CN103476416A - 治疗高血压的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了氢化的吡啶并[4，3-b]吲哚类、吡啶并[3，4-b]吲哚类和氮杂
Figure DDA0000398010080000011
并[4，5-b]吲哚类。所述化合物可以结合并成为肾上腺素受体α2B拮抗剂。所述化合物也可结合并拮抗肾上腺素受体α1B。所述化合物可以发现用于治疗，例如用于(i)降血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收。所述化合物也可以用于治疗对血压降低有响应或预期有响应的疾病或病症。具体描述了所述化合物用于治疗心血管疾病和肾脏疾病的用途。

Description

治疗高血压的化合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年2月18日提交的美国临时专利申请号61／444,642、2011年2月18日提交的美国临时专利申请号61／444,655、2011年2月18日提交的美国临时专利申请号61／444,659、2011年3月30日提交的美国临时专利申请号61／469,664、2011年8月31日提交的美国临时专利申请号61／529,745、2011年8月31日提交的美国临时专利申请号61／529,816、2011年11月22日提交的美国临时专利申请号61／562,927和2011年11月22日提交的美国临时专利申请号61／562,938的优先权，其各自的内容整体引入本文作为参考。
发明背景
高血压是能够损害重要器官例如心脏和肾脏以及身体其它部分例如中枢神经系统的严重病症。患有高血压的个体可能患有(或者面临发病风险)危险的疾病例如冠心病和肾功能衰竭。高血压，其是心血管疾病致死率的主要的可修正的风险因素，造成全世界每年有超过700万人死亡。
高血压在发达国家是最常见的慢性医疗病症以及医生出诊和使用处方药治疗的最常见适应证。在美国有超过五千万个体患有高血压，而全世界有超过十亿的个体患有高血压，并且随着人群年龄的增长，总体患病率可能继续增加。
不幸地是，尽管血压控制的重要性和有多种抗高血压药可用，但对高血压的治疗依然欠佳。来自最近的国家卫生和营养调查数据指出仅有34％的高血压患者具有其治疗目标的血压。此外，其显示大部分高血压患者需要两种或多种抗高血压药来达到其目标血压。尽管对多种不同种类的抗高血压药有最佳的顺应性，仍然有相当一部分患者不能够达到其目标血压。顽固性高血压，定义为尽管使用了三种或多种抗高血压药物仍然升高的血压，其总体患病率是未知的，但是少数研究提示其是从初级保健机构的5％-16％至肾脏病诊所的高于50％之间的范围内。提供的数据提示，年龄的增长和肥胖是顽固性高血压发病的重要风险因素，已经预期，该病症的总体患病率有可能因为人群的人口统计学变化而增长。
随着年龄增长收缩压倾向于升高，且收缩压是一项重要的健康指征，在老年人中表现突出(Duprez，Am.J.Med.121：179-184(2008))。已经发现，其在大血管例如大动脉随着年龄增长丧失弹性且较少能够缓冲心输出量的脉动性质时发生。存在对在这些临床机构中的患者例如患有伴随低舒张压的收缩期高血压患者进行治疗的需要(Franklin等人J.Hypertension29：1101-1108(2011)。
代谢综合征是包括肥胖、高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血糖升高的一组疾病。患有这系列疾病的个体面临糖尿病、心脏疾病和中风的更高风险。能够治疗不止一种这些疾病的药物是合乎需要的。
高血压危症，定义为导致器官损害(即肺水肿、肾损伤、视觉损伤、颅内出血或脑病)相关联的血压的剧烈升高。高血压危症的治疗涉及使用静脉内降血压药物在高度监控的加强护理设施下进行的主动和可控的血压降低。需要逐渐降低血压的治疗药物和治疗方法，并能将末端器官例如脑、肾脏、心脏和眼睛的损害减至最小。
在全世界慢性肾病的发病率也继续升高，晚期肾病的患病率也是这样。尽管慢性肾病通常是由高血压引起，其它因素例如肾脏血流减少和钠滞留或重吸收的增多也可以导致肾病。年龄增加和糖尿病也可引起肾病。尤其是老年人，其在世界人口中的比例正在增长，面临着罹患肾病的更高风险。慢性肾病的存在还与心血管发病率和死亡率的大幅增加相关。因此，慢性肾病的识别和减少已经成为极其重要的公共卫生重点。
因此，需要能够(i)降低个体血压和／或(ii)促进肾脏血流和／或(iii)抑制或减少钠重吸收的新的和有用的药物。
发明简述
描述了氢化的吡啶并[4，3-b]吲哚类、吡啶并[3，4-b]吲哚类和氮杂
Figure BDA0000398010060000032
并[4，5-b]吲哚类。还提供了了包含该化合物的组合物和药盒，以及使用和制备该化合物的方法。本文所提供的化合物可以发现用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症是或者被认为是对以下任何一项或多项有响应：(i)降血压；(ii)增加肾脏血流和(iii)减少或抑制钠重吸收。一方面，本文所提供的化合物是选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂，其可以发现用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症是或者被认为是对以下任何一项或多项有响应：(i)降血压；(ii)增加肾脏血流和(iii)减少或抑制钠重吸收。提供的化合物还可以发现用于治疗疾病和／或病症，例如高血压、充血性心力衰竭或者肾脏疾病或病症。
在另一方面，还描述了促进线粒体健康和细胞存活的化合物。本文提供的化合物是选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂，其可以发现用于治疗与肾脏或心脏细胞中线粒体功能障碍相关联的疾病或病症。提供的化合物还发现用于治疗选自以下的疾病和／或病症：急性肾衰竭、慢性肾衰竭、冠状动脉缺血、急性充血性心力衰竭、慢性充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、睡眠呼吸暂停、呼吸性窘迫、高血压和外周血管疾病。
一方面，提供了对有需要的个体降低血压的方法，包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000031
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
在某些实施方案中，所述个体患有高血压。在其它实施方案中，该方法在施用该化合物以后降低任何以下项目中的一项或多项：个体的收缩压、舒张压、平均动脉血压和脉搏压。在其它实施方案中，该方法基本上没有升高个体的心率。在其它实施方案中，所述个体具有高血压发病的一种或多种风险因素。
还提供了在有需要的个体中(i)增加肾脏血流，和／或(ii)减少钠重吸收的方法，包括向所述个体施用有效量的式(I)化合物或任何本文所详细描述的变通方案。在某些实施方案中，该方法导致任何以下项目中的一项或多项：增加肾脏血流、减少钠重吸收、增加尿钠含量和／或增加尿体积、减少水肿、降低升高的血尿素氮与肌酸酐的比率(BUN／Cr)，并降低肌酸酐水平。
在某些实施方案中，所述个体患有或面临以下疾病的发病风险：急性或慢性充血性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、急性或慢性肾衰竭或由于肾功能不全引起的急性或慢性肾衰竭。
还提供了对以下各项中任何一项或多项有响应的疾病或病症的治疗方法：(i)降低血压；(ii)增加肾脏血流；和(iii)减少钠重吸收，包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或本文详细描述的任何变通方案。在某些实施方案中，所述疾病和病症是高血压。在某些实施方案中，所述疾病或病症是治疗耐受的高血压，或者高血压危症。在其它实施方案中，所述疾病或病症是心脏或肾脏疾病或病症。
在某些实施方案中，如上文所述方法中所用的化合物是式(A-III)化合物，或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000071
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基、或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
t是1、2或3；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-OC(O)-芳基；-OC(O)-杂芳基；或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些实施方案中，如上文所述方法中所用的化合物是式(A-III)化合物，其中适用条件(1)-(34)中的一项或多项：
(1)X是CR6a，其中R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
(2)R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
(3)X是N；
(4)R1是H或C1-C5烷基；
(5)R2a和R3a是H；
(6)R7是H或C1-C5烷基；
(8)R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；
(9)R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；
(10)R7是H，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；
(11)R7是C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；
(12)R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基；
(13)R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基；
(14)R7是H，且R8是羟基；
(15)R7是甲基，且R8是羟基；
(16)R7是H，且R8是NH2；
(17)R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基；
(18)R9是H或C1-C5烷基；
(19)R10是H或C1-C5烷基；
(20)R9和R10各自是H；
(21)R9和R10中的一个是H，且另一个是C1-C5烷基；
(22)Q是：未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；吡嗪基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或苯基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或三唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
(23)X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；且R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
(24)其中R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；
(25)其中R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基；
(26)R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基；
(27)其中R1是CH3，R7是H、R8是羟基，n是零且m是1；
(28)R1是CH3、R7是甲基、R8是羟基、n是零且m是1；
(29)X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
(30)n是0且m是1；R1是H或CH3；R7是H或CH3；且R8是H或羟基；
(31)X是N；R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
(32)n是0且m是1；R1是H或CH3；R7是H或CH3；且R8是H或羟基；
(33)n是0且m是1；R1与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；和
(34)R7是H或CH3；且R8是H或羟基.
在某些实施方案中，本文所述方法中所用的化合物是本文详细描述的式(A-IIIA)化合物，其中适用条件(35)-(45)中的任何一项或多项：
(35)X是CH；
(36)X是N；
(37)R1是H或CH3；
(38)R2a是H或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
(39)R6和R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
(40)R7是H或CH3；
(41)R8是羟基；
(42)Q是：未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；吡啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；嘧啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；吡嗪基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；或苯基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；
(43)Q是：未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；嘧啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；吡嗪基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；或苯基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；
(44)X是CH；R1是H或CH3；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或CH3；R8是羟基；且Q是未取代的吡啶基或吡啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；和
(45)R1是CH3；R6是CH3；且Q是未取代的吡啶基。
在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在其它实施方案中，该化合物也是肾上腺素受体α1B拮抗剂。在其它实施方案中，该化合物也是肾上腺素受体α1D拮抗剂。
还提供的是包含以下内容的药盒：(i)式(I)化合物或本文详细描述的任何变通方案，或其可药用盐，和(ii)用于按照上述方法使用的说明书。还提供的是药盒，其包含式(A-IIIA)化合物或本文详细描述的任何变通方案，或其可药用盐，且(ii)用于按照上述方法使用的说明书。
还提供的是本文详细描述的化合物，例如式(I)化合物或其任何变通方案，或其盐、溶剂化物或N-氧化物，在降低血压、增加肾脏血流和／或减少或抑制钠重吸收中的用途。还提供的是本文详细描述的化合物，例如式(I)化合物或其任何变通方案，或其盐、溶剂化物或N-氧化物，在制备用于治疗对以下任何一种或多种情况有响应的疾病或病症的药物中的用途：(i)降低血压；(ii)增加肾脏血流；和(iii)钠重吸收减少。
附图简述
图1表明了化合物编号3a和3b在基于细胞的水母荧光素试验中的α2B拮抗剂活性。词语“化合物”可以在图中缩写为“Cpd.”。
图2表明了化合物编号3b在水母荧光素拮抗剂活性试验中的α2B拮抗剂活性。
图3表明了化合物编号3b在α2A和α2B受体试验中的结合活性。
图4表明了化合物编号3b在基于人α2B细胞膜的GTPgS结合活性试验(24nM西拉唑啉(EC80))中的抑制作用。
图5表明了化合物编号3b在水母荧光素拮抗剂活性试验中的α1B拮抗剂活性。
图6表明了化合物编号5b在基于细胞的活性试验中对α2B受体的抑制作用。
图7表明了化合物编号3、3b、4a和5b在SHR模型中对收缩压的作用。
图8表明了化合物编号3和3b(皮下处理)在SHR模型中对收缩压的作用。
图9表明了化合物编号3b在SHR模型中对收缩压的作用(施用：15mg／kg皮下与20mg／kg口服的比较)。
图10表明了化合物编号13b和41a在SHR模型中对收缩压的作用。
图11表明了化合物编号3b在右美托咪啶诱导的狗高血压模型中对收缩压的作用。
图12表明了化合物编号5b在右美托咪啶诱导的狗高血压模型中对收缩压的作用。
图13表明了化合物编号5b在右美托咪啶诱导的狗高血压模型中在DEX激发下对收缩压的作用。
图14表明了化合物编号41a在右美托咪啶诱导的狗高血压模型中对收缩压的作用。
图15表明了化合物编号3b在右美托咪啶诱导的狗高血压模型(慢性模式，第1天)中对收缩压的作用。
图16表明了化合物编号3b在右美托咪啶诱导的狗高血压模型(慢性模式，第2天)中对收缩压的作用。
图17A表明了当受到过氧化氢毒性时化合物编号3b、4a、5b和39a和Dimebon的线粒体作用。词语“Dimebon”可以在图中缩写为“DMB”。
图17B表明了当受到钙过量毒性时化合物编号3b、4a、5b和39a和Dimebon的线粒体作用。
图18A和18B表明了当受到α-突触核蛋白(α-syn)毒性时化合物编号3b、4a、5b和39a和Dimebon的细胞保护作用。
图19表明了化合物编号144b(10mg／kg，静脉内)在SHR模型中对收缩压的影响(从基线的改变)。
图20表明了化合物编号27a在SHR中以静脉内剂量逐步升高的模式对收缩压的影响(从基线的改变)。
图21表明了化合物编号176a在SHR中以静脉内剂量逐步升高的模式对收缩压的影响(从基线的改变)。
图22表明了化合物编号26a在SHR中以静脉内剂量逐步升高的模式对收缩压的影响(从基线的改变)。
图23表明了化合物编号129d(PO)在SHR大鼠中对收缩压的影响。
图24表明了化合物编号129d(静脉内，推注)在SHR大鼠中对收缩压的影响。
图25表明了化合物编号129d(静脉内，逐步升高剂量)在SHR大鼠中对收缩压的影响。
图26表明了化合物编号3b、可乐定和载体对兔子的平均动脉血压、收缩压、舒张压和心率的剂量-效应作用。
图27表明了化合物编号3b(3mg／kg)和载体对兔子的平均动脉血压、收缩压、舒张压和心率的时程作用。
图28表明了化合物编号129d在人肾上腺素α2A受体反相激动剂活性试验中(使用GTPg35S结合功能试验)。
发明详述
定义
除非另外清楚地指明，术语“一个”等，是指一个或多个。
还应当理解并经本公开物清楚地传达，关于“该化合物”或“化合物”包含且是指任何本文所述的化合物(例如选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂)或其可药用盐或其它形式。
关于本文中“大约”数值或参数包含(且描述)直接指向该数值或参数本身的实施方案。例如，关于“大约X”的描述包含“X”的描述。
除非另外清楚地指明，如本文所用的“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类。本发明可用于人类药物和兽医内容。
如本文所用的，“有风险”的个体是面临疾病或病症发病风险的个体。“有风险”的个体在本文所述方法治疗以前可能患有或未患有可察觉的疾病或病症，并且可能已经或还未表现出可察觉的疾病。“有风险”代表具有一种或多种所谓风险因素的患者，其是与疾病或病症发病相关联的可检测的参数，并且是本领域已知的。具有一种或多种此类风险因素的个体与没有这些风险因素的个体相比较具有疾病和病症发病的更高的可能性。
如本文所用的“治疗”是获得有益的或所需的结果包括临床结果的方法。
如本文所用的，“延迟”疾病或病症的发病的含义是延迟、阻碍、减缓、减速、稳定和／或推迟疾病或病症的发病。该延迟可以是不同的时间长度，取决于病史和／或接受治疗的个体。对本领域技术人员显而易见，充分或者有意义地延迟可以实际上涵盖阻止，因此个体可以就所述疾病或病症而言不发病。
如本文用的术语“有效量”是指在既定的治疗形式中有效的本发明化合物的量。如本领域所理解，有效量可以是以一次或多次剂量，即可能需要单次剂量或多次剂量来达到所需的治疗终点。有效量可以根据施用一种或多种治疗药物的背景下确定，且单个药物如果与一种或多种其它药物组合时可以以可能或达到所需的或有益的结果的有效的量来提供。由于化合物的组合作用(例如累加或协同作用)，任何组合施用的化合物的适合的剂量可以任选地降低。
如本文所用的“单位剂量形式”是指物理上分离的单元，适合作为单位剂量，每个单元包含预设量的活性成分或以可药用载体形式的化合物。
如本文所用的“可药用”是指不是生物学或其它方面不期望的物质，例如该物质可以引入向个体施用的药物组合物中，不会引起显著的不期望的生物学影响或者以有害的方式与包含其在内的组合物中的任何其它成分相互作用。因此在某些实施方案中，可药用载体或赋形剂优选地满足所需的毒理学和制备实验标准和／或收录在由美国食品药品管理局制作的Inactive Ingredient Guide中。
“可药用盐”是那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且能作为药物或药物制剂施用于个体的盐。这些盐例如包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，所述有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当本发明化合物中的酸性质子被金属离子代替所形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。可药用盐进一步的实例包括在Berge等，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977年1月；66(1)：1-19中所列出的那些。可药用盐能在制备过程中在原位制备，或通过单独地分别将纯化的游离酸或游离碱形式的本发明化合物分别与适合的有机或无机碱或酸反应，并在接着的纯化步骤中将由此形成的盐分离。应当理解，提及的可药用盐包括溶剂加成形式或其结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，且其经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂是醇是形成醇化物。多晶型物包括一个化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和溶解度。多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度可引起单个晶形占优势。
用于本文的术语“赋形剂”包括可用于生产药物或药剂(诸如包含作为活性成分的本文详细描述的化合物或其可药用盐的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包括多种物质，其非限制性的包括用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩／包囊助剂、霜剂或洗剂、润滑剂、用于胃肠外施用的溶液、用于咀嚼片的物质、甜味剂或矫味剂、助悬剂／胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如，卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如，醋酞纤维素、乙基纤维素、胶凝糖胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩／包囊助剂包括例如，碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc=“可直接压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿司帕坦、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如，交联羧甲纤维素钠、胶凝糖胶、淀粉羟乙酸钠等；霜剂或洗剂包括例如，麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的物质包括例如，右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物、任选地与阿司帕坦或纤维素组合)等；助悬剂／胶凝剂包括例如，角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如，阿司帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如，碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
反相激动剂是在没有激动剂的情况下与受体结合并抑制受体活性的化合物。反相激动剂需要受体在没有激动剂的情况下具有某些固有的基础活性。当激动剂将受体活性升高至超过基础水平时，反相激动剂将受体活性降低至低于基础水平。
“烷基”是指且包括饱和的直链、支链或环状一价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)的那些烷基。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)的那些烷基。当提及具有特定数目的碳的烷基时，意在包括和描述所有具有该数目碳的几何异构体；因而，例如，“丁基”意在包括正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基和环丁基；“丙基”包括正-丙基、异-丙基和环丙基。该术语通过以下基团举例说明：诸如甲基、叔-丁基、正-庚基、辛基、环己基甲基、环丙基等。环烷基是烷基的一个亚组且能形成一个环如环己基或多个环如金刚烷基。包含超过一个环的环烷基可以是稠合的、螺环的或桥联的或是其组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的饱和环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C7环烷基”)的饱和环烃。环烷基的实例包括金刚烷基、十氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的基团。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C=C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有2至8个碳原子的不饱和烃基团。烯基的实例包括但不限于-CH2-CH=CH-CH3和-CH2-CH2-环己烯基，其中后者的乙基可在环上任何可用的位置上连接于环己烯基。环烯基是烯基的亚组，且可以包含一个环，例如环己基，或者多个环，例如降冰片烯基。更加优选的环烯基是具有3-8个环碳原子(“C3-C8环烯基”)的不饱和环烃。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C基团)且优选具有2至10个碳原子、更优选具有2-8个碳原子等。
“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的烯基”是指具有1至5个取代基的烯基，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的炔基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、被取代的烯基-C(O)-、环烷基-C(O)-、被取代的环烷基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和被取代的杂环-C(O)-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、被取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、被取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和被取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合的环且具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子诸如氮、硫或氧等的饱和或不饱和的非芳族基团。包含超过一个环的杂环可以是稠合的、螺环的或桥联的或是其任何组合。在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环可在非芳环位置或在芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环在非芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的杂环”或“被取代的杂环基”是指被1至3个取代基所取代的杂环基团，所述取代基包括但不限于取代基诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。在一个实施方案中，被取代的杂环是被另外的环取代的杂环，其中所述另外的环可以是芳族的或非芳族的。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如，萘基或蒽基)的不饱和的芳族碳环基团，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。在一个实施方案中，芳基包含6至14个环碳原子。具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“杂芳基”或“HetAr”是指具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和的芳族碳环基团，所述杂原子包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合的环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。具有超过一个环且其中至少一个是非芳环的杂芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一个实施方案中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的杂芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的芳基”是指具有1至5个取代基的芳基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的杂芳基”是指具有1至5个取代基的杂芳基，所述取代基包括但不限于基团诸如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、烷硫基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“芳烷基”是指其中芳基部分连接于烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。优选地，芳烷基经烷基连接于母体结构。在一个实施方案中，芳烷基是稠环系统，其中至少一个环烷基部分与至少一个芳基部分稠合。“被取代的芳烷基”是指其中芳基部分连接于被取代的烷基上的基团，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。当芳烷基经烷基连接于母体结构时，其也称为“烷芳基”。更具体的烷芳基基团是烷基部分具有1-3个碳原子的那些(“C1-C3烷芳基”)。
“烷氧基”是指烷基-O-，其包括，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。相似地，烯基氧基是指“烯基-O-”且炔基氧基是指“炔基-O-”。“被取代的烷氧基”是指被取代的烷基-O。
“未被取代的氨基”是指-NH2。
“被取代的氨基”是指-NRaRb，其中(a)Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，条件是Ra和Rb基团不都是H；或(b)Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环或Ra和Rb基团能与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“氨基酰基”是指-NRaC(O)Rb，其中Ra和Rb基团各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环或被取代的杂环。优选地，Ra是H或烷基。
“氨基磺酰基”是指-NRSO2-烷基、-NRSO2-被取代的烷基、-NRSO2-烯基、-NRSO2-被取代的烯基、-NRSO2-炔基、-NRSO2-被取代的炔基、-NRSO2-环烷基、-NRSO2-取代的环烷基、-NRSO2-芳基、-NRSO2-被取代的芳基、-NRSO2-杂芳基、-NRSO2-被取代的杂芳基、-NRSO2-杂环和-NRSO2-被取代的杂环，其中R是H或烷基，且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
“磺酰基氨基”是指-SO2NH2、-SO2NR-烷基、-SO2NR-被取代的烷基、-SO2NR-烯基、-SO2NR-被取代的烯基、-SO2NR-炔基、-SO2NR-被取代的炔基、-SO2NR-芳基、-SO2NR-被取代的芳基、-SO2NR-杂芳基、-SO2NR-被取代的杂芳基、-SO2NR-杂环和-SO2NR-被取代的杂环，其中R是H或烷基，或-SO2NR2，其中两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环或被取代的杂环。
“磺酰基”是指-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-被取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-被取代的炔基、-SO2-芳基、-SO2-被取代的芳基、-SO2-芳烷基、-SO2-被取代的芳烷基、-SO2-杂芳基、-SO2-被取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-被取代的杂环。
“氨基羰基烷氧基”是指-NRaC(O)ORb，其中Ra和Rb各自独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环。
“羰基亚烷基烷氧基”是指-C(=O)-(CH2)n-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基，且n是1至100的整数，更优选地n是1至10或1至5的整数。
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族的元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘基团。当基团被超过一个卤素取代，可使用相应于所连接的卤素数目的前缀来描述所述基团，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基，其可以是但并非必须是相同的卤素；因而4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个H均被卤素替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。相似地，“全卤代烷氧基”是指其中构成烷氧基的烷基部分的烃中的每个H均被卤素取代的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指C=O。
“氰基”是指-CN。
“氧代”是指=O。
“硝基”是指-NO2。
“烷硫基”是指-S-烷基。
“烷基磺酰基氨基”是指-R1SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，或Ra和Rb与氮原子一起形成杂环或被取代的杂环，且R1是烷基。
“羰基烷氧基”用于本文是指-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-被取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环或-C(O)O-被取代的杂环。
“孪位”是指连接于同一原子的两个基团的关系，例如，在基团-CH2-CHR1R2中，R1和R2是孪位的且R1可被称为R2的孪位R基团。
“连位”是指连接于相邻的原子上的两个基团之间的关系。例如，在基团-CHR1-CH2R2中，R1和R2是连位的且R1可被称为R2的连位R基团。
受体结合特性
在某些实施方案中，提供的结合受体的化合物及其可药用盐是肾上腺素受体α2B的拮抗剂，而不是肾上腺素受体α2A的拮抗剂。该化合物可以用于降低个体血压的治疗以及用于治疗对以下各项有响应的疾病或病症：(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收和钠滞留。因此，患有对以下各项有响应的疾病和病症的个体：(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收和钠滞留，将获得源自使用本文提供的化合物或其可药用盐所带来的一项或多项有益的或期望的结果。一方面，有益的或期望的结果是在施用该化合物或其可药用盐以后的一段时间内降低个体的平均动脉血压。在另一方面，有益的或期望的结果是在施用该化合物或其可药用盐以后的一段时间内降低个体的收缩压。在其它方面，有益的或期望的结果是在施用该化合物或其可药用盐以后的一段时间内增加肾脏血流(例如通过改变肾脏输出和输入动脉的血管紧张度)。在另一方面，有益的或期望的结果是在施用该化合物或其可药用盐以后的一段时间内减少或抑制钠重吸收(例如通过发挥促尿钠排泄和利尿作用)。在另一方面，有益的或期望的结果是在施用该化合物或其可药用盐以后的一段时间内升高尿钠和／或尿体积。在一种变通方案中，该化合物可以用于治疗对以下各项有响应的疾病和病症：(i)降低血压和(ii)增加肾脏血流。在一种变通方案中，该化合物可以用于治疗对以下各项有响应的疾病和病症：(i)降低血压和(ii)减少或抑制钠重吸收。在一项变通方案中，该化合物可以用于治疗治疗对以下各项有响应的疾病和病症：(i)增加肾脏血流和(ii)减少或抑制钠重吸收。在一项变通方案中，该化合物可以用于治疗对以下各项有响应的疾病和病症：(i)降低血压和(ii)增加肾脏血流和(iii)减少或抑制钠重吸收。
结合肾上腺素受体α2B并且是肾上腺素受体α2B拮抗剂的化合物能够降低个体血压。但是，在某些情况中拮抗肾上腺素受体α2A的化合物实际上升高了个体的血压。因此，拮抗肾上腺素受体α2B但不拮抗肾上腺素受体α2A的化合物(化合物在本文称为“选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂”)是治疗中所期望的药物。选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂进一步用于治疗心血管和肾脏适应证。本文所提供的选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂(i)作为拮抗剂与肾上腺素受体α2B结合，且(ii)不是肾上腺素受体α2A的拮抗剂。
选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在某些变通方案中也作为激动剂与肾上腺素受体α2A结合。该选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以与其它作为肾上腺素受体α2A的激动剂的药物组合使用。
选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在某些变通方案中也作为拮抗剂与肾上腺素受体α1B结合。该选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以与其它作为肾上腺素受体α1B的拮抗剂的药物组合使用。
选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在某些变通方案中也作为拮抗剂与肾上腺素受体α1D结合。该选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以与其它作为肾上腺素受体α1D的拮抗剂的药物组合使用。
选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在某些变通方案中(i)作为激动剂与肾上腺素受体α2A结合，且(ii)作为拮抗剂与肾上腺素受体α1B和／或α1D结合。
在一种变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％、25％、20％、15％、10％或5％，或者在约0％至约30％之间，或者约10％至约30％之间，或者约20％至约30％之间中任一，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一种变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％、25％、20％、15％、10％或5％，或者在约0％至约30％之间，或者约10％至约30％之间，或者约20％至约30％之间中任一，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。应当理解并清楚地从本文了解到选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出任何本文所述的肾上腺素受体α2B结合特性与任何本文所述的肾上腺素受体α2A结合特性的组合，就如同分别列出了每种组合。例如，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约65％和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约25％和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。
在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.03μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.03μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％、25％、20％、15％、10％或5％，或者在约0％至约30％之间，或者约10％至约30％之间，或者约20％至约30％之间中任一，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.03μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.03μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％、25％、20％、15％、10％或5％，或者在约0％至约30％之间，或者约10％至约30％之间，或者约20％至约30％之间中任一，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。应当理解并清楚地从本文了解到选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出任何本文所述的肾上腺素受体α2B结合特性与任何本文所述的肾上腺素受体α2A结合特性的组合，就如同分别列出了每种组合。例如，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约65％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.03μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约25％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。
在另一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂具有α2A对α2B的Ki比率大于约5或15或50中任一。Ki是来自Cheng-Prusoff方程：Ki=IC50／(1+[S]／Kd)的结合亲和力，其中[S]是放射性配体的浓度，且Kd是放射性配体对蛋白质的解离常数(亲和力)(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.22：3099-3108，1973)。应当理解，α2A对α2B的Ki比率可以与任何本文详细描述的选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂的结合率和／或其它活性特性相结合，正如各个特定且单独列出的Ki比率一样。例如，在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约65％和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约25％和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性；且α2A对α2B的Ki比率大于约5或15或50中任一。
在某些变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以结合并成为肾上腺素受体α1B的拮抗剂。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率和等于或大于约60％，对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。应当理解并清楚地从本文了解到选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出任何本文所述的肾上腺素受体α2B结合特性与任何本文所述的肾上腺素受体α2A结合特性以及任何肾上腺素受体α1B结合特性的组合，就如同分别列出了每种组合。例如，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约65％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约25％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约65％，和对肾上腺素受体α1B拮抗活性。选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以用于与其它拮抗肾上腺素受体α1B的药物组合使用。与另一种化合物组合给药包括在相同或不同的组合物中依次、同时或连续给药。
在某些变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以结合并成为肾上腺素受体α1D拮抗剂。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1D拮抗活性。在另一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1D拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1D和／或α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α1D和／或α1B的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.1μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B和／或α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1B和／或α1D的拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B和／或α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α1B和／或α1D拮抗活性。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.1μM下α1B和／或α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，或者在约60％至约90％之间，约70％至约90％之间，或者约80％至约100％之间中任一，和对肾上腺素受体α1B和／或α1D拮抗活性。应当理解并清楚地从本文了解到选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出任何本文所述的肾上腺素受体α2B结合特性与任何本文所述的肾上腺素受体α2A结合特性以及任何肾上腺素受体α1B和／或α1D结合特性的组合，就如同分别列出了每种组合。例如，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约65％，和对肾上腺素受体α2B拮抗活性，(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约25％，和缺乏对肾上腺素受体α2A的拮抗活性，且(iii)在0.03μM下α1D配体结合的抑制率等于或大于约65％，和对肾上腺素受体α1D拮抗活性。选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还可以用于与其它拮抗肾上腺素受体α1D的药物组合使用。与另一种化合物组合给药包括在相同或不同的组合物中依次、同时或连续给药。
在某些实例中，本文提供的化合物结合并成为肾上腺素受体α2B拮抗剂，并且还可以成为肾上腺素受体α2A拮抗剂。在此类实例中，优选该化合物抑制肾上腺素受体α2B相对于肾上腺素受体α2A更加有效。在一项变通方案中，该化合物同时抑制肾上腺素受体α2B和肾上腺素受体α2A，并且其中该化合物具有有限的或者没有脑生物利用度，并因此不能容易地激活脑中的肾上腺素α2A受体。在一项变通方案中，该化合物同时抑制肾上腺素受体α2B和肾上腺素受体α2A，并且其中该化合物具有脑生物利用度。在某些其它实例中，本文提供的化合物结合并成为肾上腺素受体α2B的拮抗剂，并且可以成为肾上腺素受体α2A的反相激动剂。在某些实施方案中，该化合物(1)结合并成为肾上腺素受体α2B的拮抗剂，且(2)结合并成为肾上腺素受体α2A的拮抗剂和／或反相激动剂。在某些实施方案中，该化合物(1)结合并成为肾上腺素受体α2B的拮抗剂，(2)结合并成为肾上腺素受体α2A的拮抗剂和／或反相激动剂，且(3)结合并成为肾上腺素受体α1B和／或肾上腺素受体α1D的拮抗剂。应当理解并清楚地从本文了解到选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂可以表现出任何本文所述的肾上腺素受体α2B结合特性(以在给定浓度下的％抑制率的方式和／或以Ki的方式)与任何肾上腺素受体α1B和／或α1D结合特性的组合，就如同分别列出了每种组合。
本文所公开的化合物的肾上腺素受体结合特性可以通过本领域已知的方法进行评价，例如竞争性结合试验。在一项变通方案中，化合物是通过本文详细描述的结合试验进行评价。在一项变通方案中，配体与受体结合的抑制率可以通过本文所述的试验进行检测。在另一项变通方案中，配体结合抑制率可以按照本领域已知的试验进行检测。
功能试验方面
对肾上腺素α2B受体的拮抗活性可以通过本领域已知的方法进行评价，例如标准的α2B受体基于细胞膜或基于完整细胞的活性试验。例如，可以使用GTPγS结合或基于水母荧光素的试验。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约10nM。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在羟甲唑啉对应于其EC80浓度(如通过本文所述试验方案获得)的浓度下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在羟甲唑啉在约50nM至约5000nM的浓度下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在约480nM浓度的羟甲唑啉下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在胍法辛在约50nM至约5000nM的浓度下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，在α2B拮抗剂试验中在约500nM浓度的胍法辛(其在具体的变通方案中是504nM胍法辛)下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值等于或低于约100nM、30nM或10nM中任一。
对肾上腺素受体α2A拮抗活性的缺乏可以通过本领域已知的方法进行评价，例如标准的α2A受体基于完整细胞的活性试验。例如，可以使用基于水母荧光素的试验。应当理解并清楚地了解到对肾上腺素受体α2A拮抗活性的缺乏是指对肾上腺素受体α2A的活性充分地降低，但不是必需消除或不可检测。在一项变通方案中，化合物表现出对肾上腺素受体α2A的不可检测的量的拮抗活性。在另一项变通方案中，当化合物在α2A拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于UK14304的EC80的浓度)表现出IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一时，其将缺少对肾上腺素受体α2A的拮抗活性。在一项变通方案中，在α2A拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于UK14304的EC80的浓度)的激动剂下肾上腺素受体α2A表现出IC50值大于约200nM。在一项变通方案中，在α2A拮抗剂试验中在UK14304对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一。在一项变通方案中，在α2A拮抗剂试验中在约0.4nM至约40nM的UK14304浓度下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一。在一项变通方案中，在α2A拮抗剂试验中在约5nM的UK14304浓度(其在特定的变通方案中是4.57nM UK14304)下选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一。或者，未与α2A受体结合的化合物既不是α2A受体的激动剂也不是拮抗剂。
在某些变通方案中，不管从α2B和α2A试验中所获得的IC50值是多少，如果化合物表现出α2A对α2B的Ki比率高于约5、10或15中任一时，其都是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。例如，当化合物在α2B拮抗剂试验中在特定激动剂浓度下(例如对应于羟甲唑啉的EC80的浓度)表现出IC50值在约50-100nM之间且在α2A拮抗剂试验中在特定激动剂浓度下(例如对应于UK14304的EC80的浓度)表现出IC50值在约50-100nM之间时，在一项变通方案中，如果其表现出α2A对α2B的Ki比率高于约5、10或15中任一，那么该化合物被确定为选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。
对肾上腺素受体α1B的拮抗剂活性可以通过本领域已知的方法进行评价，例如标准的α1B受体基于完整细胞的活性试验，包括基于水母荧光素的试验。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还拮抗肾上腺素受体α1B，并且在肾上腺素受体α1B拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)表现出IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还拮抗肾上腺素受体α1B，并且在肾上腺素受体α1B拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)表现出IC50值等于或小于约10nM。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1B拮抗剂试验中在西拉唑啉对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1B拮抗剂试验中在约2.3nM至约230nM之间浓度的西拉唑啉下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1B拮抗剂试验中在约25nM浓度的西拉唑啉(其在特定的变通方案中是23.56nM西拉唑啉)下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。
对肾上腺素受体α1D的拮抗剂活性可以通过本领域已知的方法进行评价，例如标准的α1D受体基于完整细胞的活性试验，包括基于水母荧光素的试验。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还拮抗肾上腺素受体α1D，并且在肾上腺素受体α1D拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)表现出IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂还拮抗肾上腺素受体α1D，并且在肾上腺素受体α1D拮抗剂试验中在给定的激动剂浓度下(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)表现出IC50值等于或小于约10nM。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1D拮抗剂试验中在西拉唑啉对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1D拮抗剂试验中在约2.3nM至约230nM之间浓度的西拉唑啉下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂在α1D拮抗剂试验中在约25nM浓度的西拉唑啉(其在特定的变通方案中是23.56nM西拉唑啉)下表现出IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。
在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，并且在α2A拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于UK14304的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一。在某些变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，并且在α2A拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于UK14304的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一，并且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α1B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一。在某些变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，并且在α2A拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于UK14304的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一，并且(iii)在0.03μM下α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α1D拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一。在某些变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率等于或小于约30％，并且在α2A拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于UK14304的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值大于约50nM、100nM或200nM中任一，并且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α1B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一；并且(iv)在0.03μM下α1D配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α1D拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于西拉唑啉的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM或30nM或10nM中任一。
在另一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)对肾上腺素受体α2A的结合以及激动活性。
在另一项变通方案中，肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α2B拮抗剂试验中在特定浓度(例如对应于羟甲唑啉(水母荧光素试验)或胍法辛(GTPγS试验)的EC80的浓度)的激动剂下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率大于或等于约30％，并且在α2A拮抗剂试验中在UK14304(水母荧光素试验)对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下的IC50值等于或小于约100nM、30nM或10nM中任一。
应当理解并清楚地从本文了解到本文提供的化合物，包括本文提供的选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂，可以表现出任何本文详细描述的结合特性与任何拮抗剂或激动剂活性特性，就如同分别列出了每种组合。例如，在一项变通方案中，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂表现出：
(i)在0.03μM下α2B配体结合的抑制率大于约65％，并且在α2B拮抗剂试验中在羟甲唑啉对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下的IC50值等于或小于约10nM，并且(ii)在0.1μM下α2A配体结合的抑制率小于约25％，并且在α2A拮抗剂试验中在UK14304对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下的IC50值大于200nM，并且(iii)在0.03μM下α1B配体结合的抑制率等于或大于约60％，并且在α1B拮抗剂试验中在西拉唑啉对应于其EC80的浓度(如通过本文所述试验方案获得)下的IC50值等于或小于约10nM。一方面，该化合物还表现出α2A对α2B的Ki比率高于约5或15或50中任一。
医学用途
在不受理论约束的情况下，应当相信，本文提供的化合物能够(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收。在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂(例如选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂)。在某些实施方案中，应当相信，本文提供的选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂能够(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收，并且不伴随拮抗α2A受体，其将降低或潜在地去除由拮抗α2B引起的有益的血压降低和肾脏效果调节。此外，本文提供的选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂可以降低血压对盐的敏感度，减少钠滞留，减少小动脉和静脉的血管收缩，增加胰岛素分泌，增加基础代谢率、降低血小板聚集和／或增强线粒体功能。但是，在某些情况下，当该化合物具有对抗肾上腺素受体α2B和／或肾上腺素受体α1B的强的拮抗活性时，可以容忍对抗肾上腺素受体α2A的部分拮抗活性，并且甚至是有益的。
本文提供的化合物能够调节肾脏功能的控制。肾上腺素α2B受体位于肾脏内。Regard等人(Cell2008；135：561)已经证明肾上腺素α2B受体的基因在肾脏中最大量地表达。Meister等人(J.Pharmacol.Exp.Therapeutics1994；268：1605)已经通过原位杂交技术显示在髓质外缘并延伸至近端小管的皮质S3段区域表达占优势。本文提供的肾上腺素α2B受体拮抗剂能够中断由尿钠增多和利尿引起的钠重吸收。确定肾上腺素α2B拮抗剂对兔高血压模型中肾脏功能的作用的方法已由Burke等人(J Hypertens29：945-952)描述。
除了降低血压以外，本文所公开的化合物，包括肾上腺素α2B拮抗剂能够减少血液体积，其可能源自于利尿和／或将液体从血管空间向血管外空间移动。血液体积减少导致血细胞比容水平升高，其可以通过本领域已知的方法进行检测，例如，通过红细胞体积比例的估算。α2B拮抗剂对肾脏功能的作用是通过使用Burke等人(Effects of chronic sympatho-inhibition onrenal excretory function in renovascular hypertension Sandra L.Burke，Roger G.Evans和Geoffrey A.Head.Journal of Hypertens29：945-952(2011)所述的方法检测尿液体积、尿钠和尿钾来进行表征。
本文详细描述的化合物期望用于治疗，特别是用于除高血压外的心血管和肾脏疾病和病症，以及其它病症，其中(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少钠重吸收将是有益的。在本文所述的方法中，将有效量的本文详细描述的化合物向个体施用。提供了向有需要的个体施用本文所述化合物来(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收的方法。还发现或者期望该化合物用于治疗对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有响应的疾病或病症。该个体可以是人，其已被诊断或者怀疑患有高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症。该个体可以是人，其表现出与高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症相关的一种或多种症状。该个体可以是人，其遗传上或其它方面容易罹患高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症。在一项变通方案中，发现该化合物可以用于治疗代谢综合征。在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在一项变通方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。在一项变通方案中，作为肾上腺素受体α2B拮抗剂的化合物还显示出肾上腺素受体α2A拮抗剂和／或反相激动剂活性，其可以用于患有高血压且罹患肥胖症、2型糖尿病和／或代谢综合征的个体降低血压。因此，提供了患有对使用肾上腺素受体α2A的拮抗剂或反相激动剂治疗有响应的疾病或病症(例如肥胖症和／或2型糖尿病和／或代谢综合征)的高血压患者降低血压的方法。
本文详细描述的化合物可以用于治疗对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有响应的疾病或病症的方法。例如，发现该化合物可以用于治疗高血压，包括治疗顽固性高血压。在某些实施方案中，该化合物可以用于治疗未患有肥胖症或2型糖尿病的个体的高血压。在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该化合物是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。
一方面，所述疾病或适应证是心血管或肾脏疾病或适应证，其中(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收将是，或者期望是有益的。此类心血管适应证包括但不限于心力衰竭，例如代偿性心力衰竭、失代偿心力衰竭、急性失代偿性充血性心力衰竭和慢性充血性心力衰竭；冠心病；心律不齐；心肌缺血；和心脏肥大。此类肾脏适应证包括但不限于肾衰竭，例如慢性肾衰竭、急性肾衰竭和晚期肾衰竭；肾缺血和慢性肾病。其它适应证对于(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收将是，或者期望是有益的，包括但不限于睡眠呼吸暂停和脑缺血发作。
本文详细描述的化合物还可以改善包含心血管或肾脏部分的疾病和病症的症状，其中(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收将是，或者期望是有益的。例如，该化合物可以降低升高的血压，改善呼吸短促、减缓心动过速、减少水肿、降低升高的血尿素氮与肌酸酐(BUN／Cr)的比率、升高肌酸酐水平、提高躺平能力、减少高血压的发病率和严重度、降低个体历经一段时间内(例如一年、2年、5年等)的急性心血管事件(例如急性失代偿或心肌梗塞)的风险和／或数量、减少个体历经一段时间内(例如一年、2年、5年等)的急性心脏衰竭的发生率、降低肺充血的严重度和／或发生率和／或减低中风的风险、减少个体心肌梗塞后的呼吸短促和／或心动过速、提高梗塞后左心室射血分数(LVEF)和／或降低患有高血压前期(pre-hypertension)的肥胖个体(例如男人或女人)的体重和血压。在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该化合物是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。
发现本文详细描述的化合物(例如本文详细描述的肾上腺素受体α2B拮抗剂)可以用于治疗高血压危症。提供了治疗高血压危症的方法，包括向有需要的个体由静脉内施用有效量的肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该方法包括在高度监控的加强护理设施内向有需要的个体由静脉内施用有效量的肾上腺素受体α2B拮抗剂，其中该项施用导致个体中主动的且可控的血压降低。在某些实施方案中，向个体静脉内施用肾上腺素受体α2B拮抗剂导致个体血压逐步降低，并且将对末端器官例如脑、肾脏、心脏或眼睛的伤害减至最低。在治疗高血压危症或危象中特别有用的是本文详细描述的肾上腺素受体α2B拮抗剂的胃肠外给药试剂。在一项变通方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些变通方案中，该化合物是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。在一项变通方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂还表现出肾上腺素受体α2A拮抗剂和／或反相激动剂活性。
在一项变通方案中，提供了降低呼吸短促、心动过速、水肿和／或平躺不能的严重度和／或发生率的方法，包括向患有或怀疑患有心力衰竭(例如代偿性心力衰竭和失代偿心力衰竭)的个体施用有效量的本文详细描述的化合物。在另一项变通方案中，提供了降低升高的BUN／Cr和／或水肿的严重度和／或发生率的方法，包括向患有或怀疑患有肾衰竭(例如急性或慢性肾衰竭)的个体施用有效量的本文详细描述的化合物。在另一项变通方案中，提供了降低个体血压的方法，包括向患有或怀疑患有高血压(例如治疗顽固性高血压)的个体施用有效量的本文详细描述的化合物。在另一项变通方案中，提供了降低个体梗塞后呼吸短促、心动过速和／或LVEF升高的严重度和／或发生率的方法，包括向经历过心肌梗塞(例如最近经历过心肌梗塞的个体，例如在治疗30分钟、1、3、6、12或24小时内)的个体施用有效量的本文详细描述的化合物。在某些变通方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些变通方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂还表现出对肾上腺素受体α2A的拮抗剂活性。在某些实施方案中，该化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该化合物是选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂。
在一项变通方案中，提供了在有需要的个体中降低血压的方法，包括向个体施用本文所述的化合物，或其可药用盐。施用本文详细描述的肾上腺素受体α2B拮抗剂将个体血压从已确定的高于该个体所需的水平降低。该血压降低治疗方法例如施用本文详细描述的化合物是期望帮助高血压个体达到由其个体心血管风险因素界定的血压目标。例如，对于其他未患有糖尿病或已知心血管疾病的健康个体，目标血压是低于约140／90mmHg；对于已知患有心血管疾病的患者(例如心肌梗塞前、外周血管疾病)，目标血压是低于约130-135／85mmHg；对于糖尿病患者，目标血压是约130／80mmHg。
在一项变通方案中，本文提供的化合物对个体具有任何一种或多种以下有益的作用：(1)降低动脉血压(例如对于患有高血压、心力衰竭和／或肾衰竭的某些形式的个体)；(2)降低脉搏压(例如对于患有高血压、心力衰竭和／或肾衰竭的某些形式的个体)；(3)心动过速-保护的压力感受器活性(例如对于对α2B拮抗剂响应收缩压期望或者确实降低的个体)，其可能提示缺少直立性低血压；以及(4)心动过缓-降低的心脏作功负荷，以及通过进一步减少心输出量(例如对于施用α2B和α1B混合拮抗剂治疗的个体)在血压降低基础上再额外的降低。
在另一项变通方案中，本文提供的化合物可以发挥其治疗作用，同时没有副作用或者有降低的副作用，例如与其它用于治疗相同或类似的适应证时所用的治疗方法相比较。一方面，本文提供的化合物在向个体施用后表现出没有副作用或者降低的副作用，其中所述副作用可以是以下的一种或多种：(i)性欲减少，(ii)直立性高血压，(iii)肌肉虚弱，(iv)疲劳，(v)勃起功能障碍，(vi)便秘，(vii)抑郁，(viii)头晕，(ix)口干，(x)思维损伤，(xi)体重增加，(xii)持续咳嗽，(xiii)胸痛，(xiv)头痛，(xv)液体潴留，(xvi)疾脉，以及(xvii)呕吐。
一方面，提供了化合物，其没有明显地与组胺、多巴胺和血清素受体中任一结合。在任何本文详细描述的方法中，在一种变通方案中所述个体不患有认知障碍、精神病性障碍、神经递质介导的障碍和／或神经元障碍。如本文所用的，术语“认知障碍”是指且期望是被认为牵涉或相关联或确实牵涉或相关联于神经元结构和／或功能的进行性损失(包括神经元死亡)的疾病和病症，且其中所述障碍的主要特征是认知(例如，记忆、注意力、感知和／或思维)的损伤。这些障碍包括病原体-诱导的认知功能障碍，例如HIV相关的认知功能障碍和莱姆病相关的认知功能障碍。认知障碍的实例包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、孤独症、轻度认知损害(MCI)、中风、创伤性脑损伤(TBI)和与年龄相关的记忆损害(AAMI)。如本文所用的，术语“精神病性障碍”是指且期望是被认为或确实引起异常思维和感知的精神疾病或病症。精神病性障碍以脱离现实为特征，可伴随有妄想、幻觉(是指缺乏外界刺激作用的情况下在有意识和清醒状态的感知，其具有真实的感知的特性，在这种情况下这些感知生动、明显，且位于外部客观空间)、人格改变和／或思维混乱。其他的常见症状包括反常或古怪的行为，以及社会交往困难和进行日常活动的能力损伤。示例性的精神病性障碍为精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑和抑郁。本文使用的术语“神经递质介导的障碍”是指且期望是被认为牵涉或相关联或确实牵涉或相关联于神经递质诸如组胺、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素水平异常或胺能G蛋白偶联受体功能损伤或与上述有关的疾病或病症。示例性的神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、过敏性疾病和牵涉于老化保护活性的疾病，诸如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。异常的神经递质水平与众多疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知损害、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种过敏性疾病。如本文所用的，术语“神经元障碍”是指且期望是被认为牵涉或相关联或确实牵涉或相关联于神经元细胞死亡和／或神经元功能损伤或神经元功能降低或与上述有关的疾病或病症。示例性的神经元病症包括神经变性疾病和障碍诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、犬认知功能障碍综合征(CCDS)、路易小体病、门克斯病、威尔逊病、克雅氏病、法尔病、与脑循环有关的急性或慢性病症诸如缺血性或出血性中风或其它的脑出血性损伤、年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认知损害(MCI)、与创伤有关的轻度认知损害(MCI)、脑震荡后综合征、创伤后应激障碍、辅助化学疗法、创伤性脑损伤(TBI)、神经元死亡介导的眼部疾病、黄斑变性、年龄有关的黄斑变性、孤独症(包括孤独症谱系障碍)、阿斯珀格综合征和雷特综合征、撕脱损伤、脊髓损伤、重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发性硬化、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与脊髓损伤相关的神经病、精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑或抑郁。
患有高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症的个体可以从本文详细描述的化合物、包括本文详细描述的肾上腺素受体α2B拮抗剂(例如选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂)中获益。
如果个体具有对高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症的一种或多种风险因素，未患有高血压或者对(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收有(或期望有)响应的疾病或病症的个体仍然可以从本文详细描述的化合物获益。高血压发病的风险因素可以包括性别、人种、种族、年龄、家族史、体重和／或生活方式。例如，非洲裔美国人、男人(特别是45岁以上)、55岁以上女人、60岁以上任何人、高血压前期个体(120-130／80-89mmHg血压的个体)、超重或肥胖的个体、睡眠呼吸暂停(例如阻塞性睡眠呼吸暂停)的个体、抽烟的个体、高盐饮食的个体、低钾饮食的个体、慢性酗酒的个体、具有缺少运动的生活方式的个体、具有中度至高度压力的个体、有受损的肾脏功能或肾衰竭的个体以及与患有高血压个体有近亲属关系的个体，其各自都具有增加的高血压或与高血压相关的疾病或病症的自身发病风险。具有超过一种此类风险因素的个体特别容易罹患高血压。罹患肾脏疾病的风险因素包括糖尿病、高血压、心血管疾病、吸烟、肥胖、高胆固醇、肾脏疾病的家族史和／或年龄65或更大。某些人种群的成员也有肾脏疾病的更高风险，包括土著人、亚裔、南亚裔、太平洋岛国、非洲／加勒比、美洲印第安人和西班牙裔的人群。
细胞存活和线粒体健康
提供了通过改善线粒体健康提高细胞存活的方法，该方法包括将细胞与本文所述的化合物接触。该方法适用于多种细胞，例如神经元细胞和非神经元细胞。在一项变通方案中，该细胞是非神经元细胞，例如肾脏或心脏细胞(例如心肌细胞)。一方面，提供了提高细胞存活的方法，其中所述细胞的存活将会或者期望是通过营养素流入和／或氧合作用提高。提供了在经历或表现出线粒体应激的症状的细胞中提高细胞存活的方法。
还描述了治疗对改善线粒体健康和细胞存活有响应的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的本文提供的化合物。在一项变通方案中，所述疾病或病症是与非神经元细胞中线粒体功能障碍相关联的疾病或病症。在特定的变通方案中，所述疾病或病症是与肾脏或心脏细胞(例如心肌细胞)中线粒体功能障碍相关联的疾病或病症。在另一项变通方案中，所述疾病或病症是从细胞(例如肾脏或心脏)营养素流入和／或氧合作用获益的疾病或病症。
因此，患有与线粒体功能障碍相关联或认为有关联的疾病和病症的个体可以从本文详细描述的化合物或其可药用盐获益。在施用有效量的本文提供的化合物或其可药用盐后，患有与线粒体功能障碍相关联的疾病和病症的个体将体验到一种或多种有益的或所需的结果。一方面，所述有益的或所需的结果是细胞的营养素流入和／或氧合作用增加。另一方面，所述有益的或所需的结果是与线粒体功能障碍相关联的疾病和病症相关的症状的数量和／或严重度降低。
在一项变通方案中，提供了治疗肾脏或心脏病症的方法，包括向有需要的个体施用本文详细描述的化合物。此类病症包括但不限于肾衰竭，例如急性肾衰竭和慢性肾衰竭；冠状动脉(例如心肌)缺血；心力衰竭，例如急性和慢性充血性心力衰竭(包括与这些病症相关的肌肉疲劳)；以及冠状动脉疾病。还描述了治疗其它疾病和病症的方法，例如治疗睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征(成人和婴儿)和外周血管疾病。本文所提供的化合物还可以用于延迟与线粒体功能障碍相关联的疾病或病症的发作和／或发病，包括向有与线粒体功能障碍相关联的疾病或病症的发病风险的个体施用本文提供的化合物或其可药用盐。
化合物没有明显地与神经递质受体结合，但仍然能够提高线粒体功能，例如，当向在线粒体应激环境(例如细胞内钙过量)中的细胞施用时，可以用于本文的方法来提高细胞存活。一方面，在本文详细描述的试验中该化合物表现出通过保护避免由线粒体功能障碍介导的细胞死亡来增强线粒体功能的能力。因此，应当理解并清楚地了解到增强线粒体功能包括保护细胞避免由线粒体功能障碍介导的细胞死亡。该化合物还可以在本领域已知的试验中进行评价。
应当理解并清楚地了解到本文(例如上文)详细描述的结合和活性特性在一种变通方案中适用于本文所提供的式(例如用于所述方法中的化学式)。一方面，选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂是下述的式：
(I)，(A-I)，(A-IIA)，(A-IIB)，(A-IIC)，(A-IID)，(A-IIA-1)，(A-IIB-1)，(A-IIC-1)，(A-IID-1)，(A-III)，(A-IIIA)，(A-IIIB)，(A-IIIC)，(A-IIID)，(A-IIIE)，(A-IIIE-1)，(A-IIIE-2)，(A-IIIE-3)，(A-IIIE-4)，(A-IIIE-5)，(A-IIIE-6)，(A-IIIE-7)，(A-IIIE-8)，(A-IIIF)，(A-IIIF-1)，(A-IIIF-2)，(A-IIIF-3)，(A-IIIF-4)，(A-IIIG-1)，(A-IIIG-2)，(A-IIIG-3)，(A-IIIH)，(A-IIIH-1)，(A-IIIH-2)，(A-IIIH-3)，(A-IIIH-4)，(A-IIIA’)，(A-IV)，(A-V)，(A-VI)，(A-VIIA)，(A-VIIB)，(A-VIIC)，(A-VIID)，(A-VIIE)，(A-VIIF)，(A-VIIIA-1)，(A-VIIIA-2)，(A-VIIIA-3)，(A-VIIIA-4)，(A-VIIIA-5)，(A-VIIIA-6)，(A-VIIIA-7)，(A-IXA)，(A-IXB)，(A-IXC)，(A-IXD)，(B-I)，(B-IA)，(B-IB)，(B-IC)，(B-ID)，(C-I)，(C-IA)，(C-IB)，(C-IA-1)，(C-IA-2)，(C-IA-3)，(C-IA-4)，(C-IA-5)，(C-IA-6)，(C-IA-7)，(C-IB)，(C-IB-1)，(C-IB-2)，(C-IB-3)，(C-IC-1)，(C-II)，(C-IIA)，(C-IIB)，(C-IIIA)，(C-IIIB)，(C-IIIC)，(C-IIID)，(CIII-E)，(C-IIIF)，(C-IVA)，(C-IVB)，(C-IVC)，(C-IVD)，(C-IVE)，(C-IVF)，(C-IVG)，(C-VA)，(C-VB)，(D-I)，(D-IIA)，(D-IIB)，(D-IIA-1)，(D-IIA-2)，(D-IIIA)，(D-IIIB)，(E-I)，(E-IIA)，(E-IIB)，(F-I)，(F-HA)，(F-IIB)，(F-IIA-1)，(F-IIA-2)，(G-I)，(G-IIA)，(G-IIB)，(G-IIA-1)，(G-IIA-2)，(H-IA)，(H-IB)，(H-IC)，(H-ID)，(H-IA-1)，(H-IB-1)，(H-IC-1)，(H-ID-1)，(H-IE-1)，(H-IF-1)，(J)，(J-IA)，(J-IB)，(J-IC)，(J-ID)，(J-IA-1)，(J-IB-1)，(J-IC-1)，(J-ID-1)，(K-IA)，(K-IB)，(K-IC)，(K-ID)，(K-IE)或(K-IF)，
或本文详细描述的任何变通方案。
本发明化合物
本发明化合物如本文详细描述，包含在本发明简述及其它内容中。本发明包括全部本文所述化合物的用途，包括任何及全部立体异构体，包括本文所述化合物的几何异构体(顺／反或E／Z异构体)、互变异构体、盐、N-氧化物和溶剂化物，以及制备此类化合物的方法。
一方面，提供了了式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
应当理解，当两个取代基一起形成键时，形成了额外的键。例如，如下所示，当Ry和Rw一起形成键，形成了额外的键，以至于Rx和Rz是连接双键。
Figure BDA0000398010060000491
在某些变通方案中，X1、X2、X和U中的一个是N，且X1、X2、X和U中的其它三个独立地是CR6。在其它变通方案中，X1、X2、X和U中的两个是N，且X1、X2、X和U中的其它两个独立地是CR6。在其它变通方案中，X1、X2、X和U各自独立地是CR6。
在某些变通方案中，R1是H、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的C3-C8环烷基，其中C1-C5烷基或C3-C8环烷基各自独立地是未取代的或者被羟基取代。在某些变通方案中，R1是未取代的C2-C5烯基。在其它变通方案中，C1-C5烷基是被SO3H取代。在某些变通方案中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在某些变通方案中，R1是CF3或CH2CF3。在某些变通方案中，R1是H。在某些变通方案中，R1是羟乙基、羟丙基或羟丁基。在某些变通方案中，R1是环丁基或环丙基。在某些变通方案中，R1是CH2CH2-SO3H。在某些变通方案中，R1是CH2CH=CH2。
在某些变通方案中，R4a是卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基。在某些实施方案中，R4a是任选被取代的C1-C5烷基。在其它实施方案中，R4a是单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基。在一项实施方案中，R4a是CF3、CHF2或CH2F。在另一项实施方案中，R4a是CCl3、CHCl2或CH2Cl。在某些变通方案中，R4a是卤素。在某些变通方案中，R4a和R4b各自是卤素。在某些变通方案中，R4a和R4b各自是氟或氯。在一项变通方案中，R4a和R4b各自是氟。在一项变通方案中，R4a和R4b各自是氯。
在某些变通方案中，R5a是卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基。在某些实施方案中，R5a是任选被取代的C1-C5烷基。在其它实施方案中，R5a是单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基。在一项实施方案中，R5a是CF3、CHF2或CH2F。在另一项实施方案中，R5a是CCl3、CHCl2或CH2Cl。在某些变通方案中，R5a是卤素。在某些变通方案中，R5a和R5b各自是卤素。在某些变通方案中，R5a和R5b各自是氟或氯。在一项变通方案中，R5a和R5b各自是氟。在一项变通方案中，R5a和R5b各自是氯。
在某些变通方案中，R7是C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、-N(R7a)(R7b)、-C(O)N(R7a)(R7b)、-C(O)OR7a和-C(O)R7a。在其它变通方案中，R7是任选被取代的C3-C8环烷基。在某些变通方案中，R8是羟基或NH2。在某些变通方案中，R8是-OC(O)C1-C5烷基，任选地被氨基或羧基取代。在某些变通方案中，R8与R10一起形成键。在某些变通方案中，R9是H或CH3。在某些变通方案中，R10是H或CH3。在某些变通方案中，R9和R10各自是H。在某些变通方案中，R10是任选被取代的C3-C8环烷基。在其它变通方案中，R11或R12是任选被取代的C3-C8环烷基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基、N(R16)(R17)、-C(O)OR18、SR18、S(O)R18和SO2R18；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基、N(R16)(R17)、-C(O)OR18、SR18、S(O)R18和SO2R18，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R16和R17一起形成C3-C5亚烷基，且其中R18是任选被取代的C1-C5烷基。
在式(I)化合物的一项实施方案中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R4a是选自以下基团：卤素、羟基、氰基、羧基、-OC(O)N(R14a)R15a、-C(O)N(R14a)R15a和任选被取代的C1-C5烷基；
R2b和R3b各自独立地是H；
R4b是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基；
n是0且m是1；
X1、X2和U各自是CH；
X各自独立地是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些实施方案中，R4a是任选被取代的C1-C5烷基。在某些实施方案中，R4a是单卤代烷基、二卤代烷基或全卤代烷基。在某些变通方案中，R4a是卤素、羟基和氰基。在某些变通方案中，R4a是卤素。在某些变通方案中，R4a和R4b各自是卤素。在某些变通方案中，R4a和R4b各自是氟或氯。在一项变通方案中，R4a和R4b各自是氟。
在某些实施方案中，涉及式(I)化合物，X是CR6，R8是被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基，且该化合物是化合物编号25、54、130、146、147、338、II-15、II-16或II-19。
在某些实施方案中，涉及式(I)化合物，R8是叠氮基，且该化合物是化合物编号II-261、II-266、II-276、II-298、V-1、V-2、V-3、V-21、V-22或V-23。
在一项实施方案中，化合物是式(A-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000531
其中：
R1是H、C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代，或是C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
或者R1和R2a、或者R1和R3a、或者R2a和R5a、或者R3a和R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，
或者R1和R4a、或者R1和R5a、或者R2a和R3a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，
或者R2a和R4a、或者R3a和R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，
或者R4a和R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个卤素原子取代，或是羟基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7、R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；
或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
或者R10和R8一起形成键；
或者当R10和R8一起形成键时R9和R7一起形成3-5个碳原子的亚烷基桥；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是芳基或杂芳基，任选地被1-3个以下取代基取代，其包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的C1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN或-C(O)N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
在另一项实施方案中，化合物是式(A-IIA)、(A-IIB)、(A-IIC)或(A-IID)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000551
其中：
R1是H、C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代，或是C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R2a、R3a或R5a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
或者R1和R2a、或者R1和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个卤素原子取代，或是羟基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7、R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；
或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
或者R10和R8一起形成键；
或者当R10和R8一起形成键时R9和R7一起形成3-5个碳原子的亚烷基桥；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是芳基或杂芳基，任选地被1-3个以下取代基取代，包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的C1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN、-CO2H或-C(O)N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
在某些实施方案中，化合物是式(A-IIA)化合物。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H。在某些变通方案中，R6是H。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基。在其它变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基或任选被取代的苯基。
在某些实施方案中，化合物是式(A-IIB)化合物。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H。在某些变通方案中，R6是H。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基。在其它变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基或任选被取代的苯基。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-IA)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
R1是H、C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代，或是C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
或者R1和R2a、或者R1和R3a、或者R2a和R5a、或者R3a和R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，
或者R1和R4a、或者R1和R5a、或者R2a和R3a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，
或者R2a和R4a、或者R3a和R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，
或者R4a和R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个卤素原子取代，或是羟基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7、R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是芳基或杂芳基，任选地被1-3个以下取代基取代，包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的C1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN、-CO2H或-C(O)N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
一方面，本发明提供了式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物：
Figure BDA0000398010060000581
其中Q、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8、m和n如上文式(A-I)所述；且X1、U、X2和X各自独立地是CR6。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R7是任选被取代的环烷基；R8是OH；R1是甲基；n是0；R2b、R3a、R3b、R4b、R9和R10各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除了未取代的苯基、F取代的苯基或未取代的吡啶基以外的其它基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R7是被酰基氨基取代的C1-C5烷基。在一项实施方案中，R7是CH2-CON(H)CH3；R1是甲基或乙基；n是0；R2b、R3a、R3b、R4b、R9和R10各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：被氟、氯、甲氧基或二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R7是被-C(O)OR7a取代的C1-C5烷基，其中R7a是H或任选被取代的C1-C5烷基；R1是甲基或乙基；n是0；R2b、R3a、R3b和R4b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：被氟、氯、甲氧基或二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R7是C1-C5烷基，其被1-3个卤素取代；R7是CF3，R8是OH；R1是甲基；n是0；R2b、R3a、R3b和R4b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基；且Q是除氟代苯基以外的其它基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R7是任选被取代的苯基；R8是OH；R1是甲基或乙基；n是0；R2b、R3a、R3b和R4b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、氟代苯基或未取代的吡啶基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R8是卤素。在一项实施方案中，R8是氟或氯；R1是甲基、乙基、异丙基或环丙基；n是0；R2b、R3a、R3b和R4b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；R7是H或甲基；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、被甲氧基、氯、氟、二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R8是-C(O)N(R14)R15；且R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；R1是甲基；n是0；R2b、R3a、R3b和R4b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基；且Q是除环丁基外的其它基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)化合物，R8是-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；且R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IC)化合物，Q是任选被取代的5-元杂芳基；n是0；R7是氟或甲基；R1是甲基；R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自是H；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的噻吩基或未取代的噻唑基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IC)化合物，Q是任选被取代的吡啶基、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自是H；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的C1-C5烷氧基；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的吡啶基或被甲基、氯、溴、甲氧基或二甲基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IC)化合物，Q是任选被取代的嘧啶基；R1是甲基；R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自是H；X1、X2和X各自是CH，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的嘧啶-4-基、被甲基取代的嘧啶-4-基、未取代的嘧啶-5-基或被甲基取代的嘧啶-5-基。
在某些实施方案中，涉及式(A-ID)化合物，R2b、R3a、R3b、R4b、R5a和R5b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；U是CR6，且R6是选自以下基团：CF3、甲基、Cl、CONHCH3、COOH、COOCH3、H和F；那么R1不是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-ID)化合物，R2b、R3a、R3b、R4b、R5a和R5b各自是H；R2a和R4a各自是H；或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；X是CR6，且R6是F；那么R1不是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，n是0。在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，n是1。在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，m是0。在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，m是1。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b是H。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R2a与R1一起形成亚丁基或亚丙基基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R2a与R3a一起形成亚丙基或亚乙基基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R2a和R4a一起形成亚丙基或亚乙基基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R5a和R3a一起形成亚甲基或亚乙基基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R2a和R4a一起形成亚甲基或亚乙基基团。
在某些实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)或(A-ID)化合物，R3a与R1一起形成亚丁基或亚丙基基团。
在一项实施方案中，本发明提供了式(A-IE)化合物：
Figure BDA0000398010060000611
其中X1、U、X2、X、Q、R1、R6、R7和R8如式(A-IB)所述。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIA-1)、(A-IIB-1)、(A-IIC-1)或(A-IID-1)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000621
其中：
R1是H、C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代，或是C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R2a、R3a或R5a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
或者R1和R2a、或者R1和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个卤素原子取代，或是羟基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7、R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、叠氮基、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是芳基或杂芳基，任选地被1-3个以下取代基取代，包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的G1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN或-C(O)N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
在一项变通方案中，R6和R6a各自独立地是H、CH3或Cl。
在一项变通方案中，R8是H、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，其中R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在特定的变通方案中，R8是H、OH、NH2、-OC(O)CH(NH2)-CH3、-OC(O)CH(NH2)-CH(CH3)2和-OC(O)CH(NH2)-CH3-CH(CH3)2。
在一项变通方案中，R10和R8一起形成键。
