｈ）， ４．０（ｄ， ２Ｈ）， ３．５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．４（ｓ， ９Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−６８ａ〜ｂを得る。
（実施例２８８）
化合物番号ＩＩ−７０の調製
２−（ピリジン−４−イル）−１−（２，４，４，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（１１０ｍｇ）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を室温で２０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、残留物にＤＭＦ（２ｍＬ）および粉末のＫＯＨ（１４０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて８５℃で２５分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｄ， ２Ｈ）， ８．０（ｄ， ２Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．７（ｂｓ， １Ｈ）， ４．４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．９７（ｓ， ３Ｈ）， １．５７（ｂｓ， ６Ｈ）。
（実施例２８９）
化合物番号ＩＩ−７１およびＩＩ−７１ａ〜ｂの調製
９−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃でＮａＨ（５１２ｍｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７７５ｍｇ、６．４０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を同じ温度で混合物中に滴下添加し、室温で終夜撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完結後、氷水を反応混合物中に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いてＭｅＯＨおよびアセトニトリルでの再結晶化により精製して、２−（９−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．８５（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｄ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．８５（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−７１ａ〜ｂを得る。
（実施例２９０）
化合物番号ＩＩ−７５およびＩＩ−７５ａ〜ｂの調製
３−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オール（１０００ｍｇ、４．０９８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４９１．８ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で５分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（６２０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で終夜撹拌した。氷水を反応混合物中に加え、固形物を濾過し、水（１０ｍＬで２回）およびヘキサン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（３，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４３（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３９（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０７（ｔ， １Ｈ）， ４．４８（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７（ｔ， ２Ｈ）， ３．６（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ２．９５−３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０３（ｂｓ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−７５ａ〜ｂを得る。
（実施例２９１）
化合物番号ＩＩ−７６の調製
ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気した（Ｅ，Ｚ）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−２，８−ジメチル−５−（２−（４−メチルピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．７５（ｄ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， １Ｈ）， ４．７７（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｂｓ， １Ｈ）， ３．４（ｂｓ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ３．１８（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例２９２）
化合物番号ＩＩ−７７の調製
ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気した２，８−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エチルピリジン（５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９８（ｓ， １Ｈ）， ８．７８（ｄ， １Ｈ）， ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．８５（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６（ｂｓ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ３．１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５（ｓ， ３Ｈ）， １．５（ｔ， ３Ｈ）。
（実施例２９３）
化合物番号ＩＩ−７８およびＩＩ−７８ａ〜ｂの調製
６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，６，９−トリアザ−フルオレン（１．０ｇ、０．００５３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．６３４ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）および４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．８０７ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで１０回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ８．２（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， ２Ｈ）， ７．９（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．５（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ３．６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−７８ａ〜ｂを得る。
（実施例２９４）
化合物番号ＩＩ−８０およびＩＩ−８０ａ〜ｂの調製
３Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ピリジン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ６．４（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１−３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−８０ａ〜ｂを得る。
（実施例２９５）
化合物番号ＩＩ−８１およびＩＩ−８１ａ〜ｂの調製
５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下室温でＬＡＨ（６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（８−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．６６（ｓ， ２Ｈ）， ４．４（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−８１ａ〜ｂを得る。
（実施例２９６）
化合物番号ＩＩ−８２の調製
５−（２−ブロモシクロペンタ−１−エニル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロペンタ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２６ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ６．９５−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．８２−３．２（ｍ， ９Ｈ）， ２．６１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， ２Ｈ）。
（実施例２９７）
化合物番号ＩＩ−８３およびＩＩ−８３ａ〜ｄの調製
２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オール（１３５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｓ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ４．１（ｍ， ２Ｈ）， ４．０（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．１−３．３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．２（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−８３ａ〜ｄを得る。
（実施例２９８）
化合物番号ＩＩ−８４およびＩＩ−８４ａ〜ｂの調製
２−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（１０５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、１−［５−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０−３．１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｓ， ２Ｈ）， ２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．２１（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−８４ａ〜ｂを得る。
（実施例２９９）
化合物番号ＩＩ−８８およびＩＩ−８８ａ〜ｂの調製
１−（３，４−ビス−アリルオキシ−フェニル）−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノール（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を窒素で１０分間パージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（９０３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。出発物質が完全に転化した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ）、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、４−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ベンゼン−１，２−ジオール１６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｄｄ， １Ｈ）， ６．７（ｄ ， １Ｈ）， ６．６（ｓ ， １Ｈ）， ６．５３（ｄ ， １Ｈ）， ４．８（ｔ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ３Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．３４（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ２．８８（ｄｔ， １Ｈ）， ２．８１（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｄｔ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−８８ａ〜ｂを得る。
（実施例３００）
化合物番号ＩＩ−８９およびＩＩ−８９ａ〜ｂの調製
脱気した２−（２−アリル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノール（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（１．２７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム（２０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＤＣＭ中２０％メタノール）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， １Ｈ）， ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ５．１（ｔ， １Ｈ）， ４．３３（ｄ， ２Ｈ）， ４．３（ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−８９ａ〜ｂを得る。
（実施例３０１）
化合物番号ＩＩ−９０およびＩＩ−９０ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）キノリン（３８４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を窒素下反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶化して、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（キノリン−４−イル）エタノール（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．８６（ｄ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．９７（ｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ６．９３−７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．５７（ｔ， １Ｈ）， ４．２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．３７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．７１（ｂｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９０ａ〜ｂを得る。
（実施例３０２）
化合物番号ＩＩ−９１およびＩＩ−９１ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３１２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌した後、２−シクロヘキシルオキシラン（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣ、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エーテルで再結晶化して、所望の生成物（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．１５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ３Ｈ）， ２．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．９（ｄ， １Ｈ）， １．８（ｍ， ２Ｈ）， １．７（ｄ， ２Ｈ）， １．５２（ｍ， １Ｈ）， １．２２（ｍ， ５Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９１ａ〜ｂを得る。
（実施例３０３）
化合物番号ＩＩ−９２およびＩＩ−９２ａ〜ｂの調製
３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５（ｍ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ６．５（ｓ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， １Ｈ）， ４．１９−４．３７（ｍ， ３Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， ４Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９２ａ〜ｂを得る。
（実施例３０４）
化合物番号ＩＩ−９３およびＩＩ−９３ａ〜ｂの調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（３４１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ４．７９（ｔ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， ２Ｈ） ， ３．６８（ｍ， ３Ｈ）， ３．５６（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ３Ｈ）， ２．６５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９３ａ〜ｂを得た。
（実施例３０５）
化合物番号ＩＩ−９４およびＩＩ−９４ａ〜ｂの調製
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（７５８ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３９（ｄ， １Ｈ）， ８．２（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ） ， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．１（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， ３Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６３（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９４ａ〜ｂを得た。
（実施例３０６）
化合物番号ＩＩ−９５およびＩＩ−９５ａ〜ｄの調製
フェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（６．２４ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−プロピオンアルデヒド（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物（５００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）１−フェニル−プロパン−１−オールをＴＦＡ塩として得た（６５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．１７（ｔ， ３Ｈ）， ７．１２（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ５．１１（ｔ， １Ｈ）， ４．３７（ｔ， １Ｈ）， ３．５７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４６（ｄ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．６８（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−９５ａ〜ｄを得る。
（実施例３０７）
化合物番号ＩＩ−９６の調製
１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２ｈ）−イル）プロパ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素でパージし、４５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．２８（ｓ， １Ｈ）， ７．０２−７．２１（ｍ， ４Ｈ）， ４．７８（ｄ， １Ｈ）， ４．４０（ｄ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．１６（ｍ， ５Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．０（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３０８）
化合物番号ＩＩ−９７およびＩＩ−９７ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（２００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−ブロモエタンスルホネート（１６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をＨＣｌ水溶液で中和し、得られた固体をＭｅＯＨから再結晶化して、２−（３，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）エタンスルホン酸を白色固体として得た（８０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０（ｄ， ２Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ５．０６（ｔ， １Ｈ）， ４．５９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１（ｔ， ４Ｈ）， ３．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０（ｄ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９７ａ〜ｂを得る。
（実施例３０９）
化合物番号ＩＩ−９８およびＩＩ−９８ａ〜ｄの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパナール（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、茶褐色反応混合物中に加え、これを室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした（転化率４５％）。反応混合物を０℃に冷却し、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液で（発泡が止むまで）クエンチし、水を加え、室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ５．１５（ｄ， １Ｈ）， ４．２（ｔ， １Ｈ）， ３．４（ｄ， １Ｈ）， ３．２８（ｄ， １Ｈ）， ２．９４（ｍ， １Ｈ）， ２．７８４（ｍ， １Ｈ）， ２．６８（ｍ， ２Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．３７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−９８ａ〜ｄを得る。
（実施例３１０）
化合物番号ＩＩ−９９およびＩＩ−９９ａ〜ｂの調製
６−アザ−２，８−ジメチルカルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５０６．２ｍｍｏｌ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと共に摩砕して、所望の化合物（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ） ， ７．１９（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−９９ａ〜ｂを得た。
（実施例３１１）
化合物番号ＩＩ−１００およびＩＩ−１００ａ〜ｂの調製
アザ−ジメチル−カルボリン（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を反応ボトルに仕込み、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。氷水（５ｍＬ）を加え、有機層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬで３回）で洗浄し、濃縮した。所望の生成物を逆相クロマトグラフィーを通してラセミ体として精製した（１２．９２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， １Ｈ）， ７．０７（ｄ， １Ｈ） ， ５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．３７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１００ａ〜ｂを得た。
（実施例３１２）
化合物番号ＩＩ−１０１の調製
２，８−ジメチル−５−（２−ピリジン−４−イル−プロペニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（３５０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６ｍＬ）に溶解させた。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．７６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチし、セライトベッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、１，１，２，８−テトラメチル−５−（２−ピリジン−４−イル−プロペニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール６．５ｍｇをギ酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ギ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｄ， ２Ｈ）， ７．７０（ｄ， ２Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０（ｔ， ２Ｈ）， ３．１０（ｔ， ２Ｈ）， ３．０２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２（ｓ， ３Ｈ）， １．９０（ｓ， ６Ｈ）。
（実施例３１３）
化合物番号ＩＩ−１０２およびＩＩ−１０２ａ〜ｂの調製
メチルカルボリンエチルエステル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下室温でＬＡＨ（１４５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（０．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。無機物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと共に摩砕して、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．６（ｓ，２Ｈ）， ４．２１（ｑ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９（ｍ ，４Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０２ａ〜ｂを得る。
（実施例３１４）
化合物番号ＩＩ−１０３の調製
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（２００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末のＫＯＨ（４１９ｍｇ、７．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（３７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を更に３時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、６−メチル−９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジンをＴＦＡ塩として得た（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｓ， １Ｈ）， ８．２（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ４．４（ｓ， ２Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｓ， ２Ｈ）， ２．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．６（ｓ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３１５）
