JP2004509893A - 置換型アゼピノ[4,5b]インドリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)[式中、R−R、pおよびqは明細書に記載したいずれかの値を有する]で示される化合物、ならびにその医薬上許容し得る塩、およびかかる化合物または塩を含有する医薬組成物を提供する。当該化合物および塩は5−HTリガンドであり、5−HT受容体の活性が関与する哺乳動物における疾患、障害および/または症状を治療するのに有用である。当該化合物および塩は、中枢神経系の疾患を治療するのに特に有用である。
【化1】

Description

【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2000年9月20日に出願された米国仮特許出願番号第60/234, 376号;2001年2月1日に出願された米国仮特許出願番号第60/266,047号;および2001年6月29日に出願された米国仮特許出願番号第60/301,964号に基づく優先権を主張する。
【0002】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般的に一連の化合物、該化合物を含む医薬組成物、および治療剤としての該化合物および組成物の使用に関する。より詳細には、本発明の化合物はオクタヒドロアゼピノインドール化合物である。これらの化合物はセロトニン受容体(5−HT)リガンドであり、セロトニン受容体(5−HT)の活性の調節が望まれる疾患、障害および症状(例えば、不安症、鬱病または肥満症)を治療するのに有用である。
【0003】
関連技術の簡単な説明
セロトニンは、例えば、睡眠、摂食、認識し得る痛覚、体温制御、血圧制御、鬱病、不安症、および精神分裂症に関連する疾患、障害および症状を含む中枢神経系に起源を発する多くの疾病、障害および症状に関与している。セロトニンは胃腸管系のごとき末梢系においても重要な役割を果たしており、種々の収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが判明している。
【0004】
セロトニンは体内に広範囲に分布するため、セロトニン作動性系に作用する薬剤について強い関心が存在している。とりわけ、不安症、鬱病、高血圧症、偏頭痛、肥満症、強迫観念にとらわれた疾患、精神分裂症、自閉症、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病)、および化学療法誘導性の嘔吐を含む広範な範囲の疾病を治療するために、セロトニン作動性系のアゴニスト、部分的アゴニスト、およびアンタゴニストに関心が集まっている。
【0005】
主要なクラスのセロトニン受容体(5−HT1−7)には、正式に分類されている14ないし18の別々の受容体が含まれる。Glennonら、Neuroscience and Behavioral Reviews,1990, 14, 35;およびD. Hoyerら、Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157−203を参照されたい。
【0006】
例えば、受容体の5−HTファミリーには5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2Cサブタイプが含まれ、これらは一次構造、二次メッセンジャー系、および作動特性に基づいて一緒に分類されている。3の5−HTサブタイプはすべて、G−タンパク質共役型であり、主伝達機構としてのホスホリパーゼCを活性化し、7回膜貫通ドメイン構造を含む。哺乳動物における3の5−HTサブタイプの分布には明らかな相違が存在する。5−HT2Bおよび5−HT2A受容体は末梢神経系に広範に分布する一方、5−HT2C受容体は中枢神経系にのみ見出されており、ヒトの脳の多くの領域でよく発現している。G. Baxterら、Trends in Pharmacol. Sci., 1995, 16, 105−110を参照されたい。
【0007】
サブタイプ5−HT2Aは血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含む作用と関連付けられており、一方サブタイプ5−HT2cは鬱病、不安症、強迫障害、痙攣性障害、恐怖症、サイキアトリック・シンドローム(psychiatric syndrome)および肥満症を含む疾患と関連付けられている。5−HT2B受容体の薬理学的役割についてはほとんど知られていない。F. Jenckら、Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587−1599; M. Bosら、J. Med. Chem., 1997, 40, 2762−2769;J. R. Martinら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913−924;S. M. Bromidgeら、J. Med. Chem., 1998, 41, 1598−1612; G. A. Kennett、Drugs, 1998, 1, 4, 456−470;およびA. Dekeyneら、Neuropharmacology, 1999, 38, 415−423を参照されたい。
【0008】
米国特許第3,553,232号および第3,622,673号は、精神および情緒疾患の治療に有用であることが報告されている4−(1,4,5,6−テトラヒドロアゼピン[4,5−b]インドール−3(2H)−イル)ブチロフェノンを開示している。
【0009】
N. M. Sharkovaら、Khim. Geterotsikl. Soedin.,1969, 1, 88−90は、式:
【0010】
【化4】
Figure 2004509893
【0011】
[式中、Rは水素、ニトロソまたはアミノである]
で示される特定のアゼピノ[4,5−b]インドリン化合物を開示しているが、その化合物について生物活性は全く報告されていない。
【0012】
G. N. Artemenkoら、Farmakol. Toksikol, 1972, 35, 3, 274−280は、式:
【0013】
【化5】
Figure 2004509893
【0014】
[式中、Rは水素または3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルであって;Rは水素またはメチルである]で示される特定のアゼピノ[4,5−b]インドリン化合物を報告している。該化合物は、アミトリプチリンと同様な抗鬱活性を有することが報告されている。
【0015】
米国特許第3,652,588号、第3,676,558号、および第3,839,357号は、報告されているところによると、哺乳動物を鎮静化させ、その他落ち着かせるかまたは哺乳動物において空腹を抑制するのに有用である6−アルキル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよびそのアネロキシゲニック(aneroxigenic)化合物を開示している。
【0016】
日本特許公開公報番号63−163347号は、有機発色物質の色褪せを防ぐことが報告された化合物を開示している。
【0017】
国際公開番号WO01/0573 A1号は、鬱病、肥満症および他のCNS障害を治療するのに有用であると報告された9−アリールスルホン−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールを開示している。
【0018】
前記に引用した刊行物における教示にもかかわらず、セロトニン(5−HT)受容体と関連する種々の疾患、障害および症状を治療するのに有用である医薬剤に対する要望がなお存在しつづけている。
【0019】
発明の概要
一般的に、本発明は、本明細書中に開示する新規な化合物を使用することによる、5−HT受容体が関与しており、5−HT機能の調節が望まれる哺乳動物における疾病、障害および/または症状の治療に有用である方法および組成物に指向される。
【0020】
本発明により、有用な生物活性、詳細には5−HT受容体リガンドとしての活性を示す新規な化合物が提供される。より詳細には、本発明は、式(I):
【0021】
【化6】
Figure 2004509893
【0022】
[式中:
は水素、C1−8アルキルおよびC1−8ヒドロカルビレン Arよりなる群から選択され;
各Rは、独立して、C1−8アルキルおよびOHよりなる群から選択され;
は水素、C1−8アルキル、Ar、Het、RC(=O)−、ROC(=O)−、RNC(=O)−、RC(=S)−、RSC(=O)−、RNC(=S)−、RSO−、RNSO−、RS(=O)−、 RNS(=O)−、R1−8ヒドロカルビレン−またはR1−8ヒドロカルビレンC(=O)−であり;
各Rは、独立して、Ar、C1−8アルキル、ArO−、C1−8アルコキシ、Het、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、RS、C1−8ヒドロカルビレンAr、およびC1−8ヒドロカルビレンORよりなる群から選択され;
各RおよびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、Ar、または−C1−8ヒドロカルビレンAr;あるいは、RおよびRはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し;
各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、Ar、または−C1−8ヒドロカルビレンArであり;
およびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;
はAr、Het、RCO−、RC(=O)−、ROC(=O)−、RO−、R1−8アルキレンO−、RS−、RC(=S)−、RS(=O)−、RS(=O)−、RSC(=O)−、RC(=O)N(R)−、RC(=S)N(R)−、RN−、RNC(=O)−、RNC(=S)−、RNS(=O)−、RNSO−、RS(=O)N(R)−、RSON(R)−、またはRN(R)C(=O)N(R)−であり;
各Arは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり;
pは0、1、2、3、または4であり;および
qは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
ここに、R、R−R、R、RおよびRのいずれかのArは、所望により、独立して、ハロ、CN、NO、OR、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、CF、OCF、SR、SO、NR、CONR、COR、R、およびC1−8ヒドロカルビレンRから選択される1またはそれを超える(例えば、1、2、3、4または5)置換基で置換されていてもよく;
各Rは、独立して、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、シアノ、SR、またはC(=O)Rであり;
各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;ここにRのいずれのArも、所望により、独立して、ハロ、CN、NO、OR、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、CF、OCF、SR、SO、NR、CONR、COR、R、およびC1−8ヒドロカルビレンRから選択される1またはそれを超える(例えば、1、2、3、4、または5)置換基で置換されていてもよく;
各RおよびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;および
各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、または−C1−8ヒドロカルビレン(フェニル)である]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【0023】
好ましくは、式(I)で示される化合物について、
(a)Rがメチルであって;
(b)Rが水素または−(CHNR(ここに、RおよびRは各々メチル)である場合;
pおよびqは各々0とならない。
【0024】
より好ましくは、式(I)で示される化合物について、
(a)Rがメチルであって;
(b)Rが水素または−(CHNR(ここに、RおよびRは各々メチル)である場合;
(i)pは0とならず、少なくとも1のRはAr、ArO−、C1−8アルコキシ、Het、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、RS、C1−8ヒドロカルビレンAr、およびC1−8ヒドロカルビレンORとなるか;または
(ii)qは0とならず、少なくとも1のRはOHとなるか、のいずれかとなる。
【0025】
式(I)で示される化合物についてなおより好ましくは、
(a)Rが水素またはC1−8アルキルであって;
(b)Rが水素、C1−8アルキル、またはC1−8ヒドロカルビレンNR(ここに、RおよびRは、各々独立して、C1−8アルキル)である場合;
(i)pは0とならず、少なくとも1のRはAr、ArO−、C1−8アルコキシ、Het、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、RS、C1−8ヒドロカルビレンAr、およびC1−8ヒドロカルビレンORとなるか;または
(ii)qは0とならず、少なくとも1のRはOHとなるか、のいずれかである。
【0026】
本発明のもう1の具体例は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のなおもう1の具体例は、5−HT受容体が関与し、5−HT機能の調節が望まれる哺乳動物における疾患、障害および/または症状を治療する方法を提供する。当該方法には、治療上有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することが含まれる。
【0027】
本発明のいまだもう1の具体例は、有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩で5−HT受容体機能を調節する方法を含む。
【0028】
本発明のさらなる具体例は、中枢神経系の疾患、障害および/または症状を治療または予防する方法を提供する。当該方法には、治療上有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することが含まれる。
【0029】
式(I)で示される化合物が活性を有し得る具体的な疾患、障害および/または症状には、限定されるものではないが、肥満症、鬱病、癲癇、不安症、アルツハイマー病、薬物中止による禁断症状、精神分裂症、統合失調症様障害、分裂感情障害、痴呆、ストレスに関連する疾患(例えば、不安傾向障害(general anxiety disorder))、痙攣性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系鬱病、泌尿器、胃腸管または心血管系に関連するストレス誘導性の問題(例えば、ストレス性尿失禁)、神経変性疾患、自閉症、化学療法誘導性嘔吐、高血圧症、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物(例えば、ヒト)における性的不能症、常習性障害および離脱症候群、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性無食欲症、無関心、一般的医療症状に起因する注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害(低下した認識と関連する症状の動揺を含む、例えば、痴呆、精神遅滞または譫妄)、双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環気質障害、気分変調性障害、結合組織炎および他の身体表現性障害、不安症傾向障害、呼吸障害、中毒障害、運動障害(例えば、ハンチントン舞踏病または遅発性ジスキネジア)、反抗挑戦性障害、末梢性ニューロパチー、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神障害(精神的状態に起因する短期および長期の障害および精神障害)、気分障害 (精神的特徴を有する大鬱病(major depressive)または双極性障害) 季節性感情障害、睡眠障害、特定の発達障害、動揺障害(agitation disorder)、選択的セロトニン再取込み阻害(SSRI)”プープアウト”症候群またはチック障害(例えば、トゥーレット症候群)が含まれる。
【0030】
本発明のいまだもう1の具体例は、中枢神経系の疾患、障害、および症状を治療または予防するための薬物の調製における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用を含む。5−HT受容体の活性は中枢神経系の前記疾患に関与する。
【0031】
また、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である、本明細書中に開示する合成中間体および合成方法も提供する。
【0032】
式(I)で示される化合物は5−HTリガンドである。したがって、式(I)で示される放射性同位元素標識した化合物は、医学的な療法および診断の造影剤として有用である。かかる放射性同位元素標識化合物は、5−HTの機能および活性を研究するための薬理学的ツールとしても有用である。したがって、本発明は、放射性同位元素標識した式(I)で示される化合物またはその塩も提供する。
【0033】
式Iで示される化合物は、当該技術分野でよく知られている技術を用いて標識し得る。例えば、放射性同位元素は、当該技術分野でよく知られている技術を用いて、式Iで示される化合物に取込ませるかまたはそれにぶらさげることができる。例えば、Arthur Murry III、D. Lloyd Williams;Organic Synthesis with Isotopes, vol. IおよびII, Interscience Publishers Inc., N.Y.(1958)およびMelvin Calvinら、Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc., N.Y.(1949) を参照されたい。検出し得るいずれの放射性同位元素も標識として使用し得る。例えば、好適な放射性同位元素には:炭素−11、フッ素−18、フッ素−19、ヨウ素−123およびヨウ素−125が含まれる。好ましくは、式Iで示される化合物は、1またはそれを超えるハロゲンの放射性同位元素(例えば、ヨウ素−123)を芳香族環にぶらさげることによって、または式(I)で示される化合物の窒素を放射性同位元素を担持するフェニル基を含む基でアルキル化することによって標識し得る。
【0034】
本発明は、医学的な診断または療法に使用するための放射性同位元素標識した式(I)で示される化合物、ならびに医学的な診断または療法に有用な薬物を調製するための放射性同位元素標識した式(I)で示される化合物の使用も提供する。
【0035】
本発明のさらなる態様および具体例は、実施例および添付する請求の範囲と結合して以下の詳細な説明を概観すれば当業者に明らかになる。本発明は種々の形態の具体例に対して許容されるが、本明細書に後記するものは本発明の特定の具体例であって、本明細書の開示が例示を意図し、本発明を本明細書に記載する特定の具体例に限定することを意図しないものであることは理解される。
【0036】
図面の簡単な説明
図1−32は、本発明の化合物を調製するための反応スキームを図示する。
【0037】
好ましい具体例の詳細な説明
好ましい具体例の説明においては、明瞭にする目的である種の語句を用いる。かかる語句は引用した具体例ならびに同様の結果を達成するための同様の目的のために同様の方法で操作するすべての技術的等価物を包含することを意図する。
【0038】
別段指摘しない限り、以下の定義を用いる:
本明細書中で用いる“アルキル”なる語は示した数の炭素原子を含む直鎖型および分岐鎖型の炭化水素基を含み、典型的にはメチル、エチル、および直鎖型および分岐鎖型のプロピルおよびブチル基が含まれる。
【0039】
“アルキル”なる語は、シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき環状のC−C炭化水素基をも包含する。“プロピル”のごとき個々の基または部分に参照する場合には、直鎖型の基または部分のみを包含する。“イソプロピル”のごとき分岐鎖型異性体は具体的に言及する。
【0040】
“アルコキシ”なる語は、−OR(ここに、Rはアルキル)と定義される。
“ハロ”なる語は、本明細書中ではフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含むものと定義される。同様にして、“ハロゲン”なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものとして本明細書中では定義される。
【0041】
“ハロアルキル”なる語は、1またはそれを超える、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはそれらの組合せのいずれかのハロ置換基で置換されたアルキル基として本明細書中では定義される。同様に、”ハロシクロアルキル”なる語は、1またはそれを超えるハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【0042】
”アリール”なる語は、単独または組合せて、例えば1またはそれを超える、特に1ないし3の、ハロ、CN、NO、CF、N、C1−6アルキル、OH、NR、OC1−6アルキル、OR、C(=O)NR、C(=S)NR、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアナジニルおよびアリールよりなる群から選択される置換基で置換されていても置換されていなくてもよい単環式または二環式の芳香族基(例えば、フェニルまたはナフチル)として本明細書中では定義される。一般的に、”アリール”とは、フェニル基、または少なくとも1の環が芳香族(例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル)である9ないし10の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を示す。”アリール” なる語は、種々の化学構造において”Ar”として省略される場合もある。
【0043】
”ヘテロアリール”なる語は、本明細書中においては、1、2または3の芳香族環を含み、芳香族環中に少なくとも1の窒素、酸素または硫黄原子を含む単環式、二環式または三環式の環系として定義され、それは置換されていなくても、または例えば1またはそれを超える、特に1ないし3のハロ、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、2H−ピロリル、3H−インドリル、4H−キノリジニル、4nH−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3−b]、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキサンスレニルが含まれる。1の具体例において、”ヘテロアリール”なる語は、炭素および、独立して、非−ペルオキシド酸素、硫黄およびN(Z)(ここにZは存在しないかまたはH、O、C1−4アルキル、フェニルまたはベンジル)よりなる群から選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含む5または6の環原子を含む単環式芳香族環を示す。もう1の具体例において、ヘテロアリールとは、それに由来する約8ないし10の環原子のオルト−縮合した二環式複素環を示し、詳細にはベンズ−誘導体またはプロピレンまたはテトラメチレン・ジラジカルをそれに縮合することによって誘導されたものを示す。
【0044】
”Het”なる語は、一般的に、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される少なくとも1のヘテロ原子を含み、所望によりC1−6アルキルまたはC(=O)ORで置換されていてもよい飽和または部分不飽和の複素環基を表す。典型的に、”Het”は、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式基である。”Het”基は、環に結合したオキソ基(=O)を含んでいてもよい。Het基の非限定的な例には、1,3−ジヒドロベンゾフラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキソラン、1,4−ジチアン、2H−ピラン、2−ピラゾリン、4H−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、およびチオモルホリンが含まれる。
【0045】
”アルカノイル”なる語は、C(=O)Rと定義され、ここにRは以前に定義したアルキル基である。
”アルコキシカルボニル”なる語は、C(=O)ORと定義され、ここにRは以前に定義したアルキル基である。
【0046】
”アルキレン”なる語は、置換基を有する二価アルキル基をいう。例えば、”C1−3アルキレンアリール”なる語は、1ないし3の炭素原子を含み、アリール基で置換されたアルキル基をいう。本明細書中で用いる”アルケニレン”なる語は、同様に定義され、示した数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、エチエニレンのような直鎖または分岐鎖型のアルケニレン基を含む。本明細書中で用いる”アルキニレン”なる語は同様に定義され、示した数の炭素原子および炭素−炭素三重結合を含み、プロピニレンのような直鎖または分岐鎖型のアルキニレン基を含む。
【0047】
”ヒドロカルビレン”なる語は、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンをいう。例えば、”C1−3ヒドロカルビレンアリール”なる語は、1ないし3の炭素原子を含み、アリール基で置換されたヒドロカルビレン基をいう。
【0048】
”アミノ”なる語は−NHと定義され、”アルキルアミノ”なる語は−NRと定義され、ここに少なくとも1のRはアルキルであって、第2のRはアルキルまたは水素である、”アシルアミノ”なる語は、RC(=O)Nと定義され、ここにRはアルキルまたはアリールである。
【0049】
”ニトロ”なる語は−NOと定義される。
”トリフルオロメチル”なる語は−CFと定義される。
”トリフルオロメトキシ”なる語は−OCFと定義される。
”シアノ”なる語は−CNと定義される。
【0050】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ci−jは整数“i”ないし整数“j”個の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、”C1−6アルキル”とは、1ないし6個の炭素原子を有するアルキルをいう。
【0051】
また、本明細書中の構造において、置換基を欠いている結合に関しては置換基はメチルである。例えば、
【0052】
【化7】
Figure 2004509893
【0053】
環上の炭素原子に結合する置換基が全く示されていない場合には、炭素原子は適当な数の水素原子を含むと理解される。
【0054】
当業者によく知られている略語も使用する。例えば、tert−ブトキシカルバモイルについての”Boc”または”−Boc”、ベンゾイルについての”Bz”、ベンジルについての”Bn”、メシルについての”Ms”、およびフェニルについての”Ph”。
【0055】
基または部分、置換基または範囲について以下に記載する具体的および好ましい値は説明目的のためのみであって、他の定義した値または定義した範囲内のほかの値を排除するものではない。
【0056】
本発明の1の具体例は、式(I):
【0057】
【化8】
Figure 2004509893
【0058】
[式中:
は水素、C1−6アルキルおよびC1−6ヒドロカルビレンアリールよりなる群から選択され;
は、独立して、C1−4アルキルおよびOHよりなる群から選択され;
は水素、アルキル、 アリール、ヘテロアリール、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR、C(=O)SR、C(=S)NR、SO、SONR、S(=O)R、S(=O)NR、C(=O)NR1−6ヒドロカルビレンOR、C(=O)NR1−6ヒドロカルビレンHet、C(=O)C1−6ヒドロカルビレンアリール、C(=O)C1−6ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンアリール、C1−6ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンHet、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)C1−6ヒドロカルビレンアリール、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)C1−6−ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)Het、C1−6−ヒドロカルビレンC(=O) NR、C1−6ヒドロカルビレンOR、C1−6ヒドロカルビレンNRC(=O)R、C1−6ヒドロカルビレンOC1−6ヒドロカルビレンOR、C1−6ヒドロカルビレンNR、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)OR、C1−6ヒドロカルビレン−O−C1−6ヒドロカルビレンC(=O)OR、C1−6ヒドロカルビレンSR、C1−6ヒドロカルビレンSO、およびC1−6ヒドロカルビレンS(=O)R;C1−6ヒドロカルビレンSONR;C1−6ヒドロカルビレンNSOであり;
はアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、C1−3ヒドロカルビレン−O−アリール、C1−3ヒドロカルビレン−O−ヘテロアリール、C1−3−ヒドロカルビレンOR
【0059】
【化9】
Figure 2004509893
【0060】
ここに、Aは炭素原子、および酸素、窒素および硫黄から選択される1ないし3のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和または完全不飽和のいずれかの5−または6−員環であり;
あるいは、RおよびRは一緒になって5−、6−または7−員の飽和または部分不飽和の環を形成し得;
およびRは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−3アルキル、ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−3ヒドロカルビレンアリール、C1−3ヒドロカルビレンヘテロアリール、SOアリール、SO1−4アルキル、およびHetよりなる群から選択され;
p=0−4であり;および
q=0−8である]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【0061】
ここで、RおよびRがアリールおよび/またはヘテロアリールである場合、各々は、OR、アルキル、 アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、 SR、C(=O)R、CN、CF、OCF、C1−3ヒドロカルビレンCN、C1−3ヒドロカルビレンOR、ヘテロアリール(所望によりORで置換されていていもよい)、およびNOから選択される1ないし5の基で置換されていてもよく、あるいは2の置換基は一緒になって5−、6−、または7−員の飽和または部分不飽和の環の3−、4−、または5−員のコンポーネントを形成してもよい。他言すれば、置換基RおよびRはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5−、6−、または7−員の飽和または部分不飽和の環を形成してもよい。
【0062】
本発明のもう1の具体例は、式(I):
[式中:
はC1−6アルキル、およびC1−6ヒドロカルビレンアリールよりなる群から選択され;
は、独立して、C1−4アルキルおよびOHよりなる群から選択され;
は水素、アルキル、 アリール、ヘテロアリール、C(=O)R、C(=O)OR、C(=O)NR、C(=O)SR、C(=S)NR、SO、SONR、S(=O)R、S(=O)NR、C(=O)NR1−6ヒドロカルビレンOR、C(=O)NR1−6ヒドロカルビレンHet、C(=O)C1−6ヒドロカルビレンアリール、C(=O)C1−6−ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンアリール、C1−6−ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンHet、C1−6−ヒドロカルビレンC(=O)C1−6ヒドロカルビレンアリール、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)C1−6−ヒドロカルビレンヘテロアリール、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)Het、C1−6−ヒドロカルビレンC(=O)NR、C1−6ヒドロカルビレンOR、C1−6−ヒドロカルビレンNRC(=O)R、C1−6ヒドロカルビレンOC1−6ヒドロカルビレンOR、C1−6ヒドロカルビレンNR、C1−6ヒドロカルビレンC(=O)OR、C1−6ヒドロカルビレン−O−C1−6ヒドロカルビレンC(=O)OR、C1−6−ヒドロカルビレンSR、C1−6ヒドロカルビレンSO、およびC1−6ヒドロカルビレンS(=O)R;C1−6−ヒドロカルビレンSONR;C1−6ヒドロカルビレンNSOよりなる群から選択され;
はアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、C1−3ヒドロカルビレン−O−アリール、C1−3ヒドロカルビレン−O−ヘテロアリール、C1−3−ヒドロカルビレンOR
【0063】
【化10】
Figure 2004509893
【0064】
よりなる群から選択され;
ここに、Aは炭素原子、および酸素、窒素および硫黄から選択される1ないし3のヘテロ原子を含む飽和または部分もしくは完全不飽和のいずれかの5−または6−員環であり;
あるいは、RおよびRは一緒になって5−、6−、または7−員の完全または部分不飽和の環を形成し;
およびRは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−3アルキル、 ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−3ヒドロカルビレンアリール、C1−3ヒドロカルビレンヘテロアリール、SOアリール、SO1−4アルキル、およびHetよりなる群から選択され;
p=0−4であり;および
q=0−8である]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【0065】
ここに、RおよびRがアリールおよび/またはヘテロアリールである場合、各々は、OR、アルキル、 アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、SR、C(=O)R、CN、CF、OCF、C1−3ヒドロカルビレンCN、C1−3ヒドロカルビレンOR、ヘテロアリール(所望によりORで置換されていてもよい)、およびNOよりなる群から選択される1ないし5の基で置換されていてもよく、あるいは2の置換基は一緒になって5−、6−、または7−員の飽和または部分不飽和の環の3−、4−、または5−員のコンポーネントを形成し得る。他言すれば、置換基RおよびRはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、5−、6−、または7−員の飽和または部分不飽和の環を形成し得る。
【0066】
式(I)で示される化合物は、セロトニン (5−HT)受容体リガンドであり、それ自体で、中枢神経系の疾患、障害、および症状に対して(ヒト、農業動物、ペットおよび他の動物を含む)動物を治療するのに有用である。
【0067】
1の好ましい具体例において、Rは水素である。
もう1の好ましい具体例において、pは0、1、または2である。
なおもう1の好ましい具体例において、pは1、2、または3である。
なおもう1の好ましい具体例において、pは0である
なおもう1の好ましい具体例において、qは0−4である。
なおもう1の好ましい具体例において、qは2、3、または4である。
なおもう1の好ましい具体例において、qは1である。
なおもう1の好ましい具体例において、qは0である。
なおもう1の好ましい具体例において、 Rは水素、C1−8アルキル、RNC(=O)CH−、RSC1−8アルキレン、またはアリールオキシ(CH−である。
なおもう1の好ましい具体例において、 Rは水素である。
なおもう1の好ましい具体例において、RはC1−8アルキル、RNC(=O)CH−またはアリールオキシ (CH−である。
【0068】
なおもう1の好ましい具体例において、Rは:2−(3−メトキシフェノキシ) エチル、2−(3−ニトロフェノキシ)エチル、2−(3−イソプロピルフェノキシ) エチル、2−(4−ピリジルオキシ) エチル、3−フェノキシプロピル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、2−フェノキシエチル、N−(2,3−ジメチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−メシチルアミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(フェニル)アミノカルボニルメチル、N−(4−フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−ニトロフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(4−シアノフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3,5−ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2,4−ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル、2−アニリノエチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、2−(フェニルスルフィニル) エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−(4−クロロフェノキシ)エチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル、2−(フェニルチオ)エチル、2−アミノエチル、2−(アニリノカルボニルアミノ)−エチル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、2−(フェニルスルホニルアミノ)エチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルエチル、N−フェニルアミノカルボニルメチル、N−(2−ピリジル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2,3−ジメチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノカルボニルメチル、3−エチルアニリノカルボニルメチル、3−イソプロピルアニリノカルボニルメチル、N−(3−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、3−フェニルプロピル、2−フェノキシエチル、2−(4−クロロフェノキシ) エチル、2−(4−フルオロフェノキシ) エチル、2−(5,7−ジブロモ−8−キノリニルオキシ) エチル、2−(8−キノリニルオキシ) エチル、2−(5−イソキノリニルオキシ) エチル、2−(5−キノリニルオキシ)エチル、2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ) エチル、2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ) エチル、2−(1H−インドール−4−イルオキシ) エチル、2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ) エチル、2−(7−キノリニルオキシ) エチル、2−[ (5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ] エチル、N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニルメチル、N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−4−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−ピリジル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、または2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチルである。
【0069】
なおもう1の好ましい具体例において、 Rは所望によりフェニルの2−位で置換されていてもよいフェニルである。
なおもう1の好ましい具体例において、 Rは2−エトキシフェニル、2−(C3−8シクロアルキルオキシ)フェニル、または2−クロロフェニルである。
なおもう1の好ましい具体例において、 Rは式(I)の10−位で置換されたアリールである。
【0070】
なおもう1の好ましい具体例において、Rは:5−ピリミジニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−n−ブチルオキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−ナフチル、4−ピリジニル、ブロモ、ベンズヒドリリデンアミノ、アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノ、フェノキシ、3−(フェノキシ)プロピル、3−(2−ナフチルオキシ)プロピル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)プロピル、3−(3−メトキシフェノキシ)プロピル、3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロフェノキシ)プロピル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(2−クロロフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−メチルフェノキシ)プロピル、3−(4−シアノフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−2−イルオキシ)プロピル、3−(2−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(2−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(2−エチルフェノキシ)プロピル、3−(2−イソプロピルフェノキシ)プロピル、3−(2−シアノフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロピル、3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(3−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(3−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(3−イソプロピルフェノキシ)プロピル、3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル、3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロピル、3−(3−エチルフェノキシ)プロピル、3−(3−tert−ブチルフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−4−イルオキシ)プロピル、3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル、3−[4−(ベンジルオキシ) フェノキシ]プロピル、3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(4−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(4−エチルフェノキシ)プロピル、3−(4−tert−ブチルフェノキシ)プロピル、3−[4’−(ブロモ[1,1’−ビフェニル]−4−イル) オキシ]プロピル、3−(2,3−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジブロモフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)プロピル、3−(4−ヨード−2−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジメチルフェノキシ)プロピル、3−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)プロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−(2,3,6−トリメチルフェノキシ)プロピル、3−(メシチルオキシ)プロピル、3−(2,6−ジブロモ−4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)プロピル、3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)プロピル、3−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル、3−(3,5−ジメトキシフェノキシ)プロピル、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)プロピル、3−[(2,4−ジクロロ−1−ナフチル) オキシ]プロピル、3−[4−メトキシ−1−ナフチル) オキシ]プロピル、3−[4−クロロ−1−ナフチル)オキシ]プロピル、3−[1,6−ジブロモ−2−ナフチル)オキシ]プロピル、3−[1−ブロモ−2−ナフチル) オキシ]プロピル、3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)プロピル、3−(5−イソキノリニルオキシ)プロピル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、フェニル、フェノキシ、4−ピリジニル、4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−[1,1’−ビフェニル]−2−イルオキシプロピル、クロロ、2,6−ジフルオロフェニル、ブロモ、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−プロポキシフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−(2,4−ジブロモフェノキシ)プロピル、3−(5−クロロ−8−キノリニルオキシ)プロピル、フルオロ、2,6−ジフルオロフェニル、4−メトキシ−2−メチルフェニル、または2,4−ジクロロフェニルである。
【0071】
なおもう1の好ましい具体例において、Rは10−(2−エトキシフェニル)である。
【0072】
なおもう1の具体例において、Rは所望により置換されていてもよい二環式環系:
【0073】
【化11】
Figure 2004509893
【0074】
であり、ここに、該二環式環は、例えば、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、またはベンゾフランを表し得る。
【0075】
なおもう1の具体例において、Rは所望により置換されていてもよい二環式環系:
【0076】
【化12】
Figure 2004509893
【0077】
であり、ここにtは1または2、および各Xは、独立して、C(R、O、S、またはNRである。R置換基を含む二環式環は、典型的に、フェニル環炭素原子によって分子の残部に結合している。
【0078】
もう1の具体例において、Rは所望により置換されていてもよい二環式環:
【0079】
【化13】
Figure 2004509893
【0080】
によって表され、 ここにtは1または2、およびXは、独立して、CHまたはOである。特に好ましい置換基には:
【0081】
【化14】
Figure 2004509893
【0082】
が含まれる。
【0083】
この特定の群の化合物の中で、二環式環の置換基の非限定的な例には、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−3アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、OR、(例えば、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ)、CO、ハロメチルまたはハロメトキシ(例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ)、シアノ、ニトロ、およびN(Rが含まれる。
【0084】
本発明のもう1の特に好ましい化合物は、式(I)で示される化合物であり、それは式(II) :
【0085】
【化15】
Figure 2004509893
【0086】
[式中、pは0、1、2、または3;およびR、R、R、Ar、およびqは式(I)に関する前記定義に同じである]で示される化合物である。
【0087】
本発明のもう1の特に好ましい化合物は式(I)で示される化合物であり、それは式(III) :
【0088】
【化16】
Figure 2004509893
【0089】
[式中、Rおよびqは式(I)に関する前記定義に同じであり;RはHまたはC1−6アルキル、RはH、C1−6アルキル、C1−6アルキル S−、またはハロ、 およびR10はC1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]で示される化合物である。
【0090】
式(I)で示される化合物が活性を有し得るより具体的な疾患、障害、および/または症状には、限定されるものではないが、肥満症、鬱病、精神分裂症、精神分裂病型の障害、分裂感情障害、妄想性障害 、ストレスに関連する疾患 (例えば、不安傾向障害(general anxiety disorder))、痙攣性障害、恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス症候群、免疫系鬱病、泌尿器、胃腸または心血管系に関連するストレス誘導性の問題(例えば、ストレス性失禁)、神経変性障害、自閉症、化学療法誘導性嘔吐、高血圧症、偏頭痛、群発性頭痛、哺乳動物(例えば、ヒト)における性的不能症、常習性障害および離脱症候群 、適応障害、加齢に関連する学習および精神障害、神経性無食欲症、無関心、一般的医療症状に起因する注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害(低下した認識と関連する症状の動揺を含む、例えば、痴呆、精神遅滞または譫妄)、双極性障害双極性障害、神経性過食症、慢性疲労症候群、行為障害、循環気質障害、気分変調性障害、結合組織炎および他の身体表現性障害、不安症傾向障害、呼吸障害、中毒障害、運動障害(例えば、ハンチントン舞踏病または遅発性ジスキネジア)、反抗挑戦性障害、末梢性ニューロパチー、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、精神障害(医療的状態に起因する短期および長期の障害および精神障害)、気分障害(精神病的特徴を有する大鬱病(major depressive)または双極性障害) 季節性感情障害、睡眠障害、特定の発達障害、動揺障害(agitation disorder)、選択的セロトニン再取込み阻害(SSRI)”プープアウト”症候群またはチック障害 (例えば、トゥーレット症候群)が含まれる。