在一项变通方案中，R10和R8一起形成键，且R7和R9一起形成3-5个碳原子的亚烷基桥。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-IIA-1)。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H。在其它变通方案中，R6是H。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基或NH2。在其它变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基或任选被取代的苯基。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IID-1)。在某些变通方案中，X是CR6，其中R6是H。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基或NH2。在其它变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基，或任选被取代的苯基。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-III)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000641
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基，或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
t是1、2或3；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-OC(O)-芳基；-OC(O)-杂芳基；或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的芳基；或者被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的杂芳基。在其它变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡嗪基；或者被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的苯基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-III)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、m、n、t、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R6a、R11、R12、R13、R14和R15如式(A-III)所定义，R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，且R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在式(A-III)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CR6a，其R6a是甲基或氯。在某些此类变通方案中，t是1、2或3。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是H或羟基。在某些此类变通方案中，R7和R8各自是H。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7、R8、R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是被甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR16R17取代的苯基，其中R16和R17各自是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；且R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。在其它变通方案中，X是N。在某些变通方案中，R1是H或C1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。在其它变通方案中，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基。在其它变通方案中，R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基。在其它变通方案中，R7是H，R8是羟基，n是零且m是1。在某些变通方案中，R7是甲基，R8是羟基，n是零且m是1。
在某些变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；吡嗪基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；苯基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者三唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或C1-C5烷基；R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在某些变通方案中，n是0且m是1；R7是H或CH3；且R8是H或羟基。
在其它变通方案中，X是N；R7是H或C1-C5烷基；R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在某些变通方案中，n是0且m是1；R7是H或CH3；且R8是H或羟基。
在某些变通方案中，n是0且m是1；R1与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或C1-C5烷基；R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H或CH3；且R8是H或羟基。
在某些变通方案中，该化合物是化合物编号3a、3b、39a、4a、5b、13b、14a、41a、74a、26a、26b、27a、29b、31a、127a、129d、134b、144b、148#1、173a、174a、150a、176a、IV-210a、151a、II-4b、II-132b、148b、141b、154b、II-135b、II-138、II-139、II-140、II-244a、II-7、II-146a、II-152a、II-227c、II-220、II-148a、II-13a、II-212a、II-260a或II-260b。
一方面，本文所提供的用于上文所述方法的化合物是式(A-III)化合物，其中适用以下条件中的任何一项或多项：(1)X是CR6a，其中R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；(2)R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；(3)X是N；(4)R1是H或C1-C5烷基；(5)R2a和R3a是H；(6)R7是H或C1-C5烷基；(8)R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；(9)R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；(10)R7是H，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1C5烷基；(11)R7是C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；(12)R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基；(13)R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基；(14、)R7是H，且R8是羟基；(15)R7是甲基，且R8是羟基；(16)R7是H，且R8是NH2；(17)R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基；(18)R9是H或C1-C5烷基；(19)R10是H或C1-C5烷基；(20)R9和R10各自是H；(21)R9和R10中的一个是H且另一个是C1-C5烷基；(22)Q是：未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；吡嗪基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或苯基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被13个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或三唑基，被13个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；(23)X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；且R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；(24)其中R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；(25)其中R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基；(26)R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基；(27)其中R1是CH3，R7是H，R8是羟基，n是零且m是1；(28)R1是CH3，R7是甲基，R8是羟基，n是零且m是1；(29)X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；(30)n是0且m是1；R1是H或CH3；R7是H或CH3；且R8是H或羟基；(31)X是N；R1是H或C1-C5烷基，R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；(32)n是0且m是1；R1是H或CH3；R7是H或CH3；且R8是H或羟基；(33)n是0且m是1；R1与R2a一起形成亚丙基(CH2CH2CH2-)基团；X是CR6a，其中R6a是H、卤素或C1-C5烷基；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或C1-C5烷基，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基；R9和R10各自是氢；且Q是未取代的吡啶基；或吡啶基，被13个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；(34)R7是H或CH3；且R8是H或羟基。
在另一项实施方案中，化合物是式(AIII)化合物或其盐、溶剂化物或N氧化物，其具有(AIIIA)，
其中：
R 1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被13个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被13个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的芳基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的杂芳基。在其它变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的吡嗪基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的苯基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-IIIA)，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R11、R12、R13、R14和R15如式(A-IIIA)所定义；R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基；R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；且R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在式(A-IIIA)化合物的某些变通方案中，R2a和R3a各自是H。在某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是卤素(例如氯)或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R6或R6a是氯。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H或卤素。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是氯。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R6是H或卤素。在某些变通方案中，R6是H。在某些变通方案中，R6是氯。在某些变通方案中，R6是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，X是N。在某些变通方案中，R7是H。在某些变通方案中，R7是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。在某些变通方案中，R8是H或羟基。在某些变通方案中，R8是N(R11)R12，其中R11和R12是H。在某些变通方案中，R8是-OC(O)C1-C5烷基(例如-OC(O)-叔丁基)。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H；且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是C1-C5烷基(例如甲基)；且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)；且R8是H或羟基。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)；且R8是羟基。在某些变通方案中，R7是H；且R8是羟基。在某些变通方案中，R7是甲基；且R8是羟基。在某些变通方案中，R7是H；且R8是N(R11)R12，其中R11和R12是H。在某些变通方案中，R7是H；且R8是-OC(O)C1-C5烷基(例如-OC(O)-叔丁基)。在某些变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R10是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R9和R10各自是H。在某些变通方案中，R9和R10中的一个是H，而R9和R10中的另一个是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，Q是未取代的杂芳基(例如吡啶基)。在某些变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些变通方案中，Q是杂芳基，被选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)和羧基。在某些变通方案中，Q是杂芳基，其被卤素(例如氟或氯)或C1-C5烷基(例如甲基)取代。在某些变通方案中，Q是杂芳基，被C1-C5烷基(例如甲基)取代。在某些变通方案中，Q是任选被甲基取代的吡啶基，其中该吡啶基基团可以与母体结构在任何位点连接，且该甲基基团可以与吡啶基在任何空位点连接(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些变通方案中，Q是苯基，被选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在某些变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些变通方案中，Q是被-C(O)NR16R17取代的苯基，其中R16和R17各自是H。
在式(A-IIIA)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是H，且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是甲基，且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是羟基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，苯基被卤素基团取代(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR16R17取代的苯基，其中R16和R17各自是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在式(A-IIIA)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些变通方案中，R7是H，且R8是N(R11)R12，其中R11和R12是H。在某些变通方案中，R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基(例如-OC(O)-叔丁基)。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)；且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H，R8是NH2，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR16R17取代的苯基，其中R16和R17各自是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在式(A-IIIA)化合物的某些变通方案中，R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团且R3a是H。在某些此类变通方案中，X是N。在某些此类变通方案中，X是CH。在某些此类变通方案中，R6是C1-C5烷基(例如甲基)或卤素(例如氯)。在某些此类变通方案中，R6是甲基或氯。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是H或羟基。在某些此类变通方案中，R7是H，且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是甲基且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7和R8各自是H。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是H或羟基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7、R8、R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR16R17取代的苯基，其中R16和R17各自是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在某些变通方案中，X是CH。在其它变通方案中，X是N。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R2a是H或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在一项变通方案中，R8是羟基。
在某些变通方案中，Q是：未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡嗪基；或被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的苯基。
在某些变通方案中，X是CH；R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基；R7是H或CH3；R8是羟基；且Q是未取代的吡啶基或被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡啶基。
在某些变通方案中，该化合物是化合物编号3a、3b、39a、4a、5b、74a、26a、26b、27a、29b、31a、127a、129d、134b、144b、148#1、173a、174a、150a、176a、IV-210a、151a、II-4b、II-132b、148b、141b、II-135b、II-138、II-139、II-140、II-244a、II-7、II-146a、II-151b、II-152a、II-227c、II-220、II-148a、II-13a、II-212a、II-260a和II-260b。
在另一项实施方案中，化合物是式(A-III)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(A-IIIB)，
Figure BDA0000398010060000771
其中：
R1是H；C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的芳基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的杂芳基。在其它变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡嗪基；或被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的苯基。
在式(A-IIIB)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是H且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是甲基且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是羟基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。
在另一项实施方案中，化合物是式(A-III)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(A-IIIC)，
Figure BDA0000398010060000791
其中：
R1是H；C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的芳基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的杂芳基。在其它变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的吡嗪基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的苯基。
在一项变通方案中，化合物是式(A-IIIC)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R5a、R6、R6a、R11、R12、R13、R14和R15如式(A-IIIC)所定义，R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，且R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在另一项实施方案中，化合物是式(A-III)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(A-IIID)，
Figure BDA0000398010060000811
其中：
R1是H；C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在某些变通方案中，Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的芳基；或被卤素、CH3、CF3或OCH3取代的杂芳基。在其它变通方案中，Q是未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的嘧啶基；被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的吡嗪基；或被卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3取代的苯基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-IIID)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R11、R12、R13、R14和R15如式(A-IIID)所定义，R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，且R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在式(A-IIID)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R8是H或羟基。在某些此类变通方案中，R7是H且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R7是甲基且R8是羟基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是羟基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。
在某些实施方案中，涉及式(IIID)化合物，X是CH，R7是H或甲基，R8是H或OH，Q是苯基，其是未取代的或者被F、Cl或甲氧基取代；且R6不是甲基或氯。
在另一项实施方案中，化合物是式(A-III)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(A-IIIE)，
Figure BDA0000398010060000841
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R6是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H；卤素；羟基；N(R11)R12；SR13；S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-OC(O)-芳基；-OC(O)-杂芳基；或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在式(A-IIIE)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基。在某些变通方案中，R1是被羟基取代的C1-C5烷基。在其它变通方案中，R1是甲基。在其它变通方案中，R1是H。
在式(A-IIIE)化合物的某些变通方案中，R6是卤素、C1-C5烷基或全卤代烷基。在某些变通方案中，R6是甲基或异丙基。在式(A-IIIE)化合物的其它变通方案中，R2a、R2b、R3a和R3b各自是H。在式(A-IIIE)化合物的其它变通方案中，R7是任选被取代的H或未取代的C1-C5烷基，且R8是羟基。在某些变通方案中，R7是甲基，且R8是羟基。
在式(A-IIIE)化合物的其它变通方案中，Q是环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；芳基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。在其它变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基或任选被取代的苯基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和苯基各自独立地是未取代的或者被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羧基、烷氧基和C1-C5烷基。在一项变通方案中，Q是未取代的吡啶基。在另一项变通方案中，Q是未取代的嘧啶基。在另一项变通方案中，Q是未取代的吡嗪基。在另一项变通方案中，Q是未取代的苯基。在另一项变通方案中，Q是苯基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素或C1-C5烷基。在一项变通方案中，Q是氟-苯基。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-1)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-3)或(A-IIIE-4)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060000871
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在式(A-IIIE-1)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-3)或(A-IIIE-4)化合物的某些变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在其它变通方案中，Y5是CH，且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在某些变通方案中，R4是卤素。在其它变通方案中，R4是CH3。在一项实施方案中，R4是F。在另一项实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个是CR4，且R4各自独立地是Cl或F。在一项实施方案中，R4各自是Cl。在另一项实施方案中，R4各自是F。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-1)，当R7和R8各自是H；R1是H或甲基；R6是甲基或氯；Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，且Y3是CH、CF或CCl时；那么Y1、Y2、Y4和Y5中至少一个不是CH。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-1)化合物，该化合物是化合物编号214。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)。在某些变通方案中，X是CH。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基。在某些变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4(例如任选被取代的吡啶基)。在其它变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外三个独立地是CR4(例如任选被取代的嘧啶基或任选被取代的吡嗪基)。在其它变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4(例如任选被取代的苯基)。在某些变通方案中，R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在一项实施方案中，R4是F。在另一项实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个是CR4，其中R4各自独立地是Cl或F。在一项实施方案中，R4各自是Cl。在另一项实施方案中，R4各自是F。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R7是任选被取代的环烷基，R8是OH，R1是甲基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R7是被酰基氨基取代的C1-C5烷基，R8是CH2-CON(H)CH3，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R7是被-C(O)OR7a取代的C1-C5烷基，R7a是H或任选被取代的C1-C5烷基，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R7是被1-3个卤素取代的C1-C5烷基，R7是CF3，R8是OH，R1是甲基，R6是甲基，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R7是任选被取代的苯基，R8是OH，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-2)，R8是卤素。在一项实施方案中，R8是氟或氯，R1是甲基、乙基、异丙基或环丙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7和R8各自是H，且该化合物是化合物编号60、61、84-86、89、91、117、180、184、200、201、202、204、206-210、213、217-19、297-299、317、319-320或332。
在某些实施方案中，涉及式(I)化合物，R7和R8各自是H，且该化合物是化合物编号II-39或II-40。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号30、52、66、67、139、142、183或203。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号II-88或II-192。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号7、21、51、59、62、140或144。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号II-57、II-92、II-94、II-190或II-191。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号III-1。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号3、4、6、11、23、49、63、69-72、81、133或135。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是H，R8是OH，Y1、Y2、Y3和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号II-60、II-63、II-64、II-65、II-67、II-68、II-75、II-83、II-84、II-90、II-93或II-97。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号90、98或254。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号II-36、47、163、189、194-203或II-205。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号III-36、III-47、III-50或III-51。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号1、2或253。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号II-58、II-168、II-172、II-173、II-181、II-182或III-49。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号5、29、31、56、64、93、143、169、174或179。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号II-80、105、118、123、124、136、141、145、148、154、193、220、269、II-280或III-48。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R8是N(R11)R12，且该化合物是化合物编号27、149-152或157。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R8是N(R11)R12，且该化合物是化合物编号II-1、II-8到II-14或II-260。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7不是H或甲基，R8是OH，且该化合物是化合物编号33-35、223或263。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7不是H或甲基，R8是OH，且该化合物是化合物编号II-160、II-162、II-166、II-167、II-174、II-186、II-206、II-255、II-257、II-259、II-264、II-265、II-278或III-52。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是甲基，R8是H，且该化合物是化合物编号255、288或289。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，R7是取代的C1-C5烷基，R8是H，且该化合物是化合物编号II-216至II-218、II-221至II-231、II-232或III-224至III-253。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，该化合物是化合物编号25、54、68、83、94、102、130、141、146、147、260或338。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物，该化合物是化合物编号II-15、II-16、II-19、II-207-II-213、II-256、II-258、II-262、II-263、II-274、II-277、II-295、II-296、II-299或V-14。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-3)，当R7和R8各自是H；R1是甲基；R6是氯；Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，且Y3是CH、CF或CCl时；那么Y1、Y2、Y4和Y5中的至少一个不是CH。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-3)化合物，该化合物是化合物编号40、53、65、119、215、315、II-169或II-184。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-4)，当R7和R8是H，或者R7与R8一起形成-CH2基团，R1是甲基；R6是F、Cl、CF3、乙烯基或丙烯基；Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，且Y3是CH、CF或CCl时；那么Y1、Y2、Y4和Y5中至少一个不是CH。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-4)化合物，该化合物是化合物编号32、44、45、48、57、82、216、II-170或II-183。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-5)、(A-IIIE-6)、(A-IIIE-7)或(A-IIIE-8)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060000931
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
Q是
Figure BDA0000398010060000941
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR4，且Z1、Z2、Z3和Z4中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；
Z5和Z10各自独立地是O、S或NR4a，其中R4a是H或CH3；且
Z6、Z7、Z8、Z9、Z11和Z12各自独立地是N或CR4，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在其它实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-6)。在其它变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基。
在某些变通方案中，Q是
Figure BDA0000398010060000951
在某些变通方案中，R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在式(A-IIIE-1)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-3)、(A-IIIE-4)、(A-IIIE-5)、(A-IIIE-6)、(A-IIIE-7)或(A-IIIE-8)的化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基。在某些变通方案中，R1是被羟基取代的C1-C5烷基。在其它变通方案中，R1是甲基。在某些变通方案中，R6是卤素、C1-C5烷基或全卤代烷基。在某些变通方案中，R6是甲基或异丙基。在式(A-IIIE-1)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-3)、(A-IIIE-4)、(A-IIIE-5)、(A-IIIE-6)、(A-IIIE-7)或(A-IIIE-8)的化合物的其它变通方案中，R7是任选被取代的或未取代的C1-C5烷基，且R8是羟基。在某些变通方案中，R7是甲基，且R8是羟基。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIE-6)，当R7和R8各自是H，R6是H、甲基、Cl、F、CF3或甲氧基时；那么R1不是甲基或环丙基。
在某些实施方案中，关于式(A-IIIE-6)化合物，该化合物是化合物编号131、307、308、318、326、II-106或II-142。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIF)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060000961
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-1)、(A-IIIF-2)、(A-IIIF-3)或(A-IIIF-4)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在某些变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在其它变通方案中，Y5是CH，且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在某些变通方案中，R4是卤素。在其它变通方案中，R4是CH3。在一项实施方案中，R4是F。在另一项实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个是CR4，且R4各自独立地是Cl或F。在一项实施方案中，R4各自是Cl。在另一项实施方案中，R4是各自是F。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-1)，当R7是甲基，R8是OH，R1是甲基，R6是氯时；那么Y3不是N。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，当Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是CR4；且R1是甲基、乙基、异丙基或环丙基时；那么R6不是Cl或甲基。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，R7是任选被取代的环烷基，R8是OH，R1是甲基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，R7是被酰基氨基取代的C1-C5烷基。在一项实施方案中，R7是CH2-CON(H)CH3，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，R7是被-C(O)OR7a取代的C1-C5烷基，R7a是H或任选被取代的C1-C5烷基，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，R7是被1-3个卤素取代的C1-C5烷基、R7是CF3，R8是OH，R1是甲基，R6是甲基，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，R7是任选被取代的苯基，R8是OH，R1是甲基或乙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H或氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-2)，且R8是卤素。在一项实施方案中，R8是氟或氯，R1是甲基、乙基、异丙基或环丙基，R6是甲基或氯，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H、氟、氯、甲氧基或二氟。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H或甲基。在另一项实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的两个是N，且剩余的独立地是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号18或20。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号II-20、II-48、II-49、II-52、II-53、II-55、II-156、II-157或II-158。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，R8是OH，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号III-6、III-7、III-8、III-64-68、III-74、III-78、III-92、III-95至III-97或III-98。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，且该化合物是化合物编号III-189-191、III-196、III-256至III-257或III-258。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，R8是OH，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号14、28、43、128、196、II-87或III-93。
在某些实施方案中，涉及式(I)或(A-IIIF-2)化合物，Y1、Y3、Y4和Y5各自是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号II-249、III-192或III-194。
在某些实施方案中，涉及式(I)或(A-IIIF-2)化合物，R8是OH，Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号8、19、41、III-69、III-75至III-82、III-87至III-88、III-90或III-94。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-2)化合物，Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号153、III-187、III-188、III-195或III-197。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-3)，当R7和R8各自是H；R1是甲基；R6是氯；Y1、Y2、Y4和Y5是CR4，且Y3是CH、CF或CCl时；那么Y1、Y2、Y4和Y5中至少一个不是CH。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-4)，当R7和R8各自是H，或者R7与R8一起形成-CH2基团，R1是甲基，R6是F、Cl、CF3、乙烯基或丙烯基；Y1、Y2、Y4和Y5各自是CR4，且Y3是CH、CF或CCl时；那么Y1、Y2、Y4和Y5中至少一个不是CH。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-3)，当R7是H或甲基；R8是OH；R6是氯或异丙基；Y2或Y3是N时；那么R1不是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-3)化合物，该化合物是化合物编号III-4、III-71或III-90。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIF-4)，当R7是H或甲基，R8是OH，R1是甲基，R6是Cl、F或甲氧基时；那么Y3不是N。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIF-4)化合物，该化合物是化合物编号III-5、III-70、III-72或III-89。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIG-1)、(A-IIIG-2)或(A-IIIG-3)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001021
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIG-2)。在某些变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基或NH2。在其它变通方案中，R7和R8各自是H。在其它变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在其它变通方案中，Y5是CH，且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在某些变通方案中，R4是卤素。在其它变通方案中，R4是CH3。在一项实施方案中，R4是F。在另一项实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个是CR4，且R4各自独立地是Cl或F。在一项实施方案中，R4各自是Cl。在另一项实施方案中，R4各自是F。
在某些实施方案中，该化合物是式(A-IIIG-1)、(A-IIIG-2)或(A-IIIG-3)，R6是H，R1是甲基，R7和R8各自是H，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自是CR4，其中至少一个R4不是H。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIG-2)化合物，R8是OH，且该化合物是化合物编号55、136、138、145、II-99、II-100、II-108、II-109、II-111或II-114。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIG-2)化合物，该化合物是化合物编号156、159、II-110、II-119、II-240或V-2。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIH)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001041
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH)化合物，该化合物是化合物编号13、15、92、154、172、221或339。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH)化合物，该化合物是化合物编号II-22、II-24至II-35、II-37、II-38、II-41至II-46、II-51、II-134、II-135、II-155、II-159、II-246或II-289。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH)化合物，该化合物是化合物编号III-9-46、III-209至III-220、III-320至III-351或III-352。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH)化合物，该化合物是化合物编号V-21。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-IIIH-1)、(A-IIIH-2)、(A-IIIH-3)或(A-IIIH-4)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001051
Figure BDA0000398010060001061
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下取代基的基团取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在某些变通方案中，R1是H或CH3。在其它变通方案中，R7是H或CH3。在其它变通方案中，R8是羟基或NH2。在其它变通方案中，R7和R8各自是H。在某些变通方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在其它变通方案中，Y5是CH，且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。在某些变通方案中，R4是卤素。在其它变通方案中，R4是CH3。在一项实施方案中，R4是F。在另一项实施方案中，R4是Cl。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的任何两个是CR4，且R4各自独立地是Cl或F。在一项实施方案中，R4各自是Cl。在另一项实施方案中，R4各自是F。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH-2)化合物，R6是甲基或氯，R7是H或甲基，R8是H或OH，Y1或Y2各自独立地是C-H、C-F、C-Cl或C-甲氧基，且Y3不是CH、CF、CCl或C-OCH3。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH-2)化合物，R6是Cl或甲基，R7是甲基，R8是羟基，且该化合物是化合物编号221。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH-2)化合物，R6是Cl或甲基，R7是甲基，R8是羟基，且该化合物是化合物编号II-24、II-25或II-26。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIH-2)化合物，R6是Cl或甲基，R7是甲基，R8是羟基，且该化合物是化合物编号III-11至III-20、III-22、III-26至III-38或III-44至III-46。
一方面，提供了式(A-IIIA’)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
X、R1、R3a、R6、R7、R8、R9、R10和Q如式(A-IIIA)所定义，
R4a是选自以下基团：氢；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；和-C(O)N(R14a)R15a；
R4b是选自以下基团：氢、卤素以及任选被取代的C1-C5烷基；
在一项实施方案中，当R4b是氢时，R4a不是氢。在某些变通方案中，R4a是卤素。在某些变通方案中，R4a是氯。在某些变通方案中，R4a是氟。在某些变通方案中，R4a和R4b各自是卤素。
一方面，提供了式(A-IV)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001082
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-IV)，其中m、n和R1如式(A-IV)所定义；
R2a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、任选地被1-3个卤素原子取代的C1-C5烷基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-IV)，R2b、R3a、R3b、R4b、R5a和R5b各自是H；R2a和R4a各自是H，或者R2a与R4a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团；R6和R6a各自独立地是CF3、甲基、Cl、CONHCH3、COOH、COOCH3或F；X是CR6；且R1不是甲基。在另一项实施方案中，X是CR6，R6是F；且R1不是甲基。
一方面，提供了式(A-V)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001111
其中：
R1是H、任选地被1-3个卤素原子或羟基取代的C1-C5烷基、任选地被1-3个卤素原子或羟基取代的环烷基、C2-C5烯基或-C(O)OR11，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
s是0或1；
R9和R10(如果存在)各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R18是H或任选被取代的C1-C5烷基，且
Figure BDA0000398010060001131
代表(E)或(Z)双键构型的存在；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-V)，其中m、n和R1如式(A-V)所定义；
R2a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C5烷基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
s是0或1；
R9和R10(如果存在)各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R18是H或任选被取代的C1-C5烷基，且代表(E)或(Z)双键构型的存在；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，涉及式(A-V)化合物，该化合物是化合物编号116、121或132。
一方面，提供了式(A-VI)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001141
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9(如果存在)一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10(如果存在)一起形成键；
s是0或1；
R9和R10(如果存在)各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是酰基氨基、羰基烷氧基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基烷氧基或氨基芳基。
在一项变通方案中，该化合物是式(A-VI)，其中m、n、Q和R1如式(A-VI)所定义；
R2a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、任选被1-3个卤素原子取代的C1-C5烷基、任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；
s是0或1；
R9和R10(如果存在)各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIA)、(A-VIIB)、(A-VIIC)、(A-VIID)、(A-VIIE)或(A-VIIF)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001171
Figure BDA0000398010060001181
其中：
R1(如果存在)是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIA)化合物，R8是OH，且该化合物是化合物编号II-107、II-164、II-165、III-2、III-102-107、III-114、III-131、III-135、III-137或III-138。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIA)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6；且该化合物是化合物编号211、III-100、III-200-202、III-207、III-289至III-296、III-307、III-309、III-316、III-318或III-319。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIA)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，Y1、Y3、Y4和Y5各自独立地是CR4，Y2是N，且该化合物是化合物编号III-132、III-133、III-203、III-205、III-294、III-299、III-303、III-306、III-312或III-315。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIA)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，Y1、Y2、Y4和Y5各自独立地是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号73、154、II-66、III-101、III-108至III-113、III-115至III-121、III-125至III-130、III-134、III-138、III-198、III-199、III-206至III-208、III-297、III-298、III-301、III-302、III-305、III-308、III-311、III-314或III-317。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIA)化合物，X1、X2和X各自是CR6；U是N，且该化合物是化合物编号III-2。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIB)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，R8是OH，且该化合物是化合物编号III-59。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIIC)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，R8是OH，Y1、Y2、Y4和Y5各自独立地是CR4，Y3是N，且该化合物是化合物编号36、38或II-69。
在某些实施方案中，涉及式(A-VIID)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，R8是OH，且该化合物是化合物编号III-58。
在某些实施方案中，涉及式(A-VILE)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，R8是OH，且该化合物是化合物编号III-60。
在某些实施方案中，涉及式(A-VILE)化合物，X1、X2、X和U各自独立地是CR6，R8是OH，且该化合物是化合物编号III-56。
在另一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA)或(A-VIIIB)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001201
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基各自独立地被1-3个选自以下的取代基取代，包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的C1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN或-C(O)N(Ra)Rb，且其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
在式(A-VIIIA)或(A-VIIIB)的某些变通方案中，X1、X2、X和U其中之一是N，且X1、X2、X和U中的其它三个是CR6。在其它变通方案中，X1、X2、X和U中的两个是N，且X1、X2、X和U中的其它两个是CR6。在某些变通方案中，R7是C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、-N(R7a)(R7b)、-C(O)N(R7a)(R7b)、-C(O)OR7a、-C(O)R7a。在其它变通方案中，R7是任选被取代的C3-C8环烷基。在某些变通方案中，R10是任选被取代的C3-C8环烷基。在其它变通方案中，R11或R12是任选被取代的C3-C8环烷基。在某些变通方案中，Q是任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基或任选被取代的苯基。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，X1是N；X2和X各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6各自是H或甲基；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的吡啶基或被甲基或CF3取代的吡啶基。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，U是N，X1、X2和X各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7是H或甲基；R8是H、OH或甲基；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、氯取代的苯基、未取代的吡啶基或被甲基或CF3取代的吡啶基。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，X2是N，X2和X各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是H或甲基；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、未取代的吡啶基或被CF3取代的吡啶基。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，X是N，X1、U和X2各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除未取代的苯基以外的其它基团。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，X和U各自是N，X1和X2各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除未取代的苯基以外的其它基团。
在式(A-VIIIA)化合物的某些变通方案中，该化合物是式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001221
Figure BDA0000398010060001231
其中Q、R1、R6、R7和R8如式(A-VIIIA)所述，且X1、U、X2或X(如果存在)各自独立地是CR6。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA-1)，X1、U和X2各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除未取代的苯基以外的其它基团。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA-2)，X1和X各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是H或甲基；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、未取代的吡啶基或被CF3取代的吡啶基。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA-3)，X1、X2和X各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7是H或甲基；R8是H、OH或甲基；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、氯取代的苯基、未取代的吡啶基或被甲基或CF3取代的吡啶基。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA-4)，X2和X各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是H或甲基；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的吡啶基、或被甲基或CF3取代的吡啶基。
在一项实施方案中，该化合物是式(A-VIIIA-5)，X1和X2各自是CR6，其中R6各自是H；R1是甲基；R7和R8各自是H；且Q是除未取代的苯基以外的其它基团。
在一项实施方案中，涉及式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，X1、U、X2或X(如果存在)各自独立地是CR6，且R6各自H。在另一项实施方案中，R6各自独立地选自H、C1-C5烷基和卤代C1-C5烷基。在某些实施方案中，R6各自独立地选自H、甲基、乙基、氟、氯、CH2F和CF3。
在一项实施方案中，涉及式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，X1、X2或X(如果存在)各自是CH，U是CR6，且R6是选自H、C1-C5烷基和卤代C1-C5烷基。在某些实施方案中，R6各自独立地选自甲基、乙基、氟、氯、CH2F和CF3。
在一项实施方案中，涉及式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，R7和R8各自是H。在另一项实施方案中，R7是H或甲基，且R8是H、OH或甲基。
在一项实施方案中，涉及式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是任选被取代的苯基。
在另一项实施方案中，关于式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是苯基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代。
在另一项实施方案中，关于式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是苯基，其被甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或CF3取代。
在另一项实施方案中，关于式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是任选被取代的吡啶基或任选被取代的嘧啶基。
在另一项实施方案中，关于式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是吡啶基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基取代。
在另一项实施方案中，关于式(A-VIIIA-1)、(A-VIIIA-2)、(A-VIIIA-3)、(A-VIIIA-4)、(A-VIIIA-5)、(A-VIIIA-6)或(A-VIIIA-7)化合物，Q是吡啶基，其被甲基、乙基、氟、氯或CF3取代。
在一项实施方案中，提供了式(A-IXA)、(A-IXB)、(A-IXC)或(A-IXD)化合物：
其中U、Q、R1、R6、R7和R8如式(A-I)所述。
在某些实施方案中，R8是叠氮基。在某些实施方案中，R8是N(R11)R12。在某些实施方案中，R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基。在某些实施方案中，R7是H或甲基，R8是叠氮基或N(R11)R12，且R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基。在某些实施方案中，R8是SR13、S(O)R13或SO2R13；且R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在一项实施方案中，R13是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。在某些实施方案中，R7是C1-C5烷基，其被氨基或取代的氨基取代。在某些实施方案中，R7是C1-C5烷基，其被OH或任选被取代的C1-C5烷氧基取代。在某些实施方案中，R7是C1-C5烷基，其被-C(O)N(R7a)R7b取代；且R7a和R7b各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R7a和R7b一起形成C3-C5亚烷基。在某些实施方案中，R7是C1-C5烷基，其被酰基取代。
在某些实施方案中，R8是卤素。在一项实施方案中，涉及式(A-IXB)或(A-IXC)化合物，当R8是氟或氯，R1是甲基、乙基、异丙基或环丙基，R7是H或甲基，U是CR6，且R6是甲基或氯时，那么Q不是未取代的苯基、被甲氧基、氯、氟、二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R7是任选被取代的环烷基。在一项实施方案中，涉及式(A-IXB)或(A-IXC)化合物，当R7是任选被取代的环烷基，R8是OH，R1是甲基，U是CR6，且R6是甲基或氯时，那么Q不是未取代的苯基、氟代苯基或未取代的吡啶基。在一项实施方案中，R7是任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方案中，R7是被酰基氨基取代的C1-C5烷基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IXB)或(A-IXC)化合物，当R7是CH2-CON(H)CH3，R1是甲基或乙基，U是CR6，且R6是甲基或氯时，那么Q不是被氟、氯、甲氧基或二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R7是被-C(O)OR7a取代的C1-C5烷基，且R7a是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在一项实施方案中，R7是被-C(O)OR7a取代的C1-C5烷基，R7a是H或任选被取代的C1-C5烷基，R1是甲基或乙基，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：被F、氯、甲氧基或二氟取代的苯基、未取代的吡啶基、被甲基取代的吡啶基或未取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R7是C1-C5烷基，其被1-3个卤素取代。
在一项实施方案中，涉及式(A-IXB)化合物，R7是CF3，R8是OH，R1是甲基，U是CR6，且R6是甲基；且Q是除以下基团外的其它基团：氟代苯基。在一项特定的实施方案中，R7是CF3。
在某些实施方案中，R8是-C(O)N(R14)R15；且R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基。
在一项特定的实施方案中，R8是-C(O)N(R14)R15；且R14和R15各自独立地是H或甲基，R1是甲基，U是CR6，且R6是甲基；且Q是除环丁基以外的其它基团。
在某些实施方案中，R8是-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；且R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基。
在某些实施方案中，R7是任选被取代的苯基。在一项特定的实施方案中，R7是任选被取代的苯基，R8是OH，R1是甲基或乙基，U是CR6，且R6是甲基或氯；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的苯基、氟代苯基或未取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R8是OH。在某些实施方案中，R8是OH，且R7不是H或C1-C4烷基。
在某些实施方案中，提供了式(B-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001271
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
t是1、2或3；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，Q、X、m、n、t、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-I)或其盐、溶剂化物或N-氧化物所定义，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，Q、X、m、n、t、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-I)或其盐、溶剂化物或N-氧化物所定义，且R8是羧基或羰基烷氧基。
在一项变通方案中，Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR11R12，其中R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CR6a，其中R6a是甲基或氯。在某些此类变通方案中，t是1、2或3。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些此类变通方案中，R7是H。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7、R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR11R12取代的苯基，其中R11和R12是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在另一项实施方案中，化合物是式(B-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(B-IA)：
Figure BDA0000398010060001301
其中：
R1是H、C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(B-IA)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IA)所定义，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IA)所定义，且R8是羧基或羰基烷氧基。
在式(B-IA)化合物的某些变通方案中，R2a和R3a各自是H。在某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是卤素(例如氯)或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R6和R6a是氯。在某些变通方案中，R6和R6a各自独立地是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H或卤素。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是H。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是氯。在某些变通方案中，X是CR6a，其中R6a是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R6是H或卤素。在某些变通方案中，R6是H。在某些变通方案中，R6是氯。在某些变通方案中，R6是卤素(例如氯或氟)。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，X是N。在某些变通方案中，R7是H。在某些变通方案中，R7是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R8是叠氮基。在某些变通方案中，R8是羧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些变通方案中，R8是酰基氨基。在某些变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R10是H或C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，R9和R10各自是H。在某些变通方案中，R9和R10中的一个是H且另一个是C1-C5烷基(例如甲基)。在某些变通方案中，Q是未取代的杂芳基(例如吡啶基)。在某些变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些变通方案中，Q是杂芳基，其被选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)和羧基。在某些变通方案中，Q是被卤素(例如氟或氯)或C1-C5烷基(例如甲基)取代的杂芳基。在某些变通方案中，Q是被C1-C5烷基(例如甲基)取代的杂芳基。在某些变通方案中，Q是任选被甲基取代的吡啶基，其中该吡啶基基团可以与母体结构的任何位点连接，且该甲基基团可以与吡啶基基团在任何空位点连接(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些变通方案中，Q是苯基，被选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR11R12，其中R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。在某些变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些变通方案中，Q是被-C(O)NR11R12取代的苯基，其中R11和R12是H。
在式(B-IA)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R8是叠氮基。在某些此类变通方案中，R7是H且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是甲基，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是叠氮基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，苯基被卤素基团取代(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR11R12取代的苯基，其中R11和R12是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在式(B-IA)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些变通方案中，R7是H且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些变通方案中，R7是H且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR11R12取代的苯基，其中R11和R12是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在式(B-IA)化合物的某些变通方案中，R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，且R3a是H。在某些此类变通方案中，X是N。在某些此类变通方案中，X是CH。在某些此类变通方案中，R6是C1-C5烷基(例如甲基)或卤素(例如氯)。在某些此类变通方案中，R6是甲基或氯。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是H，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是甲基，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是叠氮基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。在某些此类变通方案中，Q是被-C(O)NR11R12取代的苯基，其中R11和R12是H。在某些此类变通方案中，Q是4-氨甲酰基苯基。
在某些实施方案中，涉及式(B-IA)化合物，X是CR6，R8是叠氮基，且该化合物是化合物编号II-261、II-266、II-276、II-298、V-1、V-3、V-22或V23。
在某些实施方案中，涉及式(B-IA)化合物，X是CR6，R8是酰基氨基、羧基或羰基烷氧基，且该化合物是化合物编号II-258、II-262、II-263或II-277。
在某些实施方案中，涉及式(B-IA)化合物，X是CR6，R8是被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基，且该化合物是化合物编号V-18。
在某些实施方案中，涉及式(B-IA)化合物，X是CR6，R8是任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基，且该化合物是化合物编号II-256、II-274、II-281、V-14或V-15。
在另一项实施方案中，化合物是式(B-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(B-IB)：
Figure BDA0000398010060001351
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(B-IB)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IB)所定义，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，Q、X、R1、R2a、R3a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IB)所定义，且R8是羧基或羰基烷氧基。
在式(B-IB)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R8是叠氮基。在某些此类变通方案中，R7是H，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是甲基，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。
在另一项实施方案中，化合物是式(B-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(B-IC)：
Figure BDA0000398010060001371
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(B-IC)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R5a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IC)所定义，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，Q、X、R1、R2a、R3a、R5a、R6、R6a、R7、R9和R10如式(B-IC)所定义，且R8是羧基或羰基烷氧基。
在另一项实施方案中，化合物是式(B-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其具有式(B-ID)：
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项变通方案中，该化合物是式(B-ID)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中Q、X、R1、R2a、R3a、R6和R6a如式(B-ID)所定义，R7是H、卤素、或任选被取代的C1-C5烷基；R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或被羧基取代的-OC1-C5烷基；且R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在式(B-ID)化合物的某些变通方案中，R1是C1-C5烷基(例如甲基)，R2a和R3a各自是H，R6是甲基或氯，且X是CH。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是H，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R7是甲基，且R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在某些此类变通方案中，R9是H或C1-C5烷基(例如甲基)，且R10是H。在某些此类变通方案中，R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，R7是H或C1-C5烷基(例如甲基)，R8是叠氮基，且R9和R10各自是H。在某些此类变通方案中，Q是未取代的吡啶基基团，其可以与母体结构在任何位点连接(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些此类变通方案中，Q是甲基取代的吡啶基(例如6-甲基-3-吡啶基和3-甲基-4-吡啶基)。在某些此类变通方案中，Q是被卤素基团取代的苯基(例如氟苯基)。在某些此类变通方案中，Q是4-氟苯基。
在一项特定的实施方案中，该化合物是式(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)或(B-ID)或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素和羟基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素和羟基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素和羟基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；
R2a、R3a或R5a(如果适用)各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
或者R1和R2a，或R1和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下取代基的基团取代：卤素原子和羟基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7、R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是叠氮基、酰基氨基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；且
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个以下取代基取代，包括：卤素、C1-C5烷基或环烷基、卤代的C1-C5烷基或环烷基、C1-C5烷氧基或环烷氧基、-CN、-CO2H或-C(O)N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C5烷基。
在本文详细描述的任何式的化合物的某些实施方案中(如果适合)，例如式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物，R1是H、C1-C5烷基(例如甲基)或-C(O)OR11，其中R11是C1-C5烷基。应当理解，任何R1的描述都可以与任何其它部分(例如X、R6、R6a、R7、R8、R9、R10和Q)的描述组合，就如同各种和每种组合都被具体地且逐一地进行罗列一样。
在本文详细描述的任何式的化合物的某些实施方案中(如果适合)，例如式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物，R6和R6a各自独立地是H、CH3或Cl。应当理解，任何R6或R6a的描述都可以与任何其它部分(例如X、R1、R7、R8、R9、R10和Q)的描述组合，就如同各种和每种组合都被具体地且逐一地进行罗列一样。
在本文详细描述的任何式的化合物的某些实施方案中(如果适合)，例如式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物，X是N。在式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物的某些实施方案中，X是CR6a。在某些此类实施方案中，R6a是H、CH3或Cl。应当理解，任何X、R6和R6a的描述都可以与任何其它部分(例如R1、R7、R8、R9、R10和Q)的描述组合，就如同各种和每种组合都被具体地且逐一地进行罗列一样。
在本文详细描述的任何式的化合物的某些实施方案中(如果适合)，例如式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物，R8是叠氮基。在另一项变通方案中，R8是羧基。在另一项变通方案中，R8是羰基烷氧基。在另一项变通方案中，R8是被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基(例如-OC(O)CH2CO2H、-OC(O)CH2CH2CO2H或-OC(O)CH2CH2CH2CO2H)。在一项变通方案中，R8是任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，R8是被羧基取代的-OC1-C5烷基(例如-OCH2CO2H、-OCH2CH2CO2H或-OCH2CH2CH2CO2H)。在另一项变通方案中，R8是-OC1-C5烷基。在另一项变通方案中，R8是式-C(O)NR13R14的酰基氨基，其中R13和R14各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基(例如-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)N(CH3)2)。在某些变通方案中，R8是式-C(O)NR13R14的酰基氨基，其中R13和R14与它们所连接的氮一起结合形成杂环(例如-C(O)-吡咯烷基)。应当理解，任何R8的描述都可以与任何其它部分(例如X、R1、R6、R6a、R7、R9、R10和Q)的描述组合，就如同各种和每种组合都被具体地且逐一地进行罗列一样。
在本文详细描述的任何式的化合物的某些实施方案中(如果适合)，例如式(B-I)、(B-IA)、(B-IB)、(B-IC)和(B-ID)化合物，Q是芳基或杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR11R12。在某些变通方案中，Q是未取代的杂芳基。在某些变通方案中，Q是芳基或杂芳基，其被1个选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR11R12。在某些变通方案中，Q是芳基或杂芳基，其任选地被2个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR11R12。在某些变通方案中，Q是芳基或杂芳基，其任选地被3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷基(例如甲基)、卤代的C1-C5烷基(例如CF3)、羧基和-C(O)NR11R12(例如-C(O)NH2)。应当理解，任何Q的描述都可以与任何其它部分(例如X、R1、R6、R6a、R7、R8、R9和R10)的描述组合，就如同各种和每种组合都被具体地且逐一地进行罗列一样。
在某些实施方案中，涉及式(B-ID)化合物，该化合物是化合物编号V-21。
在某些实施方案中，提供了式(C-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure BDA0000398010060001431
其中：
R6是H；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素原子或羟基；C2-C5烯基；或-C(O)OR11；或环烷基，任选地被1-3个以下基团取代：卤素原子或羟基；C2-C5烯基；或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；且
n是0或1。
在式(C-I)的一项变通方案中，适用以下一种或多种条件：(i)n是1；(ii)当n是0时R6不是Cl，R7和R8各自是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH，且Y3是CF；(iii)当n是0时R6不是H，以及(iv)当n是0时R6不是CH3，R7和R8各自是H，X1、X2、Y1和Y4各自是CH；X和Y2各自是N，且Y3是CCH3。在一项此类变通方案中，R6是含氟基团，例如-CF3、-CHF2、-CH2F或-CH2F。在另一项变通方案中，提供了式(C-I)化合物，其中该化合物不是表A中的化合物(A)-(G)。
在一项变通方案中，包括式(C-I)化合物，条件是X1、X2和X中至少一个是CH。在另一项变通方案中，X1、X2和X中至少两个是CH。一方面，当X1、X2和X中至少一个或至少两个是CH时，适用以下一种或多种条件：(i)n是1，且(ii)R6不是H、Cl或CH3。在另一项变通方案中，当X2是N时，那么X是CH。在另一项变通方案中，当X2是CH时，那么X是N。一方面，当X2是CH且X是N时，那么适用以下条件的一种或多种：(i)n是1，且(ii)R6不是H或CH3。
在式(C-I)的另一项变通方案中，R6是卤素、CH3、CH2F、CHF2、CF3或CD3。
在式(C-I)的另一项变通方案中，R7是H或CH3。在一项变通方案中，R7是H、CH3、CF3、CH2F、CHF2或CH2OH。
在式(C-I)的另一项变通方案中，R8是H或OH。在一项变通方案中，R8是任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13。在一项变通方案中，R8是N(R11)R12。在一项变通方案中，R8是SR13、S(O)R13或SO2R13。
在式(C-I)的另一项变通方案中，Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个是N。在另一项变通方案中，Y1和Y3各自是N。在另一项变通方案中，Y2和Y4各自是N。在另一项变通方案中，Y1和Y4各自是N。
在式(C-I)的另一项变通方案中，Y1、Y2和Y4各自是H，且Y3是CR4，其中R4是卤素、CH3、CF3或OCH3。
在式(C-I)的另一项变通方案中，R6是F、Cl、Br、CD3或CH2F；X1、X2和X各自是N或CH；Y2和Y3各自是N或CR4，其中R4是CH3或CF3；R8是H或羟基；且n是0或1。在式(C-I)的另一项变通方案中，R6是F、Cl、Br、CD3或CH2F；R7是H、CH3、CF3、CH2F、CHF2或CH2OH；X1、X2和X各自是N或CH；Y2和Y3各自是N或CR4，其中R4是CH3或CF3；R8是H或羟基；且n是0或1。在一项此类变通方案中，Y1和Y4都是CH。
在某些实施方案中，涉及式(C-I)化合物，n是0，R6是Cl，R7和R8都是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH，且Y3不是CF。
在一项实施方案中，该化合物是式(C-IA)或(C-IB)：
Figure BDA0000398010060001451
其中R6、R7、R8、X1、X2、X、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。在式(C-IA)的一项变通方案，存在一种或多种以下适用条件(i)当n是0时R6不是Cl，R7和R8各自是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH，且Y3是CF；(ii)当n是0时R6不是H，以及(iii)当n是0时R6不是CH3，R7和R8各自是H，X1、X2、Y1和Y4各自是CH；X和Y2各自是N，且Y3是CCH3。在一项此类变通方案中，R6是含氟基团，例如-CH2F。在另一项变通方案中，提供了式(C-IA)和(C-IB)化合物，其中该化合物不是表A中的化合物(A)-(G)。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA)化合物，X1是N，且该化合物是化合物编号IV-3、IV-29至IV-38、IV-109至IV-118、IV-151、IV-152、IV-154至IV-158或IV-230至IV-238。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA)化合物，X2是N，且该化合物是化合物编号II-5或II-275。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号IV-8、IV-49至IV-58、IV-169至IV-177或IV-178。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB)化合物，X1是N，且该化合物是化合物编号IV-69至IV-78、IV-189至IV-197或IV-198。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB)化合物，X、X1和X2各自独立地是CR6，且该化合物是化合物编号47。
在特定的变通方案中，式(C-IA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
其中R6、X1、X2、X、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X、X1和X2各自独立地是CR6，且该化合物是化合物编号197。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X、X1和X2各自独立地是CR6，且该化合物是化合物编号II-290、IV-6或IV-7。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号74、134或336。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号II-238、II-243至II-245、II-268或II-297。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号IV-2、IV-4、IV-9、IV-11至IV-18、IV-89、IV-93至IV-97或IV-98。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-1)化合物，X1是N，且该化合物是化合物编号IV-29至IV-38、IV-109至IV-117或IV-118(表IV)。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-2)化合物，该化合物是化合物编号II-129、II-168或II-198。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-2)化合物，该化合物是化合物编号IV-129至IV-133、IV-149至IV-152、IV-154至IV-158、IV-209、IV-211至IV-216、IV-219、IV-221、IV-229、IV-230、IV-232、IV-234、IV-236、IV-239、IV-241、IV-242或IV-244(表IV)。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X、X1和X2各自独立地是CR6，且该化合物是化合物编号176。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X、X1和X2各自独立地是CR6，且该化合物是化合物编号II-121、II-127、II-128、II-130、II-291、II-294或IV-7。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号26或148。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号II-149。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号IV-134至IV-138、IV-210、IV-217或IV-218。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X1是N，且该化合物是化合物编号II-17。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-3)化合物，X1是N，且该化合物是化合物编号IV-231、IV-233、IV-235、IV-237或IV-238。
在其它变通方案中，式(C-IA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001471
其中R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。在一项变通方案中，R7和R8都是H。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-120、II-121、II-266、II-271或II-279。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号IV-6、IV-7或IV-9。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号129、168、197或198。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-125、II-127、II-128、II-130、II-131、II-281、II-282、II-284、II-290、II-291或II-293。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号IV-4、IV-5、IV-15或IV-18。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号176。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-4)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-6、II-7、II-261、II-276或II-294。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号336。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-149。在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-149a、II-149b、II-149c或II-149d.