化合物番号ＩＩ−１０４およびＩＩ−１０４ａ〜ｂの調製
メチルカルボリンエチルエステル（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下室温でＬＡＨ（１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（０．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。無機物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｓ， １Ｈ）， ８．３（ｄ， １Ｈ）， ７．８２（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｓ ，１Ｈ）， ７．３（ｄｄ， １Ｈ）， ７．０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６（ｓ，２Ｈ）， ４．４（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０４ａ〜ｂを得る。
（実施例３１６）
化合物番号ＩＩ−１０５およびＩＩ−１０５ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（３８３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターすることにより出発物質が消費された後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（２，８−ジメチル−２−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール１１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｂｓ ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０ （ｄ，１Ｈ）， ４．７９（ｄ，１Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄ ，１Ｈ）， ４．０５（ｄ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ２．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０５ａ〜ｂを得る。
（実施例３１７）
化合物番号ＩＩ−１０６およびＩＩ−１０６ａ〜ｂの調製
１−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール（１４７ｍｇ、０．３８４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、これに２０％塩化水素水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で、次いでブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。収量：３６．６ｍｇ（ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ ，１Ｈ）， ６．２（ｓ ，１Ｈ）， ４．９（ｔ， １Ｈ）， ４．２（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５５（ｄ，１Ｈ）， ３．４（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ ，２Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０６ａ〜ｂを得た。
（実施例３１８）
化合物番号ＩＩ−１０８およびＩＩ−１０８ａ〜ｂの調製
ジメチル−アザカルボリン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２３９ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、エポキシド（６０６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから再結晶化した（２５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．８１（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３（ｑ， ２Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｍ， ３Ｈ）， ２．５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０８ａ〜ｂを得た。
（実施例３１９）
化合物番号ＩＩ−１０９およびＩＩ−１０９ａ〜ｂの調製
６−アザ−８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、エポキシド（５５２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから再結晶化した（３４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ， １Ｈ），８．０（ｄ， １Ｈ）， ７．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ４．２３（ｑ， ２Ｈ）， ３．６（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ３Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｍ， １Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１０９ａ〜ｂを得た。
（実施例３２０）
化合物番号ＩＩ−１１０の調製
３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（１２８．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、撹拌を更に３時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよび１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭにより精製して、３，６−ジメチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｓ， １Ｈ）， ７．４３（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｔ， ２Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｔ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ８Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３２１）
化合物番号ＩＩ−１１１およびＩＩ−１１１ａ〜ｂの調製
５−［２−（３，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、粉砕した水酸化カリウム（２９０ｍｇ、５．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（３，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．１（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ ，１Ｈ）， ７．８（ｓ ，１Ｈ）， ５．２３（ｔ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．５３（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１１１ａ〜ｂを得る。
（実施例３２２）
化合物番号ＩＩ−１１２およびＩＩ−１１２ａ〜ｄの調製
２，６−ジメチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１７２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（７３３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で５時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（２，６−ジメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（ラセミ体）１２０ｍｇを得、続いてキラル分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．２（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｍ ，３Ｈ）， ７．２（ｓ ，１Ｈ）， ７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ６．６５（ｄ， １Ｈ）， ６．４（ｄ， １Ｈ）， ５．５（ｓ， １Ｈ）， ４．０（ｄ， １Ｈ）， ３．４３（ｄ， １Ｈ）， ３．２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ３Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１１２ａ〜ｂを得た。
（実施例３２３）
化合物番号ＩＩ−１１３およびＩＩ−１１３ａ〜ｄの調製
２，６−ジメチル−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１７２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−オキシラニル−ピリジン（６５７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、これを室温で５時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（２，６−ジメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール（Ｍ６７９２、ラセミ体）２２０ｍｇを得、続いてキラル分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１７（ｄ， ２Ｈ）， ７．３５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０９（ｄ， ２Ｈ）， ７．０（ｍ， ３Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．８（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｓ， １Ｈ）， ４．０８（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１１３ａ〜ｂを得た。
（実施例３２４）
化合物番号ＩＩ−１１４およびＩＩ−１１４ａ〜ｂの調製
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（３，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−エタノール（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素でパージした。シアン化亜鉛（１．１６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（３，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−２−カルボニトリル１００ｍｇを得た。続いてこれをキラル分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５（ｓ， １Ｈ）， ５．２５（ｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１１４ａ〜ｂを得た。
（実施例３２５）
化合物番号ＩＩ−１１５およびＩＩ−１１５ａ〜ｄの調製
化合物番号ＩＩ−１１５およびＩＩ−１１５ａ〜ｄを、出発物質として２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドールを用いて、化合物番号１２９および１２９ａ〜ｄ（実施例１１０）と同様の方法で調製する。
（実施例３２６）
化合物番号ＩＩ−１１６およびＩＩ−１１６ａ〜ｂの調製
脱気したアザ−アリルシアノアルコール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（２５１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．２（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｄ， ２Ｈ）， ７．６（ｄ ，２Ｈ）， ５．２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．５（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｓ， ２Ｈ）， ４．３３（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６（ｔ， ２Ｈ）， ３．２５（ｄ， １Ｈ）， ３．１（ｄ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１１６ａ〜ｂを得る。
（実施例３２７）
化合物番号ＩＩ−１１７およびＩＩ−１１７ａ〜ｂの調製
化合物番号ＩＩ−１１７およびＩＩ−１１７ａ〜ｂを、エポキシドとして２−フルオロ−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジンを用いて、化合物番号５および５ａ〜ｂ（実施例５）と同様の方法で調製する。
（実施例３２８）
化合物番号ＩＩ−１１８およびＩＩ−１１８ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−２−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４６２ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（７８０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテル：ヘキサン（５０：５０）から結晶化して、標題化合物（１．０ｇ）を得た。生成物をキラルＨＰＬＣにより更に精製して、エナンチオマーＩＩ−１１８ａおよびＩＩ−１１８ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｄｉ−ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｍ， ３Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｍ， ２Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１５（ｔ， １Ｈ）， ３．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， ４Ｈ）， １．９（ｍ， ３Ｈ）， １．８（ｄ， ３Ｈ）。
（実施例３２９）
化合物番号ＩＩ−１１９の調製
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末のＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を更に３時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、３，６−ジメチル−９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ４．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｔ， ２Ｈ）， ２．６８（ｔ， ２Ｈ）， ２．５（ｔ， ２Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３３０）
化合物番号ＩＩ−１２０およびＩＩ−１２０ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオリン（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２２１ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−オキシラン（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応完結後、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−エタノール１９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｓ， １Ｈ）， ７．１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０（ｍ， ３Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｄ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１２０ａ〜ｂを得た。
（実施例３３１）
化合物番号ＩＩ−１２１およびＩＩ−１２１ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン（２０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により、続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール７７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０（ｍ， ３Ｈ）， ５．０８（ｔ， １Ｈ）， ４．３（ｄ， １Ｈ）， ４．１５（ｄ， １Ｈ）， ３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）， １．６２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１２１ａ〜ｂを得た。
（実施例３３２）
化合物番号ＩＩ−１２２およびＩＩ−１２２ａ〜ｄの調製
１１−アザ−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。４−オキシラニル−ピリジン（２１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３９ｍｇを遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４（ｄ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， １Ｈ）， ７．２９（ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９５（ｔ， １Ｈ）， ５．０（ｔ， １Ｈ），４．３（ｍ， ３Ｈ）， ３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， ４Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５７（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２（ｍ， １Ｈ）， １．９（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１２２ａ〜ｂを得る。
（実施例３３３）
化合物番号ＩＩ−１２３およびＩＩ−１２３ａ〜ｂの調製
９−クロロ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび７−クロロ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの混合物（２．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１．７０８ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ）を、０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌した。３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２．３０９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで５回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（７−クロロ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール３５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６８（ｍ， ３Ｈ）， ７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｍ， １Ｈ）， ４．６８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｄ， ３Ｈ）， １．８３（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２３ａ〜ｂを得た。
（実施例３３４）
化合物番号ＩＩ−１２４およびＩＩ−１２４ａ〜ｂの調製
９−クロロ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび７−クロロ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの混合物（２．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１．７０８ｇ、４２．７１ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２．３０９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで５回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（９−クロロ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール３５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ８．３４（ｄ， １Ｈ）， ７．８２（ｄ， １Ｈ）， ７．２９（ｔ， １Ｈ）， ６．８７（ｄ， １Ｈ）， ６．７７（ｄ， １Ｈ）， ４．２２（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．９９（ｑ， ２Ｈ）， ２．７３（ｍ， ４Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２４ａ〜ｂを得た。
（実施例３３５）
化合物番号ＩＩ−１２５およびＩＩ−１２５ａ〜ｄの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８，１０−ジメチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間撹拌した。ＮａＨ（５８０ｍｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１０分撹拌した後、４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７１０ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して半固体残留物を得、これをヘキサン（２０ｍＬで３回）で洗浄した。残留物をエーテル（３０ｍＬ）中に懸濁させ、１時間撹拌した。懸濁液を濾過して、２−（８，１０−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール２００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７９（ｄ， ２Ｈ）， ８．０３（ｄ， ２Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ５．２２（ｄｄ， １Ｈ），５．０１（ｔ， １Ｈ）， ４．６７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．７９（ｍ， １Ｈ）， ３．６４（ｔ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１２５ａ〜ｂを得た。
（実施例３３６）
化合物番号ＩＩ−１２６およびＩＩ−１２６ａ〜ｂの調製
９−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．３（ｄ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ），７．３１（ｔ， １Ｈ）， ６．９９（ｔ， １Ｈ）， ４．３３（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．７５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）， １．６９（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２６ａ〜ｂを得る。
（実施例３３７）
化合物番号ＩＩ−１２７およびＩＩ−１２７ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液：ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６６（ｄｄ， ２Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｔ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ６．７７（ｔ， ２Ｈ）， ５．０４（ｔ， １Ｈ）， ３．７５（ｄｄ， ２Ｈ），３．７２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２（ｄ， １Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１６（ｍ， ３Ｈ）， １．８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２７ａ〜ｂを得た。
（実施例３３８）
化合物番号ＩＩ−１２８およびＩＩ−１２８ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。２−メチル−５−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（２６３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール２００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， １Ｈ）， ８．３（ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ６．８２（ｓ， ２Ｈ）， ５．０３（ｔ， １Ｈ）， ４．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６６（ｍ， ２Ｈ），３．４６（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２Ｈ）， １．７７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２８ａ〜ｂを得た。
（実施例３３９）
化合物番号ＩＩ−１２９およびＩＩ−１２９ａ〜ｂの調製
７−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３ｍｇを遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．３６（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， １Ｈ）， ７．８２（ｄ， １Ｈ），７．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， ２Ｈ），３．７１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， １．７２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１２９ａ〜ｂを得る。
（実施例３４０）
化合物番号ＩＩ−１３０およびＩＩ−１３０ａ〜ｄの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０−クロロ−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４０６ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（８２３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをエタノール−ヘキサンで結晶化して、１−（１０−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ８．４９（ｄ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， １Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｑ， ２Ｈ）， ３．８６（ｔ， １Ｈ）， ３．１９（ｍ， １Ｈ）， ２．８６（ｍ， １Ｈ）， ２．７４（ｍ， ３Ｈ）， ２．４１（ｍ， ２Ｈ）， １．８５（ｍ， ３Ｈ）， １．７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１３０ａ〜ｄを得る。
（実施例３４１）