【0091】
式(I)で示される化合物が活性を有する好ましい疾患、障害および/または症状には、不安症、鬱病、精神分裂症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満症、ストレスに関連する疾患、および薬物中止による禁断症状が含まれる。
【0092】
式(I)で示される化合物が活性を有するより好ましい疾患、障害および/または症状には、不安症、鬱病、癲癇、偏頭痛、肥満症、ストレスに関連する疾患、および薬物中止による禁断症状が含まれる。
【0093】
図1−26は、本発明のインドリン化合物を調製するために使用し得る式(IV):
【0094】
【化17】
Figure 2004509893
【0095】
で示される中間体インドール化合物の調製を図示する。
【0096】
本発明の化合物は、本明細書に記載するものに類似する合成方法または当該技術分野で知られている合成方法を用いて、図27−32に図示するごとく調製し得る。
【0097】
中間体(7、8、9または10−)アリールアゼピノインドール(式(IV)式中、R=Ar)は図1に図示する反応によって調製し得る。図1に示すごとく、(7、8、9、または10−)ブロモアゼピノインドール(1)を、スズキ反応条件下でアリールホウ酸とカップリングさせてアリール化アゼピノインドール(2)を得る。最終生成物(4)は、化合物(2)の直接塩基性加水分解によってか、または水素化アルミニウムリチウム(LAHまたはLiAlH)のごとき好適な還元剤で還元することによって化合物(2)から得たベンジル化合物(3)の水素化のいずれかによって創製する。
【0098】
式(IV)で示される中間体10−アリールアゼピノインドール化合物は、図2に図示する反応によって調製し得る。図2に示すごとく、化合物(1)のベンゾイル基は塩基性条件下で除去し、Boc基を導入して化合物(5)を得る。パラジウム触媒下のビス(ピナコラト)二ホウ素とのカップリングによりホウ素化合物(6)を得、これを合成に用いる。メタノールおよびジオキサン中のホウ素化合物(6)、アリールブロミド、パラジウム触媒(例えば、Pd(dba))、および塩基(例えば、CsCO)の混合物を約90℃にて約48時間振盪して化合物(7)を創製する。その混合物を一晩冷却し、約65℃にて酸性樹脂で処理し、ついで、水、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびそれらの混合物のごとき好適な溶媒で順次洗浄する。その樹脂をアンモニアで処理し、濾過する。その濾液を真空に付して乾燥させる。その残渣を、メタノール/HCl溶液のごとき好適な酸性溶液で処理して塩形態を得、ついで/またはHPLCによって精製して最終生成物、10−アリールアゼピノインドール(8)を得る。
【0099】
式(IV)で示される中間体インドール化合物(式中、R=ArSONH)は図3に図示する反応スキームによって調製し得る。化合物(1)をLAHまたはまたは塩化アルミニウムのごとき好適な還元剤で還元してベンジル化合物(9)を得る。Buchwald/Hartwigアミノ化条件下で、化合物(9)をベンゾフェノンイミンと反応させて化合物(10)を得、それをTHF/HCl溶液のごとき好適な酸溶液で処理して10−アミノアゼピノインドール(11)を創製する。つづくスルホニル化および還元、例えば水素化により、最終生成物(13)を得る。
【0100】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=ArO)は、図4に図示する反応スキームによって調製する。アリールオキシ基は、酸化銅(I)および炭酸セシウムの存在下で化合物(1)を置換型フェノールで処理することによってインドール環に導入して化合物 (14)を創製する。水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤で還元し、水素化することにより最終生成物(16)を得る。
【0101】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=ArO(CHCH)は、。図5に図示する反応スキームによって調製し得る。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)およびヨウ化銅(I)のごとき好適な触媒を用いる、ピロリジン中でのプロパルギルアルコールとアリールブロミド(1)とのソノガシラカップリングにより、アリールアルキン(17)を得る。アルキンの枯渇的水素化により、アルカン(18)を導く。標準的なミツノブ反応条件を用い、種々のフェノールを反応させて、対応するアリールエーテル(19)を得る。ベンズアミド官能基の除去を塩基性加水分解を介して行なって最終生成物(20)を得、これはそれらの塩酸塩としてトラップし得る。
【0102】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=ArO(CH)は、図6(式中、n=1−3)に図示する反応スキームによって調製し得る。tert−ブチルカルバメート(22)としての1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(21)の保護につづいてハロエステルのごとき好適なアルキル化剤でのアルキル化により、保護エステル(23)を導く。エステル(23)の還元して第一級アルコール(24)を得る。標準的なミツノブ反応条件により、アリールエーテル(25)を導き、これを脱保護し、好適な酸を用いて化合物(26)の好適な塩として単離する。
【0103】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=ArO(CH)は、図7に図示する反応スキーム(式中、nは2または3)によっても調製し得る。tert−ブチルカルバメート保護アゼピノインドール(22)を、ブロモクロロプロパンのごとき好適なアルキル化剤でアルキル化する。置換型フェノールで置換して化合物(25)を得、ついでこれを酸で脱保護して(28)を適当な塩として得ることができる。
【0104】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=ArO(CH、R=Br、H)は、図8に図示する反応スキーム(式中、nは2または3)によっても調製し得る。tert−ブチルカルバメート保護10−ブロモアゼピノインドール(5)をフェノキシブロモアルカンのごとき好適なアルキル剤でアルキル化する。酸で脱保護して適当な塩として化合物(30)を得る。(29)の水素化分解により、脱ハロゲン化化合物(25)を得、これを酸で脱保護して適当な塩として(28)を創製する。
【0105】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHCONHAr)は、図9に図示する反応スキームによって調製し得る。エステル(23)は、例えばメタノール中の1N NaOHで加水分解し、ついで得られた酸(31)をTHF中のジイソプロピルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン(DMAP)またはTHFまたはEtOH中のEEDQのごときカップリング条件を用いて好適なアニリンと縮合してアミド(32)を得る。CHCl中のTFAのごとき中のTFAのごとき好適な酸溶液を用いてアミドからBoc保護基を切断し、ついでその粗製生成物をエーテル中のHClで処理して(33)の塩酸塩を得ることができる。
【0106】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHNHAr)は、図10に図示する反応スキームによって調製し得る。アミド(32)をTHF中のLAHのごとき好適な還元剤を用いて還元して対応する第二級アミン(34)を得、ついで、これをCHCl中のTFAのような酸で脱保護してジアミン(35)を得る。
【0107】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHベンズイミダゾール)は、図11に図示する反応スキームによって調製し得る。酸(31)を、THF中のクロロギ酸イソブチル、トリエチルアミンおよび酢酸を用いて置換型o−フェニレンジアミンと縮合する。ベンゾイミダゾール(36)を、CHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で脱保護し、ついでその粗製生成物をエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液を用いて(37)の塩酸塩に変換し得る。
【0108】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHCOOR)は、図12に図示する反応スキームによって調製することができる。酸(31)をアルコールと縮合し、得られたエステル(38)をCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液を用いて脱保護してアミノエステル(39)を得る。
【0109】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHCOOH)は、図13に図示する反応スキームによって調製することができる。酸(31)をCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理し、ついで粗製生成物をエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液と合して(40)の塩酸塩を得ることができる。
【0110】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHCONR)は、図14に図示する反応スキームによって調製することができる。N−Bocアゼピノインドール (22)をDMF中のNaHを用いてN−置換型ハロアセトアミド(例えば、ヨードアセトアミドまたは2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド)でアルキル化する。得られた置換型アゼピノインドールをCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で脱保護し、ついでその粗製生成物をエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液で処理して(42)の塩酸塩を形成することができる。
【0111】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHSOAr)は、図15に図示する反応スキームによって調製することができる。N−Bocアゼピノインドール(22)を、DMF中のNaHのごとき好適な塩基性溶液の存在下、または相間移動条件(例えば、BuNHSO、KOH、HO、CHCl)下でクロロアルキルフェニルスルホンまたはクロロアルキルフェニルスルフォキシドのごとき好適なアルキル化剤でアルキル化してアルキル化アゼピノインドール(43)を得る。そのBoc保護基は、アルキル化アゼピノインドール(43)をCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理することによって除去して遊離アミン(44)を得る。
【0112】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHSAr)は、図16に図示する反応スキームによって調製することができる。アルコール(24)を、CHCl中のトリエチルアミンのごとき好適な塩基性溶液の存在下で、塩化メタンスルホニルのごとき遊離基を含有する化合物で処理してメシレート(45)を得る。そのメシレート(45)を、相間移動条件(例えば、BuNHSO、NaOH、HO、CHCl)下でチオフェノールで処理してフェニルチオエーテル(46)を得る。そのフェニルチオエーテル(46)を、CHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理してBoc保護基を除去し、(47)を得る。
【0113】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHNH)は、図17に図示する反応スキームによって調製することができる。メシレート(45)を、DMF中のアジ化ナトリウムのごとき好適なアジ化物で処理してアジド(48)を得る。このアジドを接触水素化分解(例えば、H、10% Pd/C、酢酸エチル、エタノール)によって還元してアミン(49)を得る。そのアミン(49)をCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理し、ついで得られた粗製ジアミンを、エチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液で処理して、(50)の二塩酸塩を得ることができる。
【0114】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHNHCONHAr)は、図18に図示する反応スキームによって調製することができる。そのアミン(49)を、CHCl中のイソシアン酸アリールで処理して尿素(51)を得る。その尿素(51)をCHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理し、ついで得られた粗製アミンをエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液で処理して(52)の塩酸塩を得ることができる。
【0115】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHNHCOAr)は、図19に図示する反応スキームによって調製することができる。そのアミン(49)を、CHCl中のジイソプロピルエチルアミンのごとき好適な塩基性溶液の存在下で好適な塩化アロイルで処理してアミド(53)を得る。そのアミド(53)を、CHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理し、ついで得られた粗製アミンをエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液で処理して、 (54)の塩酸塩を得ることができる。
【0116】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=(CHNHSOAr)は、図20に図示する反応スキームによって調製することができる。そのアミン(49)を、CHCl中のジイソプロピルエチルアミンのごとき好適な塩基性溶液の存在下にて好適な塩化アリールスルホニルで処理して、スルホンアミド(55)を得る。そのスルホンアミド(55)を、CHCl中のTFAのごとき好適な酸溶液で処理し、得られた粗製アミンをエチルエーテル中のHClのごとき好適な酸溶液で処理して(56)の塩酸塩を得ることができる。
【0117】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=5,5−ジ−Me)は、図21に図示する反応スキームによって調製することができる。フタルイミド−保護トリプタミン(57)を、Depewら(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12463)およびSchkeryantzら(J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11964)によって記載されている手法を用いて逆プレニル化して(58)を得る。(58)の標準的な脱保護(例えば、NHNH、EtOH)により(59)を得る。(59)のアミン基を再保護して(例えば、CbzCl) して(60)を得る。(60)のビニル基の酸化(例えば、OsO、NMO)によりジオール(61)を得、これを酸化的に切断して(例えば、NaIO)、アルデヒド(62)を得る。(62)の温和な接触水素化によりCbz脱保護を行ない、それをつづいてイン・サイチュ分子内環化させてイミンとし、そのイミンを還元してアミン(63)を得、これを塩酸塩として処方化し得る。
【0118】
式(IV)で示される中間体化合物は、図22に図示する反応スキームによって調製することができる。4−クロロインドール(64) のアシル化(塩化オキサリル、つづいてEtOHクエンチ)により4−クロロインドール グリオキサル酸エチル(65)を得、これを4−クロロインドール−3−エタノール (66)に還元する(例えば、LiAlH)。アルコール(66)の置換は、ミツノブ反応条件下で、Zn(Nのごとき好適なアジ化物を用いて行ない、(67)を得る。(67)に対するマロネートの付加は、Kuehne、 J. Org. Chem., 63, 9427 (1998)によって記載されているごとく行い、マロニルエノレート(68)を得る。マロニルエノレート(68)を、NaOMeおよびMeIのごとき好適なアルキル化剤でアルキル化して(69)を得る。(69)のアジド基を還元して(PMeおよびHOを順次添加)アミノエステル(70)を得る。アミノエステル(70)は分子内環化を受けて、MeOH中の溶液として還流時にラクタム(71)を得る。ラセミ混合物(71)を、キラル支持クロマトグラフィーによってエナンチオマー(72)および(73)に分離する。(72)および(73)に対する絶対配置の割当てはx−線結晶学的解析によって行なう。各エナンチオマーのラクタム基を別々に還元して(BH)、アミン(74)((72)の還元から)および(75)((73)の還元から)を得、これはフマル酸塩として処方化し得る。
【0119】
式(IV)で示される中間体化合物(式中、R=7−F)は、図23に図示する反応スキームによって調製することができる。6−フルオロインドール(76)で開始して、(65)、(66)、(67)、および (68)に各々記載した方法に従って中間体(77)、(78)、(79)および (80)を調製する(図22)。(80)のアジド基を接触水素化によって還元し、得られたアミノエステルを(単離することなく)高温環化に付して(81)を得る。(81)のラクタムの還元(例えば、BH)によりアミン(82)を得、これはフマル酸塩として処方化し得る。
【0120】
式(IV)で示される中間体化合物(R=7−F)は、図24に図示する反応スキームによって調製することができる。図23の反応順列に従って、(69)の調製について以前に記載したごとく、(80)のマロニルエノレートのアルキル化により(83)を得る。ラセミ混合物(83)を、キラル支持クロマトグラフィーによってエナンチオマー(84)および(85)に分離する。(84)および(85)への絶対配置の割当ては、(72)および(73)のものにそのCDスペクトルを関係付けることによって行なう。各エナンチオマーのラクタム基をBHのごとき好適な還元剤を用いて別々に還元してアミン(86)((84)の還元から)および(87)((85)の還元から)を得、これはフマル酸塩として処方化し得る。
【0121】
図25に示すごとく、式(IV)で示される化合物は、対応するニトロベンゼン(96)、安息香酸(97)またはアニリン(98)で出発することによって調製することもでき、これらの多くは市販されているか、または科学文献で知られており、あるいは当業者に知られている一般的手法によって調製することができる(例えば、Larock、R. C., Comprehensive Organic Transfonnations、第2版, 1993, Wiley−VCH Publishers, New Yorkを参照されたい)。例えば、パラジウム、白金、ニッケルほかのごとき適当な触媒の存在下での酸中のSnCl、LAH、ホウ水素化ナトリウム、ヒドラジンまたは水素のごとき種々の条件または試薬を用いるニトロ基の還元(Hudlicky, M., ”Reductions in Organic Chemistry”, 1984, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK)により、対応するアニリン(98)を得る。別法として、安息香酸(97)を対応するアニリン(98)にカーティス反応(例えば、Larock, R. C., Cofnprehensive Organic Transforniations, 第2版.,1999 , Wiley−VCH Publishers, New York, 868−869)のごとき当該技術分野で知られている反応を介して変換することもできる。アニリンの対応するフェニルヒドラジン(99)への変換は、よく知られているニトロ化/還元配列を介して行なうことができる(例えば、HOAcのごとき酸性条件下のNaNOでの(98)の処理につづく、得られたN−ニトロソアミンの水素化アルミニウムリチウムまたは亜鉛のごとき試薬および酢酸またはトリフルオロ酢酸のごとき有機酸での還元)。例えば、“Indoles, Best Synthetic Methods”(Academic Press, 1999, San Diego, CA)に記載されているごときFisher−インドール環化条件下での(99)と1−ベンゾイルアゼパン−4−オンのごときケトンとの反応により、アゼピノインドール(100)を生成する。これらの化合物は前記したごとく処理して、アゼピノインドール(88)および(89)を得ることができる。
【0122】
中間体(7、8、9、または10−)アミノアゼピノインドール(式(IV)、式中、R=NR)は、図26に図示する反応によって調製することができる。図26に示すごとく、(7、8、9、または10−) ブロモアゼピノインドール(116)を、パラジウム触媒を介してアミンとカップリングさせる(例えば、Buchwaldら、J. Org. Chem., 2000, 65, 1158−1174)。R=Hの場合、最終生成物(119)は、Green, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに見出さる方法を用いて化合物(117)の脱保護によって創製し得る。また、R基を前記した方法を添え付けて化合物(118)を得、ついでこれを脱保護することもできる。
【0123】
式(I)で示される化合物は、図27に図示する反応スキームによって調製することができる。アゼピノインドール(88)はR=Hについて文献(J. Med. Chem., 1968, 11, 101−106を参照されたい)で公知であり、あるいは本明細書に記載するごとく調製することもできる。Rがベンゾイルである場合、アミン(89)は塩基性加水分解(例えば、エチレングリコール中の水酸化カリウム)から得ることができる。また、RがBocである場合、アミン(89)をCHCl中のTFAのごとき酸性条件下で得ることができる。トリフルオロ酢酸のごとき酸性溶媒中のシアノホウ水素化ナトリウム(またはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム)のごとき条件下の(89)の還元により、シス−アゼピノインドリン(90)を得る。シス−エナンチオマー(91)および(92)の分離は、キラル固相(順相または逆相)を用いたクロマトグラフィー分割または(d)−もしくは(l)−酒石酸またはそれらの誘導体のごとき容易に入手可能なキラル酸を用いて誘導したジアステレオマー塩の伝統的なフラクション結晶化(例えば、Kinbaraら、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1996, 2615およびTomoriら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581を参照されたい)を用いるごとき当該技術分野で知られている分割技術を介して行なう。
【0124】
式(I)で示される化合物は、図28に図示する反応スキームによっても調製することができる。アゼピノインドール(88)をTFA/MeOH中のシアノホウ水素化ナトリウムのごとき好適な還元剤で還元してシス−およびトランス−アゼピノインドリン(95)の分離可能な混合物を得る。Rがベンゾイルである場合、 脱保護したアゼピノインドリン(90)は塩基性の加水分解(例えば、エチレングリコール中の水酸化カリウム)から得ることができる。また、RがBocである場合、脱保護アゼピノインドリン(90)はCHCl中のTFAのごとき酸性条件下で得ることができる。望ましい場合には、(90)または(95)の分割は前記したごとく行い得る。
【0125】
図29は、式(I)で示される化合物を得るためのなおもう1の方法を示している。ブロモアゼピノインドール(101)は、アゼピノインドール(102)を得るためのアリールホウ酸との遷移金属触媒カップリング用の能力のあるパートナーである(例えば、スズキ反応;Miyaura, N.ら、Chem. Rev,1995,2457および本明細書中で参照したものを参照されたい)。典型的には、スズキ反応は、DMF、トルエン、ジオキサンなどの溶媒中のパラジウム触媒(Pd(PPh、Pd(PPhCl、Pd(OAc)、Pd(dba)ほかのごとき)、好適なリガンド(PPh、Pt−Bu、Pcyほか)、塩基(NaCO、CsCO、アミンほかのごとき)を用いて行なう。前記した方法によるR保護基の除去によりアミン(103)を得る。(103)をTFA/MeOH中のシアノホウ水素化ナトリウムのごとき好適な還元剤で還元しれアゼピノインドリン(104)を得る。NSCを用いる塩素化のごとき(104)のさらなる仕上げ(例えば、Larock、R. C., Comprehensive Organic Transformations, 第二版, 1999, Wiley−VCH Publishers, New Yorkを参照されたい)を行なって、さらに高度に置換されたアゼピノインドリン (105)を得ることができる。
【0126】
式(I)で示される化合物は、図30に示すごとく調製することもできる。ブロモアゼピノインドリン(106)(式中、Rはベンゾイル)を塩基性加水分解(例えば、エチレングリコール中の水酸化カリウム)を介して脱保護してアミン(107)を得る。(107)の還元は、前記したごとき好適な還元剤を用いて行なってアゼピノインドリン(108)を得、ついでこれを例えばTHF/水性塩基(水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのごとき)中の過剰量のジカルボン酸ジ−tertブチルを用いて保護してアゼピノインドリン(108)を得る。前記したごときスズキ反応条件に(109)を付してアゼピノインドリン(110)に導き、これを脱保護してアミン(111)を得る。RがBocの場合、脱保護はTFA/CHClのごとき酸性条件を介するかまたは酸性樹脂(例えば、Dowex50WX2−400イオン交換樹脂)を介して行なうことができる。
【0127】
式(I)で示される化合物は、図31のシークエンスに従って調製することもできる。アゼピノインドリン(112)をアルキル化(例えば、DMF中のNaHおよびβ−ブロモフェネトール)して6−置換アゼピノインドール(113)を得る。これらの化合物を前記した方法を用いて脱保護してアミン(114)を得る。(114)を前記したごとき好適な還元剤を用いて還元してアゼピノインドリン (115)を得る。
【0128】
式(I)で示される化合物は、図32に示すごとく調製することもできる。エステルを含有するアゼピノインドール(39)を、TFA/MeOH中のシアノホウ水素化ナトリウムのごとき好適な剤を用いてアゼピノインドリン(120)に還元する。保護基Rを導入して、標準的な条件(Green, T. W.;Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., New York)を用いて化合物(121)を得る。そのエステルを、THF/HO中のKOHのごとき塩基性条件を用いて酸(122)に加水分解する。アミド(123)は、THF中のEEQDまたはTHF中の塩基を含むカルボジイミドのごときカップリング条件下で、酸(122)およびアミンから調製する。最後に、Rを除去して(Green, T. W.;Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに見出される方法のごとき方法を用いて)、アミドを含むアゼピノインドリン(124)を得る。
【0129】
”医薬上許容し得る塩”または”その医薬上許容し得る塩 ”なる句は、有機および無機の酸および塩基を含む医薬上許容し得る酸または塩基から調製した塩をいう。塩は医薬上許容し得る酸から調製し得る。
【0130】
医薬上許容し得る塩は、当業者に知られている標準的な手法によって得ることができ、例えばアミンのごとき十分に塩基性の化合物と好適な酸とを反応させて生理学的に許容し得るアニオンを得ることによって得ることができる。好適な医薬上許容し得る塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸(ベシラート)、安息香酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、カンファスルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸(メシラート)、粘液酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテイン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。したがって、かかる医薬上許容し得る塩の例には、限定されるものではないが、酢酸塩、安息香酸塩、p−ヒドロキシ酪酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチン−1,4−ジオアート、carpoate、chloride、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−1,6−ジオアート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フィルアセテート、プロパンスルホン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバケート(sebacate)、スベレート(suberate)、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩などが含まれる。式(I)で示される化合物は、塩基との、医薬上許容し得る金属塩、詳細にはアルカリ金属 (例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはリチウム)塩およびアルカリ土類金属 (例えば、カルシウム)塩としても提供される。
【0131】
式(I)で示される化合物 は、哺乳動物に生じる中枢神経系の疾患、障害、および症状を治療するのに有用である。典型的には、哺乳動物はヒトであるが、化合物は家畜、ペットまたは他の動物を治療するためにも使用し得る。
【0132】
“式(I)で示される化合物”、またはその医薬上許容し得る(酸性または塩基性の)塩または溶媒和物(すなわち、水和物)が、正味の化合物または好適な賦形剤と組合せた化合物を含有する医薬組成物として投与し得ることは理解される。かかる医薬組成物は当業者によって知られている方法によって調製することができ、知られている賦形剤を含有し得る。かかる方法および成分の一般的に知られている要約はE. W. Martin によるRemington’s Phanzaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15 th Ed, 1975)であり、出典明示して本明細書の一部とみなす。化合物が安定な医薬上許容し得る塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合には、塩としての化合物の投与が好ましい。
【0133】
本発明の化合物は、エアロゾルスプレー剤、口内錠剤、カプセル剤、エリクシル剤、丸薬、サッシェ、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウエハースなどのごとき経口ユニット投与形態で投与することができる。化合物は、医薬技術分野で知られている形態を用いて、非経口的(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹膜内注射によって)に投与することもできる。化合物は、さらに、坐剤またはブジーのごとき形態で直腸または膣内で、有効成分を含有する“パッチ剤”を用いるごとく経皮的に、または経鼻的(すなわち、吸入によって)投与することもできる。
【0134】
一般的に、本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。経口投与に関しては、有効化合物を1またはそれを超える賦形剤と合して、摂食可能なエアロゾルスプレー剤、口内錠剤、カプセル剤、エリクシル剤、丸薬、サッシェ、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウェハースなどの形態で使用し得る。かかる組成物および調製物は、典型的には、少なくとも0.1%の有効化合物を含む。これらの調製物中の化合物のパーセントは、例えば単位投与量形態の重量の約0.01ないし約60%で変動し得る。かかる経口投与組成物中の有効化合物の量は、有効な投与レベルを供するのに十分なものである。
【0135】
エアゾールスプレー剤、口内錠剤、カプセル剤、エリクシル剤、丸薬、サッシェ、懸濁剤、シロップ剤、錠剤、トローチ、ウェハースなどは、1またはそれを超える結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、潤滑剤、甘味剤、または賦香剤も含むことができる。好適な結合剤には、例えば、アラビアガム、トラガカント、アカシア、ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、メチルセルロース、またはゼラチンが含まれる。好適な希釈剤には、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびセルロースが含まれる。好適な崩壊剤には、例えば、澱粉、アルギン酸およびアルギン酸塩が含まれる。好適な賦形剤には、リン酸二カルシウムが含まれる。好適な潤滑剤には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールが含まれる。好適な甘味剤には、例えば、レシチン、ポリソルベートおよびラウリル硫酸塩が含まれる。一般的に、当業者に知られている発泡剤、色素、および/または甘味剤を、医薬組成物の調製に用いることができる。例えば、好適な甘味剤には、スクロース、フラクトース、ラクトースまたはアスパルテームが含まれ、好適な賦香剤にはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーが含まれる。前記した成分は単なる例示であって、当業者であれば他の結合剤、賦形剤、甘味剤などを想像し得る。
【0136】
単位投与形態がカプセル剤である場合、それには、前記の型の成分に加えて、液体担体(例えば、植物油またはポリエチレングリコール)が含まれ得る。種々の他の成分を、コーティング剤または固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在させ得る。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤はゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖などでコートすることができる。シロップ剤またはエリクシル剤は、有効化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフラクトース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーのごとき色素および賦香剤を含むことができる。いずれの単位投与形態を調製するのに使用するいずれの材料も医薬上許容し得るものでなければならず、実質的に用いる量で無毒でなければならない。さらに、有効化合物は、限定するものではないが、所望の放出特性を得るために浸透圧に依存するもののごとき徐放性調製物およびデバイス(例えば、Alza Corporation, Mountain View, Californiaによって設計され、開発されたOROSドラッグデリバリーデバイス)に入れることができる。
【0137】
経口投与する組成物は、有効化合物を1またはそれを超える必要または望ましい成分を構成する担体と緊密に会合させる段階を含むいずれかの方法によって調製することができる。一般的には、組成物は有効成分と液体担体、微細化した固体担体またはそれらの双方とを均一かつよく混合し、ついで、必要な場合には生成物を所望の形態に形付けることによって調製する。
【0138】
例えば、錠剤は、所望により1またはそれを超える付随的な成分を用いてもよい、圧縮または成形技術によって調製することができる。圧縮錠剤は、散剤または顆粒剤のごとき自由に流動する形態に好適な機械で有効成分を圧縮することによって調製し得る。その後、圧縮した、自由に流動する形態は所望により結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、発泡剤、色素、甘味剤、湿潤剤ならびに典型的に医薬組成物中に存在する無毒かつ薬理学的に不活性な物質と混合してもよい。医薬組成物は、約5%ないし約95%、好ましくは約25%ないし約90%の本発明の化合物を含有し得る。成形錠剤は、好適な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することによって製造することができる。
【0139】
経口投与は最も簡便な投与経路であって、他の経路の投与に伴う短所を回避する。包み込む障害に苦しみ、または経口投与後の薬剤吸収の障害に苦しむ患者については、薬剤を非経口、直腸または膣内、経皮および経鼻のごとき他の方法によって投与し得る。
【0140】
非経口投与は、有効化合物を含有する組成物を調製することによって行なう。有効化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性の界面活性剤と混合してもよい、水中に調製し得る。分散剤はグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物と混合し、かつ油中でも調製し得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐ保存剤を含む。
【0141】
非経口投与(例えば、皮下、皮内、筋肉内または腹膜内注射または注入による)Dに好適な医薬投与形態には、所望によりリポソームにカプセル化してもよい、無菌の注射可能または注入可能な液剤または分散剤を即席に調製するために適合する有効成分を含む無菌の水性液剤または分散剤または無菌の粉剤が含まれ得る。すべての場合において、最終的な投与形態は製造および貯蔵条件下で無菌、流動性かつ安定でなければならない。
【0142】
液体の担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散性媒体とし得る。適当な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗細菌剤および抗菌剤によって行ない得る。多くの場合においては、例えば、砂糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませるのが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる剤の使用によって行ない得る。
【0143】
無菌の注射可能な液剤は、必要ならば前記した種々のほかの成分と一緒に適当な溶媒中に必要な量の有効化合物を入れ、つづいて濾過滅菌することによって調製し得る。無菌の注射可能な液剤を調製するための無菌な粉剤の場合、好ましい調製方法は減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、それにより有効成分に加えて以前に無菌の濾過した溶液に存在していたいずれかのさらなる所望の成分が得られる。粉剤の滅菌は、当業者に知られている照射および無菌結晶化法を介して行なうこともできる。
【0144】
非経口投与に関しては、有効化合物を水溶液中に、約0.1ないし約10重量%、より好ましくは約0.1ないし約7重量%の濃度で存在させる。溶液には、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含ませ得る。
【0145】
局所投与に関しては、本発明の化合物を、例えば化合物が液体である場合には、正味の形態で適用し得る。しかしながら、化合物は、固体、半固体または液体であり得る皮膚科学的に許容し得る担体と組合せた組成物として皮膚に投与することが望ましい。有用な固体担体には、限定されるものではないが、タルク、粘度、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどの微細化した固体が含まれる。有用な液体担体には、限定されるものではないが、本発明の化合物を所望により界面活性剤の補助によってもよいが有効なレベルで溶解または分散し得る、水、アルコール、グリコールおよび水−アルコール/グリコール混合物が含まれる。香料およびさらなる抗微生物剤のごとき補助剤は、所定の用途についての特性を最適化するために添加し得る。得られた液体組成物は含浸包帯および他の被服物に使用する吸収パッドによって典型的に適用することができ、あるいはポンプ型またはエアゾールスプレーを用いて患部に噴霧し得る。
【0146】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は好適な噴射剤の使用でもって圧縮パックまたは噴霧器からエアゾールスプレー表現の形態でデリバリーし得る。圧縮エアゾールの場合には、投与単位は図った量をデリバリーするバルブを配することによって決定し得る。吸入器または吹き入れ器で使用するカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのごとき好適な粉剤基剤を含有して処方化し得る。
【0147】
本発明の化合物は、例えば慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または滞留型浣腸剤のごとき直腸組成物で処方化することもできる。前記した処方に加えて、化合物はデポー調製物としても処方化し得る。かかる長期間にわたって作用する処方は、埋込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与し得る。したがって、例えば、化合物は好適なポリマー性または疎水性材料(例えば、許容し得る油剤中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性(sparingly soluble)の誘導体、例えば難溶性の塩として処方化し得る。
【0148】
一般的に、本発明の化合物はセロトニン受容体(5−HT)リガンドである。5−HT受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当該技術分野で知られているイン・ビトロ(in vitro)およびイン・ビボ(in vivo)アッセイを用いて決定し得る。本発明は、1またはそれを超える5−HT受容体サブタイプのアゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストのうちのいずれかとして作用する式(I)で示される化合物を提供する。
【0149】
本発明中で用いる“治療”ないし“治療する”なる語は、治療すべき症状または病徴の進行または程度を低下する、停止するまたは逆転させる他言すれば“予防”ないし“予防する”予防まで拡大する。“治療”なる語自体には、適当に医療的な治療的および/または予防的投与の両方が含まれる。“予防”ないし“予防する”なる語は、偏頭痛のごとき前記した疾患、障害または症状にかつて苦しんでいたが、組成物を投与する時点では疾患、障害または症状に苦しんでいない個人に医薬組成物を投与することをいう。
【0150】
本発明に使用するのに好適な化合物および医薬組成物には、その意図する目的を達成するために有効成分を有効量で投与するものが含まれる。より詳細には、“治療有効量”とは、疾患、障害および/または症状を治療するのに有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に記載した詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分に範囲内である。
【0151】
“治療有効投与量”とは、所望の治療(または効果)を達成する化合物の量をいう。かかる化合物の治療効力は、例えばLD50(集団の50%が死に至る用量)およびED50(集団の50%に治療上有効である用量)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手法によって決定し得る。投与量は、用いる投与形態および利用する投与経路に依存してこの範囲内で変化し得る。
【0152】
本発明の化合物で患者を治療するための投与様式および投与量は、例えば、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態、症状の程度、および投与経路を含む、種々の因子に依存して選択する。当該技術分野の熟練した医師または精神科医であれば、症状の進行を防ぎまたは阻止する化合物の有効量を容易に決定し処方し得る。進行中においては、医師または精神科医は比較的少ない初期投与量を用いて、つづいて最大の応答が得られるまで用量を増加させてゆくことできる。
【0153】
化合物は、例えば、単位投与形態当りに、約0.05ないし約500mg、好ましくは約0.1ないし約250mg、およびより好ましくは約1ないし約150mgの有効成分を含有する単位投与形態で投与する。所望の用量は、単一の用量、または適当な間隔、例えば1日当り2、3、4回またはより多いサブ用量で投与する分割用量で存在させ得る。例えば、多くのおおまかにあけた別々の投与に、サブ用量それ自体をさらに分割し得る。
【0154】
組成物は、約0.01ないし約150mg/kg哺乳動物体重、好ましくは約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重、およびより好ましくは約0.1ないし約10mg/kg哺乳動物体重の用量レベルで経口、舌下、経皮、または非経口的に投与し得る。
【0155】
本明細書中に開示する化合物および組成物を投与するための正確な様式は、必然的に、治療すべき個人の対象の要求性、患者のタイプ(例えば、ヒトまたは動物)、治療のタイプ、および、勿論、医師として在籍する実践者または医師の判断に依存する。実際には、医師が個人の患者に最も好適である実際の投薬様式を決定し、投与量を特定の患者の年齢、体重および応答により変化させる。前記の投与量は平均的な症例の例示であり、個人によってはより高いまたはより低い投与量が有利な場合もあり、かかるものも本発明の範囲内である。
【0156】
詳細には、前記に同定した疾患、障害または清浄の治療用または予防的な治療でのヒトへの投与に関しては、式(I)で示される化合物の経口投与量は一般的に、平均的な成人患者(70kg)については1日当り約0.5ないし約1000mgである。したがって、典型的な成人患者について、個々の錠剤またはカプセル剤は、単一または多数回数の用量で1日当り1回または数回で投与するために、0.2ないし500mgの有効化合物を好適な医薬上許容し得るビヒクルまたは担体中に含有する。静脈内、口内または舌下投与用の投与量は、典型的には、必要により単一の用量当り0.1ないし500mgである。
【0157】
獣医学的使用に関しては、式(I)の化合物またはその無毒性塩を、通常の獣医学的実施と一致して好適に許容し得る処方として投与する。獣医師であれば、容易に特定の動物に対して最も適当である投薬様式および投与経路を決定し得る。
【0158】
特定の具体例において、本発明には5−HT受容体機能の調節が望まれる疾患、障害および症状の治療的または予防的治療用の医薬組成物が含まれ、該組成物には医薬上許容し得る希釈剤または担体とともに、治療有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩が含まれる。
【0159】
本発明のもう1の具体例は、ヒトまたは哺乳動物の身体における前記した疾患、障害および症状を治療するための方法を提供し、それには治療有効量の式(I)で示される化合物を該身体に投与することが含まれる。
【0160】
本発明のもう1の具体例によれば、医学的な療法または診断に使用するための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【0161】
本発明のもう1の具体例によれば、前記した疾患、症状および障害を治療するための薬物を製造するための式(I)で示される化合物の使用を提供する。
【0162】
実施例
以下の実施例および調製例は本発明を説明するために提供するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0163】
付随する実施例において本明細書中では以後、以下の略語および当業者に知られているほかの用語を用いる:μM(マイクロモル)、Bn(ベンジル)、Bz(ベンゾイル)、cm(センチメートル)、CHCl(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DMAP(4−ジメチルアミノ−ピリジン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、LAH(水素化アルミニウムリチウム)、DMSO(ジメチルスルフォキシド)、EtN(トリエチルアミン)、EtOAc(酢酸エチル)、g(グラム)、IR(赤外線)、KBr(臭化カリウム)、mp(融点)、MeOH(メタノール)、MgSO(硫酸マグネシウム)、MHz(メガヘルツ)、h(時間)、min(分)、 mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、NMR(核磁気共鳴)、psi(ポンド/平方インチ)、およびTHF(テトラヒドロフラン)。
【0164】
実施例1−350では、式(I)で示される化合物を調製するのに有用である式(IV)で示される中間体化合物の調製を説明する。
実施例351−465では、式(I)で示される代表的な化合物の調製を説明する。
【0165】
実施例1−350
調製例1
3−ベンゾイル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
テトラヒドロフラン(7.0 mL)およびN,N−ジメチルアセトアミド(7.0 mL)中の3−ベンゾイル−7−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(0.517g、1.40 mmol)、炭酸カリウム(0.77g、5.60 mmol)、フェニルホウ酸(0.194g、1.54 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.16g、0.14 mmol)の混合物を室温にて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下にて濾過して油性物を得、これをカラム・クロマトグラフィーに付して(シリカゲル、10−50% EtOAc/ヘプタン)0.44g(86%)の表題化合物を固形物として得た:融点198−200 ℃; H NMR (400 MHz,CDCl) δ 8.10,7.67−7.60,7.55−7.4,7.47−7.33,7.18−7.14,4.04−3.96,3.72−3.63,3.20−3.12,2.93−2.80;IR (drift) 3258,1602,1464,1430,1327,1295,1239,1185,930,761,749,740,711,703,696 cm ;MS (EI) m/z 366 (M);HRMS (FAB) C2522NN0+Hとして計算値:367.1810,実測値:367.1805;元素分析C25220 として計算値:C,81.94; H,6.05; N,7.64.実測値:C,81.37;H,6.12;N,7.57.