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CR4；且该化合物是化合物编号IV-1、IV-9、IV-11至IV-18、IV-129、IV-130至IV-137或IV-138。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号26、74、134、137或148。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号II-79、II-238、II-243、II-244、II-245、II-268或II-297。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-5)化合物，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的独立地是CR4；且该化合物是化合物编号IV-2、IV-4、IV-89、IV-91、IV-93至IV-98、IV-209、IV-210、IV-211、IV-213至IV-217或IV-218。
在其它变通方案中，式(C-IA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001491
其中X是C或N；且R6、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-6)化合物，该化合物是化合物编号129、168或198。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-6)化合物，该化合物是化合物编号II-79、II-120、II-125、II-131或II-293。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-6)化合物，该化合物是化合物编号IV-129至IV-133、IV-209、IV-211、IV-213至IV-215或IV-216。
在其它变通方案中，式(C-IA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001501
其中R6、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-7)化合物；该化合物是化合物编号74、134、137或336。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-7)化合物；该化合物是化合物编号II-238、II-243、II-244、II-245或II-297。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA-7)化合物；该化合物是化合物编号IV-2、IV-4、IV-9、IV-11、IV-13至IV18、IV-89、IV-91、IV-93至IV-97或IV-98。
在式(C-IA-1)的一项变通方案中，存在一种或多种以下适用条件：(i)当X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3是CF时，R6不是CI；(ii)当X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3是CF时，R6不是H；(iii)当X1、X2、Y1和Y4各自是CH时，R6不是H；X和Y2各自是N且Y3是CCH3；以及(iv)当X1、X2、Y1和Y4各自是CH时，R6不是CH3；X和Y2各自是N且Y3是CCH3。
在式(C-IA-2)的一项变通方案中，当X1、X2、Y1、Y2和Y4各自是CH时，R6不是H；X和Y3各自是N。
在式(C-IA-3)的一项变通方案中，当X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3是N时，R6不是H。
在某些实施方案中，涉及式(C-IA)、(C-IA-1)、(C-IA-3)或(C-IA-7)化合物，n是0，R6是Cl，R7和R8都是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3不是CF。
在特定的变通方案中，式(C-IB)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
其中R6、X1、X2、X、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB-1)化合物；该化合物是化合物编号IV-8、IV-49至IV-87或IV-88。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB-2)化合物；该化合物是化合物编号47。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB-2)化合物；该化合物是化合物编号IV-179至IV-188、IV-199至IV-207或IV-208。
在某些实施方案中，涉及式(C-IB-3)化合物；该化合物是化合物编号IV-169至IV-178、IV-190至IV-197或IV-198。
在一项实施方案中，化合物是式(C-IC-1)或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000398010060001512
其中R6、X1、X2、X、Y1、Y2、Y3和Y4如式(C-I)所定义。
在一项实施方案中，该化合物是式(C-II)：
其中R6、R7、R8、X1、X2、X、Y2和Y3如式(C-I)所定义。在式(C-II)的一项变通方案中，存在一种或多种以下适用条件：(i)n是1和(ii)当n是0，R7和R8是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3是CF时R6不是Cl；(iii)当n是0时R6不是H，和(iv)当n是0，R7和R8各自是H，X1、X2、Y1和Y4各自是CH时R6不是CH3；X和Y2各自是N且Y3是CCH3。在一项此类变通方案中，R6是含氟基团，例如-CH2F。在另一项变通方案中，提供了式(C-II)化合物，其中该化合物不是表A中的化合物(A)-(G)。
在一项实施方案中，该化合物是式(C-IIA)或(C-IIB)：
Figure BDA0000398010060001522
其中R6、R7、R8、X1、X2、X、Y2和Y3如式(C-I)所定义。在式(C-IIA)的一项变通方案中，存在一种或多种以下适用条件：(i)当n是0，R7和R8各自是H，X1、X2、X、Y2各自是CH且Y3是CF时R6不是Cl；(ii)当n是0时R6不是H，和(iii)当n是0，R7和R8各自是H，X1和X2各自是CH时R6不是CH3；X和Y2各自是N且Y3是CCH3。在一项变通方案中，式(C-IIA)化合物是选自化合物(A)-(G)，如表A中所列。在另一项变通方案中，式(C-IIA)化合物不是表A中的化合物(A)-(G)。应当理解，化合物(A)-(G)可以作为单个异构体存在，例如化合物A的异构体A1和异构体A2。
表A：代表性的式(C-IIA)化合物
化合物 R6 R7 R8 X1 X2 X Y2 Y3
A Cl H H CH CH CH CH CF
B H H H CH CH CH CH CH
C H CH3 OH CH CH CH CH N
D CH3 H H CH CH N N CCH3
E H H H CH CH N N CCH3
F H H H CH CH N N CCF3
G H H OH CH CH N CH N
在一项实施方案中，化合物是式(C-IIIA)-(C-IIIF)：
Figure BDA0000398010060001531
其中R6、R7、R8、X1、X2、X、Y2、Y3和n如式(C-I)所定义。在一项变通方案中，该化合物是式(C-IIIA)、(C-IIIB)、(C-IIIC)、(C-IIID)、(CIII-E)或(C-IIIF)，其中n是0。在一项变通方案中，该化合物是式(C-IIIA)、(C-IIIB)、(C-IIIC)、(C-IIID)、(CIII-E)或(C-IIIF)，其中n是0，且其中存在以下一种或多种适用条件：(i)当n是0，R7和R8各自是H，X1、X2、X、Y1、Y2和Y4各自是CH且Y3是CF时R6不是Cl；(ii)当n是0时R6不是H，和(iii)当n是0，R7和R8各自是H，X1、X2、Y1和Y4各自是CH时R6不是CH3；X和Y2各自是N且Y3是CCH3。在另一项变通方案中，该化合物是式(C-IIIA)、(C-IIIB)、(C-IIIC)、(C-IIID)、(CIII-E)或(C-IIIF)，其中n是1。
在另一项实施方案中，化合物是式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001551
其中：
n是0或1；
X1、U、X2或X(如果存在)各自独立地是CR6；
R6是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
在一项实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，X1、U、X2或X各自独立地是CR6，且R6各自是H。在另一项实施方案中，R6各自独立地选自H、C1-C5烷基和卤代C1-C5烷基。在某些实施方案中，R6各自独立地选自H、甲基、乙基、氟、氯、CH2F和CF3。
在一项实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVD)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，X1、X2和X(如果存在)各自是CR6，其中R6是H；U是CR6，其中R6是选自H、C1-C5烷基和卤代C1-C5烷基。在某些实施方案中，R6各自独立地选自甲基、乙基、氟、氯、CH2F和CF3。
在一项实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，R7和R8各自是H。在另一项实施方案中，R7是H或甲基，且R8是H、OH或甲基。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，R7是H；且R8是OH、NH2、CF3或甲基。
在一项实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是任选被取代的苯基。
在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是苯基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代。
在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是苯基，其被甲基、乙基、氟、氯、甲氧基或CF3取代。在某些实施方案中，Q是苯基，其被4-甲基、4-乙基、4-氟、4-氯、4-甲氧基或4-CF3取代。
在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是任选被取代的吡啶基或任选被取代的嘧啶基。
在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是吡啶基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基取代。
在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，Q是吡啶基，其被甲基、乙基、氟、氯或CF3取代。
在一项实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，n是0。在另一项实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，该化合物是表IV中所列出的化合物之一。在另一项实施方案中，关于式(C-IVA)、(C-IVB)、(C-IVC)、(C-IVD)、(C-IVE)、(C-IVF)或(C-IVG)化合物，该化合物是表IV中所列出的化合物之一，条件是该化合物不是化合物编号IV-2、IV-4、IV-5、IV-6或IV-7。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的4-吡啶基，且该化合物是化合物编号II-79、II-89、II-209或II-244。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的3-吡啶基，且该化合物是化合物编号26、74、134、137、148、II-238、II-243、II-268、II-297、IV-2、IV-4、IV-97至IV-98、IV-210、IV-217或IV-218。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的2-吡啶基，且该化合物是化合物编号IV-91、IV-95、IV-96、IV-211、IV-215或IV-216。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的嘧啶基，且该化合物是化合物编号IV-93或IV-213。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的吡嗪基，且该化合物是化合物编号II-245、IV-94或IV-214。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是0，Q是任选被取代的苯基，且该化合物是化合物编号336、II-149、IV-1、IV-9、IV-11至IV-18、IV-129至IV-137或IV-138。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是1，Q是任选被取代的苯基，且该化合物是化合物编号IV-49至IV-58或IV-178。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVA)化合物，n是1，Q是任选被取代的3-吡啶基，且该化合物是化合物编号IV-8。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVB)化合物，n是0，且该化合物是化合物编号II-5或II-275。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVD)化合物，n是0，且该化合物是化合物IV-3、IV-29至IV-38、IV-109至IV-118、IV-149至IV-158、IV-229至IV-237或IV-238。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVD)化合物，n是1，且该化合物是化合物编号IV-69至IV-78、IV-189至IV-197或IV-198。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVF)化合物，该化合物是化合物编号IV-19至IV-21、IV-25至IV-28、IV-59至IV-68、IV-100至IV-108、IV-139至IV-148、IV-179至IV-188、IV-219至IV-227或IV-228。
在某些实施方案中，涉及式(C-IVG)化合物，该化合物是化合物编号IV-10、IV-39至IV-48、IV-79至IV-88、IV-90、IV-92、IV-119至IV-128、IV-159至IV-168、IV-199至VI-208、IV-212、IV-239至IV-243或IV-244。
在一项实施方案中，提供了式(C-VA)或(C-VB)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001581
其中：
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；其
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，提供了式(D-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001591
其中：
R6是H；卤素；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X各自是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；且
n是0或1。
在一项变通方案中，该化合物是式(D-IIA)或(D-IIB)或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000398010060001601
其中R6、X1、X2、X、Y2和Y3如式(D-I)所定义。
在其它变通方案中，式(D-IIA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001602
其中R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3和Y4如式(D-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIB)化合物，该化合物是化合物编号75。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIA-1)化合物，该化合物是化合物编号76、III-122、III-356、III-358或III-359。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIA-2)化合物，该化合物是化合物编号37、II-86、II-234、II-235、II-236或II-239。
在一项实施方案中，提供了式(D-IIIA)或(D-IIIB)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001611
其中：
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIIA)化合物，X1、U、X2和X各自独立地是CR6，且该化合物是化合物75或76(表I)；或III-122、III-125、III-126、III-131、III-134、III-135、III-203、III-207、III-208、III-301、III-305、III-314、III-356、III-358或III-359。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIIA)化合物，X1、U和X2各自独立地是CR6，X是N，且该化合物是化合物编号37、II-86、II-234、II-235、II-236或II-239。
在某些实施方案中，涉及式(D-IIIB)化合物，该化合物是化合物编号III-54、III-353或III-354。
在某些实施方案中，提供了式(E-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001621
其中：
R1是H；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R6是H；卤素；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X各自是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；且
n是0或1。
在一项变通方案中，该化合物是式(E-IIA)或(E-IIB)或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000398010060001631
其中R1、R6、X1、X2、X、Y2和Y3如式(E-I)所定义。
在其它变通方案中，式(E-IIA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001632
其中R1、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3和Y4如式(E-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(E-IIA)化合物，该化合物是化合物编号III-61。
在某些实施方案中，提供了式(F-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
其中：
R6是H；卤素；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；且
n是0或1。
在一项变通方案中，该化合物是式(F-IIA)或(F-IIB)或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000398010060001642
其中R6、X1、X2、X、Y2和Y3如式(F-I)所定义。
在其它变通方案中，式(F-IIA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001651
其中R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3和Y4如式(F-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(F-IIA)化合物，该化合物是化合物编号III-54、III-353或III-354。
在某些实施方案中，提供了式(G-I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001652
其中：
R1是H；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R6是H；卤素；C1-C5烷基或环烷基，其任选地被1-3个卤素原子或羟基取代；C2-C5烯基或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；且
n是0或1。
在一项变通方案中，该化合物是式(G-IIA)或(G-IIB)或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000398010060001661
其中R1、R6、X1、X2、X、Y2和Y3如式(G-I)所定义。
在其它变通方案中，式(G-IIA)化合物或其盐或溶剂化物具有结构：
Figure BDA0000398010060001662
其中R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3和Y4如式(G-I)所定义。
在某些实施方案中，涉及式(G-I)化合物，n是0，R8是OH，且该化合物是化合物编号III-57。
在一项实施方案中，提供了式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001671
其中：
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)化合物，X1、X2和X各自独立地是CR6；其中R6各自独立地是卤素、C1-C5-烷基、卤代C1-C5-烷基、全卤代C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。在某些实施方案中，X1、X2和X各自独立地是CR6；其中R6各自独立地是氟、氯、甲基、乙基、CF3或甲氧基。在某些实施方案中，U是CR6，其中R6是CF3、甲基、氯、CONHCH3、COOH、COOCH3、H或氟；条件是R1不是甲基。
在一项实施方案中，提供了式(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001681
其中：
U是N或CR6；
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
Q是芳基或杂芳基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)化合物，Q是任选被取代的5-元杂芳基；R7是F或甲基；R1是甲基；X1、X2和X(如果存在)是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是甲基或Cl；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的噻吩基或未取代的噻唑基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)的化合物，Q是任选被取代的吡啶基；X1、X2和X(如果存在)各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的C1-C5烷氧基；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的吡啶基或被甲基、Cl、Br、OCH3或二甲基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)化合物，Q是任选被取代的嘧啶基；R1是甲基；X1、X2和X(如果存在)各自是CR6，其中R6各自是H；U是CR6，其中R6是甲基或Cl；且Q是除以下基团外的其它基团：未取代的嘧啶-4-基、甲基取代的嘧啶-4-基、未取代的嘧啶-5-基或甲基取代的嘧啶-5-基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA-1)化合物，该化合物是化合物编号99、106、222、226-230、232-235、238、240-241、244-249或251。
在某些实施方案中，涉及式(H-IB-1)化合物，该化合物是化合物编号224或239。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的吡啶基，且该化合物是化合物编号78、79、100、103、105、111、112、122、124、125、126、185、186、188、250、257、259、266、269、312、329或331。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的嘧啶基，且该化合物是化合物编号101、187或279。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的吡啶基，且该化合物是化合物编号II-2、II-3、II-59、II-76、II-77、II-96或II-101。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的5-元杂芳基，且该化合物是化合物编号78、108-110、110、115、189、273、275、277、278、285或287。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的9-元杂芳基，且该化合物是化合物编号282、283、284、290或293。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC-1)化合物，Q是任选被取代的喹啉基或异喹啉基，且该化合物是化合物编号292、311、316或323。
在某些实施方案中，涉及式(H-IC)化合物，X是N，且该化合物是化合物编号78、124或335。
在某些实施方案中，涉及式(H-IE-1)化合物，该化合物是化合物编号193或194。在某些实施方案中，涉及式(H-IE-1)化合物，该化合物是化合物编号193a、193b、194a或194b。
在某些实施方案中，涉及式(H-IF-1)化合物，该化合物是化合物编号199。在某些实施方案中，涉及式(H-IF-1)化合物，该化合物是化合物编号199a或199b。
在某些实施方案中，涉及式(H-IIB-1)化合物，该化合物是化合物编号333。
在某些实施方案中，涉及式(H-IIC-1)化合物，该化合物是化合物编号242、256、264、313、321、328、330或334。
在某些实施方案中，涉及式(H-IID-1)化合物，该化合物是化合物编号95。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)化合物，U是CR6，且R6是CF3、甲基、氯、-CONHCH3、-COOH、-COOCH3、H或氟；且R1不是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)或(H-ID-1)化合物，R7是H、卤素、或卤代的C1-C5烷基。在一项实施方案中，R7是H、甲基或CF3。
在另一方面，提供了式(J)化合物：
Figure BDA0000398010060001711
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
在一项实施方案中，化合物是式(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001731
其中：
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在某些实施方案中，涉及式(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)化合物，X1、X2和X各自独立地是CR6；其中R6各自独立地是卤素、C1-C5-烷基、卤代C1-C5-烷基、全卤代C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基。在某些实施方案中，X1、X2和X各自独立地是CR6；其中R6各自独立地是氟、氯、甲基、乙基、CF3或甲氧基。在某些实施方案中，U是CR6，其中R6是CF3、甲基、氯、CONHCH3、COOH、COOCH3、H或氟；条件是R1不是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)化合物，X是CR6，其中R6是氟；且R1不是甲基。
在一项实施方案中，提供了式(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001741
其中：
U是N或CR6；
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
Q是芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)CH3和-C(O)NR16R17；且
R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
在另一项实施方案中，化合物是式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001751
其中：
X是N或CH；
R6是Cl、CF3或甲基；
R7各自独立地是H或甲基；
R8是H；叠氮基；F；OH；NH2；N(CH3)H；N(CH3)2；NH-环丙基；或NH-环丁基；OC(O)N(CH3)2；或3,3-二甲基-2-羟丁基；且
Q是未取代的3-吡啶基；被甲基、Cl或CONH2取代的3-吡啶基；未取代的4-吡啶基；被OH取代的4-吡啶基；未取代的吡嗪基；未取代的咪唑基；或未取代的三唑基。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R7是H，且R8是OH。在一项实施方案中，该化合物是化合物3、4、13、39、41、129或144(表I)；或II-132、II-138、II-139或II-140(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R7是甲基，且R8是OH。在一项实施方案中，该化合物是化合物5、14、26、29、31、148、173、174或176(表I)；或II-148(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R8是NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、NH-环丙基或NH-环丁基。在一项实施方案中，该化合物是化合物27、150、151或154(表I)；或II-4、II-7、II-13或II-260(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R7和R8各自是H。在一项实施方案中，该化合物是化合物74、134或II-244(表I和II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R7是Me，且R8是F。在一项实施方案中，该化合物是化合物II-212(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R8是-OC(O)N(CH3)2。在一项实施方案中，该化合物是化合物141。
在某些实施方案中，涉及式(K-IA)、(K-IB)、(K-IC)或(K-ID)化合物；R7是3,3-二甲基-2-羟丁基。在一项实施方案中，该化合物是化合物II-227(表II)。
在另一项实施方案中，化合物是式(K-IE)或(K-IF)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure BDA0000398010060001771
其中：
R6是Cl或甲基；
R7是H或甲基；
R8是OH；N(CH3)2；或OC(O)-t-Bu；
且
Q是被F取代的苯基；未取代的3-吡啶基；被甲基取代的3-吡啶基；未取代的4-吡啶基；或未取代的吡嗪基。
在某些实施方案中，涉及式(K-IE)或(K-IF)化合物；R7是H，且R8是OH。在一项实施方案中，该化合物是化合物129(表I)；或II-131(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IE)或(K-IF)化合物；R7是甲基，且R8是OH。在一项实施方案中，该化合物是II-121、II-127、II-128或II-130(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IE)或(K-IF)化合物，R8是N(CH3)2。在一项实施方案中，该化合物是化合物II-6(表II)。
在某些实施方案中，涉及式(K-IE)或(K-IF)化合物；R8是OC(O)-t-Bu。在一项实施方案中，该化合物是化合物130(表I)。
在一项实施方案中，该化合物是化合物II-123(表II)。
在一项实施方案中，该化合物是化合物325(表I)。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且R1是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且R6是甲基、氯或三氟甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且R7是H、甲基、环丙基、环丁基或3,3-二甲基-2-羟丁基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且R8是H、F、OH、-N(CH3)2或-OC(O)N(CH3)2。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且Y2是N。在一项实施方案中，Y2是N，且Y1、Y3或Y4中的一个是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且Y3是N。在一项实施方案中，Y3是N，且Y1、Y2或Y4中的一个是甲基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且Y1和Y4各自是N。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-6)化合物，且Q是三唑基或咪唑基。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R7是H，R8是OH，且该化合物是化合物编号3、4、13、39、41、127、144、II-132、II-138、II-139或II-140。
在某些实施方案中，涉及式(I)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R7是甲基，R8是OH，且该化合物是化合物编号5、14、26、29、31、148、173、174、176、II-148、II-151、II-152或II-220。
在某些实施方案中，涉及式(I)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R8是NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、NH-环丙基或NH-环丁基，且该化合物是化合物编号27、150、151、154、II-4、II-7、II-13或II-260。
在某些实施方案中，涉及式(I)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R7和R8各自是H，且该化合物是化合物编号74、134或II-244。
在某些实施方案中，涉及式(I)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R7是Me，且R8是F，且该化合物是化合物编号II-212。
在某些实施方案中，涉及式(I)、(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，R8是-OC(O)N(CH3)2，且该化合物是化合物编号141。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)、(A-IIIE-6)、(A-IIIF-2)、(A-IIIG-2)、(A-IIIH-2)、(C-IA-4)或(C-IA-5)化合物，且R7是3，3-二甲基-2-羟丁基，且该化合物是化合物编号II-227。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，Q是任选被取代的苯基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，Q是苯基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，Q是苯基，其被甲基、乙基、F、Cl、OCH3或CF3取代。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，Q是任选被取代的吡啶基或任选被取代的嘧啶基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(H-IIB、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，Q是吡啶基，其被C1-C5烷基、卤素、卤代C1-C5烷基取代。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或-1)化合物，Q是被甲基、乙基、F、Cl或CF3取代的吡啶基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，R1是H；未取代的C1-C5烷基；被OH或SO3H取代的C1-C5烷基；环烷基；或C2-C5烯基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，R1是H；未取代的C1-C5烷基；被最多三个卤素原子取代的C1-C5烷基；环烷基；或C2-C5烯基。
在一项实施方案中，涉及式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，R1是甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、环丁基、环丙基、CF3、CH2CF3或CH2CH2-SO3H。
在一项特定的实施方案中，关于式(A-IB)、(A-IC)、(A-ID)、(A-IE)、(A-VIIIA)、(A-VIIIB)、(C-VA)、(C-VB)、(D-IIIA)、(D-IIIB)、(H-IA)、(H-IB)、(H-IC)或(H-ID)、(H-IA-1)、(H-IB-1)、(H-IC-1)、(H-ID-1)、(J-IA)、(J-IB)、(J-IC)或(J-ID)、(J-IA-1)、(J-IB-1)、(J-IC-1)或(J-ID-1)化合物，R1是甲基。
在一项实施方案中，涉及式(I)化合物；R4a是F。在另一项实施方案中，R4a和R4b各自是F。在特定的实施方案中，该化合物是化合物II-267或II-280。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物；当R1是甲基，R4a是F，R4b是H，R6是Cl，R7和R8各自是H，且Y3是C-CF3时；那么Y2不是N。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物；当R1是甲基，R4a和R4b各自是F、H，R6是甲基，R7和R8各自是H，且Y3是C-CH3时；那么Y2不是N。
在某些实施方案中，涉及式(A-IIIE-2)化合物；当R1是甲基，R4a和R4b各自是F、H，R6是Cl或甲基，R7和R8各自是H，且Y3是C-F时；那么Y2不是CH。
在一项实施方案中，本发明涉及化合物编号87，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号88，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号120，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号324，及其用途。
在一项实施方案中，本发明涉及化合物编号338，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号II-1，及其用途。
在一项实施方案中，本发明涉及化合物25a、25b、27a、27b、54a和54b，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及以下化合物及其用途：25、25a、25b、27、27a、27b、54a、54b、130a、130b、141、147和149-160。
在另一项实施方案中，本发明涉及以下化合物及其用途：
3a-5a、3b-5b、6、7a-9a、7b-9b、8-9、39、51、55、63-68、70-73、77-82、91-92、10a-31a、10b-31b、37c-37d、39a-59a、39b-59b、69a-b、74a-b、75a-d和76a-d。
在另一项实施方案中，本发明涉及以下化合物及其用途：
6，9-12，14，16-21，23-25，27-28，39-40，42，44-45，48-49，51-59，63-72,75-82，108-122，124-126，128-131，133-176；1a-25a,27a-31a，36a-45a,48a-49a,51a-59a,62a-67a,69a-73a,75a-76a，81a-82a,93a,95a-98a，102a，127a-128a，130a-131a，133a，135a-136a，138a-179a；1b-25b，27b-31b，36b-45b,48b-49b，51b-59b，62b-67b，69b-73b，75b-76b，81b-82b，93b，95b-98b，102b，127b-128b，130b-131b，133b，135b-136b，138b-179b；36c-h，37c-d,38c-h,70c-d,73c-h，75c-d,76c-d,95c-d,97c-d，127c-d，148c-d，155c-h，161c-d，162c-d，163c-d，164c-d，168c-d，176c-d和177c-d
在另一项实施方案中，本发明涉及化合物3、3b、4a、5b和39a。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物3、3a、3b、5、5a、5b、13b、14a、15b、26a、26b、27a、29a、31a、74a、93a、127a、130a、130b、133b、134b、137a、139a、141、144b、147、150a和154，及其用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号3、39、4、5、13、14、41、74、26、27、29、31、127、129、134、144、148、173、174、150、176、IV-210、151、II-4、II-132、141、154、II-135、II-138、II-139、II-140、V-22、II-244、II-7、II-146、II-151、II-152、II-227、II-220、II-148、II-13、II-212、II-260和II-260b，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及化合物编号3a、3b、39a、4a、5b、13b、14a、41a、74a、26a、26b、27a、29b、31a、127a、129d、134b、144b、148#1、173a、174a、150a、176a、IV-210a、151a、II-4b、II-132b、148b、141b、154b、II-135b、II-138、II-139、II-140、V-22、II-244a、II-7、II-146a、II-151b、II-152a、II-227c、II-220、II-148a、II-13a、II-212a、II-260a和II-260b，及其用途。
在一项实施方案中，本发明涉及以下化合物：
3a，3b，4a，4b，5a，5b，6，7a，7b，8a，8b，9，9a，9b，10，10a，10b，11，11a，11b，12，12a，12b，13a，13b，14，14a，14b，15a，15b，16，16a，16b，17，17a，17b，18，18a，18b，19，19a，19b，20，20a，20b，21，21a，21b，22a，22b，23，23a，23b，24，24a，24b，25，25a，25b，26，26a，26b，26c，26d，27，27a，27b，28，28a，28b，29a，29b，30a，30b，31a，31b，36，37，37c，37d，39，39a，39b，40，40a，40b，41，41a，41b，42，42a，42b，43a，43b，44，44a，44b，45，45a，45b，47a，47b，47c，47d，48a，48b，49a，49b，51，51a，51b，52，52a，52b，53，53a，53b，54，54，54a，54b，55，55a，55b，56，56a，56b，57，57a，57b，58，58a，58b，59，59a，59b，63，63a，63b，64，65，66，67，68，69，69a，69b，70，71，72，75，75a，75b，75c，75d，76，76a，76b，76c，76d，77，78，79，80，81，82，90a，90b，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，124，125，126，127，127a，127b，128a，128b，129a，129b，129c，129d，130a，130b，131a，131b，133a，133b，134a，134b，135a，135b，136a，136b，137a，137b，138a，138b，139，139a，139b，140，140a，140b，141，141a，141b，142，142a，142b，143，143a，143b，144，144a，144b，145，146，146a，146b，147，147a，147b，148，148a，148b，148c，148d，149，149a，149b，150，150a，150b，151，151a，151b，152，152a，152b，153，154，154a，154b，155，155a，155b，156，157，158，159，159a，159b，160，160a，160b，168，169，170，171，172a，172b，173，173a，173b，174，174a，174b，175，175a，175b，176，176a，176b，177，178，179，189，190，191，193，193a，193b，194a，194b，196，196a，196b，197，197a，197b，198，198a，198b，198c，198d，199a，199b，203a，203b，211a，211b，221a，221b，223a，223b，225a，225b，231a，231b，253a，253b，255a，255b，257a，257b，269，270，271，272a，272b，273，274，274a，274b，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，285，286，287，288a，288b，289a，289b，290，291，292，293，294，295，296，297，298，299，300，301，302，303，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，314a，314b，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，336a，336b，338，338a，338b，339a，339b，II-1a，II-1b，II-2，II-3，II-4a，II-4b，II-5，II-6a，II-6b，II-7，II-7a，II-7b，II-8，II-9，II-10，II-11，II-11a，II-11b，II-12，II-12a，II-12b，II-13，II-13a，II-13b，II-14a，II-14b，II-15a，II-15b，II-16a，II-16b，II-17，II-18，II-19，II-39，II-40，II-49a，II-49b，II-57a，II-57b，II-58，II-59，II-60，II-61，II-62，II-63，II-64，II-65，II-67，II-68，II-70，II-71，II-75，II-76，II-77，II-78，II-80，II-81，II-82，II-83，II-84，II-88，II-89，II-90，II-91，II-92，II-93a，II-93b，II-94a，II-94b，II-95a，II-95b，II-96，II-97，II-98a，II-98b，II-99a，II-99b，II-100a，II-100b，II-101，II-102，II-103，II-104，II-105，II-106a，II-106b，II-108a，II-108b，II-109a，II-109b，II-110，II-111，II-112a，II-112b，II-113a，II-113b，II-114a，II-114b，II-115a，II-115b，II-115c，II-115d，II-116，II-117，II-118a，II-118b，II-119，II-120a，II-120b，II-121a，II-121b，II-122，II-123a，II-123b，II-124a，II-124b，II-125a，II-125b，II-125c，II-125d，II-126，II-127a，II-127b，II-128a，II-128b，II-129，II-130，II-130a，II-130b，II-131，II-132a，II-132b，II-133，II-134a，II-134b，II-135a，II-135b，II-136a，II-136b，II-137，II-138，II-139，II-140，II-141，II-142，II-143，II-144，II-145，II-146a，II-146b，II-146c，II-146d，II-147a，II-147b，II-147c，II-147d，II-148，II-148a，II-148b，II-149a，II-149b，II-149c，II-149d，II-150，II-151a，II-151b，II-152a，II-152b，II-152c，II-152d，II-153，II-154，II-209，II-210，II-211，II-212，II-212a，II-212b，II-213，II-215，II-220，II-221，II-222，II-223，II-224，II-224a，II-224b，II-225，II-226，II-227a，II-227b，II-227c，II-227d，II-229，II-230，II-231，II-232，II-240，II-241，II-242，II-243，II-244a，II-244b，II-245，II-246，II-247，II-248，II-249，II-250，II-251，II-252，II-253，II-255a，II-255b，II-256，II-257，II-258，II-259，II-260a，II-260b，II-261，II-261a，II-261b，II-262，II-263，II-264,II-265a,II-265b，II-266，II-267，II-268，II-269,II-270，II-271，II-272，II-273，II-274，II-275，II-276，II-277，II-278，II-279，II-280，II-281，II-282a,II-282b，II-282c,II-282d,II-283，II-284,II-285，II-286，II-287，II-288，II-289，II-290a,II-290b,II-291a，II-291b，II-291c，II-291d，II-292,II-293a,II-293b，II-293c,II-293d,II-294a,II-294b,II-294c,II-294d,II-295，II-296a,II-296b,II-297，II-298，II-299，IV-8，IV-8a,IV-8b,IV-93a，IV-93b，IV-209a,IV-209b,IV-209c,IV-209d，IV-210a,IV-210b，IV-210c,IV-210d，V-1，V-1a，V-1b，V-2,V-2a,V-2b，V-3，V-3a,V-3b,V-14，V-14a,V-14b,V-15，V-15a,V-15b，V-15c，V-15d,V-18，V-18a,V-18b，V-18c，V-18d，V-21，V-21a,V-21b,V-22,V-22a,V-22b，V-23，V-23a和V-23b.
在另一项实施方案中，本发明涉及表1中所述化合物，及其用途。在另一项实施方案中，本发明涉及表2中所述的一种或多种化合物，及其用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及表3中所述的一种或多种化合物，及其用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及表4中所述的一种或多种化合物，及其用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及表5中所述的一种或多种化合物，及其用途。
在一项实施方案中，本发明包含本文所详细描述的化合物，条件是该化合物不是Dimebon和Dimebon的代谢产物。在另一项实施方案中，本发明包含Dimebon或其盐，其用于本文详细描述的用途。在另一项实施方案中，本发明包含Dimebon代谢产物或其盐，其用于本文详细描述的用途，例如在治疗中的用途，例如用于(i)降低血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收。
如本文所述的实施方案和变通方案在适用时可适合于本文所详细描述的任何式的化合物。
本文所详细描述的化合物的代表性实例，包括本发明的中间体和终产物，在下表中描述。应当理解，一方面，任何化合物都可以用于本文所详细描述的方法，包括(在适用时)可以被分离并向个体施用的中间体化合物。
本文所述的化合物可以以盐存在，即使该盐未被描述也是如此，而且应当理解，本发明包含本文所述化合物的全部盐和溶剂化物，以及该化合物的非盐和非溶剂化物形式，并且容易被本领域技术人员理解。在某些实施方案中，本发明化合物的盐是可药用盐。当该化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还提供并描述了其N-氧化物。
当任何本文所述的化合物可能存在互变异构体形式时，即使只可以明确地描述一种或几种互变异构体形式，但预期包含每个互变异构体形式。例如，当描述2-羟基吡啶基部分时，也期望包含对应的2-吡啶酮对映异构体。特别描述的互变异构体形式可能是或可能不是溶液中或当按照本文所述方法使用时的主要形式。
本发明还包含所述化合物的任何或全部立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。所述结构和命名期望包含所述化合物全部可能的立体异构体，且各个独特的立体异构体都具有带有后缀“a”、“b”等的化合物编号。所述化合物的全部形式也包含在本发明内，例如化合物的结晶或非结晶形式。也期望包含含有本发明化合物的组合物，例如包含其特定立体化学形式的基本上纯的化合物的组合物，或者包含任何比例的本发明化合物(包含两种或多种立体化学形式)的混合物例如外消旋或非外消旋混合物的组合物。
本文详细描述任何化合物的药物组合物都包含在本发明内。因此，本发明包括包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。一方面，所述可药用盐是酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的盐。本发明的药物组合物可以以适合口服、含服、胃肠外、经鼻、局部或直肠给药的形式或者适用于经吸入给药的形式。
一方面，本文详细描述的化合物可以是纯的形式以及包含以纯形式的本文详细描述的化合物的组合物。提供了包含本文详细描述的化合物或其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在某些实施方案中，包含本文详细描述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。在一项变通方案中，“基本上纯”是指含有不超过35％杂质的组合物，其中所述杂质是指不是包括所述组合物的主要成分或其盐的化合物的化合物。以化合物1为例，基本上纯的化合物1的组合物是指包含不超过35％杂质的组合物，其中所述杂质是指不是化合物1或其盐的化合物。在一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过25％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过20％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过10％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过5％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过3％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过1％的杂质。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物包含不超过0.5％的杂质。在其它变通方案中，基本上纯的化合物的组合物的含义是该组合物包含不超过15％或者优选地不超过10％或者更加优选地不超过5％或者甚至更加优选地不超过3％以及最优选地不超过1％的杂质，其中杂质可以是所述化合物的不同的立体化学形式。例如，基本上纯的(S)化合物的组合物的含义是该组合物包含不超过15％或者不超过10％或者不超过5％或者不超过3％或者不超过1％的(R)形式的该化合物。
在一项变通方案中，本文化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一项变通方案中，提供了包含以基本上纯的形式化合物的组合物。在另一项变通方案中，本发明包括含有本文详细描述的化合物以及可药用载体的药物组合物。在另一项变通方案中，提供了施用化合物的方法。所述化合物的纯形式、药物组合物以及施用方法适用于本文详细描述的任何化合物或其形式。
提供了包含本发明化合物或其盐或溶剂化物以及适当包装的药盒。在一项实施方案中，药盒进一步包含使用说明书。一方面，药盒包含本发明化合物或其盐或溶剂化物以及所述化合物在治疗疾病或病症中的使用说明书，其期望或者有益于降低血压和／或促进肾脏血流和／或抑制或减少钠重吸收。
提供了在适合的容器中制备包含本发明化合物或其盐或溶剂化物的主题。该容器可以是小瓶、罐子、安瓿、预装填的注射器、静脉注射包等。
一方面，如本文所提供的本文详细描述的化合物表现出透过血脑屏障的能力。在另一方面，如本文所提供的本文详细描述的化合物不能透过血脑屏障。一方面，如本文所提供的本文详细描述的化合物仅在脑中发挥其治疗作用。一方面，如本文所提供的本文详细描述的化合物仅在外周发挥其治疗作用。一方面，如本文所提供的本文详细描述的化合物在脑和外周都发挥其治疗作用。在某些实施方案中，肾上腺素受体α2B拮抗剂是选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂还表现出肾上腺素受体α2A拮抗剂和／或反相激动剂活性。
可以在啮齿类或狗中检测血脑屏障的通透性，通过口服或静脉施用该化合物，在不同的时间点回收血液和脑组织样品，并比较在各个样品中化合物的含量。血液部分通常处理成血浆以检测化合物含量。可以通过脑和血浆中药物水平的比率来描述脑接触量。在一项变通方案中，难以透过血脑屏障的化合物具有约0.1或更低的在脑和血浆中化合物的比率。在另一项变通方案中，该化合物具有脑和血浆中的比率为约0.2或更低、约0.3或更低、约0.4或更低、约0.5或更低、约0.8或更低、或者约1.0或更低。
优选地，本文详细描述的化合物是口服生物可利用的。但是，该化合物也可以配制成用于胃肠外(例如静脉)施用。在某些情况下，肾上腺素受体α2B拮抗剂(例如选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂)的胃肠外施用可能是令人期望的。例如，肾脏内递送可以为急性和慢性肾衰竭、晚期肾衰竭和急性失代偿性充血性心力衰竭提供治疗选择。在治疗高血压急症中优选胃肠外给药制剂。在某些实施方案中，肾上腺素受体α2B拮抗剂是选择性的肾上腺素受体α2B拮抗剂。在某些实施方案中，该肾上腺素受体α2B拮抗剂还表现出肾上腺素受体α2A拮抗剂和／或反相激动剂活性。
本文所述的一种或几种化合物可以用于通过将所述化合物或作为活性成分的化合物与可药用载体(其是本领域已知的)组合来制备药物。根据药物治疗形式，所述载体可以是多种形式。在一项变通方案中，以本文公开的任何方法制备的药物是用于例如降低个体血压、促进肾脏血流和／或减少或抑制钠重吸收。
本文提供的方法包括向个体施用包含有效量的化合物和可药用载体的药物组合物。一方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01和约100mg之间的剂量。
该化合物可以配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如经鼻、舌下、阴道内、含服或直肠内)、胃肠外(例如肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。化合物可以与适合的载体一起配制，以提供以下递送形式，包括但不限于片剂、囊片、胶囊(例如硬胶囊或软弹性胶囊)、扁胶囊、含片、锭剂、口胶、分散剂、栓剂、软膏、泥敷剂(敷糊药)、糊剂、粉末、包衣剂、乳膏剂、溶液、贴片、气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)、凝胶、混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物可以用于制备制剂(例如药物制剂)，通过将该化合物或作为活性成分的化合物与可药用载体(例如上文提到的那些)组合。根据给药系统(例如透皮贴片相对于口服片剂)的治疗形式，所述载体可以是多种形式。此外，药物制剂可以包含防腐剂、助溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂、用于调节渗透压的盐类、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的制剂还可以包含具有有价值的治疗特性的其它物质。药物制剂可以通过已知的药学方法制备。可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA，第20版(2000)中找到适合的制剂，其引入本文作为参考。
本文所述化合物可以以通常可接受的口服组合物的形式向个体施用，例如片剂、包衣片剂、在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳剂或混悬剂。可用于制备此类组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于在硬壳或软壳中的凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体聚醇类等。此外，药物制剂可以包含防腐剂、助溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂、用于调节渗透压的盐类、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物都可以以任何所述的剂型配制成片剂，例如，本文所述的化合物或其可药用盐可以配制成10mg片剂。
该化合物可以按照有效的给药方案在期望的时期或持续时间内向个体施用，例如至少约一个月、至少约2个月，至少约3个月，至少约6个月，或至少约12个月或者更长时间，其在某些变通方案中，可以是个体寿命的持续时间。在一项变通方案中，该化合物以每天或间歇时间表进行施用。该化合物可以连续(例如至少每天一次)向个体施用一段时间。给药频率也可以少于每天一次，例如约每周给药一次。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率还可以是间歇的(例如7天每天一次，然后7天不给药，以任何14天时间重复一遍，例如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。所有的给药频率都可以使用本文所述的任何化合物以及本文所述的剂量。
还描述了包含本文所提供化合物的组合物。在一项变通方案中，该组合物包含化合物和可药用载体或赋形剂。在另一项变通方案中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
本发明进一步提供了实施本发明方法的药盒，其包含一种或多种本文所述的化合物，或者包含本文所述化合物的组合物。该药盒可以使用本文所公开的任何化合物。在一项变通方案中，该药盒使用本文所述的化合物或其可药用盐。该药盒可以用于任何本文所述一种或多种用途，并且，因此，可以包含用于一种或多种以下用途的说明书：治疗、预防和／或延迟高血压和／或对以下情况响应的疾病或病症的发病和／或发生：(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收。
一般而言，药盒包含适当的包装。该药盒可以包含一个或多个包含任何本文所述化合物的容器。各种成分(如果不止一种成分)可以包装在独立的容器中，或者如果其交叉反应性和储藏时间允许，某些成分可以组合在一个容器中。
该药盒可以以单位剂量形式、批量包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，药盒可以包含足够剂量的本文所公开的化合物和／或第二种用于本文详细描述的疾病(例如高血压)的药物活性化合物，以使个体在延长的时期内获得有效地治疗，例如任何一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或者更多。药盒还可以包含所述化合物的多个单位剂量和使用说明书，并且包装成足够用于储存和药房(例如医院药房和配药药房)使用的数量的包装。
该药盒可以任选地包含一套说明书，一般为书面说明书，尽管也可以接受包含说明书的电子储存介质(磁盘或光盘)，涉及本发明方法中成分的用途。药盒中包含的说明书一般而言包含所述成分及其向个体施用的信息。
本发明还提供了如本文所述的组合物(包括药物组合物)，其用于治疗、预防和／或延迟高血压和／或对以下情况有响应或期望有响应的疾病或病症的发病和／或发生：(i)降低个体血压和／或(ii)增加肾脏血流和／或(iii)减少或抑制钠重吸收，以及本文所述的其它方法。在某些实施方案中，该组合物包含以单位剂量形式存在的药物制剂。如本文所用的，术语“单位剂量形式”是指包含预设剂量的本文所公开的化合物以及任选地用于治疗本文详细描述的疾病或病症(例如高血压)的第二种药物活性化合物的制剂。
对于带有一个或多个手性中心的化合物，各个独立的立体异构体都具有带有后缀“a”、“b”等的化合物编号。例如，外消旋化合物V-1，带有一个手性中心，可以被拆分为其单独的立体异构体V-1a和V-1b。
Figure BDA0000398010060001911
类似地，外消旋化合物V-4，带有两个手性中心，可以被拆分为其单独的立体异构体V-4a、V-4b、V-4c和V-4d。
Figure BDA0000398010060001921
本发明的代表性化合物如表1-5中所示。
表1.代表性的本发明化合物
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表2.代表性的本发明化合物
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表3.代表性的本发明化合物
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表4.代表性的本发明化合物
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表5.代表性的本发明化合物
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一般合成方法
本发明化合物可以通过许多如下文一般性描述以及更加尤其是如下文实施例中描述的方法制备。在下述方法描述中，所述符号当用于所述式中时，应当理解为代表那些上文所述的与本文所述式相关的基团。
当需要获得化合物的特定对映异构体时，其可以使用任何合适的用于分离或拆分对映异构体的常规方法从对应的对映异构体混合物实现。因此，例如，可以通过对映异构体(例如外消旋物)与适合的手性化合物反应来制备非对映异构体衍生物。该非对映异构体可以随后通过任何常规方法例如结晶来进行分离，并回收所需的对映异构体。在另一项拆分方法中，可以使用高效液相色谱法分离外消旋物。或者，如果需要，可以使用合适的在所述方法之一中的手性中间体获得特定的对映异构体。
对于中间体或终产物，如果需要获得化合物的特定异构体或者反应产物的另外纯化，可以使用色谱法、重结晶和其它常规分离方法。
外消旋化合物的手性制备型HPLC分离的一般方案
为了手性分离，将样品按照样品的溶解度溶于MeOH和EtOH中，并经0.22μPTFE过滤器过滤。所用的柱子是CHIRALPAK-AD；20＊250mm，10μ和CHIRALCEL-ODH；20＊250mm，5μ。按照所述拆分，使用12mL／min-17mL／min的流速。使用烷类例如正戊烷、己烷和庚烷(40％-95％)和醇类例如EtOH、异丙醇和叔丁醇(5％-60％)作为流动相。在某些情况下，使用醇的组合即(EtOH+MeOH)、(EtOH+IPA)、(IPA+MeOH)、(叔丁醇+MeOH)、(叔丁醇+EtOH)代替单一的醇。使用二乙胺(最多0.3％)作为流动相中的改良剂。
实施例H1：最初作为对映异构体混合物合成的化合物的手性HPLC分离和表征的一般方法
通过分析型手性HPLC方法来分析粗的或在某些情况下部分纯化的(正相或反相HPLC)对映异构体混合物。一旦实现足够的分离，更大量的混合物使用制备级的柱子进行分离，如下文化合物编号138a和138b所示。分离后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，以完成单个对映异构体的分离。在某些情况下，如果适合，在除去溶剂后，将样品冷冻干燥。分离后，将各个单个的对映异构体进一步经分析型(反相和手性)HPLC、LCMS和NMR进行分析。当终产物转化为盐时，该化合物的最终表征在各个对映异构体转化为盐后进行。
化合物编号138a和138b的分析型手性HPLC
柱：Chiralcel OD-H；柱ID：4.6＊250mm，5μ。流动相：己烷：(EtOH：MeOH80：20)-93：7。流速：1mL／min。保留时间：化合物编号138a-9.939min。化合物编号138b-13.660min。
化合物编号138a和138b的手性制备型数据。
柱：Chiralcel OD-H。柱ID：20＊250mm，5μ。流动相：己烷：(EtOH：MeOH80：20)-95：5。流速：15mL／min。溶解度：在MeOH中30mg／mL。
实施例H2：最初作为非对映异构体混合物合成的化合物的手性HPLC分离和表征的一般方法
通过分析型手性HPLC方法来分析粗的或在某些情况下部分纯化的(正相或反相HPLC)非对映异构体混合物。一旦实现足够的分离，更大量的混合物使用制备级的柱子进行分离，如下文化合物编号II-149a-d所示。分离后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，以完成单个非对映异构体的分离。在某些情况下，如果适合，在除去溶剂后，将样品冷冻干燥。分离后，将各个单个的非对映异构体进一步经分析型(反相和手性)HPLC、LCMS和NMR进行分析。当终产物转化为盐时，该化合物的最终表征在各个非对映异构体转化为盐后进行。
化合物编号II-149a-d的分析型手性HPLC数据
柱：Chiral Pak AD-H。柱ID：4.6＊250mm，5μ。流动相：己烷(0.2％二乙胺)：异丙醇-93：7.流速：1mL／min。保留时间：化合物编号II-149a-15.470min。化合物编号II-149b-19.808min。化合物编号II-149c-33.280min。化合物编号II-149d-39.585min。
化合物编号II-149a-d的手性制备型数据。
柱：Chiral PAK-AD-H。柱ID：20＊250mm，5μ。流动相：己烷(0.2％二乙胺)：异丙醇-93：7。流速：15mL／min。溶解度：在MeOH中40mg／mL。
以下缩写用于本文：薄层色谱(TLC)；小时(h)；分钟(min)；秒(see)；乙醇(EtOH)；二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；正相(N)；水性(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；乙酸乙酯(EtOAc)；保留因子(Rf)；室温(RT)。
本文详细描述的化合物可以由那些本领域技术人员参照在出版的PCT申请WO2009／055828(参见例如一般方法1-24和实施例1-325)、WO2010／127177(一般方法1-3和实施例1-58)、WO2009／120720(一般方法1-15C和实施例1-134)、WO2009／120717(一般方法1-17和实施例1-134)、WO2010／051501(一般方法1-10和实施例1-450)和WO2010／051503(一般方法1-15和实施例1-111)、WO2011／019417(一般方法1-9和实施例1-10)、WO2011／038164(一般方法1-19)、WO2011／038162(一般方法1-21和实施例1-6)、WO2011／038163(一般方法1-19和实施例1-49)和WO2011／038161(一般方法1-15B和实施例1-22)中所述的一般方法和实施例制备。上文所述PCT申请整体引入本文作为参考。各个一般方法和实施例的特定实例在下文实施例中提供。
一般方法1
Figure BDA0000398010060002991
在本文所提供的式(I)的某些实施例中，以及如在上文所提供出版物中类似地描述，C型的醇类可以通过在碱的存在下用官能化的环氧化物B适当地处理官能化的咔啉A来制备。在该反应中有效的碱的选择对于本领域技术人员是显而易见的，例如氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基锂、乙醇钠、甲醇钠等。在某些情况下，可交换使用一种或多种碱；例如，如果氢化钠是特定描述的碱，其它碱如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基锂、乙醇钠或甲醇钠可以代替。应当理解，所显示的特定材料的改变是可预期的，例如当化合物B可以是杂芳基基团例如吡啶基时，化合物A可以包含结构例如吡啶并[3，4-b]吲哚类、氮杂并[4，5-b]吲哚类以及吲嗪并[7，8-b]吲哚类等。
提供以下实施例来解释但非限制本发明。
本文公开的全部参考文献整体引入本文作为参考。
实施例
实施例1：制备化合物编号1、1a和1b
将氢化钠(1-3当量)加入8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0当量)在DMF的溶液中，并在搅拌下加热至120℃持续1h。将反应混合物冷却至0℃，并历经5min逐滴加入4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5当量)。将温度升至120℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至RT并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗的产物。将产物经快速柱色谱在硅胶(230-400目，用1％三乙胺／己烷失活)上用5-15％MeOH／EtOAc梯度洗脱纯化，得到该游离碱。将该纯的化合物转化为其草酸盐。通过将游离碱溶于THF并用1当量的草酸二水合物处理来制备分析样品。1H NMR(CDCl3，草酸盐)δ(ppm)：8.42(d，2H)，7.35-7.20(m，3H)，7.00-6.90(m，2H)，4.10(q，2H)，3.50(q，2H)，2.95-2.68(m，4H)，2.42(s，3H)，1.55(s，3H)。经手性HPLC分离，提供对映异构体1a和1b。
实施例2：制备化合物编号2、2a和2b
将氢化钠(1-3当量)加入2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0当量)在DMF的溶液中，并在搅拌下加热至120℃持续1h。将反应混合物冷却至0℃，并历经5min逐滴加入4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5当量)。将温度升至120℃，并搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗的产物。将该产物经快速柱色谱法在硅胶上(230-400目，用1％三乙胺／己烷失活)用5-15％MeOH／EtOAc梯度洗脱纯化，得到游离碱。将该纯的化合物转化为其草酸盐。通过将游离碱溶于THF中，并用1当量的草酸二水合物处理来制备该分析样品。1H NMR(CD3OD，草酸盐)δ(ppm)：8.38(d，2H)，7.50(d，2H)，7.15(s，1H)，7.06(d，1H)，6.86(d，1H)，4.45(m，2H)，4.31(m，1H)，4.22(m，1H)，3.61(m，2H)，3.19(m，1H)，3.06(s，3H)，2.78(m，2H)，2.35(s，3H)，1.60(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体2a和2b。
实施例3：制备化合物编号3、3a和3b
将氢化钠(2.4g，100mmol)用己烷洗涤，并真空干燥。向其中加入DMF(15mL)，并冷却至0℃。随后向其中加入2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(4g，20mmol)，并将该混合物在0℃搅拌30min。随后，将4-环氧乙烷基-吡啶(2.90g，23.96mmol)溶于5mL DMF中，并逐滴加入该混合物中，随后将其在RT下搅拌过夜。用TLC监测该反应。将反应混合物倒入冰水里，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得固体物质用己烷洗涤，并在EtOH和乙醚中结晶。1H NMR(DMSO-d6，HCl盐)δ(ppm)：8.70(d，2H)，7.70(d，2H)，7.38(m，1H)，7.20(s，1H)，6.90(d，1H)，5.05(m，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，3.20(m，4H)，2.90(s，1H)，2.38(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体3a和3b。旋光度：化合物3a；(-)31.32(c1，氯仿，94.1％HPLC纯度)；化合物3b，(+)28.24(c1，氯仿，98.05％HPLC纯度)。
实施例4：制备化合物编号4、4a和4b
将氢化钠(2.72g，113.33mmol)用己烷洗涤，并真空干燥。向其中加入DMF(15mL)，并将该混合物冷却至0℃。加入8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(5g，22.72mmol)，并将该混合物在0℃搅拌30min，随后逐滴加入4-环氧乙烷基-吡啶(3.3g，27.27mmol)溶于5mL DMF中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。用TLC监测该反应。将反应混合物倒入冰水中，并将产物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得固体物质用己烷洗涤，并在EtOH和乙醚中结晶。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.80(d，2H)，8.18(d，2H)，7.50(s，1H)，7.30(m，1H)，7.10(d，1H)，5.30(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.10(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体4a和4b。旋光度：化合物4a，(+)47.31(c0.58，氯仿，96.26％HPLC纯度)；化合物4b，(-)43.75(c0.55，氯仿，98.59％HPLC纯度)。
实施例5：制备化合物编号5、5a和5b
向2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(290mg，1.4mmol)在DMF(6mL)的溶液中加入氢化钠(38mg，1.6mmol)，并将该溶液在120℃搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并历经5min逐滴加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(400mg，2.96mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2h，用冰水(15mL)猝灭，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经快速柱色谱法纯化(5-15％MeOH／EtOAc)，得到1-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。经手性HPLC分离，得到对映异构体5a和5b。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.79(s，1H)，8.42(d，1H)，7.56(d，1H)，7.04(s，1H)，6.9(m，2H)，6.8(d，1H)，4.17(dd，2H)，3.42(s，2H)，2.8(t，2H)，2.62(t，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.61(s，3H)。旋光度：化合物5a，(-)39.27(c0.43，氯仿，99.69％HPLC纯度)；化合物5b，(+)58.97(c0.58，氯仿，99.49％HPLC纯度)。
实施例6：制备化合物编号6、6a和6b
RT下向2-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，3.937mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入氢化钠(472mg，11.81mmol)。RT下搅拌15min，将该混悬液冷却至0℃，并将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(762mg，6.299mmol)逐滴加入该反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(2x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得固体在DCM-乙醚中重结晶，得到2-(2-甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.59(d，2H)，7.4(s，1H)，7.39(d，1H)，7.3(d，1H)，7.19(d，2H)，4.68(m，1H)，4.1(m，2H)，3.4(dd，2H)，2.82(m，1H)，2.74(bs，2H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体6a和6b。
实施例7：制备化合物编号7、7a和7b
将氯咔啉(500mg，2.27mmol)溶于DMF中。RT下加入NaH(180mg，4.5mmol)，并搅拌10-15min。RT下逐滴加入纯的环氧化物(450mg，3.7mmol)。将反应物在RT下搅拌4h，并用LCMS监测该反应。反应完成后，将反应混合物倒在冰水上，并用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将残余物经HPLC纯化。465mg产物，为白色固体(TFA盐)。TLC：5％MeOH-DCM，检测到Rf0.1。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.80(s，2H)，8.40(s，1H)，7.9(t，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，7.0(d，1H)，5.25(bs，1H)，4.7(d，1H)，4.4(m，2H)，4.3(d，1H)，3.9(bs，1H)，3.5(bs，1H)，3.3(m，2H)，3.10(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体7a和7b。旋光度：化合物7a，(-)21.05(c0.52，氯仿，89.7％HPLC纯度)；化合物7b，(+)6.85(c0.69，氯仿，95.74％HPLC纯度)。
实施例8：制备化合物编号8、8a和8b
向2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.0g，5.00mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入氢化钠(600mg，15mmol)，将该混悬液在RT下搅拌10min。将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.21g，10mmol)在DMF(5mL)中的溶液缓慢加入反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物质缓慢倒入冰冷却的水中(200mL)，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水洗涤(4x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物用己烷(2x15mL)洗涤，并用乙醚(50mL)研磨，得到所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.62(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28(s，1H)，7.21(d，1H)，7.02(d，1H)，5.05(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.078(dd，1H)，3.74(d，1H)，3.37(d，1H)，2.83(m，3H)，2.72(m，1H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体8a和8b。
实施例9：制备化合物编号9、9a和9b
将2-(2-烯丙基-8-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-3-基-乙醇(1.0g，2.8mmol)溶于DCM中，并将该溶液用氮气冲扫5min。加入1,3-二甲基巴比妥酸(1.34g，8.6mmol)和Pd(PPh3)4(66.5mg，0.056mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用饱和碳酸钾水溶液碱化，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液洗涤(6x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物经反相色谱纯化，得到50mg的2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-3-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.47(s，1H)，8.41(d，1H)，7.59(d，1H)，7.19(m，3H)，7.10(s，1H)，7.00(d，1H)，5.0(t，1H)，4.10q(d，2H)，3.92q(d，2H)，3.10(m，2H)，2.90(m，2H)，2.47(m，1H)，2.42(s，3H)。将该外消旋物经手性半制备型HPLC分离，得到对映异构体9a和9b。
实施例10：制备化合物编号10、10a和10b
将2-(2-烯丙基-8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(4.0g，10.87mmol)溶于DCM(350mL)，并将氮气在该反应混合物中冲扫10min。加入1,3-二甲基巴比妥酸(5.08g，32.62mmol)和Pd(PPh3)4(251mg，0.217mmol)，并在RT下搅拌2h。起始原料消耗以后，将反应混合物用饱和碳酸钾溶液(200mL)稀释，并用DCM萃取(2x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将该粗的混合物在MeOH(5mL)和乙醚(50mL)中结晶，得到2.2g的2-(8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.37(s，1H)，7.25(d，2H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，5.0(t，1H)，4.15(d，2H)，3.99(s，2H)，3.19(m，2H)，2.81(m，1H)，2.53(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体10a和10b。旋光度：化合物10a，(-)34.60(c0.55，氯仿，99.16％HPLC纯度)；化合物10b，(+)31.78(c0.53，氯仿，92.71％HPLC纯度)。
实施例11：制备化合物编号11、11a和11b
将3-[8-氯-5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-丙酸甲酯(200mg，0.484mmol)溶于无水THF(5mL)中，并冷却至-78℃。逐滴加入甲基氯化镁(0.2mL，1.93mmol)，并搅拌15min，并加温至RT，搅拌2h。起始原料消耗以后，将2mL MeOH加入反应物中，随后将其浓缩，并将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将粗产物经反相色谱法纯化，得到50mg的4-[8-氯-5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丁-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.48(d，2H)，7.35(s，1H)，7.18(d，2H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，4.90(t，1H)，4.05(m，2H)，3.68(m，2H)，2.87(m，3H)，2.79(m，2H)，2.49(m，1H)，1.72(t，2H)，1.24(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体11a和11b。旋光度：化合物11a，(-)25.66(c0.56，氯仿，96.42％HPLC纯度)；化合物11b，(+)24.07(c0.56，氯仿，98.39％HPLC纯度)。
实施例12：制备化合物编号12、12a和12b
将1-(6-烯丙基-3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(260mg，0.680mmol)溶于DCM(7mL)，并将N2在反应混合物中冲扫。加入1,3-二甲基巴比妥酸(318mg，2.04mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，并将该混合物在RT下搅拌45min。起始原料消耗以后，将反应混合物用饱和碳酸钾溶液稀释，并用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到100mg的1-(3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.51(d，2H)，8.14(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33(d，2H)，4.39(d，1H)，4.36(d，1H)，3.93q(d，2H)，3.16(m，2H)，2.62(m，1H)，2.40(m，1H)，1.57(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体12a和12b。旋光度：化合物12a，(+)121.78(c0.53，氯仿，97.32％HPLC纯度)；化合物12b，(-)118.34(c0.54，氯仿，99.01％HPLC纯度)。
实施例13：制备化合物编号13、13a和13b
将3,9-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氢氮杂
Figure BDA0000398010060003051
并[4，5-b]吲哚(300mg，1.40mmol)溶于DMF(6mL)中。在RT下分批加入氢化钠(50％)(100mg，4.22mmol)，并在RT下搅拌10min。持续10min逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(254mg，2.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并在RT下搅拌14h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物用冰水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将粗产物经反相色谱纯化，得到纯的产物2-(3，9-二甲基-2,3,4,5-四氢氮杂
Figure BDA0000398010060003052
并[4，5-b]吲哚-6(1H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇，为TFA盐(250mg)。经手性HPLC分离，得到对映异构体13a和13b。旋光度：化合物13a，(-)5.03(c0.56，氯仿，99.17％HPLC纯度)；化合物13b，(+)5.70(c0.56，氯仿，99.35％HPLC纯度)。
实施例14：制备化合物编号14、14a和14b
将2,6-二甲基-2,3，4,9-四氢-1H-β-咔啉(1g，5mmol)溶于15mL DMF中，并在0℃下搅拌10min。在RT下分批加入氢化钠(600mg，15mmol)，并搅拌10min。在相同温度下逐滴加入3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(1.01g，7.5mmol)，并将该混合物在RT下搅拌12h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将残余物在EtOH和乙醚中结晶，得到375mg的1-(2，6-二甲基-1,2,3，4-四氢-β-咔啉-9-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.76(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.703(d，1H)，7.24(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.95(d，1H)，4.13(d，1H)，4.08(d，1H)，3.38(dd，2H)，2.79(q，2H)，2.74(q，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)，1.64(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体14a和14b。旋光度：化合物14a，(+)31.28(c0.58，氯仿，96.04％HPLC纯度)；化合物14b，(-)27.23(c0.57，氯仿，96.09％HPLC纯度)。
实施例15：制备化合物编号15，15a和15b
将9-氯-3-甲基-1,2,3，4,5,6-六氢氮杂
Figure BDA0000398010060003061
并[4，5-b]吲哚(300mg，1.27mmol)溶于DMF(6mL)。在RT下分批加入氢化钠(50％)(92mg，3.83mmol)，并将该混合物在RT下搅拌10min。持续10min逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(232mg，1.9mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并在RT下搅拌14h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物用冰水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将粗产物经反相色谱纯化，得到纯的产物2-(9-氯-3-甲基-2,3,4,5-四氢氮杂