化合物番号ＩＩ−１３１およびＩＩ−１３１ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。３−オキシラニル−ピリジン（２１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピリジン−３−イル−エタノール６０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｄ， １Ｈ）， ８．５３（ｓ， １Ｈ）， ８．４（ｄ， １Ｈ）， ７．８５（ｔ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｔ， １Ｈ），６．９（ｄ， １Ｈ）， ５．２８（ｔ， １Ｈ）， ５．０３（ｔ， １Ｈ）， ４．４２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ２Ｈ），２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１３１ａ〜ｄを得る。
（実施例３４２）
化合物番号ＩＩ−１３２およびＩＩ−１３２ａ〜ｄの調製
１−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−エタノール（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および４７％ＨＢｒ水溶液（４ｍＬ）を１００℃で４５分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニアで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−１０−メチル−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４３（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｔ， １Ｈ）， ６．７（ｍ， １Ｈ）， ６．５（ｄ， １Ｈ），４．７９（ｍ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， ２Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１３２ａ〜ｂを得た。
（実施例３４３）
化合物番号ＩＩ−１３３の調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（７５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（３０４ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｔ， １Ｈ）， ４．５（ｔ， ２Ｈ）， ３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｔ， ２Ｈ）， ２．５７（ｓ， ８Ｈ）， １．４２（ｓ， ６Ｈ）。
（実施例３４４）
化合物番号ＩＩ−１３４およびＩＩ−１３４ａ〜ｂの調製
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３，９−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をゆっくり加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（３．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状残留物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離システムとして１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより、続いてキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物３００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５９（ｄ， ２Ｈ）， ７．３８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ）， ４．２３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５（ｍ， ４Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ），１．５８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１３４ａ〜ｂを得た。
（実施例３４５）
化合物番号ＩＩ−１３５およびＩＩ−１３５ａ〜ｂの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で５分間撹拌した。ＮａＨ（６０％、９３３ｍｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（１．２６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル：１００〜２００メッシュおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−６（１Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール６００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ），７．１９（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ）， ４．２６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ４Ｈ）， ２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ６Ｈ）， １．６３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１３５ａ〜ｂを得た。
（実施例３４６）
化合物番号ＩＩ−１３６およびＩＩ−１３６ａ〜ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中の５−（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリノニトリル（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、粉砕したＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を室温で冷却し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより、続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、５−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４９（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｓ， １Ｈ）， ６．８５（ｓ， １Ｈ）， ６．７８ ｂｓ（ＮＨ）， ５．４８ ｓ（ＯＨ），４．１６（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４４（ｑ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１３６ａ〜ｂを得た。
（実施例３４７）
化合物番号ＩＩ−１３７およびＩＩ−１３７ａ〜ｂの調製
これらの化合物を、カルボリン部分として３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，６，９−テトラアザ−フルオレンを用いて、化合物番号５５および５５ａ〜ｂと同様の方法で合成した。キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１３７ａ〜ｂを得る。
（実施例３４８）
化合物番号ＩＩ−１３８およびＩＩ−１３８ａ〜ｄの調製
ベンジル保護縮合カルボリン化合物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（ＨＰＬＣ等級、７０ｍＬ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ中で水素化に供した。溶媒を減圧下で除去して油状残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．６７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ５．２１（ｍ， １Ｈ）， ５．０４（ｔ， １Ｈ）， ４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１３８ａ〜ｄを得る。
（実施例３４９）
化合物番号ＩＩ−１３９およびＩＩ−１３９ａ〜ｄの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エタノール１１．３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ５．３７（ｔ， １Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ），４．５６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ），２．２（ｍ， ３Ｈ）。
（実施例３５０）
化合物番号ＩＩ−１４０およびＩＩ−１４０ａ〜ｄの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エタノール（１２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．４（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄｄ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ）， ５．１８（ｔ， １Ｈ）， ５．０４（ｍ， １Ｈ）， ４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｍ， ３Ｈ）， ３．４２（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１４０ａ〜ｄを得る。
（実施例３５１）
化合物番号ＩＩ−１４１およびＩＩ−１４１−ａ〜ｂの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、メチル５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ニコチネート（１．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。水層を凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣ精製により精製して、５−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．９（ｄ， １Ｈ）， ８．７（ｄ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ６．７４（ｄ， ２Ｈ）， ４．６７（ｄｄ， １Ｈ），４．３３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９（ｔ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）， １．７９（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１４１ａ〜ｂを得る。
（実施例３５２）
化合物番号ＩＩ−１４２およびＩＩ−１４２ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−メチルオキシラン−２−イル）オキサゾール（３５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。氷冷水を反応混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール２０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．３５（ｍ， ３Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１４２ａ〜ｂを得る。
（実施例３５３）
化合物番号ＩＩ−１４３およびＩＩ−１４３ａ〜ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔｅｒｔ．ｂｕｔａｎｏｌ）（３ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および粉砕した水酸化カリウム（１０６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温で冷却し、ブライン溶液１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン３５ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７（ｓ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ６．３４（ｔ， １Ｈ）， ４．６１（ｄ， ２Ｈ）， ４．３（ｄ， ２Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．３６（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．５１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１４３ａ〜ｂを得る。
（実施例３５４）
化合物番号ＩＩ−１４４の調製
６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（２００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（１２８．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。室温で５分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（９３２ｍｇ、３．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物中に滴下添加し、撹拌を更に３時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−メチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（９０ｍｇ）を遊離塩基として得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基を三ＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， Ｔｒｉ−ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．８０（ｄ， １Ｈ）， ７．５０（ｔ， １Ｈ）， ４．９０−４．７０（ｍ， ３Ｈ）， ４．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．６６（ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３０（ｍ， ４Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７６（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３５５）
化合物番号ＩＩ−１４５およびＩＩ−１４５ａ〜ｂの調製
２，８，９−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を同じ温度で少しずつ加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５０４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをエーテルおよびヘキサンで結晶化して、２−（ピリジン−３−イル）−１−（２，８，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｔ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ６．７３（ｄ， １Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３７（ｓ， ６Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）， １．５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１４５ａ〜ｂを得る。
（実施例３５６）
化合物番号ＩＩ−１４６およびＩＩ−１４６ａ〜ｄの調製
２，３，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１０分間、および室温で１６時間撹拌した。反応が完結していることをＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を粉砕した氷上にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬで７回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（ピリジン−３−イル）−１−（２，３，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール２３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７３（ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， ２Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ４．１５（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７８（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６（ｄｄ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）， １．１４（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１４６ａ〜ｄを得た。
（実施例３５７）
化合物番号ＩＩ−１４７およびＩＩ−１４７ａ〜ｄの調製
８−クロロ−２，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２５６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中で結晶化して、１−（８−クロロ−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール３５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｍ， ３Ｈ），４．１０（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６（ｍ， １Ｈ），１．６２（ｓ， ３Ｈ）， １．０７（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１４７ａ〜ｂを得た。
（実施例３５８）
化合物番号ＩＩ−１４８およびＩＩ−１４８ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウムを加え、１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（８８８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応完結後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で結晶化して、所望の化合物（７００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ９．１（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ），４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．２３（ｄ， １Ｈ）， ３．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．７１（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１４８ａ〜ｂを得た。
（実施例３５９）
化合物番号ＩＩ−１４９およびＩＩ−１４９ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、１０分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキシラン（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）を通すことにより精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６，７−トリアザシクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール５２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．０２（ｓ， １Ｈ）， ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．４３ ｓ（ＯＨ）， ７．３７（ｔ， ２Ｈ）， ６．９３（ｔ， ２Ｈ）， ４．３７（ｄ， １Ｈ）， ４．２２（ｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｔ， １Ｈ）， ３．２３（ｄｄ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， １Ｈ）， １．８４（ｍ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１４９ａ〜ｄを得た。
（実施例３６０）
化合物番号ＩＩ−１５０およびＩＩ−１５０ａ〜ｄの調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、０．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびギ酸（９２２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣに供して、２−（９−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール２５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２９（ｄ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ４．９（ｄｄ， １Ｈ）， ４．７９（ｑ， ２Ｈ）， ４．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｄ， １Ｈ）， ３．７２（ｄ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１５０ａ〜ｄを得た。
（実施例３６１）
化合物番号ＩＩ−１５１およびＩＩ−１５１ａ〜ｄの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−４−オール（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＮａＨ（０．４６２ｍｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、５分間撹拌した。３−（２−メチル−オキシラニル）−ピリジン（６２０ｍｇ、４．６２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製物９００ｍｇを得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５７（ｍ， ２Ｈ）， ８．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｄ， １Ｈ），６．６４（ｍ， １Ｈ）， ５．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．６６（ｔ， ２Ｈ）， ４．４５（ｄ， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， １．８７（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１５１ａ〜ｂを得た。
（実施例３６２）
化合物番号ＩＩ−１５２およびＩＩ−１５２ａ〜ｄの調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で５分間撹拌した。ＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１０分撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（６３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して半固体残留物を得、これをヘキサン（２０ｍＬで３回）で洗浄して生成物３５０ｍｇを得、これをキラル逆相カラムクロマトグラフィーに供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．４９（ｄ， １Ｈ）， ７．６０（ｄ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．０７（ｍ， ２Ｈ），６．９０（ｄ， １Ｈ）， ４．１６（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｍ， １Ｈ），２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．６６（ｓ， ３Ｈ）， １．４２（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−１５２ａ〜ｄを得た。
（実施例３６３）
化合物番号ＩＩ−１５３およびＩＩ−１５３ａ〜ｂの調製
ホルムアルデヒド（３７％、５．６９ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）中の１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびギ酸（２．２５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を１００℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣに供して、純粋な化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．５（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ４．８０（ｑ， ２Ｈ）， ４．１９（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１５３ａ〜ｂを得る。
（実施例３６４）
化合物番号ＩＩ−１５４およびＩＩ−１５４ａ〜ｂの調製
ホルムアルデヒド（３７％、５．６９ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）中の１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびギ酸（２．２５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を１００℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣに供して、純粋な化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｓ， １Ｈ）， ６．９ ｂ（ｓ， ２Ｈ）， ４．７（ｓ， ２Ｈ）， ４．１（ｑ， ２Ｈ）， ３．９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ３Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−１５４ａ〜ｂを得る。
（実施例３６５）
化合物番号ＩＩ−２０９の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノン（０．１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０６２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完結した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物４０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２（ｍ， ３Ｈ）， ６．８３−６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ４．５（ｔ， ２Ｈ）， ３．６（ｓ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６−２．４５（ｍ， ５Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３６６）
化合物番号ＩＩ−２１０およびＩＩ−２１０ａ〜ｂの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−５−イル）−２−（４−フルロフェニル）−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．３７４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ層を希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ４．５０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０（ｓ， ２Ｈ）， ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， １Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ）， １．６５（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２１０ａ〜ｂを得る。