【0166】
調製例2
3−ベンゾイル−8−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールの調製
ジメトキシエタン(10.0 mL)中の3−ベンゾイル−8−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(1.48g、4.00 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.46g、0.40 mmol)の混合物およびジメトキシエタン(10.0 mL)中のフェニルホウ酸(0.60g、4.80 mmol)および炭酸ナトリウム(2 M,12.0 mL) の溶液を調製例1と同様にして反応させて茶色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20−50% EtOAc/ヘプタン)により、0.53g(36%)の表題化合物を固形物として得た:融点213−232℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 8.13,7.61,7.44−7.40,7.34−7.29,4.07−3.98,3.70−3.63,3.21−3.13,2.92−2.83;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 171.7,142.3,137.0,135.9,135.3,134.9,129.3,128.7,128.6,128.3,127.3,126.5,126.4,119.3,117.7,110.3,109.0,51.4,45.8,29.1,26.2;IR (drift) 3262,1602,1466,1432,1323,1291,1243,811,781,763,751,743,707,699,627 cm ;MS (EI) m/z 366 (M) ;HRMS (FAB) C2522O+Hとして計算値:367.1810,実測値:367.1813;元素分析C2522Oとして:C,81.94; H,6.05; N,7.64,実測値:C,81.43; H,6.20; N,7.42.
【0167】
調製例3
3−ベンゾイル−9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールの調製
ジメトキシエタン(15.0 mL)中の3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−インドール(1.477g、4.00 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.462g、0.40 mmol) の混合物およびジメトキシエタン(5.0 mL)および炭酸ナトリウム(2 M、12.0 mL)中のフェニルホウ酸(0.585g、4.80 mmol)の溶液を調製例1と同様にして反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)により0.817g(56%)の表題化合物を固形物として得た:融点78−79 ℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.10−7.85,7.71−7.57,7.43−7.29,7.18−7.05,4.16−4.04,3.70−3.65,3.20−3.05,2.95−2.80;MS (ESI+) m/z 367 (M+H).
【0168】
調製例4
3−ベンゾイル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
ジメトキシエタン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.738g、2.0 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.20 mmol)の混合物およびジメトキシエタン(5.0 mL) 中の4−メトキシフェニルホウ酸(0.365g、2.4 mmol)の溶液および炭酸ナトリウム溶液(2 M,7.0 mL)を調製例1と同様にして反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20−60% EtOAc/ヘプタン)により0.29g(37%)の表題化合物を黄色泡状物として得た:融点 140−145℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.92,7.59−7.49,7.43,7.37−7.30,7.03−6.94,4.09−3.98,3.85,3.75−3.65,3.25−3.14,2.95−2.85.
【0169】
調製例5
3−ベンゾイル−10−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
テトラヒドロフラン(7.0 mL)およびN,N−ジメチルアセトアミド (7.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.517g、1.40 mmol)、炭酸カリウム(0.77g、5.60 mmol)、フェニルホウ酸(0.194g、1.54 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.16g、0.14 mmol)の混合物を調製例1と同様にして反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−50% EtOAc/ヘプタン)により、0.49g(95%)の表題化合物を固形物として得た:融点223−226 ℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 8.25,7.57−7.23,7.18−7.12,6.98−6.89,4.02−3.93,3.76−3.67,3.65−3.56,3.43−3.35,3.18−3.12,2.90−2.83,2.66−2.58,2.43−2.34;IR (drift) 3231,3203,1602,1501,1468,1433,1352,1336,1249,786,758,746,740,706,700 cm ;MS (EI) m/z 366 (M) ;元素分析C2522Oとして計算値:C,81. 94; H,6.05; N,7.64.実測値:C,81.75; H,6.07; N,7.61.
【0170】
調製例6
3−ベンゾイル−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
ジメトキシエタン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(0.738g、2.0 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.20 mmol)の混合物およびジメトキシエタン(5.0 mL)中の2−フルオロフェニルホウ酸(0.336g、2.4 mmol)および炭酸ナトリウム(2 M、7.0 mL)を調製例1と同様にして反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20−50% EtOAc/ヘプタン)により0.33g(43%)の表題化合物を固形物として得た:融点241−244℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 8.20,8.04,7.31,7.15,7.04,3.96,3.83,3.62,3.42,3.14,2.84,2.71−2.69,2.47,2.31;IR (drift) 3236,1603,1501,1485,1469,1456,1434,1249,1217,795,786,759,746,733,706 cm ;MS (EI) m/z 384 (M);HRMS (FAB) C2521FNO+Hとして計算値385.1716、実測値:385.1721;元素分析C2521FNOとして計算値C,78.10; H,5.51; N,7.29.実測値:C,77.61;H,5.60; N,7.14.
【0171】
調製例7
3−ベンゾイル−10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールの調製
ジメトキシエタン(10.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.923g、2.5 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g、0.25 mmol)の混合物および3,5−ジフルオロフェニルホウ酸(THF/HO中の50%重量%溶液の0.95g、3.0 mmol)および炭酸ナトリウム(2 M,12.0 mL)の溶液を調製例1と同様にして反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1−5% MeOH/CHCl)により1.03g(100%)の白色固形物を得た:融点 198−201℃ ;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 8.32,7.40−7.28,7.14,6.98−6.80,6.80−6.70,4.04−3.94,3.83−3.73,3.65−3.58,3.60−3.50,3.20−3.13,2.94−2.84,2.71−2.60,2.45−2.36;IR (drift) 3235,3211,1607,1466,1431,1336,1291,1117,984,864,789,751,737,704,698 cm ;MS (EI) m/z 402 (M);元素分析C25200として計算値:C,74.61; H,5.01; N,6.96.実測値:C,74.57; H,5.05; N,6.99.
【0172】
実施例1
3−ベンジル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドールの調製
【0173】
【化18】
Figure 2004509893
【0174】
テトラヒドロフラン(10.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(1.27g、33.5 mmol)の溶液に、0℃にてテトラヒドロフラン(25.0 mL)中の3−ベンゾイル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (1.27g、3.46 mmol)の溶液を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌した。水(1.3 mL)、15 %水酸化ナトリウム溶液(1.3 mL)および水(3.9 mL)を順次添加し、その混合物を30分間攪拌した。セライトを添加し、その混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して1.12g(92 %)の表題化合物を得た:融点 78−79℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.92,7.62,7.51−7.26,7.19−7.11,3.83,3.00−2.90;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 139. 5,139. 3,136.5,132.4,129.4,129.1,128.9,128.3,128.2,127.2,127.0,124.8,121.0,119.8,117.0,113.3,60.7,55.7,53.8,28.6,24.0;IR (drift) 2933,2913,2907,2885,2813,1458,1367,1345,1336,1325,796,760,745,730,700 cm ;MS (EI) m/z 352 (M) ;元素分析C2524として計算値C,85.19; H,6.86; N,7.95.実測値:C,85.00; H,6.89; N,7.93.
【0175】
実施例2
3−ベンジル−8−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドールの調製
【0176】
【化19】
Figure 2004509893
【0177】
テトラヒドロフラン(15.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(1.40g、36.9 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(30.0 mL)中の3−ベンゾイル−8−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.40g、3.82 mmol)の溶液を、実施例1と同様にして0℃にて反応させて油性物を得た。カラムクロマトグラフィーにより(シリカゲル、20−30% EtOAc/ヘプタン)1.22g(90 %)の表題化合物を白色固形物として得た:融点 176−177℃;H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.74,7.63−7.61,7.48,7.45−7.40,7.36,3.84,3.00−2.92; 13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 142.5,139.3,136.9,135.2,134.5,128.9,128.6,128.5,128.3,127.3,127.0,126.4,119.1,117.8,112.8,108.8,60.7,55.7,53.8,28.6,23.9; IR (drift) 3385,3371,1467,1344,1328,1120,1027,870,820,765,756,750,735,728,698 cm ;MS (EI) m/z 352 (M);元素分析C2524として計算値C,85.19; H,6.86; N,7.95.実測値:C,85.24; H,6.89; N,8.05.
【0178】
実施例3
3−ベンジル−9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0179】
【化20】
Figure 2004509893
【0180】
テトラヒドロフラン(3.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.17g、4.45 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.17g、0.46 mmol)の溶液を実施例1と同様にして0℃にて反応させて油性物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−50% EtOAc/ヘプタン)により0.113g(71 %)の表題化合物を油性物として得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.05,7.66−7.57,7.49,7.45−7.30,7.13−7.04,3.98,3.18−2.97; MS (EI) m/z 366 (M);HRMS (FAB) C2524+Hとして計算値 353.2018,実測値:353.2021.
【0181】
実施例4
3−ベンジル−9− (4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0182】
【化21】
Figure 2004509893
【0183】
テトラヒドロフラン(5.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.26g、6.86 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.257g、0.65 mmol)の溶液を実施例1と同様にして反応させて0.26g(100%)の表題化合物を白色結晶固形物として得たH NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.79,7.58−7.54,7.46−7.31,6.97,3.89,3.85,3.10−2.94.
【0184】
実施例5
3−ベンジル−10−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールの調製
【0185】
【化22】
Figure 2004509893
【0186】
テトラヒドロフラン(10.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.73g、19.2 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(20.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(0.73g、2.0 mmol)の溶液を実施例1と同様にして0℃にて反応させて0.67g(96%)の表題化合物を白色結晶固形物として得た:融点 161−163℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.83,7.43−7.23,7.14−7.10,6.91,3.70,2.93−2.90,2.86−2.83,2.65−2.62,2.42−2.40;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 142.0,139.3,137.2,135.0,134.7,129.7,128.9,128.2,127.6,126.9,126.6,126.0,121.6,120.6,113.6,109.5,61.8,55.8,53.4,28.5,25.9;IR (drift) 3407,2810,1454,1377,1347,1334,1319,1175,1120,932,785,762,754,742,700 cm ;MS (EI) m/z 352 (M);HRMS (FAB) C2524+Hとして計算値:353.2018,実測値:353.2039;元素分析C2524として計算値:C,85.19; H,6.86; N,7.95.実測値:C,84.83; H,6.94; N,7.83.
【0187】
実施例6
3−ベンジル−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b]インドールの調製
【0188】
【化23】
Figure 2004509893
【0189】
テトラヒドロフラン(5.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム (0.25g、6.59 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−(2−フルオロフェニル)− 1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.247g、0.642 mmol)の溶液を実施例1と同様にして反応させて0.15g(63%)の表題化合物を淡黄色結晶物として得た:融点 157−159 ℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.86,7.37−7.24,7.18−7.10,6.91,3.72,3.00−2.90,2.75−2.61,2.57−2.48,2.42−2.33;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 161.9,159.4,137.6,135.3,132.5,130.0,129.3,128.7,128.0,127.5,127.0,124.1,122.4,121.0,115.7,115.4,114.1,110.7,62.0,56.1,53.9,28.8,24.9;IR (drift) 3405,2887,2811,1485,1453,1418,1346,1335,1221,1121,924,817,782,757,740 cm ;MS (EI) m/z 370 (M);元素分析C2523FNとして計算値:C,81.05; H,6.26; N,7.56.実測値:C,80.82; H,6.35; N,7.47.
【0190】
実施例7
3−ベンジル−10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0191】
【化24】
Figure 2004509893
【0192】
テトラヒドロフラン(5.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.60g、15.82 mmol)の溶液およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−(3,5−ジフルオロ)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.64g、1.59 mmol)の溶液を実施例1と同様にして反応させて0.20g(32%)の表題化合物を白色結晶物として得た:融点 172−175℃;H NMR(400 MHz,CDCl) δ 7.88,7.37−7.23,7.11,6.95−6.93,6.88,6.81−6.75,3.73,2.95−2.92,2.88−2.84,2.70−2.67,2.46−2.43;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 163.3,161.1,145.4,139.2,137.8,135.0,132.2,128.9,128.7,128.3,127.0,125.7,121.3,120.6,113.2,112.8,112.5,110.4,61.9,55.8,53.4,28.6,26.0;IR (drift)3405,1619,1590,1455,1350,1334,1117,983,865,841,793,775,755,734,700 cm ;元素分析C2522として計算値:C,77.30;H,5.71; N,7.21.実測値:C,77.29; H,5.81; N,7.18.
【0193】
実施例8
7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0194】
【化25】
Figure 2004509893
【0195】
エタノール(150 mL)中の3−ベンジル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.02g、2.89 mmol)、氷酢酸(2滴)およびPd/C (10%、0.6 g)の混合物をパール水素発生器に50 psi水素下で入れ、10時間振盪した。ついで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて濃縮して0.97 gの茶色油性物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10% MeOH/CHCl + 1% NH0H)により0.58g(76%)茶色泡状物を得た:融点 143−174℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.99,7.64−7.61,7.52−7.44,7.40−7.36,7.19−7.12,3.12−3.06,2.95−2.90;13C NMR (100 MHz,CDCl) δ 139.5,136.6,132.4,129.5,129.1,128. 3,127.3,124.9,121.0,119.8,117.0,113.4,50.4,48.7,32.9,28.1;IR (drift) 3052,3028,2923,2827,1485,1460,1430,1409,1332,1320,1180,795,760,743,702cm ; MS (EI) m/z 262 (M);HRMS (FAB) C1818+Hとして計算値263. 1548,実測値:263.1543;元素分析C1818・0.25Cとして:C,80. 11;H,6.90; N,10.10. 実測値:C,79.80; H,6.97; N,10.17.
【0196】
実施例9
8−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0197】
【化26】
Figure 2004509893
【0198】
エタノール(150 mL)中の3−ベンジル−8−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール(1.07g、3.0 mmol)、氷酢酸 (2滴)およびPd/C (10%、0.6 g)の混合物を実施例8と同様にして反応させて0.40g(51 %)の表題化合物を褐色結晶固形物として得た:融点 220−222℃;H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 10.41,7.61−7.59,7.46,7.42−7.38,7.28−7.22,3.04−3.01,2.96−2.94,2.87−2.84;13C NMR(100 MHz,DMSO−d) δ 142.4,138.2,135.3,133.0,128.5,128.4,126.8,126.0,117.9,117.5,111.8,108.8,50.5,48.8,32.5,28.0;IR (drift) 3305,2929,2918,2893,2827,1468,1324,1242,869,814,787,762,753,743,700 cm ;MS (EI) m/z 262 (M);HRMS (FAB) C1818+Hとして計算値:263.1548,実測値:263.1543;元素分析C1818.0.1 Cとして計算値:C,81.46; H,6.91; N,10.44.実測値:C,81.11; H,7.01;N,10.35.
【0199】
実施例10
9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0200】
【化27】
Figure 2004509893
【0201】
エタノール(50.0 mL)中の3−ベンジル−9−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.22g、0.62 mmol)、氷酢酸(2滴)およびPd/C (10%、0.15 g)を実施例8と同様にして反応させて0.13gの油性物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−20% MeOH/CHCl + 1% NH0H)により油性物を得、それをクロロホルムから沈澱させて固形物とした。濾過により0.019g(12%)の表題化合物を黄色−橙色固形物として得た:融点 >250℃;H NMR (300 MHz,DMSO−d) δ 7.69−7.63,7.41,7.34,7.29−7.23,3.38−3. 24,3.20−3.07; MS (EI) m/z 262 (M);HRMS (FAB) C1818+Hとして計算値:263.1548,実測値:263.1550.
【0202】
実施例11
9− (4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0203】
【化28】
Figure 2004509893
【0204】
エタノール(50.0 mL)中の3−ベンジル−9− (4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.22g、0.62 mmol)、1 N 塩酸(0.65 mL、0.65 mmol)およびPd/C (10%,0.24 g)の混合物を実施例8と同様にして反応させて0.168g(80%)緑がかった固形物を得た:融点 258−260℃;H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 11.08,9.62,7.64,7.59,7.31,6.99,3.79,3.37−3.27,3.22−3.12;IR (drift) 2986,2957,2921,2893,2829,2752,1514,1476,1456,1273,1250,1239,1180,836,800 cm ;MS (EI) m/z 292 (M);HRMS (FAB) C1920O+Hとして計算値:293. 1654,実測値:293.1651;元素分析C19200. HClとして計算値:C,69.40; H,6.44; N,8.52;実測値:C,68.37; H,6.53; N,8.27.
【0205】
実施例12
10−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドールの調製
【0206】
【化29】
Figure 2004509893
【0207】
エタノール(50.0 mL)中の3−ベンジル−10−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.22g、0.62 mmol)、氷酢酸(2滴)およびPd/C(10%,0.11 g)の混合物を実施例8と同様にして反応させて0.198g(90%)の茶色泡状物を得た。酢酸エチルから結晶化させて0.030 gの表題化合物をベージュ色固形物として得た:融点 > 250℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.97,7.48−7.36,7.16,6.94,3.12−3.08,3.02−2.98,2.87−2.83,2.47−2.43;IR (drift) 3053,3025,2927,2895,2833,1458,1428,1415,1335,1292,1262,790,760,751,703 cm ;MS (EI) m/z 262 (M) ;HRMS (FAB) C1818+Hとして計算値:263.1548,実測値:263.1550.
【0208】
実施例13
10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0209】
【化30】
Figure 2004509893
【0210】
エタノール(50.0 mL)中の3−ベンジル−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.11g、0.30 mmol)、1 N 塩酸(0.3 mL、0.3 mmol)およびPd/C (10%、0.2 g)の混合物を実施例8と同様にして反応させて0.017 gの表題化合物を淡緑色固形物として得た:融点 > 259 C (分解);H NMR (300 MHz,DMSO−d) δ 11.29,9.29,7.51−7.41,7.39−7.25,7.08,6.77,3.33−3.20,3.20−3.09,3.09−2.99,2.63−2.50; MS (EI) m/z 294 (M).
【0211】
実施例14
10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5b] インドール塩酸塩の調製
【0212】
【化31】
Figure 2004509893
【0213】
エタノール(50 mL)中の3−ベンジル−10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.35g、0.90 mmol)、1 N 塩酸(0.9 mL、0.9 mmol)およびPd/C (10%,0.5 g)の混合物を実施例8と同様にて反応させて0.14 gの表題化合物をクリーム色固形物として得た:m p > 267℃(分解); H NMR (400 MHz,DMSO−d6) 8 11.42,9.57,7.37,7.30−7.25,7.11−7.07,6.84,6.78−6.76,3.35−3.27,3.25−3.18,3.16−3.08,2.63−2.56; IR (drift) 3259,2956,2861,2811,2778,2699,2641,2455,1622,1591,1458,1332,1113,985,749 cm ;HRMS (FAB) calcd for C18Hl6F2N2+H :299.1360,実測値:299.1369.
【0214】
調製例8
3−tert−ブチルオキシカルボニル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドールの調製
500 mLの丸底フラスコに、3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (13.59g、36.80 mmol)、水酸化カリウム(10.32g、184.0 mmol)、およびエチレングリコール(200.0 mL) 2を入れ、140℃にて一晩加熱した。その混合物0℃まで冷却し、ジオキサン (500.0 mL)および二酸酸ジ−tert−ブチル(9.64g、44.16 mmol)を添加し、室温にて一晩攪拌した。減圧下にてジオキサンを除去し、得られた混合物をクロロホルムおよび水の間に分配させた。その水性層をクロロホルムで抽出し(2×)、合した有機層を乾燥(MgSO)させて濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。残渣をカラム・クロマトグラフィーに付して(シリカゲル、20−30 % EtOAc/ヘキサン)12.74g(95%)黄色固形物を得た:融点 223−225℃;H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.99,7.23−7.19,6.92,3.77−3.65,3.56−3.47,3.05−2.96;IR (drift) 3263,1664,1468,1439,1416,1367,1352,1332,1300,1190,1170,1162,1115,769,737 cm ;MS (EI) m/z 364 (M);HRMS (EI) C1721BrNとして計算値:364.0787,実測値:364.0794;元素分析C1721BrNとして計算値:C,55.90; H,5.80; N,7.67.実測値:C,55.93; H,5.81; N,7.66.
【0215】
調製例9
3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]パラジウム (II) ジクロロメタン付加物(4.83g、6.6 mmol)、酢酸カリウム塩(6.5g、66.0 mmol)、およびビス(ピナコラト) ジボロン(6.14g、24.2 mmol)の混合物に窒素を流し、ついでジメチルスルフォキシド (125.0 mL)および3−tert−ブチルオキシカルボニル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (8.03g、22.0 mmol)を添加した。その混合物を80℃にて18時間加熱した。室温まで冷却した後に、その混合物を酢酸エチルと水との間に分配させた。その水性層を酢酸エチルで抽出した(2×)。合した酢酸エチル溶液を減圧下にて濃縮乾固させた。残渣をカラム・クロマトグラフィーに付して(シリカゲル、1−3% MeOH/CHCl) 5.58g(62%)の表題化合物を白色固形物として得た:融点 186−188℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.85,7.49,7.34,7.10,3.75−3.60,3.33−3.20,3.06−2.95.
【0216】
実施例15−46で同定した化合物は以下のプロトコールに従って調製した(図2を参照されたい):
1.ピナコールボロネート(5.10g、12.4 mmol)および1,1’−ビスジフェニルホスフィンフェロセン(DPPF、0.05当量、0.35g、0.62 mmol)をジオキサン(アルゴンで脱気した)中の10%メタノールに溶解して100 mL体積とした。
【0217】
2. 同様にして、トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(Pdzdbas,0.03 当量、0.34g、0.37 mmol)をジオキサン(アルゴンで脱気した)中の10%メタノールに溶解して50 mL体積とした。
【0218】
3. 炭酸セシウム(1.5当量、0.12g、0.34 mmol)を秤量して標識した20 mLバイアルに入れ、室温にて一晩保存した。4 mmガラスビーズおよび適当なアリールブロミド (−3当量)をバイアルに添加した。
【0219】
4. 前記のピナコールボロネート/DPPF溶液を添加し(1.8 mL 各バイアルに対して)、そのバイアルを窒素で排気し、テフロンを巻いたキャップで蓋をした。
【0220】
5.アルゴンを充満させたグローブボックス中で、パラジウム溶液を添加した (0.9 mL 各バイアルに対して)。きっちりとキャップしたバイアルをヒーターブロックに置き (90℃)、250 RPMにて一晩振盪した。
【0221】
6. 常温まで冷却した後に、スルホン酸樹脂(BioRad Ag50W−X2、洗浄して乾燥させ、5.2 meq/g乾燥重量)を添加した、18当量を各バイアルに対して (0.85 g)および1.8 mLのメタノールも添加した。ついで、そのバイアルをキャプし、60℃にて加熱しつつ250 RPMにて2時間振盪した。
【0222】
7. ついで、バイアルを常温まで冷却し、洗液槽に固定した25 mLのフリットプラスチックシリンジのバレルに移した。その樹脂を洗浄して水とともにシリンジバレルに入れ、必要に応じてメタノールで全ての試薬を溶液に溶解した。ついで、一連の洗液を用いて、全ての過剰な試薬が樹脂かた除去されたことを確認した:2×3mLの各水、メタノール、テトラヒドロフラン、および塩化メチレン。メタノールおよびテトラヒドロフラン洗液を交換して樹脂を膨脹および収縮させて樹脂の内側から試薬が排出されることを助けることができる。基本的な試薬(例えば、ピリジン)を含有するバイアルもメタノール洗浄後にメタノール中の2Mピリジンで洗浄した。
【0223】
8. ついで、シリンジバレルを自重を測定し(Bohdan秤量ステーションを用いて)標識した20 mLバイアルの上方に載せ、樹脂をメタノール中の4 M水酸化アンモニウム(4×2 mL)およびテトラヒドロフラン(2×2 mL)で洗浄し、重力溶出させた。正の窒素圧力を最終的な溶出後に加えた(きっちりと適合したセプタムを通したニードル)。突沸を避けるために遠心しつつ減圧下にて溶媒を除去して ジェネバック装置(Genevac apparatus)体積を記録した(Bohdan)。
【0224】
9. ジオキサン(過剰量)中の塩酸(4N)を添加し、それをキャップし、常温にて一晩振盪した。再度、遠心しつつ減圧下にて溶媒を除去し、体積を記録した (Bohdan秤量ステーションを用いて)。
【0225】
10. さらなる精製は分取型HPLCを用いて行い、>80%純度を有する試料をギ酸塩としてCNS結合活性について再評価した。
【0226】
実施例15
10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0227】
【化32】
Figure 2004509893
【0228】
前記のプロトコール (工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 292.4 (MH).
【0229】
実施例16
10−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0230】
【化33】
Figure 2004509893
【0231】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 292.5 (MH).
【0232】
実施例17
10−(1,1’−ビフェニル)−3−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0233】
【化34】
Figure 2004509893
【0234】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 338.8 (MH).
【0235】
実施例18
10−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0236】
【化35】
Figure 2004509893
【0237】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 354.8 (MH).
【0238】
実施例19
10−(4−メトキシフェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0239】
【化36】
Figure 2004509893
【0240】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 292.5 (MH).
【0241】
実施例20
10−(1,1’−ビフェニル−)−4−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0242】
【化37】
Figure 2004509893
【0243】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 338.9 (MH).
【0244】
実施例21
10−(4−メチルスルファニルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0245】
【化38】
Figure 2004509893
【0246】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 308.6 (MH).
【0247】
実施例22
[4−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェニル] (フェニル)メタノン塩酸塩の調製
【0248】
【化39】
Figure 2004509893
【0249】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 367.0 (MH).
【0250】
実施例23
10−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0251】
【化40】
Figure 2004509893
【0252】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 318.8 (MH).
【0253】
実施例24
10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0254】
【化41】
Figure 2004509893
【0255】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 280.5 (MH).
【0256】
実施例25
10−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0257】
【化42】
Figure 2004509893
【0258】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 298.7 (MH).
【0259】
実施例26
10−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0260】
【化43】
Figure 2004509893
【0261】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 280.8 (MH).
【0262】
実施例27
10−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0263】
【化44】
Figure 2004509893
【0264】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 330.9 (MH).
【0265】
実施例28
10−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0266】
【化45】
Figure 2004509893
【0267】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 330.9 (MH).
【0268】
実施例29
10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0269】
【化46】
Figure 2004509893
【0270】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 296.5/298.4 (MH).
【0271】
実施例30
10−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0272】
【化47】
Figure 2004509893
【0273】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 330.6/332.5 (MH).
【0274】
実施例31
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0275】
【化48】
Figure 2004509893
【0276】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 296.6/298.4 (MH).
【0277】
実施例32
10−(3−シアノフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0278】
【化49】
Figure 2004509893
【0279】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 287.9 (MH).
【0280】
実施例33
10−(4−シアノフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0281】
【化50】
Figure 2004509893
【0282】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 287.8 (MH).
【0283】
実施例34
[3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェニル]アセトニトリル塩酸塩の調製
【0284】
【化51】
Figure 2004509893
【0285】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 301.5 (MH).
【0286】
実施例35
10−(1−ナフチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0287】
【化52】
Figure 2004509893
【0288】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 312.8 (MH).
【0289】
実施例36
10−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0290】
【化53】
Figure 2004509893
【0291】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 292.5 (MH).
【0292】
実施例37
10−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0293】
【化54】
Figure 2004509893
【0294】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 292.5 (MH).
【0295】
実施例38
10−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0296】
【化55】
Figure 2004509893
【0297】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 306.6 (MH).
【0298】
実施例39
10−(5−ピリミジニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0299】
【化56】
Figure 2004509893
【0300】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 264.5 (MH).
【0301】
実施例40
10−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0302】
【化57】
Figure 2004509893
【0303】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 322.5 (MH).
【0304】
実施例41
10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0305】
【化58】
Figure 2004509893
【0306】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 298.8 (MH).
【0307】
実施例42
10−(4−n−ブチルオキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0308】
【化59】
Figure 2004509893
【0309】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 335.0 (MH).
【0310】
実施例43
10−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0311】
【化60】
Figure 2004509893
【0312】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 346.9 (MH).
【0313】
実施例44
10−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0314】
【化61】
Figure 2004509893
【0315】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 330.5/332.5 (MH).
【0316】
実施例45
10−(2−ナフチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0317】
【化62】
Figure 2004509893
【0318】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 313.3 (MH).
【0319】
実施例46
10−(4−ピリジニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0320】
【化63】
Figure 2004509893
【0321】
前記のプロトコール(工程1−10)に従って、重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 264.2 (MH).
【0322】
実施例47
3−ベンジル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0323】
【化64】
Figure 2004509893
【0324】
テトラヒドロフラン(500.0 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.63g、121.9 mmol)の懸濁液に、−20℃の塩化アルミニウム(16.3g、121.9 mmol)を添加し、つづいてテトラヒドロフラン(100.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール(15.0g、40.6 mmol)の懸濁液を添加した。その混合物を室温にて16時間攪拌し、pH>13まで20%水酸化ナトリウム溶液(約150 mL) で処理した。水を添加した後に、その水性混合物を酢酸エチルで抽出した(3×)。合した酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgS0)、濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮乾固させて13.6g(94%)の無色固形物を目的生成物として得た:融点 179−180℃ (EtOAc/ヘキサン);IR (KBr) 3410 cm H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 11.12,7.32−7.40,7.23−7.27,7.08,6.86,3.75,3.29−3.26,2.92−2.89,2.82−2.77; 13C NMR (100.6 MHz,DMSO−d) δ 139.5,139.2,135.8,128.5,128.1,126.7,125.2,122.8,120.7,111.9,111.7,110.4,60.5,55.0,53.0,27.5,24.1; MS (EI) m/z 354 (M),356 (M);HRMS C1919BrN+ Hとして計算値:355.0810,実測値:355.0803;元素分析C1919BrNとして計算値:C,64.23; H,5.39; N,7.89.実測値:C,64.28; H,5.47; N,7.87.
【0325】
実施例48
ベンズヒドリリデン−(3−ベンジル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)アミンの調製
【0326】
【化65】
Figure 2004509893
【0327】
トルエン(20.0 mL)中の3−ベンジル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.71g、2.00 mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.44g、0.40 mL、2.40 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)(0.037g、0.040 mmol)、(S)−(−)−2,2’−ビス (ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.075g、0.120 mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(0.269g、2.80 mmol)の混合物を16時間還流させた。室温に冷却した後に、水および酢酸エチルを添加し、相を分離させた。その水性層を酢酸エチルで抽出した(2×)。合した酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgS0)、濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮乾固させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーに付して(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン、1% EtN)表題化合物として黄色の綿毛状固形物を得た(0.855g、94%):融点 > 71℃(分解);H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.82−7.80,7.65,7.66−7.11,6.82−6.79,6.73,5.95,3.78,3.20−3.16,2.90−2.78;MS (ESI+) m/z 456 (M+H).
【0328】
実施例49
3−ベンジル−10−アミノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0329】
【化66】
Figure 2004509893
【0330】
テトラヒドロフラン中のベンズヒドリリデン− (3−ベンジル−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル) アミン(0.794g、1.74 mmol)の溶液に、1 M 塩酸(10.0 mL)を添加した。その混合物を室温にて10分間攪拌し、ついで減圧下にてテトラヒドロフランを除去した。その水性混合物を酢酸エチルから抽出した (2×)。その酸性残渣をアンモニアで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した(3×)。合したジクロロメタン溶液を乾燥させ(MgSO)、濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して0.416g(82%)の表題化合物を得た:融点 164−165℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.76,7.45−7.26,6.88,6.74,6.29,3.86,3.27−3.23,3.06−2.97; MS (ESI+) m/z 292 (M+H).
【0331】
実施例50
N−(3−ベンジル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
【0332】
【化67】
Figure 2004509893
【0333】
ピリジン(7.00 mL)中の3−ベンジル−10−アミノ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール(1.05g、3.60 mmol)の溶液に、0℃にて塩化ベンゼンスルホニル(0.77g、4.40 mmol)を添加した。0℃にて10分後に、その混合物を室温にて16時間攪拌し、ついで氷水に注いだ。その混合物を濾過して粘稠な固形物を得、これを酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して茶色油性物を得た。ジクロロメタンを添加して茶色固形物を得、それをジクロロメタンから再結晶化させて0.62g(40 %)の黄色固形物を表題化合物として得た:融点 164−165℃;H NMR (400 MHz,アセトン−d) δ 10.00,8.40,7.70−7.67,7.64−7.59 (m,1 H),7.51−7.48 (m,2 H),7.43−7.41 (m,2 H),7.36−7.32 (t,2 H),7.27−7.24,7.17,6.79,6.45,3.75,3.15−3.13,2.95−2.92,2.80−2.77,2.72−2.69; 13C NMR (100.6 MHz,アセトン−d) δ 142.1,140.7,139.1,139.0,137.5,137.4,133.2,129.6,129.0,128.1,127.6,126.5,120.4,119.5,113.3,110.9,62.5,56.9,54.7,29.2,26.4;IR (KBr) 3403,1341,1325,1178,1168 cm ;HRMS (FAB) C2525S+Hとして計算値:432.1746,実測値:432.1747;元素分析C2525Sとして計算値:C,69.58; H,5.84; N,9.74.実測値:C,69.41; H,5.91; N,9.64.
【0334】
実施例51
N−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
【0335】
【化68】
Figure 2004509893
【0336】
エタノール(60.0 mL)中のN−(3−ベンジル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.26g、0.60 mmol)の溶液を、炭素パラジウム(0.14 g)および2 N 塩酸(0.30 mL、0.60 mmol)存在下、 50 psiにて24時間水素化した。さらなる炭素パラジウム(0.28 g)を添加し、水素化を5日間続けた。セライトを通して濾過した後に、その濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その残渣をカラム・クロマトグラフィーに付して(10% MeOH/CHCl,1% EtN)0.037g(18%) の黄色がかった固形物を表題化合物として得た:融点 250−252℃;IR (KBr) 3347,1335,1329,1317,1153 cm H NMR (300 MHz,MeOH−d) δ 7.66−7.60,7.57−47,7.22,6.79,6.14,3.66−3.57,3.45−3.38,3.28−3.24; MS (ESI+) m/z 342 (M+H);HRMS C18180+Hとして計算値:342.1276,実測値:342.1284;元素分析C1819Sとして計算値:C,63.32; H,5.61;N,12.31.実測値:C,62.99; H,5.93; N,11.90.
【0337】
調製例10
3−ベンゾイル−9−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
o−キシレン中の3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−インドール(1.00g、2.71 mmol)、フェノール (0.51g、5.42 mmol)、酸化銅(I) (0.019g、0.14 mmol)および炭酸セシウム(2.65g、8.12 mmol)の混合物を24時間還流させた。室温まで冷却した後に、その混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮乾固させ、その残渣をカラム・クロマトグラフィーに付して(シリカゲル、60% EtOAc/ヘキサン) 0.11g(10%)の無色固形物を表題化合物として得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.42,7.29−7.19,7.03−6.86,4.12−3.91,3.72−3.61,3.20−3.04,2.90−2.76;MS (ESI+) m/z 383 (M+1).
【0338】
調製例11
3−ベンゾイル−10−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
o−キシレン中の3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.85g、5.00 mmol)、フェノール(0.94g、10.0 mmol)、酸化銅(I)(0.036g、0.25 mmol)および炭酸セシウム(4.89g、15.0 mmol)の混合物を調製例10と同様にして反応させて0.55g(29%)の無色固形物を表題化合物として得た:融点 179−182℃(CHCl/ヘキサン);IR (KBr) 1601,3226 cm H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.40−8.24,7.43−7.34,7.05−6.90,6.55−6.50,4.00−3.90,3.64−3.55,3.29−2.84; 13C NMR (75.5 MHz,CDCl) δ 171.8,158.1,150.1,137.0,136.9,135.0,129.7,129.3,128.6,126.5,122.6,122.0,118.1,117.6,110.1,109.4,106.5,51.2,45.2,28.9,27.2; MS (EI) m/z 382 (M);HRMS C2522NN+Hとして計算値:383.1759,実測値:383.1749;元素分析C2522.1/2HOとして計算値:C,76.70; H,5.92; N,7.17.実測値:C,76.72; H,5.79; N,7.15.
【0339】
実施例52
3−ベンジル−9−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0340】
【化69】
Figure 2004509893
【0341】
テトラヒドロフラン(5.0 mL)中の3−ベンゾイル−9−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.10g、0.26 mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.10g、2.61 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。水(0.10 mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.10 mL)および水(0.30 mL)を順次添加した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その残渣をカラム・クロマトグラフィーに付して(シリカゲル、1% EtNを含む50% EtOAc/ヘキサン)0.093g(99%)の無色固形物を目的の生成物として得たH NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.77,7.21−7.44,7.12,6.95−7.04,6.87,3.00−2.91,2.89−2.83.