Figure BDA0000398010060003062
并[4，5-b]吲哚-6(1H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇，为TFA盐(230mg)。1HNMR(DMSO-d6，TFA盐)δ(ppm)：8.65(m，2H)，7.80-7.45(m，3H)，7.40(m，1H)，7.0(m，1H)，6.0(m，1H)，4.95(m，1H)，4.40(m，2H)，3.40(m，3H)，3.20(m，4H)，2.92(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体15a和15b。
实施例16：制备化合物编号16、16a和16b
将2，6-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(500mg，2.5mmol)溶于20mLDMF，并在RT下搅拌10min。RT下分批加入氢化钠(180mg，7.5mmol)，并将该混合物搅拌10min。在相同温度下逐滴加入2-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(472mg，3.5mmol)，并在RT下搅拌12h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将残余物在己烷中结晶，得到115mg的1-(2，6-二甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-2-吡啶-2-基-丙-2-醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.51(d,1H)，7.65(t，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，1H)，7.20(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，4.9(bs，1H)，4.18(s，2H)，3.21(dd，2H)，2.77(m，2H)，2.69(m，2H)，2.42(d，6H)，1.63(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体16a和16b。旋光度：化合物16a，(-)5.77(c0.52，氯仿，98.11％HPLC纯度)；化合物16b，(+)5.85(c0.51，氯仿，98.06％HPLC纯度)。
实施例17：制备化合物编号17、17a和17b
将6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1,6,9-三氮杂-芴(100mg，0.465mmol)溶于DMF(2mL)，并在氮气下分批加入氢化钠(56mg，1.39mmol)。在RT下逐滴加入4-环氧乙烷基-吡啶(113mg，0.933mmol)，并搅拌12h。起始原料消耗完以后(用TLC和LCMS监测)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x10mL)，将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将粗产物经反相色谱法纯化，得到15mg的1-吡啶-4-基-2-(6，8,8-三甲基-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-乙醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.63(d，2H)，8.22(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，2H)，7.09(dd，1H)，5.17(d，1H)，4.53(dd，1H)，4.47(d，1H)，3.71(d，1H)，3.44(d，1H)，2.5(s，3H)，2.49(d，1H)，2.44(d，1H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体17a和17b。旋光度：化合物17a，(+)50.54(c0.56，氯仿，99.31％HPLC纯度)；化合物17b，(-)51.38(c0.55，氯仿，95.62％HPLC纯度)。
实施例18：制备化合物编号18、18a和18b
将2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(500mg，2.5mmol)溶于5mLDMF中，并在0℃下分批加入氢化钠(250mg，6.24mmol)，并将该混合物搅拌10min。在相同温度下逐滴加入2-(4-氟-苯基)-环氧乙烷(450mg，3.26mmol)，并在RT下搅拌12h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭。将所得固体过滤，用水(100mL)和己烷(100mL)洗涤，并将该粗产物在EtOH：己烷(5：95比率)中结晶，得到300mg的2-(2，6-二甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-1-(4-氟-苯基)-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.30(m，2H)，7.20(d，1H)，7.05(m，3H)，7.0(d，1H)，5.0(t，1H)，4.05(d，2H)，3.62(d，1H)，3.30(d，1H)，2.80(m，3H)，2.70(m，1H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体18a和18b。旋光度：化合物18a，(-)6.97(c0.56，氯仿，89.35％HPLC纯度)；化合物18b，(+)13.03(c0.51，氯仿，99.51％HPLC纯度)。
实施例19：制备化合物编号19、19a和19b
将2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(500mg，2.5mmol)溶于10mLDMF中，并在0℃下搅拌10min。在RT下分批加入氢化钠(300mg，7.5mmol)，并搅拌10min。在相同温度下逐滴加入4-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(472mg，3.5mmol)，并在RT下搅拌4h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(2x60mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x75mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将残余物在EtOH和己烷中结晶，得到175mg的1-(2，6-二甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.40(d，2H)，7.25(s，1H)，7.16(d，1H)，6.92(d，1H)，4.18-4.0(dd，2H)，3.50-3.38(dd，2H)，2.80(m，2H)，2.70(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.58(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体19a和19b。旋光度：化合物19a，(+)22.35(c0.58，氯仿，98.36％HPLC纯度)；化合物19b，(-)22.43(c0.55，氯仿，99.09％HPLC纯度)。
实施例20：制备化合物编号20、20a和20b
将2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(1.0g，5.0mmol)溶于15mLDMF，并在0℃下分批加入氢化钠(600mg，15mmol)，搅拌10min。在相同温度下逐滴加入2-(4-甲氧基-苯基)-环氧乙烷(900mg，6.0mmol)，并在RT下搅拌12h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并经硅藻土层过滤。将形成的化合物饼溶于MeOH和DCM。将其再次经硅藻土层过滤，并浓缩滤液。将因此所得的固体在乙醚&己烷中结晶，得到600mg的2-(2，6-二甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.27(m，3H)，7.24(d，1H)，7.00(d，1H)，6.98(d，2H)，4.98(t，1H)，4.09(d，2H)，3.81(s，3H)，3.67(d，1H)，3.32(d，1H)，2.79(m，3H)，2.7(m，1H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体20a和20b。旋光度：化合物20a，(-)10.20(c0.58，氯仿，99.61％HPLC纯度)；化合物20b，(+)10.00(c0.59，氯仿，96.54％HPLC纯度)。
实施例21：制备化合物编号21、21a和21b
将2-(8-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(1.6g)溶于丙酮(40mL)，随后加入碳酸钾(2.16g)和2-溴乙醇(1.29g)。将反应混合物在80℃加热2h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发。将残余物用水稀释，并用DCM萃取，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到粗产物。将粗产物经反相柱色谱纯化，得到所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.33(d,1H)，8.24(s,1H)，7.56(d，1H)，7.16(m，2H)，7.11(s，1H)，6.99(d，1H)，4.82(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.75(d，1H)，3.70(m，2H)，3.64(d，1H)，2.90(m，3H)，2.74(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.44(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体21a和21b。旋光度：化合物21a，(-)12.41(c0.56，氯仿，97.75％HPLC纯度)；化合物21b，(+)12.71(c0.56，氯仿，97.37％HPLC纯度)。
实施例22：制备化合物编号22、22a和22b
将氢化钠(54mg，2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)，并搅拌10min。将2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(150mg，0.75mmol)加入该溶液中，并搅拌10min，随后加入2-(环氧乙烷-2-基)吡啶(133mg，1.1mmol)，并在RT下搅拌过夜。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将粗产物经反相色谱纯化，得到纯的标题化合物，为TFA盐(27mg)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：10.30-10.10(m，1H)，8.70-8.55(m，1H)，7.95-7.50(m，2H)，7.45-7.05(m，2H)，7.00-6.75(m，2H)，4.95-4.70(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，4.20-3.60(m，4H)，3.55-3.35(m，2H)，3.00(s，3H)，2.38(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体22a和22b。旋光度：化合物22a，(-)58.57(c0.57，氯仿，98.5％HPLC纯度)；化合物22b，(+)31.73(c0.52，氯仿，96.24％HPLC纯度)。
实施例23：制备化合物编号23、23a和23b
向搅拌过的2-(2，3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)丙-2-醇(942mg，3.86mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(60％，464mg，11.58mmol)。搅拌10min后，将反应混合物冷却至0℃，并加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(700mg，5.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物加温至RT，并继续搅拌16h。经LCMS和NMR监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得残余物在乙醚中结晶，得到2-(2，3,4,5-四氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)丙-2-醇(500mg)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.37(d，2H)，7.36(s，1H)，7.20(d，1H)，7.11(d，2H)，7.04(d，1H)，4.82(t，1H)，4.05(d，2H)，3.49(d，1H)，3.4(d，1H)，2.9(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(m，2H)，2.40(s，3H)，1.65(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体23a和23b。旋光度：化合物23a，(-)52.54(c0.55，氯仿，95.4％HPLC纯度)；化合物23b，(+)29.08(c0.56，氯仿，98.94％HPLC纯度)。
实施例24：制备化合物编号24、24a和24b
向咔啉(320mg，1.49mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入氢化钠(169mg，4.23mmol)。搅拌5min后，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(285mg，2.11mmol)在DMF中的溶液加入该反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将所得残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.72(s，1H)，8.52(d，1H)，7.69(d，1H)，7.21(m，3H)，6.95(d，1H)，4.21(q，2H)，4.00(s，2H)，3.11(t，2H)，2.48(m，2H)，2.43(s，3H)，1.65(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体24a和24b。旋光度：化合物24a，(+)25.89(c0.58，氯仿，96.39％HPLC纯度)；化合物24b，(-)26.65(c0.56，氯仿，93.46％HPLC纯度)。
实施例25：制备化合物编号25、25a和25b
向冰冷却的搅拌过的Boc保护的酯(75mg)在DCM(1mL)的溶液中加入冷却的20％TFA-DCM溶液(5mL)。在0℃下搅拌30min，将该反应混合物在RT下搅拌2h。减压除去溶剂，得到标题化合物，为TFA盐。HPLC提供对映异构体25a和25b。化合物编号25a：1H NMR(CD3OD，二TFA盐)δ(ppm)：8.74(t，2H)，7.84(t，2H)，7.29(s，1H)，7.03(t，1H)，6.4(m，1H)，4.66(m，3H)，4.32(d，1H)，3.98(m，2H)，3.5(m，1H)，3.2(m，1H)，3.11(s，3H)，3.06(m，1H)，2.4(s，3H)，2.38(m，1H)，0.95(d，3H)，0.91(d，3H)。化合物编号25b：1H NMR(CD3OD，二TFA盐)δ(ppm)：8.806(d，2H)，8.05(t，2H)，7.63(t，1H)，7.03(d，1H)，6.35(s，1H)，4.66(m，3H)，4.32(m，1H)，4.12(dd，1H)，3.97(m，1H)，3.59(m，1H)，3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.25(m，1H)2.41(s，3H)，1.95(m，1H)，0.88(d，3H)，0.59(d，3H)。
实施例26：制备化合物编号26、26a、26b、26c和26d
向搅拌过的6-氮杂-8-甲基四环咔啉(320mg，1.4mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入氢化钠(169mg，4.2mmol)。搅拌5min后，加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(285mg，2.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将该反应混合物在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(574mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.64(s，1H)，8.42(d，1H)，8.03(s，1H)，7.7(d，1H)，7.53(s，1H)，7.14(dd，1H)，4.45(d，1H)，4.26(d，2H)，4.14(t，1H)，3.25(d，1H)，3.01(m，1H)，2.84(m，1H)，2.63(q，1H)，2.46(m，2H)，2.42(s，3H)，2.34(m，1H)，1.85(m，2H)，1.68(m，1H)，1.64(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体26a、26b、26c和26d。
实施例27：制备化合物编号27、27a和27b
向5-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.4g，6.93mmol)在EtOH-水(25-2.5mL)的溶液中加入锌粉(1.8g，27.7mmol)和氯化铵(1.5g，27.74mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌45min。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到2-(1，2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙胺(1.2g)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.56(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(m，2H)，7.00(d，1H)，4.48(t，1H)，4.08(m，2H)，3.65(q，2H)，2.83(m，2H)，2.72(m，1H)，2.56(m，1H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体27a和27b。
实施例28：制备化合物编号28、28a和28b
向搅拌过的6-氯-2,3,4,9-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(550mg，2.5mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(300mg，7.5mmol)。搅拌5min后，加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(506mg，3.75mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将该反应混合物在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将该固体在乙醚中结晶，得到标题化合物(300mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.68(s，1H)，8.49(d，1H)，7.54(d，1H)，7.32(s，1H)，7.0(t，1H)，6.94(s，1H)，4.10(d，1H)，4.04(d，1H)，3.59(d，1H)，3.34(d，1H)，2.65(m，4H)，2.42(s，3H)，1.63(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体28a和28b。旋光度：化合物28a，(+)26.78(c0.54，氯仿，98.11％HPLC纯度)；化合物28b，(-)20.39(c0.59，氯仿，93.42％HPLC纯度)。
实施例29：制备化合物编号29、29a和29b
将化合物2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.5g，7.5mmol，1当量)和NaH(252mg，10.5mmol，1.4当量)在DMF(30mL)中的混合物加热至120℃持续1h。将反应混合物冷却至RT，并历经12min逐滴加入2-甲基-5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2.46g，16.5mmol，2.2当量)在DMF(17mL)中的溶液。再次将温度升至120℃，并搅拌3h。将反应混合物冷却至RT，并加入水(5mL)，用EtOAc(700mL)稀释，并将有机层用水(3x100mL)并随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将该化合物经柱色谱在230-400目硅胶上用10-20％MeOH在EtOAc中的溶液梯度洗脱纯化。产量：2.3g(87％)。1H NMR(DMSO-d6，草酸盐)δ(ppm)：8.52(bs，1H)，7.73-7.71(d，1H)，7.31-7.29(d，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.88-6.86(d，1H)，4.34(bs，2H)，4.24-4.40(dd，2H)，3.47(bs，2H)，2.98(bs，2H)，2.91(s，3H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，1.48(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体29a和29b。
实施例30：制备化合物编号30、30a和30b
将活化的镁屑(480mg，20mmol)和2-3个碘晶体在无水条件下搅拌。用加热枪经加热除去过量的碘。镁屑现在变成黄色。在0℃下向其中加入乙醚(15mL)，并搅拌15min。(直至镁的颜色变为白色)。在持续搅拌下向其中逐滴加入环戊基溴化物(480mg，20g／atom)。将反应混合物搅拌直至得到深灰色溶液。在无水条件下在分液漏斗中装入起始原料2-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(168mg，5mmol)在THF中的溶液。逐滴加入制备的环戊基溴化镁(5mL)溶液。加完后，将该混合物升至RT，并在RT下搅拌2h。用TLC和NMR监测该反应。将该反应用冰水猝灭，并将该产物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(#100-200目)，用0-3％MeOH：DCM作为洗脱剂(注：没有形成所需化合物，但发生了酮基还原，得到羟基化合物)。1HNMR(DMSO-d6，草酸盐)δ(ppm)：7.55(m，3H)，7.18(m，3H)，6.95(d，1H)，4.85(s，1H)，4.30(m，2H)，4.15(m，2H)，3.60(m，2H)，3.10(m，3H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体30a和30b。
实施例31：制备化合物编号31、31a和31b
将氢化钠(1-3当量)加入8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0当量)在DMF的溶液中，并在搅拌中加热至120℃持续1h。将反应混合物冷却至0℃，并历经5min逐滴加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2-7.5当量)。将温度升至120℃，并搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物。将产物经快速柱色谱在硅胶(230-400目，用1％三乙胺／己烷失活)上用5-15％MeOH／EtOAc梯度洗脱纯化，得到游离碱。将该纯的化合物转化为其草酸盐。通过将游离碱溶于THF中，并用1当量的草酸二水合物处理来制备该分析样品。1H NMR(CD3OD，草酸盐)δ(ppm)：8.43(s，1H)，8.34(d，1H)，7.87(d，1H)，7.37(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(m，1H)，6.93(d，1H)，4.48(m，2H)，4.32(m，2H)，3.71(m，2H)，3.12(s，3H)，2.81(m，2H)，1.70(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体31a和31b。
实施例32：制备化合物编号32、32a和32b
在烧瓶中装入6-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，4.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液，并搅拌5min。向其中加入NaH(60％的己烷溶液)(220mg，6.8mmol)，并在RT下搅拌10min.，随后加入4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(1.08g，9mmol)，并在RT下搅拌16h。用TLC监测反应进度。将该混合物导入冰水中，并过滤。将滤液用水洗涤，并浓缩。将残余物在乙醚中重结晶，得到纯的产物。1H NMR(DMSO-d6，HCl盐)δ(ppm)：8.70(d，2H)，7.90(d，2H)，7.40(m，1H)，7.0(m，2H)，6.0(m，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，2H)，4.25(m，2H)，3.80(m，2H)，2.90(s，3H)，1.60(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体32a和32b。
实施例33：制备化合物编号33、33a和33b
将8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.3g，5mmol)溶于DMF(10mL)，并搅拌5min。随后在氮气中分批加入氢化钠(709mg，17.7mmol)。随后在RT下加入2-丁基-2-(4-氟苯基)环氧乙烷(3.4g，17.7mmol)，并将该反应混合物搅拌18h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经硅胶(#100-200目)柱色谱用1％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱剂纯化。将该纯的化合物转化为草酸盐。1HNMR(CDCl3，草酸盐)δ(ppm)：7.30(m，3H)，7.10(d，1H)，6.95(m，3H)，4.20(m，1H)，4.0(m，1H)，3.62(m，2H)，2.70(m，3H)，2.50(s，3H)，2.20(m，1H)，2.0(m，1H)，1.80(m，1H)，1.22(m，3H)，1.0(m，1H)，0.80(t，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体33a和33b。
实施例34：制备化合物编号34、34a和34b
将2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(168mg，5mmol)溶于10mL无水THF中。随后在RT下在氮气中逐滴加入乙基溴化镁(1.5mL，0.0015mol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。用LCMS监测反应。反应完成时，将水(3mL)加入该反应混合物中，并将产物用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其经HPLC纯化。分离该纯的化合物，为TFA盐。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.38(m，2H)，7.18(d，1H)，7.10(m，1H)，7.0(m，2H)，6.85(d，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，2H)，3.75(m，1H)，3.42(m，1H)，3.10(s，3H)，2.90(m，2H)，2.42(d，1H)，2.38(s，3H)，2.20(m，1H)，1.80(m，2H)，0.8(t，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体34a和34b。
实施例35：制备化合物编号35、35a和35b
在0℃下向烧瓶中装入氢化钠(0.640g，50-60％)在无水DMF(10mL)中的溶液，并向其中加入2,8-二甲基-2,3，4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.8g)。将该混合物在RT下搅拌30min，并随后加入4-(2-乙基环氧乙烷-2-基)吡啶(0.834g)溶于DMF(2mL)中的溶液，将其在RT下搅拌12h。将反应混合物用冰水稀释，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将粗产物用乙醚研磨，得到所需化合物。1HNMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：8.45(d，2H)，7.42(d，2H)，7.30(d，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，1H)，4.30(d，1H)，4.18(d，1H)，3.60(s，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，1H)，3.0(m，2H)，2.90(s，3H)，3.32(s，3H)，2.10(m，1H)，0.6(t，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体35a和35b。
实施例36：制备化合物编号36、36a-36d
向1-乙基-7-甲基-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-亚甲基氮杂
Figure BDA0000398010060003161
并[3，4-b]吲哚(1000mg，4.17mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入氢化钠(500mg，12.498mmol)。在RT下搅拌5min，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(630mg，5.00mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。将反应混合物用冰水猝灭，并将该固体物质过滤。将残余物用水(2x10mL)、己烷(2x50mL)洗涤，并用反相HPLC纯化，得到标题化合物。经手性HPLC分离，得到对映异构体36a和36b。
实施例37：制备化合物编号37、37a、37c和37d
向2,3,4,9,10,10a-六氢-1H-3a，8，9-三氮杂-环戊二烯并[b]芴(1g，0.0046mol)在DMF(20mL)的溶液中分批加入NaH(60％，0.552g，0.0138mol)，随后加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.709g，0.0056mol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。用LCMS检测反应混合物的进度。将反应混合物用冰冷却的水猝灭(300mL)，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(10x100mL)，然后用盐水洗涤(2x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱、随后用反相HPLC纯化，得到所需化合物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.56(d，2H)，8.21(d，1H)，7.74(d，1H)，7.32(d，2H)，7.06(dd，1H)，5.16(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.31(dd，1H)，4.2(d，1H)，3.32(m，2H)，2.85(d，1H)，2.5(m，1H)，2.39(q，2H)，2.11(m，1H)，1.93(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体37a，37b，37c和37d。
实施例38：制备化合物编号38、38a-38h
在氮气中向1,7-二甲基-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-亚甲基氮杂并[3，4-b]吲哚(1g，4.42mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入氢化钠(530mg,13.24mmol)。在0℃下搅拌10min后，在0℃下将4-环氧乙烷基-吡啶(1.07g，8.84mmol)逐滴加入反应混合物中，并在RT下继续搅拌12h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.2g产物。1HNMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.42(d，2H)，7.8(d，2H)，7.22(s，1H)，6.78(t，2H)，5.67(q，1H)，5.4(m，1H)，4.77(dd，1H)，4.4(dd，1H)，3.82(d，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.6(d，1H)，2.4(m，1H)，2.3(s，3H)，2.18(m，1H)，1.97(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体38a和38b。
实施例39：制备化合物编号39、39a和39b
将2-(2-烯丙基-8-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基乙醇(740mg，2.132mmol)溶于40mL DCM，并用氮气冲扫5min。加入Pd(PPh3)4(50mg，0.0432mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(998mg，6.397mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物用饱和碳酸钾水溶液(20mL)稀释，并用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱用中性氧化铝(50％MeOH在DCM中的溶液洗脱)纯化，得到400mg的2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.71(d，2H)，8.04(d，2H)，7.22(s，1H)，7.13(d，1H)，6.94(d，1H)，5.33(t，1H)，4.42(m，4H)，3.63(t，2H)，3.28d(t，1H)，3.22(m1H)，2.38(s，3H)。将该外消旋物经手性半制备型HPLC分离，得到对映异构体39a和39b。
实施例40：制备化合物编号40、40a和40b
RT下在N2中向2-甲基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，1.96mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(60％，236mg，5.9mmol)。搅拌10min后，将3-(环氧乙烷-2-基)吡啶(356mg，2.9mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。用TLC、LCMS和NMR监测反应进度。反应完成后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到所需化合物40a和40b。
实施例41：制备化合物编号41、41a和41b
向6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.0g，4.55mmol)在DMF(20mL)的溶液中，加入氢化钠(546mg，13.65mmol)，并在RT下搅拌该混悬液10min。将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.10g，9.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液缓慢加入该反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物质缓慢倒入冰冷却的水(200mL)中，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水洗涤(4x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用7％MeOH-DCM作为洗脱剂纯化。将所得残余物用乙醚研磨(20mL)，得到所需产物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.42-8.58(d，2H)，7.4(s，1H)，7.26(d，2H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，4.9(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.48(s，1H)，3.3(d，1H)，2.69(m，1H)，2.68(m，3H)，2.45(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体41a和41b。
实施例42：制备化合物编号42、42a和42b
将1-(2-烯丙基-8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇(300mg，0.785mmol)溶于DCM(6mL)，并用N2将反应混合物冲扫5min。加入1,3-二甲基巴比妥酸(367mg，2.356mmol)和Pd(PPh3)4(18mg，0.0157mmol)，并将该混合物在RT下搅拌1h。起始原料消耗以后，将反应混合物用饱和碳酸钾溶液稀释(50mL)，并用DCM萃取(2x40mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，将粗产物用反相色谱纯化，得到97mg的1-(8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-嘧啶-4-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：9.13(s，1H)，8.45(d，1H)，7.31(d，1H)，7.25(s，1H)，6.94(s，2H)，4.3(q，2H)，3.93(q，2H)，3.13(m，2H)，2.78(d，1H)，2.57(d，1H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体42a和42b。
实施例43：制备化合物编号43、43a和43b
在氮气中在0℃下向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1g，5mmol)在10mL DMF的溶液中分批加入氢化钠(600mg，15mmol)，并搅拌10min。在氮气中逐滴加入3-环氧乙烷基-吡啶(908mg，15.0mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌12h。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗的混合物经反相色谱法纯化，得到290mg的2-(2，6-二甲基-1,2，3，4-四氢-β-咔啉-9-基)-1-吡啶-3-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.57(d，1H)，7.67(d，1H)，7.3(m，2H)，7.19(d，1H)，7.01(d，1H)，5.09(t，1H)，4.13(m，2H)，3.70(d，1H)，3.36(d，1H)，2.79(m，3H)，2.703(m，1H)，2.5(s，3H)，2.45(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体43a和43b。
实施例44：制备化合物编号44、44a和44b
将氢化钠(60％)(555mg，13.88mmol)分批加入6-甲氧基-2-甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，4.629mmol)在DMF(10mL)的溶液中，并在RT下搅拌15min，将该混悬液在0℃下冷却。逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(896mg，7.407mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌48h。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)，并将有机层用水洗涤(2x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，将得到的粗产物经反相HPLC纯化，得到2-(6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(165mg)，为甲酸盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.60(d，2H)，7.31(d，2H)，7.02(m，2H)，6.66(d，1H)，5.08(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.12(dd，1H)，3.99(s，3H)，3.60(d，1H)，3.56(d，1H)，2.9(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.64(m，1H)，2.55(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体44a和44b。
实施例45：制备化合物编号45、45a和45b
向搅拌过的6-氯-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1g，4.54mmol)在DMF(8mL)的溶液中加入氢化钠(60％，545mg，13.6mmol)。搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(825mg，6.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩.1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.54(d，2H)，7.31(d，2H)，7.19(d，1H)，7.11(d，1H)，7.01(t，1H)，5.04(dd，1H)，4.81(dd，1H)，3.99(dd，1H)，3.27(dd，2H)，3.11(m，1H)，2.84(m，1H)，2.51(m，2H)，2.32(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体45a和45b。
实施例46：制备化合物编号47、47a、47b、47c和47d
在氮气中在RT下向11-甲基-1,2,3,4,6,7,8,12c-八氢-吲哚并[3，2-a]喹嗪(800mg，3.33mmol)在12mL DMF的溶液中加入氢化钠(400mg，13.2mmol)，并搅拌20min。在氮气中逐滴加入4-环氧乙烷基-吡啶(685mg，5.66mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌18h。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将粗产物在EtOH(1mL)和乙醚(50mL)中重结晶，得到700mg的所需产物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.53(d，2H)，7.36(s，1H)，7.21(d，2H)，7.12(d，1H)，6.94(d，1H)，4.99(t，1H)，4.1(m，2H)，3.35(d，1H)，3.13(t，1H)，3.0(m，2H)，2.63(d，1H)，2.56(m，1H)，2.46(s，3H)，2.4(d，1H)，1.8(d，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体47a、47b、47c和47d。
实施例47：制备化合物编号48、48a和48b
向搅拌过的6-溴-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1g，3.77mmol)在DMF(8mL)的溶液中加入氢化钠(60％，452mg，11.32mmol)。搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(684mg，5.66mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在在RT下搅拌16h。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物溶于DCM，并将纯的产物沉淀，为白色固体。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.57(d，2H)，7.36(d，2H)，7.33(d，1H)，7.27(d，1H)，6.95(t，1H)，5.17(dd，1H)，4.96(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.34(dd，2H)，3.1(m，1H)，2.85(m，1H)，2.55(m，2H)，2.38(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体48a和48b。
实施例48：制备化合物编号49、49a和49b
向搅拌过的1-(2，3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)乙酮(80mg，0.35mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60％，42mg，1.05mmol)。搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(62mg，0.51mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，并在RT下搅拌4h。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得残余物用乙醚结晶纯化，得到1-(2，3，4,5-四氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)乙酮(6mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.95(s，1H)，7.73(d，1H)，7.26(d，2H)，7.12(d，1H)，4.78(t，1H)，4.8(d，2H)，3.49(m，2H)，2.90(m，1H)，2.8(q，2H)，2.79(s，3H)，2.6(m，1H)，2.37(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体49a和49b。
实施例49：制备化合物编号51、51a和51b
将2,8-二甲基-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，5.0mmol)溶于DMF(8mL)。在氮气中在0℃下分批加入氢化钠(600mg，15mmol)。将2-甲氧基-5-环氧乙烷基-吡啶(1.130g，7.5mmol)在DMF(2mL)中稀释，并在氮气中逐滴加入，将该反应混合物在RT下搅拌3h。经TLC和NMR检测起始原料消耗以后，将反应混合物随后用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x40mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x30mL)，并用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.0g的2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.11(s，1H)，7.55(d，1H)，7.18(s，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，6.72(d，1H)，4.98(t，1H)，4.11(m，2H)，3.93(s，3H)，3.60(q，2H)，2.88(d，1H)，2.78(m，2H)，2.69(d，1H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体51a和51b。
实施例50：制备化合物编号52、52a和52b
向搅拌过的2,3，4,5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(250mg，1.25mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(60％，150mg，3.75mmol)。搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸乙酯(480mg，2.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.28(m，4H)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)，4.91(t，1H)，4.09(d，2H)，3.58(q，2H)，3.1(s，3H)，2.92(s，3H)，2.87(m，1H)，2.80(m，2H)，2.68(d，1H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体52a和52b。
实施例51：制备化合物编号53、53a和53b
RT下向搅拌过的7-氯-2-甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.5g，2.265mmol)在无水DMF的溶液中分批加入氢化钠(271mg，3当量)，然后加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(548mg，4.5mmol)。将反应混合物搅拌12h。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，将其用乙醚研磨，得到2-(7-氯-2-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇，为固体。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.53(d，2H)，7.2(m，3H)，7.14(d，1H)，7.05(d，1H)，4.82(t，1H)，4.03(d，2H)，3.4(q，2H)，2.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.64(m，2H)，2.37(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体53a和53b。
实施例52：制备化合物编号54、54a和54b
向2-(1，2,3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(500mg，1.55mmol)和异丁酸(274mg，3.1mmol)在DCM(100mL)的溶液中加入EDC.HCl(657mg，3.4mmol)、DMAP(19mg，0.16mmol)和TEA(346mg，3.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(4％MeOH-DCM)，随后经反相纯化，得到异丁酸2-(1，2,3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(310mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.53(d，2H)，7.2(d，1H)，7.18(s，1H)，7.04(d，2H)，6.97(d，1H)，5.98(t，1H)，4.4(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.64(q，2H)，2.73(m，2H)，2.6(m，1H)，2.49(s，3H)，2.43(s，3H)，2.37(m，1H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体54a和54b。
实施例53：制备化合物编号55、55a和55b
将3,6-二甲基-6,7，8，9-四氢-5H-1,6，9-三氮杂-芴(250mg，1.243mmol)溶于DMF(3mL)，并冷却至0℃。分批加入氢化钠(149mg，3.729mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌10min。将4-环氧乙烷基-吡啶(240mg，1.990mmol)在DMF(1mL)中稀释，并在0℃下逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在RT下搅拌12h。所需产物用LCMS检测。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物经反相色谱纯化，得到18mg的2-(3，6-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.48(d，2H)，7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.18(d，2H)5.06(d，1H)，4.37(d，1H)，4.24(dd，1H)，3.45(q，2H)，2.29(t，2H)，2.55(t，2H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体55a和55b。
实施例54：制备化合物编号56、56a和56b
向2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(900mg，4.5mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入氢化钠(540mg，13.5mmol)。在RT下搅拌10min后，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶-N-氧化物(1g，6.75mmol)加入反应混合物中，并在RT下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体(220mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.12(d，1H)，7.58(d，1H)，7.32(t，1H)，7.07(s，1H)，6.94(d，1H)，6.79(d，1H)4.14(q，2H)，3.63(s，2H)，2.88(m，1H)，2.82(s，2H)，2.79(m，1H)，2.51(s，3H)，2.331(s，3H)，1.62(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体56a和56b。
实施例55：制备化合物编号57、57a和57b
将6-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1g，4.5mmol)溶于15mL DMF，并在RT下搅拌5min。在RT下在氮气中分批加入氢化钠(540mg，13.5mmol)。将3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(800mg，5.9mmol)在5mLDMF中稀释，并在相同温度下逐滴加入，并在RT下搅拌16h。用TLC和LCMS监测该反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰水猝灭(30mL)，并过滤。将残余物在EtOH(1mL)和乙醚(40mL)中结晶，并经反相色谱纯化，得到620mg的1-(6-氯-2-甲基-1，2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.77(s，1H)，8.5(d，1H)，8.45(s，1H)，7.71b(s，1H)，7.17b(s，1H)，7.06(d，1H)，6.97(t，1H)，5.12b(s，1H)，4.3b(s，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，1H)，3.14(m，1H)，2.63(m，2H)，2.57(s，3H)，2.5b(s，2H)，1.53(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体57a和57b。
实施例56：制备化合物编号58、58a和58b
向脱气的2-(6-烯丙基-3-甲基-5,6，7，8-四氢-1,6，9-三氮杂-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(300mg，0.862mmol)和1，3二甲基巴比妥酸(403mg，2.586mmol)在DCM(7mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.0172mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用20％碳酸钾水溶液稀释，并用DCM萃取(3x25mL)。将合并的有机层用用20％碳酸钾水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到2-(3-甲基-5,6，7，8-四氢-1,6，9-三氮杂-芴-9-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，8.03(s，1H)，7.51(s，1H)，7.22(d，2H)5.14(d，1H)，4.4(dd，1H)，4.27(dd，1H)，3.93(q，2H)，3.13(m，2H)，2.54(dd，1H)，2.42(s，3H)，2.3(dd，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体58a和58b。
实施例57：制备化合物编号59、59a和59b
在RT下在N2中在向2-甲基-8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，0.78mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入氢化钠(60％，94mg，2.3mmol)。搅拌10min后，将3-(环氧乙烷-2-基)吡啶(142mg，1.17mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。用TLC、LCMS和NMR监测反应进度。反应完成后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到所需化合物。59a：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.51(s，1H)，8.35(d，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(d，1H)，7.07(t，1H)，4.94(t，1H)，4.20(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.49(q，2H)，2.9(d，1H)，2.76(m，3H)，2.41(s，3H)。59b：1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.51(s，1H)，8.35(d，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(d，1H)，7.07(t，1H)，4.94(t，1H)，4.20(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.49(q，2H)，2.9(d，1H)，2.76(m，3H)，2.41(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体59a和59b。旋光度：化合物59a，(-)16.42(c0.54，氯仿，99.96％HPLC纯度)；化合物59b，(+)11.20(c0.54，氯仿，99.01％HPLC纯度)。
实施例58：制备化合物编号60
向8-氯-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.2g，0.9mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)的溶液中加入氢氧化钾粉(0.507g，9.0mmol)。RT下将反应混合物搅拌10min。加入3-乙烯基吡啶(0.3g，2.8mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌18h。起始原料消耗完以后(TLC)，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物经柱色谱在硅胶(洗脱剂8％MeOH：DCM)上纯化，随后经制备型TLC纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(0.032g，11％产率)。1H NMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，7.57(d，2H)，7.49(d，1H)，7.26(m，1H)，7.10(d，1H)，4.45(m，4H)，3.5(bs，2H)，3.0(t，2H)，2.95(m，2H)，2.90(s，3H)。
实施例59：制备化合物编号61
向2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.1g，0.49mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)的溶液中加入氢氧化钾粉(0.274g，4.9mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌10min。加入3-乙烯基吡啶(0.26g，2.49mmol)，并在100℃下继续搅拌18h。起始原料消耗完以后(TLC)，将反应混合物用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱(洗脱剂7％MeOH：DCM)，随后经制备型TLC纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(0.040g，26％产率)。1H NMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7.55(s，2H)，7.35(d，1H)，7.25(bs，1H)，7.2(s，1H)，4.35(bs，4H)，3.5(bs，2H)，3.0(m，2H)，2.9(m，5H)，2.45(s，3H)。
实施例60：制备化合物编号62、62a和62b
将咔啉(500mg，2.5mmol)溶于DMF(5mL)中。RT下向该溶液中加入NaH(60％，180mg，4.5mmol)，并将反应混合物搅拌10-15min.，然后加入3-(环氧乙烷-2-基)吡啶(450mg，3.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h，并用LCMS监测该反应。反应完成后，将反应混合物倒在冰水上，并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经HPLC纯化，得到420mg的产物，为白色固体(TFA盐)。TLC(硅胶)5：95MeOH：DCM，检测到Rf0.1。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.60(d，2H)，8.20(bs，1H)，7.85(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，5.2(bs，1H)，4.8(d，2H)，4.4(m，4H)，3.9(bs，1H)，3.60(bs，2H)，3.10(s，3H)，2.40(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体62a和62b。
实施例61：制备化合物编号63、63a和63b
将2-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(200mg.0.62mmol)溶于10mL DCM中，将m-CPBA(128mg，0.74mmol)在DCM中稀释，并在RT下逐滴加入。经TLC和LCMS监测起始原料消耗完以后，反应混合物完成，将该混合物浓缩，并将粗产物经反相色谱法纯化，得到120mg的2-(2，8-二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。经手性HPLC分离，得到对映异构体63a和63b。63a：1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.56(d，2H)，7.9(t，2H)，7.22(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，5.23(dd，1H)，5.08(d，1H)，5.0(d，1H)，4.4(m，2H)，4.2(d，2H)，3.68(s，3H)，3.44(m，1H)，3.3(m，1H)，2.4(s，3H)。63b：1HNMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.44d(2H)，7.38d(2H)，7.24d(1H)，7.25s(1H)，7.00d(1H)，5.07t(1H)，4.77d(1H)，4.56d(1H)，4.27m(2H)，3.86t(2H)，3.39m(1H)，3.34s(3H)，2.82d t(1H)，2.4s(3H)。
实施例62：制备化合物编号64、64a和64b
将2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.5mmol)溶于5mL DMF，并在RT下搅拌10min。在0℃下分批加入氢化钠(300mg，7.5mmol)，并将反应混合物搅拌10min。将2-甲氧基-5-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(566mg，3.75mmol)在DMF(2mL)中稀释，并在相同温度下逐滴加入，搅拌12h。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(7x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱在硅胶(洗脱剂：15％MeOH在DCM中的溶液)上纯化，并进一步在乙醚-己烷中结晶，得到190mg的1-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-2-醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.22(s，1H)，7.5(d，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，6.83(d，1H)，6.5(d，1H)，4.1(m，2H)，3.91(s，3H)，3.5(m，2H)，2.63-2.81(m，4H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，1.58(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体64a和64b。
实施例63：制备化合物编号65、65a和65b
在0℃下向2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，3.937mmol)在DMF(5mL)的溶液中分批加入NaH(472mg，11.81mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物15min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(714mg，5.90mmol)在DMF(1mL)中的溶液在相同温度下逐滴加入反应混合物中，并在RT下继续搅拌过夜。用TLC、LCMS和NMR监测反应进度。起始原料消耗以后，将冰水加入反应混合物中，并将产物用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到2-(2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.54(d，2H)，7.5(s，1H)，7.37(d，1H)，7.3(d，1H)，7.18(d，2H)，4.78(m，1H)，4.17(m，2H)，3.5(m，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，2H)，2.63(m，1H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体65a和65b。
实施例64：制备化合物编号66、66a和66b
在氮气中在0℃下向2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.2g，6.0mmol)在6mL DMF的溶液中加入氢化钠(720mg，12mmol)，并搅拌5min。将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-环氧乙烷(2.16g，18mmol)在DMF(2mL)中稀释，并在氮气中逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在RT下搅拌5h。起始原料消耗完以后(TLC和LCMS)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x30mL)，并用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将柱色谱(硅胶100-200目，洗脱剂：6％MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到590mg的1-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.19(m，2H)，6.98(d，1H)，6.83(m，2H)，6.78(s，1H)，4.98(t，1H)，4.1(m，2H)，4.83(s，3H)，4.8(s，3H)，3.6(dd，2H)，2.68-2.88(m，3H)，2.53(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体66a和66b。
实施例65：制备化合物编号67、67a和67b
向4-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-苯甲酸乙酯(800mg，2.04mmol)在5mL EtOH的溶液中加入氢氧化钠(327mg，8.17mmol，在5mL水中)，并加热至65℃。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，减压除去EtOH和水。将粗产物经HPLC纯化，得到600mg的4-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-苯甲酸。1H NMR(DMSO，游离碱)δ(ppm)：7.79(d，2H)，7.29(s，1H)，7.17(d，2H)，7.09(s，1H)，6.88(d，1H)，5.5b(s，1H)，4.82(t，1H)，4.12(dd，1H)，4.06(dd，1H)，3.44(s，2H)，3.16(s，2H)，2.71(d，1H)，2.56(m，2H)，2.36s(7H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体67a和67b。
实施例66：制备化合物编号68
向2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(145mg，0.72mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(87mg，2.1mmol)。RT下搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶-N-氧化物(149mg，1.08mmol)溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(20mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.2(d，2H)，7.71(d，2H)，7.25(d，1H)，6.99(s，2H)，5.22(s，2H)，3.64(s，2H)，2.85(t，2H)，2.7(t，2H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例67：制备化合物编号69、69a和69b
向2-(1，2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(450mg，2.25mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(270mg，6.75mmol)。在RT下搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶-N-氧化物(462mg，3.37mmol)的溶液加入反应混合物中，并在RT下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。也将水层冷冻干燥，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。(有机层含有酮化合物，且水层含有羟基化合物)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.83(d，2H)，7.04(s，1H)，6.91(m，4H)，4.72(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.9(m，1H)，3.65(m，1H)，3.46(d，1H)，3.4(d，1H)，2.77(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.39(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体69a和69b。
实施例68：制备化合物编号70、70a、70b、70c和70d
向冰冷却的搅拌过的1-(2，3,4,5-四氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)乙酮(600mg，1.72mmol)在无水THF(10mL)的溶液中分批加入LAH(163mg，4.3mmol)，并在0℃搅拌30min。通过加入水、15％NaOH以及再加入水来猝灭该反应混合物。将反应混合物过滤，并将滤液用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.45(d，2H)，7.3(d，1H)，7.19(d，2H)，7.14(m，2H)，4.9(m，2H)，4.09(m，2H)，3.82(dd，1H)，3.7(dd，1H)，3.07(m，2H)，2.9(m，1H)，2.7(d，1H)，2.57(s，3H)，1.51(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体70a、70b、70c和70d。
实施例69：制备化合物编号71、71a和71b
将2,4,4,8-四甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0gm，4.385mmol)溶于DMF(8mL)，并在氮气中分批加入氢化钠(0.526g，13.15mmol)。将4-环氧乙烷基-吡啶(0.9g，7.45mmol)在DMF(2mL)中稀释，并在RT下逐滴加入，并搅拌4h。起始原料消耗完以后(经TLC和LCMS监测)，将反应混合物倒入冰水中，沉淀产物，并过滤，将残余物用水和己烷洗涤，减压干燥，并在EtOH(10mL)和乙醚(50mL)中结晶，得到900mg的1-吡啶-4-基-2-(2，4,4,8-四甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.62(d，2H)，7.37(d，2H)，7.31(d，1H)，7.19(s，1H)，7.01(d，1H)，5.22(t，1H)，4.32(d，1H)，3.6(d，1H)，3.48(d，1H)，2.65b(s，1H)，2.44(s，3H)，1.47(s，3H)，1.28(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体71a和71b。
实施例70：制备化合物编号72、72a和72b
向搅拌过的2-(1，2,3,4-四氢-8-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(300mg，0.977mmol)和三乙胺(0.18mL，1.27mmol)在DCM(6mL)的溶液中加入氯甲酸乙酯(138mg，1.27mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌2h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(MeOH-DCM)，得到3，4-二氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸乙酯(170mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.4(d，2H)，7.21(m，4H)，7.0(d，1H)，5.03(t，1H)，4.6(m，2H)，4.21(m，4H)，3.78(m，2H)，3.6(m，1H)，2.75(m，1H)，2.4(s，3H)，1.28(t，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体72a和72b。
实施例71：制备化合物编号73、73a-73d
在氮气中在RT下向咔啉(1g，4.4mmol)在10mL DMF的溶液中加入氢化钠(528mg，13.2mmol)，并搅拌5min。将4-环氧乙烷基-吡啶(803mg，6.6mmol)在DMF中稀释，并在氮气中逐滴加入，并将该反应混合物在RT下搅拌16h。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x40mL)。将合并的有机层用水洗涤(6x30mL)，并用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将粗产物在EtOH的乙醚溶液中结晶，得到1.2g的所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.59(d，1H)，8.58(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(d，1H)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)，7.0(d，1H)，5.0(m，1H)，4.62(dd，1H)，4.18(m，2H)，4.0(m，1H)，2.70(m，2H)，2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.10(m，1H)，1.70(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体73a-73d。
实施例72：制备化合物编号74、74a和74b
向10-甲基-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4,5]吡咯并[2，3-g]吲嗪(110mg，0.484mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入NaH(60.0mg，1.45mmol)在DMF(1mL)中的混悬液。在RT下搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(423mg，1.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并再继续搅拌2h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到10-甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3,5,6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]吲嗪。1HNMR(CD3OD，三HCl盐)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.4(d，1H)，8.25(s，2H)，7.8(d，1H)，5.1(m，1H)，4.8-4.6(m，2H)，3.9-3.7(m，3H)，3.4(m，2H)，3.4-3.2(m，2H)，2.9-2.7(m，2H)，2.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.3-2.15(m，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体74a和74b。
实施例73：制备化合物编号75、75a、75b、75c和75d
在氮气中在RT下向2-甲基-6，7,8，9，10,12-六氢-5H,6aH-吲哚并[2，3-b]喹嗪(1.0g，4.16mmol)在15mL DMF的溶液中加入氢化钠(500mg，12.49mmol)，并搅拌20min。在氮气中逐滴加入4-环氧乙烷基-吡啶(857mg，7.08mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌18h。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将粗产物在EtOH(1mL)和乙醚(40mL)中结晶，得到800mg的所需产物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.54(d，2H)，7.22(d，2H)，7.102(s，1H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，4.78(t，1H)，4.02(m，2H)，3.81(d，1H)，3.26(d，1H)，2.99(d，1H)，2.7(dd，1H)，2.5(d，1H)，2.43(s，3H)，2.23(m，2H)，1.89(d，1H)，1.81(d，1H)，1.69(m，2H)，1.5(q，1H)，1.35(t，1H)。将该外消旋物经半制备型手性HPLC分离，得到对映异构体75a、75b、75c和75d。
实施例74：制备化合物编号76、76a、76b、76c和76d
向7-甲基-2,3,5,10,11，11a-六氢-1H-吲嗪并[7，6-b]吲哚(200mg，0.88mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入NaH(106mg，2.65mmol)。搅拌5min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(161mg，1.32mmol)在DMF中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，并将所得残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。76a：1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.26(d，2H)，7.21(s，1H)，7.15(d，1H)，7.0(d，1H)，5.0(dd，1H)，4.2(m，3H)，3.29(m，2H)，2.7(s，2H)，2.42(s，3H)，2.4(q，1H)，2.1(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(m，1H)，1.62(m，2H)。76b：1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.53(d，2H)，7.24(d，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，1H)，6.97(d，1H)，4.95(d，1H)，4.10(m，3H)，3.28(m，2H)，3.0(d，1H)，2.49(m，2H)，2.44(s，3H)，2.37(q，1H)，2.11(m，1H)，1.97(m，1H)，1.87(m，1H)，1.63(m，1H)。76c：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.17(d，2H)，7.06(s，1H)，6.97(d，1H)，6.9(d，1H)，4.76(t，1H)，4.0(m，2H)，3.9(d，1H)，3.19(d，1H)，3.13(t，1H)，2.67(q，2H)，2.42(s，3H)，2.39(m，1H)，2.28(q，1H)，2.08(t，1H)，1.93(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64(m，1H)。76d：1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.53(d，2H)，7.24(d，2H)，7.17(s，1H)，7.14(d，1H)，6.97(d，1H)，4.95(d，1H)，4.10(m，3H)，3.28(m，2H)，3.0(d，1H)，2.49(m，2H)，2.44(s，3H)，2.37(q，1H)，2.11(m，1H)，1.97(m，1H)，1.87(m，1H)，1.63(m，1H)。
实施例75：制备化合物编号77
将5-(2-溴环戊-1-烯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、1H-吡唑-4-硼酸(75mg，0.580mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1，2-DME(4mL)-水(2mL)的溶液用氮气冲扫。加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)，并将将反应混合物在90℃加热45min。将反应混合物真空浓缩，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到5-(2-(1H-吡唑-4-基)环戊-1-烯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.38(s，1H)，7.0(m，2H)，6.4(m，2H)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，3.78(m，1H)，3.42(m，1H)，3.11(m，4H)，2.6-3.0(m，5H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)。
实施例76：制备化合物编号78
向脱气的3,6-二甲基-6，7,8，9-四氢-5H-1,6，9-三氮杂-芴(201mg，1.00mmol)、磷酸钾(466mg，2.20mmol)、L-脯氨酸(19mg，0.10mmol)和碘化铜(23mg，0.20mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入4-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-吡啶(424mg，2.00mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌20h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水(3x20mL)，随后用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.0(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(s，1H)，8.0(t，2H)，7.3(s，1H)，4.8(bs，1H)，4.4(bs，1H)，3.9(bs，1H)，3.6(bs，1H)，3.2(bs，2H)，3.18(s，3H)，2.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.06(s，3H)。
实施例77：制备化合物编号79
将2-烯丙基-8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(50mg，0.151mmol)溶于DCM(2mL)，将其用氮气冲扫15min。向其中加入Pd(PPh3)4(4mg，0.002mmol)，随后加入1，3-二甲基巴比妥酸(71mg，0.454mmol)。将反应混合物再次用氮气冲扫15min。将所得混合物在RT下搅拌1h。将DCM真空蒸发。将EtOAc(20mL)加入反应混合物中，并用饱和碳酸钾溶液洗涤(3x1mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，并用反相HPLC纯化，得到2mg的8-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，游离碱)：δ(ppm)：8.45(d，2H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.58(d，2H)，7.3(s，1H)，7.19(d，1H)，6.8(d，1H)，4.29(s，2H)，3.42(m，2H)，3.2(m，2H)，2.4(s，3H)。
实施例78：制备化合物编号80
向脱气的三氟-甲磺酸2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-甲基-乙烯酯(200mg，0.515mmol)、碳酸钾(214mg，1.550mmol)和4-(4，4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(150mg，0.773mmol)在DME：水(2：1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌1.5h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(25mL)，并用EtOAc萃取(2x25mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱，随后经反相HPLC纯化，得到所需产物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(s，1H)，7.08(d，1H)，7.0(d，1H)，6.92(s，2H)，6.5(s，1H)，4.76(d，1H)，4.39(d，1H)，3.75(m，1H)，3.43(m，1H)，3.05(s，3H)，2.9(m，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例79：制备化合物编号81、81a和81b
向8-异丙基-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，4.38mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入氢化钠(526mg，13.14mmol)，并将该混悬液在RT下搅拌10min。逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.0g，8.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并继续搅拌过夜。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水(200mL)中，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水洗涤(4x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物用乙醚研磨(200mL)，得到所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.21(d，2H)，7.18(d，2H)，7.03(d，1H)，4.81(t，1H)，4.05(d，2H)，3.55(dd，2H)，3.0(q，1H)，2.82(m，1H)，2.7(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)，1.3(d，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体81a和81b。
实施例80：制备化合物编号82、82a和82b
在氮气中在0℃下向2，6-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，5.00mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(600mg，15mmol)，并搅拌10min。在氮气中逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(1.08g，8.92mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用乙醚结晶，得到2-(2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.23(m，3H)，7.0(t，1H)，6.9(d，1H)，4.81(t，1H)，4.3-4.4(m，2H)，3.5(dd，2H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.75(s，3H)，2.7(m，1H)，2.6(m，1H)，2.43(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体82a和82b。
实施例81：制备化合物编号83
将2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2g，10mmol)溶于20mL的DMF中。将所得溶液在冰-水浴中冷却，并在氮气中加入氢化钠(840mg，4.2mmol)。加入2-溴甲基-2-苯基[1，3]二氧杂环戊烷(2.43g，10mmol)，并将反应混合物在100℃加热过夜。加入水，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用0-5％MeOH：DCM洗脱纯化。
实施例82
化合物编号84、85、86、89、90、90a、90b和91按照如PCT申请WO-2009／055828中所述方法合成；参见，例如，合成方法20、23、87、178和274。
实施例83
化合物编号87和88按照如PCT申请WO-2009／094668中所述方法合成；参见，例如，合成方法71和72.