（実施例３６７）
化合物番号ＩＩ−２１１およびＩＩ−２１１ａ〜ｂの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（４４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， シュウ酸塩） δ（ｐｐｍ）： ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｔ， ２Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．６５（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２１１ａ〜ｂを得る。
（実施例３６８）
化合物番号ＩＩ−２１２およびＩＩ−２１２ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７２０ｍｇ、４．４７７ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を飽和重炭酸塩でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を重炭酸塩およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−（２−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｄ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ），７．０５（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９６（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．５８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．７５（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２１２ａ〜ｂを得た。
（実施例３６９）
化合物番号ＩＩ−２１３およびＩＩ−２１３ａ〜ｂの調製
１−（８−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロパン−２−オール（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加し、４５分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を飽和重炭酸塩でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［５−（２−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−プロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］−メタノール１４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｓ， １Ｈ）， ８．５７（ｄ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｍ， １Ｈ）， ７．１２５（ｍ， ２Ｈ）， ４．７２（ｓ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６（ｑ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， １．７５（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２１３ａ〜ｂを得る。
（実施例３７０）
化合物番号ＩＩ−２１５の調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（７５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１５６ｍｇ、２．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１８１ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、撹拌を室温で２４時間、次いで８０℃で４８時間続けた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．３（ｄ， １Ｈ）， ７．９７（ｄ， １Ｈ）， ７．９（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．２（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， ３Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｄ， ２Ｈ）， ３．３８（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２（ｓ， ３Ｈ）， １．６（ｓ， ６Ｈ）。
（実施例３７１）
化合物番号ＩＩ−２２０およびＩＩ−２２０ａ〜ｂの調製
２，７，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を同じ温度で少しずつ加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５０４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをエーテルおよびヘキサンを用いて結晶化して、２−（ピリジン−３−イル）−１−（２，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．４（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．２８（ｔ， １Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２（ｓ， ６Ｈ）， １．５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２０ａ〜ｂを得る。
（実施例３７２）
化合物番号ＩＩ−２２１およびＩＩ−２２１ａ〜ｂの調製
３−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル（５０ｍｇ、０．１５１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ、０．４５４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応完結後、水０．５ｍＬ、次いでＮａＯＨ溶液０．５ｍＬを滴下添加して、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３６（ｄ， ２Ｈ）， ７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ６．７２ ｂ（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｍ， １Ｈ）， ３．７１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９（ｍ， ３Ｈ）， ３．１５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．０７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２１ａ〜ｂを得る。
（実施例３７３）
化合物番号ＩＩ−２２２およびＩＩ−２２２ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸メチルエステル（ｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１６％）（６ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、反応混合物を室温にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製物６−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−ヘキサン−３−オン１．７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， ２Ｈ），４．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．９（ｔ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．８７（ｍ， ３Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｍ， １Ｈ）， １．２１ ｓ（９Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２２ａ〜ｂを得る。
（実施例３７４）
化合物番号ＩＩ−２２３およびＩＩ−２２３ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブタ−３−エン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素ガスを反応混合物中に室温で１２時間パージした。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサン中で再結晶化して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸メチルエステル５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４７（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， ３Ｈ）， ４．２２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．５（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７４（ｍ， ３Ｈ）， ２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２３ａ〜ｂを得る。
（実施例３７５）
化合物番号ＩＩ−２２４およびＩＩ−２２４ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（９３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を−７８℃に冷却した。水０．２ｍＬおよび１５％ＮａＯＨ溶液０．２ｍＬを加え、反応混合物を室温にし、ＴＨＦで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を溶離液としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）を通すことにより精製して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブタン−１−オール６９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１５（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４（ｄ， １Ｈ）， ３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ３Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．９４（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２４ａ〜ｂを得た。
（実施例３７６）
化合物番号ＩＩ−２２５およびＩＩ−２２５ａ〜ｂの調製
ＴＨＦ中の化合物３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ４（８１．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応物を０℃でＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（３ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣに供して、純粋な化合物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ６．７８（ｄ， ２Ｈ）， ４．４ ｂｓ（ＯＨ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， ３Ｈ）， ３．１（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， ３Ｈ）， ２．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２５ａ〜ｂを得る。
（実施例３７７）
化合物番号ＩＩ−２２６およびＩＩ−２２６ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ）（２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−メチル−４−ピリジン−４−イル−ペンタン−２−オールの粗製物４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４３（ｄ， ２Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， ３Ｈ）， ４．３（ｄｄ， １Ｈ），３．９８（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｄｄ， １Ｈ）， ３．８（ｄ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．１５（ｄｄ， １Ｈ）， ２．８４（ｍ， ３Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄｄ， １Ｈ）， １．８５（ｄｄ， １Ｈ）， １．１５（ｓ， ３Ｈ）， １．０２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２６ａ〜ｂを得る。
（実施例３７８）
化合物番号ＩＩ−２２７およびＩＩ−２２７ａ〜ｄの調製
６−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−ヘキサン−３−オン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱した。出発物質が消費された後、反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ−酸性）を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出して不純物を除去した。水層を飽和重炭酸塩で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−ヘキサン−３−オール３５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４４（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， ２Ｈ），４．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４（ｄ， １Ｈ）， ３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８８（ｄｄ， １Ｈ）， ２．７３（ｔ， １Ｈ）， ２．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）， ２．０２（ｔ， １Ｈ）， １．７１（ｔ， ２Ｈ）， ０．８３７ ｓ（９Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＩ−２２７ａ〜ｂを得た。
（実施例３７９）
化合物番号ＩＩ−２２９およびＩＩ−２２９ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸（１７５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（５１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（３００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブチルアミド４５ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．６３（ｔ， １Ｈ）， ４．５（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ４．３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２２９ａ〜ｂを得る。
（実施例３８０）
化合物番号ＩＩ−２３０およびＩＩ−２３０ａ〜ｂの調製
４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−酪酸（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（２２３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−４−イル−ブチルアミド７７ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ４．６３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．５４（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， １Ｈ）， ４．３７（ｔ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｓ， ６Ｈ）， ３．０（ｄ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｄ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２３０ａ〜ｂを得る。
（実施例３８１）
化合物番号ＩＩ−２３１およびＩＩ−２３１ａ〜ｂの調製
アンモニア水溶液１０ｍＬ中のメタンスルホン酸４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブチルアミン３３ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， ２Ｈ）， ７．５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．５（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ４．２３（ｔ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ３．０８（ｄ， ３Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５（ｍ， １Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２３１ａ〜ｂを得る。
（実施例３８２）
化合物番号ＩＩ−２３２およびＩＩ−２３２ａ〜ｂの調製
４０％ジメチルアミン水溶液１０ｍＬ中のメタンスルホン酸４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−３−ピリジン−４−イル−ブチル］−ジメチル−アミン１７０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５７ ｂ（ｓ， ２Ｈ）， ７．６５（ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ），４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．２６（ｔ， １Ｈ）， ３．８１（ｍ， １Ｈ）， ３．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３（ｓ， ６Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．３８（ｓ， ３Ｈ），２．２９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２３２ａ〜ｂを得る。
（実施例３８３）
化合物番号ＩＩ−２４０の調製
アザ−メチルカルボリン（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（４９．６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウムの５０％溶液（２ｍＬ）に仕込み、反応混合物を９５℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを通して精製した。収量：１９．２０ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．３８（ｄ， ２Ｈ）， ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ ，２Ｈ）， ４．４（ｔ， ２Ｈ）， ３．８（ｓ， ２Ｈ）， ３．１５（ｔ， ２Ｈ）， ３．０（ｔ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６１（ｓ ，３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３８４）
化合物番号ＩＩ−２４１およびＩＩ−２４１ａ〜ｂの調製
アザ−カルボリン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（２５４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４１（ｄ， ２Ｈ）， ８．１９（ｄ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．３６（ｄ， ２Ｈ）， ７．０６（ｍ， １Ｈ），５．０４（ｔ， １Ｈ）， ４．６（ｍ， １Ｈ）， ４．３３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ４Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２４１ａ〜ｂを得る。
（実施例３８５）
化合物番号ＩＩ−２４２およびＩＩ−２４２ａ〜ｂの調製
アザ−カルボリン（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（オキシラン−２−イル）ピリジン（７６９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， ２Ｈ）， ８．０１（ｄ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， ２Ｈ），５．０７（ｔ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８（ｓ， ２Ｈ）， ３．３（ｓ， ２Ｈ）， ２．８５（ｍ， ４Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２４２ａ〜ｂを得る。
（実施例３８６）
化合物番号ＩＩ−２４３およびＩＩ−２４３ａ〜ｂの調製
５−［２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で冷却した。塩化オキサリル（６６９ｍｇ、５．３１５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド２．５ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＴＦＡ：−ＣＤ３ＯＤ ： ８．２（ｓ， ２Ｈ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ）， ７．８（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ ，１Ｈ）， ５．０（ｔ ，１Ｈ）， ４．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３（ｍ， ３Ｈ）， ２．８（ｄ， １Ｈ）， ２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２４３ａ〜ｂを得る。
（実施例３８７）
化合物番号ＩＩ−２４４およびＩＩ−２４４ａ〜ｂの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４−ビニル−ピリジン（３４７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をスクリューキャップボトル中に仕込み、６０％水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、１００℃に１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、９−メチル−６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン８５ｍｇをギ酸塩として得た（生成物はラセミ体であり、これをキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＩＩ−２４４ａおよび生成物ＩＩ−２４４ｂを遊離塩基として得た。）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， ２Ｈ）， ４．５（ｍ， １Ｈ），４．４２（ｔ， １Ｈ）， ４．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ３．１６（ｍ， ５Ｈ）， ２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１（ｍ， ２Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２４４ａ〜ｂを得た。
（実施例３８８）
化合物番号ＩＩ−２４５およびＩＩ−２４５ａ〜ｂの調製
５０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）中のアザ二環式カルボリン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビニルピラジン（０．３７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物２．４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．１（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｓ， １Ｈ），５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．６４（ｔ， ２Ｈ）， ３．７（ｍ， ４Ｈ）， ３．０３（ｔ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．１５（ｍ， ４Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２４５ａ〜ｂを得る。
（実施例３８９）
化合物番号ＩＩ−２４６の調製
７，１０−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−メチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を同じ温度で４０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、７，１０−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−メチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）アゼピノ［４，５−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ ＴＦＡ：−ＣＤ３ＯＤ ： ８．４（ｓ， １Ｈ），８．１（ｄ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｑ， ２Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．０（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ３Ｈ）， ３．３（ｍ， ２Ｈ），３．２（ｔ， ３Ｈ），３．０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９０）
化合物番号ＩＩ−２４７の調製
９−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ），４．６７（ｍ， ４Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７（ｔ， ２Ｈ）， ３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９１）
化合物番号ＩＩ−２４８の調製
９−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ） δ（ｐｐｍ）： ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， １Ｈ）， ７．０２（ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６（ｔ， １Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．５７（ｔ， ２Ｈ）， ４．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２７（ｍ， ３Ｈ）， ３．２ ｍ（２，Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９２）
化合物番号ＩＩ−２４９の調製