【0342】
実施例53
3−ベンジル−10−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0343】
【化70】
Figure 2004509893
【0344】
テトラヒドロフラン(30.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.55g、1.45 mmol)の溶液および水素化アルミニウムリチウム(0.56g、14.5 mmol)を調製例11と同様にして反応させて0.47g(87%)の無色固形物を目的の生成物として得た:融点 168−170℃(CHCl/ヘキサン);H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 11.0,7.34−7.21,7.10,7.01,6.94,6.84,6.47,3.69,2.89−2.87,2.84−2.81,2.78−2.75,2.65−2.62;13C NMR (100.6 MHz,DMSO−d) δ 158.5,147.8,139.2,137.4,136.9,129.6,128.4,128.1,126.7,121.8,120.5,120.3,116.4,110.2,109.3,107.4,60.2,55.4,53.3,27.6,24.8; MS (EI) m/z 368 (M);HRMS C25240+Hとして計算値:369.1967,実測値:369.1961;元素分析C25240 として計算値:C,81.49; H,6.57; N,7.60.実測値:C,81.12; H,6.70; N,7.53.
【0345】
実施例54
9−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0346】
【化71】
Figure 2004509893
【0347】
エタノール(20.0 mL)中の3−ベンジル−9−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.092g、0.26 mmol)の溶液を、炭素パラジウム(0.04 g)および2 N 塩酸(0.13 mL、0.26 mmol)の存在下、50 psiにて16時間水素化した。セライトを通して濾過した後に、その濾液を減圧下にて濃縮乾固させた。その残渣をEtOAc/MeOHから再結晶化させて0.071g(99%)の無色固形物を目的の生成物として得た:融点 > 227℃(分解);H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 11.10,9.60,7.32−7.28,7.11,7.01,6.88,6.77,3.36−3.27,3.21−3.19,3.05−3.01;13C NMR (100.6 MHz,DMSO−d) δ 159.1,148.5,136.4,131.5,129.6,128.5,121.7,116.6,114.0,111.8,109.7,108.1,46.6,44.8,24.7,20.8; MS (EI) m/z 278 (M);HRMS C18180+ Hとして計算値:279.1497,実測値:279.1508;元素分析C1818O.HCIとして計算値:C,68.67; H,6.08; N,8.90.実測値:C,67.95; H,6.14; N,8.99.
【0348】
実施例55
10−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0349】
【化72】
Figure 2004509893
【0350】
エタノール(20.0 mL)中の3−ベンジル−10−フェノキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.28g、0.75 mmol)の溶液を実施例54と同様にして反応させて水素化して0.23g(98%)の無色固形物を目的の生成物として得た:融点 > 245℃(分解);H NMR (400 MHz,DMSO−d) δ 11.28,9.45,7.34,7.14,7.06,6.99,6.91,6.49,3.29−3.27,3.18−3.14;13C NMR (100.6 MHz,DMSO−d) δ 158.1,148.3,136.8,135.2,129.8,122. 3,121.2,119.7,116.9,109.1,108.5,107.5,46.3,44.4,24.4,21.9; MS (EI) m/z 278 (M);HRMS C18180+Hとして計算値:279.1497,実測値:279.1502;元素分析C1818O.HCl.1/2H0として計算値:C,66.76; H,5.91; N,8.65.実測値:C,67.39; H,5.98; N,8.80.
【0351】
調製例12
3−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−2−プロピン−1−オールの調製
3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(11.68g、31.63 mmol)、プロパルギルアルコール(3.25 mL、60.20 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.83g、1.58 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.151g、0.79 mmol)、およびピロリジン(100 mL)の混合物をN下にて攪拌させた。その混合物を93℃油浴中で加温し、2.5時間還流温度にて攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮して、SiOに吸収させた。カラム・クロマトグラフィー(130gSiO、2.5% MeOH/CHCl) により6.40gの茶色泡状物を得た。第2の精製(Biotage 90g、2.5% MeOH/CHCl)により純粋な生成物画分を得、これを採取し蒸発させた。ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて4.97 gの表題化合物を得た(融点162−165℃).H NMR (CDCl) δ 8.05−8.35,7.35−7.50,7.15−7.25,6.95−7.10,7.40−7.60,3.90−4.05,3.55−3.70,3.48,3.25−3.40,3.05−3.20,2.75−2.85.
【0352】
調製例13
3−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−1−プロパノールの調製
エタノール(75 mL)中の3−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−2−プロピン−1−オール(4.715g、13.69 mmol)および10 % Pd/C (0.548 g)の混合物を35 p. s. i. のH下にて3.5時間水素化した。その混合物をセライトを通して濾過し、エタノールおよびジクロロメタンの両方で濯ぎ、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて4.230 gの表題化合物を得た(融点144−147℃). H NMR (CDCl) δ 8.20−8.55,7.30−7.50,7.05−7.15,6.95−7.05,6.75−6.90,3.90−4.10,3.55−3.80,3.35−3.45,2.90−3.20,2.80−2.90,1.75−2.00.
【0353】
調製例14
3−ベンゾイル−10−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
乾燥したフラスコに3− (3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−1−プロパノール(0.214g、0.61 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.178g、0.68 mmol)、フェノール(0.064g、0.68 mmol)およびテトラヒドロフラン(5.0 mL)を満たした。N雰囲気下にて、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.11 mL、0.68 mmol)を添加した。その混合物を室温にて0.5時間攪拌し、真空下にて蒸発させた。エーテル生成物をフラッシュクロマトグラフィー(90g SiO,1% MeOH/CHCl)によって精製して0.145 gの表題化合物を得た。(mp 121−124℃). IR (drift) 3236,3210,2940,1604,1496,1466,1430,1298,1258,1238,1046,928,751,739,704 cm
【0354】
実施例56
3− (1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=フェニル=エーテル塩酸塩の調製
【0355】
【化73】
Figure 2004509893
【0356】
エチレングリコール(10.0 mL)中の3−ベンゾイル−10−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.265g、0.61 mmol)および水酸化カリウム(0.175g、3.12 mmol)の混合物を、N下、130℃にて16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水(50 mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(3×75 mL)。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。その残渣をメタノール性塩酸で処理し、減圧下にて蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させて0.132 gの表題化合物を得た(湯点215−218 ℃).H NMR (DMSO−d) δ 11.05,7.27,7.10,6.80−7.00,6.70,4.00,2.95−3.50,1.85−2.08.
【0357】
実施例57
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=2−ナフチル=エーテル塩酸塩の調製
【0358】
【化74】
Figure 2004509893
【0359】
調製例14および実施例56の手法に従って、重要でない変形を施し、2−ナフトールを用いて表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2526O (MH) として計算値371.2123,実測値371.2123.
【0360】
実施例58
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=1−ナフチル=エーテル塩酸塩の調製
【0361】
【化75】
Figure 2004509893
【0362】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、および 1−ナフトールを用いて表題の化合物を得た。HRMS (FAB) C25260 (MH) として計算値 371.2123,実測値 371.2134.
【0363】
実施例59
10−[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0364】
【化76】
Figure 2004509893
【0365】
調製例14および実施例56の手法に従って、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。HRMS (FAB) C2728O (MH)として計算値 397.2280,実測値 397.2288.
【0366】
実施例60
10−[3− (3−メトキシフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0367】
【化77】
Figure 2004509893
【0368】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2226(MH) として計算値351.2072,実測値 351.2073.
【0369】
実施例61
10−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0370】
【化78】
Figure 2004509893
【0371】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2226 (MH)として計算値 351.2072,実測値 351.2077.
【0372】
実施例62
10−[3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0373】
【化79】
Figure 2004509893
【0374】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2123ClN0(MH)として計算値 355.1577,実測値 355.1584.
【0375】
実施例63
10−[3− (3−クロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0376】
【化80】
Figure 2004509893
【0377】
調製例14および実施例56の手法に従って、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2123ClN0 (MH) として計算値355.1577,実測値355.1581.
【0378】
実施例64
10−[3−(2−クロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0379】
【化81】
Figure 2004509893
【0380】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 HRMS(FAB) C2123ClNO (MH)として計算値355.1577,実測値 355.1570.
【0381】
実施例65
10−[3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0382】
【化82】
Figure 2004509893
【0383】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 389 (MH).
【0384】
実施例66
10−[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0385】
【化83】
Figure 2004509893
【0386】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 389 (MH).
【0387】
実施例67
10−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0388】
【化84】
Figure 2004509893
【0389】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 339 (MH).
【0390】
実施例68
10−[3− (4−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0391】
【化85】
Figure 2004509893
【0392】
調製例14および実施例56の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 335 (MH).
【0393】
平行合成
前記した反応図式の修飾バージョンを平行合成に利用した。ソノガシラカップリングおよび前記のようなアルカンへの還元により、3−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−1−プロパノールを得た。塩基性条件下でアミド官能基を加水分解して遊離塩基にした。tert−ブチルカルバメートとしてのインサイチュ保護および種々のアリールアルコールを用いる標準ミツノブ反応により、対応するアリールエーテルを得た。DOWEXイオン交換樹脂 (5.2 meq/g)を用いるtert−ブチルカルバメートの中度の脱保護によって反応副産物を除去し、一連の洗浄を介して過剰な試薬を除去し、過剰な塩基の添加を介して樹脂から放出され、ついで遊離塩基を塩酸塩として捕捉して目的の化合物に通じた。
【0394】
調製例15
10−(3−ヒドロキシプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸t−ブチルの調製
3−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−1−プロパノール (1.515g、4.35 mmol)、水酸化カリウム(2.440g、43.47 mmol)、およびエチレングリコール(50 mL)の混合物をN下、油浴中で攪拌させた。その浴温度を158℃まで上昇させ、16時間攪拌した。ついで、その混合物を室温まで冷却し、HO (25 mL)、ジオキサン(25 mL)で希釈し、ついで氷浴中でさらに冷却した。ジ−tert−ブチルカーボネート(1.218g5.581 mmol)を2回にわけて添加し、ついで氷浴を除去した。2時間後に、室温の混合物をH0 (約300 mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。合した有機層を蒸発させて、茶色油性物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、表題化合物0.825を褐色固形物として得た(融点166−168℃):IR (drift) 3242,3218,2974,2943,2930,2873,1667,1484,1452,1417,1365,1239,1171,1037,749 cm−1
【0395】
実施例69
4−[3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【0396】
【化86】
Figure 2004509893
【0397】
ガラスビーズを含有する25mLシンチレーションバイアルに、4−シアノフェノール(0.033 g、0.277 mmol)、テトラヒドロフラン中の10−(3− ヒドロキシプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.0 mL、0.250 mmol)の溶液(0.250 M)、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン(1.0 mL、0.275 mmol)の溶液(0.275 M)、およびジエチルアゾジカルボキシレート(43.5μl、0.275 mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、30時間軌道上で振盪した。その混合物をジクロロメタン(1 mL)およびメタノール(1 mL)で希釈した。DOWEXイオン交換樹脂(5.2 meq/gram,0.5−0.75 g)を添加し、その混合物を密閉して40℃にて3時間軌道上で攪拌した。その混合物を濾過し、その残渣をジクロロメタン、メタノール、水およびテトラヒドロフランで洗浄した(各々、2×)。ついで、その生成物をメタノール中の水酸化アンモニウムの4N 溶液で溶出した。蒸発させて残渣を得、それをメタノール性塩酸で処理し、蒸発させる際に表題化合物に通じた。
MS (EI) m/z 346 (MH).
【0398】
実施例70
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=2−ピリジニル=エーテル二塩酸塩の調製
【0399】
【化87】
Figure 2004509893
【0400】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 322 (MH).
【0401】
実施例71
2−ブロモフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0402】
【化88】
Figure 2004509893
【0403】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 399 (MH).
【0404】
実施例72
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=2−ヨードフェニル=エーテル塩酸塩の調製
【0405】
【化89】
Figure 2004509893
【0406】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 447 (MH).
【0407】
実施例73
2−エチルフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0408】
【化90】
Figure 2004509893
【0409】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 349 (MH).
【0410】
実施例74
10−[3− (2−イソプロピルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0411】
【化91】
Figure 2004509893
【0412】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 363 (MH).
【0413】
実施例75
2−[3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩の調製
【0414】
【化92】
Figure 2004509893
【0415】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 346 (MH).
【0416】
実施例76
3− (1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=3−ピリジニル=エーテル二塩酸塩の調製
【0417】
【化93】
Figure 2004509893
【0418】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 322 (MH).
【0419】
実施例77
10−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール塩酸塩の調製
【0420】
【化94】
Figure 2004509893
【0421】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 339 (MH).
【0422】
実施例78
3−ブロモフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0423】
【化95】
Figure 2004509893
【0424】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 399 (MH).
【0425】
実施例79
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=3−ヨードフェニル=エーテル塩酸塩の調製
【0426】
【化96】
Figure 2004509893
【0427】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 447 (MH).
【0428】
実施例80
10−[3− (3−イソプロピルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0429】
【化97】
Figure 2004509893
【0430】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 363 (MH).
【0431】
実施例81
10−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0432】
【化98】
Figure 2004509893
【0433】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 389 (MH).
【0434】
実施例82
10−{3−[3−(トリフルオロメトキシ) フェノキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0435】
【化99】
Figure 2004509893
【0436】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 405 (MH).
【0437】
実施例83
3−エチルフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0438】
【化100】
Figure 2004509893
【0439】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 349 (MH).
【0440】
実施例84
10−[3−(3−tert−ブチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0441】
【化101】
Figure 2004509893
【0442】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 377 (MH).
【0443】
実施例85
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=4−ピリジニル=エーテル二塩酸塩の調製
【0444】
【化102】
Figure 2004509893
【0445】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 322 (MH).
【0446】
実施例86
10−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0447】
【化103】
Figure 2004509893
【0448】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 351 (MH).
【0449】
実施例87
10−{3−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0450】
【化104】
Figure 2004509893
【0451】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 427 (MH).
【0452】
実施例88
4−ブロモフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0453】
【化105】
Figure 2004509893
【0454】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 399 (MH).
【0455】
実施例89
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=4−ヨードフェニル=エーテル塩酸塩の調製
【0456】
【化106】
Figure 2004509893
【0457】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 447 (MH).
【0458】
実施例90
4−エチルフェニル=3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)プロピル=エーテル塩酸塩の調製
【0459】
【化107】
Figure 2004509893
【0460】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 349 (MH).
【0461】
実施例91
10−[3−(4−イソプロピルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0462】
【化108】
Figure 2004509893
【0463】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 363 (MH).
【0464】
実施例92
10−{3−[(4’−ブロモ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0465】
【化109】
Figure 2004509893
【0466】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 477 (MH).
【0467】
実施例93
10−[3− (2,3−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0468】
【化110】
Figure 2004509893
【0469】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 357 (MH).
【0470】
実施例94
10−[3−(2,4−ジブロモフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0471】
【化111】
Figure 2004509893
【0472】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 479 (MH).
【0473】
実施例95
10−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0474】
【化112】
Figure 2004509893
【0475】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 357 (MH).
【0476】
実施例96
10−[3−(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0477】
【化113】
Figure 2004509893
【0478】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 365 (MH).
【0479】
実施例97
10−[3− (4−ヨード−2−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0480】
【化114】
Figure 2004509893
【0481】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 461 (MH).
【0482】
実施例98
10−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0483】
【化115】
Figure 2004509893
【0484】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 357 (MH).
【0485】
実施例99
10−[3−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0486】
【化116】
Figure 2004509893
【0487】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。
MS (EI) m/z 369 (MH).
【0488】
実施例100
10−[3− (2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0489】
【化117】
Figure 2004509893
【0490】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 377 (MH).
【0491】
実施例101
10−[3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0492】
【化118】
Figure 2004509893
【0493】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (El) m/z 357 (MH).
【0494】
実施例102
10−[3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0495】
【化119】
Figure 2004509893
【0496】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 389 (MH).
【0497】
実施例103
10−[3−2,6−ジメチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0498】
【化120】
Figure 2004509893
【0499】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 349 (MH).
【0500】
実施例104
10−[3−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0501】
【化121】
Figure 2004509893
【0502】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 369 (MH).
【0503】
実施例105
3−(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)−1−プロパノールの調製
【0504】
【化122】
Figure 2004509893
【0505】
フェノールを用いる以外は実施例69の手法に従って表題の化合物を得た。 MS (EI) m/z 245 (MH).
【0506】
実施例106
10−[3−(2,3,6−トリメチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0507】
【化123】
Figure 2004509893
【0508】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 363 (MH).
【0509】
実施例107
10−[3− (メシチルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0510】
【化124】
Figure 2004509893
【0511】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 363 (MH).
【0512】
実施例108
10−[3− (2,6−ジブロモ−4−メチルフェノキシ)プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドール塩酸塩の調製
【0513】
【化125】
Figure 2004509893
【0514】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 493 (MH).
【0515】
実施例109
10−[3−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドール塩酸塩の調製
【0516】
【化126】
Figure 2004509893
【0517】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 373 (MH).
【0518】
実施例110
10−[3−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0519】
【化127】
Figure 2004509893
【0520】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/lz 369 (MH).
【0521】
実施例111
10−[3− (3−クロロ−4オロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドール塩酸塩の調製
【0522】
【化128】
Figure 2004509893
【0523】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 373 (MH).
【0524】
実施例112
10−[3−(1,3−ベンゾジオールベンゾジオキソール−5−イルオキシ)プロピル−1,2,3,4,5,6ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b] インドール塩酸塩の調製
【0525】
【化129】
Figure 2004509893
【0526】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 365 (MH).
【0527】
実施例113
10−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0528】
【化130】
Figure 2004509893
【0529】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 389 (MH).
【0530】
実施例114
10−[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0531】
【化131】
Figure 2004509893
【0532】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 349 (MH).
【0533】
実施例115
10−[3−(3,5−ジメトキシフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0534】
【化132】
Figure 2004509893
【0535】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 381 (MH).
【0536】
実施例116
10−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0537】
【化133】
Figure 2004509893
【0538】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 375 (MH).
【0539】
実施例117
10−{3−[(2,4−ジクロロ−1−ナフチル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0540】
【化134】
Figure 2004509893
【0541】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 439(MH).
【0542】
実施例118
10−{3−[(4−メトキシ−1−ナフチル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0543】
【化135】
Figure 2004509893
【0544】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 401 (MH).
【0545】
実施例119
10−{3−[(4−クロロ−1−ナフチル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0546】
【化136】
Figure 2004509893
【0547】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 405 (MH).
【0548】
実施例120
10−{3−[(1,6−ジブロモ−2−ナフチル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0549】
【化137】
Figure 2004509893
【0550】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 529 (MH).
【0551】
実施例121
10−{3−[(1−ブロモ−2−ナフチル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0552】
【化138】
Figure 2004509893
【0553】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 449 (MH).
【0554】
実施例122
10−[3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0555】
【化139】
Figure 2004509893
【0556】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 411 (MH).
【0557】
実施例123
10−[3−(5−イソキノリニルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸塩の調製
【0558】
【化140】
Figure 2004509893
【0559】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 372 (MH).
【0560】
実施例124
10−[3−([1,1’−ビフェニル]−2−イルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0561】
【化141】
Figure 2004509893
【0562】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 397 (MH).
【0563】
実施例125
10−{3−[(5−クロロ−8−キノリニル)オキシ]プロピル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸塩の調製
【0564】
【化142】
Figure 2004509893
【0565】
実施例69の手法に従い、重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発して表題の化合物を得た。MS (EI) m/z 406 (MH).
【0566】
調製例16
1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(6.33g、29.0 mmol)を ジクロロメタン(20 mL)中の1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(5.40g、29.0 mmol)の混合物に添加した。 その混合物を48時間攪拌し、ついで水(50 mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(3 × 40 mL)。その合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて蒸発させ、酢酸エチルから結晶化させて、5.71gの表題化合物を得た。その構造を(22)として図6に示す。
【0567】
調製例17
6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.557g、12.42 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30 mL)の混合物に60% 水素化ナトリウム(0.596g、14.90 mmol)を添加した。その混合物を1時間攪拌し、ついで0℃の浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチルを添加し、ついでその混合物を室温まで温めた。ついで水を添加し、その混合物を減圧下にて蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに採取し、水洗した。蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして3.289gの表題化合物を得た。その構造を(23)(式中、n=1)として図6に示す。
【0568】
調製例18
6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
テトラヒドロフラン(30 mL)中の6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの冷凍した(0℃)混合物を、ジクロロメタン中の1M 水素化ジイソブチルアルミニウム(19.0 mL、19.0 mmol)で1時間処理した。1.5時間後に、氷を加え、その混合物を放置して室温まで温めた。その混合物を減圧下にて蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。その有機層をセライトを通して濾過し、減圧下にて蒸発させて2.479gの表題化合物を得た。その構造を(24)(式中、n=1)として図6に示す。
【0569】
調製例19
6−[2− (3−メトキシフェノキシ) エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
テトラヒドロフラン(15 mL)中の6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.459g、1.39 mmol)、3−メトキシフェノール(0.170g、1.39 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.364g、1.39 mmol)の溶液をアゾジカルボン酸ジエチル(0.243g、1.39 mmol)で処理した。その混合物を24時間攪拌し、ついで減圧下にて蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(90 g SiO、0% ヘキサン/30% 酢酸エチル)により油性物を得、それを酢酸エチルで抽出し、1 N 水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機相を乾燥させ、蒸発させて表題化合物をを得、それを単離することなく使用した。表題化合物の構造を(25)(式中、n=1およびAr=3−MeOフェニル)として図6に示す。
【0570】
実施例126
6−[2−(3−メトキシフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレエートの調製
【0571】
【化143】
Figure 2004509893
【0572】
メタノール性塩酸中の6−[2−(3−メトキシフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.447g、1.02 mmol)の混合物を50℃の浴中で1.5時間加温した。その混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に採取し、ついで1 N 水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機相を乾燥させ、蒸発させて油性物を得た。その油性物をメタノールで希釈し、メタノール中のマレイン酸の溶液を添加した。蒸発させ、その残渣をメタノール、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて0.347 gの表題化合物を得た(融点=131−133℃)。
【0573】
実施例127
3−ニトロフェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル塩酸塩の調製
【0574】
【化144】
Figure 2004509893
【0575】
実施例126の手法に従って重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発し、塩酸塩としてトラップして表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2021 (MH)として計算値352.1661,実測値 352.1681.
【0576】
実施例128
6−[2−(3−イソプロピルフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレエートの調製
【0577】
【化145】
Figure 2004509893
【0578】
実施例126の手法に従って重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発し、マレイン酸塩としてトラップして表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C2328O (MH)として計算値349.2280,実測値 349.2272.
【0579】
実施例129
4−ピリジニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル二塩酸塩の調製
【0580】
【化146】
Figure 2004509893
【0581】
実施例126の手法に従って重要でない変形を施し、適当なフェノールで出発し、二塩酸塩としてトラップして表題の化合物を得た。 HRMS (FAB) C19210 (MH)として計算値308.1763,実測値 308.1759.
【0582】
調製例20
3−tert−ブチルオキシカルボニル−6−(3−クロロプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
水素化ナトリウム(335 mg、60%)を、0℃の3−tert−ブチルオキシカルボニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (1.99 g)およびDMF (21.0 mL)の溶液に添加した。その溶液を0℃にて1時間、ついで室温にて16時間攪拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、それを水洗した(3 × 20 mL)。合した水性層をEtOAcで抽出した(2 × 20mL)。合した有機層を乾燥させ(MgS0)、濾過し、濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー的(Biotage,シリカゲル、4:1−1 :1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して1.38 gの表題化合物を油性物として得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.50,7.10−7.40,4.28,3.55−3.82,3.52,2.95−3.10,2.15−2.30,1.51; MS (ESI) m/z 363 (M).
【0583】
調製例21
3−tert−ブチルオキシカルボニル−6−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−tert−ブチルオキシカルボニル−6−(3−クロロプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (213 mg)、フェノール(90 mg)、DMF(2.0 mL)、およびKCO(81 mg)の混合物を100℃にて16時間加熱し、ついで室温まで放置して冷却した。その混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、ついで水洗した(3 × 10 mL)。その有機層を乾燥させ (MgS0)、濾過し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して205 mgの表題化合物を油性物として得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.45−7.55,6.8−7.35,4.33,3.90,3.55−3.75,2.90−3.10,2.12−2.28,1.49; MS (ESI) m/z 421 (M).
【0584】
実施例130
6−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレイン酸塩の調製
【0585】
【化147】
Figure 2004509893
【0586】
3−tert−ブチルオキシカルボニル−6−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(205 mg)、CHCl(4.0 mL)、およびTFA(2.0 mL)の溶液を0℃にて1.5時間攪拌し、ついで濃縮した。その残渣をCHClおよびNaHC0水溶液の間に分配させた。その有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して70 mgの目的の生成物を得た。マレイン酸塩をエーテル中で調製し、ついでその粗製生成物をエーテルでトリチュレートして表題化合物を得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.40−7.50,7.20−7.35,7.00−7.15,6.95,6.80−6.90,4.33,3.87,2.85−3.10,2.10−2.25.
【0587】
実施例131
6−[3−(3−クロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレイン酸塩の調製
【0588】
【化148】
Figure 2004509893
【0589】
3−クロロフェノールで出発する以外は実施例130に従って重要でない変形を施し、表題の化合物を得た :H NMR (300MHz,CDCl) δ 7.41−7.51,7.05−7.30,6.65−6.95,4.31,3.84,2.90−3.15,2.05−2.45;MS (ESI) m/z 357,355.
【0590】
実施例132
6−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]プロピルエーテルマレイン酸塩の調製
【0591】
【化149】
Figure 2004509893
【0592】
4−フルオロフェノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例130に従って表題の化合物を得た :H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.40−7.50,6.90−7.30,6.85−6.95,4.32,3.81,2.85−3.15,2.10−2.25,1.83; MS (ESI) m/z 339 (M).
【0593】
実施例133
10−ブロモ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールシュウ酸塩の調製
【0594】
【化150】
Figure 2004509893
【0595】
3−tert−ブチルオキシカルボニル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、およびp−ブロモフェネトールで出発して表題の化合物を得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.20−7.35,6.90−7.10,6.75−6.90,4.49,4.18,3.40−3.65,3.00−3.30;MS (ESI) m/z 387,385.
【0596】
実施例134
6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールシュウ酸塩の調製
【0597】
【化151】
Figure 2004509893
【0598】
10−ブロモ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールシュウ酸塩を水素化分解して表題化合物を得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 6.70−7.35,4.40−4.55,4.10−4.25,3.45−3.55,3.00−3.20;MS (ESI) m/z 307 (M).
【0599】
調製例22
10−ブロモ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って82%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.28,1.50,2.90−2.99,3.54−3.63,3.66−3.82,4.22,4.79,6.98,7.12,7.27;MS (ESI+) C2127BrN20 m/z 451.1 (M+H)
【0600】
調製例23
(3− (tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸の調製
6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.606g、1.63 mmol)をMeOH (20 mL)に溶解し、ついで1N NaOH(2.44 mL、2.44 mmol,1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50 mL)および10% クエン酸水溶液(30 mL)の間に分配させた。層を分離させ、その水性層をEtOAc(25 mL)で抽出した。合した有機層を水(2 × 15 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗製(3− (tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル) 酢酸(0.566 g)を定量的収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.49,2.92−2.96,3.00−3.04,3.67−3.79,4.83,7.14,7.19−7.20,7.49;MS(ESI−) C1924 m/z 343.1 (M‐H)
【0601】
調製例24
(10−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸の調製
(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸を調製するために用いた手法に従って調製した。
【0602】
調製例25
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸(3.38 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、ついで2,3−ジメチルアニリン(0.43 mL、0.43g、3.6 mmol、1.05 当量)、ジメチルアミノピリジン(0.415g、3.40 mmol、1.01当量)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.60 mL、0.48g、3.8 mmol、1.13当量)を添加した。
【0603】
その反応混合物をN下、室温にて18時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(100 mL)に採取し、この溶液を10% クエン酸水溶液(2 × 50 mL)、5% NaHC0水溶液(2 × 50 mL)、およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(1.7223 g)をクロマトグラフィー(SiO 187g、10:1 トルエン:アセトンにつづいて9:1 トルエン:アセトンで溶出)に付して、6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(1.1066 g)を67%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 1.50,2.01−2.03,2.27,2.29−3.12,3.66−3.75,3.75−3.83,5.03,7.04−7.19,7.37,7.49;MS (ESI+) C2733 m/z 448.1 (M+H)
【0604】
実施例135
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0605】
【化152】
Figure 2004509893
【0606】
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.02g、2.27 mmol)をCHCl (15 mL)に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(3.0 mL、4.44g、38. 9 mmol、17.2当量)を添加した。得られた溶液を室温にて1.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させ、ついでその残渣をEtOAc(100 mL)および1N NaOH(50 mL)の間に分配させた。層を分離させ、その水性層をEtOAc(50 mL)で抽出した。合した有機層をブライン(25 mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 その残渣をEtOAc(20 mL)およびEtO中の1M HCl(20 mL)と合し、ついで濾過によって塩を採取した。その塩をP上、減圧下にて乾燥させた。N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩(0.7739 g)を89%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 2.11,2.29,3.23−3.26,3.32−3.35,3.47−3.56,5.12,7.06−7.15,7.22,7.44,7.53;MS (ESI+) C2225O m/z 348.3 (M+H)
【0607】
調製例26
6−[2−オキソ−2−(3−トルイジノ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って92%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 1.50−1.51,2.31,3.00−3.06,3.69−3.80,4.98,6.95,7.06,7.13,7.19,7.30,7.34,7.38,7.47;MS (ESI+) C2631 m/z 434.1 (M+H)
【0608】
実施例136
N−(3−メチルフェニル)−2− (2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0609】
【化153】
Figure 2004509893
【0610】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って91%収率で調製した。H NMR (300 MHz,DMF) δ 2.47,3.46−3.51,3.63−3.68,3.73−3.83,5.41,7.08−7.11,7.25,7.33,7.39,7.66−7.75;MS (ESI+) C2123O m/z 334.2 (M+H)
【0611】
調製例27
6−[2− (2−フルオロ−4−メチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って77%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1. 50,2.29,2.97−3.10,3.71−3.81,4.89,6.80,6.92,7.03,7.20,7.23−7.30,7.55−7.59,7.97;MS (ESI+) C2630FN m/z 452.1 (M+H)
【0612】
実施例137
N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0613】
【化154】
Figure 2004509893
【0614】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って88%収率で調製した。H NMR (300 MHz,DMF) δ 2.48,3.48−3.51,3.62−3.68,3.69−3.81,5.51,7.17,7.24−7.36,7.72,7.73,8.04;MS (ESI+) C2122FNO m/z 352.1 (M+H)
【0615】
調製例28
6−[2−(メシチルアミノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って76%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.50,2.01,2.23,3.03−3.12,3.70−3.85,4.93,6.36,6.83,7.20,7.28,7.34,7.53−7.57;MS (ESI+) C2835 m/z 462.1 (M+H)
【0616】
実施例138
N−メシチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0617】
【化155】
Figure 2004509893
【0618】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2− (2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って99%収率で調製した。H NMR (300 MHz,DMF) δ 2.18,2.23,3.29−3.33,3.49−3.66,5.28,6.89,7.10,7.20,7.55,7.62;MS (ESI+) C2327O m/z 362.2 (M+H)
【0619】
調製例29
6−[2−(4−メトキシアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って86%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.49,2.96−3.11,3.71−3.81,4.85,6.81,6.86,7.21,7.21−7.31,7.57;MS (ESI+) C2631 m/z 450.1 (M+H)
【0620】
実施例139
N−(4−メトキシフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0621】
【化156】
Figure 2004509893
【0622】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って96%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDOD) δ 3.23−3.30,3.48−3.56,3.78,5.05,6.89,7.11,7.19,7.37,7.45,7.52;MS (ESI+) C2123 m/z 350.1 (M+H)
【0623】
調製例30
6−(2−アニリノ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.46,2.99,3.06,3.71−3.77,4.84,7.01,7.09,7.17−7.31,7.55; MS (ESI+) C2529 m/z 420.1 (M+H)
【0624】
実施例140
N−フェニル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【0625】
【化157】
Figure 2004509893
【0626】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法と酷似する手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.21−3.27,3.46−3.54,5.06,7.09,7.10,7.17,7.28−7.35,7.50,7.54,7.54;MS (ESI+) C20210 m/z 320.2(M+H)
【0627】
実施例141
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0628】
【化158】
Figure 2004509893
【0629】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.20−3.29,3.44−3.52,5.05,7.04,7.08,7.16,7.34,7.49,7.56;MS (ESI+) C2020FNO m/z 338.1 (M+H)
【0630】
実施例142
N−(3−ニトロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0631】
【化159】
Figure 2004509893
【0632】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.22−3.30,3.47−3.55,5.11,7.10,7.17,7.34,7.51,7.57,7.88,7.98,8.64;MS (ESI+) C2020 m/z 365.1 (M+H)
【0633】
実施例143
N−(3−メトキシフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0634】
【化160】
Figure 2004509893
【0635】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.19−3.28,3.42−3.51,3.75,5.06,6.68,7.09,7.11,7.17,7.21,7.30,7.36,7.50; MS (ESI+) C2123 m/z 350.3 (M+H)
【0636】
実施例144
N−(4−シアノフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0637】
【化161】
Figure 2004509893
【0638】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.22−3.30,3.46−3.53,5.13,7.10,7.17,7.35,7.51,7.66,7.80; MS (ESI+) C2120O m/z 345.2 (M+H)
【0639】
実施例145
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0640】
【化162】
Figure 2004509893
【0641】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.19−3.28,3.43−3.51,3.73,5.05,6.26,6.84,7.09,7.17,7.35,7.49; MS (ESI+) C2225 m/z 380.2 (M+H)
【0642】
実施例146
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0643】
【化163】
Figure 2004509893
【0644】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.22−3.30,3.45−3.52,3.77,3.79,5.09,6.45,6.57,7.12,7.21,7.40,7.53,7.70; MS (ESI+) C2225 m/z 380.2 (M+H)
【0645】
実施例147
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0646】
【化164】
Figure 2004509893
【0647】
実施例135のN−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.23−3.31,3.47−3.55,5.08,7.10,7.18,7.21,7.35,7.46,7.52,7.86; MS (ESI+) C2019ClFNO m/z 372.0 (M+H)
【0648】
実施例148
N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]アニリンの調製
【0649】
【化165】
Figure 2004509893
【0650】
6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.059g、0.14 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、ついでLAH (0.0080g、0.21 mmol、1.5当量)を添加した。その反応混合物をN下にて6時間還流させた。その反応混合物を水でクエンチし、ついでEtOAcで抽出した。その抽出物をTFAと反応させ、ついで得られた混合物を濃縮した。THFおよび過剰量のLAHを添加し、その反応混合物を2時間還流させた。その反応混合物をアセトン、メタノールおよび水を添加することによってクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し(4×)、ついでその反応混合物を濃縮した。その粗製生成物をPTLC (l mm × 20 cm × 20cm プレート、10% MeOH:CHClで展開、MeOHで溶出)によって精製してN−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]アニリン(0.0093 g)を22%収率で得た。H NMR(400 MHz,CDCl) δ 2.87−2.89,2.93−2.96,3.03,3.09,3.49−3.53,4.31,6.57,6.74,7.07−7.28,7.50.
【0651】
調製例31
6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
THF (2 mL)中の(10−ブロモ−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル) 酢酸(0.152g、0.359 mmol)およびトリエチルアミン(0.052 mL、0.038g、0.372 mmol、1.04当量)の溶液をN2下で0℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル (0.048 mL、0.051g、0.372 mmol、1.04当量)を添加し、その反応混合物を2.3時間攪拌した。o−フェニレンジアミン(0.0406g、0.375 mmol、1.04当量)および酢酸(0.24 mL、0.26g、4.25 mmol、11.8当量) を添加し、ついでその反応混合物を50℃にて加熱した。反応混合物の温度を徐々に64℃まで3時間にわたって上昇させた。19時間後に、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応混合物をEtOAcに採取し、ついで得られた溶液を水、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO上で乾燥させ、 濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.1865 g)をクロマトグラフィー(SiO 22g、5:1 トルエン:アセトンで溶出)に付して、6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0. 105 g)を59%収率で。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.12,3.20,3.54,3.68−3.74,5.54,5.58,6.88,7.20,7.23−7.30.