实施例84
化合物编号95、95a-b、97和97a-b按照如PCT申请WO-2009／120720中所述方法合成；参见，例如，合成方法109和115。
实施例85
化合物编号96和96a-b按照如PCT申请WO-2009／120717中所述方法合成；参见，例如，合成方法131。
实施例86
化合物编号93、93a-b、98、98a-b、100、101、103、105、107和132按照如PCT申请WO-2010／051501中所述方法合成；参见，例如，合成方法45、131、199、241、273、329、341、354和401。
实施例87
化合物编号92、99和106按照如PCT申请WO-2010／051503中所述方法合成；参见，例如，合成方法41、147和168。
实施例88
化合物编号94按照如PCT申请WO-2010/127177中所述方法合成；参见，例如，合成方法6。
实施例89
化合物编号102和102a-b按照如PCT申请WO-2011/019417中所述方法合成；参见，例如，合成方法9。
实施例90：制备化合物编号108
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](50mg，0.128mmol)、碳酸钾(17.8mg，0.1287mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(53.5mg，0.2574mmol)在DME-水(2mL：1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(7.4mg，0.0064)，并将反应混合物回流加热2.5h。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.58(d，1H)，7.26(d，1H)，7.18(m，2H)，6.93(s，1H)，6.45(s，1H)，4.78(d，1H)，4.39(d，1H)，4.02(s，3H)，3.86(m，1H)，3.59(m，1H)，3.23(m，1H)，3.18(m，4H)，2.42(s，3H)，1.87(s，3H)。
实施例91：制备化合物编号109
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(108mg，0.515mmol)和碳酸钾(36mg，0.257mmol)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(m，2H)，6.98(s，1H)，4.78(d，1H)，4.37(d，1H)，3.85(s，3H)，3.82(m，1H)，3.58(m，1H)，3.18(s，3H)，3.13(m，2H)，2.43(s，3H)，1.82(s，3H)。
实施例92：制备化合物编号110
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)和碳酸钾(36mg，0.257mmol)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.27(s，1H)，7.17(m，2H)，6.61(s，1H)，4.78(d，1H)，4.39(d，1H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，3.02-3.23(m，5H)，2.31-2.60(m，9H)，1.81(s，3H)。
实施例93：制备化合物编号111
向[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg)、碳酸钾(36mg)和2-乙酰氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(135mg)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.91(s，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，6.91(s，1H)，4.61(d，1H)，4.30(d，1H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.07(s，3H)，2.90(m，2H)，2.38(m，6H)，2.16(s，3H)。
实施例94：制备化合物编号112
向[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg)、碳酸钾(36mg)和2-乙酰氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(135mg)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.58(s，1H)，8.35(d，1H)，7.96(d，1H)，7.30(s，1H)，7.11(m，3H)，4.37(d，1H)，4.40(d，1H)，3.83(m，1H)，3.58(m，1H)，3.12(m，5H)，2.42(s，3H)，2.21(s，3H)，2.0(s，3H)。
实施例95：制备化合物编号113
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmo1)和萘-1-硼酸(88mg，0.515mmol)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.18(d，1H)，7.84-7.98(m，2H)，7.51-7.62(m，4H)，7.38(m，2H)，7.18(d，1H)，6.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.42(m，1H)，3.81(m，1H)，3.63(m，1H)，3.24(m，1H)，3.21(s，3H)，3.19(m，1H)，2.47(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例96：制备化合物编号114
向脱气的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(120mg，0.348mmol)、4-吡啶硼酸(85mg，0.69mmol)和碳酸钾(144mg，1.04mmol)在DME-水(4：2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.0174mmol)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.52(d，2H)，7.40(m，2H)，7.36(s，1H)，6.92-7.15(m，2H)，4.78(d，1H)，4.40(d，1H)，3.80(m，1H)，3.51(m，1H)，3.20(m，6H)，2.80-3.00(m，3H)，2.41(s，3H)，2.37(m，2H)。
实施例97：制备化合物编号115
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)、碳酸钾(110mg，0.77mmol)和1H-吡唑-4-硼酸(60mg，0.540mmol)在DME-水(2：1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.0(s，2H)，7.27(s，1H)，7.0-7.11(m，3H)，4.7(d，1H)，4.37(d，1H)，3.82(m，1H)，3.56(m，1H)，3.01-3.22(m，5H)，2.41(s，3H)，1.80(s，3H)。
实施例98：制备化合物编号116
向脱气的8-氯-5-(2-氯烯丙基)-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，0.680mmol)和碳酸钾(281mg，2.039mmol)在1,2-二甲氧基乙烷-水(2：1)的溶液中加入吡啶-4-硼酸(167.2mg，1.36mmol)和Pd(PPh3)4(53mg，0.045mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。将反应混合物减压浓缩至干。将所得残余物溶于EtOAc(50mL)，并用水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，2H)，7.1(s，2H)，5.57(s，1H)，4.98(s，2H)，4.58(s，1H)，3.82(s，2H)，3.05(t，2H)，2.82(t，2H)，2.6(s，3H)。
实施例99：制备化合物编号117
向脱气的5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(60mg，0.188mmol)在MeOH(3mL)的溶液中加入10％无水Pd-C(35mg)和甲酸铵(59mg，0.940mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌1h。将反应物质经硅藻土过滤，并将滤液用减压方法浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到5-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-乙基]-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，4.62(d，1H)，4.4(t，2H)，4.3(d，1H)，3.78(m，1H)，3.4(m，1H)，3.18(t，2H)，3.1(s，3H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(s，3H)。
实施例100：制备化合物编号118
将5-乙炔基-2，8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(300mg，1.33mmol)、1H-咪唑(182mg，2.66mmol)、TBAF.3H2O(1.2g，3.80mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(47mg，0.06mmol)的混合物在85℃加热30min。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱(100-200目)用4％MeOH-DCM洗脱纯化，得到90mg的5-(1-咪唑-1-基-乙烯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。通过用HCl的乙醇溶液处理，将该游离碱转化为二-HCl盐。1H NMR(CD3OD，二HCl盐)δ(ppm)：9.21(s，1H)，7.78(d，2H)，7.38(s，1H)，7.1(d，1H)，6.92(d，1H)，6.21(d，1H)，5.75(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.83(m，1H)，3.6(m，1H)，3.18(m，5H)，2.4(s，3H)。
实施例101：制备化合物编号119
向2-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.393mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.17mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(300mg，0.98mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，并用水猝灭，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(10mL x2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.07(d，1H)，7.6(dd，2H)，7.28(m，2H)，4.78(d，1H)，4.6(t，2H)，4.4(d，1H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2-3.4(m，4H)，3.18(s，3H)，2.6(s，3H)。
实施例102：制备化合物编号120
向2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1.00mmol)和2-氨基吡啶(188mg，2.00mmol)在DCM(2mL)的溶液中加入粉末KOH(392mg，7.00mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌2h。经TLC和LCMS监测反应进度。将DCM减压除去。将水加入残余物中，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基甲基)-吡啶-2-基-胺。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.1(d，1H)，7.38(m，2H)，7.18(s，1H)，7.0(d，1H)，6.6(t，1H)，6.3(d，1H)，5.57(s，2H)，5.26(bs，1H)，3.8(s，2H)，3.1(t，2H)，3.0(t，2H)，2.6(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例103：制备化合物编号121
向脱气的5-(2-氯烯丙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(150mg，0.547mmol)和碳酸钾(226mg，1.64mmol)在1,2-二甲氧基乙烷-水(2：1)的溶液中加入吡啶-4-硼酸(135mg，1.09mmol)和Pd(PPh3)4(44mg，0.0383mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。将反应混合物冷却至RT，并减压浓缩至干。将所得残余物溶于EtOAc(50mL)，并用水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.8(d，2H)，8.2(d，2H)，7.3(m，2H)，7.05(d，1H)，6.0(s，1H)，5.3(d，2H)，4.8(s，1H)，4.7(d，1H)，4.37(d，1H)，3.86(m，1H)，3.6(m，1H)，3.17(m，2H)，3.1(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例104：制备化合物编号122
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)和碳酸钾(110mg，0.796mmol)在DME(2mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)和N-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(135mg，0.514mmol)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.9(s，1H)，8.1-8.21(m，2H)，7.3(s，1H)，7.19(s，1H)，7.1(m，2H)，4.76(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(bs，1H)，3.6(bs，1H)，3.2(m，2H)，3.17(s，3H)，3.0(s，3H)，2.42(s，3H)，2.0(s，3H)。
实施例105：制备化合物编号124
向脱气的3,6-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1,6,9-三氮杂-芴(201mg，1.00mmol)、磷酸钾(466mg，2.20mmol)、L-脯氨酸(19mg，0.10mmol)和碘化铜(23mg，0.20mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入4-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-吡啶(396mg，2.00mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水(3x20mL)，然后用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.8(bs，2H)，8.22(d，2H)，8.18(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(s，1H)，4.76(bs，1H)，4.4(bs，1H)，3.82(bs，1H)，3.6(bs，1H)，3.21(bs，2H)，3.1(s，3H)，2.42(s，3H)，2.1(s，3H)。
实施例106：制备化合物编号125
在-78℃下向搅拌过的(E)-5-(2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)-2,8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(90mg，0.249mmol)在无水DCM(3mL)的溶液中逐滴加入BBr3(0.3mL，1.745mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌2h。减压除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用DCM萃取(3x20mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到(E)-(5-(1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.9(s，1H)，8.77(d，1H)，8.0(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，7.17(d，1H)，7.1(d，1H)，5.1(d，1H)，5.0(s，2H)，4.6(d，1H)，4.1(m，2H)，3.17(s，3H)，3.1(bs，2H)，2.42(s，3H)，2.1(s，3H)。
实施例107：制备化合物编号126
向脱气的(Z)-2，8-二甲基-5-(2-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3b]吲哚(271mg，0.742mmol)、5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(100mg，0.495)和碳酸钾(204mg，1.485mmol)在DME-水(2：1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(40.0mg，0.034mmol)，并将反应混合物回流加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，二HCl盐)δ(ppm)：9.0(s，1H)，8.84(d，1H)，8.05(d，1H)，7.42(s，1H)，7.3(s，1H)，7.15(d，1H)，7.1(d，1H)，4.9(s，2H)，4.78(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(bs，1H)，3.6(s，3H)，3.58(bs，1H)，3.2(bs，2H)，3.1(s，3H)，2.43(s，3H)，2.1(s，3H)。
实施例108：制备化合物编号127和127a-d。
向冰冷却且搅拌过的4-溴吡啶盐酸盐(1.0g，5.1mmol)在THF(5mL)的混悬液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，5mL，10.3mmol)，并在RT下搅拌反应物30min。将2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙醛(300mg，1.17mmol)在THF(3mL)中的溶液加入该褐色反应混合物中，将其在RT下搅拌1.5h。经TLC和LCMS监测反应进度(45％转化率)。将反应混合物冷却至0℃，并用冷却的饱和氯化铵溶液猝灭(直至泡腾现象停止)，并加入水，在RT下搅拌15min，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经反相HPLC纯化。将产物进一步纯化，并经手性制备型HPLC分离对映异构体。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.20(d，2H)，7.1(s，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，1H)，6.8(s，2H)，4.85(s，1H)，4.2(s，1H)，3.49(d，1H)，3.39(d，1H)，2.61(d，2H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)，1.56(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体127a-d。
实施例109：制备化合物编号128和128a-b。
将9-(2-羟基-2-(吡啶-3-基)丙基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁基酯(350mg)在3M的HCl水溶液(10mL)中的溶液在RT下搅拌1h。用TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物冷冻干燥，将所得固体用乙醚洗涤(2x30mL)，干燥，得到标题化合物。将产物进一步纯化，并经手性制备型HPLC分离对映异构体。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.67(d，1H)，8.6(d，1H)，8.54(s，1H)，7.9(t，1H)，7.2(s，1H)，6.8(d，1H)，6.7(s，1H)，4.98(d，1H)，4.6(d，1H)，4.4(q，2H)，3.62(t，2H)，3.07(m，2H)，2.32(s。3H)，1.8(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体128a和128b。
实施例110：制备化合物编号129和129a-d。
在0℃下向9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(100mg，0.442mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60％，53mg，1.32mmol，)。搅拌5min后，在0℃下加入4-环氧乙烷基-吡啶(81mg，0.669mmol)，并将该混合物在RT下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到化合物129(90mg)，将其经手性制备型HPLC分离，得到化合物129a、129b、129c和129d。化合物129a：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.25(m，4H)，7.04(d，1H)，5.08(t，1H)，4.3(bs，1H)，4.18(d，2H)，3.3(d，1H)，3.07(m，2H)，2.85(m，2H)，2.6(m，1H)，2.42(m，1H)，2.4(s，3H)，2.01(m，3H)，1.82(m，1H)。化合物129b：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.55(d，2H)，7.25(m，4H)，7.0(d，1H)，5.0(t，1H)，4.3(bs，1H)，4.19(m，2H)，3.32(d，1H)，3.0(m，4H)，2.5(m，2H)，2.45(s，3H)，2.0(m，2H)，1.9(m，1H)。化合物129c：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.25(m，4H)，7.0(d，1H)，5.05(t，1H)，4.2(m，2H)，3.9(t，1H)，3.3(m，1H)，2.91(m，2H)，2.8(t，1H)，2.7(q，1H)，2.43(s，3H)，2.4(m，2H)，1.9(m，3H)。化合物129d：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.25(m，4H)，7.04(d，1H)，5.08(t，1H)，4.3(bs，1H)，4.18(d，2H)，3.3(d，1H)，3.07(m，2H)，2.85(m，2H)，2.6(m，1H)，2.42(m，1H)，2.4(s，3H)，2.01(m，3H)，1.82(m，1H)。
实施例111：制备化合物编号130和130a-b。
向冰冷却且搅拌过的2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(50g，155.76mmol)在DMF(300mL)的溶液中加入NaH(60％，12.5g，312.5mmol)。在RT下搅拌15min后，将特戊酰氯(37.38g，311.5mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌1h。将反应物用EtOH猝灭，并用冰水稀释。将产物用EtOAc萃取，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶过滤柱以除去过量特戊酰氯，得到标题化合物，为黄色固体(22.3g)。将产物进一步经手性制备型HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.54(d，2H)，7.21(d，1H)，7.2(s，1H)，7.0(d，2H)，6.95(d，1H)，6.0(t，1H)，4.4(dd，1H)，4.1(dd，1H)，3.62(q，2H)，2.7(m，3H)，2.52(s，3H)，2.41(s，3H)，2.3(m，1H)，1.19(s，9H)。
实施例112：制备化合物编号131和131a-b。
向2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(160mg，0.8mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入NaH(60％，96mg，2.4mmol)。在RT下搅拌5min后，将1-甲基-4-(环氧乙烷-2-基)-1H-吡唑(150mg，1.2mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌26h。用TLC、NMR和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(EtOH-Hex)，得到2-(1,2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇。将产物进一步经手性HPLC分离纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.46(s，1H)，7.2(s，1H)，7.19(s，1H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，5.0(t，1H)，4.2(d，2H)，3.82(s，3H)，3.6(s，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7(m，1H)，2.5(s。3H)，2.42(s，3H)。
实施例113：制备化合物编号133和133a-b。
向2,3,4,5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入NaH(60mg，1.5mmol)。在RT下搅拌10min后，将3-甲基-4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(100mg，0.75mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。用TLC、LCMS和NMR监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.42(d，1H)，8.30(s，1H)，7.50(d，1H)，7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，5.10(m，1H)，4.05(m，2H)，。3.50(s，2H)，2.95-2.60(m，4H)，2.42(s，6H)，2.20(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体133a和133b。
实施例114：制备化合物编号134和134a-b。
将9-甲基-2,3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a,6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(100mg，0.44mmol)、3-乙烯基-吡啶(185mg，1.762mmol)、叔丁基溴化铵(425mg，1.32mmol)和50％NaOH溶液(6mL)的混合物在100℃下搅拌18h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到9-甲基-6-(2-吡啶-3-基-乙基)-2，3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a，6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(58mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.58(s，1H)，7.2(d，1H)，7.1(dd，1H)，4.4(m，2H)，3.99(bs，1H)，3.2(dd，1H)，3.17(t，2H)，2.84-2.7(m，3H)，2.5(m，1H)，2.41(s，3H)，2.2(dd，1H)，1.9(m，4H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体134a和134b。
实施例115：制备化合物编号135和135a-b。
向2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(400mg，1.61mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(240mg，6.0mmol)。在RT下搅拌15min后，3-氯-4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(620mg，4.0mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌8h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚中结晶，得到标题化合物(430mg)，将其经手性制备型HPLC分离，得到135a和135b。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.4(s，1H)，8.21(d，1H)，7.39(d，1H)，7.1(d，1H)，6.97(s，1H)，6.88(d，1H)，5.7(bs，1H)，5.19(d，1H)，4.21(d，1H)，3.89(dd，1H)，3.23(dd，2H)，2.86(m，2H)，2.67(m，2H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例116：制备化合物编号136和136a-b。
向氮杂咔啉(500mg，2.48mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(298mg，7.46mmol)。在RT下搅拌10min后，将2-(4-氟苯基)环氧乙烷(515mg，3.73mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水彻底洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚中重结晶，并经手性制备型HPLC进一步分离，得到136a和136b。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.5(s，1H)，7.23(m，2H)，7.0(t，2H)，6.6(bs，1H)，5.11(d，1H)，4.3(d，1H)，4.24(dd，1H)，3.56(dd，2H)，2.74(m，2H)，2.6(m，1H)，2.49(s，3H)，2.44(m，1H)，2.41(s，3H)。
实施例117：制备化合物编号137和137a-b。
向9-氯-2，3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a，6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(400mg，1.61mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(195mg，4.87mmol)。在RT下搅拌10min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.08g，3.71mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱，随后经反相HPLC纯化，得到标题化合物。经手性HPLC分离，得到对映异构体133a和133b。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.2(s，1H)，8.19(s，1H)，7.7(s，1H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，4.38(m，2H)，3.8(bs，1H)，3.03(t，2H)，2.8(m，2H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.5(s，3H)，2.38(m，1H)，2.12(dd，1H)，1.8(m，4H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体137a和137b。
实施例118：制备化合物编号138和138a-b。
向二甲基-氮杂咔啉(693mg，3.4mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(413mg，10.3mmol，60％)。在RT下搅拌10min后，2-(4-氟苯基)-2-甲基环氧乙烷(1.0g，6.8mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到外消旋物，将其经手性制备型HPLC分离，得到138a和138b。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.24(m，2H)，6.95(t，2H)，4.27(dd，2H)，3.62(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，3H)，2.49(s，3H)，2.45(m，1H)，2.4(s，3H)，1.53(s，3H)。
实施例119：制备化合物编号139和139a-b。
将4-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-苯甲酸乙酯(90mg,0.229mmol)在25％氢氧化铵溶液(5mL)中的溶液在120℃下搅拌1h。经NMR和LCMS监测反应进度。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到4-[2-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-苯甲酰胺(3mg)，将其经手性制备型HPLC分离，得到139a和139b。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.18(t，2H)，7.4(d，1H)，7.31(d，2H)，7.23(s，1H)，7.03(t，1H)，5.08(t，1H)，4.64(dd，1H)，4.33(m，2H)，4.21(dd，1H)，3.71(t，1H)，3.45(bs，1H)，3.12(m，1H)，3.09(d，3H)，2.6(d，1H)，2.41(s，3H)。
实施例120：制备化合物编号140和140a-b。
向脱气的1-(6-溴-吡啶-3-基)-2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙醇(1g，2.5mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.173g，0.15mmol)和氰化锌(585mg，5.0mmol)，并将反应混合物在150℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(250mL)稀释，并过滤。将滤液用水洗涤(3x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到5-[2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲腈(350mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.55(s，1H)，7.38(d，1H)，7.23(d，1H)，6.93(s，1H)，6.81(s1H)，6.74(s，1H)，4.96(m，1H)，4.11(dd，2H)，3.29(dd，2H)，2.95(m，1H)，2.88(m1H)，2.86(m，2H)，2.5(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体140a和140b。
实施例121：制备化合物编号141和141a-b。
向2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，9.04mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入氢化钠(1.0g，25mmol)。在RT下搅拌20min后，将N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.9g，17.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰水中(400mL)，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将有机层用水洗涤(3x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(5-7％MeOH在DCM中的溶液)，得到N,N-二甲基-氨基甲酸2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(100mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.34(d，2H)，7.31(d，1H)，7.21(s，1H)，7.00(d，1H)，5.96(t，1H)，4.53(dd，1H)，4.45(dd，1H)，3.49(t，2H)，2.98(m，2H)，2.95(m，5H)，2.92(s，3H)，2.77(s，3H)，2.39(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体141a和141b。
实施例122：制备化合物编号142和142a-b。
向冰冷却且搅拌过的2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.6g，13.24mmol)在DMF(12mL)的溶液中加入氢化钠(1.6g，39.72mmol，60％)。在0℃下搅拌10min后，4-(环氧乙烷-2-基)苄腈(2.4g，16.55mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚(2.5g)中重结晶，随后经手性分离。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.55(d，2H)，1.76(d，2H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H)，6.91(d，1H)，5.01(m,1H)，4.1(dd，2H)，3.52(dd，2H)，2.79(m，2H)，2.67(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例123：制备化合物编号143和143a-b。
将8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(290mg，1.31mmol)和氢化钠(38mg，1.6mmol)在DMF(6mL)中的溶液在120℃搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并将2-(三氟甲基)-5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(400mg，1.97mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在120℃搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，并在EtOAc(60mL)和水(15mL)之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取(1x20mL)。将合并的有机层用水，随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.21(bs，1H)，6.97(s，1H)，6.79(d，1H)，6.42(bs，2H)，4.15(d,1H)，4.05(d，1H)，3.2(m，3H)，2.99(s，1H)，2.74(d，1H)，2.56(t，1H)，2.45(s，3H)，1.75(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体143a和143b。
实施例124：制备化合物编号144和144a-b。
向5-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲腈(1.5g，4.3mmol)在叔丁醇(30mL)的溶液中加入粉碎的KOH(728mg，13mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物浓缩。将残余物用水稀释(50mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到5-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲酸酰胺(200mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.45(d，1H)，8.12(t，1H)，7.78(s，2H)，7.05(m，2H)，6.94(t，1H)，5.57(bs,1H)，5.03(m，1H)，4.13(s，2H)，3.63(m，2H)，2.79(m，2H)，2.78(bs1H)，2.66(d，1H)，2.53(d，3H)，2.42(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体144a和144b。
实施例125：制备化合物编号145和145a-b。
向冰冷却且搅拌过的氮杂二甲基-咔啉(1.8g，8.9mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(1.0g，26.86mmol，60％)。在0℃下搅拌10min后，将4-(环氧乙烷-2-基)苄腈(2.6g，17.9mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将该产物在EtOH中重结晶(825mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.58(d，2H)，7.51(s，1H)，7.39(d，2H)，7.1(s1H)，5.19(m，1H)，4.4(dd，1H)，4.26(dd，1H)，3.55(dd，2H)，2.75(m，1H)，2.64(m1H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.38(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体133a和133b。
实施例126：制备化合物编号146和146a-b
向1-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1.0g，2.98mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(60％，0.36g，8.95mmol)。在RT下搅拌10min后，将异丁酰氯(0.95g，8.95mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌15min。用TLC监测反应进度。将反应混合物用水猝灭(5mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(3x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-6％MeOH-DCM)，得到标题化合物(186.3mg)，将其用手性制备型HPLC拆分。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(dd，1H)，8.42(s，1H)，7.24(d，1H)，7.16(m，3H)，6.93(d1H)，4.26(dd,2H)，3.65(dd，2H)，2.7(m，1H)，2.55(m，3H)，2.56(m，1H)，2.49(s3H)，2.43(s，3H)，2.0(m，1H)，1.98(s，3H)，1.1(m，6H)。
实施例127：制备化合物编号147和147a-b。
向异烟酸(200mg，1.626mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸钾(560mg，4.065mmol)，并将该溶液80℃搅拌30min。将甲磺酸2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(455mg，1.138mmol)分批加入反应混合物中，将其在80℃下搅拌30min。经LCMS和TLC监测反应进度。将反应混合物冷却至RT，用水稀释(30mL)，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到异烟酸2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(30mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.79(d，2H)，8.58(d，2H)，7.77(d，2H)，7.23(d，1H)，7.18(s1H)，7.12(d,2H)，7.0(d，1H)，6.24(t，1H)，4.54(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.68(s，2H)，2.76(t，2H)，2.61(m，1H)，2.51(s，3H)，2.43(s，3H)，2.43(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体147a和147b。
实施例128：制备化合物编号148和148a-d。
向8-氮杂-10-甲基-2,3,5,6,7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(500mg，2.2mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(264mg，6.6mmol)。在RT下搅拌5min后，将2-甲基-5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(656mg，4.4mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，将其用手性制备型HPLC拆分。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，1H)，7.53(s，1H)，6.98(d1H)，4.41(d,1H)，4.23(d，1H)，3.22(m，2H)，3.0(m，1H)，2.8m，2H)，2.6(m，1H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34(m，2H)，1.88(m，2H)，1.63(s，3H)，1.58(m，1H)。
实施例129：制备化合物编号149和149a-b。
将5-(2-叠氮基-2-(吡啶-3-基)丙基)-2，8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(粗物质)(500mg，1.4mmol)溶于EtOH(4mL)和水(1mL)中。依次将氯化铵(243mg，4.5mmol)和锌粉(293mg，4.5mmol)加入反应混合物中，并在80℃下加热1h。将反应混合物浓缩至干，用氨水溶液碱化，并用EtOAc萃取(150mL)。将有机层经硫酸钠干燥，真空蒸发并用反相HPLC纯化，得到2mg的1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-胺。1H NMR(CD3OD，游离碱)：δ(ppm)：8.39s(1H)，8.3d(1H)，7.72d(1H)，7.32t(1H)，7.11s(1H)，6.91d(1H)，6.8d(1H)，4.18dd(2H)，3.61dd(2H)，2.7m(2H)，2.46s(3H)，2.35s(3H)，2.26m(2H)。手性HPLC提供对映异构体149a和149b。
实施例130：制备化合物编号150和150a-b。
将甲磺酸2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(250mg，0.62mmol)在二甲基胺(3mL，40％水溶液)中的溶液在90℃下搅拌16h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物冷冻干燥，并将粗物质经反相HPLC纯化。将外消旋物经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.4(d，2H)，7.16(s，1H)，7.0(d，1H)，6.96(m，3H)，4.58(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.62(d，1H)，3.58(m，1H)，3.4(dd，1H)，2.7(t，2H)，2.6(t，2H)，2.42(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，6H)。
实施例131：制备化合物编号151和151a-b。
将甲磺酸2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(250mg，0.62mmol)在甲基胺(3mL，40％水溶液)中的溶液在90℃下搅拌12h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)乙胺。1HNMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.59d(2H)，7.3d(2H)，7.29d(1H)，7.23s(1H)，7.03d(1H)，4.19m(1H)，4.03m(2H)，3.66dd(2H)，2.8m(3H)，2.6m(1H)，2.55s(3H)，2.47s(3H)，2.18s(3H)。手性HPLC提供对映异构体151a和151b。
实施例132：制备化合物编号152和152a-b。
将甲磺酸2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(250mg，0.62mmol)在吡咯烷(2.5mL)中的溶液在微波中于90℃下照射1h。经LCMS监测反应进度。减压除去挥发物。将残余物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层干燥并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化。外消旋物经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.39(d，2H)，7.16(s，1H)，7.0(d，1H)，6.97(m，3H)，4.6(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.79(d，1H)，3.6(d，1H)，3.57(dd，1H)，2.7-2.6(m，4H)，2.46-2.4(m，10H)，1.82(m，4H)。
实施例133：制备化合物编号153和153a-b。
向9-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(800mg，2.3mmol)在乙醇-水(9mL：1mL)的溶液中加入锌粉(600mg，9.2mmol)和氯化铵(490mg，9.2mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌45min。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到2-(2，6-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙胺(25mg)。外消旋物可以经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.6(s，2H)，7.62(bs，2H)，7.23(s，1H)，7.0(d，1H)，6.98(d，1H)，4.9(m，1H)，4.8-4.58(m，3H)，4.0(bs，1H)，3.8(bs，1H)，3.6-3.4(m，2H)，3.1(bs，4H)，2.38(s，3H)。
实施例134：制备化合物编号154和154a-b。
向6-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚(188mg，0.522mmol)在乙醇-水(9mL：1mL)的溶液中加入锌粉(135mg，2.08mmol)和氯化铵(110mg，2.08mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌45min。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到2-(3，9-二甲基-2,3,4,5-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-6(1H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙胺(45mg)。外消旋物可以经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.6(d，2H)，7.22(s，1H)，7.0(s，1H)，6.9(s，1H)，4.9(m，3H)，4.8(m，1H)，4.7(m，1H)，3.8-3.6(m，2H)，3.2(m，2H)，3.18-2.97(m，4H)，2.8(bs，1H)，2.38(s，3H)。
实施例135：制备化合物编号155和155a-d。
将叠氮化合物(350mg，0.940mmol)溶于EtOH-水(10mL：1mL)中。加入锌粉(244mg，3.763mmol)和氯化铵(199mg，3.763mmol)，并将该混合物在85℃下加热45min。起始原料消耗以后，将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取(2x70mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其在乙醚中结晶，得到150mg的所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.55d(2H)，7.29d(2H)，7.25d(1H)，7.2s(1H)，7.02d(1H)，4.77m(2H)，4.49t(1H)，4.1m(1H)，4.08m(2H)，3.51m(1H)，2.7dd(1H)，2.46s(3H)，2.25s(3H)，2.2m(1H)，1.86t(1H)，1.44t(1H)。手性HPLC提供对映异构体155a和155b。
实施例136：制备化合物编号156和156a-b。
向5-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2,8-二甲基-6-氮杂-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(160mg，0.461mmol)在EtOH：水(4：0.4mL)的溶液中加入锌粉(119.8mg，1.84mmol)和氯化铵(99.59mg，1.84mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。经NMR监测反应进度。将该混合物过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。外消旋物可以经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.8(m，2H)，8.19(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(s,1H)，5.3(m，1H)，4.8(m，2H)，4.63(d，1H)，4.25(d，1H)，3.85(m，1H)，3.5(m，1H)，3.2(m，2H)，3.17(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例137：制备化合物编号157和157a-b。
向5-[1-氨基-2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙基]-吡啶-2-甲腈(400mg，1.15mmol)在叔丁醇(20mL)的溶液中加入粉碎的KOH(194mg，3.47mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物浓缩至干。将残余物用水稀释(50mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到5-[1-氨基-2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙基]-吡啶-2-甲酸酰胺(70mg)。外消旋物可以经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.2(m，2H)，7.0(d，1H)，5.6(bs，1H)，4.6(t，1H)，4.1(d，2H)，3.7(q，2H)，2.9(t，2H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.58(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例138：制备化合物编号158和158a-b。
向5-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-甲基-6-氮杂-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(730mg，2.19mmol)在EtOH：H2O(15：1.5mL)的溶液中加入锌粉(570mg，8.76mmol)和氯化铵(473.5mg，8.76mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。经NMR监测反应进度。将该混合物过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。外消旋物可以经手性制备型HPLC进一步分离为光学活性形式。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，8.08(s，1H)，7.5(s，1H)，7.21(d，2H)，4.6(t，1H)，4.3(dd，1H)，4.2(dd，1H)，4.0(s，2H)，3.1(m，2H)，2.6(d，1H)，2.4(s，3H)，2.3(d，1H)。
实施例139：制备化合物编号159和159a-b。
向脱气的4-(1-叠氮基-2-(6-氮杂-2,8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙基)苄腈(240mg)在EtOAc：EtOH(7：7mL)的溶液中加入10％Pd-C(100mg)，室温下在搅拌中将氢气鼓入反应混合物5h。经LCMS监测反应进度。将反应物质经硅藻土过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到外消旋物(200mg)，将其经手性制备型HPLC分离。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.05(s，1H)，7.6(d，2H)，7.43(m，3H)，4.6(t，1H)，4.23(dd，2H)，3.7(dd，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，2H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)。
实施例140：制备化合物编号160和160a-b。
向脱气的4-(1-叠氮基-2-(6-氮杂-8-甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)乙基)苄腈(219mg)在EtOAc：EtOH(7：7mL)的溶液中加入10％Pd-C(100mg)，并在室温下在搅拌中将氢气鼓入反应混合物5h。经LCMS监测反应进度。将反应物质经硅藻土过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到外消旋物，将其经手性制备型HPLC分离。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.1(s，1H)，7.6(d，2H)，7.47(m，3H)，4.6(t，1H)，4.2(m，2H)，4.18(s，2H)，3.21(bm，1H)，2.8(bm，1H)，2.7-2.6(m，2H)，2.6(s，3H)。
实施例141：
化合物编号161、161a-d、162、162a-d、163、163a-d、164、164a-d、165、165a-b、166、166a-b、167、167a-b、171和171a-b可以按照与化合物编号3和3a-b类似的方法制备，适当地使用官能化的芳香族连接的环氧乙烷作为试剂。化合物编号173、174、175和176按照与化合物编号3和3a-b类似的方法制备，适当地使用官能化的芳香族连接的环氧乙烷作为试剂。手性HPLC分别提供化合物编号173a-b、174a-b、175a-b和176a-d。
实施例142：制备化合物编号168和168a-d。
向4-[1-羟基-2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-乙基]-吡啶-2-甲腈(68mg，0.18mmol)在1mL THF的溶液中加入NaOH(21mg，0.52mmol)即0.5mL1M NaOH溶液，并在80℃下加热过夜。用LCMS监测反应。减压除去溶剂，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到纯的产物，为TFA盐(8mg)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：8.55t(1H)，7.95d(1H)，7.61d(1H)，7.25s(1H)，7.2dd(1H)，7.01dd(1H)，5.16m(1H),5.03m(1H)，4.36m(2H)，3.61m(3H)，3.3m(1H)，2.7m(2H)，2.4d(3H)，2.2m(3H)。手性HPLC提供非对映异构体168a-d。
实施例143：制备化合物编号169和169a-b。
将5-(1-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲腈(1.6g)在乙醇(4mL)和10N NaOH(15mL)中的溶液在100℃下搅拌45min。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物冷冻干燥，并经反相HPLC纯化，得到5-(1-(1,2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲酸。1H NMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：8.6d(1H)，8.1s(1H)，8.0d(1H)，7.19d(1H)，6.9d(1H)，6.8d(1H)，4.7dd(1H)，4.37m(2H)，4.3m(1H)，3.8m(1H)，3.52m(2H)，3.15m(1H)，3.1s(3H)，2.38s(3H)，1.7d(3H)。手性HPLC提供对映异构体169a和169b。
实施例144：制备化合物编号170和170a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用5-(1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)烟酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到对映异构体170a-b。
实施例145：制备化合物编号177和177a-d。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用4-(1-羟基-2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙基)烟酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到非对映异构体177a-d。
实施例146：制备化合物编号178和178a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用3-(1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)烟酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到对映异构体178a-b。
实施例147：制备化合物编号179和179a-b。
将3-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)异烟腈(200mg，0.554mmol)溶于乙醇，并加入氢氧化钠水溶液，并在100℃下加热1h。用LCMS监测反应。反应完成后，减压除去溶剂，并将该粗产物经反相HPLC纯化(8mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)：9.3s(1H)，8.42s(1H)，8.3s(1H)，7.4d(1H)，7.1s(1H)，6.8d(1H)，4.4s(2H)，4.2m(2H)，3.58m(2H)，3.55m(1H)，3.3m(1H)，3.1s(3H)，2.4s(3H)，1.54s(3H)。手性分离，得到对映异构体179a和179b。
实施例148：制备化合物编号46和46a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用3-(1-(2,8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离得到对映异构体46a-b。
实施例149：制备化合物编号50和50a-d。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用4-(1-乙氧基-2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙基)烟酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到非对映异构体50a-d。
实施例150：制备化合物编号104和104a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用4-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-羟基-3-(吡啶-3-基)丁酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到对映异构体104a-b。
实施例151：制备化合物编号123和123a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号67和67a-b类似的方法制备，使用5-(1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)烟酸乙酯作为起始原料。经手性HPLC分离，得到对映异构体123a-b。
实施例152：制备化合物编号180
将2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1mmol)、4-甲基苯乙烯(239mg，2.3mmol)和NaH(120mg，60％在油中的分散体系，3mmol)在DMSO(4mL)中于120℃下加热过夜(16h)，然后加入甲醇，并将该内容物浓缩至干。将所得粗产物经反相色谱(C-18，500mm×50mm，流动相A=0.05％TFA的水溶液，B=0.05％TFA的乙腈溶液，梯度：在30分钟内10％B-80％B，进样体积：5mL)和／或硅胶(230-400目)色谱用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到20mg(6.2％产率)的2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-5-(4-甲基苯乙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为三氟乙酸盐。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：13.3(bs，1H)，7.4-7.0(m，5H)，6.80-6.70(d，2H)，4.7-4.6(d，1H)，4.40-4.22(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.10-4.0(d，1H)，3.5-3.4(t，1H)，3.20-3.17(t，1H)，3.0(t，2H)，2.80(s，3H)，2.7-2.61(m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，2.2-2.1(m，1H)。
实施例153：制备化合物编号181
2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(4-甲基苯乙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚是从2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1.07mmol)、4-甲基苯乙烯(1.41mL，10.7mmol)和NaH(250mg，60％在油中的分散体系，6.25mmol)在DMF(6mL)中于200℃下加热16h制备，纯化后得到7mg的2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(4-甲基苯乙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：7.45-7.40(d，2H)，7.25-7.16(m，2H)，7.1-6.9(d，2H)，6.8-6.7(d，2H)，4.7(d，1H)，4.4-4.3(m，1H)，4.20-4.03(m，2H)，3.55-3.40(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，3.09-2.90(m，2H)，2.83(s，3H)，2.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)。
实施例154：制备化合物编号182
2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-苯乙基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚是从2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1.07)、苯乙烯(1.23mL mmol，10.65)和NaH(250mg，6.25mmol)在DMF(6mL)中于200℃下加热16h制备，纯化后得到15mg的2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-苯乙基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：7.5-7.10(m，7H)，6.9-6.8(m，2H)，4.6(d，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.05(d，1H)，3.62-3.40(m，1H)，3.20-3.0(m，3H)，2.9(s，3H)，2.7-2.6(t，1H)，2.2-2.1(t，1H)。
实施例155：制备化合物编号183和183a-b。
将3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.2g，11mmol，1当量)、4-甲基苯乙烯氧化物(5.8g，44mmol，4当量)和NaH(1.3g，32.5mmol，2.95eq)在DMF(70mL)中于120℃下加热16h(过夜)。将内容物用MeOH猝灭，并蒸发至干。将所得粗产物经硅胶色谱(230-400目)用EtOAc-己烷梯度洗脱纯化，得到1.3g的外消旋的2-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-对甲苯基乙醇。将该游离碱用HCl的乙醇溶液处理转化为其盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，HCl盐)δ(ppm)：10.30(s，1H)，7.42-7.0(m，7H)，5.6(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.60-4.55(d，1H)，4.30-4.00(m，3H)，3.70(s，1H)，3.4(m，1H)，3.22-3.10(d，1H)，3.00-2.90(m，3H)，2.80-2.60(d，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体183a和183b。
实施例156：制备化合物编号184。
5-(4-氯苯乙基)-2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚是从2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.5mmol)、4-氯苯乙烯(3.18mL，25mmol)和NaH(300mg，7.5mmol)在DMF(10mL)中在180℃下加热过夜(16h)来制备，纯化后得到15mg的5-(4-氯苯乙基)-2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：7.30-7.08(m，5H)，6.85-6.78(d，2H)，4.70-4.60(d，1H)，4.40-4.20(m，1H)，4.20-4.0(m，2H)，3.65-3.50(m，1H)，3.10-3.00(m，3H)，2.85(s，3H)，2.80(m，1H)，2.45(s，3H)，2.2(m，1H)。
实施例157：制备化合物编号185。
将1-(8-氯-1,2,3,4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(1当量)用25％硫酸回流2h。将反应混合物用冰水浴冷却至5℃。将KOH(15％水溶液)逐滴加入反应混合物中直至达到pH9-10。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发。将该粗产物经柱色谱在硅胶(100-200目)上用MeOH-EtOAc(0-10％)梯度洗脱纯化，得到8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-5-((E)-2-(吡啶-4-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-5-(2-(吡啶-4-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的混合物，将其经HPLC分离。1HNMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：8.60(d，2H)，7.62(m，3H)，7.40(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，4.40(m，2H)，3.10(m，4H)，2.99(s，3H)，1.90(s，3H)。
实施例158：制备化合物编号186。
1-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-醇(1当量)用25％硫酸回流2h。将反应混合物用冰水浴冷却至5℃。KOH(15％水溶液)逐滴加入反应混合物中直至达到pH9-10。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发。将该粗产物经柱色谱在硅胶上(100-200目)用MeOH-EtOAc(0-10％)梯度洗脱纯化，得到2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-5-((E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)烯丙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的混合物，将其经HPLC分离。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)8.90(s，1H)，8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，2H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，4.78(m，1H)，4.40(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，3.16(s，3H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例159：制备化合物编号187。
向三氟甲磺酸1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)，并将该溶液用氮气冲扫5min。加入碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和2-(二甲基氨基)-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(128mg，0.515mmol)，将该反应混合物用氮气冲扫并回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并过滤。将滤液减压浓缩，并用反相HPLC纯化，得到所需产物，为其TFA盐。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.78(s，2H)，7.31(s，1H)，7.10(m，3H)，4.78(d，1H)，4.38(d，1H)，3.82(m，1H)，3.59(m，1H)，3.38(s，6H)，3.10(m，5H)，2.41(s，3H)，1.97(s，3H)。
实施例160：制备化合物编号188。
将5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(254mg，1.2mmol)溶于DMF(2mL)，并加入磷酸钾(424mg，2mmol)、碘化亚铜(I)(19mg，0.1mmol)和L-脯氨酸(23mg，0.2mmol)，随后加入2,3,4,5-四氢-2,6,8-三甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(214mg，1mmol)。将反应混合物用氮气冲扫，并在140℃下加热过夜。将反应混合物冷却至RT，用冰水稀释，并用EtOAc萃取(3x15mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱(100-200目)用0-6％MeOH：DCM洗脱纯化。将该化合物进一步经反相HPLC纯化，得到37mg的产物，为游离碱。将该游离碱用HCl的乙醇溶液处理转化为HCl盐。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.98(s，1H)，8.78(d，1H)，8.0(d，1H)，7.6(s，1H)，7.17(s，1H)，6.82(s，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(m，1H)，3.61(m，1H)，3.18(m，5H)，2.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.38(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例161：制备化合物编号189。
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和3-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料剩余。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液真空浓缩，并将产物经反相HPLC分离。1HNMR，(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.32(m，2H)，7.13(m，2H)，6.97(d，1H)，6.79(s，1H)，4.67(d，1H)，4.40(d，1H)，3.83(m，1H)，3.58(m，1H)，3.14(m，5H)，2.40(s，6H)，1.87(s，3H)。
实施例162：制备化合物编号190。
向脱气的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、5-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(100mg，0.575mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-DME(4mL)和水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(17mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃加热45min。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经反相HPLC纯化，得到2，8-二甲基-5-(2-(5-甲基噻吩-2-基)环戊-1-烯基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR,(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(s，1H)，7.0(m，2H)，6.71(d，1H)，6.58(d，1H)，4.72(m，1H)，4.4(m，1H)，3.8(m，1H)，3.51(m，1H)，3.12(s，3H)，3.03(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(s，3H)，2.2-2.3(m，5H)。
实施例163：制备化合物编号191。
向脱气的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯(149mg，0.579mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-DME(4mL)和水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(17mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃加热45min。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)环戊-1-烯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR,(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.21-7.38(m，2H)，7.2(s，1H)，7.04(m，2H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，6.21(s，1H)，4.62(m，1H)，4.35(m，1H)，3.65(s，3H)，3.58(m，2H)，3.01(s，3H)，2.81(m，2H)，2.6(m，4H)，2.41(s，3H)，2.21(m，2H)。
实施例164：制备化合物编号192和192a-d。
向4-(1-羟基-2-(10-甲基-2,3，5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙基)吡啶-2-甲酸乙酯(1当量)在EtOH的溶液中加入氢氧化钠(4当量，在水中)，并加热至65℃。起始原料转化后(TLC和LCMS)，将EtOH和水减压除去。将粗产物经HPLC纯化，得到标题的外消旋化合物。经手性HPLC分离，得到对映异构体192a-d。
实施例165：制备化合物编号193和193a-b。
向脱气的10-甲基-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(50mg，0.22mmol)、磷酸钾(93mg，0.44mmol)、L-脯氨酸(2mg，0.01mmol)和Cu(I)碘化物(8mg，0.04mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(93mg，0.44mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌18h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液用水稀释(50mL)，用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到10-甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2,3,5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚。1HNMR，(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.65(s，1H)，8.0(d，1H)，7.4(d，1H)，7.35(s，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，2H)，5.0(t，1H)，3.6(m，3H)，3.4(m，1H)，3.09(q，2H)，2.85(m，1H)，2.6(s，3H)，2.42(s，3H)，2.2(m，3H)，2.0(s，3H)。手性HPLC提供对映异构体193a和193b。
实施例166：制备化合物编号194和194a-b。
向脱气的10-甲基-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(50mg，0.22mmol)、磷酸钾(93mg，0.44mmol)、L-脯氨酸(2mg，0.01mmol)和Cu(I)碘化物(8mg，0.04mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(95mg，0.44mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌18h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液用水稀释(50mL)，用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到7-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-10-甲基-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚。1H NMR，(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.65(t，2H)，7.35(s，1H)，7.19(t，2H)，7.1(m，2H)，6.95(s，1H)，5.1(t，1H)，3.79(m，1H)，3.62(m，2H)，3.41(m，1H)，3.1(m，2H)，2.75(m，1H)，2.41(s，3H)，2.28(m，3H)，1.95(s，3H)。手性HPLC提供对映异构体194a和194b。
实施例167：制备化合物编号195和195a-b。
该化合物按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)噁唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到对映异构体195a-b。
实施例168：制备化合物编号196和196a-b。
向搅拌过的2,3，4,9-四氢-2,6-二甲基-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg，2.5mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入NaH(300mg，7.5mmol)。搅拌5min后，加入2-甲基-5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(558mg，3.7mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将该反应混合物在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物.将产物进一步经手性HPLC分离纯化，得到对映异构体196a和196b。1HNMR，(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(s，1H)，7.6(d，1H)，7.27(s，1H)，7.1(d，1H)，7.05(d，1H)，6.9(d，1H)，4.1(d，1H)，4.0(d，1H)，3.62(d，1H)，3.43(d，1H)，2.8(m，4H)，2.59(s，3H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。
实施例169：制备化合物编号197和197a-b。
向9-甲基-2，3，4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(100mg，0.422mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入氢化钠(53mg，1.326mmol)。搅拌5min后，在0℃下逐滴加入甲苯-4-磺酸2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基酯(386mg，1.326mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将该反应混合物在RT下搅拌6h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到9-甲基-6-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-2,3，4,5,6，10c-六氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴。1H NMR，(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.28(m，2H)，7.07(d，1H)，7.0(s，2H)，4.72(m，1H)，4.3(m，1H)，4.18(m，1H)，3.31(m，1H)，3.2(m，1H)，3.12(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(m，1H)，2.51(m，1H)，2.5(s，3H)，2.48(s，3H)，2.4(d，1H)，2.28(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，1H)。手性HPLC提供对映异构体197a和197b。
实施例170：制备化合物编号198和198a-d。
向9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(200mg，0.88mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(96mg，2.6mmol)。搅拌5min后，将2-甲基-5-环氧乙烷基-吡啶(175mg，1.3mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌5h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a，6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醇。将产物进一步经手性HPLC分离纯化，得到对映异构体198a和198b。对映异构体198c和198d也通过该方法获得。1H NMR，(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.45(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.22(m，2H)，7.1(t，1H)，7.05(t，1H)，5.08(q，1H)，4.8(dt，1H)，3.5(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(d，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.41(s，3H)，2.1(m，3H)。
实施例171：制备化合物编号199和199a-b。
向脱气的11-甲基-1,2,3,4,6,7,8,12c-八氢吲哚并[3，2-a]喹嗪(100mg，0.41mmol)、铜(I)碘化物、L-脯氨酸(9.6mg，0.08mmol)和磷酸钾(176mg，0.83mmol)在DMF的溶液中逐滴加入1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(107mg，53mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌过夜。将DMF减压蒸发，并将残余物用水稀释，并将固体过滤。将该固体物质经硅胶色谱(100-200目)用0-5％MeOH-DCM洗脱纯化。将该产物进一步经反相HPLC纯化，随后经手性HPLC分离，得到对映异构体199a和199b。1H NMR,(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.5(t，2H)，7.4(s，1H)，7.1(t，2H)，7.08(d，1H)，7.0(d，1H)，6.8(s，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，3.0(m，2H)，2.6(m，3H)，2.4(s，3H)，2.05(m，1H)，2.0(s，3H)，1.8(m，2H)，1.5(m，3H)。
实施例172
化合物编号200-210、212-219和223是按照如PCT申请WO2009-055828中所述方法制备。
实施例173
化合物编号211、225和231是按照如PCT申请WO2009-120720中所述方法制备。
实施例174
化合物编号224和239是按照如PCT申请WO2009-120717中所述方法制备。
实施例175
化合物编号236-237、243、250、252-254、256-259和261-268是按照如PCT申请WO2010-051501中所述方法制备。
实施例176
化合物编号172、221-222、226-230、232-235、238、240-242、244-249和251是按照如PCT申请WO2010-051503中所述方法制备。
实施例177
化合物编号255和260是按照如PCT申请WO2010-127177中所述方法制备。
实施例178：制备化合物编号220和220a-b。
该化合物按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)噁唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到对映异构体220a-b。
实施例179：制备化合物编号269.
向脱气的2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.08g，0.0004mol)、叔丁醇钾(0.112g，0.001mol)、(E／Z)-4-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲氧基吡啶(0.091g，0.0004mol)和9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦)呫吨(0.023g，0.00004mol)在甲苯(3mL)的溶液中加入Pd2(dba)3(0.0219g，0.000064mol)，并将反应混合物在80℃下照射30min。将反应混合物用水稀释(30mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(2％MeOH-DCM)，随后经制备型TLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，草酸盐)δ(ppm)：8.19(d，1H)，7.27(s，1H)，7.24(m，2H)，7.05(m，2H)，7.0(s，1H)，4.58(s，3H)，3.93(s，3H)，3.65(m，2H)，3.17(m，4H)，2.41(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例180：制备化合物编号270。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(50mg，0.129mmol)、Pd(PPh3)4(7.4mg，0.0064)在DME(2mL)的溶液中加入碳酸钾(17.8mg，0.1287mmol)、水(1mL)和萘-2-硼酸(44mg，0.258mmol)，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)，在EtOAc中萃取(3x25mL)，并用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(2.5％MeOH-DCM)，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.82(m，3H)，7.79(d，1H)，7.42(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(m，2H)，6.95(m，1H)，3.78(s，2H)，2.84(m，4H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例181：制备化合物编号271
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(50mg，0.129mmol)和Pd(PPh3)4(7.4mg，0.0064)在DME(2mL)的溶液中加入碳酸钾(17.8mg，0.1287mmol)、水(1mL)和萘-2-硼酸(44mg，0.258mmol)，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)，在EtOAc中萃取(3x25mL)，用盐水洗涤，并浓缩，得到粗物质，将其经硅胶柱色谱纯化(2.5％MeOH-DCM)，得到所需化合物。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：7.64(m，3H)，7.34(m，1H)，7.29(m，2H)，7.18(m，2H)，6.97(m，1H)，6.82(m，2H)，3.67(s，2H)，2.63(d，2H)，2.38-2.47(m，8H)，1.84(s，3H)。
实施例182：制备化合物编号272和272a-b。
将8-氯-5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(150mg，0.423mmol)和10％Pd／C(10mg)在MeOH：乙酸(9mL，10：1)中的溶液在RT下在Parr振荡器和50psi下氢化18h。将反应混合物经硅藻土层过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。将该产物进一步经反相HPLC纯化，随后经手性HPLC分离，得到对映异构体272a和272b。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.41-7.43(m，2H)，7.2-6.94(m，6H)，4.62(m，1H)，4.29(m，2H)，4.06(m，1H)，3.6(m，1H)，3.37(m，2H)，3.0-2.9(m，5H)，1.45(m，3H)。
实施例183：制备化合物编号273。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(50mg，0.128mmol)和Pd(PPh3)4(7.4mg，0.0064)在DME(2mL)的溶液中加入碳酸钾(17.8mg，0.1287mmol)、水(1mL)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(53.5mg，0.2574mmol)，并将该反应混合物回流2.5h。将反应混合物冷却至RT，并浓缩至干。将残余物在EtOAc中萃取，用盐水洗涤，并减压浓缩。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.40(d，1H)，7.21(s，1H)，7.15(m，2H)，6.87(d，1H)，6.38(s，1H)，4.63(d，1H)，4.23(d，1H)，3.74(m，1H)，3.41(m，1H)，3.16(s，3H)，3.09(s，3H)，2.81(m，2H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例184：制备化合物编号274和274a-b。
将1-(4-烯丙基-2,4,8-三甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟-苯基)-丙-2-醇(300mg，0.738mmol)在6N HCl(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。用TLC和LCMS监测反应物质进度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(1％MeOH-DCM)，得到4-烯丙基-5-[2-(4-氟-苯基)-丙烯基]-2,4,8-三甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。将产物经反相HPLC进一步纯化，随后经手性HPLC分离，得到对映异构体274a和274b。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：7.62(m，2H)，7.27(s，1H)，7.20(m，2H)，7.04(m，3H)，6.78-6.82(m，1H)，5.18(d，2H)，4.78(d，1H)，4.37(d，1H)，3.58(m,2H)，3.18(s，3H)，2.40(s，3H)，2.38(d，2H)，1.82(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例185：制备化合物编号275。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2,3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)在DME(4mL)的溶液中加入1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(108mg，0.515mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)和水(2mL)，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，7.04(d，1H)，6.98(d，1H)，6.46(m，2H)，4.78(d，1H)，4.39(d，1H)，3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，3.44(m，1H)，3.08(s，3H)，2.86(m，2H)，2.42(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例186：制备化合物编号276。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2,3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)、2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)和水(2mL)，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.79(s，1H)，7.60(m，1H)，7.21(s，1H)，7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，6.88(s，1H)，6.82(d，1H)，4.62(d，1H)，4.25(d，1H)，3.78(m，1H)，3.42(m，1H)，3.13(s，3H)，2.87(m，2H)，2.38(m，6H)。
实施例187：制备化合物编号277。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)、5-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)和水(2mL)，随后用氮气和水(2mL)冲扫，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.25(s，1H)，7.13(d，1H)，7.0(d，1H)，6.82(d，1H)，6.60(d，1H)，6.43(s，1H)，4.76(d，1H)，4.40(d，1H)，3.67(m，1H)，3.43(m，1H)，3.13(s，3H)，2.81-2.93(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例188：制备化合物编号278。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1,2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)、5-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)和水(2mL)，并将该反应混合物回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.27(s，1H)，7.09(m，3H)，6.98(s，1H)，6.79(s，1H)，4.78(d，1H)，4.40(d，1H)，3.87(m，1H)，3.61(m，1H)，3.0-3.20(m，5H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，1.89(s，3H)。
实施例189：制备化合物编号279。
向脱气的三氟甲磺酸1-(1,2，3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和2-(二甲基氨基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(128mg，0.515mmol)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.98(s，2H)，7.22(s。1H)，7.08(d，1H)，6.99(d，1H)，6.80(s，1H)，4.65(d，1H)，4.31(d，1H)，3.80(m，1H)，3.51(m，1H)，3.01-3.81(m，11H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例190：制备化合物编号280。
向(4-(1-溴丙-1-烯-2-基)苯基)(甲基)硫烷(132mg，0.55mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入磷酸钾(212mg，2mmol)、铜(I)碘化物(9.5mg，0.05mmol)、L-脯氨酸(11.5mg，0.1mmol)和8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)，并将反应混合物在85℃下搅拌16h。将冰水加入反应混合物中，并将所得固体过滤。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-3％MeOH-DCM)，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，草酸盐)δ(ppm)：7.58(m，3H)，7.37(d，2H)，7.21(s，2H)，7.0(s，1H)，4.60(s，2H)，3.76(s，2H)，3.16(m，5H)，2.57(s，3H)，1.97(s，3H)。
实施例191：制备化合物编号281。
向1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-(甲磺酰基)苯(150mg，0.55mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入磷酸钾(212mg，2mmol)、铜(I)碘化物(9.5mg，0.05mmol)、L-脯氨酸(11.5mg，0.1mmol)和8-氯-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(110mg，0.5mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16h。将冰水加入反应混合物中，并将所得固体过滤。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-3％MeOH-DCM)，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，草酸盐)δ(ppm)：8.04(d，2H)，7.91(d，2H)，7.58(s，1H)，7.21(d，2H)，7.19(s，1H)，4.57(s，2H)，3.70(s，2H)，3.15-3.20(m，8H)，2.01(s，3H)。
实施例192：制备化合物编号282。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和1H-苯并咪唑-5-硼酸频哪醇酯(125mg，0.515mmol)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(m，2H)，7.37(s，1H)，7.16(m，3H)，4.76(bs，1H)，4.40(bs，1H)，3.90(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.18(m，5H)，2.41(s，3H)，2.07(s，3H)。
实施例193：制备化合物编号283。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg)、碳酸钾(36mg)、水(1mL)和1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯(132mg)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.80(d，1H)，7.42(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，6.91(s，1H)，6.43(d，1H)，4.73(d，1H)，4.38(d，1H)，3.81(s，4H)，3.60(m，1H)，3.17(m，5H)，2.42(s，3H)，1.98(s，3H)。
实施例194：制备化合物编号284。
向三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg)、碳酸钾(36mg)、水(1mL)和1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯(132mg)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.31(d，2H)，7.20(s，1H)，7.05(m，3H)，6.80(d，1H)，6.76(s，1H)，6.21(d，1H)，4.51(d，1H)，4.20(d，1H)，3.70(s，3H)，3.52(m，2H)，3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例195：制备化合物编号285。
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和4-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.30(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，3H)，6.98(s，1H)，4.71(d，1H)，4.40(d，1H)，3.82(m，1H)，3.57(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.87(s，3H)。
实施例196：制备化合物编号286。
向脱气的[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入P(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)、碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和萘-1-硼酸(88mg，0.515mmol)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液浓缩，并将产物经反相HPLC分离。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(m，1H)，7.29-7.41(m，5H)，7.13(s，1H)，7.0(s，1H)，6.98(d，1H)，4.40(d，1H)，4.11(d，1H)，3.51(m，1H)，3.21(m，1H)，2.80(s，3H)，2.71(m，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例197：制备化合物编号287。
向[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)，并将溶液用氮气冲扫5min。加入碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和3-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.21(d，1H)，7.19(s，1H)，7.12(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(s，1H)，6.61(d，1H)，4.60(d，1H)，4.23(d，1H)，3.68(m，1H)，3.40(m，1H)，3.0(s，3H)，2.80(m，2H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例198：制备化合物编号288和288a-b。
将5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2，3,4，5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和5-(2-(4-氟苯基)烯丙基)-2,3，4，5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.8g，5.38mmol)和10％Pd／C(180mg)在MeOH-乙酸(50mL，10：1)中的溶液在Parr振荡器中在RT下和60psi下氢化18h。将反应混合物经硅藻土层过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用EtOAc稀释(500mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)及随后用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中的溶液)，得到标题化合物。1HNMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：7.38-7.3(d，1H)，7.36(bs，1H)，7.19(s，2H)，7.07(bs，2H)，6.97-6.95(d，1H)，4.53(m，1H)，4.24-4.12(m，3H)，3.86(m,1H)，3.25(m，1H)，3.06(m，1H)，2.98(s，3H)，2.78(bs，1H)，2.62(bs，1H)，2.33(s，3H)，1.14(bs，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体288a-b。
实施例199：制备化合物编号289和289a-b。
将2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg)和10％Pd／C(20mg)在MeOH(5mL)中的溶液在Parr振荡器中在RT下和50psi下氢化72h。经LCMS监测反应进度。将反应物质经硅藻土层过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.30(m，2H)，7.70(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，4.60(m，2H)，4.30(m，3H)，3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.10(s，3H)，2.62(s，3H)，2.38(s，3H)，1.42(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体289a-b。
实施例200：制备化合物编号290。
向[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)，并将溶液用氮气冲扫5min。加入碳酸钾(72mg，0.515mmol)、水(2mL)和吲唑-4-硼酸.HCl(102mg，0.515mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液真空浓缩，并将产物经反相HPLC分离。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.57(s，1H)，7.40(d，1H)，7.31(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，7.0(s，2H)，4.51(d，1H)，4.17(d，1H)，3.58(m，1H)，3.21(m，1H)，2.81(s，3H)，2.60(m，2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例201：制备化合物编号291。
向[三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯](100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128mmol)，并将溶液用氮气冲扫5min。加入碳酸钾(36mg，0.257mmol)、水(2mL)和4-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并经烧结坩埚过滤。将滤液真空浓缩，并将产物经反相HPLC分离。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.23(s，1H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，6.85(s，1H)，6.78(s，1H)，6.55(s，1H)，4.73(d，1H)，4.38(d，1H)，3.71(m，1H)，3.42(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97(m，1H)，2.80(m，1H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例202：制备化合物编号292。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)在DME(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)、碳酸钾(110mg，0.77mmol)、水(1mL)和异喹啉-4-硼酸(89mg，0.515mmol)。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取(3x6mL)，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.8(s，1H)，8.78(s，1H)，8.6(d，1H)，8.46(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.17(dd，1H)，7.4(m，2H)，7.2(d，1H)，7.02(s，1H)，4.8(d，1H)，4.41(d，1H)，3.82(m，1H)，3.62(m，1H)，3.36(m，2H)，3.19(s，3H)，2.41(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例203：制备化合物编号293。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)和碳酸钾(110mg，0.796mmol)在DME(2mL)-水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)和硫茚-2-硼酸(91.4mg，0.514mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取(3x6mL)，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.78(d，1H)，7.52(d，1H)，7.5(s，1H)，7.32(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.18(d，1H)，7.03(d，1H)，6.78(s，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.7(m，1H)，3.43(m，1H)，3.08(s，3H)，2.8(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)。
实施例204：制备化合物编号294。
向2，8-二甲基-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1.0mmol)在NMP(1mL)的溶液中加入KOH粉末(392mg，7.0mmol)和3-乙烯基-苯并[b]噻吩(320mg，2.0mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h。将反应混合物用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(3％MeOH-DCM)，随后经反相HPLC纯化，得到5-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.82(d，1H)，7.6(d，1H)，7.38(m，2H)，7.2(m，2H)，7.0(d，1H)，6.93(s，1H)，4.3(t，2H)，3.62(s，2H)，3.5(s，3H)，3.21(t，2H)，2.63(t，2H)，2.41(m，5H)。
实施例205：制备化合物编号295。
向3-(1-溴丙-1-烯-2-基)苯基)(甲基)硫烷(300mg，1.2mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入磷酸钾(424mg，2mmol)、铜(I)碘化物(19mg，0.1mmol)、L-脯氨酸(23mg，0.2mmol)和8-氯-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(220mg，1mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌16h。将冰水加入反应混合物中，并用EtOAc萃取(3x15mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x10mL)，干燥并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-3％MeOH-DCM)，随后经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.57(d，1H)，7.5(d，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.3(d，1H)，7.2(m，2H)，6.97(s，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(m，1H)，3.6(m，1H)，3.1(m，5H)，2.5(s，3H)，1.98(s，3H)。
实施例206：制备化合物编号296。
向1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-(甲磺酰基)苯(297mg，1.1mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入磷酸钾(424mg，2mmol)、铜(I)碘化物(19mg，0.1mmol)、L-脯氨酸(23mg，0.2mmol)和8-氯-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(220mg，1mmol)，并用氮气冲扫2min，并在90℃下加热16h。加入冰水(5mL)，并将所得固体过滤，并用水洗涤(2x10mL)。将产物在硅胶(100-200目)柱上用0-3％MeOH：DCM作为洗脱剂纯化。将该化合物进一步经反相HPLC纯化。产量：49.26mg(游离碱)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.2(s，1H)，7.98(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.18(m，2H)，7.1(s，1H)，4.2(s，2H)，3.4(s，2H)，3.2(s，3H)，3.1(s，2H)，2.9(s，3H)，1.8(s，3H)。
实施例207：制备化合物编号297。
向脱气且搅拌过的2，8-二甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.317mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入Pd／C(35mg，35％w／w)，并用H2在RT下冲扫该反应混合物2h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应物质经硅藻土层过滤，并用MeOH洗涤(3x5mL)。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.2(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.57(d，1H)，7.21(d，1H)，7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，4.7(d，1H)，4.58(t，2H)，4.37(d，1H)，3.82(m，1H)，3.57(m，1H)，3.4(t，2H)，3.2(m，2H)，3.18(s，3H)，2.61(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例208：制备化合物编号298。
向2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.5mmol)在NMP(1mL)的溶液中加入KOH粉末(196mg，3.5mmol)和二甲基-(3-乙烯基-苯基)-胺(147mg，1.0mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(0-3％MeOH-DCM)，得到{3-[2-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙基]-苯基}-二甲基-胺。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.21(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.6(d，1H)，6.43(d，1H)，6.21(s，1H)，4.2(t，2H)，3.71(s，2H)，2.90(t，2H)，2.85(s，3H)，2.80(m，4H)，2.57(s，6H)，2.41(s，3H)。
实施例209：制备化合物编号299。
向脱气且搅拌过的2，8-二甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(110mg，0.349mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入Pd／C(40mg，35％w／w)，并用H2在RT下冲扫该反应混合物2h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应物质经硅藻土层过滤，并用MeOH洗涤(3x5mL)。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到2，8-二甲基-5-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.42(s，1H)，8.02(d，1H)，7.48(d，1H)，7.21(s，1H)，7.12(d，1H)，6.98(d，1H)，4.67(d，1H)，4.5(t，2H)，4.3(d，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.38(t，2H)，3.1(m，5H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例210：制备化合物编号300。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、3-吡啶基硼酸(71mg，0.577mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。将反应混合物浓缩，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-(2-(吡啶-3-基)环戊-1-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.68(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(m，1H)，7.8(m，1H)，7.3(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，3.8(m，1H)，3.58(m，1H)，2.8-3.3(m，9H)，2.22-2.4(m，5H)。
实施例211：制备化合物编号301。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、4-氟苯基硼酸(81mg，0.578mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(17mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。将反应混合物浓缩至干，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到5-(2-(4-氟苯基)环戊-1-烯基)-2，8-二甲基-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(s，1H)，7.17(d，1H)，7.02(d，1H)，6.8-6.98(m，4H)，4.7(d，1H)，4.3(d，1H)，3.65(m，1H)，3.41(m，1H)，2.9-3.18(m，7H)，2.52-2.77(m，2H)，2.45(s，3H)，2.21(m，2H)。
实施例212：制备化合物编号302。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、3-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(129mg，0.575mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。将溶剂减压蒸发，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-(2-(3-甲基噻吩-2-基)环戊-1-烯基)-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.24(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.0(dd，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.64(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8-3.17(m，7H)，2.6(t，2H)，2.4(s，3H)，2.2(t，2H)，1.8(m，3H)。
实施例213：制备化合物编号303。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、2-(二甲基氨基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(129mg，0.578mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到5-(2-(2,8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)环戊-1-烯基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.8(d，2H)，7.3(s，1H)，6.98-7.1(m，2H)，4.7(m，1H)，4.38(m，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，2.78-3.1(m，15H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)。
实施例214：制备化合物编号304。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、4-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(129mg，0.578mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)中的溶液用氮气冲扫，随后加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)环戊-1-烯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(s，1H)，7.0(m，3H)，6.78(s，1H)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.37(s，3H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.61(m，2H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.17(s，3H)。
实施例215：制备化合物编号305。
将5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、苯并[b]噻吩-2-基硼酸(103mg，0.578mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)中的溶液用氮气冲扫，随后加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.38(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.1(d，1H)，7.04(d，1H)，4.4(m，2H)，3.6(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(s，3H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)，2.41(s，3H)，2.3m，2H)。
实施例216：制备化合物编号306。
将5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b吲哚(100mg，0.29mmol)、萘-1-硼酸(99mg，0.575mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)-水(2mL)混合物中的溶液用氮气冲扫，随后加入Pd(PPh3)4(16mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2，8-二甲基-5-(2-(萘-1-基)环戊-1-烯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(DMSO，TFA盐)δ(ppm)：8.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.79(d，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.1(s，1H)，6.9(d，1H)，4.21(m，2H)，3.4(m，2H)，2.77-3.0(m，9H)，2.3(m，5H)。
实施例217：制备化合物编号307。
向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(150mg，0.75mmol)在NMP(1mL)的溶液中加入KOH粉末(294mg，5.25mmol)和2-甲基-5-乙烯基-噻吩(186mg,1.50mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌5h。将反应混合物用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH-DCM)，随后经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-2,5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(d，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，1H)，6.5(d，1H)，6.3(d，1H)，4.6(d，1H)，4.2-4.4(m，3H)，3.7(m，2H)，3.2(m，3H)，3.03(s，3H)，2.7(m，1H)，2.38-2.42(m，6H)。
实 施例218：制备化合物编号308。
向2,8-二甲基-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(250mg，1.25mmol)在NMP(1mL)的溶液中加入KOH粉末(490mg，8.75mmol)和3-甲基-2-乙烯基-噻吩(310mg，2.25mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌5h。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-[2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙基]-2,5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.25(d，1H)，7.22(s，1H)，7.1(d，1H)，7.02(d，1H)，6.7(d，1H)，4.41(s，2H)，4.3(t，2H)，2.42(bs，2H)，3.2(t，2H)，3.0(s，3H)，2.61(bs，2H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。
实施例219：制备化合物编号309。
向脱气且搅拌过的5-(2-溴环戊-1-烯基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(81mg，0.576mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(17mg，0.0147mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2,8-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环戊-1-烯基)-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.32(s，1H)，7.18(s，1H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.01(s，1H)，3.6(s，2H)，3.2(s，3H)，3.0(m，4H)，2.7(m，4H)，2.52(s，3H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)。