５，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、同じ温度で４０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４３（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， １Ｈ）， ７．０９（ｄ， １Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ４．７９（ｔ， ２Ｈ），４．６５ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ３．６２ ｂ（ｓ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５（ｔ， ２Ｈ）， ３．１６（ｓ， ３Ｈ）， ２．７５（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９３）
化合物番号ＩＩ−２５０の調製
６，９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（５４０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， １Ｈ）， ６．７（ｍ， ２Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．５７（ｔ， ２Ｈ），４．５（ｍ， １Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３（ｓ， ３Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９４）
化合物番号ＩＩ−２５１の調製
６，９−ジブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（４６０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ５．２（ｍ， ２Ｈ），４．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， ４Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９５）
化合物番号ＩＩ−２５２の調製
６−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（２７９ｍｇ、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４３（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， １Ｈ），５．０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．２７（ｔ， ２Ｈ）， ３．２２（ｔ， ２Ｈ）， ３．１４（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９６）
化合物番号ＩＩ−２５３の調製
６−クロロ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（４６３ｍｇ、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．７（ｄ， １Ｈ）， ７．１（ｄｄ， １Ｈ）， ６．８（ｔ， １Ｈ），４．８（ｍ， ２Ｈ）， ４．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．３（ｔ， ２Ｈ）， ３．２（ｔ， ２Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．７（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例３９７）
化合物番号ＩＩ−２５５およびＩＩ−２５５ａ〜ｂの調製
３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル．二ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍＬに溶解させた。溶液を７０ｍｂａｒにて７０℃で（触媒としてＲａ／Ｎｉ）の条件としてＨ−Ｃｕｂｅに通した。ＬＣＭＳにより生成物が生成していることが観察された。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アミノ−３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（３１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６１（ｄ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．６８（ｑ， ２Ｈ）， ３．２（ｄ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｍ， ３Ｈ）， ２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２５５ａ〜ｂを得た。
（実施例３９８）
化合物番号ＩＩ−２５６およびＩＩ−２５６ａ〜ｂの調製
アルコール（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＮａＨ（０．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。アクリル酸メチル（２．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を−７８℃で１時間、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを中性アルミナおよび溶離液として１〜２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭシステムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望のエステル０．８ｇを得た。エステル（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、室温で１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物１０８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ） δ（ｐｐｍ）： ８．６６（ｄ， ２Ｈ）， ７．８（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ７．０ ＆ ６．９（ｄ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．７（ｍ， １Ｈ）， ４．４（ｍ， ３Ｈ）， ３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．２４（ｍ， ４Ｈ）， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２５６ａ〜ｂを得る。
（実施例３９９）
化合物番号ＩＩ−２５７およびＩＩ−２５７ａ〜ｂの調製
２０％ＴＦＡ水溶液（２ｍＬ）中の２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）オキシラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出して、不純物を除去した。水層を凍結乾燥して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール５ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ） δ（ｐｐｍ）： ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３（ｍ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， １Ｈ）， ４．４５（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．３（ｔ， １Ｈ）， ４．０５（ｔ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５（ｍ， ３Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２５７ａ〜ｂを得る。
（実施例４００）
化合物番号ＩＩ−２５８およびＩＩ−２５８ａ〜ｂの調製
３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、窒素下でピリジン（０．５ｍＬ）中に仕込んだ。ＤＭＡＰ（９．７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、室温にした。ｔｅｒｔ−ブタノール（８４．８１ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍクエン酸（５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（１５．４ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．４９（ｄ， ２Ｈ）， ７．５３（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｔ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ） ， ５．５（ｍ， １Ｈ）， ４．６（ｔ， １Ｈ）， ４．２４（ｔ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， ３Ｈ）， ３．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３（ｄ， ２Ｈ）， ２．８９（ｍ， １Ｈ）， ２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， １．３９ ｓ（９Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２５８ａ〜ｂを得る。
（実施例４０１）
化合物番号ＩＩ−２５９およびＩＩ−２５９ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−４−イル）オキシラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン溶液（５ｍＬ）に加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除去して、粗製の油状生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール５ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５８（ｄ， ２Ｈ）， ７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．９１（ｍ， １Ｈ） ， ４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．５１（ｓ， ２Ｈ）， ４．２７（ｄ， １Ｈ）， ４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５８（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｓ， ６Ｈ）， ２．８９（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２５９ａ〜ｂを得る。
（実施例４０２）
化合物番号ＩＩ−２６０およびＩＩ−２６０ａ〜ｂの調製
メタンスルホン酸２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を水中７０％シクロプロピルアミン（５０ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、シクロプロピル−［２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ピリジン−４−イル−エチル］−アミン３００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５２（ｄ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ） ， ４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７６（ｄ， １Ｈ）， ３．７０（ｄ， １Ｈ）， ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．７４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３６（ｍ， ２Ｈ）， ０．３３（ｍ， ２Ｈ）， ０．２３（ｍ， ２Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２６０ａ〜ｂを得た。
（実施例４０３）
化合物番号ＩＩ−２６１およびＩＩ−２６１ａ〜ｄの調製
メタンスルホン酸２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピラジン−２−イル−エチルエステル（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、６−（２−アジド−２−ピラジン−２−イル−エチル）−９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ），７．０９（ｔ， １Ｈ）， ５．１（ｍ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ３．４５（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８４（ｍ， ２Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｄ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， １Ｈ）， １．９ ｍ（１｀Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２６１ａ〜ｂを得た。
（実施例４０４）
化合物番号ＩＩ−２６２およびＩＩ−２６２ａ〜ｂの調製
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン酸５．３ｍｇを遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．１（ｄ， ２Ｈ）， ７．３（ｄ， １Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．８（ｄ， ２Ｈ）， ４．０９（ｓ， ２Ｈ）， ３．６（ｄｄ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， ３Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３２（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーＩＩ−２６２ａおよびＩＩ−２６２ｂを得る。
（実施例４０５）
化合物番号ＩＩ−２６３およびＩＩ−２６３ａ〜ｂの調製
粉砕したＫＯＨ（２０．３６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）の溶液に、３−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完結した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを真空下で蒸発させ、得られた反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基）： ８．３２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５（ｄ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ），６．６３（ｄ， １Ｈ）， ４．８（ｄ， １Ｈ）， ３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９（ｔ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによりエナンチオマーＩＩ−２６３ａおよびＩＩ−２６３ｂを得る。
（実施例４０６）
化合物番号ＩＩ−２６４およびＩＩ−２６４ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）オキシラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびアンモニア水溶液（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。揮発物を減圧下で除去して、粗製の油状生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−アミノ−３−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール７ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６５（ｍ， ２Ｈ）， ８．４３（ｄｄ， １Ｈ）， ７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．８８（ｍ， ２Ｈ） ， ４．６７（ｄ， １Ｈ）， ４．５５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２９（ｔ， １Ｈ）， ３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９（ｍ， １Ｈ）， ３．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ３．１１（ｓ， ３Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２６４ａ〜ｂを得る。
（実施例４０７）
化合物番号ＩＩ−２６５およびＩＩ−２６５ａ〜ｂの調製
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）オキシラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン溶液（５ｍＬ）に加え、反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。溶媒を減圧下で除去して、粗製の油状生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール５０ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．７４（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｄ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｄｄ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ） ， ７．１（ｄ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９８（ｍ， ４Ｈ）， ２．７４（ｄ， ２Ｈ）， ２．７０（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．９８（ｓ， ６Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＩＩ−２６５ａ〜ｂを得た。
（実施例４０８）
化合物ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−５３およびＩＩＩ−２２３〜２２４をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／０５５８２８号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−２〜３をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／１２０７２０号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−４〜９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／１２０７１７号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−１０〜４６、ＩＩＩ−２０９〜２２０およびＩＩＩ−３２０〜３５２をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／０５１５０３号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−４７〜５１をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／１２７１７７号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−５２およびＩＩＩ−２２５〜２５３をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１０／０１９４１７号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−５４〜５８、ＩＩＩ−３５３〜３５５およびＩＩＩ−３５７をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６３号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−５９〜６１、ＩＩＩ−３５６およびＩＩＩ−３５８〜３６１をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６１号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−６２〜９８、ＩＩＩ−１８７〜１９７およびＩＩＩ−２５６〜２５８をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６２号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＩＩ−９９〜１３８、ＩＩＩ−１９８〜２０８、ＩＩＩ−２２１およびＩＩＩ−２８９〜３１９をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６４号に記載されている通りに合成した。
（実施例４０９）
化合物ＩＶ−２、ＩＶ−４〜７およびＩＶ−１０をＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６１号に記載されている通りに合成した。化合物ＩＶ−１、ＩＶ−３、ＩＶ−９、ＩＶ−１１−９２、ＩＶ−９４〜２０８およびＩＶ−２１１〜２４４は、以下の実施例４１０〜４１２におよびＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０３８１６１号に共に記載されている条件と同様の条件を用いて合成できる。
（実施例４１０）
化合物番号ＩＶ−８およびＩＶ−８ａ〜ｂの調製
１０−メチル−１，２，３，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−４ａ，７，８−トリアザ−ベンゾ［ｃ］フルオレン（１５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（５４４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物８（１４０ｍｇ）を得た。この生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより更に精製して、化合物８ａおよび８ｂを得た。化合物８ａ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８（ｄ， １Ｈ）， ３．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．５４（ｍ， １Ｈ）， ２．５４（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄ， １Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．５（ｑ， ２Ｈ）．化合物８ｂ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ４．３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８（ｄ， １Ｈ）， ３．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｍ， ４Ｈ）， ２．５４（ｍ， １Ｈ）， ２．５４（ｓ， ３Ｈ）， ２．５（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３（ｄ， １Ｈ）， １．９（ｍ， １Ｈ）， １．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．５（ｑ， ２Ｈ）。
（実施例４１１）
化合物番号ＩＶ−２０９およびＩＶ−２０９ａ〜ｄの調製
９−メチル−２，３，４，５，６，１０ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン（６００ｍｇ、２．６４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４４ｍｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−オキシラニル−ピリジン（６３９ｍｇ、５．２８６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（９−メチル−１，２，３，４，５，１０ｃ−ヘキサヒドロ−３ａ，６，７−トリアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−６−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノール４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｄ， ２Ｈ）， ８．２（ｄ， ２Ｈ）， ８．１（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｓ， １Ｈ）， ５．３８（ｍ， １Ｈ），５．０９（ｔ， １Ｈ）， ４．６８（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．４（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｍ， ４Ｈ）， ３．４３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＶ−２０９ａ〜ｄを得た。
（実施例４１２）
化合物番号ＩＶ−２１０およびＩＶ−２１０ａ〜ｄの調製
クロロアザカルボリン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４０４ｍｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で加え、同じ温度で１５分間撹拌した。３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（５４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルを用いる結晶化により精製して、生成物２００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＨＣｌ塩）： ８．８（ｓ， １Ｈ）， ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ７．８８（ｓ， ２Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ）， ４．９９（ｍ， ２Ｈ）， ４．４（ｄ， １Ｈ）， ３．７８（ｍ， ２Ｈ），３．４（ｍ， ２Ｈ）， ３．４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．２（ｍ， ３Ｈ）， １．８３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＩＶ−２１０ａ〜ｄを得た。
（実施例４１３）
化合物番号Ｖ−４からＶ−１３、Ｖ−１６からＶ−１７およびＶ−１９からＶ−２０は、以下の実施例４１４〜４２２に記載する条件と同様の条件を用いて合成できる。
（実施例４１４）
化合物番号Ｖ−１およびＶ−１ａ〜ｂの調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２１２．５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（６５０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をキラル分取ＨＰＬＣにより精製し分割した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．８（ｄ， ２Ｈ）， ８．０（ｄ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｓ ，１Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ）， ５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．７（ｄ， １Ｈ）， ４．５９（ｔ， １Ｈ）， ４．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９（ｄ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．４（ｍ， １Ｈ）， ３．２（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例４１５）
化合物番号Ｖ−２およびＶ−２ａ〜ｂの調製