【0652】
実施例149
6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0653】
【化166】
Figure 2004509893
【0654】
6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.105g、0.212 mmol)をCHCl(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL、2.96g、26.0 mmol、122当量)を添加した。この混合物をキャップした容器中、室温にて2.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させた。その残渣をEtOAc(2 mL)に採取し、ついでEtO中の1M HClを添加した。塩酸塩は、濾過および減圧下にて乾燥させることによって採取した。6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(0.943 g)を、定量的収率で生成した。H NMR (300 MHz,DMF) δ 3.61−3.70,3.83−3.86,6.12,7.06,7.31,7.36−7.42,7.66−7.74,7.74;H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.33−3.36,3.54−3.59,3.83−3.86,6.04,7.09,7.35,7.41,7.54−7.57,7.71−7.74; MS (ESI+) C2019BrN m/z 395,396.9 (M+H)
【0655】
調製例32
10−ブロモ−6−(2−イソブトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの形成における副産物として得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 0.87,1.50,1.90,2.93−2.99,3.56−3.62,3.68−3.82,3.93,4.80,6.98,7.13,7.27;MS (ESI+) C2331BrN m/z 479 (M+H)
【0656】
実施例150
(10−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸イソブチルの調製
【0657】
【化167】
Figure 2004509893
【0658】
10−ブロモ−6−(2−イソブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0412g、0.0859 mmol)をCHCl(2 mL)に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(1.0 mL、1.48g、13.0 mmol、151当量)を添加した。得られた溶液を室温にて2.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(2 mL)に採取し、ついでEtO中の1N HClで処理した。塩酸塩の形成は生じず、得られた溶液を濃縮乾固させた。その残渣をEtOAcおよび1N NaOHの間に分配させた。層を分離させ、その水性層をEtOAcで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、 MgSO上で乾燥させ、濾過し、ついで濃縮した。粗製(10−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸イソブチル(0.0260 g)を80%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 0.85,1.86,2.98−3.03,3.11−3.14,3.53−3.56,3.91,5.02,6.94,7.18,7.25; MS (ESI+) C1823BrN m/z 379.0 (M+H)
【0659】
実施例151
2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル酢酸塩酸塩の調製
【0660】
【化168】
Figure 2004509893
【0661】
6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.122g、0.328 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解した。強力な酸性カチオン交換樹脂(Bio−Rad AG 50W−2X 200−400 mesh、0.424 g)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩攪拌した。樹脂を濾過によって収集し、ついでメタノールで洗浄した。その樹脂を1:1 7M NHOH水溶液およびメタノールと合し、樹脂を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固させ、その残渣をメタノールに採取し、濃縮乾固させて過剰なNHを除去した。遊離アミノ酸をメタノール中の濃縮した希塩酸(11.6 M、3滴)で処理し、その混合物を濃縮して2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル酢酸塩酸塩 (0.088 g)を96%収率で白色固形物として得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.21−3.25,3.45−3.51,5.05,7.10,7.18,7.29,7.50;MS (ESI−) C1416 m/z 243.1 (M−H)
【0662】
調製例33
6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.100g、0.349 mmol)を、N下、室温にてDMF (1.0 mL)に溶解した。NaH (0.0450g、1.13 mmol、3.22当量、60% 分散液)を添加し、ついでその混合物を室温にて30分間攪拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(86 μL、0.102g、0.838 mmol、2.4当量)を添加し、ついでその反応混合物を室温にて24時間攪拌した。その反応混合物を氷上に注ぎ、ついでEtOAc(2×)で抽出した。その有機抽出物を最初は水、ついでブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させた。その有機抽出物を濾過し、濃縮して粗製生成物(0.148 g)を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー(SiO 18g、3:1 トルエン:アセトンで溶出する)に付して、6−[2− (ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.116 g)を90%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.50,2.87−2.95,3.01,3.00−3.07,3.13,3.68−3.80,4.85,7.07−7.19,7.47−7.51;MS (ESI+) C2129 m/z 372.2 (M+H)
【0663】
実施例152
N,N−ジメチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0664】
【化169】
Figure 2004509893
【0665】
6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.113g、0.305 mmol)を室温にてCHCl(3 mL)に溶解した。CFCOH (1 mL) を添加し、ついでその反応混合物を40分間攪拌した。その反応混合物を濃縮して粗製生成物(0.145 g)を得た。その粗製生成物をEtOAc(3 mL)に溶解し、ついでEtO中の1N HCl(6 mL)を添加し、沈澱した塩を濾過によって収集した。N,N−ジメチル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩(0.0896 g)を95%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 2.99,3.14−3.17,3.21−3.24,3.26,3.47−3.50,5.16,7.08,7.15,7.30,7.50;MS (ESI+) C1621O m/z 272.2 (M+H)
【0666】
調製例34
6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0994g、0.347)およびヨードアセトアミド (0.0704g、0.381 mmol、1.10当量)をN下、室温にてDMF(1 mL)に溶解した。NaH(0.033g、0.825 mmol、2.38当量、60%分散液)を添加し、ついでその反応混合物を16時間攪拌した。さらなるNaH (0.039 g)を添加し、ついでその反応混合物を1.5時間攪拌した。その反応混合物を氷上に注ぎ、ついで得られた混合物をEtOAcで抽出した。その有機抽出物を水、ついでブラインで洗浄した。その有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 その粗製生成物(0.124 g)をPTLC (2× 1 mm × 20 cm ×20 cm SiOプレート、3:1 EtOAc:ヘキサンで展開、CHCl中の10% MeOHで溶出)によって精製して、6−(2−アミノ−2−オキシエチル)−1,4,5,6テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0233 g)を19%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.50,2.93−3.07,3.68−3.79,4.71,5.33,5.90−5.94,7.15−7.24,7.50−7.54;MS (ESI+) C1925 m/z 344.1 (M+H)
【0667】
実施例153
2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0668】
【化170】
Figure 2004509893
【0669】
6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0233g、0.0678 mmol)を室温にてCHCl(2 mL)に溶解した。CFCOH (0.8 mL)を添加し、ついでその反応混合物を30分間攪拌した。その反応混合物を濃縮して粗製生成物(0.0288 g)を得た。その粗製生成物をEtOAc(1 mL)に溶解し、EtO中の1 N HC1(2 mL)を添加し、ついで沈澱した塩を濾過によって収集した。2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩(0.0151 g)を80%収率で得た。H NMR (300 MHz,DMF−d) δ 3.29−3.33,3.40−3.43,3.50−3.58,4.97,7.07,7.15,7.45,7.53; MS (ESI+) C1417O m/z 244.1 (M+H)
【0670】
調製例35
6−[2−(フェニルスルフィニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製 1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(0.170g、0.594 mmol)および2−クロロエチルフェニルスルフォキシド (0.225g、1.20 mmol、2.0当量)を室温にてDMF(10 mL)にて溶解した。NaH(0.100 mg、2.5 mmol、4.21当量、60%分散液)を添加し、ついでその反応混合物を3時間攪拌した。その反応物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、水およびCHClの間に分配させた。その水性層をCHCl(3×)で抽出した。合した有機層を濃縮し、ついで残渣をEtOAcに溶解し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(Biotage 12m SiOカラム、ヘキサン中の20% から30%のEtOAcグラジエントで溶出)に付して6−[2−(フェニルスルフィニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
【0671】
実施例154
6−[2−(フェニルスルフィニル)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0672】
【化171】
Figure 2004509893
【0673】
6−[2−(フェニルスルフィニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルをトリフルオロ酢酸に溶解し、5分間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させ、ついで残渣を10%の酢酸水溶液に溶解した。この水溶液をCHCl(3×)で抽出した。その水性層をNaOHでpH 10に調整し、ついでEtOAc(3×)で抽出した。合したEtOAc抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 その生成物をクロマトグラフィー(SiO、CHCl中の10% メタノール)に付して6−[2−(フェニルスルフィニル) エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (0.116 g)を70% y収率で、白色固形物として得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.09−3.24,3.28−3.44,4.40,4.62,7.05,7.13,7.25,7.43,7.50−7.59;13C NMR (75 MHz,CD0D) δ 22.79,24.84,37.04,46.77,48.66,56.93,110.42,112.81,116.30,118.82,120.17,120.93,122.91,125.18,128.93,130.72,132.72,136.17,136.92,143.37.
【0674】
調製例36
6−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.111g、0.388 mmol)をCHCl(10 mL)に溶解し、ついでこの溶液を50% KOH水溶液(5 mL)およびテトラブチルアンモニウム=水素=サルファート(0.100 g)の混合物に添加した。その二相性の混合物を室温にて激しく攪拌した。2−クロロエチル=フェニル=スルホン (0.318g、1.55 mmol)を添加し、ついでその反応混合物を4時間攪拌した。その有機相を分離させ、水性相をCHClで抽出した。合した有機層を濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(Biotage 40s SiOカラム、ヘキサン中の10%から40%のEtOAcのグラジエントで溶出)に付して6−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.154 g)を87%収率で透明固形物として得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.48,2.87−2.93,3.38−3.42,3.63,3.69,4.52,7.04−7.17,7.42,7.53−7.59,7.63−7.70,7.88.
【0675】
実施例155
6−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【0676】
【化172】
Figure 2004509893
【0677】
6−[2−(フェニルスルホニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.139g、0.306 mmol)をトリフルオロ酢酸(1 mL)で5分間処理した。CHClを添加し、その反応混合物を濃縮乾固させた。塩をCHClならびに1M KOHおよびブラインの混合物の間に分配させた。その有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー(SiO、1:1 EtOAc:ヘキサンで溶出)に付して6−[2− (フェニルスルホニル)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール (0.0123 g)を白色固形物として得た。NMR(300 MHz,CD0D) 8 3.13,3.29−3.33,3.42,3.50,3.71,4.65,7.07,7.14,7.22,7.42,7.51,7.66,7.70.
【0678】
調製例37
6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸(0.602g、1.62 mmol)をTHF (15 mL)に溶解し、ついで得られた溶液をN下にて−10℃まで冷却した。LiBH(0.0756g、3.47 mmol、2.14当量)を添加し、その反応混合物を放置して室温まで温めた。19.5時間後に、その反応混合物を0℃まで冷却し、ついでLiBH (0.0250g、1.15 mmol、0.71当量)を添加し、その反応混合物を3.5時間放置して温めた。その反応混合物を水と合し、EtOAc(2×) で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮して6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.533 g)を許容し得る、実質的に定量的な収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 1.48−1.51,3.00−3.11,3.66−3.79,3.87−3.95,4.27,7.12,7.19,7.32,7.50; MS (ESI+) C1926 m/z 331.2 (M+H)
【0679】
実施例156
2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エタノール塩酸塩の調製
【0680】
【化173】
Figure 2004509893
【0681】
2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エタノール塩酸塩を、6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルから、2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル酢酸塩塩酸を調製するために用いた手法によって48%収率で調製した。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 3.22,3.37,3.44−3.52,3.80,4.30,7.07,7.15,7.37,7.48; MS (ESI+) C14180 m/z 231.3(M+H)
【0682】
調製例38
6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製 6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.533 g、1.61 mmol)、p−クロロフェノール(0.224g、1.74 mmol、1.08当量)およびトリフェニルホスフィン(0.445g、1.70 mmol、1.05当量)をTHF (10 mL)に溶解し、N2下、室温にて攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチル(0.30 mL、0.337g、1.93 mmol、1.2当量)を添加し、その反応混合物を2.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮して粗製生成物を得(1.85 g)、これをクロマトグラフィー(SiO 175g、4:1 ヘキサン:EtOAcで溶出)に付して6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.622 g)を88%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 1.48,2.96−3.03,3.05−3.14,3.63−3.78,4.15,4.48,6.70,7.11,7.15−7.20,7.17,7.27−7.31,7.46−7.51;MS (ESI+) C2529ClN m/z 440.9 (M+H)
【0683】
実施例157
4−クロロフェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル塩酸塩の調製
【0684】
【化174】
Figure 2004509893
【0685】
6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.622g、1.41 mmol)を室温にてCHCl(10 mL)に溶解した。CFCOH (4 mL)を添加し、ついでその反応混合物を1時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ついで残渣をEtOAcに採取して1N NaOHで洗浄した。その水性層をEtOAcで抽出し、ついで合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.541 g)をEtOAc(2 mL)に溶解し、EtO中の1N HCl(2 mL)を添加した。減圧下にて溶媒を除去し、EtO(10 mL)を残渣に添加した。得られた混合物を超音波処理し、微細化した塩を濾過によって収集した。4−クロロフェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル塩酸塩(0.503 g)を94% 収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.16−3.20,3.35−3.50,4.22,4.59,6.76,7.07,7.18,7.18,7.43,7.48;MS (ESI+) C2021ClNO m/z 341.0 (M+H)
【0686】
実施例158
4−フルオロフェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル塩酸塩の調製
【0687】
【化175】
Figure 2004509893
【0688】
実施例157の4−クロロフェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル=エーテル塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.17−3.21,3.39−3.50,4.18,4.56,6.75,6.92,7.08,7.18,7.42,7.48;MS (ESI+) C2021FNO m/z 325.1 (M+H)
【0689】
調製例39
6−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.181g、0.549 mmol)およびトリエチルアミン(0.115 mL、0.0833g、0.824 mmol、1.5当量)を、N下、−10℃にてCHClに溶解した。MsCl (0.0510 mL、0.0755g、0.659 mmol、1.2当量)を添加し、その反応混合物を30分間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(25 mL)に採取し、ついで10% クエン酸(10 mL)、5% NaHC0(10 mL)、およびブライン(10 mL)で順次洗浄した。その有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製6−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを次反応に直接使用した。
【0690】
調製例40
6−[2−(フェニルスルファニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製 6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0488g、0.148 mmol)をCHCl(5 mL)に溶解し、室温にて攪拌した。トリエチルアミン (5 mL)を添加し、つづいて塩化メタンスルホニル(0.017 mL、0.221 mmol、1.50当量)を添加した。その反応混合物を2時間攪拌し、ついでさらなる塩化メタンスルホニル(0.015 mL)を添加した。30分後に、DMF(5 mL)中のチオフェノール(0.065 mL、0.592 mmol、4.0当量)およびKOH(12当量)の混合物を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。その反応混合物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、ついで得られた混合物をCHCl(3×)で抽出した。合した有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 その粗製生成物をPTLC(1 mm × 20 cm × 20 cm SiO プレート、1:4 EtOAc:ヘキサンで展開)によって精製して6−[2−(フェニルスルファニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(0.017 g)を28%収率、白色固形物として得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.52,2.92,2.99,3.17,3.66−3.73,4.28,7.10−7.20,7.25−7.41,7.48; MS (ESI+) C2530S m/z 423 (M+H)
【0691】
実施例159
2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチルスルフィドトリフルオロ酢酸塩の調製
【0692】
【化176】
Figure 2004509893
【0693】
6−[2−(フェニルスルファニル)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0532g、0126 mmol)をトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、ついでその溶液を5分間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させて、フェニル=2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチルスルフィドトリフルオロ酢酸塩(0.70 g)を褐色固形物として得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.12,3.18,3.30,3. 34−3.41,4.41,7.08,7.15,7.17−7.26,7.45;MS (ESI+) C2022S m/z 323.2 (M+H)
【0694】
調製例41
6−(2−アジドエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.224g、0.549 mmol)およびNaN(0.357g、5.49 mmol、10.0当量)をDMF(2.5 mL)にヨウカイし、その溶液をN下、60℃にて14.5時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcに採取し、水洗した(2 × 15 mL)。その水性層をEtOAc(25 mL)で戻し抽出した。合した有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製生成物(0.214 g)をクロマトグラフィー(SiO 25g、3:1 ヘキサン:EtOAcで溶出)に付して6−(2−アジドエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.184 g)を94%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.51,2.99−3.10,3.60,3.66−3.84,4.26,7.14,7.21,7.27,7.51; MS (ESI+) C1925 m/z 356.2 (M+H)
【0695】
調製例42
6−(2−アミノエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−アジドエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.174g、0.490 mmol) を1:1 EtOAc:EtOH (4 mL)に溶解した。10% Pd/C (0.0543 g)を添加し、ついでその反応混合物をN下、室温にて2時間攪拌した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そのセライトパッドをEtOAcで注意深く洗浄した。
濾液を濃縮して6−(2−アミノエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.153 g)を95%粗収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.51,2.99−3.10,3.67−3.80,4.17,7.12,7.19,7.32,7.50.
【0696】
実施例160
2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エタンアミン二塩酸塩の調製
【0697】
【化177】
Figure 2004509893
【0698】
6−(2−アミノエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0336g、0.102 mmol)を室温にてCHCl(2 mL)に溶解した。CFCOH (1 mL)を添加し、その反応混合物を4時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ついで残渣をEtOAc(2 mL)に採取した。. EtO中のHCl(1 N)およびMeOHを添加し、ついでその混合物を濃縮して粗製2− (2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エタンアミン二塩酸塩(0.0339 g)を得た。H NMR (300 MHz,DMF−d) δ 3.48−3.51,3.53−3.59,3.65−3.70,3.75−3.79,4.94,7.27,7.35,7.72,7.91;MS (ESI+) C1419 m/z 230.2 (M+H)
【0699】
調製例43
6−{2−[(アニリノカルボニル)アミノ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−アミノエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5− インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0399g、0.121 mmol) をN下、室温にてTHF (2 mL)に溶解した。イソシアン酸フェニル(0.016gmL、0.0173g、0.145 mmol、1.20当量)を添加し、ついでその反応混合物を2.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その粗製生成物(0.0598 g)をクロマトグラフィー(SiO 25g、3:2 ヘキサン:EtOAcで溶出)に付して6−{2−[(アニリノカルボニル)アミノ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0390 g)を72%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.36,1.44,2.96−3.08,3.42−3.51,3.65−3.72,4.17,4.23,5.14,5.23,6.94−7.30,7.43−7.49; MS (ESI+) C2632 m/z 449.1 (M+H)
【0700】
実施例161
N−フェニル−N’−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]尿素塩酸塩の調製
【0701】
【化178】
Figure 2004509893
【0702】
6−{2−[(アニリノカルボニル)アミノ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0390g、0.0869 mmol)を室温にてCHCl(2 mL)に溶解した。CFCOH (1 mL)を添加し、ついでその反応混合物を45分間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ついでその残渣をEtOAc(2 mL)に採取した。EtO中の1N HC1 (2 mL)を添加し、沈澱した塩を濾過によって収集した。N−フェニル−N’−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル) エチル]尿素塩酸塩(0.0296 g)を88%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDOD) δ 3.19−3.22,3.35−3.38,3.43−3.53,4.35,6.97−7.03,7.07,7.17,7.25−7.27,7.44,7.48; MS (ESI+) C21240 m/z 349.2 (M+H)
【0703】
調製例44
6−[2−(ベンゾイルアミノ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−アミノメチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0401g、0.122 mmol)をN下、室温にてTHF (2 mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.028 mL、0.0205g、0.158 mmol、1.30当量)および塩化ベンゾイル(0.017 mL、0.0205g、0.146 mmol、1.20当量)を添加し、ついでその反応混合物を19時間攪拌した。クエン酸(10%)を添加し、その反応混合物を15分間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、ついで有機層を10% クエン酸、飽和NaHC0水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.056 g)をクロマトグラフィー(SiO 25g、1 :1 ヘキサン:EtOAcで溶出)に付して6− [2−(ベンゾイルアミノ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0398 g)を75%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.45,1.48,2.96−3.05,3.60−3.70,3.74,4.36−4.42,6.29,7.10−7.19,7.31−7.43,7.46−7.53,7.63; MS (ESI+) C2631 m/z 434.1 (M+H)
【0704】
実施例162
N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]ベンズアミド塩酸塩の調製
【0705】
【化179】
Figure 2004509893
【0706】
6−[2−(ベンゾイルアミノ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0398g、0.0918 mmol)を室温にてCHCl(2 mL)に溶解した。CFCOH(1 mL)を添加し、ついでその反応混合物を2時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ついでその残渣をEtOAc(2 mL)に採取した。EtO中のHCl(1N)(2 mL)を添加し、沈澱した塩を濾過によって収集した。N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]ベンズアミド塩酸塩(0.0271 g)を79%収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.18−3.21,3.33−3.38,3.42−3.49,3.69,4.44,7.05,7.15,7.38−7.54,7.60,7.60,8.55−8.59;MS (ESI+) C2123O m/z 334.2 (M+H)
【0707】
調製例45
6−{2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
6−(2−アミノエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0403g、0.122 mmol)をN下、室温にてTHF(2 mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン (0.043 mL、0.0316g、0.245 mmol、2.00当量)および塩化ベンゼンスルホニル(0.023 mL、0.0324g、0.183 mmol、1.50当量)を添加し、ついでその反応混合物を19時間攪拌した。クエン酸(10%)を添加し、その反応混合物を15分間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を10% クエン酸、飽和NaHC0水溶液およびブラインで順次洗浄した。その有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.0649 g)をクロマトグラフィー(SiO 25g、2:1 ヘキサン:EtOAcで溶出)に付して6−{2−[(フェニルスルホニル)アミノ] エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0430 g)を75%収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.46,1.52,2.95−3.02,3.22−3.30,3.63−3.75,4.244.31,4.63,4.79,7.09−7.26,7.45−7.51,7.48,7.58,7.79; MS (ESI+) C2531S m/z 470.0(M+H)
【0708】
実施例163
N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル)−エチル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
【0709】
【化180】
Figure 2004509893
【0710】
6−{2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0430g、0.0916 mmol)を室温にてCHCl(2 mL)に溶解した。CFCOH(1 mL)を添加し、ついでその反応混合物を2時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ついで残渣をEtOAc(2 mL)に採取した。EtO(1N)中のHCl(2 mL)を添加し、沈澱した塩を濾過によって収集した。N−[2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(0.0335 g)を90% 収率で得た。H NMR (300 MHz,CD0D) δ 3.16,3.19−3.23,3.37−3.41,3.44−3.47,3.53−3.57,4.34,7.08,7.15,7.32,7.49,7.52,7.61,7.77;MS (ESI+) C2023S m/z 370.1(M+H)
【0711】
調製例46
3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)プロパン酸の調製
水素化ナトリウム(0.302g、7.55 mmol、2.16当量、60%分散液)を、N下、室温にて、DMF(15 mL)中の1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ [4,5b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、3.49 mmol)の溶液に添加し、その混合物を1.66時間攪拌した。β−プロピオラクトン(0.55 mL、0.629g、8.73 mmol、2.5当量)を1時間にわたって4回にわけて添加し、ついで反応混合物を室温にて72時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(50 mL)および10% クエン酸(25 mL)の間に分配させて層を分離させた。その有機層を10% クエン酸で洗浄した。合した水性層をEtOAc(25 mL)で抽出した。合した有機層をブライン(25 mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(2.27 g)をCH0H(30 mL)に溶解し、ついで水(5 mL)およびKCO(2.10 g、15.2 mmol)を添加し、ついで反応混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮して残渣をEtOAc(100 mL)および水(100 mL)の間に分配させた。その有機層を10% NaCO水溶液(2 × 50 mL)および1N NaOH (2 × 50 mL)で抽出した。合した水性層を、2.9 M HClおよび10% クエン酸水溶液を添加することによって酸性 (pH = 2)にした。酸性化した水性混合物をEtOAc(3 × 100 mL)で抽出した。その有機抽出物を水(50 mL)につづいてブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(1.06 g)をクロマトグラフィー(SiO 109g、CHCl中の4% MeOHにつづいてCHCl中の10% MeOHで溶出)に付して3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)プロパン酸(0.796 g)を63% 収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.51 (s,9H),2.78,2.99−3.08,3.67−3.81,4.42,7.13,7.20,7.31,7.49,10.48; MS (ESI+) C2026 m/z 359.3 (M+H)
【0712】
調製例47
6−[3−(4−メトキシアニリノ)−3−オキソプロピル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
3−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)プロパン酸(0.105g、0.292 mmol)、p−アニシジン(0.0377g、0.306 mmol、1.05当量)およびジメチルアミノピリジン(0.0357g、0.292 mmol、1.00当量)をN下、室温にてTHFに溶解した。ジイソプロピルカルボジイミド(0.0503 mL、0.0405g、0.321 mmol、1.00当量) を添加し、ついで反応混合物を29時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcに採取し、ついで10%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHC0 (2×)およびブライン(1×)で洗浄した。その有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.1686 g)をクロマトグラフィー(SiO 25g、9:1 トルエン:アセトンで溶出)に付して6−[3−(4−メトキシアニリノ)−3−オキソプロピル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.113 g)を84% 収率で得た。H NMR (300 MHz,CDCl) δ 1.47,2.68−2.76,2.95−3.08,3.56−3.70,3.79,4.53,6.83,7.12−7.54; MS (ESI+) C2733 m/z 464.0 (M+H)
【0713】
実施例164
N−(4−メトキシフェニル)−3− (2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ [4,5−b]インドール−6(1H)−イル)プロパンアミド塩酸塩の調製
【0714】
【化181】
Figure 2004509893
【0715】
6−[3− (4−メトキシアニリノ)−3−オキソプロピル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.110g、0.238 mmol)をCHCl(5 mL)に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(2.0 mL、2.96g、26.0 mmol、109当量)を添加した。得られた溶液は室温にて2.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固させ、ついで残渣をEtOAcおよび1N NaOHの間に分配させた。層を分離させ、その水性層をEtOAc. 合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物(0.0805 g)を、および EtO中の1M HC1(2 mL)および塩を濾過によって収集した。その塩を減圧下、P上で乾燥させた。N−(4−メトキシフェニル)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル)プロパンアミド塩酸塩(0.0796 g)を84% 収率で得た。H NMR (300 MHz,CDOD) δ 2.76,3.13−3.17,3.28−3.39,3.74,4.55,6.82,7.08,7.18,7.26,7.44,7.47; MS (ESI+) C2225 m/z 364.1 (M+H)
【0716】
調製例48
2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの調製
この化合物はトリプタミンおよびN−カルボエトキシフタルイミドの反応によって調製した:TLC R=0.36 (CHCl);MS (ESI+) m/z 291.0.
【0717】
調製例49
2−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの調製
乾燥THF (0.13 L)中の2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(3.77g、13.0 mmol)の溶液に、アルゴン下にてNEt(1.84 mL、13.0 mmol)を添加した。この混合物を−78℃に冷却し、ついで正味t−BuOCl(1.54 mL、13.0 mmol)を添加した。その反応混合物を−78℃にて30分間攪拌した。ヘキサン中の9−(3−メチル−2−ブテニル)−9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(40 mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を−78℃にて6時間攪拌した。それを1 M 希塩酸でクエンチし、ついで一晩放置して室温まで温めた。その反応混合物をCHClで抽出した。CHCl抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得た。その油性物をシリカクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。:TLC R=0.36 (CHCl);MS (ESI+) m/z 381.2,359.2;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.91 (1H),7.88−7.69 (5H),7.29 (1H),7.10 (2H),6.18 (1H),5.25 (2H),3.95 (2H),3.16 (2H),1.61 (6H).
【0718】
調製例50
2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−エタンアミンの調製
アルゴン下、室温にて3:1 MeOH/CHCl (20 mL)中の2−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.10g、3.07 mmol)の溶液に、N・H0 (0.52 mL)を添加した。その反応混合物を一晩攪拌し、真空下にて濃縮し、CHClで希釈し、ついでH0で抽出した。そのCHCl層を分離させた。HO層をさらにCHClで抽出した。合したCHCl抽出物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、ついで濃縮して表題化合物を得た:MS (ESI+) m/z 229.2.
【0719】
調製例51
N−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥CHCl(30 mL)中の2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−エタンアミン(0.707g、3.07 mmol)の溶液に、NEt(0.98 mL、6.93 mmol)およびBnOC(O)Cl(1.10 mL、7.32 mmol)を添加した。その反応物を一晩攪拌しつつ放置して室温まで温めた。それをCHClで希釈し、冷水で抽出した。そのCHCl層を分離させた。HO層をCHClで再抽出した。合したCHCl抽出物を飽和NaHC0水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得た。その油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.34 (CHCl);MS (EI) m/z 362.3,254,211,198,182,168,167,108,91,77,65,51; H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.89 (1H),7.56(1H),7.33−7.26 (6H),7.10 (2H),6.12 (1H),5.18−5.12 (2H),5.12 (2H),4.87 (1H),3.47 (2H),3.07 (2H),1.53 (6H).
【0720】
調製例52
(+)−N−[2−[2−(2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
1:1 アセトン/HO (14.2 mL)中のN−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−カルバミン酸フェニルメチルエステル(0.511g、1.41 mmol)および4−メチルモルホリン−N−オキシド(0.187g、1.59 mmol)の溶液に、tBuOH (2.5 mL)中の39 mM溶液としてOsOを添加した。その反応混合物を室温にて18時間攪拌した。その反応混合物を、7.1 mLのNa(0.088 g)およびフロリジル(登録商標)(0.881 g) の水性スラリーを添加することによってクエンチした。その混合物を濾過した。その濾液を奇硫酸でpH4に酸性化し、ついで濃縮した。濾液のpHを硫酸でpH2に調整した。その混合物をEtOAcで抽出した。合したEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得た。その油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.21 (4:1 EtOAc/ヘキサン); MS (ESI+) m/z 419.2,397.2;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.80 (1H),7.52 (1H),7.33−7.26 (6H),7.16−7.06 (2H),5.04 (1H),5.04 (2H),4.11 (1H),3.85 (1H),3.69 (1H),3.46(1H),3.31 (2H),3.10 (2H),2.04 (1H),1.47 (6H).
【0721】
調製例53
N−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−オキシエチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
1:1 アセトン/CHCl(19.5 mL)中の(±)−N−[2−[2−(2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−カルバミン酸フェニルメチルエステル(0.323g、0.81 mol)の溶液に、HO(2.2 mL)中のNaIO(0.350g、1.64 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて3時間攪拌した。固形NaSOを添加した。その混合物を濾過した。その濾液をCHClで抽出した。CHCl抽出物を乾燥させ、濾過し、ついで油性物に濃縮した。この油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.31(1:1 ヘプタン/EtOAc);MS (ESI+) m/z 365.2;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 9.56(1H),8.11 (1H),7.64 (1H),7.37 (5H),7.21 (1H),7.13 (1H),5.14 (2H),4.92 (1H),3.45 (2H),2.95 (2H),1.60 (6H).
【0722】
実施例165
5,5−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0723】
【化182】
Figure 2004509893
【0724】
MeOH (40 mL)中のN−[2−[2−(1,1−ジメチル−2−オキシエチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−カルバミン酸フェニルメチルエステル(0.200g、0.55 mol)および10% Pd/C (0.080 g)の懸濁液を大気圧下で2時間水素化した。その混合物を濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をMeOH (2 mL)に採取し、ついでおよび a solution of EtO 中のHClの溶液を添加した。その沈澱物を収集し、EtOでトリチュレートした。その固形物を乾燥させて表題化合物を得た:MS (FAB) m/z 216.2,215.2,214.2,213.1,186.1,184.1,177.0,172.1;H NMR (300 MHz,CDSOCD) δ 10.88 (1H),9.54 (1H),7.42 (1H),7.32 (1H),7.04 (1H),6.97 (1H),3.61 (2H),3.39 (4H),3.10 (2H),1.44 (6H); 元素分析値 C 62.92,H 7.34,N 10.11.
【0725】
調製例54
4−クロロ−3−(1H)−インドールグリオキシル酸エチルエステルの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥THF (0.2 L)中の4−クロロインドール(5.00g、33.0 mmol)の溶液に、(COCl)(3.6 mL、40.4 mmol)を添加した。その反応混合物を室温に温めながら一晩攪拌し、0℃に冷却し、ついでEtOH(4 mL、69 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて一晩攪拌し、ついで0.2 M冷希塩酸およびEtOAcの間に分配させた。その水性層を分離させ、EtOAcで再抽出した。そのEtOAc抽出物を飽和NaHC0水溶液およびブラインで洗浄した。その抽出物を乾燥させ、濾過し、ついで濃縮して固形物を得た。その固形物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.40 (19:1 CHCl/MeCO);MS (ESI+) m/z 274.0;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 9.22 (1H),8.26(1H),7.36(1H),7.31 (1H),7.22 (1H),4.71 (2H),1.41 (3H).
【0726】
調製例55
2−(4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−エタノールの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥THF(0.4 L)中の4−クロロ−3−(1H)−インドールグリオキシル酸エチルエステル(7.04g、30.0 mmol)の溶液に、LiAlH(5.4g、135.2 mmol)を少量づつ添加した。その懸濁液を0℃にて20分間攪拌し、還流温度で3.5時間攪拌し、0℃に冷却し、ついで水(17.6 mL)を添加した。それを10分間攪拌し、ついでEtOAcで希釈した。その反応混合物を濾過した。その固形物をEtOAcで洗浄した。合したEtOAc部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た:TLC R=0.38 (9:1 CHCl/MeCO);MS(ESI−) m/z 194.0;13C NMR (75 MHz,CDCl) δ 138.02,126.42,124.21,124.12,122.70,120.61,112.63,110.06,63.59,29.78.
【0727】
調製例56
3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドールの調製
PhCH(0.14 L)中の2−(4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−エタノール(5.35g、27.3 mmol)、PPh(14.35g、54.7 mmol)、およびZn(N・pyr (12.1g、41.0 mmol)の混合物に、iPrOCNNCOiPr(10.78 mL、54.7 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて3.5時間攪拌し、ついで濃縮した。その残渣をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.64 (CHCl);MS (ESI−) m/z 219.0;13C NMR (75 MHz,CDCl) δ 137.80,126.16,124.07,123.90,122.78,120.64,112.73,110.07,52.74,26.21.
【0728】
調製例57
2−[3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドール−2−イル]−プロパン二酸ジメチルエステル
アルゴン下、−78℃にて、THF (0.11 L)中の3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドール(4.25g、19.3 mmol)およびNEt(3.00 mL、21.3 mmol)の溶液に、tBuOCl(2.51 mL、21.2 mmol)を滴下した。その溶液を−78℃にて30分間攪拌した。EtO(4.1 mL)中の1 M ZnClの溶液を添加した。その反応混合物を−78℃にて20分間攪拌した。THF/ヘキサン (50 mL)中のマロン酸リチオジメチル (23.1 mmol)の溶液を−78℃にて添加した。その反応混合物を−78℃にて60分間攪拌し、室温にて一晩攪拌し、ついで冷水で希釈した。その混合物をEtOで抽出した。合したEtO抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、ついで濃縮して表題化合物を得た:TLC R=0.44 (CHCl);MS (ESI−) 349.0 ;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 9.14 (1H),7.25 (1H),7.07 (2H),5.10 (1H),3.81 (6H),3.57 (2H),3.23(2H).
【0729】
調製例58
2−[3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドール−2−イル]−2−メチルプロパン二酸ジメチルエステルの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥MeOH (0.1 L)中の2−[3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドール−2−イル]−プロパン二酸ジメチルエステル(19.3 mmol)の溶液に、MeOH (4.37 mL、19.11 mmol)中の25% NaOMeを添加した。その反応混合物を30分間攪拌し、MeI(1.82 mL、29.2 mmol)を添加した。その混合物を室温にて短時間攪拌し、ついで一晩還流させた。その反応混合物を濃縮した。その残渣を冷水に採取した。この混合物をEtOで抽出した。その合したEtO抽出物をHOで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物とした。この油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.50 (CHCl),MS (ESI+) 387.0 ;H NMR (300 MHz CDCl) δ 9.95 (1H),7.27 (1H),7.07 (2H),3.83 (6H),3.48 (2H),3.15 (2H),1.94 (3H).