实施例220：制备化合物编号310。
向1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-3-(甲磺酰基)苯(148mg，0.55mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入磷酸钾(212mg，2mmol)、铜(I)碘化物(9.5mg，0.05mmol)和L-脯氨酸(11.5mg，0.1mmol)。通过用氮气冲扫将该溶液脱气，随后加入2,3，4,5-四氢-2,6，8-三甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(114.5mg，0.5mmol)。将反应混合物再次用氮气冲扫两分钟，并随后在85℃搅拌过夜。冰水倒入反应混合物中，并将所得固体过滤。将粗产物经柱色谱用0-3％MeOH：DCM作为洗脱剂纯化。将该化合物进一步经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.08(s，1H)，8.0(m，2H)，7.77(t，1H)，7.38(s，1H)，7.1(s，1H)，6.8(s，1H)，4.7(d，1H)，4.37(d，1H)，3.82(m，1H)，3.58(m，1H)，3.0-3.2(m，8H)，2.73(s，3H)，2.38(s，3H)，1.97(s，3H)。
实施例221：制备化合物编号311。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(100mg，0.257mmol)和碳酸钾(110mg，0.7mmol)在DME-水(2：1)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.0130mmol)和6-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉(100mg，0.392mmol)，随后用氮气冲扫5min。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.77(s，1H)，8.6(d，1H)，8.44-8.58(m，3H)，8.4(d，1H)，7.57(s，1H)，7.37(s，1H)，7.2(d，1H)，7.17(d，1H)，4.71(d，1H)，4.4(d，1H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，5H)，2.42(s，3H)，2.2(s，3H)。
实施例222：制备化合物编号312。
向4-(1-溴丙-1-烯-2-基)吡啶(238mg，1.2mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入磷酸钾(424mg，2mmol)、铜(I)碘化物(19mg，0.1mmol)、L-脯氨酸(23mg，0.2mmol)和2,3，4，5-四氢-2,6，8-三甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(214mg，1mmol)。将反应混合物用氮气脱气，并在85℃搅拌过夜。冰水(5mL)加入反应混合物中，并将所得固体过滤。将残余物用水洗涤(2x10mL)，并经柱色谱用中性氧化铝和0-1％MeOH：DCM作为洗脱剂纯化，得到所需化合物。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.9(d，2H)，8.39(d，2H)，7.98(s，1H)，7.17(s，1H)，6.86(s，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，2.1(s，3H)。
实施例223：制备化合物编号313。
将5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(194mg，0.866mmol、5-溴-异喹啉(150mg，0.721mmol，TBAF.3H2O(680mg，2.15mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(25mg，0.035mmol)的混合物在85℃下搅拌5min。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x40mL)。将有机层用水洗涤(5x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物经柱色谱用硅胶(100：200)和0.5％MeOH-DCM洗脱纯化，得到5-异喹啉-5-基乙炔基-2，8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：9.3(s，1H)，8.62(d，1H)，8.17(d，1H)，7.93(dd，2H)，7.6(t，1H)，7.57(d，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，1H)，3.65(s，2H)，3.07(t，2H)，2.93(t，2H)，2.6(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例224：制备化合物编号314和314a-b。
向2,3,4,9-四氢-2,6-二甲基-1-苯基-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，0.362mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.08mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(300mg，1.03mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。将产物经反相HPLC进一步纯化，随后经手性HPLC分离，得到对映异构体314a和314b。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.9(d，1H)，7.63(t，1H)，7.43-7.6(m，5H)，7.4(s，1H)，7.0(m，2H)，6.03(s，1H)，4.37(t，1H)，4.1(m，1H)，3.92(m，1H)，3.57-3.65(m，2H)，3.18(t，1H)，2.9(bs，3H)，2.63(s，3H)，2.6(m，2H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体314a-b。
实施例225：制备化合物编号315。
向7-氯-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.453mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.359mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(330mg，1.1322mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.38(d，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，4.7(d，1H)，4.42(t，2H)，4.5(d，1H)，3.82(m，1H)，3.57(m，1H)，3.1-3.27(m，4H)，3.08(s，3H)，2.63(s，3H)。
实施例226：制备化合物编号316。
向5-异喹啉-5-基乙炔基-2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(90mg，0.256mmol)在MeOH(6mL)的溶液中加入10％无水Pd-C(25mg)和甲酸铵(81mg，1.282mmol)。将反应混合物回流2h，并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到20mg的5-(2-异喹啉-5-基-乙烯基)-2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.7(s，1H)，8.57(d，1H)，8.5(d，1H)，8.3(d，1H)，7.65(t，1H)，7.59(d，1H)，7.4(d，1H)，7.22(d，1H)，7.2(s，1H)，6.7(m，2H)，4.63(d，1H)，4.3(d，1H)，3.7(m，1H)，3.47(m，1H)，3.08(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，2.31(s，3H)。
实施例227：制备化合物编号317。
向5-异喹啉-5-基乙炔基-2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(80mg，0.228mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入10％无水Pd-C(80mg)和甲酸铵(72mg，1.14mmol)。将反应混合物回流4h，并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到20mg的2，8-二甲基-5-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.21(d，1H)，7.18(m，2H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，6.93(d，1H)，4.7(d，1H)，4.2-4.4(m，5H)，3.7(m，1H)，3.2(m，3H)，3.08(t，2H)，3.02(s，3H)，2.83(m，1H)，2.6-2.8(m，3H)，2.4(s，3H)。
实施例228：制备化合物编号318。
向2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(250mg，1.255mmol)在NMP(1mL)的溶液中加入KOH粉末(490mg，8.75mmol)。搅拌5min后，将3-甲基-4-乙烯基-噻吩(310mg，2.50mmol)加入反应混合物中，将其在85℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层用水洗涤(6x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物经柱色谱用硅胶(100：200)和2％MeOH-DCM洗脱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到1.10mg的2，8-二甲基-5-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.3(d，1H)，7.24(s，1H)，7.07(d，1H)，6.92(s，1H)，6.78(s，1H)，4.6(d，1H)，4.3(m，3H)，3.62(m，1H)，3.3(m，3H)，3.0(m，4H)，2.8(m，1H)，2.4(s，3H)，1.95(s，3H)。
实施例229：制备化合物编号319。
向8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.392mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.17mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(300mg，0.98mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.39(s，1H)，8.2(d，1H)，7.7(d，1H)，7.2(d，2H)，5.1(m，1H)，4.6(m，1H)，4.43(t，2H)，3.82(m，1H)，3.5(m，1H)，3.2-3.3(m，4H)，3.1(m，3H)，2.7(s，3H)。
实施例230：制备化合物编号320。
在氮气中向脱气的2，8-二甲基-5-喹啉-3-基乙炔基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(60mg，0.170mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入Pd-C(30mg，50％w／w)和甲酸铵(54mg，0.857mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌1h，经硅藻土层过滤，并用MeOH洗涤(10mL)。将滤液减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到所需化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.6(s，2H)，8.02-8.18(m，3H)，7.82(t，1H)，7.2(s，1H)，6.98(d，1H)，6.77(d，1H)，4.68(d，1H)，4.56(t，2H)，4.3(d，1H)，3.8(m，1H)，3.45(m，1H)，3.4(t，2H)，3.21(m，1H)，3.1(m，4H)，2.3(s，3H)。
实施例231：制备化合物编号321。
将5-乙炔基-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(260mg，1.160mmol)、3-溴喹啉(200mg，0.961mmol)，TBAF.3H2O(1.1g，3.492mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(41mg，0.058mmol)的混合物在85℃下搅拌10min。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(4x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱用中性氧化铝和0.5％MeOH-DCM纯化，得到2,8-二甲基-5-喹啉-3-基乙炔基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：9.0(s，1H)，8.25(s，1H)，8.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(t，1H)，7.6(t，1H)，7.5(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，3.62(s，2H)，3.0(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例232：制备化合物编号322。
向7，8-二氯-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.392mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.17mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(300mg，0.98mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，并用水猝灭。将水层用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.37(s，1H)，8.18(d，1H)，7.7(d，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，4.68(m，1H)，4.48(t，2H)，4.37(m，1H)，3.92(m，1H)，3.57(m，1H)，3.2(m，4H)，3.1(s，3H)，2.7(s，3H)。
实施例233：制备化合物编号323。
在氮气中向脱气的2,8-二甲基-5-喹啉-3-基乙炔基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(60mg，0.170mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入Pd-C(30mg，50％w／w)和甲酸铵(54mg，0.857mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌1h，经硅藻土层过滤，并用MeOH洗涤(10mL)。将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到所需化合物。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.3(d，2H)，8.0(d，1H)，7.9(m，2H)，7.70(t，1H)，7.3(s，1H)，7.21(d，1H)，6.98(d，1H)，6.82(s，2H)，4.78(d，1H)，4.4(d，1H)，3.8(m，1H)，3.58(m，1H)，3.1(m，5H)，2.38(s，3H)。
实施例234：制备化合物编号324。
向2,8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，1.0mmol)在DCM(4mL)的溶液中加入KOH粉末(392mg，7.0mmol)和苯基胺(111mg，1.2mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌2h。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用DCM萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH-DCM)，随后经反相HPLC纯化，得到(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基甲基)-苯基-胺(20mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：7.4(d，1H)，7.07(s，1H)，7.0(t，2H)，6.97(d，1H)，6.67(d，2H)，6.6(t，1H)，5.42(s，2H)，3.7(s，2H)，3.07(t，2H)，2.9(t，2H)，2.58(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例235：制备化合物编号325。
向6，9-二氯-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.392mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.3mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(285mg，0.980mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，用水猝灭，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.41(s，1H)，8.18(d，1H)，7.78(d，1H)，7.1(d，1H)，7.06(d，1H)，5.1(m，1H)，4.8(t，2H)，4.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.57(m，1H)，3.22(m，4H)，3.18(s，3H)，2.7(s，3H)。
实施例236：制备化合物编号326。
向搅拌过的3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙烷硫代酰胺(0.287g，1.0mmol)在EtOH.HCl(3mL)的溶液中加入2-溴-4′-氯苯乙酮(0.349g，1.5mmol)。将反应混合物在82℃下搅拌16h。减压除去溶剂。将残余物用1N的NaOH溶液碱化，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化，得到所需产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.3(s，1H)，7.2(m，2H)，6.98(d，1H)，4.46(t，2H)，3.6(s，2H)，3.4(t，2H)，2.1-2.78(m，4H)，2.53(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例237：制备化合物编号327。
向脱气的6-溴-2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(85mg，0.215mmol)和碳酸钾(89mg，0.642mmol)在1,2-二甲氧基乙烷-水(2：1)的溶液中加入3-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯(96mg，0.428mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min，并浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(50mL)，并用水洗涤(20mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.0(s，1H)，7.77(s，2H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，7.02(s，1H)，6.9(s，1H)，4.78(m，1H)，4.38(m，1H)，4.1(bs，1H)，4.0(m，1H)，3.9(bs，1H)，3.6(m，1H)，3.1-3.27(m，5H)，2.8(t，2H)，2.7(s，3H)，2.4(s，3H)，1.99(s，3H)。
实施例238：制备化合物编号328。
将2-溴-5-甲基-吡啶(250mg,1.45mmol)、5-乙炔基-2,8-二甲基-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3--b]吲哚(391mg，1.74mmol)、TBAF.3H2O(1.374g，4.36mmol)和二氯二三苯基膦钯(II)(51mg，0.072mmol)在85℃下搅拌10min。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将有机层用水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(中性氧化铝，洗脱剂-0.5％MeOH在DCM中的溶液)，得到2，8-二甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.41(s，1H)，7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，7.18(s，1H)，7.08(d，1H)，3.6(s，2H)，3.0(t，2H)，2.83(t，2H)，2.58(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例239：制备化合物编号329。
向脱气的2,8-二甲基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-2，3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(276mg，0.753mmol)、5-溴-2-丙基吡啶(100mg，0.502)和碳酸钾(208mg，1.507mmol)在DME(2mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(40.6mg，0.035mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取(3x6mL)，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.8(s，1H)，8.36(d，1H)，7.62(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(s，1H)，7.16(d，1H)，7.05(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.83(bs，1H)，3.4(bs，1H)，3.18(m，2H)，3.1(s，3H)，2.9(t，2H)，2.4(s，3H)，2.0(s，3H)，1.8(m，2H)，1.0(t，3H)。
实施例240：制备化合物编号330。
将4-溴苯磺酰胺(200mg，0.84mmol)、5-乙炔基-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(391mg，1.0mmol)、TBAF.3H2O(793mg，2.5mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(29mg，0.042mmol)的混合物在85℃下搅拌10min。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗物质，将其经柱色谱用中性氧化铝和5％MeOH-DCM洗脱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基乙炔基)-苯磺酰胺。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：7.92(d，2H)，7.7(d，2H)，7.58(d，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.96(m，1H)，3.63(m，1H)，3.37(m，2H)，3.18(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例241：制备化合物编号331。
向脱气的(Z)-2，8-二甲基-5-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(140mg，0.382mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(87mg，0.382)和碳酸钾(158mg，1.147mmol)在DME(2mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，随后用氮气冲扫。将反应混合物回流45min。在此时，TLC显示没有起始原料。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：9.0(s，1H)，8.27(d，1H)，7.88(d，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，7.1(d，1H)，4.7(d，1H)，4.4(d，1H)，3.82(bs，1H)，3.6(m，1H)，3.37(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(s，3H)，2.42(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例242：制备化合物编号332。
向脱气的2,8-二甲基-5-萘-2-基乙炔基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(50mg，0.14mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入氢氧化钯(25mg，50％w／w)和甲酸铵(45mg，0.71mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物质经硅藻土过滤，并将残余物用MeOH洗涤(10mL)。将滤液减压浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到2，8-二甲基-5-[2-(5，6,7,8-四氢-萘-2-基)-乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.26(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(d，1H)，6.9(d，1H)，6.63(d，1H)，6.58(s，1H)，4.6(d，1H)，4.4(m，1H)，4.2(t，2H)，3.62(m，1H)，3.02(m，1H)，2.9(m，4H)，3.0(s，3H)，2.7(bs，2H)，2.6(bs，2H)，2.4(s，3H)，1.8(bs，4H)。
实施例243：制备化合物编号333。
将4-溴-苯磺酰胺(200mg，0.84mmol)、9-乙炔基-2,6-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(228mg,1.01mmol)、TBAF.3H2O(801mg，2.54mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(30mg，0.042mmol)的混合物在85℃下搅拌10min。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到4-(2，6-二甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基乙炔基)-苯磺酰胺。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.9(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，7.1(d，1H)，3.78(s，2H)，2.82(t，2H)，2.79(t，2H)，2.6(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例244：制备化合物编号334。
将5-溴-噻吩-2-磺酰胺(200mg，0.8mmol)、5-乙炔基-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(222mg，0.9mmol)、TBAF.3H2O(756mg，2.4mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(28mg，0.04mmol)的混合物在85℃下搅拌10min。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗物质，将其经柱色谱，使用中性氧化铝和5％MeOH-DCM洗脱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到5-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基乙炔基)-噻吩-2-磺酰胺。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：7.57(d，1H)，7.46(d，1H)，7.36(m，2H)，7.21(d，1H)，4.42(s，2H)，3.71(s，2H)，3.3(m，2H)，3.1(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例245：制备化合物编号335。
向脱气的3，6-二甲基-6,7，8，9-四氢-5H-1，6，9-三氮杂-芴(201mg，1.0mmol)、1-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-4-氟-苯(279mg，1.3mmol)、磷酸钾(530mg，2.5mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入L-脯氨酸(28mg，0.25mmol)和碘化亚铜(47mg，0.25mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(4x20mL)。将有机层用水洗涤(5x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经硅胶快速色谱纯化，得到9-[2-(4-氟-苯基)-丙烯基]-3，6-二甲基-6，7,8，9-四氢-5H-1,6,9-三氮杂-芴。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.1(s，1H)，7.57(m，3H)，7.07(t，2H)，6.92(s，1H)，3.62(s，2H)，2.8(s，4H)，2.6(s，3H)，2.4(s，3H)，2.0(s，3H)。
实施例246：制备化合物编号336和336a-b。
向8-氮杂-10-甲基-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(227mg，1.0mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(120mg，3.0mmol)。在RT下搅拌15min后，将4-氟苯乙基4-甲基-苯磺酸酯(1.47g，3mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(125mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.18(s，1H)，7.53(s，1H)，6.82(m，4H)，4.86(m，1H)，4.44(m1H)，4.26(m,1H)，3.47(m，1H)，3.3(m，2H)，3.12(m，2H)，2.89(q，1H)，2.56(m，1H)，2.49(m，1H)，244(s，3H)，2.29(m，1H)，1.8(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体336a-b。
实施例247：制备化合物编号337和337a-b。
该化合物可以按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用2-(2-甲基环氧乙烷-2-基)噁唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到对映异构体337a-b。
实施例248：制备化合物编号338和338a-b。
向冰冷却且搅拌过的2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(2.5g，7.78mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(373mg，15.56mmol)。搅拌20min后，将庚酰氯(1.9g，13.23mmol)加入反应混合物中，将其在0℃下搅拌30min。经LCMS和TLC监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭(200mL)，并用EtOAc萃取(400mL)。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩.将残余物经硅胶柱色谱纯化(6％MeOH-DCM)，随后经反相HPLC纯化，得到庚酸2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(20mg)。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.74(s，2H)，7.91(s，2H)，7.28(m，2H)，7.04(t，1H)，6.2(m1H)，4.7(d1H)，4.59(m，2H)，4.3(m，1H)，3.5(t，1H)，3.34(m，1H)，3.31(m，2H)，3.12(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(m，2H)，2.1(m，1H)，1.35(m，2H)，1.22(m，2H)，1.15(m，3H)，0.86(t，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体338a-b。
实施例249：制备化合物编号339和339a-b
向9-氯-1,2,3，4,5,6-六氢-3-甲基氮杂并[4，5-b]吲哚(1.0g，4.27mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入叔丁醇钾(717.9mg，6.41mmol)。在RT下搅拌15min后，将2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷(1.33g，8.54mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌3h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，将其用手性制备型HPLC拆分。1H NMR(DMSO，TFA盐)δ(ppm)：7.62-7.50(t，1H)，7.50-7.30(t，3H)，7.25-7.00(m，2H)，4.85-4.75(m，1H)，4.30-4.20(t，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.25-3.10(m，4H)，2.90(s，3H)。
实施例250：制备化合物编号340和340a-d。
该化合物可以按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用5-(环氧乙烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到非对映异构体340a-d。
实施例251：制备化合物编号341和341a-d。
该化合物可以按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用5-(环氧乙烷-2-基)-1H-四唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到非对映异构体341a-d。
实施例252：制备化合物编号342和342a-d。
该化合物可以按照与化合物编号30和30a-b类似的方法制备，使用2-(环氧乙烷-2-基)-1H-咪唑作为环氧乙烷试剂。经手性HPLC分离，得到非对映异构体342a-d。
实施例253：制备化合物编号II-270和II-270a-b。
这些化合物可以按照与化合物编号55和55a-b类似的方法合成，使用3,6-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1，2，6，9-四氮杂-芴作为咔啉部分以及4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶作为环氧化物部分。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-270a-b。
实施例254：制备化合物编号II-1和II-1a-b。
向2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙胺(500mg，1.56mmol)在DCM(5mL)的溶液中加入吡啶(185mg，2.3mmol)。在RT下搅拌5min后，将乙酰氯(147.2mg，1.88mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到N-(2-(1,2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺(500mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.42(d，2H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，6.92(d，2H)，6.9(d，1H)，6.2(d，1H)，5.3(q，1H)，4.4(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.58(dd，2H)，2.6(m，2H)，2.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.3(m，2H)，2.03(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-1a-b。
实施例255：制备化合物编号II-2。
将粗的甲磺酸2-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯溶于NMP(5mL)中，并在RT下加入KOH粉末(873mg，15.5mmol)，将该混合物在80℃搅拌14h。将产物用LCMS检测。将水加入反应混合物中，将其用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将粗产物在硅胶色谱上用5％MeOH-DCM洗脱纯化，得到400mg的标题化合物。1H NMR(DMSO，甲酸盐)δ(ppm)：8.55-8.50(d，2H)，8.05-8.00(d，1H)，7.85-7.80(d，1H)，7.65-7.55(d，2H)，7.25(s，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.80-6.75(d，1H)，3.58(s，2H)，3.05(t，2H)，2.78(t，2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例256：制备化合物编号II-3。
向搅拌过的冷却的(-70℃)2-甲基-5-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯基]-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)在THF(10mL)的溶液中分批加入LAH(30mg，0.79mmol)，并在RT下继续搅拌4h。将反应混合物冷却至-70℃，并用水(0.1mL)、15％NaOH(0.1mL)和水(0.2mL)猝灭。将固体过滤，并将滤液浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.67(s，1H)，8.0(d，1H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.27(d，1H)，7.23(d，1H)，7.1(s，1H)，4.7(s，2H)，4.42(s，2H)，3.6(t，2H)，3.1(t，2H)，3.05(s，3H)，2.6(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例257：制备化合物编号II-4和II-4a-d。
将6-(2-叠氮基-2-吡啶-4-基-乙基)-9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(400mg，1.07mmol)溶于乙醇-水(10mL：1mL)中。加入锌粉(280mg，4.3mmol)和氯化铵(228mg，4.3mmol)，并将反应混合物在80℃加热1h。起始原料消耗以后，将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物用氨水碱化，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到40mg的2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡啶-4-基-乙基胺，为TFA盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.28(d，1H)，7.25(s，1H)，7.23(d，2H)，7.1(d，1H)，4.9(m，1H)，4.42(t，1H)，4.13(dd，1H)，3.63(m，1H)，3.4(m，2H)，3.01(m，2H)，2.71(m，2H)，2.45(s，3H)，2.23(m，2H)，2.01(m，1H)。手性HPLC将外消旋物分离为非对映异构体II-4a-d。
实施例258：制备化合物编号II-5和II-5a-d。
在0℃下向9-氮杂-10-甲基-2,3，5，6，7，11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(30mg，0.13mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(16mg，0.4mmol，60％在矿物油中的分散体系)，并将该混合物搅拌10min。加入3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶36mg，0.26mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。用LCMS监测反应。将反应混合物用MeOH(1mL)猝灭，减压浓缩，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到纯的产物(3.3mg)，为游离碱。1HNMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：9.1&8.91(s，1H)，8.8&8.7(s，1H)，8.6&8.5(d，1H)，7.6&7.8(d，1H)，7.18(s，2H)，4.4(dd，1H)，4.2(m，2H)，3.32(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.66(s，3H)，1.99(m，2H)，1.9(m，2H)，1.76&1.67(s，3H)，1.6(m，3H)。手性HPLC将外消旋物分离为非对映异构体II-5a-d。
实施例259：制备化合物编号II-6和II-6a-d。
将6-(2-氯-2-吡嗪-2-基-丙基)-9-甲基-2,3，4，5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(500mg，1.31mmol)在40％二甲基胺水溶液(30mL)中的溶液在100℃加热3h。将反应混合物在RT下冷却，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到62mg的二甲基-[1-甲基-2-(9-甲基-1,2，3，4,5，10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡嗪-2-基-乙基]-胺。1HNMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.48(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(d，1H)，7.00(d，1H)，4.98(t，1H)，4.28(d，2H)，3.6(m，3H)，3.39(m，2H)，3.2(m，1H)，3.15(s，6H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.39(s，3H)，2.17(m，3H)。手性HPLC将外消旋物分离为非对映异构体II-6a-d。
实施例260：制备化合物编号II-7和II-7a-d。
将甲磺酸2-(9-甲基-1，2，3，4,5，10c-六氢-3a，6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡嗪-2-基-乙基酯(300mg，0.70mmol)在40％二甲基胺水溶液(20mL)中的溶液在90℃加热1h。将反应混合物冷却至RT，并用DCM萃取(12x50mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到60mg的二甲基-[2-(9-甲基-1,2,3，4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡嗪-2-基-乙基]-胺。1H NMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：8.1(s，1H)，7.4(s，1H)，7.1(d，1H)，5.1(t，1H)，4.42(m，2H)，3.6(m，3H)，3.2(m，1H)，3.17(m，1H)，3.15(s，6H)，2.85(m，2H)，2.63(m，1H)，2.42(s，3H)，2.3(m，2H)，2.15(m，1H)。手性HPLC将外消旋物分离为非对映异构体II-7a-d。
实施例261：制备化合物编号II-8和II-8a-b。
将甲磺酸-2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(300mg，0.75mmol)在70％乙胺水溶液(15mL)在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到55mg的[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基]-乙基-胺。1H NMR(DMSO，TFA盐)：δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(m，3H)，6.9(d，1H)，4.7(m，2H)，4.43(m，2H)，4.1(d，1H)，3.3(m，1H)，3.0(m，2H)，2.85(d，6H)，2.8(m，1H)，2.5(m，2H)，2.3(s，3H)，1.22(s，3H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-8a-b。
实施例262：制备化合物编号II-9和II-9a-b。
将甲磺酸2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶4-基-乙基酯(240mg，0.60mmol)溶于10mL的70％环戊基胺水溶液中，并在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至RT，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到11mg的环戊基-[2-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基]-胺。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.51(d，2H)，7.17(m，4H)，7.003(d，1H)，4.16(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.79(dd，2H)，2.9(m，1H)，2.83(m，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，3H)，2.39(m，1H)，1.99(s，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，2H)，1.4(m，1H)，1.9(m，2H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-9a-b。
实施例263：制备化合物编号II-10和II-10a-b。
将2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基胺(200mg，0.62mmol)溶于15mL DCM中，加入丙酮(108mg，1.87mmol)、乙酸(0.5mL)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(117mg，1.87mmol)，并在下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释(300mL)，并用饱和碳酸氢盐溶液洗涤(200mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到120mg的[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基]-异丙基-胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：8.52(m，2H)，7.42b(s，2H)，7.30b(s，1H)，7.22(s，1H)，7.02(m，1H)，4.8(m，1H)，4.58(m，2H)，4.23(t，1H)，3.72(m，1H)，3.4(m，3H)，3.13(m，2H)，2.99(d，3H)，2.39(s，3H)，1.43(d，3H)，1.34(d，3H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-10a-b。
实施例264：制备化合物编号II-11和II-11a-b。
向5-(2-叠氮基-2-(4-氟苯基)乙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1g，2.75mmol)在乙醇-水(40-5mL)的溶液中加入氯化铵(590mg，11.02mmol)和锌粉(716mg，11.02mmol)，并在100℃下加热1h。起始原料转化完全后(TLC)，减压除去乙醇，并加入额外的50mL水，并用DCM萃取(3x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到2-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙胺(730mg)，为TFA盐。1HNMR(CD3OD，TFA盐)：δ(ppm)：7.27(m，1H)，7.21(m，3H)，7.10(m，3H)，4.60(m，3H)，4.50(m，1H)，4.24(m，1H)，3.69(m，1H)，3.44(m，1H)，3.04(m，1H)，2.96(s，3H)，2.56(m，1H)，2.41(s，3H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-11a-b。
实施例265：制备化合物编号II-12和II-12a-b。
将甲磺酸2-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙基酯(250mg，0.6mmol)在甲基胺(40％水溶液，5mL)中的溶液在100℃下加热4h。经TLC和LCMS监测反应进度。将10mL水加入反应混合物中，并随后用EtOAc萃取(2x50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基乙胺(30mg)，为TFA盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：7.32(t，2H)，7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.01(m，3H)，3.91(m，2H)，3.65(dd，2H)，2.80(m，3H)，2.62(m，1H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.14(s，3H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-12a-b。
实施例266：制备化合物编号II-13和II-13a-b。
将甲磺酸2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(300mg，0.75mmol)溶于70％环丁基胺水溶液(6mL)，并在100℃下加热18h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到90mg的环丁基-[2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基]-胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD,TFA盐)：δ(ppm)：8.6(dd，2H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，1H)，6.99(d，1H)，4.82(m，2H)，4.72(m，1H)，4.6(m，1H)，4.23(t，1H)，3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，3.2(m，1H)，3.07(d，3H)，2.7(m，1H)，2.37(s，3H)，2.5(m，3H)，2.1(m，1H)，1.8(m，2H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-13a-b。
实施例267：制备化合物编号II-14和II-14a-b。
将2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)乙胺(250mg，0.741mmol)、甲醛37-40％溶液(5mL)和甲酸(0.25mL)在100℃下加热2h。反应完全后(TLC和LCMS)，将反应混合物冷却至RT，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用DCM萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到250mg的2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(4-氟苯基)-N，N-二甲基乙胺。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：7.13(s，1H)，7.05(d，1H)，7.02(t，2H)，6.88(m，3H)，4.56(dd，1H)，3.99(m，1H)，3.64(d，1H)3.54(dd，1H)，3.46(d，1H)，2.79(m，1H)，2.6(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.3(s，6H)，1.9(m，1H)。手性HPLC分离外消旋物为对映异构体II-14a-b。
实施例268：制备化合物编号II-15和II-15a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(2.0g，5.97mmol)溶于DMF(20ml)，加入氢化钠(716mg，17.9mmol)，并将该混合物在RT下搅拌20min。在相同温度下逐滴加入乙酸酐(913mg，8.95mmol)，并继续搅拌1.5h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物倒入250mL冰水中，并用EtOAc萃取(3x200mL)，用水洗涤(3x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶：100-200目，洗脱剂：-6-8％MeOH在DCM中的溶液)，得到110mg的乙酸2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基酯，其随后进行手性分离。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.38(d，1H)，8.15(s，1H)，7.45(d，1H)，7.22(t，1H)，7.1(s，1H)，7.0(s，1H)，6.8(d，1H)，4.43(d，1H)，4.2(d，1H)，3.7(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，2H)，2.53(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，2.2(m，1H)，2.07(d，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-15a-b。
实施例269：制备化合物编号II-16和II-16a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(5.0g，14.9mmol)溶于DMF(100mL)，并加入氢化钠(1.8g，45mmol)，将该混合物在RT下搅拌15min。在相同温度下逐滴加入特戊酰氯(3g，25mmol)，并将该混合物搅拌45min。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物倒入400mL冰水中，得到过滤的固体。将该固体溶于DCM，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶：100-200目，洗脱剂：-4-6％MeOH在DCM中的溶液)，得到1.8g的2,2-二甲基-丙酸2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基酯。将产物进一步经手性制备型HPLC纯化，得到对映异构体II-16a和II-16b。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.55(d，1H)，8.5(s，1H)，7.2(d，1H)，7.18(m，3H)，6.9(d，1H)，4.3(dd，2H)，3.65(d，1H)，3.52(d，1H)，2.65(m，2H)，2.5(m，2H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(d，1H)，2.0(s，3H)，2.0(m，1H)，1.2(s，9H)。
实施例270：制备化合物编号II-17和II-17a-d。
在0℃下向11-氮杂-10-甲基-2,3,5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7,8-b]吲哚(120mg，0.52mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(31mg，1.06mmol，60％在矿物油中的分散体系)，并将反应混合物搅拌10min。加入3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶143mg，1.06mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。用LCMS监测反应。将反应混合物用MeOH(2mL)猝灭，减压浓缩，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到30mg的产物，为游离碱。1HNMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.72&8.69(s，1H)，8.25(t，1H)，7.62&7.6(d，1H)，7.43(t，1H)，7.22&7.19(m，1H)，6.86(t，1H)，4.25(m，2H)，3.2(m，1H)，2.99(m，1H)，2.85(t，2H)，2.7(m，1H)，2.626(s，3H)，2.5(m，2H)，2.4(m，1H)，2.15(m，1H)，1.85(m，2H)，1.69&1.66(s，3H)。手性HPLC将外消旋物分离为非对映异构体II-17a-d。
实施例271：制备化合物编号II-18.
向2,6，9-三甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.466mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60mg，1.3mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(337.5mg，1.16mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，用水猝灭，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.1(m，2H)，7.7(d，1H)，6.6(d，2H)，4.98(m，1H)，4.5(m，1H)，4.4(t，2H)，3.82(bs，1H)，3.5(bs，1H)，3.2(t，2H)，3.1(m，5H)，2.65(s，3H)，2.5(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例272：制备化合物编号II-19和II-19a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(3.35g，10.0mmol)、异烟酸(1.23g，10mmol)、DCC(5.0g，24.0mmol)和DMAP(1.2g，10mmol)悬浮于DCM(300mL)中，并将所得混合物在氮气中搅拌过夜。用LCMS监测反应。将反应混合物过滤除去反应过程中形成的N,N-二环己基脲。将滤液用水洗涤(3x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物将其经柱色谱纯化(中性氧化铝；洗脱剂：0.5-1％MeOH在DCM中的溶液)，得到产物。将所得产物用乙醚研磨(30mL)，得到纯的产物(400mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)：8.71(d，2H)，8.58(s，1H)，8.56(d，1H)，7.64(d，2H)，7.32(d，1H)，7.21(s，1H)，7.18(d，2H)，6.97(d，1H)，4.45(dd，2H)，3.65(d，1H)，3.57(d，1H)，2.7(m，1H)，2.52(m，1H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，2.43(m，1H)，2.16(s，3H)，2.01(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-19a-b。
实施例273
化合物编号II-21、II-23、II-36、II-56、II-57、II-160、II-188-206、II-233、II-237和II-254是按照如PCT申请WO2009／055828中所述方法合成。化合物编号II-107和II-164-165按照如PCT申请WO2009／120720中所述方法合成。化合物编号II-20、II-48-49、II-52-55、II-156-158和II-161按照如PCT申请WO2009／120717中所述方法合成。化合物编号II-47、II-95、II-162-163和II-166-187按照如PCT申请WO2010／051501中所述方法合成。化合物编号II-22、II-24-35、II-37-38、II-41-46、II-50-51、II-155和II-159按照如PCT申请WO2010／051503中所述方法合成。化合物编号II-219按照如PCT申请WO2010／127177中所述方法合成。化合物编号II-207-208、II-216-218和II-228按照如PCT申请WO2010／019417中所述方法合成。化合物编号II-69按照如WO2011／038163中所述方法合成PCT申请。化合物编号II-79、II-86、II-234-236和II-238-239按照如PCT申请WO2011／038161中所述方法合成。化合物编号II-72-74、II-87和II-214按照如PCT申请WO2011／038162中所述方法合成。化合物编号II-66和II-85按照如PCT申请WO2011／038164中所述方法合成。
实施例274：制备化合物编号II-39。
向6-溴-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0-359mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(50mg，1.07mmol)和4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(262mg，0.899mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下照射1h。将反应混合物冷却至RT，用水猝灭，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.36(s，1H)，8.17(d，1H)，7.7(d，1H)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，4.8(m，1H)，4.62(t，2H)，4.3(m，1H)，3.82(m，1H)，3.5(m，1H)，3.2(m，3H)，3.1(m，4H)，2.7(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例275：制备化合物编号II-40。
将2,3，4，5-四氢-2,4，4，8-四甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(228mg，1mmol)和KOH(448mg，8mmol)在NMP中的溶液在100℃下加热15min。将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(381mg，2.2mmol)逐滴加入反应混合物中并在45℃下继续搅拌30min。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机萃取物用水洗涤(3x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到粗物质，将其经硅胶柱色谱用0-5％MeOH-DCM洗脱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到所需化合物，为TFA盐(41mg)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.4(s，1H)，7.8(d，1H)，7.72(d，1H)，7.24(d，2H)，7.02(d，1H)，4.67(d，1H)，4.6(t，2H)，4.35(d，1H)，3.47(d，1H)，3.4(d，1H)，3.24(t，2H)，3.17(s，3H)，2.4(s，3H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)。
实施例276：制备化合物编号II-49和II-49a-b。
将氢化钠(36mg，1.5mmol)溶于THF。在0℃下将2,6-二甲基-2,3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，0.05mmol)在THF中的溶液逐滴加入NaH溶液中，并将反应混合物搅拌0.5h。将2-(2-氟苯基)环氧乙烷(103mg，0.075mmol)在THF中的溶液逐滴加入反应混合物中，并在RT下搅拌2h。用TLC监测该反应进度。反应完全后，将反应物用冰水猝灭，并蒸发THF，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。将粗的化合物经柱色谱纯化，得到所需化合物(30mg)，将其在HCl的乙醇溶液中搅拌，得到2-(2，6-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9(2H)-基)-1-(2-氟苯基)乙醇盐酸盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.6(t，1H)，7.3(m，3H)，7.2(t，1H)，7.1(t，1H)，7.0(d，1H)，5.33(d，1H)，4.22(d，1H)，3.95(dd，1H)，3.8(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-49a-b。
实施例277：制备化合物编号II-57和II-57a-b。
将2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.35g,6.65mmol)溶于DMF(10mL)中。RT下分批加入NaH(0.9g，19.5mmol)，并将该混合物搅拌15min。在RT下将2-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.9g，6.65mmol)逐滴加入反应混合物中。加完后，将反应混合物在RT下搅拌2h。将产物用LCMS检测。将反应混合物用MeOH猝灭，并浓缩至干。加入水(20mL)，将反应混合物用EtOAc萃取(2x100mL)，将萃取物用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到深褐色油状物。将粗产物经反相色谱纯化，得到纯物质，为TFA盐(310mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.45(s，1H)，7.52(d，1H)，7.2(s，1H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，6.97(d，1H)，5.0(t，1H)，4.18(dd，2H)，3.61(dd，2H)，2.9(m，1H)，2.82(m，2H)，2.65(m，1H)，2.50(s，3H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-57a-b。
实施例278：制备化合物编号II-58和II-58a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(350mg.1.0mmol)溶于10mL DCM中，并在RT下逐滴加入在DCM中稀释的间氯过苯甲酸(216mg,1.2mmol)。经TLC和LCMS监测起始原料消耗完以后，将反应混合物浓缩，并经反相色谱纯化，得到200mg的1-(2，8-二甲基-2-氧基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.54(d，2H)，7.68(d，1H)，7.55(d，1H)，7.28(d，2H)，7.22(s，1H)，7.10(d，1H)，6.63(d，1H)，4.06(d，2H)，3.28(t，2H)，2.91(t，2H)，)，2.46(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-58a-b。
实施例279：制备化合物编号II-59.
向脱气的2-烯丙基-8-甲基-5-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯基]-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(750mg，2.1mmol)在DCM(7.5mL)的溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸(984mg，6.302mmol)和Pd(PPh3)4(48mg，0.042mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残余物用25％饱和碳酸钾溶液稀释，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗物质，将其经柱色谱用中性氧化铝和2％MeOH-DCM洗脱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到8-甲基-5-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯基]-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(180mg)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.92(s，1H)，8.65(d，1H)，7.90(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(d，1H)，7.16(d，1H)，4.50(s，2H)，3.65(t，2H)，3.10(t，2H)，2.80(s，3H)，2.42(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例280：制备化合物编号II-60和II-60a-b。
在氮气中向5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-2-甲基-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酸甲酯(180mg，0.493mmol)在无水THF(12mL)的溶液中分批加入LAH(56mg，1.479mmol)，并将该反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物冷却至-78℃，用冰水、10％NaOH(0.6mL)和水(1.8mL)猝灭(0.6mL)，并将固体过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到2-(8-羟基甲基-2-甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.4(d，2H)，7.4(s，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.18(d，1H)，5.1(t，1H)，4.62(s，2H)，4.3(d，2H)，4.0(dd，2H)，3.2(m，1H)，3.1(m，2H)，2.73(m，1H)，2.7(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-60a-b。
实施例281：制备化合物编号II-61。
向脱气的2,4，4，8-四甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(228mg，1.00mmol)、磷酸钾(466mg，2.20mmol)、L-脯氨酸(19mg，0.10mmol)和碘化铜(I)(23mg，0.20mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入5-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(424mg，2.00mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌20h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x20mL)、随后用盐冰洗涤(25mL)，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.97(s，1H)，8.66(d，1H)，7.9(d，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，7.1(q，2H)，4.7(m，1H)，4.37(m，1H)，3.5(m，2H)，3.2(s，3H)，2.8(s，3H)，2.42(s，3H)，1.97(s，3H)，1.5(bs，6H)。
实施例282：制备化合物编号II-62和II-62a-b。
向脱气的1-(2-烯丙基-8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(300mg，0.78mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸(368mg，2.3mmol)和Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)。在RT下搅拌30min后，将反应混合物用DCM稀释，并用饱和碳酸钾溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到1-(8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇。1HNMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.4(d，2H)，7.48(d，2H)，7.4(s，1H)，7.18(d，1H)，6.98(d，1H)，4.6(bs，1H)，4.4(s，2H)，4.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-62a-b。
实施例283：制备化合物编号II-63和II-63a-b。
向2-烯丙基-2,3,4,5-四氢-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1000mg，4.42mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入氢化钠(526mg，13.26mmol)。在RT下搅拌5min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(669mg，5.31mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。将冰水加入反应混合物中，并将所得固体物质过滤，用水(2x10mL)、己烷(2x50mL)和乙醚洗涤，得到2-(2-烯丙基-1,2,3,4-四氢-8-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.24(s，1H)，7.2(d，2H)，7.0(d，2H)，5.98(m，1H)，5.2(dd，2H)，5.0(m，1H)，4.1(m，2H)，3.6(dd，2H)，3.22(d，2H)，2.7-2.9(m，3H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-63a-b。
实施例284：制备化合物编号II-64和II-64a-b。
向2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(100mg，0.325mmol)在乙腈(3mL)的溶液中加入碳酸钾(135mg，0.977mmol)和2-溴乙醇(61mg，0.488mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(10mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到2-[2-(2-羟基-乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基]-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.41(d，2H)，7.38(d，2H)，7.2(m，2H)，6.99(d，1H)，5.03(t，1H)，4.4(bs，2H)，4.3(d，2H)，3.93(t，2H)，3.45-3.62(m，2H)，3.2(m，2H)，2.9(m，2H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-64a-b。
实施例285：制备化合物编号II-65和II-65a-b。
向2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(200mg，0.651mmol)在乙腈(4mL)的溶液中加入碳酸钾(270mg，1.953mmol)和溴-乙酸乙酯(163mg，0.977mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(10mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到[5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-8-甲基-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-乙酸乙酯(220mg)。向[5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-8-甲基-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-乙酸乙酯(120mg，0.305mmol)在乙醇(2mL)的溶液中加入1N NaOH(3mL)，并将该反应混合物在RT下搅拌1h。经LCMS监测反应进度。将反应混合物用HCl水溶液中和。减压除去溶剂，将残余物用90％MeOH在DCM中的溶液稀释，并过滤。将滤液浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到[5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-8-甲基-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-乙酸。1H NMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.42(d，2H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(d，1H)，5.03(t，1H)，4.6(bs，1H)，4.57(bs，2H)，4.3(m，2H)，3.8(s，2H)，3.7(bs，2H)，3.0(m，1H)，2.3(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-65a-b。
实施例286：制备化合物编号II-67和II-67a-b。
在氮气中在0℃下向2-甲基-8-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，3.70mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(445mg，11.12mmol)。搅拌10min后，在氮气中逐滴加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(806g，6.66mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，并用无水硫酸钠干燥，浓缩并在乙醚中重结晶，得到2-(2-甲基-8-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.17-7.21(m，4H)，7.0(d，1H)，4.6(m，1H)，4.0(m，2H)，3.38(dd，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，2H)，2.6(m，1H)，2.18(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-67a-b。
实施例287：制备化合物编号II-68和II-68a-b。
在氮气中在0℃下向8-叔丁基-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，4.1mmol)在DMF(6mL)的溶液中加入氢化钠(495mg，12.3mmol)，并搅拌10min。RT下将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(898mg，7.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物质倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用己烷重结晶，得到2-(8-叔丁基-2-甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.7(d，2H)，7.3(s，1H)，7.2(d，1H)，7.19(d，2H)，7.17(d，1H)，4.7(t，1H)，4.0(d，2H)，3.5(dd，2H)，2.82(m，1H)，2.7(m，2H)，2.58(m，1H)，2.4(s，3H)，1.4(s，9H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-68a-b。
实施例288：制备化合物编号II-70。
将2-(吡啶-4-基)-1-(2，4,4,8-四甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇(110mg)在亚硫酰氯(2mL)中的溶液在RT下搅拌20min。减压除去过量的亚硫酰氯，并在残余物中加入DMF(2mL)和KOH粉末(140mg，0.303mmol)，随后在85℃搅拌25min。经LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释(50mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将有机层用水洗涤(2x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.7(d，2H)，8.0(d，2H)，7.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.1(d，1H)，7.05(d，1H)，4.7(bs，1H)，4.4(bs，1H)，3.5(d，2H)，3.18(s，3H)，2.42(s，3H)，1.97(s，3H)，1.57(bs，6H)。
实施例289：制备化合物编号II-71和II-71a-b。
在0℃下向9-氯-2-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂
Figure BDA0000398010060004091
并[4，3-b]吲哚(1g，4.273mmol)在DMF的溶液中分批加入NaH(512mg,12.81mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min后，在相同温度下将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(775mg，6.409mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入该混合物中，并在RT下继续搅拌过夜。经TLC和LCMS监测反应进度。反应完成后，将冰水加入反应混合物中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用10％MeOH／DCM作为洗脱剂纯化，随后用MeOH和乙腈重结晶，得到2-(9-氯-2-甲基-2,3，4,5-四氢氮杂并[4，3-b]吲哚-6(1H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，2H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，4.85(dd，1H)，4.18(m，2H)，3.8(d，1H)，3.65(d，1H)，3.0(m，2H)，2.8(m，1H)，2.69(m，1H)，2.42(s，3H)，1.85(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-71a-b。
实施例290：制备化合物编号II-75和II-75a-b。
向3-(3，4-二氢-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-基)丙-1-醇(1000mg，4.0983mmol)在DMF(10mL)的溶液中分批加入氢化钠(491.8mg，12.25mmol)。在RT下搅拌5min后，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(620mg，4.92mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。将冰水加入反应混合物中，并将固体物质过滤，用水(2x10mL)和己烷(2x50mL)洗涤。将残余物经反相HPLC纯化，得到3-(3，4-二氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-基)丙-1-醇。1H NMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.43(bs，2H)，7.39(d，2H)，7.23(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，5.07(t，1H)，4.48(bs，2H)，4.23(m，2H)，3.7(t，2H)，3.6(bs，2H)，3.4(t，2H)，3.2(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，2.4(s，3H)，2.03(bs，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-75a-b。
实施例291：制备化合物编号II-76。
向脱气的三氟甲磺酸(E，Z)-1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-1-烯-2-基酯(200mg，0.515mmol)、4-甲基-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(225mg，1.03mmol)和K2CO3(215mg，1.55mmol)在DME(2mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌45min。减压除去溶剂，并将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到(E)-2，8-二甲基-5-(2-(4-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为TFA盐。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.87(s，1H)，8.75(d，1H)，8.0(d，1H)，7.3(s，1H)，7.24(d，1H)，7.17(d，1H)，6.8(s，1H)，4.77(d，1H)，4.38(d，1H)，3.9(bs，1H)，3.4(bs，1H)，3.3(m，1H)，3.18(m，1H)，3.12(s，3H)，2.8(s，3H)，2.42(s，3H)，2.0(s，3H)。
实施例292：制备化合物编号II-77。
向脱气的2，8-二甲基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，0.546mmol)、5-溴-2-乙基吡啶(50mg，0.273mmol)和K2CO3(113mg，0.819mmol)在DME(2mL)和水(1mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)。将反应混合物用氮气冲扫，并加热至回流持续45min。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取(3x6mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.98(s，1H)，8.78(d，1H)，8.0(d，1H)，7.38(d，2H)，7.18(d，1H)，7.1(d，1H)，4.76(d，1H)，4.4(d，1H)，3.85(bs，1H)，3.6(bs，1H)，3.2(m，2H)，3.18(s，3H)，3.1(s，2H)，2.64(s，3H)，2.05(s，3H)，1.5(t，3H)。
实施例293：制备化合物编号II-78和II-78a-b。
向6-甲基-6，7,8，9-四氢-5H-1,6，9-三氮杂-芴(1.0g，0.0053摩尔)在DMF(15mL)的溶液中分批加入NaH(60％，0.634g，0.0159摩尔)和4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.807g，0.0064摩尔)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。经LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰冷却的水猝灭(300mL)，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(10x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱，随后经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，2H)，8.2(d，1H)，7.7(d，1H)，7.23(d，2H)，7.9(m，1H)，5.08(m，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.6(dd，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m，1H)，2.5(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-78a-b。
实施例294：制备化合物编号II-80和II-80a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-2-醇(100mg，0.27mmol)在3N HCl(4mL)中的溶液在100℃下搅拌4h。将反应混合物减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到5-[2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-吡啶-2-醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：7.58(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，6.8(d，1H)，6.4(d，1H)，4.6(bs，1H)，4.17(m，2H)，4.0(m，2H)，3.1-3.25(m，2H)，2.97(m，1H)，2.8(s，3H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-80a-b。
实施例295：制备化合物编号II-81和II-81a-b。
在氮气中在RT下向5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-甲酸乙酯(200mg，0.547mmol)在无水THF(10mL)的溶液中分批加入LAH(63mg，1.65mmol)。搅拌2h后，将反应混合物用水(0.5mL)、NaOH(1mL)猝灭。分离有机层，并减压浓缩。将粗产物经反相色谱纯化，得到2-(8-羟基甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，2H)，7.42(s，1H)，7.39(d，2H)，7.3(d，1H)，7.19(d，1H)，5.08(t，1H)，4.66(s，2H)，4.4(s，2H)，4.3(m，2H)，3.5(m，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-81a-b。
实施例296：制备化合物编号II-82。
将5-(2-溴环戊-1-烯基)-2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.29mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(127mg，0.58mmol)和K2CO3(120mg，0.87mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(2mL)中混合。将反应混合物用氮气冲扫，加入Pd(PPh3)4(17mg，0.0147mmol)，并将反应混合物在90℃加热45min。将反应混合物冷却至RT，并减压浓缩。将残余物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩.将残余物经反相HPLC纯化，得到26mg的2,8-二甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)环戊-1-烯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.0(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.31(s，1H)，6.95-7.10(m，2H)，4.7(d，1H)，4.38(d，1H)，3.8(m，1H)，3.55(m，1H)，2.82-3.2(m，9H)，2.61(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(m，2H)。
实施例297：制备化合物编号II-83和II-83a-d。
向2-(8-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(200mg，0.651mmol)在乙腈(4mL)的溶液中加入碳酸钾(270mg，1.95mmol)和1-溴丙-2-醇(135mg，0.977mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释(10mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到1-[5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-8-甲基-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-丙-2-醇。1H NMR，(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.58(s，2H)，7.36(m，2H)，7.2(m，2H)，7.02(d，1H)，5.1(s，1H)，4.3(m，1H)，4.1(m，2H)，4.0(m，2H)，3.56(m，1H)，3.37(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，2.8(m，2H)，2.42(s，3H)，1.2(d，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-83a-d。
实施例298：制备化合物编号II-84和II-84a-b。
向2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(200mg，0.651mmol)在乙腈(4mL)的溶液中加入碳酸钾(270mg，1.95mmol)和1-氯-2-甲基-丙-2-醇(105mg，0.977mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释(10mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(中性氧化铝，1％MeOH-DCM)，得到1-[5-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-8-甲基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.27(m，2H)，7.2(m，2H)，7.0(d，1H)，5.08(t，1H)，4.19(m，2H)，3.9(bs，2H)，3.0-3.1(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6(s，2H)，2.56(m，1H)，2.21(s，3H)，1.21(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-84a-b。
实施例299：制备化合物编号II-88和II-88a-b。
向1-(3，4-二-烯丙基氧基-苯基)-2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙醇(500mg，1.15mmol)在10mL MeOH的溶液中用氮气冲扫10min。在氮气中加入1,3-二甲基巴比妥酸(903mg，5.79mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)，并将该混合物在RT下搅拌30min。在起始原料转化完全后(TLC和LCMS)，减压除去MeOH。加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得粗产物经HPLC纯化，得到160mg的4-[2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基-乙基]-苯-1，2-二醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.7(d，1H)，6.6(s，1H)，6.53(d，1H)，4.8(t，1H)，4.21(m，3H)，4.05(dd，1H)，3.34(m，1H)，3.3(m，1H)，2.88(dt，1H)，2.81(s，3H)，2.5(dt，1H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-88a-b。
实施例300：制备化合物编号II-89和II-89a-b。
向脱气的2-(2-烯丙基-8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-3-基-乙醇(1.0g，2.7mmol)在DCM的溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸(1.27g，8.1mmol)和Pd(PPh3)4(63mg，0.054mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。减压除去溶剂。将残余物溶于饱和碳酸钾溶液，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用饱和碳酸钾溶液洗涤(6x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(中性氧化铝，20％甲醇的DCM溶液)，随后经反相HPLC纯化，得到2-(8-氯-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-3-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.4(d，1H)，8.37(s，1H)，7.8(d，1H)，7.4(d，1H)，7.39(m，1H)，7.2(d，1H)，7.02(d，1H)，5.1(t，1H)，4.33(d，2H)，4.3(s，2H)，3.38-3.5(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-89a-b。
实施例301：制备化合物编号II-90和II-90a-b。
在氮气中向2,8-二甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(300mg，1.5mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(180mg，4.5mmol)。在RT下搅拌10min后，在氮气中将4-(环氧乙烷-2-基)喹啉(384mg，2.25mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌18h。用TLC、LCMS和NMR监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙醚重结晶，得到2-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(喹啉-4-基)乙醇(140mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.86(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.78(t，1H)，7.41(d，1H)，7.56(t，1H)，7.2(d，1H)，6.93-7.01(m，2H)，5.57(t，1H)，4.2(dd，1H)，4.1(dd，1H)，3.37(dd，2H)，2.83(m，1H)，2.71(bs，3H)，2.4(s，3H)，2.38(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-90a-b。
实施例302：制备化合物编号II-91和II-91a-b。
在0℃下向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(525mg，2.6mmol)在DMF的溶液中加入氢化钠(312mg，7.8mmol)。搅拌该溶液15min后，将2-环己基环氧乙烷溶液(500mg，3.9mmol)逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。用TLC、NMR和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水彻底洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。用乙醚重结晶，得到所需产物(160mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.2(s，1H)，7.19(d，1H)，6.95(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.92(dd，1H)，3.7(m，1H)，3.6(s，2H)，2.99(m，1H)，2.8(m，3H)，2.58(s，3H)，2.42(s，3H)，1.9(d，1H)，1.8(m，2H)，1.7(d，2H)，1.52(m，1H)，1.22(m，5H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-91a-b。
实施例303：制备化合物编号II-92和II-92a-b。
将2-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇(200mg，0.569mmol)在3N HCl(8mL)中的溶液在100℃下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到5-(2-(1,2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.5(m，1H)，7.23(s，1H)，7.2(s，1H)，7.19(d，1H)，6.5(s，1H)，4.62(d，1H)，4.19-4.37(m，3H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.24(m，2H)，3.1(m，4H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-92a-b。
实施例304：制备化合物编号II-93和II-93a-b。
向2-(8-氯-1,2，3，4-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(600mg，1.84mmol)在丙酮(20mL)的溶液中加入2-溴乙醇(341mg，2.76mmol)和K2CO3(761mg，5.52mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌4h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物冷却至RT，过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，2H)，7.31(s，1H)，7.18(m，4H)，4.79(t，1H)，4.0(m，2H)，3.68(m，3H)，3.56(d，1H)，2.8(m，3H)，2.65(m，2H)，2.58(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-93a-b。
实施例305：制备化合物编号II-94和II-94a-b。
向2-(8-氯-1,2，3，4-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(1.0g，3.05mmol)在丙酮(30mL)的溶液中加入2-溴乙醇(758mg，6.l2mmol)和K2CO3(1.3g，9.43mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌4h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物冷却至RT，过滤，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.39(d，1H)，8.2(s，1H)，7.6(d，1H)，7.27(s，1H)，7.2(m，2H)，7.16(d，1H)，4.8(m，1H)，4.1(dd，1H)，4.0(dd，1H)，3.7(m，2H)，3.6(d，1H)，3.5(d，1H)，2.85(m，3H)，2.8(m，1H)，2.63(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-94a-b。
实施例306：制备化合物编号II-95和II-95a-d。
在-70℃下将苯基溴化镁(1M在THF中的溶液)(6.24mL,6.24mmol)逐滴加入搅拌过的2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-丙醛(400mg，1.56mmol)在THF(40mL)的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌16h，用EtOAc(75mL)和水(60mL)稀释。将两层分离，水层用EtOAc萃取(2x75mL)，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物(500mg)经制备型HPLC纯化，得到2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)1-苯基-丙-1-醇，为TFA盐(65mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.37(d，1H)，7.17(t，3H)，7.12(s，1H)，7.06(m，2H)，6.95(d，1H)，5.11(t，1H)，4.37(t，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(d，1H)，2.67(m，2H)，2.51(m，1H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(d，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-95a-d。
实施例307：制备化合物编号II-96。
向1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1h-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2h)-基)丙-1-烯-2-基三氟甲磺酸酯(100mg，0.257mmol)在DME(4mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(15mg，0.0128)，并将反应混合物用N2冲扫。加入2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(115mg，0.515mmol)、K2CO3(36mg，0.257mmol)和水(2mL)，将反应混合物用氮气冲扫，并回流45min。将反应混合物冷却至RT，并减压除去溶剂。将残余物溶于水，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并浓缩，得到粗产物，其经硅胶色谱纯化，随后经反相HPLC纯化，得到产物，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.42(s，1H)，8.21(m，1H)，7.28(s，1H)，7.02-7.21(m，4H)，4.78(d，1H)，4.40(d，1H)，3.82(m，1H)，3.58(m，1H)，3.16(m，5H)，2.41(s，3H)，2.0(s，3H)。
实施例308：制备化合物编号II-97和II-97a-b。
向2-(1，2,3,4-四氢-8-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(200mg，0.652mmol)和2-溴乙磺酸钠(164mg，0.78mmol)在DMF(3mL)和水(0.5mL)的溶液中加入碳酸氢钠(164mg，1.95mmol)和碘化钾(128mg，0.78mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将水层用HCl水溶液中和，并将所得固体在MeOH中重结晶，得到2-(3，4-二氢-5-(2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-基)乙磺酸，为白色固体(80mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.45(d，2H)，7.40(d，2H)，7.26(s，1H)，7.23(d，1H)，7.00(s，1H)，5.06(t，1H)，4.59(m，2H)，4.29(m，2H)，3.71(t，4H)，3.55(m，2H)，3.0(d，1H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-97a-b。
实施例309：制备化合物编号II-98和II-98a-d。
向冰冷却且搅拌过的4-溴吡啶盐酸盐(1.0g，5.1mmol)在THF(5mL)的混悬液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，5mL，10.3mmol)，并在RT下搅拌反应物30min。将2-(1，2,3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)丙醛(300mg，1.17mmol)在THF(3mL)中的溶液加入该褐色反应混合物中，将其在RT下搅拌1.5h。经TLC和LCMS监测反应进度(45％转化率)。将反应混合物冷却至0℃，并用冷却的饱和氯化铵溶液猝灭(直至泡腾现象停止)，并加入水，在RT下搅拌15min，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经反相HPLC纯化。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.60(d，2H)，7.4(d，1H)，7.55(d，2H)，7.18(s，1H)，6.98(d，1H)，5.15(d，1H)，4.2(t，1H)，3.4(d，1H)，3.28(d，1H)，2.94(m，1H)，2.784(m，1H)，2.68(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，1.37(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-98a-d。
实施例310：制备化合物编号II-99和II-99a-b。
向6-氮杂-2,8-二甲基咔啉(500mg，2.5mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(60％，300mg，7.5mmol)。在RT下搅拌5min后，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(506.2mmol，3.75mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到所需化合物(150mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.41(d，1H)，8.02(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.19(dd，1H)，4.3(dd，2H)，3.6(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(s，3H)，2.49(m，1H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-99a-b。
实施例311：制备化合物编号II-100和II-100a-b。
将氮杂-二甲基-咔啉(100mg，0.497mmol)装入反应瓶中，并加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。分批加入氢化钠(60％在矿物油中的混悬剂)(60mg，1.49mmol)。将反应混合物在RT下搅拌5min，并逐滴加入2-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(300mg，2.22mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。用LCMS监测反应。加入冰水(5mL)，并将有机层用EtOAc萃取(2x15mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x5mL)，并浓缩。所需产物经反相色谱纯化，为外消旋物(12.92mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.5(s，1H)，7.47(d，1H)，7.07(d，1H)，5.1(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.26(dd，1H)，3.59(dd，2H)，2.78(m，1H)，2.7(m，2H)，2.52(s，3H)，2.5(s，3H)，2.45(m，1H)，2.42(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-100a-b。
实施例312：制备化合物编号II-101。
将2，8-二甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(350mg，1.057mmol)溶于无水甲苯(6mL)中。加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，1.76mL，5.28mmol)，并将反应混合物在100℃加热1h。将反应混合物冷却至RT，用冰水猝灭，并经硅藻土层过滤。将滤液用EtOAc萃取(3x70mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将反应物经柱色谱用中性氧化铝纯化，随后经反相HPLC纯化，得到6.5mg的1,1,2,8-四甲基-5-(2-吡啶-4-基-丙烯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为甲酸盐。1H NMR(CD3OD，甲酸盐)δ(ppm)：8.60(d，2H)，7.70(d，2H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.12(m，2H)，3.70(t，2H)，3.10(t，2H)，3.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.02(s，3H)，1.90(s，6H)。
实施例313：制备化合物编号II-102和II-102a-b。
在氮气中在RT下向甲基咔啉乙基酯(500mg，1.27mmol)在THF(30mL)的溶液中加入LAH(145mg，3.81mmol)，并搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。通过加入水(0.5mL)、1N NaOH(1mL)和水(0.5mL)猝灭反应混合物。过滤除去无机物质，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(450mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.5(s，1H)，8.39(d，1H)，7.8(d，1H)，7.26(m，2H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，4.6(s，2H)，4.21(q，2H)，3.62(s，2H)，2.79(m，4H)，2.49(s，3H)，1.64(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-102a-b。
实施例314：制备化合物编号II-103。
向搅拌过的6-甲基-6,7，8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]二吡啶(200mg，1.068mmol)在NMP(3mL)的溶液中加入KOH粉末(419mg，7.486mmol)。在RT下搅拌10min后，将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(370mg，2.14mmol)加入反应混合物中，并再继续搅拌3h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层用水洗涤(5x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到6-甲基-9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-6,7，8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶，为TFA盐(100mg)。1HNMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：8.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，7.0(s，1H)，4.4(s，2H)，3.6(s，2H)，3.2(s，2H)，2.78(s，2H)，2.6(s，2H)，2.5(s，3H)。
实施例315：制备化合物编号II-104和II-104a-b。
在氮气中在RT下向甲基咔啉乙基酯(350mg，0.92mmol)在THF(5mL)的溶液中加入LAH(175mg，4.6mmol)，并搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。通过加入水(0.5mL)、1N NaOH(1mL)和水(0.5mL)猝灭反应混合物。过滤除去无机物质，并将滤液用减压方法浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.5(s，1H)，8.3(d，1H)，7.82(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.0(m，2H)，4.6(s，2H)，4.4(dd，2H)，4.41(d，1H)，4.2(d，1H)，3.5(m，2H)，3.21(m，1H)，3.0(m，1H)，1.64(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-104a-b。
实施例316：制备化合物编号II-105和II-105a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(500mg，1.49mmol)溶于10mL DCM中，并加入间氯过苯甲酸(383mg，2.24mmol)，将该混合物在RT下搅拌。用TLC和LCMS监测起始原料消耗完以后，将反应混合物浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到110mg的1-(2，8-二甲基-2-氧基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.25(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(bs，1H)，7.27(d，1H)，7.2(m，2H)，7.0(d,1H)，4.79(d,1H)，4.6(d，1H)，4.2(d，1H)，4.05(d，1H)，3.85(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.64(m，1H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-105a-b。
实施例317：制备化合物编号II-106和II-106a-b。
将1-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1，2,3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)乙醇(147mg，0.3848mmol)溶于1,4-二噁烷(15mL)，并向其中加入20％盐酸水溶液(15mL)。将该混合物在55℃下加热1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用EtOAc萃取(3x60mL)。将合并的有机层用水(15mL)以及随后用盐水(2x30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物经反相色谱纯化。产量：36.6mg(TFA盐)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.35(s，1H)，7.0(s，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，6.2(s，1H)，4.9(t，1H)，4.2(dd，2H)，3.55(d,1H)，3.4(d，1H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.39(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-106a-b。
实施例318：制备化合物编号II-108和II-108a-b。
向二甲基-氮杂咔啉(400mg，1.99mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(239mg，5.97mmol，60％)。在RT下搅拌10min后，将环氧化物(606mg，2.98mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚中重结晶(250mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.81(s，1H)，8.0(m，2H)，7.6(d，1H)，7.52(s，1H)，4.23(q，2H)，3.6(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，1H)，2.72(m，3H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-108a-b。
实施例319：制备化合物编号II-109和II-109a-b。
向6-氮杂-8-氯-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(400mg，1.8mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(217mg，5.42mmol，60％)。在RT下搅拌10min后，将环氧化物(552mg，2.71mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚中重结晶(340mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.8(s，1H)，8.15(s，1H)，8.0(d，1H)，7.68(s，1H)，7.6(d，1H)，4.23(q，2H)，3.6(d，1H)，3.5(d，1H)，2.8(m，3H)，2.72(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-109a-b。
实施例320：制备化合物编号II-110。
向3，6-二甲基-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(201mg，1.0mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入NaH(128.0mg，3.24mmol)在DMF(1mL)中的混悬液。在RT下搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(873mg，3.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并再继续搅拌3h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经硅胶快速色谱和10％MeOH-DCM纯化，得到3,6-二甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(190mg)。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：8.2(s，1H)，8.04(s，1H)，7.43(s，1H)，7.18(d，1H)，7.0(d，1H)，4.3(t，2H)，3.6(s，2H)，3.0(t，2H)，2.7(t，2H)，2.5(s，8H)，2.4(s，3H)。
实施例321：制备化合物编号II-111和II-111a-b。
将5-[2-(3，6-二甲基-5,6，7，8-四氢-1,6，9-三氮杂-芴-9-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲腈(600mg，1.729mmol)溶于叔丁醇(12mL)，加入粉碎的氢氧化钾(290mg，5.187mmol)，并将该混合物在80℃加热1h。用TLC和LCMS监测该反应。将反应混合物冷却至RT，真空除去溶剂，并将残余物用水稀释(20ml)，并用EtOAc萃取(2x75mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到100mg的5-[2-(3，6-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲酸酰胺。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.1(s，1H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.8(s，1H)，5.23(t，1H)，4.7(d，1H)，4.53(d，1H)，4.4(m，2H)，3.83(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，2H)，3.2(s，3H)，2.43(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-111a-b。
实施例322：制备化合物编号II-112和II-112a-d。
将2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(300mg，1.08mmol)溶于DMF(4mL)中。加入氢化钠(172mg，4.32mmol)，并将该混合物在RT下搅拌30min。将3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(733mg，5.43mmol)在1mLDMF中的溶液逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌5h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应物用冰猝灭，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层用水洗涤(2x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶100-200目，洗脱剂：6％MeOH在DCM中的溶液)，得到120mg的1-(2，6-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(外消旋物)，并随后经手性分离。1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.25(s，1H)，8.2(d，1H)，7.6(d，1H)，7.4(m，3H)，7.2(s，1H)，7.19(m，3H)，6.65(d，1H)，6.4(d，1H)，5.5(s，1H)，4.0(d，1H)，3.43(d，1H)，3.2(m，1H)，3.0(m，3H)，2.6(s，3H)，2.3(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-112a-b。
实施例323：制备化合物编号II-113和II-113a-d。
将2,6-二甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉(300mg，1.08mmol)溶于DMF(3mL)。加入氢化钠(172mg，4.32mmol)，并将该混合物在RT下搅拌30min。将4-环氧乙烷基-吡啶(657mg，5.43mmol)在1mL DMF中的溶液逐滴加入反应混合物中，将其在RT下搅拌5h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应物用冰猝灭，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(洗脱剂：10％MeOH在DCM中的溶液)，得到220mg的2-(2，6-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-9-基)-1-吡啶-4-基-乙醇(M6792，外消旋物)，并随后经手性分离。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.17(d，2H)，7.35(m，4H)，7.09(d，2H)，7.0(m，3H)，6.9(d，1H)，4.8(t，1H)，4.6(s，1H)，4.08(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-113a-b。
实施例324：制备化合物编号II-114和II-114a-b。
将1-(6-溴-吡啶-3-基)-2-(3，6-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-乙醇(2g，4.9mmol)溶于DMF(20mL)，并将该混合物用氮气冲扫。加入氰化锌(1.16g，9.9mmol)和Pd(PPh3)4(339mg，0。294mmol)，并将该混合物在150℃加热2h。用LCMS监测反应。将反应混合物在RT下冷却，用EtOAc稀释(250mL)，并过滤。将滤液用水洗涤(3x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到100mg的5-[2-(3，6-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6,9-三氮杂-芴-9-基)-1-羟基-乙基]-吡啶-2-甲腈。其随后进行手性分离。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.62(s，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H)，7.6(d，1H)，7.5(s，1H)，5.25(d，1H)，4.45(d，1H)，4.3(dd，1H)，3.55(dd，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，2H)，2.5(s，3H)，2.45(s，3H)，2.4(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-114a-b。
实施例325：制备化合物编号II-115和II-115a-d。
化合物编号II-115和II-115a-d是按照与化合物编号129和129a-d(实施例110)类似的方法制备，使用2,3,5,6,7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚作为起始原料。
实施例326：制备化合物编号II-116和II-116a-b。
在RT下向脱气的氮杂-烯丙基氰基醇(200mg，0.53mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(251mg，1.61mmol)在DCM(5mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(24mg，0.020mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌45min。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释，并分离有机层。将水层用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.68(d，2H)，7.6(d，2H)，5.2(dd，1H)，4.5(dd，1H)，4.45(s，2H)，4.33(dd，1H)，3.6(t，2H)，3.25(d，1H)，3.1(d，1H)，2.5(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-116a-b。
实施例327：制备化合物编号II-117和II-117a-b。
化合物编号II-II7和II-117a-b是按照与化合物编号5和5a-b(实施例5)类似的方法制备，使用2-氟-5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶作为环氧化物。
实施例328：制备化合物编号II-118和II-118a-b。
向冰冷却且搅拌过的8-氯-2-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.0g，3.84mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(60％，462mg，11.55mmol)。搅拌10min后，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(780mg，5.77mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层用水洗涤(5x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将产物在乙醚：己烷(50：50)中结晶，得到标题化合物(1.0g)。将该产物进一步经手性HPLC纯化，得到对映异构体II-118a和II-118b。1H NMR(CD3OD，二HCl盐)δ(ppm)：8.7(m，3H)，7.79(d，1H)，7.43(d，1H)，6.9(m，2H)，4.7(d，1H)，4.4(dd，2H)，4.15(t，1H)，3.95(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，2.4(m，4H)，1.9(m，3H)，1.8(d，3H)。
实施例329：制备化合物编号II-119。
向搅拌过的3,6-二甲基-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(201mg，1.0mmol)在NMP(3mL)的溶液中加入KOH粉末(392mg，7.0mmol)。在RT下搅拌10min后，将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(346mg，2.0mmol)加入反应混合物中，并再继续搅拌3h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层用水洗涤(5x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经反相HPLC纯化，得到3,6-二甲基-9-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]二吡啶(80mg)。1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：8.38(s，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(d，1H)，4.4(t，2H)，3.58(s，2H)，3.2(t，2H)，2.68(t，2H)，2.5(t，2H)，2.47(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例330：制备化合物编号II-120和II-120a-d。