２−（２，８−ジメチル−６−アザ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（７０．６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を十分に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、９−（２−アジド−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（１６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄ， ２Ｈ）， ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ ，２Ｈ）， ５．２３（ｍ １Ｈ）， ４．３７（ｄｄ，１Ｈ） ， ４．１９（ｍ， １Ｈ）， ３．６２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８（ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ ｍ， ２Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＶ−２ａ〜ｂを得た。
（実施例４１６）
化合物番号Ｖ−３およびＶ−３ａ〜ｂの調製
５−（２−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（粗製物）（７００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（９７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させて粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−アジド−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１ｍｇをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．５６（ｍ， ２Ｈ）， ８．１１（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６（ｔ， １Ｈ）， ７．２（ｓ ，１Ｈ）， ６．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．６７（ｄ， １Ｈ） ， ４．４７（ｄ， １Ｈ）， ４．３９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．３４（ｍ， １Ｈ） ， ３．１２（ｓ， ３Ｈ）， ３．１２（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＶ−３ａ〜ｂを得る。
（実施例４１７）
化合物番号Ｖ−１４およびＶ−１４ａ〜ｂの調製
１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、エチルブロモアセテート（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、これを室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）オキシ）酢酸（８０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をキラル分取ＨＰＬＣにより精製し分割した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．５（ｄ， １Ｈ）， ８．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．８（ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１（ｍ ，１Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１（ｄ， １Ｈ） ， ６．８８（ｄ， １Ｈ）， ４．８６（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｓ， １Ｈ） ， ４．３２（ｄ， １Ｈ）， ４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ）， ３．２（ｍ ，１Ｈ）， ３．０（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， １．６９（ｓ， ３Ｈ）。
（実施例４１８）
化合物番号Ｖ−１５およびＶ−１５ａ〜ｄの調製
２Ｎ ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ）中のエチル２−（２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エトキシ）アセテート（１７０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳにより検出した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エトキシ）酢酸（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．２（ｄ ，１Ｈ）， ７．０（ｄ， １Ｈ）， ５．０９（ｍ， ２Ｈ） ， ４．６（ｓ， １Ｈ）， ４．４５（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２９（ｍ， ２Ｈ）， ４．１９（ｍ， １Ｈ） ， ３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｄ， １Ｈ）， ３．７（ｔ， １Ｈ）， ３．２（ｄ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ ，１Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３４（ｍ，１Ｈ）， ２．０９（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＶ−１５ａ〜ｄを得る。
（実施例４１９）
化合物番号Ｖ−１８およびＶ−１８ａ〜ｄの調製
２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、コハク酸（１１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で室温にて撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エトキシ）−４−オキソブタン酸（９６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｄ， ２Ｈ）， ７．３３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ）， ６．０７（ｔ， １Ｈ）， ４．８（ｔ， ２Ｈ）， ４．５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｑ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．５４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．１（ｍ， ４Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＶ−１８ａ〜ｄを得た。
（実施例４２０）
化合物番号Ｖ−２１およびＶ−２１ａ〜ｂの調製
メシレート化合物（２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４３５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応の進行をＮＭＲによりモニターした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、６−（２−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３，９−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．４（ｑ， １Ｈ）， ７．２（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ），７．０１（ｄ， １Ｈ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ５．１３（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２６（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２（ｄｄ， １Ｈ）， ２．９（ｄ， １Ｈ）， ２．９３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．８３ ｍ（４，Ｈ）， ２．５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＶ−２１ａ〜ｂを得る。
（実施例４２１）
化合物番号Ｖ−２２およびＶ−２２ａ〜ｂの調製
メタンスルホン酸１−（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エチルエステル（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８８ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニターした。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬで４回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、５−［１−アジド−２−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エチル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（１３５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ＴＦＡ塩） δ（ｐｐｍ）： ８．６（ｄｄ， １Ｈ）， ８．１（ｔ， １Ｈ）， ７．９（ｔ， １Ｈ）， ７．３３（ｄｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．０６（ｔ， １Ｈ）， ５．３（ｔ， １Ｈ）， ４．７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．４（ｄｄ， ２Ｈ）， ４．３（ｍ， １Ｈ）， ３．８（ｍ， １Ｈ），３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．３４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．１（ｄ， ３Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりエナンチオマーＶ−２２ａ〜ｂを得る。
（実施例４２２）
化合物番号Ｖ−２３およびＶ−２３ａ〜ｄの調製
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１０−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール−７（１１ｃＨ）−イル）エチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬで５回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、７−（２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１０−メチル−２，３，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［７，８−ｂ］インドール（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， 遊離塩基） δ（ｐｐｍ）： ７．３２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９（ｄ， １Ｈ）， ５．０９（ｔ， １Ｈ）， ４．８（ｍ， １Ｈ）， ４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３（ｍ， １Ｈ）， ３．１（ｍ， １Ｈ）， ３．０（ｄ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， １Ｈ）， ２．４（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０（ｍ， １Ｈ）．キラルＨＰＬＣによる分離によりジアステレオマーＶ−２３ａ〜ｄを得る。
（実施例４２３）
化合物ＩＩ−２６６〜ＩＩ−２６９およびＩＩ−２７１〜ＩＩ−２９９は、本明細書に記載されている他の化合物と類似の様式で、および上記の一般法に一覧表示されているＰＣＴ公開公報を参照することにより合成することができる。
実施例Ｂ１：アドレナリン作動性受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定
アドレナリン作動性α２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体を使用した（Ｕｈｌｅｎ， Ｓ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３巻（１号）：９３頁、１９９８年）。本発明の化合物を、２．５ｎＭの［３Ｈ］ラウオルシンと共に２５℃にて６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのプラゾシンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ラウオルシンを決定した。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害パーセントを決定した。生化学的アッセイ結果を、表Ｂ１において特異的結合の阻害パーセントとして示す。
アドレナリン作動性α２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ａ受容体を使用した（Ｕｈｌｅｎ， Ｓ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、２７１巻：１５５８頁、１９９４年）。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＫ９１２は、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−１，３，４，５’，６，６’，７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’，３’−ジメチル−スピロ［２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩である。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１（２−（２，６−ジメトキシフェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩）の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害パーセントを決定した。生化学的アッセイ結果を、表Ｂ１において特異的結合の阻害パーセントとして示す。
アドレナリン作動性α１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット肝臓から得たラットアドレナリン作動性α１Ｂ受容体を使用した（Ｇａｒｃｉａ−Ｓ’ａｉｎｚ， Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１８６巻：７６０頁、１９９２年；Ｍｉｃｈｅｌ， Ａ．ら、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９８巻：８８３頁、１９８９年）。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プラゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プラゾシンを決定した。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害パーセントを決定した。生化学的アッセイ結果を、表Ｂ１において特異的結合の阻害パーセントとして示す。
アドレナリン作動性α１Ｄ
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α１Ｄ受容体を使用した（Ｋｅｎｎｙ， Ｂ．ら、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１５巻（６号）：９８１頁、１９９５年）。化合物を、０．６ｎＭの［３Ｈ］プラゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プラゾシンを決定した。１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表Ｂ１において特異的結合の阻害パーセントとして示す。
Figure 2014505737
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＊示されている場合、いくつかの化合物を、繰返しアッセイにおいて試験した（各データポイントを示す）。
Figure 2014505737
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＊示されている場合、いくつかの化合物を、繰返しアッセイにおいて試験した（各データポイントを示す）。
実施例Ｂ２、エクオリンおよびＧＴＰγＳ機能アッセイを使用した、組換えアドレナリン作動性α１Ｂ、アドレナリン作動性α２Ａ、アドレナリン作動性α２Ｂおよびアドレナリン作動性α１Ｄ受容体に対する機能活性
エクオリン機能アッセイによって、ヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ、アドレナリン作動性α２Ａ、アドレナリン作動性α１Ｂまたはアドレナリン作動性α１Ｄに対する、およびＧＴＰγＳアッセイによって、ヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体に対する本発明の化合物の機能活性を研究するために、アドレナリン作動性α２Ｂ、アドレナリン作動性α２Ａ、アドレナリン作動性α１Ｂまたはアドレナリン作動性α１Ｄ組換え受容体、ミトコンドリアのアポエクオリンおよびＧα１６を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、エクオリンアッセイのために使用した。組換えα２Ｂ受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞系を増幅させ、ＧＴＰγＳアッセイのために使用する膜を調製した。
下記の参照アゴニストを、アゴニストモードの参照リガンドとして、およびアンタゴニストモードの、阻害することが必要とされるアゴニストとしての両方で使用した。
Figure 2014505737
 エクオリンアッセイ手順：エクオリンアドレナリン作動性α１Ｂ（ＦＡＳＴ−００８Ａ）（図５）、アドレナリン作動性α２Ａ（ＦＡＳＴ−００６Ａ）（図３）またはアドレナリン作動性α２Ｂ（ＦＡＳＴ−００７Ａ）（図１、２、３、６）細胞を、抗生物質を有さない培地中で試験日前の１８時間増殖させた。次いで、これらの細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭのＥＤＴＡ）による穏やかなフラッシングによって剥離し、遠心分離によって回収し、「アッセイ緩衝液」（ＤＭＥＭ／ＨＡＭのＦ１２、ＨＥＰＥＳ＋０．１％ＢＳＡを有し、プロテアーゼ非含有）に再懸濁させた。細胞を、セレンテラジンｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に室温で少なくとも４時間インキュベートした。本発明の化合物を試験する前に、参照化合物による用量反応曲線を作成した。α１Ｂ参照アゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれ、シラゾリンおよびキナゾリン（ｑｉｎａｚｏｌｉｎｅ）であった。α２Ａ参照アゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれ、ＵＫ１４，３０４およびラウオルシンであった。α２Ｂ参照アゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれ、オキシメタゾリンおよびラウオルシンであった。
アゴニスト試験のために、５０μＬの細胞懸濁液を、９６ウェルプレート中に蒔いた５０μＬの試験化合物または参照アゴニスト上に注入した。このように得られた発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ６０００（ＦＤＳＳ６０００）を使用して記録した。アンタゴニスト試験のために、最初の注射後の１５分間のインキュベーションに続いて、そのＥＣ８０に相当する濃度の１００μＬの参照アゴニストを、１００μＬの細胞懸濁液および試験化合物の混合物上に注入した。このように得られた発光を、アゴニスト試験で使用したものと同じ照度計を使用して記録した。プレートに亘る、および異なる実験に亘る、記録した発光を標準化するために（「１００％シグナル」の決定）、ウェルのいくつかは、１００μＭのジギトニンまたは飽和濃度のＡＴＰ（２０μＭ）を含有した。プレートはまた、試験の検証の間に得たＥＣ８０と等しい濃度で参照アゴニストを含有した。
試験化合物のアゴニスト活性は、そのＥＣ１００濃度における参照アゴニストの活性の百分率として表した。試験化合物のアンタゴニスト活性は、そのＥＣ８０濃度における参照アゴニスト活性の阻害の百分率として表した。
化合物を、下記のナノモル濃度で、二連で、ヒトアドレナリン作動性α１Ｂ（ＦＡＳＴ−００８Ａ）、アドレナリン作動性α２Ａ（ＦＡＳＴ−００６Ａ）またはアドレナリン作動性α２Ｂ（ＦＡＳＴ−００７Ａ）においてアゴニストおよびアンタゴニスト活性について試験した。アゴニスト（ｎＭ）：０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００、３０００、１００００；アンタゴニスト（ｎＭ）：０．１５、０．５、１．５、５、１５、５０、１５０、５００、１５００、５０００。
ＧＴＰγＳアッセイ手順：手順を、下記によって行った。アッセイ緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬのサポニン、１ｍＭのＭｇＣｌ２］；膜［組換えＣＨＯ−Ｋ１−アドレナリン作動性α２Ｂ膜抽出物、氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で希釈し、１０μｇ／ウェルとし、氷上で保持する］；ＧＤＰ［アッセイ緩衝液で希釈し、３μＭの最終濃度を得る］；ビーズ［ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＮＱ０００１）、アッセイ緩衝液中で０．５ｍｇ／ウェルに希釈］；ＧＴＰγ３５Ｓ［（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液中で希釈し、０．１ｎＭの最終濃度を得る］；リガンド［グアンファシン（Ｔｏｃｒｉｓ、１０３０）（参照アゴニストとして）、およびラウオルシン（Ｔｏｃｒｉｓ、８９１）（参照アンタゴニストとして）、アッセイ緩衝液中で希釈］。膜をＧＤＰと混合（容量：容量）し、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。反応を開始する直前に、並行して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］を、ビーズと混合（容量：容量）した。
アゴニスト試験については、下記の試薬を、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェル中に連続的に加えた。５０μＬの試験または参照リガンド、２０μＬの膜：ＧＤＰミックス、１０μＬのアッセイ緩衝液および２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズミックス。アンタゴニスト試験については、下記の試薬を、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェル中に連続的に加えた。５０μＬの試験または参照リガンド、２０μＬの膜：ＧＤＰミックス、次いで室温での１５分間のインキュベーション後、１０μＬのヒストリカルＥＣ８０濃度の参照リガンド、および２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズミックス。
プレートをトップシールで覆い、オービタルシェーカー上で２分間混合し、次いで室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で４時間インキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーによって１分間／ウェルで計数した。
化合物を、ヒトアドレナリン作動性α２Ｂ受容体（ＦＡＳＴ−００７Ｇ）において、下記のナノモル濃度で、二連で、アンタゴニスト活性について試験した（図４）。アゴニストおよびアンタゴニスト（ｎＭ）：０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００、３０００、１００００。
インバースアゴニスト活性
ＳＰＡ３５Ｓ−ＧＴＰｇＳおよび放射性リガンド結合実験を、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ膜調製物で行った。化合物は、ＧＴＰｇ３５Ｓ結合機能アッセイ（ＦＡＳＴ−００６Ｇ）を使用して用量反応および二連で、ヒトアドレナリン作動性ａ２Ａ受容体においてインバースアゴニスト活性について試験した。図２８に示すように、化合物番号１２９ｄは、アドレナリン作動性α２Ａ受容体に対してインバースアゴニスト活性を示した。
（実施例Ｂ３）
細胞培養および細胞生存率アッセイ
１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、９６ウェルマイクロプレート中に１５０，０００細胞／ｃｍ２で播種する。２４時間後、細胞をＦＢＳから枯渇させ、実験の前に培養液中で２４時間保持する。ストック溶液は、カルシウムイオノフォア４−Ｂｒ−Ａ２３１８７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１００１０７）を２５ｍＭでＤＭＳＯに溶解させることによって調製する。次いで、細胞を、ビヒクルまたは本発明の化合物の存在下で、４−Ｂｒ−Ａ２３１８７（２μＭ）、過酸化水素（３００μＭ）またはミトコンドリア毒素ロテノン（２５μＭ）で２４時間処理する。細胞毒性検出ＫｉｔＰｌｕｓ（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によるＬＤＨ放出の測定によって、細胞死を決定する。細胞生存率は、細胞毒性検出ＫｉｔＰｌｕｓ（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によってＭＴＳテトラゾリウム（ＭＴＳ）を代謝する細胞の能力を測定することによって決定し、ＭＴＳの低減は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）によって評価する。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を１０ｎＭでスクリーニングする。Ｂｒ−Ａ２３１８７による実験についてのアッセイ結果を、未処理細胞（対照）、４−Ｂｒ−Ａ２３１８７−処理細胞（ビヒクル）、および本発明の化合物で処理した細胞とのＢｒ−Ａ２３１８７のコインキュベーションの、ＭＴＳの低減能力（細胞生存率）として示す（対照として１０μＭでｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）を３０分間使用）。このアッセイは、ミトコンドリア機能障害によって媒介される細胞死から保護する試験化合物の能力を評価する。アッセイにおいて、カルシウムイオノフォア４−Ｂｒ−Ａ２３１８７を使用して、細胞に負荷をかけ、ミトコンドリアにおいてカルシウムレベルを上昇させたが、これは脱分極および細胞死をもたらす。試験化合物を、４−Ｂｒ−Ａ２３１８７による負荷に反応して細胞死を防止するそれらの能力について評価する。
実施例Ｂ４、細胞培養および細胞生存能アッセイ
細胞培養。ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）誘発性野生型α−シヌクレイン（α−ｓｙｎ）遺伝子を安定的にトランスフェクトされたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、β−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）遺伝子を過剰発現している対照ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（Ｌ．Ｓｔｅｆａｎｉｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ａｔｈｅｎｓ、Ａｔｈｅｎｓ、Ｇｒｅｅｃｅからのギフト）と併せて、Ｖｅｋｒｅｌｌｉｓらによって記載されているように培養する。（Ｖｅｋｒｅｌｌｉｓ Ｋ、Ｘｉｌｏｕｒｉ Ｍ、Ｅｍｍａｎｏｕｉｌｉｄｏｕ Ｅ、Ｓｔｅｆａｎｉｓ Ｌ．（２００９年）、Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ α−ｓｙｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃａｓｐａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｏｎ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｄｅａｔｈ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１０９巻、１３４８〜１３６２頁）。この方法に従って、細胞を培養し、ＲＰＭＩ１６４０、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８および５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを補充した１０％ウシ胎仔血清中で保持する。α−ｓｙｎの発現を、ドキシサイクリン（２μｇ／ｍＬ）を有するストック培養液中で停止させる。実験手順のために、細胞を（４〜８×１０４細胞／ｃｍ２）で蒔き、ドキシサイクリンの非存在下および２０μＭのオールトランスレチノイン酸（ＲＡ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の存在下で分化させる。