【0730】
調製例59
(±)−10−クロロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
アルゴン下、室温にて、乾燥THF (50 mL)中の2−[3−(2−アジドエチル)−4−クロロ−1H−インドール−2−イル]−2−メチルプロパン二酸ジメチルエステル(2.07g、5.67 mmol)の溶液に、THF (9.7 mL)中の1 M PMeを添加した。 その反応混合物を室温にて1.5時間攪拌した。水(9.7 mL)を添加した。室温にて1.5時間後に、その反応混合物を濃縮した。その残渣をCHClおよび飽和NaHC0水溶液の間に分配させた。CHCl抽出物を合し、乾燥させ、濾過し、濃縮いsて油性物としてアミンを得た。この油性物をMeOHに溶解した。この溶液をN下にて42時間還流させた。その反応混合物を冷却し、1 M LiOH水溶液(28. 5 mL)を添加した。その反応混合物を47時間還流させた。それを濃縮し、ついで残渣をEtOAcに採取した。そのEtOAc溶液を水で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た:TLC R=0.25 (4:1 CHCl/アセトン);MS (ESI−) 247.0;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.16(1H),7.18 (1H),6.99 (2H),6.12 (1H),4.29 (1H),3.83 (1H),3.55 (1H),3.36 (2H),1.64 (3H).
【0731】
調製例60
(R)−10−クロロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
ラセミ混合物(0.70 g)をキラル支持クロマトグラフィーによって分割した。ラセミ混合物の一部分(0.35gを20 mL of 3:1 iPrOH/THFに溶解した)を、800:200:1 ヘプタン/iPrOH/Etで30℃にて平衡化した分取用Chiralcel OD(登録商標)カラムに注入した。注入物からより迅速に溶出したS−エナンチオマーおよびR−エナンチオマーを回収した。分析用HPLC分析(0.4 mL/分の流速の1000:1 EtOH/EtNHで溶出するChiralcelTM OD−H t=11.9 分)により91%のeeを得た:UV λmax nm (ε,L・mol ・cm ) 284 (6840); CD λmax nm (θ,deg・cm・dmol ) 300 (6700),289 (7000),279 (6500).
【0732】
調製例61
(S)−10−クロロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
分析用HPLC分析(0.4 mL/分の流速の1000:1 EtOH/EtNHで溶出するChiralcelTM OD−H t=11.2分)により>99%のeeを得た:UV λmax nm (ε,L・mol ・cm ) 284 (7560); CD λmax nm (θ,deg・cm・dmol ) 300 (−8200),289 (−8800),279 (−8500).
【0733】
実施例166
(R)−10−クロロ−5−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(E)−ブテン二酸塩の調製
【0734】
【化183】
Figure 2004509893
【0735】
CHCl(15.3 mL)中の1 M iBuAlHの溶液を乾燥THF (10 mL)と−78℃にて混合した。この混合物を5分間攪拌した後に、THF (15 mL)中の(R)−10−クロロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オン(0.251g、1.01 mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて7日間攪拌し、0℃に冷却し、ついでMeOH (4.5 mL)を添加することによってクエンチした。その反応混合物をCHClおよび1 M KOCCH(OH)CH(OH)CONa水溶液で希釈した。この混合物を1時間攪拌した。そのCHCl層を分離させた。その水性混合物をCHClでさらに抽出した。合したCHCl抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得た。この油性物をシリカクロマトグラフィーによって精製してアミンを得た。無水MeOH (4 mL)中のこのアミン(0.087g、0.37 mmol)の溶液をMeOH (2 mL)中のフマル酸(0.021g、0.185 mmol)の溶液と室温にて混合した。その混合物を室温にて18時間攪拌し、ついで濃縮した。その固形残渣を高温のMeOH (14 mL)中に採取し、それを室温にて3日間静置して0.048g(0.164 mmol、38%)の表題化合物を結晶性褐色固形物として得た:MS (EI) m/z 234,205,204,199,194,192,190,155,154,77;H NMR (300 MHz,CDSOCD) δ 11.14 (1H),7.23 (1H),6.94 (2H),6.43 (1H),3.52−2.83 (8H),1.31 (3H);分析値 C 60.62,H 6.02,N 9.27.
【0736】
実施例167
(S)−10−クロロ−5−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール (E)−ブテン二酸塩の調製
【0737】
【化184】
Figure 2004509893
【0738】
実施例166で(R)−10−クロロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1H)−オンについて記載したのと同様にして結晶性塩を調製した。これらの結晶は、Z=4の単斜空間群P21を占める。絶対配置は、単結晶X線解析によってSと決定された。0.50 ∞ 0.22 ∞ 0. 08 mm の淡黄色平板結晶からの強度データは、グラファイト単色化銅放射を用いたBrucker SMART 6000TMエリア・ディテクター上で153Kで測定した[X (CuKoc)=1.5418 A]。0.90の解像のすべての反射およびそれらのフリーデル等価物を測定し(合計3533反射)、面−インデックス化した吸収補正値をあてはめた。SHELXTLTM コンピュータプログラムを用いて構造を解像し、データを精密化した。最終的なアレンジメントインデックスRはすべての反射について0.0508であった。Flackパラメータは−0.030 (0.016)であった。ゼロの3の標準偏差内のFlackパラメータは、絶対配置の補正配列である(反対のエナンチオマーは1のFlack値を有する)。他のエナンチオマーに関する座標の精密化により、0.065のR値および0.973 (0.025)のFlack値を得、これは絶対は−の割当てを変化させる:融点 276−278℃;MS (ESI) m/z 237.0,235.0;分析 C 61.05,H 5.95,N 9.41.
【0739】
調製例62
6−フルオロ−3−インドールグリオキシル酸エチルエステルの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥THF (65 mL)中の6−フルオロインドール(1.18g、8.56 mmol)の溶液に、(COCl) (0.93 mL、10.7 mmol)を添加した。その反応混合物を0℃にて2時間、室温にて15時間攪拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、EtOH(0.90 mL、15.5 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて24時間攪拌し、ついで冷飽和NaHCOに注いだ。その混合物をEtOAcで抽出した。合したEtOAc抽出物を飽和NaHC0水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで蒸発させて表題化合物を得た:TLC R=0.48 (19:1 CHCl/MeCO);MS (ESI−) m/z 234.0;H NMR (CDCl,300 MHz) δ 10.95 (1H),8.38 (1H),8.31 (1H),7.07 (1H),4.37 (2H),1.39 (3H).
【0740】
調製例63
2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エタノールの調製
アルゴン下、0℃にて、乾燥THF(0.11 L)中の6−フルオロ−3−インドールグリオキシル酸エチルエステル(2.01g、8.55 mmol)の溶液に、LiAlH(1.68g、44.2 mmol)を添加した。その反応混合物を3時間還流させ、0℃に冷却し、HO (1.7 mL)、15% KOH水溶液 (1.7 mL)、および H0 (5 mL)で処理した。その混合物を濾過した。その濾液をEtOAcで希釈し、HOおよびブラインで洗浄した。そのEtOA溶液を乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た:TLC R=0.33 (9:1 CHCl/MeCO);MS (ESI−) m/z 178.0;H NMR (CDCl,300 MHz) δ (8.38 (1H),7.49 (1H),7.01−6.63 (3H),3.90 (2H),2.99 (2H),2.23 (1H).
【0741】
調製例64
3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドールの調製
室温にて、乾燥PhCH (0.08 L)中の2−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エタノール(3.16g、17.6 mmol)、PPh(9.26g、35.3 mmol)およびZn(N・(ピリジン)(7.80g、26.5 mmol)の混合物に、iPrOCNNCOiPr(7.0 mL、35.3 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて4時間攪拌し、残渣に濃縮し、ついでシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.63 (CHCl);MS (ESI−) m/z 203.0;H NMR (CDCl,300 MHz) δ 8.03 (1H),7.50 (1H),7.06 (2H),6.91 (1H),3.56 (2H),3.04 (2H).
【0742】
調製例65
2−[3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−プロパン二酸ジメチルエステル
アルゴン下、−78℃にて、乾燥THF (0.13 L)中の3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール(4.77g、23.3 mmol)およびNEt (3.63 mL、25.8 mmol)の溶液にtBuOCl(3.04 mL、26.9 mmol)を添加した。その反応混合物を−78℃にて30分間攪拌した。EtO(5.0 mL)中の1 M ZnClの溶液を添加した。15分後に、リチオマレイン酸ジメチルの溶液(THF/ヘキサン中の28.1 mmol)を添加した。その混合物を−78℃にて1時間、ついで室温にて一晩攪拌し、冷水で希釈し、ついでEt0で抽出した。そのEtO抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た:TLC R=0.46 (CHCl);MS (ESI−) m/z 333. 1;H NMR (CDCl,300 MHz) δ 8.97 (1H),7.45 (1H),7.05 (1H),6.89 (1H),5.02 (1H),3.80 (6H),3.50 (2H),2.97 (2H).
【0743】
調製例66
8−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
MeOH(0.15 L)中の2−[3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]プロパン二酸ジメチルエステル(2.05g、6.13 mmol)および10% Pd/C(0.69 g)の懸濁液を大気圧下で2時間水素化した。その混合物を濾過した。そのMeOH溶液を一晩還流させた。その反応混合物を冷却し、ついで大部分のMeOH溶媒を蒸発させた。その混合物をシリカクロマトグラフィー(4:1から7:3 CHCl/MeCOの段階)によって精製してカルボキシラクタムを得た。N下、室温にてMeOH (0.2 L)中のカルボキシラクタム(1.37g、4.11 mmol)の溶液に、1 M LiOH−H0水溶液(21 mL)を添加した。その混合物を一晩還流させ、ついで濃縮した。その残渣をEtOAcおよびH0の間に分配させた。そのEtOAc抽出物を濾過し、濃縮して固形物を得、それをシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.14 (9:1 CHCl/ MeOH 中の飽和NH);MS (ESI−) m/z 217.0 [M−H]−;H NMR (CDCl,300 MHz) δ 9.53 (1H),7.24 (1H),6.94 (1H),6.74 (1H),6.35 (1H),3.79 (2H),3.60 (2H),2.85 (2H).
【0744】
実施例168
8−フルオロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール 0.5(E)−ブテン二酸塩の調製
【0745】
【化185】
Figure 2004509893
【0746】
アルゴン下、−78℃にてTHF(10 mL)を含有するフラスコにCHCl(16.3 mL)中のiBuAlHの1M溶液を添加した。5分後に、THF (16 mL)中の8−フルオロ−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オン(0.175g、0.80 mmol)を添加した。その反応混合物を放置して室温まで温め、48時間攪拌し、0℃に冷却し、ついでMeOH(4.5 mL)でクエンチした。それをCHClおよび1M K0CC(OH)C(OH)CONa水溶液の間に分配させた。そのCHCl抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。その固形物をシリカ・クロマトグラフィー(92.5:7.5 CHCl/ MeOH 中の飽和NH)によって精製して遊離アミンを得た。アルゴン下、室温にて、無水MeOH (4.0 mL)中のこのアミン(0.094g、0.46 mmol)の溶液を無水MeOH (2.2 mL)中のフマル酸(0.027g、0.23 mmol)の溶液と混合した。その濁った溶液を室温にて一晩攪拌した。MeOH を蒸発させた。その残渣を高温のMeOHに溶解し、ついで塩を結晶化させた。その結晶性の塩を収集した:融点 266℃;MS (ESI+) m/z 205.1;H NMR (CDSOCD,300 MHz) δ 10.94 (1H),7.34 (1H),7.00 (1H),6.77 (1H),6.40 (1H),3.11 (4H),2.91 (4H);分析値 C 63.90,H 5.83,N 10.63.
【0747】
調製例67
2−[3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−2−メチルプロパン二酸ジメチルエステルの調製
アルゴン下、0℃にて、無水MeOH (0.25 L)中の2−[3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−プロパン二酸ジメチルエステル(37 mmol)の溶液に、MeOH (8.56 mL、37.4 mmol)中の25% NaOMeの溶液を添加した。その混合物を0℃にて30分間攪拌した。MeI(3.56 mL、56.6 mmol)を添加した。その混合物を42時間還流させ、冷却し、濃縮した。その残渣をH0およびEtOの間に分配させた。そのEtO抽出物をHOで洗浄し、乾燥させ、ついで油性物に濃縮した。この油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た:TLC R=0.50 (CHCl);MS (ESI+) m/z 371.1;H NMR(CDCl,300 MHz) δ 9.63 (1H),7.44 (1H),7.05 (1H),6.97 (1H),3.82 (6H),3.44 (2H),2.94 (2H),1.93 (3H).
【0748】
調製例68
(±)−8−フルオロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール4(1H)−オンの調製
MeOH (0.2 L)中の2−[3−(2−アジドエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−2−メチルプロパン二酸ジメチルエステル(3.10g、8.90 mmol)および10% Pd/C(0.87 g)の混合物を大気圧下で2.5時間水素化した。その反応混合物を濾過した。その濾液を18時間還流した。その反応混合物を濃縮してカルボキシラクタムを得た。MeOH (0.27 L)中のカルボキシラクタム(2.08g、5.96 mmol)の溶液、およびMeOH溶液(0.030 L)中の1 M LiOH・HOを室温にて合した。その混合物を42時間還流し、冷却して濃縮した。そのMeOH溶液をHOで希釈し、その水溶液をEtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物を濃縮して表題化合物を得た:MS (ESI−) m/z 231.0;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 8.04 (1H),7.31 (1H),7.10 (1H),6.86(1H),6.16(1H),4.24 (1H),3.86(1H),3.58 (1H),2.96 (2H),1.64 (3H).
【0749】
調製例69
(R)−8−フルオロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
ラセミ混合物をキラル支持クロマトグラフィーによって分割した。ラセミ混合物の一部分(10 mL の3:1 iPrOH/THFに0.2gを溶解した)を、800:200:1 ヘプタン/iPrOH/EtNで30℃にて平衡化した分取用Chiralcel ODTM カラムに注入した。分離したエナンチオマーに対する絶対配置の割当ては、10−クロロ構造に対するCDスペクトルの比較によって行なった。分析用HPLC分析(0.5 mL/分の流速の800:200:1 ヘプタン/iPrOH/EtNHで溶出するChiralcelTM OD−H上でt=17.2分)により97%のeeを得た:UV λmax nm (ε,L・mol ・cm ) 284 (4740); CD λmax nm(θ,deg・cm・dmol ) 298 (3700),273 (4400).
【0750】
調製例70
(S)−8−フルオロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オンの調製
分析用HPLC分析(0.5 mL/分の流速の800:200:1 ヘプタン/iPrOH/EtNHのChiralcel OD−H上でt=15.2分)により>99%のeeを得た:UV λmax nm(ε,L・mol ・cm ) 292 (4540); CD λmax nm (θ,deg・cm・dmol ) 297 (−3000),273 (−4000).
【0751】
実施例169
(R)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール 0.5(E)−ブテン二酸塩の調製
【0752】
【化186】
Figure 2004509893
【0753】
アルゴン下、−78℃にて、乾燥THF(10 mL)を含有するオーブン乾燥したフラスコに、CHCl(16.3 mL)中の(iBu)AlHの1 M溶液を添加した。この混合物を−78℃にて5分間攪拌した。これに乾燥THF (16 mL)中の(R)−8−フルオロ−5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−4(1H)−オン(0.236g、1.02 mmol)を添加した。その反応混合物を室温にて72時間攪拌し、0℃に冷却し、ついでMeOH (4.5 mL)を添加することによってクエンチした。その混合物をCHClおよび1 M Na0CCH(OH)CH(OH)COK水溶液の間に分配させた。そのCHCl抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得た。その油性物をシリカ・クロマトグラフィーによって精製してアミンを得た。無水MeOH(4 mL)中のこのアミン(0.105g、0.48 mmol)の溶液に、MeOH (2.2 mL)中のフマル酸(0.028g、0.24 mmol)の溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌し、濃縮し、その残渣を高温のMeOHに溶解し、それから結晶性の生成物を回収した:融点 256−258℃;MS (ESI+) m/z 219.1;H NMR (CDSOCD,300 MHz) δ 10.83 (1H),9.3−8.5 (2H),7.35 (1H),7.01 (1H),6.78 (1H),6.43 (1H),3.22−2.70 (8H),1.30 (3H);分析値 C 64.94,H 6.27,N 10.07.
【0754】
実施例170
(S)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール・0.5 (E)−ブテン二酸塩の調製
【0755】
【化187】
Figure 2004509893
【0756】
実施例169のR−エナンチオマーについて教示した方法によってこの塩を調製した:融点 254−256℃;MS (ESI+) m/z 219.1;分析値 C 64.83,H 6.23,N 10.05.
【0757】
実施例171
2−(7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0758】
【化188】
Figure 2004509893
【0759】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ [4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (CD0D) δ 7.51,7.47,7.34,6.98,7.90,5.53,3.78,3.51,3.24. MS (ESI+) C2122BrN m/z 428.1 (M+H)
【0760】
実施例172
N−ピリジン−2−イル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミドの調製
【0761】
【化189】
Figure 2004509893
【0762】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って調製した。H NMR (CD0D) δ 8.30,8.05,7.76,7.49,7.32,7.16−7.06,5.10,3.27−3.23,3.11−3.04. MS (ESI+) C1920O m/z 321. 2 (M+H)
【0763】
実施例173
N−ピリジン−3−イル−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミドの調製
【0764】
【化190】
Figure 2004509893
【0765】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するために用いた手法に従って30%収率で調製した。H NMR (CD0D) δ 8.74,8.28,8.11,7.46,7.40,7.29,7.13,7.05,5.04,3.16−3.10,3.05−2.99; MS (ESI+) C1920O m/z 321.2 (M+H)
【0766】
調製例71
8,9−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.34g、8.5 mmol)を、DMF(30 mL)中の8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、5.63 mmol)の溶液に添加した。20分後に、ブロモ酢酸エチル(1.25 mL、11.3 mmol)を添加した。その反応物を4時間後に飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3 × 50 mL)。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、NaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して2.10g(84%)の淡黄色固形物を得た:融点 137.5−139.5℃;IR (拡散反射) 2985,1742,1687,1473,1411,1377,1367,1341,1318,1249,1218,1193,1167,1118,922 cm ;MS (CI) m/z 441 (M+H),404,402,387,385,343,341,339,307,52,51;元素分析C2126Clとして計算値:C,57.15; H,5.94; N,6.35; 実測値:C,57.13; H,6.05; N,6.24.
【0767】
調製例72
[3−(tert−ブトキシカルボニル)−8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸の調製 HO(10 mL)中のKOH(0.17g、3.0 mmol)の溶液を、THF (15 mL)中の8,9−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、2.27 mmol)の溶液に添加した。その混合物を60℃に2時間加熱した。ついで、その反応物を室温に冷却し、10%希塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した(3 × 30 mL)。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、NaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮して粗製酸(1.03g、110%)を得た:H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.50 (s,1H),7.26 (s,1H),4.73 (s,2H),3.74 (m,2H),3.67 (m,2H),2.89 (m,4H),1.47 (s,9H); MS(ESI+) m/z 410.9.
【0768】
調製例73
6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP (60 mg、0.49 mmol)、アニリン(0.050 mL、0.55 mmol)およびDIC(0.084 mL、0.54 mmol)を、乾燥THF (2.5 mL)中の粗製[3−(tert−ブトキシカルボニル)−8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸(0.20g、0.48 mmol)の溶液に添加した。18時間後に、その反応物をEtOAcで希釈し、つづいて10%クエン酸水溶液、飽和NaHC0水溶液、およびブラインで洗浄した。ついで、その有機層をNaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物を最初にCHCl/EtOAc(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S,SIM)によって精製して0.12gの不純な生成物を得た。ついで、EtOAc/ヘプタンから結晶化させて91 mg (39%)の白色固形物を得た:融点 172.5℃;IR (拡散反射) 3288,1699,1661,1602,1550,1498,1472,1442,1421,1367,1309,1298,1268,1252,1162 cm ;MS (CI) m/z 488 (M+H+),390,388,354,153,152,136,95,93,52,51;元素分析2527Clとして計算値:C,61.48;H,5.57; N,8.60; 実測値:C,61.49; H,5.67; N,8.51.
【0769】
実施例174
2− (8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−フェニルアセトアミド塩酸塩の調製
【0770】
【化191】
Figure 2004509893
【0771】
TFA(0.10 mL、1.3 mmol)をCHCl(2 mL)中の6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(60 mg、0.12 mmol)の溶液に添加した。2時間後に、その反応物を10% NaOH (5 mL)でクエンチし、CHCl(3 × 10 mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮して46 mgの粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して32mg(62%)の淡黄色固形物を得た:融点 292−297.5℃(分解);IR (拡散反射) 2960,2883,2817,2805,2769,2715,1682,1601,1550,1498,1466,1447,1313,869,759 cm ;MS (EI) m/z 387 (M),347,345,188,166,92,78,76,74,66,51;HRMS (FAB) C2019ClO+Hとして計算値 388.0983,実測値 388.0973;元素分析C2019ClO・HClとして計算値:C,56.55; H,4.75; N,9.89; 実測値:C,56.78; H,5.04; N,9.50.
【0772】
調製例74
8,9−ジクロロ−6−[2−(4−メトキシアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP(60 mg、0.49 mmol)、p−アニシジン(66 mg、0.54 mmol)およびDIC (0.084 mL、0.54 mmol)を、乾燥THF(2.5 mL)中の粗製[3−(tert−ブトキシカルボニル)−8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸(0.20g、0.48 mmol)の溶液に添加した。18時間後に、その反応物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHC0水溶液およびブラインで洗浄した。ついで、その有機層をNaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物を最初にCHCl/EtOAc(グラジエント、99:1ないし95:5)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S,SIM) によって精製して81 mgの不純物生成物を得た。ついで、EtOAc/ヘプタンから結晶化させて73 mg(29%)の白色固形物を得た:融点 151−151.5℃;IR (拡散反射) 3288,1695,1661,1550,1513,1473,1422,1367,1318,1269,1250,1172,1161,1118,831cm−1;MS (CI) m/z 518 (M+H),222,221,220,167,166,124,59,58,52,51;元素分析C2629Clとして計算値:C,60.24; H,5.64; N,8.10; 実測値:C,60.23; H,5.73;N,8.10.
【0773】
実施例175
2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0774】
【化192】
Figure 2004509893
【0775】
TFA(0.25 mL、3.2 mmol)を、CHCl(3.0 mL)中の8,9−ジクロロ−6−[2− (4−メトキシアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(50 mg、0.096 mmol)の溶液に添加した。1.5時間後に、10% NaOH水溶液で反応物をクエンチし、CHClおよびEtOAcで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、および濃縮して39mgの粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して22 mg (50%)の灰色がかった白色結晶を得た:融点 294−299 C (分解);IR (拡散反射) 3248,2964,2959,2907,2883,2855,2840,2820,2772,1676,1549,1511,1466,1251,823 cm ;MS (EI) m/z 417(M),389,387,375,238,224,162,136,134,127,108;元素分析C2l21Cl−HClとして計算値:C,55.46; H,4.88; N,9.24;実測値:C,55.37; H,4.80;N,9.15.
【0776】
調製例75
8,9−ジクロロ−6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキソエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP(60 mg、0.49 mmol)、2,3−ジメチルアニリン(0.065 mL、0.53 mmol)およびDIC(0.084 mL、0.54 mmol)を、乾燥THF (2.5 mL)中の粗製 [3−(tert−ブトキシカルボニル)−8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル]酢酸(0.20g、0.48 mmol)の溶液に添加した。18時間後に、その反応物をEtOAcで希釈し、つづいて10%クエン酸水溶液、飽和NaHC0水溶液およびブラインで洗浄した。ついで、その有機層をNaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、ついで濃縮した。その粗製生成物を最初にCHCl/EtOAc(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S,SIM)によって精製して0.13gの不純生成物を得た。ついで、EtOAc/ヘプタンから結晶化させて96 mg (38%)の白色固形物を得た:融点 186−187.5℃;IR (拡散反射) 3290,2977,2939,1692,1681,1662,1538,1471,1450,1412,1366,1338,1282,1235,1163 cm−1;MS (EI) m/z 515 (M),375,373,226,225,223,120,84,76,56,51;元素分析C2731Clとして計算値:C,62.79; H,6.05; N,8.14; 実測値:C,62.60; H,6.04;N,8.07.
【0777】
実施例176
2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0778】
【化193】
Figure 2004509893
【0779】
TFA(0.25 mL、3.2 mmol)を、CHCl(3.0 mL)中の8,9−ジクロロ−6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(50 mg、0.097 mmol)の溶液に添加した。1.5時間後に、その反応物を10% NaOH水溶液でクエンチし、CHClで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaS0上で乾燥させ,デカンテイションし、濃縮して41 mgの粗製固形物. 塩酸塩を調製して25 mg(56%)の淡黄色針状結晶を得た:融点 289−293℃分解);IR (拡散反射) 3278,2973,2954,2801,2747,2721,2689,2633,1656,1536,1466,1448,1427,1293,870 cm ;MS (EI) m/z 415(M),374,372,224,119,84,77,73,63,61,51;元素分析C2223ClO−HClとして計算値:C,58. 35 ;H,5.34; N,9.28; 実測値:C,58. 10; H,5.36; N,9.17.
【0780】
調製例76
9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(2 mL)中の9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.10g、0.28 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、17 mg、0.42 mmol)を添加した。15分後に、ブロモ酢酸エチル(0.060 mL、0.56 mmol)を添加した。2.5時間後に、その反応物を飽和NHClでクエンチし、ついでEtOAcで抽出した(3 × 15 mL)。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage、40S)によって精製して85 mg (70%)の白色固形物を得た:融点 136.5−138.0℃;H NMR (300 MHz,CDCl) δ 7.19 (d,J= 8.7 Hz,1H),6.99 (d,J= 8.7 Hz,1H),4.74 (s,2H),4.21 (dd,J = 7.1,7.1 Hz,2H),3.75 (m,4H),3.53 (m,2H),2.93 (m,2H),1.48 (s,9H),1.26 (t,J = 7.1 Hz,3H); IR (拡散反射) 2985,2976,1737,1685,1466,1450,1414,1367,1344,1249,1213,1169,1156,1115,926 cm ;MS (EI) m/z 440 (M),307,305,301,299,298,272,225,189,58,56;元素分析C2126Clとして計算値:C,57.15;H,5.94; N,6.35,実測値:C,57.16; H,5.98; N,6.27.
【0781】
調製例77
[3−(tert−ブトキシカルボニル)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸の調製 THF(15 mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.4 mmol)の溶液に、HO (10 mL)に溶解したKOH (25 mg,4.4 mmol)の溶液を添加し、60℃に加熱した。その反応物を2時間後に室温まで冷却した。その反応物を10% 希塩酸で酸性にし、ついでEtOAcで抽出した(3 × 30 mL)。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、デカンテイションし、ついで粗製酸を濃縮した:H NMR (300 MHz,DMSO) δ 13.11 (br s,1H),7.43 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.23 (d,J= 8.7 Hz,1H),5.04 (s,2H),3.62 (m,4H),2.93 (m,2H),1.41 (s,9H); HRMS (FAB) C1922Cl+Hとして計算値413.1035,実測値413.1050.
【0782】
調製例78
6−(2−アニリノ−2−オキシエチル)−9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b] インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP(60 mg、0.49 mmol)、アニリン(0.050 mL、0.55 mmol)およびDIC(0.084 mL、0.54 mmol)を、乾燥THF (2.5 mL)中の粗製[3−(tert−ブトキシカルボニル)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸(0.20g、0.48 mmol)の溶液に添加した。24時間後に、その反応物をEtOAで抽出し、つづいて10% クエン酸水溶液(20 mL)、飽和NaHCO水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。ついで、その有機層をNaS0上で乾燥させ、デカンテイションし、ついで濃縮した。その粗製生成物を最初にCHCl/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage、40S、SIM)によって精製して0.16gの粗製生成物を得た。ついで、EtOAc/ヘプタンから結晶化させて90 mg(37%)の白色固形物を得た;融点 208.5−210.0℃;H NMR (300 MHz,DMSO) δ 10.45 (s,1H),7.58 (d,J = 8.3 Hz,2H),7.45 (d,J = 9.0 Hz,1H),7.30 (m,3H),7.07 (m,1H),5.08 (br s,2H),3.63 (m,4H),3.40 (m,2H),2.99 (m,2H),1.40 (app d,9H);IR (拡散反射) 3275,1693,1671,1602,1554,1449,1409,1365,1319,1312,1302,1254,1166,1113,762 cm ; MS (EI) m/z 487 (M),346,345,105,94,92,76,65,62,56,52; MS (FAB) m/z 488 (M+H),488,487,434,433,432,431,388,57,42,41; HRMS (El) C2527Clとして 計算値 487.1429,実測値 487. 1441;元素分析C2527Clとして 計算値:C,61.48; H,5.57;N,8.60; 実測値:C,61.41;H,5.70; N,8.48.
【0783】
実施例177
2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−フェニルアセトアミド塩酸塩の調製
【0784】
【化194】
Figure 2004509893
【0785】
CHCl(3 mL)中の6−(2−アニリノ−2−オキシエチル)−9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(40 mg、0.082 mmol)の溶液に、室温で攪拌しつつTFA(0.032 mL、0.41 mmol)を添加した。3時間後に、さらなるTFA(0.032 mL、0.41 mmol)を添加した。69時間後に、TFA(0.25 mL、3.2 mmol)をさらなるCHCl(3 mL)とともに添加した。70時間後に、その反応物を10% NaOH水溶液(5 mL)でクエンチし、CHCl(3 × 15 mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮して30 mgの粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して23 mg (67%)の白色固形物を得た:融点 274.0−276.0℃;H NMR (300 MHz,DMSO) δ 7.58 (d,J = 7.9 Hz,2H),7.52 (d,J = 8.7 Hz,1H),7.32 (m,3H),7.07 (t,J = 7.2 Hz,1H),5.14 (s,2H),3.56 (m,2H),3.18 (m,2H); IR (拡散反射) 2995,2983,2967,2948,2940,2936,2809,2767,1680,1600,1549,1448,1314,797,759 cm ;MS (ES+) m/z 388 (M+H),361,359,268,266,242,241,240,238,228,226;元素分析C2019Cl0−HClとして 計算値:C,56.55; H,4.75; N,9.89; 実測値:C,56.25; H,4.89; N,9.50.
【0786】
調製例79
9,10−ジクロロ−6−[2−(4−メトキシアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP (89 mg,0.73 mmol)、p−アニシジン(0.10g、0.81 mmol)およびDIC(0.13 mL、0.81 mmol)を、乾燥THF (3.5 mL)中の粗製[3−(tert−ブトキシカルボニル)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸(0.30g、0.73 mmol)の溶液に添加した。4時間後に、さらなるp−アニシジン(45 mg、0.37 mmol)を添加した。さらに17時間後に、その反応物をEtOAcで希釈し、10% クエン酸水溶液(20 mL)、飽和NaHCO水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。ついで、その有機層をNaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮して粗製生成物を得た。ついで、それをEtOAc/ヘプタンから結晶化させ、ペンタンでトリチュレートし、ついでEtOAc/ヘプタンから再結晶化させて0.14g(36%)の白色固形物を得た:融点 143.0−144.0℃;H NMR (300 MHz,DMSO) δ 10.30 (s,1H),7.47 (m,3H),7.25 (d,J = 8.7 Hz,1H),6.88 (d,J = 9.0 Hz,2H),5.04 (br s,2H),3.71 (s,3H),3.63 (m,4H),3.39 (m,2H),2.99 (m,2H),1.40 (app d,9H); IR (拡散反射) 2975,1666,1545,1514,1474,1451,1414,1365,1253,1239,1222,1173,1158,830,784 cm ; MS (EI) m/z 517 (M),377,375,227,224,212,134,124,121,55,53; MS (FAB) m/z 518 (M+H),520,519,518,517,464,463,462,461,418,57; HRMS (EI) C2629Clとして計算値 517.1535,実測値 517.1537;元素分析C2629Clとして 計算値:C,60.24; H,5.64; N,8.10; 実測値:C,59.86; H,5.68; N,7.94.
【0787】
実施例178
2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0788】
【化195】
Figure 2004509893
【0789】
CHCl(6.0 mL)中の9,10−ジクロロ−6−[2−(4−メトキシアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(90 mg、0.17 mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.27 mL、3.5 mmol)を添加した。5時間後に、10% NaOH水溶液でその反応物を塩基性にし、CHCl(3 × 10 mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、ついで濃縮して70 mgの粗製白色固形物を得た。塩酸塩を調製して49 mg (62%)の白色固形物を得た:融点 262.0−263.0℃;H NMR (300 MHz,DMSO) δ 10.39 (s,lH),9.08 (br s,2H),7.50 (m,3H),7.30 (d,J = 8.7 Hz,1H),6.89 (d,J = 9.1 Hz,2H),5.10 (s,2H),3.71 (s,3H),3.55 (m,2H),3.19 (m,2H);13C NMR (400 MHz,DMSO) δ 165.2,155. 3,140.4,135.6,131.9,123.9,122.7,122.0,121.4,120.6,113.8,110.6,110.1,55.0,46.0,45.3,43.5,22.3,21.2;IR (拡散反射) 3316,2950,2930,2912,2900,2803,2741,1679,1532,1449,1433,1414,1317,1255,837 cm ;MS (ES+) m/z 418 (M+H),391,389,266,241,240,240,238,228,226,226;元素分析C2121Cl・HClとして 計算値:C,55.46; H,4.88;N,9.24,実測値:C,55.16; H,4.97; N,9.06.
【0790】
調製例80
9,10−ジクロロ−6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMAP(89 mg,0.73 mmol)、2,3−ジメチルアニリン(98 mg、0.81 mmol)およびDIC(0.13 mL、0.81 mmol)を、乾燥THF(3.5 mL)中の粗製[3−(tert−ブトキシカルボニル)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル] 酢酸(0.30g、0.73 mmol)の溶液に添加した。4時間後に、さらなる2,3−ジメチルアニリン(0.049 mL、0.40 mmol)およびTHF(2 mL)を添加した。25時間後にその反応物をEtOAcで抽出し、つづいて10% クエン酸水溶液(75 mL)、飽和NaHCO水溶液(40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。合した有機層中の沈澱物を濾過して0.22g(58%)の白色固形物を得た:融点 232.5−233.0℃;H NMR (DMSO,400 MHz) δ 9.77 (s,1H),7.49 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.28 (d,J = 8.7 Hz,1H),7.13 (d,J = 6.8 Hz,1H),7.03 (m,2H),5.11 (s,2H),3.64 (m,4H),3.39 (m,2H),3.03 (m,2H),2.24 (s,3H),2.09 (s,3H),1.41 (s,9H);IR (拡散反射) 2977,1692,1659,1541,1474,1451,1412,1366,1303,1269,1201,1174,1112,791,773 cm ;MS (EI) m/z 515 (M),376,226,224,212,189,149,133,119,55,52; HRMS (EI) C2731Cl として 計算値 515.1743,実測値 515.1747.
【0791】
実施例179
2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド塩酸塩の調製
【0792】
【化196】
Figure 2004509893
【0793】
CHCl(11 mL)中の9,10−ジクロロ−6−[2−(2,3−ジメチルアニリノ)−2−オキシエチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.29 mmol)の溶液に、室温で攪拌しつつTFA(0.45 mL、5.8 mmol)を添加した。5時間後に、その反応物を10% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(7 × 15 mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮して0.11 gの粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して85 mg(65%)の白色固形物を得た:融点 248.0−249.5℃;H NMR (300 MHz,DMSO) δ 9.83 (s,1H),9.07 (br s,2H),7.55 (d,J = 8.7 Hz,1H),7.33 (d,J = 8.6 Hz,1H),7.12 (m,1H),7.03 (m,2H),5.17 (s,2H),3.55 (m,2H),3.21 (m,2H),2.24 (s,3H),2.08 (s,3H); 13C NMR (400 MHz,DMSO) δ 165.9,140.4,137.0,135.6,135.3,130.9,127.1,125.1,123.9,123.2,122.8,122.0,121.4,110.7,110.0,45.8,45.3,43.5,22.3,21.2,20.0,14.0;IR (拡散反射) 3301,2966,2941,2916,2878,2851,2813,2767,2737,2692,2633,2438,1668,1534,1451 cm ; MS (ES+) m/z 416 (M+H),389,389,387,266,242,240,238,228,226; % 水分(KF):1.99;元素分析C2223ClO・HCl・1.99% HOとして 計算値:C,57.19; H,5.46; N,9.10; 実測値:C,56.97;H,5.46; N,8.92.