将9-甲基-2,3，4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]氟(250mg，1.10mmol)溶于DMF(3mL)，加入氢化钠(221mg，5.53mmol)，并将该混合物在RT下搅拌5min。将2-(4-氟-苯基)-环氧乙烷(305mg，2.21mmol)在2mL DMF中的溶液逐滴加入反应混合物中，并在RT下搅拌16h。将反应物经TLC和LCMS监测。反应完成后，将该混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(100mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC并随后经手性HPLC纯化，得到190mg的1-(4-氟-苯基)-2-(9-甲基-1,2,3，4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-乙醇。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：7.32(d，1H)，7.3(s，1H)，7.1(t，2H)，7.0(m，3H)，5.08(t，1H)，4.4(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.6(m，2H)，3.45(m，1H)，3.0(d，1H)，2.6(m，2H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-120a-b。
实施例331：制备化合物编号II-121和II-121a-d。
将9-甲基-2,3,4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(150mg，0.66mmol)溶于DMF(2mL)中，加入氢化钠(79mg，1.98mmol)，并将该混合物在RT下搅拌5min。将2-(4-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷(201mg，1.32mmol)逐滴加入反应混合物中，并在RT下搅拌18h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱(中性氧化铝)用洗脱剂：-2％MeOH在DCM中的溶液洗脱，随后经手性HPLC纯化，得到77mg的2-(4-氟-苯基)-1-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a，6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-丙-2-醇。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，7.0(m，3H)，5.08(t，1H)，4.3(d，1H)，4.15(d，1H)，3.65(m，1H)，3.5(m，2H)，3.3(m，1H)，2.90(m，2H)，2.7(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，3H)，1.62(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-121a-b。
实施例332：制备化合物编号II-122和II-122a-d。
在0℃下向11-氮杂-10-甲基-2,3,5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(200mg，0.88mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入NaH(105mg，2.6mmol，60％在矿物油中的分散体系)，并将反应混合物搅拌10min。加入4-环氧乙烷基-吡啶(213mg，1.76mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。用LCMS监测反应。将反应混合物用MeOH(2mL)猝灭，减压浓缩，得到产物，将其经反相柱色谱纯化，得到39mg的产物，为游离碱。1HNMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.4(d，2H)，7.63(d，1H)，7.29(dd，2H)，6.95(t，1H)，5.0(t，1H)，4.3(m，3H)，3.21(m，1H)，2.9(m，4H)，2.7(m，1H)，2.57(s，3H)，2.52(m，1H)，1.9(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-122a-b。
实施例333：制备化合物编号II-123和II-123a-b。
将9-氯-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和7-氯-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.00g，8.5mmol)的混合物溶于DMF(15mL)。在0-10℃下加入氢化钠(1.708g，42.71mmol)，并在相同温度下搅拌15min，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2.309g，17.08mmol)逐滴加入反应混合物中，并将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(300mL)。将有机层用水洗涤(5x100mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物经反相柱色谱纯化，得到350mg的1-(7-氯-2,8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.68(m，3H)，7.95(m，1H)，7.29(d，1H)，6.9(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.38(m，2H)，4.32(dd，1H)，3.9(m，1H)，3.52(m，2H)，3.25(m，1H)，3.12(s，3H)，2.35(d，3H)，1.83(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-123a-b。
实施例334：制备化合物编号II-124和II-124a-b。
将9-氯-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和7-氯-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.00g，8.5mmol)的混合物溶于DMF(15mL)。在0-10℃下加入氢化钠(1.708g，42.71mmol)，并在相同温度下搅拌15min，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(2.309g，17.08mmol)逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(300mL)。将有机层用水洗涤(5x100mL)。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物经反相柱色谱纯化，得到35mg的1-(9-氯-2,8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(d，1H)，7.29(t，1H)，6.87(d，1H)，6.77(d，1H)，4.22(dd，2H)，3.99(q，2H)，2.73(m，4H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，1.66(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-124a-b。
实施例335：制备化合物编号II-125和II-125a-d。
在0℃下将8,10-二甲基-2,3,5,6,7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(700mg，2.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液搅拌5min。在0℃下缓慢加入NaH(580mg，14.60mmol)。搅拌10min后，加入4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(710mg，5.87mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌15h。将反应混合物倒入冰冷却的水(150mL)中，并用EtOAc萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水洗涤(6x300mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到半固体残余物，将其用己烷洗涤(3x20mL)。将残余物悬浮于乙醚中(30mL)搅拌1h。将该混悬液过滤，得到200mg的2-(8，10-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.79(d，2H)，8.03(d，2H)，7.13(s，1H)，6.82(s，1H)，5.22(dd，1H)，5.01(t，1H)，4.67(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.79(m，1H)，3.64(t，2H)，3.4(m，3H)，2.9(m，1H)，2.73(s，3H)，2.37(s，3H)，2.22(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-125a-b。
实施例336：制备化合物编号II-126和II-126a-b。
将9-氮杂-2-甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(160mg，0.88mmol)溶于DMF(8mL)。在0-10℃下加入氢化钠(63mg，2.64mmol)，并在相同温度下搅拌15min，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(480mg，3.55mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。用LCMS监测反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(4mL)，并蒸发溶剂，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到15mg的产物。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.51(s，1H)，8.3(d，1H)，8.13(d，1H)，7.83(d，1H)，7.57(d，1H)，7.31(t，1H)，6.99(t，1H)，4.33(dd，2H)，3.78(dd，2H)，3.0(m，1H)，2.85(m，1H)，2.75(m，2H)，2.53(s，3H)，1.69(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-126a-b。
实施例337：制备化合物编号11-127和II-127a-d。
将9-甲基-2,3，4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(150mg，0.66mmol)溶于DMF(1mL)，加入氢化钠(47mg，1.98mmol)，并将该混合物在RT下搅拌5min。将3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(143mg，1.06mmol)逐滴加入反应混合物中，并在RT下搅拌2h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(20mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱纯化(硅胶100-200目，洗脱剂：-15％MeOH在DCM中的溶液)，得到80mg的1-(9-甲基-1,2,3，4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇。1HNMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.66(dd，2H)，8.56(s，1H)，7.92(t，1H)，7.20(s，1H)，6.77(t，2H)，5.04(t，1H)，3.75(dd，2H)，3.72(m，2H)，3.6(m，1H)，3.44(m，2H)，3.22(d，1H)，2.75(m，1H)，2.73(s，3H)，2.16(m，3H)，1.8(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-127a-b。
实施例338：制备化合物编号II-128和II-128a-d。
将9-甲基-2,3,4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(200mg，0.88mmol)溶于DMF(3mL)，加入氢化钠(106mg，2.65mmol)，并在RT下搅拌15min。将2-甲基-5-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(263mg，1.76mmol)逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌3h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(20mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x60mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到200mg的1-(9-甲基-1，2，3，4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙-2-醇。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.5(d，1H)，8.3(s，1H)，7.79(d，1H)，7.22(s，1H)，6.82(s，2H)，5.03(t，1H)，4.38(dd，2H)，3.8(m，1H)，3.66(m，2H)，3.46(m，2H)，3.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)，1.77(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-128a-b。
实施例339：制备化合物编号II-129和II-129a-b。
将7-氮杂-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(160mg，0.88mmol)溶于DMF(8mL)。在0-10℃下加入氢化钠(63mg，2.64mmol)，并在相同温度下搅拌15min，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(480mg，3.55mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。用LCMS监测反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(4mL)，并蒸发溶剂，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到3mg的产物，为游离碱。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.39(s，1H)，8.36(d，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，4.4(dd，2H)，3.71(dd，2H)，3.0(m，1H)，2.9(m，1H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.52(s，3H)，1.72(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-129a-b。
实施例340：制备化合物编号II-130和II-130a-d。
向搅拌过的10-氯-2,3，5,6，7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(1.0g，4.06mmol)在DMF(50mL)的溶液中加入氢化钠(60％，406mg，10.15mmol)。搅拌10min后，将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(823mg，6.09mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层用水洗涤(5x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物将其用乙醇-己烷结晶，得到1.2g的1-(10-氯-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。1H NMR(CDCl3,游离碱)δ(ppm)：8.70(s，1H)，8.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.36(s，1H)，7.12(m，2H)，7.02(d，1H)，4.17(q，2H)，3.86(t，1H)，3.19(m，1H)，2.86(m，1H)，2.74(m，3H)，2.41(m，2H)，1.85(m，3H)，1.7(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-130a-d。
实施例341：制备化合物编号II-131和II-131a-d。
将9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(200mg，0.88mmol)溶于DMF(3ml)，加入氢化钠(106mg，2.65mmol)，并将该混合物在RT下搅拌15min。将3-环氧乙烷基-吡啶(214mg，1.76mmol)逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌3h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(20mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x60mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到60mg的2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡啶-3-基-乙醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.7(d，1H)，8.53(s，1H)，8.4(d，1H)，7.85(t，1H)，7.25(s，1H)，7.08(t，1H)，6.9(d，1H)，5.28(t，1H)，5.03(t，1H)，4.42(s，2H)，3.76(m，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，1H)，3.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.38(s，3H)，2.2(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-131a-d。
实施例342：制备化合物编号II-132和II-132a-d。
将1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-乙醇(45mg，0.119mmol)和47％HBr水溶液(4mL)在100℃下加热45min。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物冷却至RT，并用氨碱化，并用EtOAc萃取(2x25mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到20mg的4-(2-(2，3，5，6-四氢-10-甲基-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.43(d，1H)，7.23(m，2H)，7.05(t，1H)，6.7(m，1H)，6.5(d，1H)，4.79(m，1H)，4.3(m，2H)，3.9(m，2H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，2H)，3.1(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)，2.3(m，2H)，1.9(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-132a-b。
实施例343：制备化合物编号II-133。
向搅拌过的6,8，8-三甲基-6,7，8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]二吡啶(75mg，0.348mmol)在DMF(1.5mL)的溶液中加入氢化钠(42mg，1.0465mmol)。在RT下搅拌10min后，将三氟甲磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(304mg，1.046mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入反应混合物中，并在RT下继续搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1HNMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：8.42(s，1H)，8.31(d，1H)，7.7(d，1H)，7.57(d，1H)，7.1(d，1H)，7.0(t，1H)，4.5(t，2H)，3.63(s，2H)，3.2(t，2H)，2.57(s，8H)，1.42(s，6H)。
实施例344：制备化合物编号II-134和II-134a-b。
在0℃下向1,2，3，4，5，6-六氢-3，9-二甲基氮杂
Figure BDA0000398010060004311
并[4，5-b]吲哚(3g，14.01mmol)在DMF(40mL)的溶液中缓慢加入NaH(2.8g，70mmol，60％在矿物油中的分散体系)。将该溶液在0℃下搅拌10min。加入4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(3.8g，2.8mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌15h。将反应混合物倒入冰冷却的水中(300mL)，并用EtOAc萃取(2x200mL)。将有机层用水洗涤(5x200mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到油状残余物，将其经柱色谱用硅胶(100-200目)和10MeOH-DCM作为洗脱系统纯化，随后经手性制备型HPLC纯化，得到300mg的纯的产物。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.59(d，2H)，7.38(d，2H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，6.96(d，1H)，4.23(dd，2H)，2.89(m，2H)，2.75(m，4H)，2.6(m，2H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)，1.58(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-134a-b。
实施例345：制备化合物编号II-135和II-135a-b。
将3，9-二甲基-1,2，3，4，5，6-六氢氮杂
Figure BDA0000398010060004321
并[4，5-b]吲哚(1g，4.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液在RT下搅拌5min。加入NaH(60％，933mg，23.33mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌10min。将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(1.26g，9.34mmol)加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(200mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱用硅胶：100-200目和10％MeOH／DCM／1mL NH4OH洗脱纯化，得到600mg的1-(3，9-二甲基-2,3，4，5-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-6(1H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.74(s，1H)，8.54(d，1H)，7.71(d，1H)，7.26(s，1H)，7.27(m，1H)，7.19(d，1H)，6.96(d，1H)，4.26(dd，2H)，2.91(m，2H)，2.9(m，4H)，2.74(m，2H)，2.44(s，6H)，1.63(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-135a-b。
实施例346：制备化合物编号II-136和II-136a-b。
将5-(1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲腈(300mg，0.833mmol)、粉碎的KOH(140mg，2.499mmol)在12mL叔丁醇中的混合物在80℃加热2h。用TLC监测该反应。将反应混合物在RT下冷却，用盐水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，随后经手性HPLC纯化，得到5-(1-(1,2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.49(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(d，1H)，7.66(s，1H)，7.01(s，1H)，6.85(s，1H)，6.78bs(NH)，5.48s(OH)，4.16(dd，2H)，3.44(q，2H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-136a-b。
实施例347：制备化合物编号II-137和II-137a-b。
这些化合物按照与化合物编号55和55a-b类似的方法合成，使用3,6-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-1,2,6,9-四氮杂-芴，作为咔啉部分。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-137a-b。
实施例348：制备化合物编号II-138和II-138a-d。
将苄基保护的稠合咔啉化合物(70mg，0.16mmol)在HPLC等级MeOH(70mL)中的溶液在H-Cube中氢化。减压除去溶剂，得到油状残余物，将其经制备型HPLC纯化，得到3mg的所需化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.67(s，2H)，7.28(m，3H)，7.04(d，1H)，5.21(m，1H)，5.04(t，1H)，4.39(m，2H)，3.67(m，3H)，3.25(m，2H)，3.03(m，1H)，2.68(m，1H)，2.41(s，3H)，2.19(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-138a-d。
实施例349：制备化合物编号II-139和II-139a-d。
将2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(0.4g，0.69mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中加入1N HCl(1mL)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到11.30mg的1-(1H-咪唑-2-基)-2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙醇。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.44(s，2H)，7.27(s，1H)，7.13(d，1H)，6.99(d，1H)，5.37(t，1H)，5.1(m，1H)，4.56(dd，1H)，4.46(dd，1H)，3.67(m，3H)，3.42(m，1H)，3.24(m，2H)，2.7(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，3H)。
实施例350：制备化合物编号II-140和II-140a-d。
在0℃下向搅拌过的化合物2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇(400mg，0.69mmol)在MeOH(10mL)的溶液中加入1N HCl(1mL)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用EtOAc萃取(50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到1-(1H-咪唑-5-基)-2-(10-甲基-2，3，5，6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙醇(12mg)，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.4(s，1H)，7.27(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.18(t，1H)，5.04(m，1H)，4.39(m，2H)，3.67(m，3H)，3.42(m，2H)，3.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-140a-d。
实施例351：制备化合物编号II-141和II-141-a-b。
向2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(90mg，0.466mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(60％，33mg，1.44mmol)。搅拌10min后，将5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)烟酸甲酯(1.09g，12.4mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌16h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将水层冷冻干燥并用反相HPLC纯化，得到10mg的5-(1-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-3-甲酸。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.9(d，1H)，8.7(d，1H)，8.57(d，1H)，7.11(s，1H)，6.74(d，2H)，4.67(dd，1H)，4.33(m，2H)，4.29(dd，1H)，3.9(t，1H)，3.6(m，2H)，3.2(m，1H)，3.11(s，3H)，2.3(s，3H)，1.79(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-141a-b。
实施例352：制备化合物编号II-142和II-142a-b。
将2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(40mg，0.200mmol)溶于1ml DMF。在0℃下加入氢化钠(24mg，0.600mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌10min。历经10min逐滴加入5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)噁唑(35mg，0.280mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应物经TLC和LCMS监测。将冰冷却的水加入反应混合物中，并随后用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x10mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到20mg的1-(1，2，3，4-四氢-2，8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(噁唑-5-基)丙-2-醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.18(s，1H)，6.97(d，1H)，6.92(d，1H)，6.8(s，1H)，4.7(m，1H)，4.35(m，3H)，3.9(m，1H)，3.56(m，1H)，3.25(m，2H)，3.09(s，3H)，2.37(s，3H)，1.58(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-142a-b。
实施例353：制备化合物编号II-143和II-143a-b。
将2-(2-氯吡啶-3-基)-1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇(100mg，0.277mmol)和粉碎的氢氧化钾(106mg，1.89mmol)在3mL叔丁醇中的溶液在90℃加热4h。将反应混合物用TLC和LCMS监测。将反应混合物在RT下冷却，用100mL盐水溶液稀释，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到35mg的3-(1-(1,2,3，4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-羟基丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.79(d，1H)，7.35(m，2H)，7.17(s，1H)，6.93(d，1H)，6.34(t，1H)，4.61(d，2H)，4.3(d，2H)，3.9(m，1H)，3.8(m，1H)，3.36(m，2H)，3.1(s，3H)，2.37(s，3H)，1.51(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-143a-b。
实施例354：制备化合物编号II-144。
向6-甲基-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(200mg，1.068mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入NaH(128.0mg，3.24mmol)在DMF(1mL)中的混悬液。RT下搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(932mg，3.204mmol)在DMF(1mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并再继续搅拌3h。用TLC和NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释(20mL)，并用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水洗涤(3x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质，将其经硅胶快速色谱用10％MeOH-DCM洗脱纯化，得到6-甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6，7,8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(90mg)，为游离碱，将该游离碱用HCl的乙醇溶液处理转化为三HCl盐。1H NMR(CD3OD，三HCl盐)δ(ppm)：8.76(s，1H)，8.40(m，3H)，7.80(d，1H)，7.50(t，1H)，4.90-4.70(m，3H)，4.42(m，1H)，3.95(m，1H)，3.66(m，1H)，3.42-3.30(m，4H)，3.15(s，3H)，2.76(s，3H)。
实施例355：制备化合物编号II-145和II-145a-b。
将2,8，9-三甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(400mg，1.86mmol)在4mL DMF中的溶液冷却至0℃，并在相同温度下分批加入氢化钠(224mg，5.60mmol)。将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(504mg，3.73mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，并在RT下搅拌12h。起始原料消耗完毕后，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其用乙醚和己烷结晶，得到400mg的2-(吡啶-3-基)-1-(2，8，9-三甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇。1H NMR(DMSO，游离碱)δ(ppm)：8.59(s，1H)，8.42(d，1H)，7.73(d，1H)，7.31(t，1H)，7.1(d，1H)，6.73(d，1H)，4.11(dd，2H)，3.74(s，2H)，3.4(m，2H)，2.6(m，2H)，2.37(s，6H)，2.22(s，3H)，1.5(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-145a-b。
实施例356：制备化合物编号II-146和II-146a-d。
将2,3，8-三甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(214mg，1mmol)溶于DMF(3mL)，在0℃下分批加入NaH(80mg，3.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。在0℃下逐滴加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(270mg,2mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌10min，并在RT下搅拌16h。经LCMS监测反应完全。将反应混合物缓慢倒在碎冰上，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将有机层用水洗涤(7x40mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到23mg的2-(吡啶-3-基)-1-(2,3，8-三甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.73(s，1H)，8.47(d，1H)，7.2(d，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，2H)，6.90(d，1H)，4.15(dd，2H)，3.78(dd，1H)，3.6(dd，1H)，2.9(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.4(s，3H)，1.6(s，3H)，1.14(d，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-146a-d。
实施例357：制备化合物编号II-147和II-147a-d。
在0℃下向8-氯-2,3-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.13mmol)在4mL DMF的溶液中加入氢化钠(256mg，6.40mmol)，并搅拌10min。加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(432mg，3.20mmol)，并将该混合物在RT下搅拌12h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，将其在正己烷中结晶，得到350mg的1-(8-氯-2,3-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.72(s，1H)，8.47(d，1H)，7.52(d，1H)，7.23(s，1H)，6.94(m，3H)，4.10(dd，2H)，3.65(m，1H)，3.40(m，1H)，2.86(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(m，1H)，1.62(s，3H)，1.07(d，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-147a-b。
实施例358：制备化合物编号II-148和II-148a-b。
在0℃下向2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(700mg，3.5mmol)在3mL DMF的溶液中加入氢化钠，并搅拌10min。加入4-氯-3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(888mg，5.25mmol)在2mL DMF中的溶液，并在RT下搅拌12h。将反应物经TLC和LCMS监测。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并在乙醚中结晶，得到所需化合物(700mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：9.1(s，1H)，8.43(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.25(d，1H)，6.97(d，1H)，4.7(d，1H)，4.23(d，1H)，3.63(m，2H)，2.8(m，2H)，2.75(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，1.71(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-148a-b。
实施例359：制备化合物编号II-149和II-149a-d。
将9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a,6,7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(700mg，3.0mmol)溶于DMF(7mL)，并在0℃下分批加入氢化钠(360mg，9.0mmol)，并搅拌10min。将2-(4-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷(720mg，4.8mmol)在3mL DMF中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物用冰冷却的水猝灭，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x75mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(100-200目)，使用洗脱剂5％MeOH在DCM中的溶液，得到520mg的2-(4-氟-苯基)-1-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a，6，7-三氮杂环戊二烯并[c]芴-6-基)-丙-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43s(OH)，7.37(t，2H)，6.93(t，2H)，4.37(d，1H)，4.22(d，1H)，4.04(t，1H)，3.23(dd，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.42(s，3H)，2.3(m，1H)，1.84(m，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-149a-d。
实施例360：制备化合物编号II-150和II-150a-d。
将2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(350mg，1mmol)、甲醛(37％，0.89g，10mmol)和甲酸(922mg，20mmol)在100℃下搅拌12h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用DCM萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到25mg的2-(9-(羟基甲基)-2,8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.56(d，2H)，7.29(d，2H)，7.12(d，1H)，6.98(d，1H)，4.9(dd，1H)，4.79(q，2H)，4.13(m，2H)，3.78(d，1H)，3.72(d，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.67(m，2H)，2.49(s，3H)，2.32(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-150a-d。
实施例361：制备化合物编号II-151和II-151a-d。
将2，8-二甲基-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-4-醇(500mg，2.314mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至0℃。分批加入NaH(0.462mg，11.57mmol)，并搅拌5min。逐滴加入3-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶(620mg，4.629mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。将反应物用冰水猝灭，并用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到900mg粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到产物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.57(m，2H)，8.48(m，1H)，7.85(m，1H)，7.21(s，1H)，6.78(d，1H)，6.64(m，1H)，5.72(m，1H)，4.66(t，2H)，4.45(d，1H)，4.30(d，1H)，3.78(m，2H)，3.16(s，3H)，2.31(s，3H)，1.87(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-151a-b。
实施例362：制备化合物编号II-152和II-152a-d。
将1，2，8-三甲基-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.3mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在0℃下搅拌5min。在0℃下缓慢加入NaH(279mg，6.97mmol)。搅拌10min后，加入3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(630mg，4.6mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并将反应混合物在RT下搅拌18h。将反应混合物倒入冰冷却的水(50mL)中，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(6x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到半固体残余物将其用己烷洗涤(3x20mL)，得到350mg的产物，将其经手性反相柱色谱纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.74(s，1H)，8.49(d，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，1H)，7.07(m，2H)，6.90(d，1H)，4.16(dd，2H)，3.72(m，1H)，2.97(m，1H)，2.69(m，2H)，2.47(s，3H)，2.44(m，1H)，2.42(s，3H)，1.66(s，3H)，1.42(d，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-152a-d。
实施例363：制备化合物编号II-153和II-153a-b。
将1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1g，2.99mmol)在甲醛(37％，5.69mL，59.6mmol)和甲酸(2.25mL，59.6mmol)中的溶液在100℃下搅拌24h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到纯的化合物(100mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.5(d，1H)，7.8(d，1H)，7.23(m，1H)，7.15(d，1H)，6.94(d，1H)，4.80(q，2H)，4.19(dd，2H)，4.17(m，2H)，3.0(m，4H)，2.6(s，3H)，2.47(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-153a-b。
实施例364：制备化合物编号II-154和II-154a-b。
将1-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(1g，2.99mmol)在甲醛(37％，5.69mL，59.6mmol)和甲酸(2.25mL，59.6mmol)中的溶液在100℃下搅拌24h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到纯的化合物(100mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.42(d，1H)，7.6(d，1H)，7.1(s，1H)，6.9b(s，2H)，4.7(s，2H)，4.1(q，2H)，3.9(s，2H)，2.9(m，3H)，2.8(m，1H)，2.6(s，3H)，2.39(s，3H)，1.6(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-154a-b。
实施例365：制备化合物编号II-209。
将2-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(0.1g，0.313mmol)在6mL DCM中的溶液冷却至0℃，逐滴加入DAST(0.062mL，0.47mmol)，并将该混合物在RT下搅拌2h。用LCMS监测反应。反应完全后，加入DCM(10mL)，并将反应物用饱和NaHCO3溶液猝灭。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干。将粗产物经制备型HPLC纯化，得到40mg的所需化合物，为TFA盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.61(d，2H)，7.15-7.2(m，3H)，6.83-6.95(m，2H)，4.5(t，2H)，3.6(s，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.6-2.45(m，5H)，2.4(s，3H)。
实施例366：制备化合物编号II-210和II-210a-b。
向冰冷却且搅拌过的1-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并(4，3-b)吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)-丙-2-醇(500mg，1.418mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(0.374mL，2.85mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌1h。将DCM层稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将残余物经反相HPLC纯化。1H NMR(DMSO，草酸盐)δ(ppm)：7.45(m，2H)，7.30(d，1H)，7.18(m，3H)，6.90(d，1H)，4.50(m，2H)，4.30(s，2H)，3.40(m，2H)，3.05(m，1H)，2.85(s，3H)，2.78(m，1H)，2.38(s，3H)，1.65(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-210a-b。
实施例367：制备化合物编号II-211和II-211a-b。
向冰冷却且搅拌过的1-(8-氯-1,2，3，4-四氢-2-甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇(500mg，1.3mmol)在DCM(50mL)的溶液中逐滴加入DAST(443mg，2.6mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3x30mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用反相HPLC纯化，得到8-氯-5-(2-氟-2-(4-氟苯基)丙基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H-NMR(DMSO-d6，草酸盐)δ(ppm)：7.50(s，1H)，7.40(m，3H)，7.18(t，2H)，7.05(d，1H)，4.60(m，2H)，4.25(m，2H)，3.05(m，2H)，2.85(s，3H)，2.70(m，2H)，1.65(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-211a-b。
实施例368：制备化合物编号II-212和II-212a-b。
将1-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(500mg，1.492mmol)溶于20mL DCM，冷却至0℃，并在相同温度下逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(720mg，4.477mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并搅拌1h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机层用碳酸氢盐和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到60mg的5-(2-氟-2-吡啶-3-基-丙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.61(s，1H)，8.56(d，1H)，7.55(d，1H)，7.23(d，1H)，7.16(s，1H)，7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，4.3(m，2H)，3.8(dd，2H)，2.96(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m，1H)，2.58(s，3H)，2.41(s，3H)，1.75(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-212a-b。
实施例369：制备化合物编号II-213和II-213a-b。
将1-(8-羟基甲基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-3-基-丙-2-醇(700mg，1.99mmol)溶于70mL DCM，并冷却至0℃。在相同温度下逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(800mg，4.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并搅拌45min。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到14mg的[5-(2-氟-2-吡啶-3-基-丙基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(s，1H)，8.57(d，1H)，7.6(d，1H)，7.35(s，1H)，7.2(m，1H)，7.125(m，2H)，4.72(s，2H)，4.3(m，2H)，3.6(q，2H)，2.8(m，1H)，2.7(dd，2H)，2.6(m，1H)，2.52(s，3H)，1.75(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-213a-b。
实施例370：制备化合物编号II-215。
向搅拌过的6,8，8-三甲基-6,7，8，9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]二吡啶(75mg，0.348mmol)在DMF(1.5mL)的溶液中加入氢氧化钾(156mg，2.784mmol)。在RT下搅拌10min后，将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(181mg，1.046mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入反应混合物中，并在RT下继续搅拌24h，随后在80℃搅拌48h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将有机层用水洗涤(2x20mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.48(s，1H)，8.3(d，1H)，7.97(d，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，7.2(t，1H)，4.6(m，3H)，4.3(m，1H)，3.5(d，2H)，3.38(bs，2H)，3.2(s，3H)，1.6(s，6H)。
实施例371：制备化合物编号II-220和II-220a-b。
将2,7,8-三甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(400mg，1.86mmol)溶于DMF(4mL)，冷却至0℃，并在相同温度下分批加入氢化钠(224mg，5.60mmol)。将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(504mg，3.73mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入反应混合物中，并在RT下搅拌12h。起始原料消耗完毕后，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(3x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其用乙醚和己烷结晶，得到400mg2-(吡啶-3-基)-1-(2，7，8-三甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)丙-2-醇。1H NMR(DMSO，游离碱)δ(ppm)：8.60(s，1H)，8.4(d，1H)，7.7(d，1H)，7.28(t，1H)，7.06(s，1H)，7.01(s，1H)，4.11(dd，2H)，3.41(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22(s，6H)，1.5(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-220a-b。
实施例372：制备化合物编号II-221和II-221a-b。
在氮气中在0℃下向3-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙腈(50mg，0.1515mmol)在无水THF(4mL)的溶液中加入LiAlH4(17mg，0.4545mmol)。加完后，将反应混合物在RT下搅拌1h。用LCMS监测反应进度。反应完成后，逐滴加入0.5mL水，并随后用0.5mL NaOH溶液猝灭过量的LiAlH4。将反应混合物蒸发，并将该粗产物经制备型HPLC纯化。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.36(d，2H)，7.35(m，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，1H)，6.72b(s，2H)，4.23(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.59(m，3H)，3.15(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.77(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.1(m，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-221a-b。
实施例373：制备化合物编号II-222和II-222a-b。
将4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸甲酯(1.5g，3.9mmol)溶于THF(50mL)，并冷却至-78℃，在氮气中逐滴加入叔丁基锂(16％戊烷溶液)(6mL，15.13mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌90min。起始原料消耗完毕后，将反应混合物用氯化铵溶液猝灭，并将反应混合物放至RT，并用EtOAc萃取(3x100mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.7g粗的6-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2,2-二甲基-5-吡啶-4-基-己-3-酮。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，2H)，7.31(d，1H)，7.19(s，1H)，7.1(d，1H)，6.93(d，2H)，4.25(dd，1H)，3.9(t，2H)，3.8(m，1H)，3.67(dd，1H)，2.87(m，3H)，2.71(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.1(m，1H)，1.21s(9H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-222a-b。
实施例374：制备化合物编号II-223和II-223a-b。
将4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁-3-烯酸甲酯(100mg，0.266mmol)溶于MeOH(10mL)，并加入10％无水Pd／C(50mg)，并在RT下用氢气冲扫反应混合物12h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其在乙醚-己烷中重结晶，得到50mg的4-(2，8-二甲基-1，2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸甲酯。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.47(d，2H)，7.18(s，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，3H)，4.22(dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.7(m，2H)，3.57(s，3H)，3.5(dd，1H)，2.74(m，3H)，2.71(m，2H)，2.49(s，3H)，2.43(s，3H)，2.2(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-223a-b。
实施例375：制备化合物编号II-224和II-224a-b。
将4-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸甲酯(300mg，0.795mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴加入LiAlH4(93mg,2.37mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌30min。起始原料消耗以后，将反应混合物冷却至-78℃。加入0.2mL水和0.2mL的15％NaOH溶液，并将反应混合物放至RT，并用THF稀释，并过滤。将滤液浓缩，并将该粗产物经硅胶柱(100-200目)用洗脱剂2％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化，得到69mg的4-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁-1-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.48(d，2H)，7.18(s，1H)，7.1(d，1H)，7.01(d，2H)，6.97(d，1H)，4.2(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.64(d，1H)，3.56(m，2H)，3.4(m，2H)，2.7(m，3H)，2.4(m，1H)，2.5(s，3H)，2.43(s，3H)，1.94(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-224a-b。
实施例376：制备化合物编号II-225和II-225a-b。
向化合物3-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙酸(250mg，0.7mmol)在THF的溶液中加入LiAlH4(81.6mg，2.1mmol)，并将所得反应混合物在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应物在0℃下用NaOH(0.5mL)、水(3mL)猝灭，并用DCM萃取(3x25mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到纯的化合物(30mg)。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，2H)，7.28b(s，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，6.78(d，2H)，4.4bs(OH)，4.3(m，1H)，4.0(m，1H)，3.62(d，1H)，3.42(m，3H)，3.1(dd，1H)，2.7(m，3H)，2.46(m，1H)，2.43(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-225a-b。
实施例377：制备化合物编号II-226和II-226a-b。
将4-(2，8-二甲基-1,2,3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸甲酯(400mg，1.06mmol)溶于THF(20mL)中，并在氮气中逐滴加入甲基氯化镁(3M的THF溶液)(2mL，6.3mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。起始原料消耗以后，将反应混合物用氯化铵溶液猝灭，并将反应混合物用EtOAc萃取(3x1mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到4mg粗的5-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-甲基-4-吡啶-4-基-戊-2-醇。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.43(d，2H)，7.16(s，1H)，7.14(d，1H)，6.99(d，3H)，4.3(dd，1H)，3.98(d，1H)，3.9(dd，1H)，3.8(d，1H)，3.5(m，1H)，3.15(dd，1H)，2.84(m，3H)，2.59(s，3H)，2.42(s，3H)，2.3(dd，1H)，1.85(dd，1H)，1.15(s，3H)，1.2(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-226a-b。
实施例378：制备化合物编号II-227和II-227a-d。
将6-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2，2-二甲基-5-吡啶-4-基-己-3-酮(4mg，.99mmol)溶于MeOH(3mL)。在氮气中加入硼氢化钠(263mg，6.9mmol)。将反应混合物在6℃加热8h。起始原料消耗以后，将反应混合物浓缩，并加入2N HCl(pH-酸性)，并用DCM萃取(2x2mL)除去杂质。将水层用饱和碳酸氢盐溶液碱化，并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到35mg的6-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2，2-二甲基-5-吡啶-4-基-己-3-醇。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.44(d，2H)，7.15(s，1H)，7.0(d，1H)，6.94(d，1H)，6.92(d，2H)，4.25(dd，1H)，4.0(dd，1H)，3.64(d，1H)，3.51(m，2H)，2.88(dd，1H)，2.73(t，1H)，2.58(m，1H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.2(m，1H)，2.02(t，1H)，1.71(t，2H)，0.837s(9H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体II-227a-b。
实施例379：制备化合物编号II-229和II-229a-b。
将4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸(175mg，0.482mmol)溶于DCM(5mL)，加入氯化铵(51mg，0.964mmol)、PYBOP(300mg，0.578mmol)和三乙胺(0.69mL，4.82mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。用LC-MS监测反应进度。反应完全后，将反应混合物浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到45mg的4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酰胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.6(d，2H)，7.8(d，2H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，6.9(d，1H)，4.63(t，1H)，4.5(m，1H)，4.4(m，1H)，4.3(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.85(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，1H)，3.1(s，3H)，3.0(m，1H)，2.9(m，2H)，2.4(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-229a-b。
实施例380：制备化合物编号II-230和II-230a-b。
将4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁酸(130mg，0.358mmol)溶于DCM(5mL)，加入二甲基胺盐酸化物(57mg，0.716mmol)、PYBOP(223mg，0.429mmol)和三乙胺(0.51mL，3.58mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。用LC-MS监测反应进度。反应完全后，将反应混合物浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到77mg的4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基-3-吡啶-4-基-丁酰胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.56(d，2H)，7.28(d，2H)，7.19(s，1H)，7.17(d，1H)，6.94(d，1H)，4.63(dd，1H)，4.54(dd，1H)，4.39(d，1H)，4.37(t，1H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，3.3(m，1H)，3.1(s，6H)，3.0(d，3H)，2.9(m，2H)，2.8(d，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-230a-b。
实施例381：制备化合物编号TT-231和II-231a-b。
将甲磺酸4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁基酯(200mg，0.468mmol)在10mL氨水中的溶液在100℃下加热1h。用TLC监测反应进度。起始原料消耗以后，将反应混合物干燥，并将粗产物经反相色谱纯化，得到33mg的4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁基胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.5(d，2H)，7.5(m，2H)，7.25(d，1H)，7.24(s，1H)，7.05(t，1H)，4.6(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(m，1H)，4.23(t，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.08(d，3H)，2.8(m，2H)，2.7(m，2H)，2.4(s，3H)，2.25(m，1H)，2.2(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-231a-b。
实施例382：制备化合物编号II-232和II-232a-b。
将甲磺酸-4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁基酯(200mg，0.468mmol)在10mL的40％二甲基胺水溶液中的溶液在100℃下加热1h。用TLC监测反应进度。起始原料消耗以后，将反应混合物干燥，并将粗产物经反相色谱纯化，得到170mg的[4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-3-吡啶-4-基-丁基]-二甲基-胺，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.57b(s，2H)，7.65(dd，2H)，7.23(d，1H)，7.21(s，1H)，6.99(d，1H)，4.62(m，1H)，4.48(m，1H)，4.42(m，1H)，4.26(t，lH)，3.81(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，1H)，3.1(m，1H)，3.0(s，3H)，2.9(m，2H)，2.83(s，6H)，2.4(m，1H)，2.38(s，3H)，2.29(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-232a-b。
实施例383：制备化合物编号II-240。
向氮杂-甲基咔啉(50mg，0.248mmol)、4-乙烯基吡啶(49.6mg，0.472mmol)、叔丁基溴化铵(79.8mg，0.248mmol)中加入50％氢氧化钠溶液(2mL)，并将反应混合物在95℃加热1.5h。将反应混合物用TLC和LCMS监测。将反应混合物用EtOAc萃取(2x25mL)。将合并的有机层用水洗涤(2x20mL)，并用无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并经反相色谱纯化。产量：19.20mg。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.38(d，2H)，8.0(s，1H)，7.63(s，1H)，7.1(d，2H)，4.4(t，2H)，3.8(s，2H)，3.15(t，2H)，3.0(t，2H)，2.75(t，2H)，2.61(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例384：制备化合物编号II-241和II-241a-b。
将氮杂-咔啉(100mg，0.53mmol)溶于DMF(8mL)。在0-10℃下加入氢化钠(38mg，1.59mmol)，并在相同温度下搅拌15min。将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(254mg，2.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。用LCMS监测反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(4mL)，并蒸发溶剂，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到10mg的产物。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.41(d，2H)，8.19(d，1H)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H)，7.06(m，1H)，5.04(t，1H)，4.6(m，1H)，4.33(m，2H)，3.76(dd，2H)，2.9(m，4H)，2.5(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-241a-b。
实施例385：制备化合物编号II-242和II-242a-b。
将氮杂-咔啉(300mg，1.60mmol)溶于DMF(8mL)。在0-10℃下加入氢化钠(153mg，6.4mmol)，并在相同温度下搅拌15min，将4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(769mg，6.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。用LCMS监测反应。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(4mL)，并蒸发溶剂，得到粗产物，将其经反相柱色谱纯化，得到8mg的产物。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.5(s，1H)，8.43(d，2H)，8.01(d，1H)，7.4(d，1H)，7.38(d，2H)，5.07(t，1H)，4.4(m，2H)，3.68(s，2H)，3.3(s，2H)，2.85(m，4H)，2.45(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-242a-b。
实施例386：制备化合物编号II-243和II-243a-b。
将5-[2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6,7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-乙基]-吡啶-2-甲酸(400mg，1.063mmol)溶于15mL DCM中，并在0℃下冷却。加入草酰氯(669mg，5.315mmol)和催化量的DMF，并将反应混合物在RT下搅拌1h。用LCMS监测反应。将反应混合物浓缩，并在0℃加入氨水。将反应混合物加温至RT，并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到2.5mg的5-[2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6,7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-乙基]-吡啶-2-甲酸酰胺，为TFA盐。1H NMR TFA：-CD3OD：8.2(s，2H)，7.95(d，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，5.0(t，1H)，4.6(m，2H)，3.62(m，1H)，3.5(m，2H)，3.3(m，3H)，2.8(d，1H)，2.63(m，2H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.1(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-243a-b。
实施例387：制备化合物编号II-244和II-244a-b。
将9-甲基-2,3,4,5,6,10c-六氢-1H-3a，6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(250mg，1.10mmol)、4-乙烯基-吡啶(347mg，3.30mmol)、叔丁基溴化铵(355mg，1.10mmol)装入螺旋盖瓶中，并加入60％氢氧化钠溶液(5mL)，并加热至100℃持续12h。将反应物经TLC和LCMS监测。将反应混合物用25mL水稀释，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤(25mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得粗产物经反相色谱纯化，得到85mg的9-甲基-6-(2-吡啶-4-基-乙基)-2,3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a,6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴，为甲酸盐(该产物为外消旋物，将其经手性制备型HPLC纯化，得到产物II-244a和产物II-244b，为游离碱)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.45(d，2H)，8.17(s，1H)，7.56(s，1H)，6.91(d，2H)，4.5(m，1H)，4.42(t，1H)，4.35(m，1H)，3.26(m，2H)，3.16(m，5H)，2.81(m，1H)，2.45(m，1H)，2.41(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，1H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-244a-b。
实施例388：制备化合物编号II-245和II-245a-b。
将氮杂二环咔啉(0.2g，0.8mmol)、乙烯基吡嗪(0.375g，3.5mmol)和叔丁基溴化铵(0.855g，2.6mmol)在50％NaOH溶液(2mL)中的混悬液在100℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，将有机层用水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到2.4mg的所需化合物。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.1(s，1H)，8.06(s，1H)，7.7(s，1H)，5.1(m，1H)，4.64(t，2H)，3.7(m，4H)，3.03(t，2H)，2.7(m，2H)，2.45(s，3H)，2.15(m，4H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-245a-b。
实施例389：制备化合物编号II-246.
向7，10-二氯-1,2，3，4，5，6-六氢-3-甲基氮杂
Figure BDA0000398010060004491
并[4，5-b]吲哚(200mg，0.746mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(90mg，2.25mmol)。在60℃搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(543mg，1.86mmol)加入反应混合物中，并将反应混合物在相同温度下搅拌40min。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经反相HPLC纯化，得到7，10-二氯-1,2，3，4，5,6-六氢-3-甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)氮杂并[4，5-b]吲哚。1H NMR TFA：-CD3OD：8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.75(d，1H)，7.0(q，2H)，4.8(m，1H)，4.0(m，1H)，3.8(m，2H)，3.4(m，3H)，3.3(m，2H)，3.2(t，3H)，3.0(s，3H)，2.7(s，3H)。
实施例390：制备化合物编号II-247。
向9-溴-6-氯-2,3，4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，1.67mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.2g，4.2mmol)加入反应混合物中，并在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到9-溴-6-氯-2,3，4,5-四氢-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.39(s，1H)，8.12(d，1H)，7.66(d，1H)，7.26(d，1H)，7.1(d，1H)，4.67(m，4H)，3.7(m，2H)，3.27(t，2H)，3.18(m，2H)，3.15(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例391：制备化合物编号II-248。
向9-氯-6-氟-2,3,4,5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.1mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(252mg，6.3mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.5g，5.25mmol)加入反应混合物中，并在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到9-氯-6-氟-2,3，4,5-四氢-2-甲基-5-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA)δ(ppm)：8.37(s，1H)，8.12(d，1H)，7.73(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.86(t，1H)，5.1(m，1H)，4.57(t，2H)，4.56(m，1H)，3.85(m，1H)，3.6(m，1H)，3.27(m，3H)，3.2m(2，H)，3.1(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例392：制备化合物编号II-249。
向5,8-二氯-2,3，4,9-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg，0.78mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(94mg，2.36mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(572mg，1.96mmol)加入反应混合物中，并在相同温度下搅拌40min。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经反相HPLC纯化，得到5,8-二氯-2,3，4，9-四氢-2-甲基-9-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.43(s，1H)，8.18(d，1H)，7.74(d，1H)，7.09(d，1H)，7.04(d，1H)，4.79(t，2H)，4.65b(s，1H)，3.62b(s，1H)，3.5(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(t，2H)，3.16(s，3H)，2.75(s，3H)。
实施例393：制备化合物编号II-250。
向6，9-二氟-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(550mg，2.42mmol)在DMF(3.5mL)的溶液中加入氢化钠(300mg，7.4mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.8g，6.1mmol)加入反应混合物中，将其在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化(540mg，TFA盐)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.35(s，1H)，8.13(d，1H)，7.73(d，1H)，6.7(m，2H)，4.8(m，1H)，4.57(t，2H)，4.5(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.35(m，2H)，3.19(m，2H)，3.13(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例394：制备化合物编号II-251。
向6，9-二溴-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(800mg，2.32mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(0.279g，6.9mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.7g，5.8mmol)加入反应混合物中，将其在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化(460mg，TFA盐)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.18(d，1H)，7.72(d，1H)，7.28(d，1H)，7.18(d，1H)，5.2(m，2H)，4.6(m，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，4H)，3.15(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例395：制备化合物编号II-252。
向6-溴-9-氯-2,3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，1.67mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入氢化钠(120mg，5.0mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.2g，4.19mmol)加入反应混合物中，将其在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化(279mg，TFA盐)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.43(s，1H)，8.14(d，1H)，7.7(d，1H)，7.35(d，1H)，7.03(d，1H)，5.0(m，2H)，4.6(m，2H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.27(t，2H)，3.22(t，2H)，3.14(s，3H)，2.7(s，3H)。
实施例396：制备化合物编号II-253。
向6-氯-9-氟-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(500mg，2.1mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入氢化钠(252mg，6.3mmol)。在60℃下搅拌30min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基酯(1.5g，5.25mmol)加入反应混合物中，将其在相同温度下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化(463mg，TFA盐)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.42(s，1H)，8.15(d，1H)，7.7(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，4.8(m，2H)，4.5(m，2H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.3(t，2H)，3.2(t，2H)，3.1(s，3H)，2.7(s，3H)。
实施例397：制备化合物编号II-255和II-255a-b。
将3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-羟基-2-(吡啶-4-基)丙腈.二HCl盐(500mg，1.19mmol)溶于500mL乙醇中。在70mbar在70℃(Ra／Ni作为催化剂)条件下将该溶液通过H-Cube。经LCMS检测产物形成。将该溶剂减压浓缩。将粗产物经反相柱色谱纯化，得到1-氨基-3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇(31mg)，为TFA盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.61(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(d，1H)，7.18(s，1H)，6.95(d，1H)，4.17(dd，2H)，3.68(q，2H)，3.2(d，1H)，3.1(m，1H)，2.76(m，3H)，2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.43(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-255a-b。
实施例398：制备化合物编号II-256和II-256a-b。
将醇(2g，6.2mmol)在THF(150mL)中的溶液在-78℃下冷却，加入NaH(0.3g，12.4mmol，60％在矿物油中的分散体系)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30min。缓慢加入丙烯酸甲酯(2.1g，31.1mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h，并在RT下进一步搅拌2h。将反应混合物用水猝灭(60mL)，并用EtOAc萃取(2x60mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，将其经柱色谱用中性氧化铝和1-2％MeOH-DCM系统作为洗脱剂纯化，得到0.8g纯的所需酯。在RT下向酯(0.2g，0.49mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入1NLiOH(1mL)，并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩至干，得到粗产物，将其经反相制备型HPLC纯化，得到108mg纯的产物。1H NMR(CD3OD，TFA)δ(ppm)：8.66(d，2H)，7.8(d，2H)，7.23(s，1H)，7.1(d，1H)，7.0&6.9(d，1H)，4.8(m，1H)，4.7(m，1H)，4.4(m，3H)，3.85(m，1H)，3.6(m，2H)，3.45(m，1H)，3.24(m，4H)，3.12(s，3H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-256a-b。
实施例399：制备化合物编号II-257和II-257a-b。
将2，8-二甲基-5-((2-(吡啶-3-基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2,3，4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.3mmol)在20％TFA水溶液(2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用EtOAc萃取(2x30mL)以除去杂质。将水层冷冻干燥，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到5mg的3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙烷-1,2-二醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA)δ(ppm)：8.75(s，1H)，8.6(m，2H)，7.83(m，1H)，7.25(s，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，4.62(d，1H)，4.45(dd，2H)，4.3(t，1H)，4.05(t，1H)，3.8(m，2H)，3.5(m，3H)，3.1(s，3H)，2.3(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-257a-b。
实施例400：制备化合物编号II-258和II-258a-b。
在氮气中向3-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙酸(20mg，0.057mmol)中加入吡啶(0.5mL)。加入DMAP(9.73mg，0.08mmol)和(Boc)2O(14mg，0.069mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌30min，并冷却至RT。逐滴加入叔丁醇(84.81mg，1.146mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌1h。加入1M柠檬酸(5mL)，并随后将反应混合物用DCM(5mL)洗涤。将有机层浓缩，并将该粗产物经反相HPLC纯化，得到3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙酸叔丁基酯(15.4mg，TFA盐)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.49(d，2H)，7.53(d，2H)，7.3(t，1H)，7.24(s，1H)，7.05(m，1H)，5.5(m，1H)，4.6(t，1H)，4.24(t，1H)，3.8(m，3H)，3.3(m，2H)，3.13(d，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.4(s，3H)，1.39s(9H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-258a-b。
实施例401：制备化合物编号II-259和II-259a-b。
将2，8-二甲基-5-((2-(吡啶-4-基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.3mmol)加入2M二甲基胺在THF(5mL)的溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。经LCMS监测反应进度。减压除去溶剂，得到粗的油状产物，将其经反相HPLC纯化，得到5mg的1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙-2-醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.58(d，2H)，7.81(m，2H)，7.18(d，1H)，7.05(m，1H)，6.91(m，1H)，4.63(m，1H)，4.51(s，2H)，4.27(d，1H)，4.18(m，2H)，3.58(m，2H)，3.48(m，1H)，3.1(s，6H)，2.89(m，1H)，2.8(s，3H)，2.35(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-259a-b。
实施例402：制备化合物编号II-260和II-260a-b。
将甲磺酸2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基酯(1.0g，3.5mmol)溶于70％环丙基胺的水溶液(50mL)中，并在90℃加热18h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到300mg的环丙基-[2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-吡啶-4-基-乙基]-胺。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.52(d，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，1H)，7.13(d，2H)，6.99(d，1H)，4.22(m，2H)，3.98(dd，1H)，3.76(d，1H)，3.70(d，1H)，2.85(m，1H)，2.74(m，2H)，2.55(s，3H)，2.44(s，3H)，2.36(m，2H)，0.33(m，2H)，0.23(m，2H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-260a-b。
实施例403：制备化合物编号II-261和II-261a-d。
将甲磺酸2-(9-甲基-1,2,3,4,5,10c-六氢-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡嗪-2-基-乙基酯(280mg，0.65mmol)溶于3mL DMF，加入叠氮化钠(64mg，0.98mmol)，并在90℃下加热1h。将反应混合物经LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物冷却至RT，用水稀释(3mL)，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到60mg的6-(2-叠氮基-2-吡嗪-2-基-乙基)-9-甲基-2,3,4,5,6，10c-六氢-1H-3a,6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴。1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.65(d，1H)，8.60(s，1H)，8.50(s，1H)，7.8(d，1H)，7.22(d，1H)，7.09(t，1H)，5.1(m，1H)，4.8(m，1H)，4.6(dd，1H)，4.3(m，1H)，3.45(m，3H)，2.97(m，2H)，2.84(m，2H)，2.6(m，1H)，2.45(d，3H)，2.2(m，1H)，1.9m(1`H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-261a-b。
实施例404：制备化合物编号II-262和II-262a-b。
将3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙腈(80mg，0.24mmol)在浓HCl(2mL)中的溶液在80℃加热1h。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其经反相色谱纯化，得到5.3mg的3-(2，8-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-4-基)丙酸，为游离碱。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.1(d，2H)，7.3(d，1H)，7.13(s，1H)，6.98(d，1H)，6.8(d，2H)，4.09(s，2H)，3.6(dd，1H)，3.4(m，3H)，2.9(m，2H)，2.8(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32(m，1H)。手性HPLC提供对映异构体II-262a和II-262b。
实施例405：制备化合物编号II-263和II-263a-b。
向包含粉碎的KOH(20.36mg，0.363mmol)的叔丁醇(4mL)中加入3-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-2-吡啶-4-基-丙腈(40mg，0.121mmol)，并将所得反应混合物在80℃下搅拌90min。经TLC和LCMS监测反应进度。反应完全后，减压蒸发叔丁醇，并将所得反应混合物经制备型HPLC纯化，得到所需化合物(15mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)：8.32(d，2H)，7.25(d，2H)，7.15(d，1H)，7.01(d，1H)，6.63(d，1H)，4.8(d，1H)，3.77(m，2H)，3.39(t，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.3(m，1H)。手性HPLC提供对映异构体II-263a和II-263b。
实施例406：制备化合物编号II-264和II-264a-b。
将2，8-二甲基-5-((2-(吡啶-3-基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(100mg，0.3mmol)溶于MeOH(2mL)和氨水(2mL)，并将反应混合物在RT下搅拌24h。经LCMS监测反应进度。减压除去挥发物，得到粗的油状产物，将其经反相HPLC纯化，得到7mg的1-氨基-3-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.65(m，2H)，8.43(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.18(d，1H)，6.88(m，2H)，4.67(d，1H)，4.55(m，2H)，4.29(t，1H)，3.90(m，2H)，3.69(m，1H)，3.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.11(s，3H)，2.34(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-264a-b。
实施例407：制备化合物编号II-265和II-265a-b。
将2,8-二甲基-5-((2-(吡啶-3-基)环氧乙烷-2-基)甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，0.6mmol)加入2M二甲基胺在THF(5mL)的溶液中，并将反应混合物在40℃搅拌过夜。经LCMS监测反应进度。减压除去溶剂，得到粗的油状产物，将其经反相HPLC纯化，得到50mg的1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇，为TFA盐。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.74(s，1H)，8.50(d，1H)，7.79(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.1(d，1H)，6.97(d，1H)，4.08(m，2H)，3.83(dd，2H)，2.98(m，4H)，2.74(d，2H)，2.70(s，3H)，2.42(s，3H)，1.98(s，6H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体II-265a-b。
实施例408。
化合物III-1、III-53和III-223-224按照如PCT申请WO2009／055828中所述方法合成。化合物III-2-3按照如PCT申请WO2009／120720中所述方法合成。化合物III-4-9按照如PCT申请WO2009／120717中所述方法合成。化合物III-10-46、III-209-220和III-320-352按照如PCT申请WO2010／051503中所述方法合成。化合物III-47-51按照如PCT申请WO2010／127177中所述方法合成。化合物III-52和III-225-253按照如PCT申请WO2010／019417中所述方法合成。化合物III-54-58、III-353-355和III-357按照如PCT申请WO2011／038163中所述方法合成。化合物III-59-61、III-356和III-358-361按照如PCT申请WO2011／038161中所述方法合成。化合物III-62-98、III-187-197和III-256-258按照如PCT申请WO2011／038162中所述方法合成。化合物III-99-138、III-198-208、III-221和III-289-319按照如PCT申请WO2011／038164中所述方法合成。
实施例409。
化合物IV-2、IV-4-7和IV-10按照如PCT申请WO2011／038161中所述方法合成。化合物IV-1、IV-3、IV-9、IV-11-92、IV-94-208和IV-211-244可以使用如下文实施例410-412和在PCT申请WO2011／038161中所述类似的条件合成。
实施例410：制备化合物编号IV-8和IV-8a-b。
在0℃下向10-甲基-1,2,3，4,5,6，7,11c-八氢-4a,7,8-三氮杂-苯并[c]芴(150mg，0.622mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入氢化钠(75mg，1.86mmol)和甲苯-4-磺酸2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基酯(544mg，1.86mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌1h。经TLC和LCMS监测反应进度。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用水洗涤(5x25mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经反相色谱纯化，得到化合物8(140mg)。将该产物进一步经手性制备型HPLC纯化，得到化合物8a和8b。化合物8a：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.6(s，1H)，7.21(d，1H)，7.0(d，1H)，4.3(m，2H)，3.28(d，1H)，3.08(m，1H)，3.0(m，4H)，2.54(m，1H)，2.54(s，3H)，2.5(m，1H)，2.4(m，1H)，2.4(s，3H)，2.3(d，1H)，1.9(m，1H)，1.72(m，2H)，1.5(q，2H)。化合物8b：1HNMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.6(s，1H)，7.21(d，1H)，7.0(d，1H)，4.3(m，2H)，3.28(d，1H)，3.08(m，1H)，3.0(m，4H)，2.54(m，1H)，2.54(s，3H)，2.5(m，1H)，2.4(m，1H)，2.4(s，3H)，2.3(d，1H)，1.9(m，1H)，1.72(m，2H)，1.5(q，2H)。
实施例411：制备化合物编号IV-209和IV-209a-d。
将9-甲基-2,3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a,6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(600mg，2.643mmol)溶于DMF(18mL)，并冷却至0℃。加入叔丁醇钾(444mg，3.964mmol)，并搅拌5min。将4-环氧乙烷基-吡啶(639mg，5.286mmol)在DMF(3mL)中的溶液逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌12h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x70mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到400mg的2-(9-甲基-1，2,3，4，5，10c-六氢-3a,6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴-6-基)-1-吡啶-4-基-乙醇。1H NMR(CD3OD，HCl盐)δ(ppm)：8.8(d，2H)，8.2(d，2H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，5.38(m，1H)，5.09(t，1H)，4.68(dd，2H)，4.4(m，1H)，3.75(m，4H)，3.43(m，2H)，2.7(m，2H)，2.46(s，3H)，2.2(m，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体IV-209a-d。
实施例412：制备化合物编号IV-210和IV-210a-d。
将氯氮杂咔啉(500mg，2.02mmol)溶于DMF(8mL)，在0-10℃下加入氢化钠(404mg，10.12mmol)，并在相同温度下搅拌15min。将3-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶(546g，4.04mmol)逐滴加入反应混合物中，并将该混合物在RT下搅拌16h。将反应物经TLC和LCMS监测。起始原料消耗以后，将反应混合物用冰冷却的水猝灭(100mL)，并用EtOAc萃取(200mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，将其用乙醚结晶纯化，得到200mg的产物。1H NMR(CD3OD，HCl盐)：8.8(s，1H)，8.6(d，2H)，7.88(s，2H)，7.84(d，1H)，4.99(m，2H)，4.4(d，1H)，3.78(m，2H)，3.4(m，2H)，3.4(m，2H)，2.7(m，1H)，2.2(m，3H)，1.83(s，3H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体IV-210a-d。
实施例413。
化合物编号V-4至V-13、V-16至V-17和V-19至V-20可以使用如下文实施例414-422中所述类似的条件合成。
实施例414：制备化合物编号V-1和V-1a-b。
向甲磺酸2-(1，2,3,4-四氢-2,8-二甲基吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(900mg，2.18mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入叠氮化钠(212.5mg，3.2mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到5-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(650mg)。将所得外消旋物经手性制备型HPLC纯化和拆分。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.8(d，2H)，8.0(d，2H)，7.31(d，1H)，7.3(s，1H)，7.04(d，1H)，5.45(m，1H)，4.7(d，1H)，4.59(t，1H)，4.4(m，2H)，3.9(d，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，3.2(m，1H)，3.1(s，3H)，2.4(s，3H)。
实施例415：制备化合物编号V-2和V-2a-b。
向甲磺酸2-(2，8-二甲基-6-氮杂-3,4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-1-(吡啶-4-基)乙基酯(300mg，0.724mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入叠氮化钠(70.65mg，1.08mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌1h。经NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用水彻底洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到9-(2-叠氮基-2-(吡啶-4-基)乙基)-3,6-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[2，3-b：4,5-c′]二吡啶(160mg)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.6(d，2H)，8.07(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27(d，2H)，5.23(m1H)，4.37(dd,1H)，4.19(m，1H)，3.62(dd，2H)，2.88(m，2H)，2.82m，2H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体V-2a-b。
实施例416：制备化合物编号V-3和V-3a-b。
将5-(2-氯-2-(吡啶-3-基)丙基)-2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(粗物质)(700mg)溶于DMF(4mL)。加入叠氮化钠(975mg，15mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc萃取(200mL)。将有机层用水洗涤(6x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到1mg的5-(2-叠氮基-2-(吡啶-3-基)丙基)-2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为TFA盐。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.56(m，2H)，8.11(dd，1H)，7.6(t，1H)，7.2(s，1H)，6.85(m，2H)，4.67(d，1H)，4.47(d，1H)，4.39(s，2H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.34(m，1H)，3.12(s，3H)，3.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.03(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体V-3a-b。
实施例417：制备化合物编号V-14和V-14a-b。
向1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-醇(200mg，0.597mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入碳酸钾(412mg，2.98mmol)。在RT下搅拌5min后，将溴乙酸乙酯(200mg，1.19mmol)加入反应混合物中，将其在RT下搅拌2h。经LCMS监测反应进度。将反应物用水猝灭，并用EtOAc萃取。将水层浓缩，并将残余物经反相HPLC纯化，得到2-((1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氧基)乙酸(80mg)。将所得外消旋物经手性制备型HPLC纯化和拆分。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.5(d，1H)，8.36(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.31(m，1H)，7.19(s，1H)，7.1(d，1H)，6.88(d，1H)，4.86(m，1H)，4.58(s，1H)，4.32(d，1H)，4.25(m，2H)，3.94(m，2H)，3.8(m，1H)，3.35(s，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，1H)，2.36(s，3H)，1.69(s，3H)。
实施例418：制备化合物编号V-15和V-15a-d。
将2-(2-(10-甲基-2，3，5，6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(吡啶-4-基)乙氧基)乙酸乙酯(170mg，0.392mmol)在2N LiOH溶液(5mL)中的溶液在RT下搅拌3h。所需产物用LCMS检测。将反应混合物浓缩，并将粗产物经反相色谱纯化，得到2-(2-(10-甲基-2，3，5，6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(吡啶-4-基)乙氧基)乙酸(13mg)。1HNMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.45(d，2H)，7.42(d，2H)，7.22(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，5.09(m，2H)，4.6(s，1H)，4.45(dd，1H)，4.29(m，2H)，4.19(m，1H)，3.96(m，2H)，3.81(d，1H)，3.7(t，1H)，3.2(d，1H)，3.1(m，1H)，3.82(m，1H)，2.4(s，3H)，2.34(m，1H)，2.09(m，1H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体V-15a-d。
实施例419：制备化合物编号V-18和V-18a-d。
将2-(10-甲基-2,3，5，6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇(350mg，1mmol)、琥珀酸(118mg，1mmol)和二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol)在DCM(20mL)中的溶液在RT下搅拌。逐滴加入二环己基碳二亚胺(206mg，1.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到4-(2-(10-甲基-2,3，5，6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)-1-(吡啶-4-基)乙氧基)-4-氧代丁酸(96mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：8.46(d，2H)，7.33(d，2H)，7.27(d，1H)，7.23(s，1H)，7.01(d，1H)，6.07(t，1H)，4.8(t，2H)，4.5(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45(m，1H)，3.0(q，2H)，2.7(m，1H)，2.54(m，2H)，2.39(s，3H)，2.37(m，1H)，2.1(m，4H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体V-18a-d。
实施例420：制备化合物编号V-21和V-21a-b。
向甲磺酸酯化合物(2g，4.46mmol)在DMF(25mL)的溶液中加入叠氮化钠(435mg，6.69mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌1h。经NMR监测反应进度。将反应混合物用水稀释(100mL)，并用EtOAc萃取(2x150mL)。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到6-(2-叠氮基-2-(2，4-二氟苯基)乙基)-3，9-二甲基-1,2，3，4,5，6-六氢氮杂
Figure BDA0000398010060004611
并[4,5-b]吲哚(1.6g)。1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：7.4(q，1H)，7.2(s，1H)，7.18(d，1H)，7.01(d，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，5.13(dd，1H)，4.26(dd，1H)，4.2(dd，1H)，2.9(d，1H)，2.93(m，2H)，2.8(m，1H)，2.83m(4，H)，2.5(s，3H)，2.46(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体V-21a-b。
实施例421：制备化合物编号V-22和V-22a-b。
将甲磺酸1-(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-2-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙基酯(300mg，0.678mmol)溶于5mL DMF，加入叠氮化钠(88mg，1.357mmol)，并将该混合物在100℃加热1h。将反应混合物经LCMS监测。反应完成后，将反应混合物冷却至RT，并用水稀释(15mL)，并用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的有机层用水洗涤(4x40mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相色谱纯化，得到5-[1-叠氮基-2-(2，8-二甲基-1,2,3,4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-乙基]-吡啶-2-甲酸酰胺(135mg)。1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.6(dd，1H)，8.1(t，1H)，7.9(t，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.06(t，1H)，5.3(t，1H)，4.7(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.4(dd，2H)，4.3(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.34(dd，1H)，3.1(d，3H)，2.4(s，3H)。经手性HPLC分离，得到对映异构体V-22a-b。
实施例422：制备化合物编号V-23和V-23a-d。
将甲磺酸1-(4-氟苯基)-2-(10-甲基-2,3,5,6-四氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚-7(11cH)-基)乙基酯(400mg，0.9mmol)和叠氮化钠(88mg，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在RT下搅拌18h。将反应混合物用冰冷却的水(100mL)稀释，并用EtOAc萃取(100mL)。将有机层用水洗涤(5x50mL)，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经反相HPLC纯化，得到7-(2-叠氮基-2-(4-氟苯基)乙基)-10-甲基-2,3,5,6,7,11c-六氢-1H-吲嗪并[7，8-b]吲哚(25mg)。1H NMR(CD3OD，游离碱)δ(ppm)：7.32(m，3H)，7.26(s，1H)，7.13(m，2H)，7.09(d，1H)，5.09(t，1H)，4.8(m，1H)，4.32(m，2H)，3.44(m，2H)，3.3(m，1H)，3.1(m，1H)，3.0(d，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)，2.18(m，2H)，2.0(m，1H)。经手性HPLC分离，得到非对映异构体V-23a-d。
实施例423。
化合物II-266至II--269和II-271至II-299可以按照与本文所述的其它化合物类似的方法并参考上文一般方法中列出的PCT出版物进行合成。
实施例B1：本发明化合物与肾上腺素受体结合能力的测室
肾上腺素α 2B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4，12.5mM MgCl2，1mMEDTA，0.2％BSA)中的在中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞中表达的人重组肾上腺素α2B受体(Uhlen，S.等人Eur.J.Pharmacol.343(1)：93，1998)。将本发明化合物与2.5nM[3H]蛇根碱在25℃孵育60分钟。在10μM哌唑嗪存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]蛇根碱。在1μM或更低浓度筛选本发明化合物，使用1％DMSO作为载体。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表B1中。
肾上腺素α 2A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，12.5mM MgCl2，2mM EDTA)中的在昆虫Sf9细胞中表达的人重组肾上腺α2A受体(Uhlen，S.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.271：1558，1994)。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃孵育60分钟。MK912是(2S-反式)-1,3,4,5′,6,6′,7,12b-八氢-1′，3′-二甲基-螺[2H-苯并呋喃并[2，3-a]喹嗪-2,4′(1′H)-嘧啶]-2′(3′H)-酮盐酸盐。在10μM WB-4101(2-(2,6-二甲氧基苯氧基乙基)氨基甲基-1,4-苯并二烷盐酸盐)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为载体。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表B1中。
肾上腺素α 1B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4，0.5mM EDTA)中的在威斯塔大鼠肝细胞中获得的大鼠肾上腺素α1B受体(Garcia-S′ainz，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.186：760，1992；Michel，A.等人，Br.J.Pharmacol.98：883，1989)。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为载体。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表B1中。
肾上腺素α 1D
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中的在人胚胎肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组肾上腺素α1D受体(Kenny，B.A.等人，Br.J.Pharmacol.115(6)：981，1995)。将本发明化合物与0.6nM[3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为载体。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表B1中。
表B1：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制百分比：
Figure BDA0000398010060004641
Figure BDA0000398010060004651
Figure BDA0000398010060004661
Figure BDA0000398010060004671
Figure BDA0000398010060004681
Figure BDA0000398010060004691
Figure BDA0000398010060004701
Figure BDA0000398010060004711
Figure BDA0000398010060004721
Figure BDA0000398010060004731
Figure BDA0000398010060004741
Figure BDA0000398010060004751
Figure BDA0000398010060004771
Figure BDA0000398010060004781
Figure BDA0000398010060004791
Figure BDA0000398010060004801
Figure BDA0000398010060004811
Figure BDA0000398010060004821
＊出现时，表示一些化合物在重复实验中进行测试，显示每个数据点。
表B2：本发明化合物的Ki值
Figure BDA0000398010060004822
Figure BDA0000398010060004841
实施例B2.使用水母荧光素和GTPγS功能试验测定对重组肾上腺素 α 1B 、肾上腺素α 2A 、肾上腺素α 2B 和肾上腺素α 1D 受体的功能活性
为了用水母荧光素功能试验研究本发明化合物对人重组肾上腺素α2B、肾上腺素α2A、肾上腺素α1B和肾上腺素α1D受体的功能活性并用GTPγS试验研究对人重组肾上腺素α2B受体的功能活性，在水母荧光素试验中使用了表达肾上腺素α2B、肾上腺素α2A、肾上腺素α1B或肾上腺素α1D重组受体的CHO-K1细胞系、线粒体原水母发光蛋白和Gα16。将表达重组α2B受体的CHO-K1细胞系扩增以制备用于GTPγS试验的膜。
以下参照激动剂同时用作激动剂模型中的参照配体和拮抗剂模型中需要被抑制的激动剂。
Figure BDA0000398010060004842
水母荧光素试验方法：试验前将水母荧光素肾上腺素α1B(FAST-008A)(图5)、肾上腺素α2A(FAST-006A)(如3)或肾上腺素α2B(FAST-007A)(图1、2、3、6)细胞在不含抗生素的培养基中生长18h。随后将其用PBS-EDTA(5mM EDTA)轻柔地冲洗进行脱壁，经离心回收并再次悬浮于“试验缓冲液”(DMEM／HAM氏F12(含HEPES)+0.1％BSA(无蛋白酶))中。将细胞在RT下用Coelenterazine h(Molecular Probes)孵育至少4h。制备参照化合物的剂量反应曲线，然后检测本发明化合物成。α1B的参照激动剂和拮抗剂分别是西拉唑啉和Qinazoline。α2B的参照激动剂和拮抗剂分别是UK14304和蛇根碱。α2B的参照激动剂和拮抗剂分别是羟甲唑啉和蛇根碱。
对于激动剂试验，将50μL细胞混悬液注射到在96孔板中的50μL试验化合物或参照激动剂上。使用Hamamatsu功能性药物筛选系统6000(FDSS6000)记录所得的光发射。对于拮抗剂试验，在第一次注射后孵育15min，然后将100μL对应其EC80浓度的参照激动剂注射到100μL细胞混悬液和试验化合物的混合物上。使用与激动剂试验相同的光度计记录所得的光发射。为了将板子之间和不同试验之间记录的光发射标准化(“100％”信号的确定)，某些孔含有100μM洋地黄皂苷或饱和浓度的ATP(20μM)。板子还含有相当于EC80(在试验验证中获得的)浓度的参照激动剂。
试验化合物的激动剂活性用在EC100浓度的参照激动剂的活性的百分比表示。试验化合物的拮抗剂活性用在EC80浓度的参照激动剂的活性的抑制百分比表示。
检测化合物在以下纳摩尔浓度对人肾上腺素α1B(FAST-008A)、肾上腺素α2A(FAST-006A)或肾上腺素α2B(FAST-007A)的激动剂和拮抗剂活性，一式两份：激动剂(nM)：0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000、10000；拮抗剂(nM)：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、500、1500、5000。
GTPγS试验方法：该方法按照以下步骤进行：试验缓冲液[20mMHEPES pH7.4；100mM NaCl，10μg／mL皂苷，1mM MgCl2]；膜[将重组CHO-K1-肾上腺素α2B膜提取物在冰上解冻，并在试验缓冲液中稀释，得到10μg／孔，并保存在冰上]；GDP[在试验缓冲液中稀释，得到3μM终浓度]；珠子[PVT-WGA(Amersham，RPNQ0001)，以0.5mg／孔在试验缓冲液中稀释]；GTPγ35S[(PerkinElmer NEG030X)，在试验缓冲液中稀释，得到0.1nM终浓度]；配体[胍法辛(Tocris，1030)作为参照激动剂和蛇根碱(Tocris，891)作为参照拮抗剂，在试验缓冲液中稀释]。将膜与GDP(体积：体积)混合，并在冰上孵育至少15min。在平行试验中，在开始反应前将GTPγ[35S]与珠子混合(体积：体积)。
对于激动剂试验，将下述试剂连续加入Optiplate(Perkin Elmer)的孔中：50μL的试验或参照配体、20μL膜：GDP混合物、10μL试验缓冲液和20μL的GTPγ[35S]：珠子混合物。对于拮抗剂试验，将下述试剂连续加入Optiplate(Perkin Elmer)的孔中：50μL的试验或参照配体、20μL膜：GDP混合物，并随后在孵育15min后在RT下加入经验性的EC80浓度的10μL参照配体和20μL的GTPγ[35S]：珠子混合物。
将板子用顶部密封条覆盖，在振荡器上混合2min，并随后在RT下孵育1h。然后将板子在2000rpm离心10min，在RT下孵育4h，并用PerkinElmer TopCount读数器计数，1min／孔。
检测以下纳摩尔浓度的化合物对人肾上腺素α2B受体(FAST-007G)的拮抗剂活性(图4)(一式两份：激动剂和拮抗剂(nM))：0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000、10000。
反相激动剂活性
用Euroscreen膜制备物进行SPA35S-GTPgS和放射性配体结合试验。以剂量响应方式，使用GTPg35S结合功能试验(FAST-006G)检测化合物对人肾上腺素a2A受体的反相激动剂活性，一式两份。如图28所示，化合物129d显示出对肾上腺素α2A受体的反相激动剂活性。
实施例B3细胞培养和细胞存活试验
将在添加有10％FBS的DMEM／F12培养基中培养的SH-SY5Y细胞以150,000个细胞／cm2在96孔微孔板中接种。24h后，从细胞中除去FBS，然后在试验前将细胞在培养基中放置24h。随后，用4-Br-A23187(2μM)、过氧化氢(300μM)或线粒体毒素鱼藤酮(25μM)在载体或本发明化合物的存在下处理细胞24h。根据细胞毒性检测试剂盒Plus(Roche，Mannheim，德国)通过检测LDH释放来测定细胞死亡率。根据细胞毒性检测试剂盒Plus(Roche，Mannheim，德国)通过检测细胞代谢MTS四唑(MTS)的能力和经CellTiter
Figure BDA0000398010060004861
AQueous One Solution细胞增殖试验(Promega公司，Madison，WI，美国)评价MTS减少来测定细胞的存活。在10nM下筛选化合物，使用DMSO作为载体。采用过氧化氢的试验的实验结果以未处理的细胞(对照)、过氧化氢-处理过的细胞(载体)、过氧化氢与本发明化合物共同处理过的细胞的LDH释放(细胞死亡)相对于载体标准化后的结果来显示(图17A)。该试验评价试验化合物保护细胞避免由线粒体功能障碍介导的死亡的能力。在该试验中，使用钙离子载体4-Br-A23187激发细胞，引起线粒体中钙水平升高，其导致去极化和细胞死亡。评价试验化合物防止响应于4-Br-A23187激发的细胞死亡的能力。
表B3：本发明化合物的相对的细胞死亡保护
Figure BDA0000398010060004871
Br-A23187试验的实验结果用未处理的细胞(对照)、Br-A23187处理过的细胞(载体)和Br-A23187与本发明化合物共同孵育处理过的细胞的MTS减少能力(细胞存活)进行表示，并使用10μM的对三氟甲氧基苯腙(FCCP)处理30min作为对照(图17B)。
表B4：本发明化合物的相对的细胞存活保护
化合物编号 相对的细胞存活保护 SE p值
对照 0.3945 0.04025 --
载体 0.23688 0.00966 0.0034
Dimebon(DMB) 0.35375 0.02209 ns.