生存能アッセイ：細胞を、９６ウェルプレート中で培養する。２４時間後、細胞を、ドキシサイクリンの非存在下でＲＡならびに本発明の化合物（０．１ｎＭおよび１０ｎＭ）で処理する。７日後、ＲＡおよび薬物を有する培地を、完全に置き換える。壊死細胞から培地への乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出によって、およびＭＴＳテトラゾリウム（ＭＴＳ）を代謝する細胞の能力を培養液中で１４日後に測定することによって、細胞生存能を測定する。ＬＤＨ漏出を、細胞毒性検出ＫｉｔＰｌｕｓ（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって評価し、ＭＴＳの低減を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）によって評価する。
α−シヌクレインおよびα−シヌクレイン凝集物の免疫ブロット法：α−シヌクレインを安定的に発現している細胞を、６ウェルプレート中でウェル毎に４×１０４細胞／ｃｍ２細胞の密度で培養する。細胞を分化させ、プレーティングの２４時間後、ｄｏｘの非存在下で本発明の化合物で１０ｎＭにて処理する。７日後、ＲＡを含有する新たに調製した培地中で薬物処理を繰り返す。１４日後、細胞を、冷たいＰＢＳで２回洗浄し、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭのＥＧＴＡ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＰＭＳＦ（ｐＨ７．４）、および１×プロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する溶解緩衝液中で溶解する。ライセートをホモジナイズし、４回の連続的凍結−融解サイクルに供し、膜を崩壊させる。Ｔｒｉｔｏｎ可溶性画分およびｔｒｉｔｏｎ不溶性ペレットを、４℃にて３０分間の１００，０００×ｇでの超遠心分離によって得る。それぞれの画分におけるタンパク質の濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって決定する。総画分、可溶性画分およびｔｒｉｔｏｎ不溶性画分からの試料を、１×試料緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１％グリセロール、１８０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．００３％ブロモフェノールブルー、および２％ＳＤＳ、ｐＨ６．８）中で沸騰させ、１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に充填し、ポリ二フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（０．２μＭ孔のｉｍｍｏｂｉｌｏｎ Ｂｉｏｒａｄ）に移す。膜を、５％乳を含有する１×ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および０．２％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１時間ブロックし、下記の一次抗体と共にブロッキング溶液中で、示した希釈度で４℃にて一晩インキュベートする。モノクローナル抗−α−シヌクレインα−ｓｙｎ−１（１：１０００；ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（Ｐｅｒｒｉｎ， Ｒ．Ｊ．、Ｐａｙｔｏｎ， Ｊ．Ｅ．、Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｄ．Ｈ．、Ｗｒａｉｇｈｔ， Ｃ．Ｌ．、Ｗｏｏｄｓ， Ｗ．Ｓ．、Ｙｅ， Ｌ．およびＧｅｏｒｇｅ， Ｊ．Ｍ．（２００３年）、Ｅｐｉｔｏｐｅ ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−α−＿ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓｙｎ−１ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．、３４９巻、１３３〜１３５頁）、およびモノクローナルビメンチン（１：１０００；ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）。一次抗体を、ＨＲＰに共役した二次抗−マウス抗体（１：５０００）で検出する。
ＲＮＡの単離およびＲＴ−定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）：α−ｓｙｎを安定的に過剰発現しているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、本発明の化合物（１０ｎＭ）で処理する。これらの細胞、および化合物で処理されていない対照細胞からの総ＲＮＡを、Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ ＲＮＡ抽出キット（ＯＭＥＧＡｂｉｏｔｅｋ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）を使用して抽出する。１μｇのＲＮＡを、Ｍ−Ｍｕｌｖリバーストランスクリプターゼ酵素（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を使用してｃＤＮＡに逆転写する。ヒトα−シヌクレインのためのＴＡＱＭＡＮプローブ（Ｈｓ００２４０９０６＿Ｍ１）およびＴＡＱＭＡＮ ｍａｓｔｅｒＭｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＭｘ３００５ＰリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、ｃＤＮＡ鋳型のＲＴ−ｑＰＣＲを行う。アルファ−チューブリンｍＲＮＡのレベルを使用して、試料間の総ＲＮＡの量を正規化する。倍率変化を、（Ｐｆａｆｆｌ， Ｍ．Ｗ．（２００１年）、Ａ ｎｅｗ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＲＴ−ＰＣＲ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ、２９巻、ｅ４５）によって記載されたように計算する。
（実施例Ｂ５）
インスリン分泌能力−ｉｎ ｖｉｔｒｏ
膵島単離およびラット膵島からのｉｎ−ｖｉｔｒｏでのインスリン放出：ラットの単離した膵島を、コラゲナーゼ消化によってラット膵臓から調製した。消化後、膵島を手で採取し、１０％（容量／容量）ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０組織培養培地と共に加湿雰囲気下でインキュベートした［Ｃａｒｔｅｒ ＪＤ、Ｄｕｌａ ＳＢ、Ｃｏｒｂｉｎ ＫＬ、Ｗｕ Ｒ、Ｎｕｎｅｍａｋｅｒ ＣＳ、（２００９年）「Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｒｏｄｅｎｔ ｉｓｌｅｔ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｓｓｅｓｍｅｎｔ」、Ｂｉｏｌ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｏｎｌｉｎｅ、１１巻（１号）：３〜３１頁］。Ｉｎ−ｖｉｔｒｏでのインスリン分泌を、静的インキュベーションにおいて測定した。実験の前に、膵島を、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．８ｍＭのグルコースおよび０．５％ウシ血清アルブミンからなるクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液中で３７℃にて１時間プレインキュベートした。培地に１００％ＣＯ２を１５分間供給し、一定のｐＨを得た。次に、１５の膵島の群を、グルコース（低グルコースとして２．８ｍＭ、または高グルコースとして２０ｍＭ）、化合物番号１２９ｄ、クロニジン、ヨヒンビンまたはノルエピネフリンを示されたように補充したクレブス−リンゲル緩衝溶液（１ｍＬ）中で３７℃にて６０分間インキュベートした。インキュベーションの直後に、ＥＬＩＳＡ（Ｍｅｒｃｏｄｉａ）によるインスリン含有量の分析のために、培地の一定分量を取り出した。図６および７は、ノルエピネフリンまたはクロニジンと競争した、化合物番号１２９ｄの存在下でのインスリン放出の用量比例的増加を示す。
（実施例Ｂ６）
インスリン分泌能力−ｉｎ ｖｉｔｒｏ
α２Ａおよびα２Ｂ混合アンタゴニスト（例えば、化合物番号１２９ｄ）のインスリン分泌能力および／またはグルコース低下作用を示すために、クロニジン（α２Ａアゴニスト）誘発、ノルエピネフリン（α２Ａの天然リガンド）誘発、グルコース誘発、および自然発症（アゴニストなし）高血糖性ラット（正常なＷｉｓｔａｒ系ラットまたは肥満症を有する自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ．ＯＢ））モデル、ならびにノルエピネフリン誘発および自然発症（アゴニストなし）高血糖性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）モデルを含めて、いくつかの動物モデルを使用した。これらのモデルおよびこれらの病態生理学は、例えば、Ｋｕｈｎ Ｃ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．、２６巻：４９１〜４９５頁（１９８７年）；Ｖｅｌｌｉｑｕｅｔｔｅ Ｒ．Ａ．およびＥｒｎｓｂｅｒｇｅｒ Ｐ， Ｊ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、３０６巻：６４６〜６５７頁（２００３年）；Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎ Ａ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２７巻：２１７〜２２０頁（２０１０年）；Ｃｈｅｎ Ｂ．ら、Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ．．Ｍｅｄ．、２３６巻：３０９〜４１４頁（２０１１年）；およびＳａｐｅｒｓｔｅｉｎ Ｒ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、３９巻：４４５〜４５１頁（１９９０年）に報告された。可能性のある血糖低下作用を除外するために、正常血糖のラットを使用した。雄性または雌性の１６週齢の自然発症高血圧肥満ラット（ＳＨＲ．ＯＢ）、１０週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットおよび１０週齢の雄性ｏｂ／ｏｂマウスを、これらの研究において利用した。標準的な実験動物用飼料および逆浸透（ＲＯ）水への自由なアクセスを全てのラットに与えた。動物の収容および摂食、実験法および処分を含めたこの作業の全ての態様は、全体的にＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ． Ｃ．、１９９６年）によって行った。
クロニジン誘発高血糖性ラットモデルにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用：
別々の研究において、６時間絶食させたＳＨＲ．ＯＢまたはＷｉｓｔａｒ系ラットを、それらのベースラインの血中グルコースレベルによって無作為化し、いくつかの群に分割したが、群について４匹の「ｎ」は、実験計画によって決まる。全ての供試薬剤を無菌食塩水または適当な溶媒に溶解させ、皮下（ＳＣ）、経口（ＰＯ）または腹腔内（ＩＰ）に示されたように投与した。食塩水単独を、ＳＣ経路を介してビヒクル群に投与した。０（ビヒクル）、６ｍｇ／ｋｇおよび１８ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物番号１２９ｄをＳＨＲ．ＯＢラットに；ならびに０（ビヒクル）、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの用量をＷｉｓｔａｒ系ラットに、−３０分においてＳＣ経路を介して投与した。ＳＨＲ．ＯＢおよびＷｉｓｔａｒ系ラットの両方において、高血糖症を、０．０５ｍｇ／ｋｇの用量でＰＯ経路を介してクロニジンで０分において誘発した。全ての研究時点において、血中グルコースレベルを、ワンタッチグルコースメーター（Ｌｉｆｅｓｃａｎ、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）によって測定した。尾の先端を鋭いハサミによって切断し、一滴の血液を穏やかにしぼり出した。グルコースストリップを、手に持ったグルコースメーターのスロット中に挿入し、一滴の血液をストリップに加えた。２０秒以内に、装置は、血中グルコースレベルを決定した。血中グルコースレベルは、−３０分、０分、１５分、３０分、６０分および１２０分に記録した。結果を、図１および２に示す。
ノルエピネフリン誘発高血糖性ラットモデルにおける血中グルコースおよび血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用：
全ての実験条件および実験手順は、ノルエピネフリンを、ＩＰ経路を介してクロニジンの代わりに１ｍｇ／ｋｇの用量で与えたことを除いて、ＳＨＲ．ＯＢおよびＷｉｓｔａｒ系ラットにおけるクロニジン誘発高血糖性ラットモデルの実験条件および実験手順と同一である。化合物番号１２９ｄを、単回用量（１５ｍｇ／ｋｇまたは１８ｍｇ／ｋｇ）でＳＣ経路を介して試験した。グルコースについてのデータを図３および４に示す。さらなる研究において、血中グルコースおよび血清インスリンレベルの両方を、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのＳＣ用量の化合物番号１２９ｄで同じ研究において測定した。ＳＨＲ．ＯＢラット（ｎ＝８／群）における結果を、図９および１０に示し、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（ｎ＝６／群）における結果を図１１および１２に示す。
ノルエピネフリン誘発ｏｂ／ｏｂマウスモデル高血糖症における血中グルコースおよび血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用：
ｏｂ／ｏｂマウスによる研究、全ての実験手順は、ノルエピネフリン誘発高血糖性ラットモデルのそれと同一であり、化合物番号１２９ｄを、ＳＣ経路を介して３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。図１３において血中グルコースについてのデータ、および図１４において血清インスリンについてのデータを示した。群毎時点毎に使用したマウスの数は３匹である。
ｏｂ／ｏｂマウスモデル自然発症高血糖症における血中グルコースおよび血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用（ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）なし）：
全ての実験手順は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて行われた研究の実験手順と同一であるが、ノルエピネフリンを０分において与えなかった。ＳＣ経路を介した３０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物番号１２９ｄを、−３０分において投与した。図１５において血中グルコースについてのデータ、および図１６において血清インスリンについてのデータを報告した。各時点で群毎に使用したマウスの数は３匹である。
グルコース誘発（経口グルコース耐性試験−ＯＧＴＴ）高血糖性ラットＳＨＲ．ＯＢモデルにおける血中グルコースおよび血清インスリンレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用：
Ｃｈｅｎら、Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ．．Ｍｅｄ．、２３６巻：３０９〜４１４頁（２０１１年）によって報告されるように、全ての実験手順は、グルコースを、０分において６ｇ／ｋｇの用量で経口経路を介してノルエピネフリンの代わりに与えた以外は、ＳＨＲ．ＯＢラットにおけるノルエピネフリン誘発高血糖症の実験手順と同一である。化合物番号１２９ｄを、血中グルコースについては図１７に示す用量で、血清インスリンについては図１８に示す用量でＳＣ経路を介して試験した。群毎に使用されたラットの数は８匹である。
ＳＣ経路を介してＳＨＲ．ＯＢまたはＷｉｓｔａｒ系ラットに投与したとき、化合物番号１２９ｄは、クロニジンまたはノルエピネフリン負荷の後３０分までに血中グルコースレベルを顕著に低減させ、その作用は全研究期間に亘り明らかであった（図１、２、３、４、９および１１）。血中グルコースレベルに対する同一の作用が、ノルエピネフリン誘発高血糖性ｏｂ／ｏｂマウスにおいて見出された（図１３）。これらの作用は、用量依存的で明白である。化合物番号１２９ｄのグルコース低下作用は、Ｗｉｓｔａｒ系ラットと比較したときに、代謝症候群の動物モデルであるα２Ａ刺激されたＳＨＲ．ＯＢラットにおいてロバストである。血中グルコースレベルの低減と一致して、９６ｄは、全てのこれらのモデルにおいてインスリン分泌を比例的に増加させた（図１０、１２および１４）。１２９ｄは、ノルエピネフリンの非存在下でさえも血中グルコースレベルを低下させ（ｏｂ／ｏｂマウスは、自然発症（中等度）高血糖性である）（図１５）、１２９ｄは、インスリン分泌を比例的に増強した（図１６）ことがまた見出された。興味深いことに、化合物番号１２９ｄは、インスリン分泌を促進した（図１８）が、ＳＨＲ．ＯＢラットにおいて行ったＯＧＴＴ試験においてより高い用量で血中グルコースレベルを低減させず（図１７）、これは、インスリン分泌における１２９ｄの役割は明白であるが、この特定のモデルにおいてインスリン感受性を改善し得ないことを示唆する。
正常血糖のラットにおける血中グルコースレベルに対する化合物番号１２９ｄの作用：
高血糖症のラットモデルによる研究に加えて、血中グルコースレベルに対する高用量（１８ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）での化合物番号１２９ｄの作用をまた、代謝症候群の動物モデルである正常血糖のＳＨＲ．ＯＢラットにおいて試験した。これは、正常血糖のラットにおいて可能性のある血糖低下作用を除外するためである。この研究における実験プロトコールは、ラットが正常血糖であり、０分においてクロニジンもノルエピネフリンも投与しなかったことを除いて、他の研究の実験プロトコールと同一である。結果を図５に示すが、１８ｍｇ／ｋｇ用量としての化合物番号１２９ｄが、正常血糖のラットにおいて血中グルコースレベルを低減させず、低血糖症をもたらしもしなかったことをこれは例示する。
化合物番号１２９ｄは、クロニジン／ノルエピネフリン誘発高血糖症を顕著に予防したが、これはこの化合物が、糖新生またはグリコーゲン分解またはこれら両方（膵外性作用である）を遮断することによって肝臓のグルコース産生を防止または停止させることができることを示唆する。
化合物番号１２９ｄは、ｉｎ−ｖｉｔｒｏの膵臓β細胞モデルにおいてナテグリニド／メグリチニド誘発インスリン放出を増強した（図８）。この発見は、化合物番号１２９ｄが別の抗糖尿病剤、例えば、分泌促進物質、増感剤および／または他の薬剤と組み合わせて使用し得ることを示唆する。
（実施例Ｂ７）
血圧低下能力−ｉｎ ｖｉｖｏ
α２Ａおよびα２Ｂ混合アンタゴニスト（例えば、化合物番号１２９ｄ）の血圧低下作用を示すために、雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を使用した。ＳＨＲラットを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で麻酔した。左頸動脈を、ポリウレタンチューブ（長さ１２ｃｍ；ＰＵ−４０、カタログ番号ＢＢ５２０−４０、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｏｄｉｔｉｅｓ、Ｉｎｃ．）と連結されたポリエチレンカテーテル（長さ３８ｃｍ；ＰＥ６０、Ｐｏｒｔｅｘ、Ｌｔｄ．）でカニューレ処置し、ポリウレタンチューブは皮膚下を貫通させ、うなじにおいて外に出した。動脈カニューレを、スイベルシステムを介して圧力トランスデューサーに連結し、平均動脈圧および心拍数の連続記録の間に自由に歩き回ることを可能とした。動物は、回復の間に食物および水を自由に利用できるようにして個々に収容した。翌日、動脈カニューレを、Ｓｔａｔｈａｍ（Ｐ２３×Ｌ）圧力トランスデューサーを介して、ＮＥＣ／Ｓａｎ−Ｅｉ増幅器、ならびに直接の平均動脈圧および心拍数測定のためのデータ収集および分析システム（Ｐｏｗｅｒ Ｌａｂ８／ＳＰ）に連結した。収縮期血圧に対する化合物番号１２９ｄの作用を決定するために、経口またはｉ．ｖ．急速投与またはｉ．ｖ．漸増用量の３０分毎の化合物の投与を行い、図１９（経口）、図２０（ｉ．ｖ．、急速投与）および図２１（ｉ．ｖ．、漸増用量）に示す時点において収縮期血圧をモニターした。図１９、図２０および図２１に示すように、ベースラインデータを、０〜１２０分の時点の間に集めた。化合物番号１２９ｄを、１２０分において投与した。化合物の作用を１２０分から２５５分までモニターした。
化合物番号１２９ｄを経口（１０ｍｇ／ｋｇ）またはｉ．ｖ．急速投与（１ｍｇ／ｋｇ）またはｉ．ｖ．漸増用量（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ、３０分毎）で試験したとき、その収縮期血圧低下作用はロバストであり（図１９、図２０および図２１）、これは、化合物番号１２９ｄが、２型糖尿病または肥満症または代謝症候群が高血圧症とクラスター化する病理学的状態の管理のための有望な薬剤であることを示唆する。
（実施例Ｂ８）
他の分泌促進薬物による相乗作用の研究
上記のセクション（インスリン分泌能力−ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において言及した方法と同様に、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ケタミンおよびキシラジン（ｘｉｌａｚｉｎｅ）の混合物（１：１）で麻酔し、それらの腹壁を切開した。コラゲナーゼ（２ｍｇ／ｍｌ）を含有する１０ミリリットルのハンクス緩衝食塩水を、ラットの総胆管中に注射した。温浸溶液で膨らんだ膵臓をすばやく切除し、３７℃での１２分〜１４分間のインキュベーションのために、溶液と共にプラスチック培養ビン中に浸した。得られた温浸された懸濁液を、０．２％ウシ血清アルブミンを補充したハンクス緩衝液で洗浄した。膵島を、勾配遠心分離（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７）によってラットから得た。その後、膵島をＲＰＭＩ培地中で２４時間培養し、試験のために集めた。異なる分泌促進薬物、例えば、スルホニル尿素（ナテグリニド、メグリチニドクラス）またはスルホニル尿素（グリベンクラミド（第二世代スルホニル尿素）もしくはグリメピリド（第三世代スルホニル尿素））を、化合物番号１２９ｄと共に試験し、相乗作用を見出した（図８、図２３および図２４）。
化合物番号１２９ｄは、ｐＥＲＫ１／２を遮断する。ウエスタンブロッティングのために、全細胞抽出物、細胞を氷冷のＰＢＳおよび溶解緩衝液を有するライセートで洗浄し、かき取ることによって集めた。ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬キットを使用して、タンパク質濃度を決定した。３０μｇのタンパク質を含有する細胞ライセートを、１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で電気泳動させ、次いでＰＶＤＦ膜上に移した。膜をＴＢＳＴですすぎ、それに続いてｐ−ＥＲＫ（マウス、１／１０００、ＳＣＢＴ）またはＥＲＫ（ウサギ、１／１０００、ＳＣＢＴ）と共にそれぞれ、２時間または１時間室温でインキュベートした。ＴＢＳＴで洗浄した後、それぞれ、抗−マウスまたは抗−ウサギＨＲＰ抗体（１：５０００；Ｒｏｃｋｌａｎｄ）と共に、膜を１時間インキュベートした。免疫反応バンドを、ＥＣＬウエスタンブロッティング検出（ＰＩＥＲＣＥ）によって可視化した。図２５（ウエスタンブロット）に示すように、化合物番号１２９ｄは、ラット膵島においてｐＥＲＫ１／２ノルエピネフリンが媒介する作用を遮断した。
（実施例Ｂ９）
ヒト臨床試験
血中グルコースレベルが、メトホルミンの使用に関わらず最適以下で管理されたままである成人発症２型糖尿病患者の臨床試験において、化合物を研究する。研究は、対応するプラセボに対して活性化合物を比較し、主目的は、活性化合物とプラセボとの間のベースラインから研究の終わりまでの平均ヘモグロビンＡ１ｃの変化を比較することである。
全体に亘る全ての参照文献、例えば、刊行物、特許、特許出願および刊行された特許出願は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
上記の発明を、理解を明確化する目的で例示および一例として少し詳しく記載したきたが、特定の軽微な変更および修飾が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (115)

  1. 血中グルコースレベルの制御を必要としている個体において血中グルコースレベルを制御する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2014505737
     またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを該個体に投与することを含み、
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノまたはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである、方法。
  2. 前記個体において血中グルコースレベルを低減させる、請求項１に記載の方法。
  3. 投与に続いて０．５時間超の間、前記個体において血中グルコースレベルを低減させる、請求項２に記載の方法。
  4. 前記個体において血中グルコースレベルを安定化する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. （ｉ）インスリン分泌の増加および／または（ｉｉ）血流へのインスリン放出の促進を必要としている個体において、（ｉ）インスリン分泌を増加させ、かつ／または（ｉｉ）血流へのインスリン放出を促進する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2014505737
     またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを該個体に投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノまたはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである、方法。
  6. インスリン分泌を増加させる、請求項５に記載の方法。
  7. 血流へのインスリン放出を促進する、請求項５に記載の方法。
  8. 前記個体が、インスリン分泌障害を伴う疾患もしくは状態を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記個体が、インスリン分泌障害を伴い疾患もしくは状態を発症する１つまたは複数の危険因子を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記投与が、前記個体における血圧の減少をもたらす、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. インスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要としている個体に有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2014505737
     またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノまたはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１４ａ、およびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである、方法。
  12. インスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態の発生を遅延させる方法であって、該方法は、該遅延を必要としている個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2014505737
     またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノまたはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである、方法。
  13. 前記疾患もしくは状態が、２型糖尿病である、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 前記個体が、２型糖尿病の標準的処置に反応性ではない、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記疾患もしくは状態が、グルコース不耐性である、請求項１１または１２に記載の方法。
  16. 前記疾患もしくは状態が、代謝症候群である、請求項１１または１２に記載の方法。
  17. １種または複数の抗糖尿病剤を必要としている個体に、１種または複数の抗糖尿病剤を投与することをさらに含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗糖尿病剤の少なくとも１つが、インスリン増感剤である、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの１つが、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の３つが、独立に、ＣＲ６である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの２つが、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵの他の２つが、独立に、ＣＲ６である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵがそれぞれ独立に、ＣＲ６である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  22. Ｑが、