【0794】
実施例180−239
実施例180−239の化合物は、以下の一般的手法および記載する精製技術を用いて調製した。
適当なアリールアミン(0.29 mmol)を20 mLシンチレーションバイアルに添加し、つづいて適当なジクロロアゼピノインドール酸(5 mL、THF中の0.053 M)のストック溶液を添加した。つぎに、EEDQのストック溶液(3 mL、THF中の0.097 M)を各バイアルに添加した。そのバイアルに蓋をし、Lab−Line軌道振盪器に結合したJ−KEM ヒータブロックに置き、40℃にて一晩振盪した(250 RPM)。反応のサブセットをHPLCによってモニターした。すべての出発した酸がこれらの反応で消費された後に、MeOH(3 mL)およびDowexs 50WX2−400イオン交換樹脂(0.75 g)を各バイアルに添加した。ついで、その反応物を、生成物が樹脂上に存在するまで、HPLCモニタリングに基づいて40℃にて振盪した(300 RPM)。そのバイアルを室温まで冷却し、2 × 5 mLのCHCl/MeOH (3:1)でシリンジ洗浄ステーション上のディスポーザブルフリットシリンジバレルに移した。ついで、樹脂を2 × 5 mLの各以下のもので濯いだ:ピリジン/MeOH (3:7)、CHClおよびMeOH. ついで、シリンジバレルをバキュームマニホールドに移し、生成物を樹脂から40 mLシンチレーションバイアルに5 × 5 mLのMeOH/NH0H (3:1)で溶出した。3の異なる方法を用いて生成物を単離した。
☆矢野さん
【0795】
方法Aは、47℃において真空オーブン中にて一晩溶媒を除去することよりなるものであった。
【0796】
方法Bは、窒素下で溶媒を吹き付け、次いで、47℃において真空オーブン中にて一晩さらに乾燥することを含むものであった。
【0797】
方法Cは、窒素下での吹きつけに際して、形成された沈殿を濾過することよりなるものであった。次いで、生成物をHPLCおよびMSまたはLC/MSによって評価した。
【0798】
実施例180:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化197】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 415.9(MH).
【0799】
実施例181:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化198】
Figure 2004509893
単離方法A、表題の化合物を得た。 MS (ESI+) m/z 415.9(MH).
【0800】
実施例182:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化199】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.3(MH).
【0801】
実施例183:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化200】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.1(MH).
【0802】
実施例184:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化201】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.3(MH).
【0803】
実施例185:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド;
【化202】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.1(MH).
【0804】
実施例186:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化203】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 441.9(MH).
【0805】
実施例187:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化204】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 441.9(MH).
【0806】
実施例188:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化205】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 442.1(MH).
【0807】
実施例189:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化206】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 442.1(MH).
【0808】
実施例190:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化207】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 442.1(MH).
【0809】
実施例191:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アセトアミド;
【化208】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 442.1(MH).
【0810】
実施例192:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化209】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 415.9(MH).
【0811】
実施例193:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化210】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 415.9(MH).
【0812】
実施例194:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化211】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.4(MH).
【0813】
実施例195:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化212】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.4(MH).
【0814】
実施例196:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化213】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 416.3(MH).
【0815】
実施例197:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−エチルフェニル)アセトアミド;
【化214】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 415.9(MH).
【0816】
実施例198:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アセトアミド;
【化215】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 429.9(MH).
【0817】
実施例199:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アセトアミド;
【化216】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 429.9(MH).
【0818】
実施例200:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アセトアミド;
【化217】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 429.9(MH).
【0819】
実施例201:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−シオプロピルフェニル)アセトアミド;
【化218】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 430.4(MH).
【0820】
実施例202:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アセトアミド;
【化219】
Figure 2004509893
単離方法C; MS(ESI+) m/z 430.4(MH).
【0821】
実施例203:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(3−イソプロピルフェニル)アセトアミド;
【化220】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 431.9(MH).
【0822】
実施例204:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化221】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 443.9(MH).
【0823】
実施例205:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化222】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 443.9(MH).
【0824】
実施例206:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化223】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 443.9(MH).
【0825】
実施例207:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化224】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 443.9(MH).
【0826】
実施例208:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化225】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 444.4(MH).
【0827】
実施例209:N−(3−tert−ブチルフェニル)−2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化226】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 443.9(MH).
【0828】
実施例210:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化227】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 444.8(MH).
【0829】
実施例211:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化228】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 444.8(MH).
【0830】
実施例212:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化229】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 445.1(MH).
【0831】
実施例213:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化230】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 445.0(MH).
【0832】
実施例214:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化231】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 445.0(MH).
【0833】
実施例215:N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化232】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 445.3(MH).
【0834】
実施例216:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化233】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0835】
実施例217:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化234】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0836】
実施例218:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化235】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0837】
実施例219:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化236】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0838】
実施例220:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化237】
Figure 2004509893
単離方法B; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0839】
実施例221:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化238】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 408.8(MH).
【0840】
実施例222:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−l,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化239】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0841】
実施例223:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化240】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0842】
実施例224:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化241】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 409.3(MH).
【0843】
実施例225:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化242】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 409.1(MH).
【0844】
実施例226:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化243】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 409.3(MH).
【0845】
実施例227:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化244】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 408.9(MH).
【0846】
実施例228:N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化245】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 450.9(MH).
【0847】
実施例229:N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化246】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 450.9(MH).
【0848】
実施例230:N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化247】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 451.2(MH).
【0849】
実施例231:N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド;
【化248】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 451.1(MH).
【0850】
実施例232;N−(4−tert‐ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化249】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 450.9(MH).
【0851】
実施例233:N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド;
【化250】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 451.2(MH).
【0852】
実施例234:2−(8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化251】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 470.8(MH).
【0853】
実施例235:2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化252】
Figure 2004509893
単離方法A; MS (ESI+) m/z 471.0(MH).
【0854】
実施例236:2−(7,8−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化253】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 471.1(MH).
【0855】
実施例237:2−(7,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化254】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 471.1(MH).
【0856】
実施例238:2−(7,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化255】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 471.1(MH).
【0857】
実施例239:2−(8,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
【化256】
Figure 2004509893
単離方法C; MS (ESI+) m/z 471.2(MH).
【0858】
調製例81
8,9−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化カリウム(45mg,1.1mmol)を、DMF(1.0mL)中の8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.56mmol)の溶液に添加した。15分後、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.13mL,0.86mmol)を添加した。5時間後、反応を飽和NHCl水溶液(10mL)でクエンチし、CHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaS0で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)で精製して、0.21g(78%)の黄色固形物を得た:融点119−124℃;IR(拡散反射)2980,2973,2941,2932,1686,1478,1462,1417,1365,1247,1178,1160,1112,855,699cm−l
MS (EI) m/z 472(M),416,227,226,224,211,188,153,115,90,56;元素分析C2630Clとして 計算値:C,65.96;H,6.39;N,5.92;実測値:C,66.01;H,6.47;N,5.82.
【0859】
実施例240
8,9−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【化257】
Figure 2004509893
CHCl(5mL)中の8,9−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.42mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.65mL,8.4mmol)を添加した。4時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、次いで、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮して0.12gの粗製物質まで濃縮した。塩酸塩を調製した後、それをさらにMeOH/EtOAcからの再結晶によって精製して99mg(57%)の白色固形物を得た:融点148.0−150.5℃; H NMR(300MHz,DMSO) δ 9.26(br s,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.28(m,2H),7.20(m,3H),4.19(m,2H),3.19(m,2H),3.08(m,2H),2.61(m,2H),1.89(ペンテット,J=7.5Hz,2H);13C NMR (400MHz,DMSO) δ 141.0,138.4,134.0,128.2,128.1,126.5,125.8,123.0,121.4,118.7,111.3,110.2,45.8,44.0,42.3,31.9,31.5,22.5,20.2;IR(拡散反射)3021,2997,2970,2953,2888,2850,2825,2812,2760,2709,2632,1473,1421,1106,700cm−1;MS(EI) m/z 374,372(M),332,331,330,228,226,91,86,84.
【0860】
調製例82
9,10−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(6mL)中の9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g,1.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、68mg,1.7mmol)を添加した。25分後、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.34mL,2.3mmol)を添加した。反応を3時間後に飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。その粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して、0.33g(62%)の黄色固形物を得た:融点113.5−115.5℃;H NMR(300MHz,CDCl) δ 7.14(m,3H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),4.02(m,2H),3.70(m,4H),3.50(m,2H),2.93(m,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),1.99(m,2H),1.48(s,9H);IR(拡散反射)2976,1686,1447,1416,1366,1360,1247,1180,1168,1152,1108,930,788,747,701cm−1;MS(FAB) m/z 473(M+H+),475,474,473,472,419,418,417,416,91,57; HRMS (FAB)C2630Cl+Hとして計算値473.1762,実測値473.1759;元素分析C2630Clとして計算値:C,65.96;H,6.39;N,5.92,実測値:C,66.00;H,6.41;N,5.85.
【0861】
実施例241
9,10−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5b]インドール塩酸塩の調製
【0862】
【化258】
Figure 2004509893
【0863】
CHCl(10mL)中の9,10−ジクロロ−6−(3−フェニルプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.42mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.65mL,8.4mmol)を添加した。5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、次いで、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、0.15gの粗製固形物まで濃縮した。塩酸塩を調製した後、それをさらにMeOH/EtOAcからの再結晶によって精製して、47mg(27%)の白色固形物を得た:融点214.0−216℃ ;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.29(br s,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.27(m,3H),7.19(m,3H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),3.51(m,2H),3.22(m,2H),2.61(m,2H),1.90(ペンテット,J=7.5Hz,2H);13C NMR(400MHz,DMSO) δ 141.0,139.2,134.8,128.2,128.0,125.8,123.6,122.4,121.8,121.4,110.5,110.2,45.1,43.4,42.3,32.0,31.4,21.9,21.1;IR(拡散反射)2972,2951,2885,2824,2796,2747,2722,2671,2652,2443,1448,1423,779,746,700cm−1;MS(ES+) m/z 373(M+H+),344,232,232,228,226,205,203,191,68;元素分析C2l22Cl・HCl・2.15% HOとして 計算値:C,60.23;H,5.78;N,6.69,実測値:C,60.37;H,5.68;N,6.66.
【0864】
調製例83
8,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(5mL)中の8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g,1.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,68mg,1.7mmol)を添加した。20分後、β−ブロモフェネトール(0.31mL,2.3mmol)を添加した。2時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaS0で乾燥し、デカントし、濃縮した。その粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いる2つのクロマトグラフィー(Biotage,40S)およびヘプタン/EtOAc(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して、0.41g(76%)の白色固形物を得た:融点135.5−137.5℃;H NMR(300MHz,CDCl) δ 7.50(d,J=4.5Hz,1H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),6.93(m,1H),6.77(d,J=7.9Hz,2H),4.42(m,2H),4.17(t,J=5.3Hz,2H),3.70(m,4H),3.09(m,2H),2.89(m,2H),1.49(s,9H);IR(拡散反射)1678,1494,1469,1406,1364,1297,1245,1233,1172,1119,1106,941,875,758,691cm−1;MS (ES+) m/z 475(M+H+),498,497,348,346,255,252,169,137,121,90;元素分析C2528C1として 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89;実測値:C,63.22;H,6.00;N,5.88.
【0865】
実施例242
8,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0866】
【化259】
Figure 2004509893
【0867】
CHCl(5mL)中の8,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、0.42mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.65mL、8.5mmol)を添加した。3時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、デカントし、濃縮して0.18gの粗製固形物を得た。
【0868】
塩酸塩を調製して0.13g(73%)の灰色がかった白色固形物を得た:融点235.0−235.5℃;H NMR(300MHz,DMSO) δ 9.20(br s,2H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.25(m,2H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,2H),4.61(m,2H),4.17(t,J=4.5Hz,2H),3.09(m,2H);13C NMR(400MHz,DMSO) δ 157.8,139.3,134.2,129.4,126.7,123.0,121.6,120.7,118.7,114.1,111.8,110.3,66.7,45.8,44.2,42.2,22.9,20.2;IR(拡散反射)2949,2934,2740,2697,2678,1592,1495,1468,1244,1108,886,877,754,745,687cm−1;MS (EI) m/z 376,374 (M),334,333,332,119,91,77,65,51;元素分析C20OH2OClO・HClとして 計算値:C,58.34;H,5.14;N,6.80; 実測値:C,57.99;H,5.23;N,6.66.
【0869】
調製例84
8,9−ジクロロ−6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(5mL)中の8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g、1.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,68mg,1.7mmol)を添加した。20分後、2−クロロフェニル2−ブロモエチルエーテル(0.34mL、2.3mmol)を添加した。3時間後反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaS0上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して、0.47g(82%)の白色泡状物を得た。
H NMR (300MHz,CDCl) δ 7.50(d,J=4.5Hz,1H),7.40(d,J=6.0Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),6.68(m,2H),4.40(t,J=5.3Hz,2H),4.16(t,J=5.3Hz,2H),3.64(m,4H),3.06(m,2H),2.90(m,2H),1.48(s,9H);IR(拡散反射)1691,1687,1491,1467,1413,1365,1297,1285,1268,1242,1221,1169,1114,1104,822 cri 1;MS (ES+) m/z 509 (M+H+),533,531,392,292,160,155,146,118,106,91;元素分析C2527Clとして 計算値 :C,58.89; H,5.34;N,5.49,実測値:C,58.89;H,5.44;N,5.48.
【0870】
実施例243
8,9−ジクロロ−6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【0871】
【化260】
Figure 2004509893
【0872】
CHCl(10.0mL)中の8,9−ジクロロ−6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.59mmol)の溶液に、室温で攪拌しつつTFA(0.91mL、12mmol)を添加した。3時間後に、反応物を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮して0.24gの粗製物質を得た。塩酸塩を調製して0.21g(82%)の灰色がかった白色固形物を得た:融点262.3−263.5℃;H NMR(300MHz,DMSO) δ 9.27(br s,2H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.30(d,J=8.9Hz,2H),6.86(t,J=8.9Hz,2H),4.61(t,J=4.5Hz,2H),4.17(m,2H),3.08(m,2H);13C NMR (400 MHz,DMSO) δ 156.8,139.3,134.2,129.2,126.7,124.5,123.1,121.7,118.7,116.0,111.8,110.3,67.2,45.9,44.2,42.1,22.9,20.3; IR(拡散反射)2949,2823,2757,2715,2703,2676,1589,1491,1472,1324,1243,1110,868,814,666 cm−1;MS (EI) m/z 408 (M),111,99,86,84,78,73,63,57,51,50;元素分析C2019ClO・HClとして 計算値:C,53.84;H,4.52;N,6.28,実測値:C,53.47;H,4.56;N,6.17.
【0873】
調製例85
8,9−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(5mL)中の8,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g、1.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,68mg,1.7mmol)を添加した。25分後、臭化4−フルオロフェノキシエチル(0.34mL、2.3mmol)を添加した。2時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaS0上で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成をヘプタン/EtOAc(グラジエント,9:1ないし17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製し、0.43g(78%)の白色泡状物を得た。:H NMR(300MHz,CDCl) δ 7.51(d,J=3.8Hz,1H),7.40(d,J=6.0Hz,1H),6.92(t,J=8.7Hz,2H),6.70(m,2H),4.40(t,J=5.3Hz,2H),4.13(t,J=5.3Hz,4H),3.69(m,4H),3.08(m,2H),2.90(m,2H),1.48(s,9H);IR(拡散反射)1687,1505,1468,1414,1366,1296,1268,1248,1218,1169,1114,1105,865,827,746cm−1;MS (ES+) m/z 493 (M+H+),516,515,366,364,265,253,138,94,91,85;元素分析C2527C1FNとして 計算値:C,60.86;H,5.51;N,5.68,実測値:C,60.91;H,5.61;N,5.64.
【0874】
実施例244
8,9−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0875】
【化261】
Figure 2004509893
【0876】
CHCl(5.0mL)中の8,9−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.41mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.63mL,8.1mmol)を添加した。5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、次いで、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、0.17gの粗製物質まで濃縮した。塩酸塩を調製して0.16g(93%)の灰色がかった白色固形物を得た:融点189.5−192.0℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.19(br s,2H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.09(m,2H),6.84(m,2H),4.60(t,J=4.9Hz,2H),4.15(t,J=4.9Hz,2H),3.09(m,2H); 13C NMR (400MHz,DMSO) δ 157.6,155.3,154.1,139.3,134.2,126.7,123.0,121.6,118.7,115.9,115.6,115.4,115.3,111.8,110.3,67.3,45.8,44.2,42.2,22.9,20.2;IR(拡散反射)2950,2937,2834,2757,2741,2664,1508,1466,1246,1225,1208,879,826,816,747cm−1; MS (ES+) m/z 393 (M+H+),366,255,238,211,191,170,168,147,74,72;%水(KF):1.36;元素分析C2019ClFNO・HCl・1.36 % H0として 計算値:C,55.14;H,4.78;N,6.43,実測値:C,54.83;H,4.88;N,6.30.
【0877】
調製例86
9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
DMF(4mL)中の9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.56mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,34mg,0.84mmol)を添加した。25分後,β−ブロモフェネトーレ(0.15mL,1.1mmol)を添加した。2時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Naで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)によって精製し、ヘキサンでトリチュレートして35mg(13%)の白色固形物を得た:融点175.0−176.0℃;H NMR (400MHz,DMSO) δ 7.53 (d,J=8.8Hz,1H),7.24(m,3H),6.90(t,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H)M,6.81(d,J=7.9Hz,2H),4.60(m,2H),4.17(m,2H),3.67(m,2H),3.61(m,2H),3.14(t,J=5.3Hz,2H),1.41(s,9H);IR(拡散反射)2967,2931,1676,1493,I448,1422,1406,1363,1298,1245,1221,1167,1118,754,690cm−1;MS (EI) m/z 474 (M),333,95,92,79,78,76,67,64,57,55; HRMS(FAB)C2528Cl+Hとして 計算値 475.1555,実測値 475.1559;元素分析C2528Clとして 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89;実測値:C,63.47;H,6.11;N,5.84.
【0878】
実施例245
9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0879】
【化262】
Figure 2004509893
【0880】
TFA(0.39mL,5.1mmol)を、CHCl(6.0mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.12g,0.25mmol)の溶液に添加した。4.5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮90mgの淡黄色粗製油まで濃縮した。塩酸塩を調製して61mg(59%)の白色固形物を得た:融点194.0−196.5℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.17(br s,2H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,3H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,2H),4.63(t,J=4.7Hz,2H),4.17(t,J=4.9Hz,2H),3.53(m,2H);13C NMR(400 MHz,DMSO) δ 157.8,140.1,135.0,129.4,123.8,122.7,121.9,121.3,120.8,114.1,110.6,66.5,45.1,43.6,42.3,22.3,21.2;IR(拡散反射)2979,2955,2867,2824,2797,2757,2730,2673,2656,1495,1459,1442,1240,1221,758cm−1 ; MS (ES+) m/z 375 (M+H+),348,346,346,255,253,240,238,227,225,121; %水(KF):2.99;元素分析C202OClO・HCl・2.99% HOとして 計算値:C,56.60;H,5.32;N,6.60; 実測値:C,56.53;H,5.64;N,6.53.
【0881】
調製例87
9,10−ジクロロ−6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,68mg,1.7mmol)を、DMF(6mL)中の9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g,1.1mmol)の溶液に添加した。25分後、2−クロロフェニル2−ブロモエチルエーテル(0.34mL,2.3mmol)を添加した。19時間後、反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、デカントし、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して0.46g(76%)の白色泡状物を得た:H NMR (300MHz,CDCl) δ 7.17(m,4H),6.68(d,J=9.0Hz,2H),4.45(t,J=5.3Hz,2H),4.13(t,J=3.5Hz,2H),3.72(m,4H),3.51(m,2H),3.11(m,2H),1.48(s,9H);IR(拡散反射)2975,2930,1691,1492,1448,1414,1392,1365,1300,1285,1269,1244,1169,1114,823cm−1; MS (FAB) m/z 509 (M+H+),510,509,508,455,454,453,452,57,42,41;HRMS (EI) C2527Clとして 計算値 508.1087,実測値 508.1089;元素分析 C2527Clとして 計算値:C,58.89;H,5.34;N,5.49; 実測値:C,58.94;H,5.38;N,5.41.
【0882】
実施例246
9,10−ジクロロ−6−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0883】
【化263】
Figure 2004509893
【0884】
TFA(0.84mL、11mmol)を、CHCl(10.0mL)中の9,10−ジクロロ−6[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.55mmol)の溶液に添加した。3時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHClを添加して形成されたピンク色沈殿を溶解させた。層を分離し、水性層さらなるCHClで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、次いで、0.27gの粗製固形物まで濃縮した。塩酸塩を調製して0.19g(80%)の白色固形物を調製した:融点203.5−205.0℃;H NMR(300MHz,DMSO) δ 9.32(br s,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.30(m,3H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),4.63(t,J=4.9Hz,2H),4.17(m,2H),3.52(m,2H);13C NMR(400MHz,DMSO) δ 156.6,140.1,135.0,129.1,124.5,123.8,122.7,121.9,121.3,115.9,110.7,110.6,67.1,45.1,43.5,42.2,22.2,21.1;IR(拡散反射)2977,2953,2823,2796,2749,2727,2672,2653,2442,1491,1460,1442,1242,826,774cm−1;MS (ES+) m/z 409 (M+H+),253,225,217,169,169,137,123,97,84,74; %水(KF):1.48;元素分析 C20l9l3O・HCI・1.48% H0として 計算値:C,53.04;H,4.62;N,6.19,実測値:C,52.90;H,4.64;N,6.12.
【0885】
調製例88
9,10−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,68mg,1.7mmol)を、DMF(6mL)中の9,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.40g、1.1mmol)の溶液に添加した。25分後、臭化4−フルオロフェノキシエチル(0.34mL、2.3mmol)を添加した。22時間後、反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。その粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)で精製して、0.46g(82%)の白色固形物を得た:融点 163.5−165.5℃;H NMR (300MHz,CDCl) δ 7.16(m,2H),6.92(m,2H),6.70(m,2H),4.44(m,2H),4.12(m,2H),3.73(m,4H),3.51(m,2H),3.12(m,2H),1.48(s,9H); IR (拡散反射) 1675,1507,1449,1405,1365,1354,1298,1249,1242,1221,1209,1170,1120,835,828cm−1;MS (FAB) m/z 493(M+H+),494,493,492,439,438,437,436,435,57,42; HRMS (EI) C2527C1FN として 計算値492.1383,実測値 492.1385;元素分析C2527ClFNとして 計算値:C,60.86;H,5.51;N,5.68,実測値:C,60.93;H,5.60;N,5.69.
【0886】
実施例247
9,10−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0887】
【化264】
Figure 2004509893
【0888】
CHCl(6.0mL)中の9,10−ジクロロ−6−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.41mmol)の溶液に、室温にて攪拌しつつTFA(0.63mL、8.1mmol)を添加した。30分後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、次いで、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、デカントし、0.17gの粗製固形物まで濃縮した。塩酸塩を調製した後、それをMeOH/EtOAcからの再結晶によってさらに精製して69mg(40%)の白色泡状物を得た:融点 214.0−216.0℃;H NMR(300MHz,DMSO) δ 7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.09(m,2H),6.84(m,2H),4.63(m,2H),4.15(t,J=4.9Hz,2H),3.53(m,2H); 13C NMR (400MHz,DMSO) δ 157.0,154.7,153.5,153.5,139.5,134.4,123.2,122.0,121.2,120.7,115.2,115.0,114.8,114.7,110.0,109.9,66.6,44.5,42.9,41.6,21.6,20.5; IR (拡散反射) 2965,2838,2823,2794,2770,2745,2714,2697,2651,1506,1442,1249,1222,1206,831 cm−1;MS (ES+) m/z 393 (M+H+),364,238,221,175,79,74,66,64,62,61.元素分析C2019ClFNO・HClとして 計算値:C,55.90;H,4.69;N,6.52,実測値:C,55.65;H,4.72;N,6.49.
【0889】
調製例89
7,8−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,51mg,1.3mmol)を、DMF(5mL)中の7,8−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.84mmol)の溶液に添加した。30分後、β−ブロモフェネトールを添加した(0.31mL)。18時間後、反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。その粗製生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)によって精製して、0.22g(55%)の白色固形物を得た:融点 138.4−139.7℃; H NMR (300MHz,CDCl) δ 6.92(m,1H),6.79(m,2H),4.90(m,2H),4.27(m,2H),3.80(m,2H),3.66(m,2H),3.17(m,2H),2.93(m,2H),1.49(s,9H); IR (拡散反射) 2979,1687,1467,1443,1416,1365,1253,1239,1223,1172,1165,1156,923,808,760 cm−1; MS (EI) m/z 474 (M),420,418,332,86,84,57,56,55,51;元素分析C2528Clとして 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89; 実測値:C,63.15;H,6.00;N,5.89.
【0890】
実施例248
7,8−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0891】
【化265】
Figure 2004509893
【0892】
TFA(0.41mL,5.3mmol)を、CHCl(5mL)中の7,8−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.13g,0.26mmol)の溶液に添加した。4時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaS0で乾燥し、デカントし、濃縮して粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して61mg(57%)白色固形物を得た:融点 196.5−197.0℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.11(br s,2H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.26(m,3H),6.90(m,3H),4.95(m,2H),4.26(m,2H),3.09(m,2H); 13C NMR (300MHz,DMSO) δ 157.8,139.9,130.7,129.4,128.7,125.2,121.0,120.8,117.5,114.2,113.5,111.5,67.8,45.6,44.0,43.2,23.0,19.9; IR (拡散反射) 2971,2955,2828,2799,2759,2677,2659,2446,1601,1588,1496,1463,1244,811,760cm−1;MS(EI) m/z 374(M),86,84,78,77,65,64,63,62,61,51;元素分析C2020ClO・HCIとして 計算値:C,58.34;H,5.14;N,6.80; 実測値:C,58.12;H,5.42;N,6.47.
【0893】
調製例90
7,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,51mg,1.3mmol)を、DMF(5mL)中の7,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.30g,0.84mmol)の溶液に添加した。30分後、β−ブロモフェネトールを添加した(0.23mL)。18時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(1×50mL,2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(17:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)で精製し、EtOAc/ヘプタンから結晶化して0.31g(77%)の白色固形物を得た:融点 154.0−155.0℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.20(m,3H),6.85(m,3H),4.86(m,2H),4.24(m,2H),3.69(m,2H),3.54(m,2H),3.12(m,2H),2.91(m,2H),1.42(s,9H); IR (拡散反射) 1683,1463,1410,1366,1345,1293,1242,1232,1227,1174,1167,1113,857,756,693cm−1; MS (EI)m/z 474 (M),474,420,419,418,334,332,311,238,84,57;元素分析C2528Clとして 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89; 実測値:C,63.19;H,5.97;N,5.86.
【0894】
実施例249
7,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0895】
【化266】
Figure 2004509893
【0896】
CHCl(6mL)中の7,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.42mmol)の溶液に、室温で攪拌しつつTFA(0.65mL,8.4mmol)を添加した。5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮して粗製固形物を得た。塩酸塩を調製して0.10g(60%)の白色固形物を得た:融点 204.0−204.5℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.35(br s,2H),7.60(d,J=1.9Hz,1H),7.26(m,3H),6.90(m,3H),4.91(m,2H),4.25(m,2H),3.10(m,2H);13C NMR (300MHz,DMSO) δ 157.9,141.0,130.9,129.5,128.7,123.7,122.1,120.9,116.5,115.9,114.2,111.5,67.8,45.6,44.0,43.2,22.9,20.0; IR (拡散反射) 2969,2941,2924,2847,2832,2809,2734,2691,2664,2632,2430,1493,1464,1250,767cm−1; MS (EI) m/z 374 (M),334,332,238,224,188,94,77,65,51;元素分析C202OClO・HClとして 計算値:C,58.34;H,5.14;N,6.80; 実測値:C,58.15;H,5.19;N,6.72.
【0897】
調製例91
7,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,51mg,1.3mmol)を、DMF(5mL)中の7,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.30g,0.84mmol)の溶液に添加した。25分後、β−ブロモフェネトールを添加した(0.23mL)。18時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaS0で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)によって精製して0.32g(79%)の白色固形物を得た:融点 131.5−133.0℃;H NMR (300MHz,CDCl) δ 6.96(m,3H),6.81(m,2H),4.92(t,J=4.9Hz,2H),4.27(m,2H),3.80(m,2H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),3.18(m,2H),1.49(s,9H); IR (拡散反射) 1686,1498,1474,1404,1366,1350,1318,1295,1248,1227,1221,1167,1116,788,757cm−1;MS (EI) m/z 474 (M),418,376,374,339,334,332,77,57,56,55;元素分析C2528Clとして 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89; 実測値:C,63.13;H,6.00;N,5.89.
【0898】
実施例250
7,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0899】
【化267】
Figure 2004509893
【0900】
TFA(0.65mL,8.4mmol)を、CHCl(6mL)中の7,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.42mmol)の溶液に添加した。5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮して粗製固形物を得た。塩酸塩を調製した後、それをMeOH/EtOAcからの再結晶によってさらに精製して51mg(30%)の白色固形物を得た:融点 261.0−263.0℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.24(br s,2H),7.26(m,2H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.90(m,3H),4.97(t,J=4.9Hz,2H),4.26(m,2H),3.53(m,2H); 13C NMR (300MHz,DMSO) δ 157.8,141.3,131.1,129.4,125.5,123.4,123.2,121.3,120.8,114.4,114.1,111.4,67.7,44.8,43.2,43.1,22.2,20.9; IR (拡散反射) 2965,2952,2826,2794,2741,2676,2650,2443,1496,1467,1241,1234,1170,804,755cm−1;MS (EI) m/z 374 (M),339,334,332,84,78,77,65,63,61;元素分析C20OClO・HClとして 計算値:C,58.34;H,5.14;N,6.80; 実測値:C,58.25;H,5.23;N,6.80.
【0901】
調製例92
8,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,51mg,1.3mmol)を、DMF(5mL)中の8,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.30g,0.84mmol)の溶液に添加した。25分後、β−ブロモフェネトールを添加した(0.23mL)。18時間後、反応を飽和NHCI水溶液でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)によって精製して0.36g(90%)の白色固形物を得た:融点 131.5−133.0℃;H NMR(300MHz,CDCl) δ 7.04(d,J=1.7Hz,1H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),6.77(m,2H),4.41(m,2H),4.16(m,2H),3.76(m,2H),3.65(m,2H),3.45(m,2H),3.11(m,2H),1.48(s,9H); IR (拡散反射) 2974,2929,1691,1600,1496,1459,1413,1393,1365,1348,1303,1243,1170,1114,754cm−1;MS (EI) m/z 474 (M),420,419,418,417,344,334,332,57,56;元素分析C2528Clとして 計算値:C,63.16;H,5.94;N,5.89; 実測値:C,63.19;H,5.99;N,5.89.
【0902】
実施例251
8,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製
【0903】
【化268】
Figure 2004509893
【0904】
TFA(0.65mL,8.4mmol)を、CHCl(6mL)中の8,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g,0.42mmol)の溶液に添加した。5時間後、反応を10%NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮して粗製固形物を得た。塩酸塩を調製した後、それをMeOH/EtOAcからの再結晶によって精製して57mg(33%)の白色固形物を得た:融点 242.0−243.0℃;H NMR (300MHz,DMSO) δ 9.13(br s,2H),7.72(d,J=1.7Hz,1H),7.26(m,2H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),6.92(t,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),4.64(m,2H),4.17(m,2H),3.49(m,2H); 13C NMR (300MHz,DMSO) δ 157.7,139.8,136.7,129.4,125.2,124.4,121.5,120.8,120.0,114.1,110.4,109.6,66.5,45.2,43.6,42.3,22.3,21.0; IR (拡散反射) 2843,2718,2688,2666,2633,2440,1601,1497,1460,1244,1238,845,827,754,694cm−1;MS (EI) m/z 376,374 (M),339,334,333,332,78,77,65,63;元素分析C20OClO・HClとして 計算値:C,58.34;H,5.14;N,6.80; 実測値:C,58.10;H,5.20;N,6.76.
【0905】
調製例93
8,9−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(10mL)中の8,9−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.95g,2.15mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.14g,6.43mmol)を添加し、反応を室温までゆっくりと加温させた。17時間後、反応をH0(50mL)で希釈し、10%NaOH水溶液(10mL)を添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いる、およびヘプタン/EtOAc(2:1)を用いる2回のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)および(Biotage,40S)によってまず精製して0.51gの純粋でない生成物を得た。最後に、EtO/ヘプタンから再結晶して0.45g(52%)の淡黄色結晶を得た:融点 130.5−133℃;IR (拡散反射) 3469,2976,2937,2869,1676,1477,1449,1415,1366,1342,1240,1219,1172,1164,853cm−1;MS (EI) m/z 398 (M),400,398,342,341,270,268,86,84,57,51;元素分析C1924C1として 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.24;H,6.19;N,6.95.
【0906】
調製例94
9,10−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(10mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.0g,2.3mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.15g,6.8mmol)を添加し、反応をゆっくりと室温まで加温した。4時間後、反応をHOで希釈し、続いて、10%NaOH水溶液を添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)によって精製し、続いて、EtOAc/ヘプタンから結晶化して0.19g(21%)の白色固形物を得た:融点 174.5−176.0 ℃; IR (拡散反射) 3419,1662,1466,1447,1424,1370,1359,1275,1248,1170,1157,1120,1078,933,799 cm−1;MS (EI) m/z 398 (M),400,398,344,342,341,268,86,84,57,51;元素分析Cl924Clとして 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.13;H,6.13;N,6.95.
【0907】
調製例95
7,8−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.25g、6.3mmol)を、DMF(15mL)中の7,8−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.2mmol)の溶液に添加した。20分後、ブロモ酢酸エチル(0.94mL、8.4mmol)を添加した。2.5時間後、反応を飽和NHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製し、続いて、MeOH/EtOAcから結晶化して1.5g(81%)の白色固形物を得た:融点 132.5−135.0℃;IR(拡散反射)2974,1747,1683,1465,1450,1416,1365,1303,1255,1216,1195,1170,1155,1115,803cm−1;MS(EI)m/z 440 (M),442,440,386,385,384,311,300,298,57,56;元素分析C212612として 計算値:C,57.15;H,5.94;N,6.35; 実測値:C,57.13;H,5.98;N,6.36.
【0908】
調製例96
7,8−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(30mL)中の7,8−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、6.8mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.74g、34mmol)を添加し、反応を室温までゆっくりと加温した。24時間後、さらにLiBH(0.30g、14mmol)を添加した。さらに7時間後、反応をHO(75mL)で希釈し、続いて10%NaOH水溶液を添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)によって精製し、続いて、EtOAc/ヘプタンから再結晶して、1.7g(64%)の白色固形物を得た:融点 149.0−149.5℃; IR(拡散反射)3420,2974,1665,1482,1468,1445,1414,1365,1334,1240,1220,1168,1151,1122,900cm−1;MS(EI)m/z398(M),398,342,298,270,268,258,256,212,57,56;元素分析C1924Clとして 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.31;H,6.10;N,6.98.
【0909】
調製例97
7,9−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.25g、6.3mmol)を、DMF(15mL)中の7,9−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.2mmol)の溶液に添加した。20分後、ブロモ酢酸エチル(0.94mL、8.4mmol)を添加した。2時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して、1.8g(98%)の白色固形物を得た:融点 117.0−120.0℃; IR(拡散反射)2972,1744,1690,1464,1409,1377,1366,1349,1294,1222,1204,1190,1167,1111,861cm−1
MS (EI) m/z 440 (M),440,386,385,384,339,311,310,300,298,57; 元素分析C212612として 計算値:C,57.15;H,5.94;N,6.35; 実測値:C,56.97;H,5.97;N,6.19.
【0910】
調製例98
7,9−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(30mL)中の7,9−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.00g、6.80mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.44g、20.2mmol)を添加し、反応をゆっくりと室温まで加温した。18時間後、さらにLiBH(0.44g、20.2mmol)を添加した。さらに24時間後、反応をHOで希釈し、続いて、10%NaOH水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSO上で乾燥し、デカントし、および濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M,SIM)によってまず精製して、2.37gの純粋でない生成物を得た。次いで、EtOAc/ヘプタンから結晶化して、2.21g(82%)の象牙色の結晶を得た。:融点 183−184℃;IR(拡散反射)1693,1658,1468,1448,1433,1406,1380,1370,1347,1323,1293,1226,1166,1064,771cm−1;MS(EI)m/z 398(M),344,342,270,268,258,256,63,57,56.元素分析 C1924Clとして 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.20;H,6.11;
N,6.95.