39a 0.36 0.00668 ns.
4a 0.34625 0.01367 ns.
5b 0.37475 0.01533 ns.
3b 0.36725 0.0224 ns.
FCCP 0.1035 2.89E-04 <0.0001
实施例B4.细胞培养和细胞存活试验
细胞培养：将稳定转染多西环素可诱导的野生型α-突触核蛋白(α-syn)基因的SH-SY5Y细胞与过表达β-半乳糖苷酶(β-gal)基因的对照SH-SY5Y细胞(赠送自L.Stefanis，Division of Basic Neurosciences，BiomedicalResearch Foundation of the Academy of Athens，雅典，希腊)按照Vekrellis等人(Vekrellis K，Xilouri M，Emmanouilidou E，StefanisL.(2009)，可诱导的α-syn在人神经细胞中的过表达导致半胱天冬酶依赖的非细胞凋亡的死亡。J Neurochem109，1348-1362)所述进行培养。按照该方法，培养细胞并保存在RPMI1640(10％胎牛血清，并添加了250μg／mLG418和50μg／mL潮霉素B)中。α-syn的表达在储备培养液中用多西环素(2μg／mL)关闭。对于试验方法，将细胞以(4-8x104个细胞／cm2)注射到板子上，并在不含多西环素情况下和在20μM全反式维甲酸(RA)存在下进行分化(Sigma，St Louis，MO，美国)。
存活试验：将细胞在96-孔板中培养。24h后，用0.1和10nM的RA和本发明化合物在不含多西环素的情况下处理细胞。7天后，将含有RA和药物的培养介质全部替换。通过释放进入培养介质中的来自死亡细胞的乳酸脱氢酶(LDH)以及通过检测14天后在培养基中细胞代谢MTS四唑(MTS)的能力来检测细胞的存活。通过细胞毒性检测试剂盒Plus(Roche，Mannheim，德国)评估LDH渗漏，并通过CellTiter
Figure BDA0000398010060004881
AQueous OneSolution增殖试验(Promega公司，Madison，WI，美国)评估MTS减少。
α-syn过表达试验的实验结果以对照细胞(+多西环素)、α-syn过表达的细胞(-多西环素)和用0.1nM(图18A)或10nM(图18B)的本发明化合物孵育的α-syn过表达细胞的MTS减少能力(细胞存活)进行表示。
表B5：本发明化合物在0.1nM下的相对细胞存活保护(图17A)
化合物号 相对细胞存活保护 SE p值
+多西环素(对照) 100 2.32
-多西环素 61.46 2.42
Dimebon(DMB) 70.53 1.74 0.0125
3b 70.84 1.25 0.0007
39a 72.53 3.07 0.0177
4a 73.39 2.41 0.0058
5b 76.52 3.24 0.0039
表B6：本发明化合物在10nM下的相对细胞存活保护(图17B)
化合物号 相对细胞存活保护 SE p值
+多西环素(对照) 100 2.32
-多西环素 61.46 2.42
DMB 85.70 3.10 <0.0001
Cpd3b 78.32 2.54 0.0007
Cpd39a 80.85 3.48 0.001
Cpd4a 77.46 2.28 0.0007
Cpd5b 85.29 3.92 0.0004
α-突触核蛋白和α-突触核蛋白聚集体的免疫印迹试验：将稳定表达α-突触核蛋白的细胞在6孔板上以每孔4x104个细胞／cm2的密度进行培养。细胞分化，并在接种24h后在不含多西环素的情况下用10nM的本发明化合物处理。7天后，在新鲜制备的包含RA的培养基中重复进行药物处理。14天后，将细胞用冷的PBS洗涤两次，并在包含1％Triton X-100、20mM HEPES、150mM NaCl、10％甘油、1mM EGTA、1.5mM MgCl2、1mM PMSF pH7.4和1X蛋白酶抑制剂混合物(Roche，Mannheim，德国)的裂解缓冲液中进行裂解。将溶胞产物匀浆，并进行四次连续的冷冻-融化循环使细胞膜破裂。在4℃下于100,000xg超速离心30min，得到Triton可溶的部分和Triton不溶的团粒。在各个部分中蛋白质的浓度通过BCA试验(Thermo Scientific)测定。来自总体、可溶及Triton不溶部分的样品在1X样品缓冲液(20mM Tris、1％甘油，180mMβ-巯基乙醇，0.003％溴酚蓝和2％SDS，pH6.8)中煮沸，加载在12％SDS-PAGE凝胶上，并转移至聚偏氟乙烯(PVDF)膜(0.2μM-孔稳定素Biorad)上。将膜在包含5％牛奶的1XTBS-吐温(20mM Tris，pH7.4，150mM NaCl和0.2％吐温20)中封闭1h，并在4℃下用在指定稀释度的封闭溶液中的下述第一抗体孵化过夜：单克隆抗-α-突触核蛋白α-syn-1(1：1000；BD Transduction Laboratories)、(Perrin，R.J.，Payton，J.E.，Barnett，D.H.，Wraight，C.L.，Woods，W.S.，Ye，L.和George，J.M.(2003)，Epitope mapping and specificity of theanti-α-synuclein monoclonal antibody Syn-1in mouse brain and culturedcell lines。Neurosci Lett349，133-135)以及单克隆波形蛋白(1：1000；BDPharMingen)。用缀合了HRP的抗大鼠的二抗(1：5000)检测第一抗体。
RNA分离及RT-定量PCR(RT-qPCR)：将稳定地过表达α-svn的SH-SY5Y细胞用本发明化合物(10nM)处理。将这些细胞以及未用化合物处理的对照细胞的总RNA用E.Z.N.A RNA提取试剂盒(OMEGAbiotek，Norcross，GA)提取。将1μg的RNA用M-Mulv逆转录酶(Promega公司，Madison，WI，美国)逆转录为cDNA。使用人α-突触核蛋白的TAQMAN探针(Hs00240906_M1)和TAQMAN masterMix(Applied Biosystems)以及Mx3005P实时PCR系统(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA)进行cDNA模板的RT-qPCR。使用α-微管蛋白mRNA水平将样品间的总RNA量标准化。按照(Pfaffl，M.W.(2001)，用于实时RT-PCR中相对定量的新的数学模型Nucleic Acids Res29，e45)所述计算倍数变化。
实施例B5.α 2B 药理学：在自发性高血压大鼠(SHR)模型中的高血压研 究
使用大约3个月龄且体重大约250克的雄性自发性高血压大鼠(SHR)。向大鼠自由提供标准实验室食物并给予反渗透(RO)水。一般而言，在该项工作的所有方面，包括动物居住、试验和处置都按照实验室动物管理和使用指南(National Academy Press，华盛顿特区，1996)进行。
将所述动物用戊巴比妥钠(50mg／kg，腹膜内)麻醉。当口服(PO)或皮下(SC)给药时在左颈动脉；以及当静脉(i.v.)化合物给药时左颈动脉和股动脉同时用与聚氨酯管(12cm长度；PU-40，Cat.#BB520-40，ScientificCommodities公司)连接的聚乙烯导管(38cm长度；PE60，Portex，Ltd.)插套管，将其插入皮下并经颈部穿出。将动脉套管经转换系统与压力传感器连接，使其在连续记录平均动脉血压和心率的过程中自由移动。在恢复期间将所述动物单独圈养，自由提供食物和水。在第二天，将动脉套管经Statham(P23x L)压力传感器与NEC／San-Ei放大器和数据收集与分析系统(Power Lab8／SP)连接，用于直接检测平均动脉血压和心率。
将试验化合物溶于无菌盐水中，将其经皮下(SC)或口服(PO)或在两分钟内经静脉(i.v.)推注给药，或者以每30分钟逐步升高的化合物剂量施用，每次给药及其在2分钟内的递送强度如相应附图所示；经口服管饲法给予内标酚妥拉明。对照组仅接受载体。给药前(-10min和-5min)以及在给药后15min、30min、1hr、1.5hr、2hr、2.5hr、3hr、3.5hr和4hr，记录心脏收缩压血压值。
本发明的某些化合物，当经SC途径或PO给药时，从15分钟至2.5小时显著降低收缩压，并且该作用在4小时研究周期全程仍显而易见(见图7)。此外，在4小时研究周期全程中化合物3与收缩压的剂量依赖性的降低相关(图8)。如图所示，化合物3b(图9)和化合物13b(图10)降低了SHR大鼠的收缩压。化合物41a，α2B和α1B的混合抑制剂显著降低了SHR大鼠的血压(图10)。当将化合物144b在2分钟内经静脉推注测试时，发现收缩压显著降低(图19)。将化合物27a、化合物176a和化合物26a在逐步升高的剂量(每隔30分钟为1、3、10和30mg／kg／iv)检测时，其收缩压降低作用保持稳定(分别见图20、图21和图22)。化合物27a当收缩压下降时对心率无作用，提示为外周作用(数据未显示)。
实施例B6.α 2B 药理学：在健康狗和右美托咪啶(DEX)诱导的小猎犬高 血压模型中的研究
这些研究同时在急性和慢性模型中进行。
在初步定性心电图／ECG、临床病理学和体格检查后，选择两种性别的体重大约10kg的四只成年小猎犬用于急性研究。送达实验室后，将所述狗称重并适应一周的时间。除禁食期间以外，向所有的狗随意提供Lab Diet的经过批准的狗饮食#5007，PMI Nutrition International公司。将所述狗在戊巴比妥钠麻醉下经外科手术植入装有遥测发射器的压力传感器。该发射器装置在体内是安全的，将充液导管置入合适的动脉中。
在急性研究中，将不同剂量的试验化合物3b和5b(化合物3b在表B7中、化合物5b在表B8中提供给药次序)经口服管饲法给药，30分钟后进行静脉内右美托咪啶(5μg／kg)激发。可以通过之前放置的外周静脉内管线进行右美托咪啶给药。按照下表中标示的次序将同样四只狗接受全部的4个处理，在每次处理之间有至少3天的清除期。
表B7：化合物3b的急性给药次序
Figure BDA0000398010060004921
表B8：化合物5b的急性给药次序
Figure BDA0000398010060004922
Figure BDA0000398010060004931
在用化合物41a的另一项急性研究中，将试验试剂按照6mg／kg剂量经口服管饲法向4只健康狗施用；在4个小时期间监测血压。
对于慢性研究模型(见表B9)，将3种剂量的试验化合物3b经口服管饲法在第1天施用一次，随后在2-14天每天两次，并最后在第15天一次。在第-4天施用右美托咪啶来检查其在诱导血压方面的有效性，并在第2、7和14天早晨的化合物3b或载体给药后施用一次。在第1、2、7、14和15天早晨给药之前1h和之后4h收集血压和心率数据，以进行合适的数据比较。早晨给药后4h收集血样，用于测定接触量。
表B9：化合物3b的慢性给药次序及研究方案
Figure BDA0000398010060004932
＊在化合物3b上午给药后30min施用DEX。
在急性和慢性研究中，在给药前对狗进行称重。对用吊索温和束缚的动物的试验化合物每个剂量的心血管评价进行收集。在给药前至少1小时和在稳定基线数据收集至少30分钟后将狗置于吊索中。施用试验化合物后对狗连续监测3-4小时，并以5分钟数据进行总结。收集收缩压。以如图所示的平均值±SEM或平均值来记录数据。
在急性研究中，口服施用化合物3b在急性模型中检测的健康的和右美托咪啶诱导的狗中都发生剂量依赖性地收缩压降低。右美托咪啶诱导的狗的数据如图11中所示。化合物5b在健康和右美托咪啶诱导的(图13)狗中也都发生剂量依赖性地收缩压降低(图12)。化合物41a是α2B和α1B的混合抑制剂，对全部4只健康的狗引发稳定且长期持续的收缩压降低(图14)，具有对心率的轻度降低或无作用，而没有预期的心率升高，即，当血压下降时阻断代偿性的心动过速，提示外周作用模式。还将化合物41a对某些心血管参数和体温的影响与同一类(A1B)市售药物哌唑嗪进行比较。
在慢性研究中，口服施用化合物3b在第1和15天在健康的狗中、以及在15天研究期内的第、2、7和14天在右美托咪啶诱导的狗中发生剂量依赖性地收缩压降低。在健康的狗中在第1天的收缩压数据以及在右美托咪啶诱导的狗中在第2天的收缩压数据分别如图15和图16所示。
在自发性高血压大鼠(SHR)的高血压模型中的肾上腺素受体α2B和α2A混合抑制剂的药理学研究：与选择性肾上腺素受体α2B拮抗剂的给药方案类似，将该混合物抑制剂(例如化合物129d)口服(PO)或静脉内(静脉推注或逐步升高剂量)向SHR大鼠施用。当口服或静脉推注或静脉逐步升高剂量来检测化合物129d时，其对收缩压的作用是稳定的(见图23、图24和图25)，且伴有心动过速；并且其是同时显示肾上腺素受体α2A拮抗剂和／或反相激动剂活性的肾上腺素受体α2B拮抗剂的化合物的完美例子，其发现可以用于患有高血压且同时罹患代谢综合征的个体降低血压。
实施例B7.化合物3d在有意识的兔子中对血压的外周和中枢作用
方法：选自两种性别的四只成年新西兰白兔用于该研究。依据用于科学目的的动物管理和使用的澳大利亚操作标准以及来自澳大利亚墨尔本Baker IDI的Alfred医院的动物实验委员会的许可来进行所述试验。将该有意识的兔子在耳缘静脉植入静脉内导管或者经中枢系统经脑池内导管与连接有合适的记录仪的压力感受器接触。为了揭示化合物3b的外周作用，在兔子中进行两组急性研究。在第一组研究中，将化合物3b向兔子静脉给药进行剂量响应研究，累积剂量从0(林格氏溶液作为载体)、0.1、0.3、1、3.2和10mg／kg开始，其中每次剂量在独立的天进行检测。在第二组研究中提供3mg／kg的单次静脉推注给药，并进行时程研究。在两项研究中记录收缩压、舒张压、平均和舒张血压。在第二组研究中进行3小时的数据收集。使用由脉搏间隔测定HR的公式电子化地衍生出心率(HR)。在独立的研究组中，对可乐定(阳性对照)进行试验，其中全部试验方法包括剂量方案都与化合物3d的研究方法一致。
结果：对化合物3d的平均动脉压响应在有累积剂量的剂量响应研究中是剂量依赖性的(图26，第一行)。化合物3b在10mg／kg剂量下引起-11.6mmHg的最大动脉血压下降。这个作用与对舒张压的作用类似，且高于对收缩压的作用(图26，第二和第三行)。产生血压最大下降的80％的剂量是3mg／kg。该血压降低与心动过速相关联(图26，第四行)。可乐定在血压逆转前产生动脉血压最大下降为-6mmHg(图26，第一行)。在以3mg／kg单次推注给药的时程研究中，化合物3b在动脉血压中产生相对的-6mmHg下降，且其从90分钟至180分钟是稳定的，并且没有作用逆转指征(图27，第一行)。在收缩压和舒张压中观察到同样的作用(图27，第二和第三行)。这些发现提示化合物3b是剂量依赖性地降低血压，平均动脉血压最显著，并且当静脉给药时这些作用在3小时期间是稳定的。
除了当将化合物经静脉内给药来研究化合物3b对血压和心率的作用以外，还通过用套管将置于其中的化合物直接递送到脑的第四脑室来将化合物直接灌注到脑中，从而对化合物3b对血压和心率的作用进行检测。将几种剂量按照直接脑灌注来检测其心血管作用。通过对比静脉内和脑室灌注的血压作用，确定该化合物是否通过脑来发挥其心血管作用。
化合物3b的长期血压作用提示血液体积的减少可能源于利尿和／或液体从血管空间向血管外空间的移动。这将通过检测化合物3b以及其它α2B拮抗剂对血细胞比容的作用来作进一步研究(因为降低血液体积的试剂应当增加血细胞比容)。α2B拮抗剂对肾功能作用的表征也将通过使用Burke等人(Effects of chronic sympatho-inhibition on renal excretory function inrenovascular hypertension Sandra L.Burke，Roger G.Evans and GeoffreyA.Head.Journal of Hypertens29：945-952(2011))中所述的方法检测尿体积、尿钠和尿钾来进行研究。
实施例B8.人临床研究
将该化合物在处于目前治疗下未达到其血压目标的高血压患者的临床试验中进行研究。该目标患者人群是虽然使用至少3种不同的血压药物仍不能达到其血压目标的顽固性高血压患者。该研究比较了活性化合物和配对的安慰剂化合物，首要目的是将活性化合物与安慰剂之间从基线到研究末期的平均血压变化进行对比。
全文的所有参考文献，例如出版物、专利、专利申请和已公布的专利申请，其全部内容并入本文作为参考。
尽管为了清楚理解的目的，以上发明在某种程度上详细地通过例举和实施例的方式描述，但是进行某些小的变化和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，所做的说明和实例不应当被认为是对本发明范围的限制。

Claims (114)

1.在有需要的个体中降低血压的方法，包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure FDA0000398010050000011
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述个体具有高血压。
3.根据权利要求2的方法，其中所述方法降低个体的收缩压。
4.根据权利要求2的方法，其中所述方法降低个体的舒张压。
5.根据权利要求2的方法，其中所述方法降低个体的(i)平均动脉血压或(ii)脉搏压。
6.根据权利要求3-5任一项的方法，其中所述方法基本上没有升高个体的心率。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述个体具有高血压发病的一种或多种风险因素。
8.在有需要的个体中(i)增加肾脏血流和／或(ii)减少钠重吸收的方法，包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure FDA0000398010050000041
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
9.根据权利要求8的方法，其中所述方法导致肾脏血流增加。
10.根据权利要求8的方法，其中所述方法导致钠重吸收减少。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述方法导致增加尿钠含量和／或增加尿体积。
12.根据权利要求9或10的方法，其中所述方法导致以下任何一种或多种：(i)减少水肿、(ii)降低升高的血尿素氮与肌酸酐的比率(BUN／Cr)、和(iii)降低肌酸酐水平。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述个体患有或面临以下疾病的发病风险：急性或慢性充血性心力衰竭、急性失代偿性充血性心力衰竭、急性或慢性肾衰竭或由于肾功能不全引起的急性或慢性肾衰竭。
14.治疗对以下任何一项或多项有响应的疾病或病症的方法：(i)降低血压；(ii)增加肾脏血流；和(iii)减少钠重吸收，包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure FDA0000398010050000071
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
15.根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症是高血压。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疾病或病症是治疗顽固性高血压。
17.根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症是高血压危症。
18.根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症是心脏或肾脏疾病或病症。
19.根据权利要求1-18任一项的方法，其中X1、X2、X和U中的一个是N，且X1、X2、X和U中的其它三个独立地是CR6。
20.根据权利要求1-18任一项的方法，其中X1、X2、X和U中的两个是N，且X1、X2、X和U中的其它两个独立地是CR6。
21.根据权利要求1-18任一项的方法，其中X1、X2、X和U各自独立地是CR6。
22.根据权利要求1-21任一项的方法，其中Q是：
未取代的芳基；
未取代的杂芳基；
芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基、N(R16)(R17)、-C(O)OR18、SR18、S(O)R18和SO2R18；或
杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基、N(R16)(R17)、-C(O)OR18、SR18、S(O)R18和SO2R18，
其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R16和R17一起形成C3-C5亚烷基，
且其中R18是任选被取代的C1-C5烷基。
23.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(A-III)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure FDA0000398010050000101
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基，或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
t是1、2或3；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-OC(O)-芳基；-OC(O)-杂芳基；或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
24.根据权利要求23的方法，其中X是CR6a，其中R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
25.根据权利要求24的方法，其中R6是H。
26.根据权利要求23-25任一项的方法，其中R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
27.根据权利要求23的方法，其中X是N。
28.根据权利要求23-27任一项的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
29.根据权利要求23-28任一项的方法，其中R2a和R3a是H。
30.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H或C1-C5烷基。
31.根据权利要求23-30任一项的方法，其中R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
32.根据权利要求31的方法，其中R8是羟基。
33.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
34.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
35.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是C1-C5烷基，且R8是H、羟基、N(R11)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
36.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羟基。
37.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是羟基。
38.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H，且R8是羟基。
39.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是甲基，且R8是羟基。
40.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H，且R8是NH2。
41.根据权利要求23-29任一项的方法，其中R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基。
42.根据权利要求23-41任一项的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
43.根据权利要求23-42任一项的方法，其中R10是H或C1-C5烷基。
44.根据权利要求23-41任一项的方法，其中R9和R10各自是H。
45.根据权利要求23-41任一项的方法，其中R9和R10中的一个是H，且另一个是C1-C5烷基。
46.根据权利要求23-45任一项的方法，其中Q是：
未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；吡嗪基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或苯基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或三唑基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17，其中R16和R17各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基。
47.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(A-IIIA)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的CrC5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
48.根据权利要求47的方法，其中X是CH。
49.根据权利要求47的方法，其中X是N。
50.根据权利要求47-49任一项的方法，其中R1是H或CH3。
51.根据权利要求47-50任一项的方法，其中R2a是H或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团。
52.根据权利要求47-51任一项的方法，其中R3a是H。
53.根据权利要求47-52任一项的方法，其中R6和R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
54.根据权利要求47-53任一项的方法，其中R7是H或CH3。
55.根据权利要求47-54任一项的方法，其中R8是羟基。
56.根据权利要求47-55任一项的方法，其中Q是：
未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；嘧啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；吡嗪基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；或苯基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
57.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(A-IIID)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，
Figure FDA0000398010050000171
其中：
R1是H；C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
58.根据权利要求57的方法，其中X是CH。
59.根据权利要求57或58的方法，其中R1是H或CH3。
60.根据权利要求57-59任一项的方法，其中R6和R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
61.根据权利要求57-60任一项的方法，其中R7是H或CH3。
62.根据权利要求57-61任一项的方法，其中R8是羟基。
63.根据权利要求57-62任一项的方法，其中Q是：
未取代的吡啶基；
未取代的嘧啶基；
未取代的吡嗪基；
未取代的苯基；
未取代的咪唑基；
未取代的三唑基；
吡啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；
嘧啶基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；
吡嗪基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3；或
苯基，被以下基团取代：卤素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
64.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(A-IIIE-2)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure FDA0000398010050000191
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
65.根据权利要求64的方法，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一个是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四个独立地是CR4。
66.根据权利要求64的方法，其中Y5是CH，且Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N。
67.根据权利要求64-66任一项的方法，其中R4各自独立地是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
68.根据权利要求64-67任一项的方法，其中R1是H或CH3。
69.根据权利要求64-68任一项的方法，其中R6是CH3或氯。
70.根据权利要求64-69任一项的方法，其中R7是H或CH3。
71.根据权利要求64-70任一项的方法，其中R8是羟基。
72.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(A-IIIE-6)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure FDA0000398010050000211
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；
R6是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
Q是
Figure FDA0000398010050000221
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CR4，且Z1、Z2、Z3和Z4中不超过两个是N，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3；
Z5和Z10各自独立地是O、S或NR4a，其中R4a是H或CH3；且
Z6、Z7、Z8、Z9、Z11和Z12各自独立地是N或CR4，其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
73.根据权利要求72的方法，其中Q是选自：
Figure FDA0000398010050000222
Figure FDA0000398010050000231
74.根据权利要求72或73的方法，其中R1是H或CH3。
75.根据权利要求72-74任一项的方法，其中R6是CH3或氯。
76.根据权利要求72-75任一项的方法，其中R7是H或CH3。
77.根据权利要求72-76任一项的方法，其中R8是羟基。
78.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(C-IA)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
R6是H；卤素；C1-C5烷基，其任选地被1-3个独立地选自卤素原子和羟基的取代基取代；C2-C5烯基；或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H；羟基；任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；
X1、X2和X各自是N或CH，且X1、X2和X中不超过两个是N；且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4各自独立地是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
79.根据权利要求78的方法，其中X1、X2和X各自是CH。
80.根据权利要求78或79的方法，其中R6是CH3或氯。
81.根据权利要求78-80任一项的方法，其中R7和R8是H。
82.根据权利要求78-81任一项的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三个是CR4，且其中R4各自独立地是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
83.根据权利要求78-82任一项的方法，其中Y1、Y3和Y4各自独立地是CR4，其中R4是H或CH3，且Y2是N。
84.根据权利要求78-82任一项的方法，其中Y1、Y2和Y4各自独立地是CR4，其中R4是H或CH3，且Y3是N。
85.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(D-IIA-1)、(E-IIA-1)、(E-IIA-2)、(F-IIA-1)、(F-IIA-2)、(G-IIA-1)或(G-IIA-2)或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure FDA0000398010050000241
Figure FDA0000398010050000251
其中：
R6是H；卤素；C1-C5烷基，其任选地被1-3个独立地选自卤素原子或羟基的取代基取代；C3-C8环烷基，其任选地被1-3个独立地选自卤素原子或羟基的取代基取代；C2-C5烯基；或-C(O)OR11；
R7是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R8是H、羟基、或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基；N(R11)R12、SR13、S(O)R13或SO2R13；
R11、R12和R13各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中不超过两个是N，且其中R4是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
86.根据权利要求85的方法，其中R6是未取代的C1-C5烷基或卤素。
87.根据权利要求85或86的方法，其中R7和R8是H。
88.根据权利要求85-87任一项的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三个是CR4，且其中R4各自独立地是H、卤素、CH3、CF3或OCH3。
89.根据权利要求85-88任一项的方法，其中Y1、Y3和Y4各自独立地是CR4，其中R4是H或CH3，且Y2是N。
90.根据权利要求85-88任一项的方法，其中Y1、Y2和Y4各自独立地是CR4，其中R4是H或CH3，且Y3是N。
91.根据权利要求1-18任一项的方法，其中式(I)化合物是式(B-I)的化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure FDA0000398010050000261
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或者-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
R2a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R2a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团，或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团，或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团，或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b、R3b、R4b和R5b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的芳基；
X是N或CR6a；
t是1、2或3；
R6和R6a各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基或任选被取代的芳基；
R8是叠氮基、酰基氨基、羧基、羰基烷氧基、被羧基取代的-OC(O)C1-C5烷基或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；
R9和R10各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
92.根据权利要求91的方法，其中X是CR6a，其中R6a各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
93.根据权利要求91或92的方法，其中R6各自独立地是H、卤素或C1-C5烷基。
94.根据权利要求91的方法，其中X是N。
95.根据权利要求91-94任一项的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
96.根据权利要求91-95任一项的方法，其中R2a和R3a是H。
97.根据权利要求91-96任一项的方法，其中R7是H或任选被取代的C1-C5烷基。
98.根据权利要求91-97任一项的方法，其中R8是叠氮基。
99.根据权利要求91-98任一项的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
100.根据权利要求91-99任一项的方法，其中R10是H或C1-C5烷基。
101.根据权利要求91-100任一项的方法，其中Q是：
未取代的芳基；
未取代的杂芳基；
芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或
杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基。
102.根据权利要求1-18任一项的方法，其中所述化合物选自表I、表II、表III、表IV或表V，或其盐、溶剂化物或N-氧化物。
103.根据权利要求1-18任一项的方法，其中所述化合物是化合物编号1到343、II-1到II-265、III-1到III-368、IV-1到IV-244、或V-1到V-23，或其盐、溶剂化物或N-氧化物。
104.根据权利要求1-18任一项的方法，其中所述化合物选自化合物编号3a、3b、39a、4a、5b、13b、14a、41a、74a、26a、26b、27a、29b、31a、127a、129d、134b、144b、148#1、173a、174a、150a、176a、IV-210a、151a、II-4b、II-132b、148b、141b、154b、II-135b、II-138、II-139、I1-140、V-22、I1-244a、II-7、II-146a、II-151b、II-152a、II-227c、II-220、II-148a、II-13a、II-212a、II-260a和II-260b，或其盐、溶剂化物或N-氧化物。
105.根据权利要求1-18任一项的方法，其中所述化合物选自以下的化合物编号或其盐、溶剂化物或N-氧化物：
3a，3b，4a，4b，5a，5b，6，7a，7b，8a，8b，9，9a，9b，10，10a，10b，11，11a，11b，12，12a，12b，13a，13b，14，14a，14b，15a，15b，16，16a，16b，17，17a，17b，18，18a，18b，19，19a，19b，20，20a,20b，21，21a，21b，22a,22b，23，23a,23b,24，24a，24b，25，25a,25b，26，26a,26b，26c，26d,27，27a,27b,28，28a,28b，29a,29b，30a,30b，31a，31b，36，37，37c，37d，39，39a,39b，40，40a,40b,41，41a，41b,42，42a,42b，43a,43b，44，44a,44b,45，45a,45b,47a,47b,47c,47d,48a,48b，49a,49b，51，51a，51b，52，52a,52b，53，53a,53b，54，54，54a,54b，55，55a,55b，56，56a,56b，57，57a,57b，58，58a,58b，59，59a，59b，63，63a,63b，64，65，66，67，68，69，69a,69b，70，71，72，75，75a,75b，75c,75d,76，76a，76b，76c,76d,77，78，79，80，81，82，90a,90b，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，124，125，126，127，127a，127b，128a，128b，129a，129b，129c，129d，130a，130b，131a，131b，133a，133b，134a，134b，135a，135b，136a，136b，137a，137b，138a，138b，139，139a，139b，140，140a，140b，141，141a，141b，142，142a，142b，143，143a，143b，144，144a，144b，145，146，146a，146b，147，147a，147b，148，148a，148b，148c，148d，149，149a，149b，150，150a，150b，151，151a，151b，152，152a，152b，153，154，154a，154b，155，155a，155b，156，157，158，159，159a，159b，160，160a，160b，168，169，170，171，172a，172b，173，173a，173b，174，174a，174b，175，175a，175b，176，176a，176b，177，178，179，189，190，191，193，193a，193b，194a，194b，196，196a，196b，197，197a，197b，198，198a，198b，198c，198d，199a，199b，203a,203b，211a，211b，221a,221b，223a,223b,225a,225b，231a，231b，253a,253b,255a,255b，257a,257b，269，270，271，272a,272b，273，274,274a，274b，275，276，277，278，279，280，281，282,283，284,285，286，287,288a,288b，289a，289b，290,291，292,293，294,295，296，297，298，299，300，301，302,303，304,305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，314a，314b，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324,325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，336a，336b，338，338a，338b，339a，339b,II-1a，II-1b，II-2，II-3，II-4a,II-4b，II-5，II-6a，II-6b,II-7，II-7a，II-7b，II-8，II-9，II-10，II-11，II-11a，II-11b，II-12，II-12a，II-12b，II-13，II-13a，II-13b，II-14a，II-14b，II-15a，II-15b，II-16a，II-16b，II-17，II-18，II-19，II-39，II-40，II-49a，II-49b，II-57a，II-57b，II-58，II-59，II-60，II-61，II-62，II-63，II-64，II-65，II-67，II-68，II-70，II-71，II-75，II-76，II-77，II-78，II-80，II-81，II-82，II-83，II-84，II-88，II-89，II-90，II-91，II-92，II-93a，II-93b，II-94a，II-94b，II-95a，II-95b，II-96，II-97，II-98a，II-98b，II-99a，II-99b，II-100a，II-100b，II-101，II-102，II-103，II-104，II-105，II-106a，II-106b，II-108a，II-108b，II-109a，II-109b，II-110，II-111，II-112a，II-112b，II-113a，II-113b，II-114a，II-114b，II-115a，II-115b，II-115c，II-115d，II-116，II-117，II-118a，II-118b，II-119，II-120a，II-120b，II-121a，II-121b，II-122，II-123a，II-123b，II-124a，II-124b，II-125a，II-125b，II-125c，II-125d，II-126，II-127a，II-127b，II-128a，II-128b，II-129，II-130，II-130a，II-130b，II-131，II-132a，II-132b，II-133，II-134a，II-134b，II-135a，II-135b，II-136a，II-136b，II-137，II-138，II-139，II-140，II-141，II-142，II-143，II-144，II-145，II-146a，II-146b，II-146c，II-146d，II-147a，II-147b，II-147c，II-147d，II-148，II-148a，II-148b，II-149a，II-149b，II-149c，II-149d，II-150，II-151a，II-151b，II-152a，II-152b，II-152c，II-152d，II-153，II-154，II-209，II-210，II-211，II-212，II-212a，II-212b，II-213，II-215，II-220，II-221，II-222，II-223，II-224，II-224a，II-224b，II-225，II-226，II-227a，II-227b，II-227c，II-227d，II-229，II-230，II-231，II-232，II-240，II-241，II-242，II-243，II-244a，II-244b，II-245，II-246，II-247，II-248，II-249，II-250，II-251，II-252，II-253，II-255a，II-255b，II-256，II-257，II-258，II-259，II-260a，II-260b，II-261，II-261a，II-261b，II-262，II-263，II-264，II-265a，II-265b，II-266，II-267，II-268，II-269，II-270，II-271，II-272，II-273，II-274，II-275，II-276，II-277，II-278，II-279，II-280，II-281，II-282a，II-282b，II-282c，II-282d，II-283，II-284，II-285，II-286，II-287，II-288，II-289，II-290a，II-290b，II-291a，II-291b，II-291c，II-291d，II-292，II-293a，II-293b，II-293c，II-293d，II-294a，II-294b，II-294c，II-294d，II-295，II-296a，II-296b，II-297，II-298，II-299，IV-8，IV-8a，IV-8b，IV-93a，IV-93b，IV-209a，IV-209b，IV-209c，IV-209d，IV-210a，IV-210b，IV-210c，IV-210d，V-1，V-1a，V-1b，V-2，V-2a，V-2b，V-3，V-3a，V-3b，V-14，V-14a，V-14b，V-15，V-15a，V-15b，V-15c，V-15d，V-18，V-18a，V-18b，V-18c，V-18d，V-21，V-21a，V-21b，V-22，V-22a，V-22b，V-23，V-23a和V-23b。
106.根据权利要求1-105任一项的方法，其中所述化合物是肾上腺素受体α2B拮抗剂。
107.根据权利要求106的方法，其中所述化合物也是肾上腺素受体α1B拮抗剂。
108.根据权利要求106或107的方法，其中所述化合物也是肾上腺素受体α1D拮抗剂。
109.药盒，其包含：(i)式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000398010050000311
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、SO3H、SR1a、S(O)R1a、SO2R1a和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基；或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a或R5a(如果存在)一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；
R1a是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R2a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R5a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R3a是H；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R1或R4a(如果存在)一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R2a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；
R4a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CI2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R扫一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R5a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R5a(如果存在)是H；卤素；羟基；氰基；羧基；-OC(O)N(R14a)R15a；-C(O)N(R14a)R15a；任选被取代的C1-C5烷基；任选被取代的C2-C5烯基；或任选被取代的芳基；或者与R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；或者与R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)基团或亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团；或者与R3a一起形成亚甲基(-CH2-)基团或亚乙基(-CH2CH2-)基团；或者与R4a(如果存在)一起形成亚甲基(-CH2-)基团；
R2b和R3b各自独立地是H、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
R4b和R5b(如果存在)各自独立地是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基、任选被取代的C2-C5烯基或任选被取代的芳基；
n和m各自是1，或者n是0且m是1，或者n是1且m是0；
X1、X2、X和U各自独立地是N或CR6；
R6各自独立地是H；羟基；卤素；C1-C5烷基，任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基；任选被取代的C1-C5烷氧基；或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H；卤素；任选被取代的C1-C5烷基；或任选被取代的芳基；或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H；卤素；羟基；叠氮基；氨基酰基、羧基；羰基烷氧基；N(R11)R12；SR13、S(O)R13；SO2R13；-OC(O)N(R14)R15；-C(O)N(R14)R15；任选被取代的-OC(O)-芳基；任选被取代的-OC(O)-杂芳基；-OC(O)C1-C6烷基，任选地被氨基或羧基取代；或任选地被羧基取代的-OC1-C5烷基；或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团；或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；或者R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；
R14a和R15a各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基；且
Q是任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
以及
(ii)用于根据权利要求1-18任一项的方法的使用说明书。
110.药盒，其包含：(i)式(A-IIIA)的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000398010050000331
其中：
R1是H；C1-C5烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C3-C8环烷基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；C2-C5烯基，任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；或-C(O)O-C1-C5烷基，或者与R2a或R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R2a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
R3a是H，任选被取代的C1-C5烷基，任选被取代的烯基或任选被取代的芳基，或者与R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)基团或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)基团；
X是N或CR6a；
R6和R6a各自独立地是H、羟基、卤素、C1-C5烷基，其任选地被1-3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基和全卤代烷基；任选被取代的C1-C5烷氧基或任选被取代的-C(O)C1-C5烷基；
R7是H、卤素、任选被取代的C1-C5烷基，或任选被取代的芳基，或者与R8和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者当R8和R10一起形成键时，与R9一起形成C3-C5亚烷基；
R8是H、卤素、羟基、N(R11)R12、SR13、S(O)R13、SO2R13、-OC(O)N(R14)R15、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基或任选地被氨基取代的-OC(O)C1-C5烷基，或者与R7和它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环或羰基基团，或者与R10一起形成键；
R9是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者当R8和R10一起形成键时，与R7一起形成C3-C5亚烷基；
R10是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者与R8一起形成键；
R11和R12各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或者R11和R12一起形成C3-C5亚烷基；
R13是H或任选被取代的C1-C5烷基；
R14和R15各自独立地是H或任选被取代的C1-C5烷基，或R14和R15一起形成C3-C5亚烷基；且
Q是未取代的芳基；未取代的杂芳基；芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；或杂芳基，被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、卤代的C1-C5烷基、卤代的C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8环烷氧基、氰基、羧基、氨基酰基和酰基氨基；
以及
(ii)用于根据权利要求47-56任一项的方法的使用说明书。
111.化合物，其选自化合物编号6、9到12、14、16到21、23到28、39到42、44到59、63到72、75到82、104、108到131、133到171、173到179、187到193、195到198、220、269到271、273到287、290到38、340到343、II-1到II-265、III-1到III-368、IV-1、IV-3、IV-8到IV-244、或V-1到V-23，或其盐。
112.药物组合物，其包含权利要求111的化合物和可药用的载体。
113.药盒，其包含：(i)权利要求111的化合物或其可药用盐，以及(ii)用于对血压降低有响应的疾病或病症的使用说明书。
114.根据权利要求113的药盒，其中所述疾病或病症选自：高血压、急性失代偿性充血性心力衰竭、慢性充血性心力衰竭、冠心病、心律不齐、心肌缺血、心脏肥大、晚期肾衰竭、肾缺血、急性肾衰竭和慢性肾脏疾病。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6302875B1 (en) 1996-10-11 2001-10-16 Transvascular, Inc. Catheters and related devices for forming passageways between blood vessels or other anatomical structures
US20070129761A1 (en) 2002-04-08 2007-06-07 Ardian, Inc. Methods for treating heart arrhythmia
US20070135875A1 (en) 2002-04-08 2007-06-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US9636174B2 (en) 2002-04-08 2017-05-02 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for therapeutic renal neuromodulation
US7617005B2 (en) 2002-04-08 2009-11-10 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US8150519B2 (en) 2002-04-08 2012-04-03 Ardian, Inc. Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation
US20080213331A1 (en) 2002-04-08 2008-09-04 Ardian, Inc. Methods and devices for renal nerve blocking
US7653438B2 (en) 2002-04-08 2010-01-26 Ardian, Inc. Methods and apparatus for renal neuromodulation
EP1819304B1 (en) 2004-12-09 2023-01-25 Twelve, Inc. Aortic valve repair
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP5586577B2 (ja) 2008-03-24 2014-09-10 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 架橋複素環化合物およびその使用
AU2009228398B2 (en) 2008-03-24 2014-07-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use
AU2009308708B2 (en) 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
TWI477503B (zh) 2008-10-31 2015-03-21 Medivation Technologies Inc 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚
CA2760541A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b] indoles and methods of use
EP2424366B1 (en) * 2009-04-29 2016-02-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4, 3-b]indoles and methods of use
WO2011038164A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US8859561B2 (en) 2009-09-23 2014-10-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
CN103476416B (zh) 2011-02-18 2016-09-21 梅迪维新技术公司 治疗高血压的化合物和方法
US20140155384A1 (en) 2011-02-18 2014-06-05 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
WO2012112964A2 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
CN103517731B (zh) 2011-04-08 2016-08-31 柯惠有限合伙公司 用于去除肾交感神经和离子电渗式药物传递的离子电渗式药物传递系统和方法
JP5958772B2 (ja) * 2011-11-18 2016-08-02 時人 雪村 腎障害の治療又は予防薬
WO2014031167A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
HUE055213T2 (hu) 2013-11-22 2021-11-29 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor vegyületek
WO2015077502A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Pharmakea, Inc. Tetracyclic autotaxin inhibitors
MX2017015225A (es) 2015-05-27 2018-02-19 Pharmakea Inc Inhibidores de la autotaxina y sus usos.
US11116561B2 (en) 2018-01-24 2021-09-14 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Devices, agents, and associated methods for selective modulation of renal nerves
EP3931189A4 (en) 2019-02-27 2022-11-30 The Regents Of The University Of California AZEPINO-INDOLES AND OTHER HETEROCYCLES FOR TREATING BRAIN DISORDERS
WO2022225839A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Bacainn Therapeutics, Inc. Cyclosporine compositions and methods of use
KR20230171634A (ko) * 2022-06-14 2023-12-21 주식회사 레고켐 바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제 포스포디에스터라아제-1 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100125085A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyridoindole modulators of nmda receptor and acetylcholinesterase
US20100130528A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Adamantane modulators of nmda receptor and/or 5ht3 receptor

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2642438A (en) 1949-07-15 1953-06-16 Hoffmann La Roche Pyridindoles and method of manufacture
GB721171A (en) 1951-04-30 1954-12-29 Bayer Ag Derivatives of ª‰- and ª†- carbolines
CH445511A (de) 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3409628A (en) 1966-05-12 1968-11-05 Hoffmann La Roche 5-(3-pyridylethyl)pyridoindole derivatives
US3484449A (en) 1966-05-12 1969-12-16 Hoffmann La Roche Certain substituted phenyl amino-ethylpyridine intermediates
US3525750A (en) 1966-05-31 1970-08-25 Geigy Chem Corp 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
US3502688A (en) 1968-09-10 1970-03-24 Hoffmann La Roche 5-(4-pyridylethyl)-pyridoindole derivatives
US3646045A (en) 1968-09-10 1972-02-29 Hoffmann La Roche Intermediates for 5-(4-pyridylethyl)-pyridoindole derivatives
DK166478A (da) 1977-05-02 1978-11-03 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af naphthyridiner
FR2516512A1 (fr) 1981-11-19 1983-05-20 Corbiere Jerome Nouveaux derives pyridoindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JPS63163347A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Konica Corp 有機着色物質の光褪色防止方法
US4754038A (en) 1987-02-26 1988-06-28 American Home Products Corporation Carboline histamine H1 antagonists
US5360800A (en) 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
NO169714C (no) 1988-08-02 1992-07-29 Glaxo Group Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive laktamderivater
FR2663935A1 (fr) 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US5250537A (en) 1992-03-13 1993-10-05 Scios Nova Inc. 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives
US5688807A (en) 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
ES2182975T3 (es) 1995-05-05 2003-03-16 British Tech Group Int Nueva quimica heterociclica.
RU2140417C1 (ru) 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2106864C1 (ru) 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
TW470745B (en) 1996-05-23 2002-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
CA2310250A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 August Masaru Watanabe Treatment for alzheimer's disease
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
FR2796644B1 (fr) 1999-07-23 2001-09-07 Adir Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1254115A2 (en) * 2000-02-11 2002-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
DE10030375A1 (de) 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
JP2004509893A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換型アゼピノ［４，５ｂ］インドリン誘導体
JP2005526691A (ja) 2001-08-08 2005-09-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 治療剤１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
WO2003061657A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US7736889B2 (en) 2003-06-10 2010-06-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Fluidic force discrimination
US20060293359A1 (en) 2003-06-25 2006-12-28 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of diabetes
US20070134733A1 (en) 2003-07-10 2007-06-14 Parallax Biosystems, Inc. Raman signature probes and their use in the detection and imaging of molecular processes and structures
US20050143371A1 (en) 2003-07-23 2005-06-30 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
JP4679517B2 (ja) 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
RU2283108C2 (ru) 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US20070179174A1 (en) 2003-12-08 2007-08-02 Bachurin Sergei O Methods and compositions for slowing aging
AP2334A (en) 2004-12-17 2011-12-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflamatory and allergic disorders.
US20100113502A1 (en) 2005-03-22 2010-05-06 Astrazeneca Ab Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
EP1902044A1 (en) 2005-07-07 2008-03-26 Bio Medisinsk Innovasjon AS 5-htx modulators
BRPI0614485A2 (pt) 2005-07-28 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina
AU2006283567A1 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Bridged N-bicyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
CA2624731A1 (en) 2005-10-04 2007-04-12 Medivation, Inc. Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington's disease
RU2338537C2 (ru) 2006-01-25 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
EP2063892A2 (en) 2006-09-20 2009-06-03 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2010504337A (ja) 2006-09-20 2010-02-12 メディベイション ニューロロジー， インコーポレイテッド イヌの認知機能障害症候群の治療のためのディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）などの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール
JP2010507672A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 メディベイション ニューロロジー， インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療するための方法および組み合わせ治療
RU2329044C1 (ru) 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
RU2334514C1 (ru) 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2340342C2 (ru) 2006-12-07 2008-12-10 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2338745C1 (ru) 2007-03-21 2008-11-20 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
RU2334747C1 (ru) 2007-04-05 2008-09-27 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
AU2008244576A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
EP2155196A1 (en) 2007-05-25 2010-02-24 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for stimulating cells
AU2008269513B2 (en) 2007-06-26 2011-06-16 Astrazeneca Ab 1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin K inhibitors
RU2338533C1 (ru) * 2007-06-28 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
CA2719824A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
CA2700160A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 D2E, Llc Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
WO2009039420A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating neuronal death mediated ocular diseases
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009111540A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Medivation Neurology, Inc. Methods for preparing pyridylethyl-substituted carbolines
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
JP5586577B2 (ja) 2008-03-24 2014-09-10 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 架橋複素環化合物およびその使用
AU2009228398B2 (en) 2008-03-24 2014-07-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use
ATE525379T1 (de) 2008-03-27 2011-10-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2009135091A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Medivation Technologies, Inc. Use of asenapine and related compounds for the treatment of neuronal or non-neuronal diseases or conditions
TWI445705B (zh) 2008-05-20 2014-07-21 Astrazeneca Ab 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
US20100029706A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Parmaceuticals, Inc. a Delaware Corporation HYDROGENATED PYRIDO[4,3-b]INDOLES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
TWI477503B (zh) 2008-10-31 2015-03-21 Medivation Technologies Inc 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚
AU2009308708B2 (en) 2008-10-31 2015-11-19 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
AU2010203356B2 (en) 2009-01-09 2015-11-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EP2424366B1 (en) 2009-04-29 2016-02-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4, 3-b]indoles and methods of use
CA2760541A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b] indoles and methods of use
WO2011008312A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
RU2009128817A (ru) 2009-07-28 2011-02-10 Общество с ограниченной ответственностью "Инномед" (RU) Производные гидрированных пиридо[4,3-b]индолов, фармацевтическая композиция, способы получения и применения
WO2011014695A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Medivation Technologies, Inc. New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indoles and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US8859561B2 (en) 2009-09-23 2014-10-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use
US20130137705A1 (en) 2009-09-23 2013-05-30 Sarvajit Chakravarty Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
WO2011038164A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US20130172320A1 (en) 2010-02-18 2013-07-04 Sarvajit Chakravarty Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
WO2011103448A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for treating psychotic disorders using antipsychotic combination therapy
JP6126528B2 (ja) 2010-07-07 2017-05-10 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システムＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｙｓｔｅｍ 神経新生促進化合物
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
CN103476416B (zh) 2011-02-18 2016-09-21 梅迪维新技术公司 治疗高血压的化合物和方法
US20140155384A1 (en) 2011-02-18 2014-06-05 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
WO2012112964A2 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
WO2014031170A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
WO2014031167A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
CN104754941B (zh) 2012-08-24 2018-02-27 得克萨斯州大学系统董事会 前神经原性化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100125085A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyridoindole modulators of nmda receptor and acetylcholinesterase
US20100130528A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Adamantane modulators of nmda receptor and/or 5ht3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012219251B2 (en) 2016-05-12
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EP2675459A1 (en) 2013-12-25
CN103476416B (zh) 2016-09-21
JP2014505737A (ja) 2014-03-06

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