    非置換アリール；
    非置換ヘテロアリール；
    ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシル、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１８およびＳＯ２Ｒ１８からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいは
    ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシル、Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＳＲ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１８およびＳＯ２Ｒ１８からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
    Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１８は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
    ｔは、１、２または３であり、
    Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）−アリール；−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｘが、ＣＲ６ａであり、各Ｒ６ａが、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ６ａが、Ｈである、請求項２４に記載の方法。
  26. 各Ｒ６が、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. Ｘが、Ｎである、請求項２３に記載の方法。
  28. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれＨである、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. Ｒ８が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項３１に記載の方法。
  33. Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  34. Ｒ７が、Ｈであり、Ｒ８が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  35. Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８が、Ｈ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２または−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  36. Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８が、Ｈまたはヒドロキシルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｒ７が、Ｈであり、Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｒ７が、メチルであり、Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｒ７が、Ｈであり、Ｒ８が、ＮＨ２である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒ７が、Ｈであり、Ｒ８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｒ１０が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨである、請求項２３から４１のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｒ９およびＲ１０の１つが、Ｈであり、他が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２３から４１のいずれか一項に記載の方法。
  46. Ｑが、
    非置換ピリジル；
    非置換ピリミジル；
    非置換ピラジニル；
    非置換フェニル；
    非置換イミダゾリル；
    非置換トリアゾリル；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジル；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリミジル；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピラジニル；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているイミダゾリル；あるいは
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているトリアゾリルである、請求項２３から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
    Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−ＯＣ（Ｏ）−アリール；−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  48. Ｘが、ＣＨである、請求項４７に記載の方法。
  49. Ｘが、Ｎである、請求項４７に記載の方法。
  50. Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. Ｒ２ａが、Ｈであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成する、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. Ｒ３ａが、Ｈである、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. Ｒ６およびＲ６ａがそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項４７から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項４７から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. Ｑが、
    非置換ピリジル；
    非置換ピリミジル；
    非置換ピラジニル；
    非置換フェニル；
    非置換イミダゾリル；
    非置換トリアゾリル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいは
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである、請求項４７から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ａ−ＩＩＩＤ）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
    Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｘが、ＣＨである、請求項５７に記載の方法。
  59. Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３である、請求項５７または５８に記載の方法。
  60. Ｒ６およびＲ６ａがそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. Ｑが、
    非置換ピリジル；
    非置換ピリミジル；
    非置換ピラジニル；
    非置換フェニル；
    非置換イミダゾリル；
    非置換トリアゾリル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリジル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピリミジル；
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているピラジニル；あるいは
    ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３で置換されているフェニルである、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ａ−ＩＩＩＥ−２）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  65. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の他の４つが、独立に、ＣＲ４である、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｙ５が、ＣＨであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つが、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４である、請求項６４に記載の方法。
  67. 各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＯＣＨ３である、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３である、請求項６４から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. Ｒ６が、ＣＨ３またはクロロである、請求項６４から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、請求項６４から６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項６４から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ａ−ＩＩＩＥ−６）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成し、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｑは、
    Figure 2014505737
     であり、
    式中、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３であり、
    Ｚ５およびＺ１０はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ４ａであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  73. Ｑが、
    Figure 2014505737
     からなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３である、請求項７２または７３に記載の方法。
  75. Ｒ６が、ＣＨ３またはクロロである、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、請求項７２から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. Ｒ８が、ヒドロキシルである、請求項７２から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｃ−ＩＡ）化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ハロゲン原子およびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
    Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシル；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；またはＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸの２つ以下が、Ｎであるように、Ｘ１、Ｘ２およびＸはそれぞれＮまたはＣＨであり、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  79. Ｘ１、Ｘ２およびＸのそれぞれが、ＣＨである、請求項７８に記載の方法。
  80. Ｒ６が、ＣＨ３またはクロロである、請求項７８または７９に記載の方法。
  81. Ｒ７およびＲ８が、Ｈである、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りの３つが、ＣＲ４であり、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である、請求項７８から８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. Ｙ１、Ｙ３およびＹ４のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり、Ｙ２が、Ｎである、請求項７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり、Ｙ３が、Ｎである、請求項７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
  85. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｄ−ＩＩＡ−１）、（Ｅ−ＩＩＡ−１）、（Ｅ−ＩＩＡ−２）、（Ｆ−ＩＩＡ−１）、（Ｆ−ＩＩＡ−２）、（Ｇ−ＩＩＡ−１）、または（Ｇ−ＩＩＡ−２）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ハロゲン原子およびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロゲン原子およびヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、
    Ｒ７は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ；ヒドロキシル；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の２つ以下が、Ｎであるように、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  86. Ｒ６が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはハロである、請求項８５に記載の方法。
  87. Ｒ７およびＲ８が、Ｈである、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つが、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の残りの３つが、ＣＲ４であり、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＨ３である、請求項８５から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. Ｙ１、Ｙ３およびＹ４のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり、Ｙ２が、Ｎである、請求項８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり、Ｙ３が、Ｎである、請求項８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
  91. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｂ−Ｉ）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、Ｒ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
    ｔは、１、２または３であり、
    Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ８は、アジド、アシルアミノ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ；カルボキシルで置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
    またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  92. Ｘが、ＣＲ６ａであり、各Ｒ６ａが、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１に記載の方法。
  93. 各Ｒ６が、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１または９２に記載の方法。
  94. Ｘが、Ｎである、請求項９１に記載の方法。
  95. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれＨである、請求項９１から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. Ｒ７が、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１から９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. Ｒ８が、アジドである、請求項９１から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. Ｒ１０が、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９１から９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. Ｑが、
    非置換アリール；
    非置換ヘテロアリール；
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいは
    ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール
    である、請求項９１から１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記化合物が、表Ｉ、表ＩＩ、表ＩＩＩ、表ＩＶもしくは表Ｖから選択されるものであるか、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記化合物が、化合物番号１〜３４３、ＩＩ−１〜ＩＩ−２６５、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３６８、ＩＶ−１〜ＩＶ−２４４もしくはＶ−１〜Ｖ−２３、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記化合物が、化合物番号１２９ｄ、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記化合物が、
    Figure 2014505737
    Figure 2014505737
     からなる群から選択されるものであるか、またはその塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記化合物が、アドレナリン作動性受容体α２Ａに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ａのアンタゴニストであり、前記化合物が、（ａ）またアドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストであるか、あるいは（ｂ）前記化合物が、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではなく、前記化合物が、前記個体において血圧を低下させる第２の薬剤と併せて投与される、請求項１から１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記化合物が、アドレナリン作動性受容体α２Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記化合物が、アドレナリン作動性受容体α１Ｂに結合し、かつアドレナリン作動性受容体α１Ｂのアンタゴニストである、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  109. 前記化合物が、アドレナリン作動性受容体α２Ｂのアンタゴニストではなく、前記化合物が、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または任意のこれらの組合せと併せて投与される、請求項１０６に記載の方法。
  110. （ｉ）式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、ＳＯ２Ｒ１ａおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａまたはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ１ａは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１またはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ４ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ５ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ５ａ（存在する場合）は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ１と一緒になって、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成するか、あるいはＲ４ａ（存在する場合）と一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ（存在する場合）はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル、または任意選択で置換されているアリールであり、
    ｎおよびｍはそれぞれ１であるか、またはｎは０であり、かつｍは１であるか、またはｎは１であり、かつｍは０であり、
    Ｘ１、Ｘ２、ＸおよびＵはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ６であり、
    各Ｒ６は、独立に、Ｈ；ヒドロキシル；ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ２〜Ｃ５アルケニル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシ；または任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ヒドロキシル；アジド；アミノアシル、カルボキシル；カルボニルアルコキシ；Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２；ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；ＳＯ２Ｒ１３；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−アリール；任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；アミノもしくはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；またはカルボキシルで任意選択で置換されている−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１４ａおよびＲ１５ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｑは、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである］
    または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法による使用説明書を含む、キット。
  111. （ｉ）式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物：
    Figure 2014505737
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ５アルケニル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ２ａまたはＲ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ２ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｒ３ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ１と一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分またはブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）部分を形成し、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６ａであり、
    Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ；ハロ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびペルハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル；任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルコキシまたは任意選択で置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル、または任意選択で置換されているアリールであるか、あるいはＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ９と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール；またはアミノで任意選択で置換されている−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン環またはカルボニル部分を形成するか、あるいはＲ１０と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ９は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ７と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し（Ｒ８およびＲ１０が一緒になって、結合を形成するとき）、
    Ｒ１０は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ８と一緒になって、結合を形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｒ１３は、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５アルキレンを形成し、
    Ｑは、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール；あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロ−置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、シアノ、カルボキシル、アミノアシルおよびアシルアミノからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである］
    または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）請求項４７から５６のいずれか一項に記載の方法による使用説明書を含むキット。
  112. 化合物番号６、９〜１２、１４、１６〜２１、２３〜２８、３９〜４２、４４〜５９、６３〜７２、７５〜８２、１０４、１０８〜１３１、１３３〜１７１、１７３〜１７９、１８７〜１９３、１９５〜１９８、２２０、２６９〜２７１、２７３〜２８７、２９０〜３８、３４０〜３４３、ＩＩ−１〜ＩＩ−２６５、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３６８、ＩＶ−１、ＩＶ−３、ＩＶ−８〜ＩＶ−２４４、もしくはＶ−１〜Ｖ−２３からなる群から選択される化合物、またはその塩。
  113. 請求項１１２に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  114. （ｉ）請求項１１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）それを必要としている個体において血中グルコースを制御し、それを必要としている個体においてインスリン分泌を増加させ、かつ／またはインスリン分泌の増加に反応性の疾患もしくは状態を処置することにおける使用の説明書を含むキット。
  115. 前記疾患もしくは状態が、２型糖尿病、グルコース不耐性および代謝症候群からなる群から選択される、請求項１１４に記載のキット。
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