【0911】
調製例99
7,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.85g、21mmol)を、DMF(75mL)中の7,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(5.0g、14mmol)の溶液に添加した。25分後、ブロモ酢酸エチル(3.1mL、28mmol)を添加した。3時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、6.0g(96%)の白色泡状物を得た。:融点 118.5−119.5℃;IR(拡散反射)2976,1747,1674,1477,1457,1420,1405,1370,1366,1344,1254,1200,1165,1111,930cm−1;MS(El)m/z 440 (M),386,384,339,310,305,300,298,224,57,56;元素分析 C2l26Clとして 計算値:C,57.15;H,5.94;N,6.35; 実測値:C,57.27;H,6.01;N,6.22.
【0912】
調製例100
7,10−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(30mL)中の7,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、6.8mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.74g、34mmol)を添加し、反応を室温までゆっくりと加温した。24時間後、さらにLiBH(0.30g,14mmol)を添加した。さらに7時間後、反応をHO(75mL)で希釈し、続いて、10%NaOH水溶液およびを添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaS0上で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)で精製し、続いて、EtOAc/ヘプタンから再結晶して1.8g(65%)の白色固形物を得た:融点156.0−158.5℃;IR(拡散反射)1686,1652,1476,1433,1414,1400,1364,1353,1319,1302,1229,1178,1156,1063,972cm−1;MS(EI)m/z 398 (M),398,342,270,268,263,258,256,212,57,56;元素分析C1924Clとして 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.23;H,6.10;N,7.00.
【0913】
調製例101
8,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.25g,6.3mmol)を、DMF(15mL)中の8,10−ジクロロ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.2mmol)の溶液に添加した。20分後、ブロモ酢酸エチル(0.94mL、8.4mmol)を添加した。1.5時間後、反応を飽和NHC1水溶液でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSO上で乾燥し、デカントし、濃縮した。粗製生成物をヘプタン/EtOAc(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)で精製し、MeOH/EtOAcから結晶化して1.4g(78%)の白色固形物を得た:融点 144.5−147.0℃; IR(拡散反射)2982,2972,1748,1690,1456,1411,1373,1366,1352,1252,1222,1202,1159,1115,824cm−1;MS(El)m/z440(M),442,440,386,384,310,300,298,86,84,57;元素分析C2126Clとして 計算値:C,57.15;H,5.94;N,6.35; 実測値:C,57.15;H,6.04;N,6.37.
【0914】
調製例102
8,10−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
乾燥したTHF(30mL)中の8,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、6.8mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、LiBH(0.74g、34mmol)を添加し、反応を室温までゆっくりと加温した。24時間後、反応をHO(75mL)で希釈し、10%NaOH水溶液(30mL)を添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)によって精製し、続いてEtOAc/ヘプタンから結晶化して1.6g(58%)の白色固形物を得た:融点 166.5−167.0℃; IR (拡散反射) 3462,1665,1458,1426,1367,1362,1342,1264,1249,1165,1115,1081,931,828,820cm−1;MS(El) m/z 398(M),398,342,341,298,270,268,258,256,57,56;元素分析 Cl924Clとして 計算値:C,57.15;H,6.06;N,7.01; 実測値:C,57.08;H,6.08;
N,6.97.
【0915】
実施例252ないし307
【0916】
以下の一般的手法を用い、実施例252ないし307の化合物を調製した。
適当なアリールアルコール(0.50mmol)を20mLのシンチレーションバイアルに添加し、続いて、THF(5mL)中の適当なジクロロアゼピノインドールアルコール(0.10g,0.25mmol)およびPPh(99mg,0.38mmol)のストック溶液を添加した。次に、THF(3mL)中のDBAD(87mg,0.38mmol)のストック溶液を各バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、Lab−Lines オービットシェイカーに取り付けたJ−KEMヒーターブロックに入れ、40℃にて1晩震盪した(250RPM)。反応のサブセットをLC/MSによってモニターした。全ての出発アルコールはこれらの反応で消費された後、MeOH(3mL)およびDowex 50WX2−400イオン交換樹脂(0.75g)を各バイアルに添加した。次いで、LC/MSモニタリングに基づいて生成物樹脂上に存在するようになるまで反応を40℃にて震盪した(300RPM)。バイアルを室温まで冷却し、2×5mLのCHCl/MeOH(3:1)と共に、シリンジ洗浄ステーション上のディスポーザブル半融シリンジバレルに移した。次いで、樹脂を3×10mLのピリジン/MeOH(3:7)、1×10mLのCHCl、および3×10mLのMeOHですすいだ。次いで、シリンジバレルを真空マニフォールドに移し、各化合物につき、合計10×5mLのMeOH/NHOH(3:1)で生成物を2つの40mLのシンチレーションバイアル中に溶出させた。バイアルを窒素下でブローし、続いて、47℃において真空オーブン中で1晩さらに乾燥して生成物を得た。生成物はHPLCおよびMSまたはLC/MSによって評価した。
【0917】
実施例252:8,9−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;
【0918】
【化269】
Figure 2004509893
【0919】
MS (ESI+) 583.3 m/z (MH).
【0920】
実施例253:9,10−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;
【0921】
【化270】
Figure 2004509893
【0922】
MS (ESI+) 583.8 m/z (MH).
【0923】
実施例254:7,8−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0924】
【化271】
Figure 2004509893
【0925】
MS (ESI+) 583.8 m/z (MH).
【0926】
実施例255:7,9−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0927】
【化272】
Figure 2004509893
【0928】
MS (ESI+) 583.8 m/z (MH).
【0929】
実施例256:7,10−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0930】
【化273】
Figure 2004509893
【0931】
MS (ESI+) 583.8 m/z (MH).
【0932】
実施例257:8,10−ジクロロ−6−{2−[(5,7−ジブロモ−8−キノリニル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0933】
【化274】
Figure 2004509893
【0934】
MS (ESI+) 583.8 m/z (MH).
【0935】
実施例258:8,9−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0936】
【化275】
Figure 2004509893
【0937】
MS (ESI+) 425.8 m/z (MH).
【0938】
実施例259:9,10−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0939】
【化276】
Figure 2004509893
【0940】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【0941】
実施例260:7,8−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0942】
【化277】
Figure 2004509893
【0943】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【0944】
実施例261:7,9−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0945】
【化278】
Figure 2004509893
【0946】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【0947】
実施例262:7,10−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0948】
【化279】
Figure 2004509893
【0949】
MS (ESI+) 425.9 m/z (MH).
【0950】
実施例263:8,10−ジクロロ−6−[2−(8−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0951】
【化280】
Figure 2004509893
【0952】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【0953】
実施例264:8,9−ジクロロ−6−[2−(5−イソキノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0954】
【化281】
Figure 2004509893
【0955】
MS (ESI+) 425.8 m/z (MH).
【0956】
実施例265:7,8−ジクロロ−6−[2−(5−イソキノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0957】
【化282】
Figure 2004509893
【0958】
MS (ESI+) 425.9 m/z (MH).
【0959】
実施例266:7,9−ジクロロ−6−[2−(5−イソキノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0960】
【化283】
Figure 2004509893
【0961】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【0962】
実施例267:8,10−ジクロロ−6−[2−(5−イソキノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0963】
【化284】
Figure 2004509893
【0964】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【0965】
実施例268:8,9−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0966】
【化285】
Figure 2004509893
【0967】
MS (ESI+) 425.8 m/z (MH).
【0968】
実施例269:9,10−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0969】
【化286】
Figure 2004509893
【0970】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【0971】
実施例270:7,8−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0972】
【化287】
Figure 2004509893
【0973】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【0974】
実施例271:7,9−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0975】
【化288】
Figure 2004509893
【0976】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【0977】
実施例272:7,10−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0978】
【化289】
Figure 2004509893
【0979】
MS (ESI+) 425.9 m/z (MH).
【0980】
実施例273:8,10−ジクロロ−6−[2−(5−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0981】
【化290】
Figure 2004509893
【0982】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【0983】
実施例274:8,9−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0984】
【化291】
Figure 2004509893
【0985】
MS (ESI+) 428.8 m/z (MH).
【0986】
実施例275:9,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)エチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0987】
【化292】
Figure 2004509893
【0988】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【0989】
実施例276:7,8−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0990】
【化293】
Figure 2004509893
【0991】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【0992】
実施例277:7,9−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0993】
【化294】
Figure 2004509893
【0994】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【0995】
実施例278:7,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1ナフタレニルオキシ)エチル]−l,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0996】
【化295】
Figure 2004509893
【0997】
MS (ESI+) 429.0 m/z (MH).
【0998】
実施例279:8,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)エチル]−l,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【0999】
【化296】
Figure 2004509893
【1000】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【1001】
実施例280:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1002】
【化297】
Figure 2004509893
【1003】
MS (ESI+) 418.7 m/z (MH).
【1004】
実施例281:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−9,10−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1005】
【化298】
Figure 2004509893
【1006】
MS (ESI+) 419.0 m/z (MH).
【1007】
実施例282:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−7,8−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1008】
【化299】
Figure 2004509893
【1009】
MS (ESI+) 419.0 m/z (MH).
【1010】
実施例283:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−7,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1011】
【化300】
Figure 2004509893
【1012】
MS (ESI+) 419.1 m/z (MH).
【1013】
実施例284:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−7,10−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1014】
【化301】
Figure 2004509893
【1015】
MS (ESI+) 419.0 m/z (MH).
【1016】
実施例285:6−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)エチル]−8,10−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1017】
【化302】
Figure 2004509893
【1018】
MS (ESI+) 419.0 m/z (MH).
【1019】
実施例286:8,9−ジクロロ−6−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1020】
【化303】
Figure 2004509893
【1021】
MS (ESI+) 414.1 m/z (MH).
【1022】
実施例287:9,10−ジクロロ−6−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1023】
【化304】
Figure 2004509893
【1024】
MS (ESI+) 414.1 m/z (MH).
【1025】
実施例288:7,8−ジクロロ−6−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1026】
【化305】
Figure 2004509893
【1027】
MS (ESI+) 414.1 m/z (MH).
【1028】
実施例289:8,10−ジクロロ−6−[2−(1H−インドール−4−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1029】
【化306】
Figure 2004509893
【1030】
MS (ESI+) 414.1 m/z (MH).
【1031】
実施例290:8,9−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1032】
【化307】
Figure 2004509893
【1033】
MS (ESI+) 429.3 m/z (MH).
【1034】
実施例291:9,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−l,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1035】
【化308】
Figure 2004509893
【1036】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【1037】
実施例292:7,8−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1038】
【化309】
Figure 2004509893
【1039】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【1040】
実施例293:7,9−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1041】
【化310】
Figure 2004509893
【1042】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【1043】
実施例294:7,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1044】
【化311】
Figure 2004509893
【1045】
MS (ESI+) 429.0 m/z (MH).
【1046】
実施例295:8,10−ジクロロ−6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル]−l,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1047】
【化312】
Figure 2004509893
【1048】
MS (ESI+) 429.1 m/z (MH).
【1049】
実施例296:8,9−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1050】
【化313】
Figure 2004509893
【1051】
MS (ESI+) 426.2 m/z (MH).
【1052】
実施例297:9,10−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1053】
【化314】
Figure 2004509893
【1054】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【1055】
実施例298:7,8−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1056】
【化315】
Figure 2004509893
【1057】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【1058】
実施例299:7,9−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1059】
【化316】
Figure 2004509893
【1060】
MS (ESI+) 426.1 m/z (MH).
【1061】
実施例300:7,10−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1062】
【化317】
Figure 2004509893
【1063】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【1064】
実施例301:8,10−ジクロロ−6−[2−(7−キノリニルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1065】
【化318】
Figure 2004509893
【1066】
MS (ESI+) 426.0 m/z (MH).
【1067】
実施例302:8,9−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1068】
【化319】
Figure 2004509893
【1069】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1070】
実施例303:9,10−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1071】
【化320】
Figure 2004509893
【1072】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1073】
実施例304:7,8−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1074】
【化321】
Figure 2004509893
【1075】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1076】
実施例305:7,9−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1077】
【化322】
Figure 2004509893
【1078】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1079】
実施例306:7,10−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1080】
【化323】
Figure 2004509893
【1081】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1082】
実施例307:8,10−ジクロロ−6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−l−イル)オキシ]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール:
【1083】
【化324】
Figure 2004509893
【1084】
MS (ESI+) 457.2 m/z (MH).
【1085】
調製例103
3−tert−ブチルオキシカルボニル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
500mL丸底フラスコ中、3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(12.9g、35.0mmol)、KOH(9.8g,175mmol)、およびエチレングリコール(250mL)の混合物を140℃にて一晩加熱した。混合物を0℃まで冷却し、ジオキサン(150mL)およびBocO(8.4g,38.5mmol)を添加し、1時間攪拌した。浴を取り除き、混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、100℃にて6時間加熱した。熱を取り除き、混合物を室温にて72時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた混合物をCHClおよび水の間に分配した。水性層をCHC1で2回目に抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して12.5gの油状茶色泡状物を得た。CHClに溶解させて沈殿が形成され、これを濾過して3.21g(25%)の表記化合物が灰色かかった白色固形物として得られた。2回目の沈殿から得られた3.65gのさらなる物質は20%不純物を含有した。母液の第2ロットのカラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/ヘプタンでの溶出)により、さらに1.3g(10%)の表記化合物を黄色固形物として得た。混合物を再度反応条件に付し、灰色かかった白色固形物として得られた表記化合物の得られた3.27g(25%)を分析用に供した。融点 200−203℃(分解);H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.96(br s,1H),7.56(s,1H),7.19(dd,J=1.7,8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),3.73−3.62(m,4H),3.032.95(m,2H),2.95−2.86(m,2H),1.49(s,9H);IR(ドリフト)3294,1667,1478,1423,1366,1326,1286,1266,1249,1238,1169,1118,927,857,790cm−1
【1086】
調製例104
3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−9−(4,4,5,5−テトラエチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【1087】
3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(6.50g、17.8mmol)で出発する以外は調製例9の一般的手法に従い、表記化合物を黄色固形物(2.70g、37%)として得た。:融点 234−237℃;H NMR(300MHz,CDCl) δ 7.99(s,1H),7.82(br s,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.26−7.24(m,1H),3.75−3.60(m,4H),3.07−2.93(m,4H),1.48(s,9H),1.36(s,12H). MS (FAB) m/z 413 (M+H+),412,411,358,357,356,355,354,282,57; HRMS (EI) C2333BNとして 計算値412.2533, 実測値412.2541.
【1088】
調製例105
9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
【1089】
ジオキサン(12mL)中の1−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゼン(0.28g、1.5mmol)の溶液を、3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−9−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.50g、1.2mmol)、Pd(dba)(0.11g、0.12mmol)およびリン酸カリウム(0.59g、2.8mmol)を充填したフラスコに添加した。次ぎに、亜リン酸トリメチル(0.045mL、0.38mmol)を添加し、混合物を95℃まで加熱した。28.5時間後、反応を室温ので冷却し、HOで希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)によって精製し、0.38g(80%)の淡黄色固形物を得た。:融点225.5−226℃;%水(KF):0.10;溶解溶媒和物:1.46%CHCl;0.19% EtOAc;元素分析C2324・0.10%HO・1.46%CHCl・0.19%EtOAcとして 計算値:C,68.34;H,6.19;N,6.91; 実測値:C,68.34;H,6.19;N,6.81.
【1090】
実施例308:9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1091】
【化325】
Figure 2004509893
【1092】
TFA(1.9mL,25mmol)を、CHCl(25mL)中の9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.48g、1.2mmol)の混合物に添加した。1時間後、反応を10%NaOH水溶液でクエンチし、HOで希釈した。層を分離し、水性層をCHCl(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S,SIM)によって精製して、0.30g(85%)の遊離塩基を得た。HC1塩を灰色−茶色固形物としての遊離塩基100mgから調製した(73mg):融点 285.5−287.5℃; IR(拡散反射)3226,2949,2827,2800,2753,1589,1468,1449,1425,1268,1228,995,802,780,731cm−1;MS (EI) m/z 298(M),269,268,257,256,255,78,64,63,62;元素分析 Cl816・HClとして 計算値:C,64.57;H,5.12;N,8.37;実測値:C,64.51;H,5.22;N,8.29.
【1093】
調製例106
3−ベンジル−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
DME(50mL)中の3−ベンジル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5b]インドール(1.50g、4.06mmol)の溶液を音波処理および真空/Nパージを介して脱気した。次いで、(PhPPd(0.235g,0.203mmol)を添加し、DME(10mL)およびMeOH(2.5mL)中のトリス4−(メトキシ−2−メチルフェニル)ボロキシン(0.900g、2.03mmol)の溶液の添加に先立って混合物を20分間攪拌した。次に、2M NaCO(12mL)を添加し、反応を加熱還流した。7時間後、さらに(PhPPd(0.235g、0.203mmol)を添加した。さらに15時間後、反応を室温まで冷却した。反応をHOおよびEtOAcの間に分配し、層を分離した。水性層をさらなるEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(グラジエント,2:1ないし1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)によって精製して、0.61g(37%)の表記化合物を得た。ヘプタン/EtOAcからの結晶化を介して、分析試料を灰色かかった白色固形物として調製した。:融点 268.5−271.5℃;IR(拡散反射)3297,3250,3243,3202,1608,1500,1467,1430,1300,1289,1276,1233,786,740,706cm−1;MS(EI)m/z410 (M),290,289,288,276,105,86,77,51,50; HRMS (FAB) C2726+Hとして 計算値 411.2072,実測値 411.2073; %水(KF):0.23;溶解溶媒和物:1.91% EtOAc,0.15%ヘプタン;元素分析C2726・0.23% HO・1.91% EtOAc・0.15%ヘプタンとして 計算値:C,78.36;H,6.46;N,6.67; 実測値:C,78.16;H,6.47;N,6.91.
【1094】
実施例309:9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1095】
【化326】
Figure 2004509893
【1096】
3−ベンゾイル−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.40g、0.97mmol)、水酸化カリウム(1.0g,18mmol)およびエチレングリコール(10mL)の混合物を170℃まで加熱した。3時間後、反応物を室温まで冷却し、HOで希釈し、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,KCOで乾燥し、デカントし、濃縮して0.26g(87%)の粗製精製物を得た。淡茶色固形物としての遊離塩基100mgからHC1塩を調製した(39mg)。:融点276.5277℃;IR(拡散反射)3226,3004,2986,2958,2938,2832,2798,2752,1609,1468,1449,1420,1292,1235,800cm−1;MS (EI) m/z 306(M),277,264,86,84,78,63,62,61,51 HRMS (FAB)C2022O+Hとして 計算値 307.1810,実測値 307.1806.
【1097】
調製例107
3−ベンゾイル−9−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
DME(50mL)中の3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(2.00g,5.42mmol)の溶液を、真空/Nパージを介して脱気した。次いで、(PhPPd(0.63g、0.54mmol)を添加し、混合物をDME(10mL)およびMeOH(0.5mL)中の2,4−ジクロロフェニルボロン酸(1.55g,8.12mmol)の脱気した溶液の添加に先立って混合物を20分間攪拌した。次に、2M NaCo(16mL)を添加し、反応を加熱還流した。2時間後、反応を室温まで冷却し、HOおよびEtOAcの間に分配した。層を分離し、水性層をさらにEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSOで乾燥し、デカントし、濃縮した。粗生成物をEtOAc(グラジエント,1:1ないし1:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.15gの純粋でない生成物を得た。エーテルでトリチュリートし、真空下で長時間乾燥して1.42g(60%)の灰色−茶色固形物を得た.:融点 235.5−237℃;IR(拡散反射)3294,1601,1468,1434,1374,1330,1295,1246,933,873,821,796,785,743,708cm−1;MS (EI) m/z 434 (M),315,313,300,105,78,77,64,63,51; HRMS (FAB) C2520ClO+Hとして 計算値 435.1031,実測値 435.1017;%水(KF):0.10;メルト溶媒和物:0.84% EtOAc.
【1098】
実施例310:9−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1099】
【化327】
Figure 2004509893
【1100】
3−ベンゾイル−9−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.00g、2.30mmol)、水酸化カリウム(2.00g、35.6mmol)およびエチレングリコール(2mL)を170℃まで加熱した。3時間後、反応を室温まで冷却し、HOで希釈し、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、KCOで乾燥し、デカントし、濃縮して0.74g(97%)の粗生成物を得た。ベージュ色固形物としての有機塩基100mgから(57mg)を調製した:融点 273−274.5℃;IR(拡散反射) 3230,2952,2827,2799,2753,2679,2576,1594,1469,1454,1421,1330,827,813,799cm−1;MS (EI) m/z 332,330 (M),303,301,300,292,290,289,288,287;元素分析C18l6C1・HClとして 計算値:C,58.80;H,4.66;N,7.62; 実測値:C,58.76;H,4.76;N,7.53.
【1101】
実施例311:N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩
【1102】
【化328】
Figure 2004509893
【1103】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製した。H NMR(CDOD) δ 7.52,7.42,7.29,7.23−7.11,5.13,3.52,3.47,3.32,3.23,2.25.MS (ESI+) C2l20ClNOとして m/z 368.0 (M+H)+.
【1104】
実施例312:N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩
【1105】
【化329】
Figure 2004509893
【1106】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製した。 H NMR(CDOD) δ 7.56,7.44,7.35,7.22,7.12,5.17,3.53,3.47,3.33,3.23,2.32.MS (ESI+) C2222Oとして m/z 402.0(M+H)+.
【1107】
実施例313:2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド塩酸塩
【1108】
【化330】
Figure 2004509893
【1109】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製した。 H NMR (CDOD) δ 7.52,7.43,7.21,7.14,7.06,6.97,5.10,3.51,3.45,3.32,3.22,2.76,2.55,1.76. MS (ESI+)C2427Oとして m/z 374.1 (M+H)+.
【1110】
実施例314:N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩
【1111】
【化331】
Figure 2004509893
【1112】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製した。H NMR (CDCl) δ 7.53,7.35,7.18,7.11,6.94,5.83,3.51,3.32,3.26,2.41. MS (ESI+) C1820OSとして m/z 341.1 (M+H)+.
【1113】
実施例315:N−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−4−イル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩
【1114】
【化332】
Figure 2004509893
【1115】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製した。 H NMR (CDOD) δ 7.51,7.37,7.27,7.20,7.11,5.10,5.06,4.98,3.51,3.46,3.29,3.22. MS (ESI+) C2223として m/z 362.2 (M+H) +.
【1116】
実施例316:2−(7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩
【1117】
【化333】
Figure 2004509893
【1118】
7−ブロモ−6−{2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.280g,0.52mmol)をEtOAc(15mL)に溶解させた。ジオキサン(5mL)中の4N HC1を添加し、反応混合物をN下で室温にて攪拌した。1時間後、白色固形物が溶液から沈殿した。沈殿は濾過によって収集した。純粋な2−(7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩は、3:1のCHOH:EtO(20mL)からの再結晶の後に、収率94%にて白色固形物(0.220g)として得られた。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.4,3.22−3.28,3.49−3.59,5.7−5.78,6.88,7.02,7.35,7.54; MS (ESI+) C1819BrNOSとして m/z 420.8 (M+H)+.
【1119】
実施例317:2−(8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩
【1120】
【化334】
Figure 2004509893
【1121】
2−(7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って53%収率にて調製した。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.38,3.21−3.29,3.46−3.56,5.24,6.83,7.25,7.46,7.58; MS (ESI+) C1819BrNOSとして m/z 420.8 (M+H) +.
【1122】
実施例318:2−(9−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩
【1123】
【化335】
Figure 2004509893
【1124】
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)アセトアミド塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って14%収率にて調製した。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.33,3.18−3.29,3.46−3.55,5.19,6.69,7.28,7.69; MS (ESI+) C1819BrNOSとして m/z 420.9 (M+H)+.
【1125】
実施例319:2−(10−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
【1126】
【化336】
Figure 2004509893
【1127】
10−ブロモ−6−{2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.13g,0.24mmol)をCHCl(5mL)に溶解させた。CFCOH(0.5mL,0.74g、6.5mmol)を添加した。反応混合物をN下で室温にて46時間攪拌した。反応混合物を1N NaOH(60mL)およびEtOAc(350mL)間に分配した。水性層をEtOAc(100mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し,濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.05%の7N NH/CHOHを含有する10%CHOH/CHCl)に付し、2−(10−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(lH)−イル)−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミドが28%収率で得られた。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.33,3.02−3.09,3.14−3.21,3.55−3.63,5.16,6.67,6.97,7.21,7.30; MS (ESI+) C18l9BrNOSとして m/z 420.8 (M+H)+.
【1128】
実施例320:6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルメチル)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1129】
【化337】
Figure 2004509893
【1130】
6−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.100g,0.302mmol)をTHF(6mL)に溶解させた。5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール(0.067g,0.454mmol)を添加し、25分後、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.105g、0.454mmol)を添加した。反応混合物を40℃にて5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン:EtOAc)に付し、6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチル]−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルが22%収率で得られた。6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチル]−l,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.028g、0.061mmol)をEtOAc(5mL)に溶解させた。ジオキサン(2mL)中の4N HC1を添加した。反応混合物をN下で室温にて20時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をEtOAc(2mL)に溶解させ、EtO(3mL)を滴下した。沈殿を濾過によって収集し、EtOで洗浄し、減圧下にて乾燥して、6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩を73%収率で得た。 H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.66−1.72,2.35−2.39,2.65−2.72,3.20−3.23,3.36−3.50,4.23−4.28,4.61−4.64,6.51,6.63,6.93,7.10,7.18,7.44,7.50; MS (ESI+) C2428Oとして m/z 361.1 (M+H)+.
【1131】
実施例321:6−{2−[(5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)]エチル}−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1132】
【化338】
Figure 2004509893
【1133】
6−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩を調製するのに用いた手法に従い、69%収率にて調製した。 H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.20−1.26,1.531.61,1.63−1.73,2.34−2.40,3.21−3.26,3.37−3.53,4.22−4.28,4.59−4.66,6.53,6.93,6.99,7.10,7.18,7.42,7.50; MS (ESI+)C2632Oとして m/z 389.1 (M+H)+.
【1134】
調製例108
3−ベンゾイル−10−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するのに用いた手法に従い調製した。 H NMR(400MHz,CDOD) δ 2.15,2.27,2.39,2.53,2.92,3.19,3.42,3.65,3.71,3.95,6.72,7.08,7.26−7.35,7.36−7.55; MS (ESI+) C2521ClNOとして m/z 401.0 (M+H)+.
【1135】
実施例322:10−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1136】
【化339】
Figure 2004509893
【1137】
170℃における26時間のエチレングリコール中での3−ベンゾイル−10−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールとKOHの脱保護反応から、少量生成物として21%収率で得られた。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.26,2.35−2.46,2.53−2.60,2.77−2.84,2.97−3.02,6.72,7.06,7.29,7.32−7.40,7.48; MS (ESI+) C1919ClNとして m/z 311.1 (M+H)+.
【1138】
実施例323:10−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1139】
【化340】
Figure 2004509893
【1140】
10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するのに用いた手法に従い96%収率にて調製した。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.31,2.45,2.86−2.93,3.04−3.10,3.123.18,6.73,7.08,7.31,7.33−7.40,7.48; MS (ESI+) C18l6ClNとして m/z297.1 (M+H)+.
【1141】
調製例109
10−(2−メチルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)カルボン酸tert−ブチル(1.17g,3.2mmol)、Pd(PPh(0.39g,0.34mmol)およびジメトキシエタン(25mL)を室温にて10分間攪拌し、次いで、2−メチルボロン酸(0.52g,3.8mmol)およびNaCOの2M溶液(12mL)で処理した。反応を15.25時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチル(2×)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し,MgSOで乾燥し、真空中で濃縮して茶色油が得られ、これを1:5酢酸エチル/ヘキサンでのシリカゲルのカラムに通して、0.53g(44%)の茶色油を表記化合物として得た。
【1142】
実施例324:10−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1143】
【化341】
Figure 2004509893
【1144】
前記からの10−(2−メチルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.53g,1.40mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4N HClの溶液で処理し、室温にて3.7時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、CHClを添加し、溶液を真空中で濃縮して緑色固形物(475mg)が得られ、これをCHOH/酢酸エチルから再結晶して、0.362g(82%)の淡茶色固形物を表記化合物として得た:融点 278.5−281℃ H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 11.20(s,1H),9.40(br s,1H),7.32−7.22(m,4H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.09−7.05(m,1H),6.68(d,J=7.1Hz,1H),3.26(m,2H),3.17−3.16(m,2H),2.98(m,2H),2.37−2.27(m,2H),1.98(s,3H);13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 140.9,135.8,135.5,134.5,132.7,129.4,129.2,127.2,125.3,125.0,120.2,119.7,110.0,109.7,45.9,44.2,24.3,21.1,19.6; IR (拡散反射) 3257(s),2992(s),2946(s,b),2906(s,b),2849(s),2831(s),2801(s),2774(s),2676,2572,2446,1463,1336,766,744(s)cm−1;HRMS (FAB) Cl920+Hとして 計算値 277.1704,実測値 277.1702.元素分析Cl920・HCl・0.5EtOAcとして 計算値:C,72.69;H,6.80;N,8.83.実測値:C,72.60;H,6.82;N,8.94.
【1145】
調製例110
3−ベンゾイル−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(4.40g,11.9mmol),Pd(PPh(1.40g,1.21mmol)、およびジメトキシエタン(60mL)を室温にて15分間攪拌し、次いで、2−メトキシボロン酸(2.18g,14.3mmol)およびNaCOの2M溶液(36mL)で処理した。反応を17.0加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチル(2×)で抽出し、有機層を合わせ、ブブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し真空中で濃縮して茶色泡状物が得られ、これを40%酢酸エチル/ヘキサンでのシリカゲルのカラムを通して、3.87g(82%)の白色固形物が表記化合物として得られた:融点 218.9−221.6 ℃ H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 10.95−10.85(m,1H),7.43−7.38(m,4H),7.27−7.23(m,2H),7.17−6.97(m,4H),6.67−6.61(m,1H),3.82(m,1H),3.66−3.53(m,5H),3.27(m,1H),3.09−3.06(m,1H),2.85(m,1H),2.39−2.32(m,1H),2.17−2.13(m,1H); 13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 170.1,169.8,156.8,156.7,137.1,135.7,134.8,134.6,130.8,130.5,130.4,130.2,130.0,128.9,128.5,128.3,128.2,126.1,126.0,120.5,119.9,119.8,119.7,111.2,110.5,110.2,109.7,109.5,54.9,54.7,49.6,48.3,46.1,44.2,29.4,27.5,25.7,24.6; IR (拡散反射) 3202,3181(b),1602(s),1500,1489,1466,1434,1299,1266,1249,1241,786,759(s),748,707cm−1;HRMS (FAB) C2624+Hとして 計算値 397.1916,実測値 397.1910.元素分析C2624として 計算値:C,78.76;H,6.10;N,7.07.実測値:C,78.40;H,6.22;N,6.97.
【1146】
実施例325:10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1147】
【化342】
Figure 2004509893
【1148】
3−ベンゾイル−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.10g,2.8mmol),水酸化カリウム(3.71g、57.5mmol)、およびエチレングリコール(30mL)を4時間で170℃まで加熱した。反応を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、真空中で濃縮して茶色油(2.76g)が得られ、これを、1%NHOHを含む1:19メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムを通して、黄色粉末381mg(47%)が得られ、これをジオキサン(5mL)中の4N HC1の溶液で処理し、室温にて2.3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、CHClを添加し、溶液を真空中で濃縮した白色固形物が得られ、これをCHOH/EtOAcから再結晶して、表記化合物として0.40g(43%)の白色固形物を得た:融点 281.4−283.9℃. H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 11.15(s,1H),9.40(br s,1H),7.41−7.36(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.15(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.07−6.99(m,3H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.26(m,2H),3.17−3.14(m,2H),3.01(m,2H),2.56−2.39(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO−d) δ 156.7,135.2,134.4,130.9,130.0,129.9,128.6,125.5,120.7,120.0,110.5,110.3,110.0,54.9,45.9,44.3,24.3,21.2;IR(拡散反射)3373(s),2958,2935,2895,2832,2791,2770,2727,1483,1459(s),1415,1230(s),1024,762(s),757(s)cm−1; HRMS(FAB)C19ON+Hとして 計算値 293.1654,実測値 293.1658.
【1149】
調製例111
2−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェノールの調製
CHCl(20mL)中の3−ベンゾイル−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(936mg,2.36mmol)の0℃溶液をBBr(0.75mL、7.94mmol)で処理した。反応を窒素下で室温にて16.5時間攪拌した。反応を0℃まで冷却し、飽和NHC1水溶液でゆっくりとクエンチした。室温で1.7時間攪拌した後、反応をCHClで抽出した。有機層をMgSOで乾燥し、真空中で濃縮して、表記化合物として792mg(88%)黄色泡状物を得た。:MS m/z383.3(M+H)。
【1150】
調製例112
3−ベンゾイル−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
アセトン(10mL)中の2−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10イル)フェノール(357mg,0.93mmol)、CSCO(1.24g、3.82mmol)および1−ヨードプロパン(195mg,1.15mmol)のスラリーを窒素下で室温にて15時間攪拌した。反応を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、真空中で濃縮して黄色油が得られ、これを50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムを通して表記化合物として276mg(70%)の白色泡状物を得た。:MS m/z 425.3 (M+H).
【1151】
実施例326:10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1152】
【化343】
Figure 2004509893
【1153】
3−ベンゾイル−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.32g,3.1mmol)、水酸化カリウム(4.01g、62.2mmol)、およびエチレングリコール(30mL)を3.25時間で170℃まで加熱した。反応を水で希釈しし、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し,MgSOで乾燥し、真空中で濃縮して茶色油(2.79g)が得られ、これを1%のNHOHを含む1:19メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムを通して、表記化合物として747mg(75%)の黄色泡状物を得た。:H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 10.65(s,1H),7.33−7.28(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.11(dd,J=7.3Hz,1.7Hz),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.97−6.92(m,2H),6.63(d,J=7.1Hz,1H),3.88−3.76(m,2H),2.86−2.78(m,4H),2.59−2.53(m,2H),2.25−2.11(m,2H),1.47−1.40(m,2H),0.69(t,J=7.4Hz,3H); 13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 156.2,137.6,134.4,131.0,130.9,130.0,128.2,126.5,120.2,119.7,119.0,112.6,111.5,109.4,68.8,49.8,47.9,32.0,28.4,21.9,10.0;IR(拡散反射)3399,3055,2961,2932,2906(b),2877,2834,1484,1466,1449,1416,1334,1259,1234,751(s)cm−1.HRMS(FAB) C2l24+Hとして 計算値:321.1967 実測値 321.1958.
【1154】
実施例327:10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1155】
【化344】
Figure 2004509893
【1156】
3−ベンゾイル−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(3.50g、9.1mmol)、水酸化カリウム(11.80g、183mmol)、およびエチルレングリコール(80mL)を6.6時間で170℃まで加熱した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、真空中で濃縮した。赤色油が得られ、これを1%NHOHを含む1:19メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムを通して、表記化合物として2.43g(95%)を得た。:融点 121.8126.3℃. H NMR(400MHz,CDCl) δ 8.02(br s,1H),7.42−7.34(m,3H),7.26−7.16(m,3H),6.98 (d,J=7.2Hz,1H),3.16−2.86(m,6H),2.58−2.53(m,1H),2.46−2.39(m,1H); MS m/z 281.2(M++H)。
【1157】
実施例328:10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1158】
【化345】
Figure 2004509893
【1159】
10−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製して、表記化合物を得た:MS (ESI+) m/z 331.3(MH).
【1160】
実施例329:3−ベンジル−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1161】
【化346】
Figure 2004509893
【1162】
3−ベンジル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するのに用いた手法に従って調製して、表記化合物が得られた:0.82g(91%) ;融点 194−195.5℃; IR(拡散反射)3404,1465,1455,1419,1374,1346,1334,1122,931,923,821,808,753,738,699cm−1;MS (EI) m/z 420 (M),420,302,300,288,217,134,133,132,91,65; HRMS (FAB) C2522Cl+Hとして 計算値 421.1238,実測値 421.1233;元素分析 C2522C1として 計算値:C,71.26;H,5.26;N,6.65;Cl,16.83,実測値:C,71.62;H,5.38;N,6.56.
【1163】
実施例330:10−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1164】
【化347】
Figure 2004509893
【1165】
9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製して、表記化合物を得た:0.60g(100%);融点 >262℃(分解); IR(拡散反射)3241,3053,2955,2831,2806,2769,2739,2671,2642,1607,1491,1458,1291,1238,753cm−1;MS(EI) m/z 306(M),291,277,265,264,249,248,234,218,204;HRMS(FAB)C2022O+Hとして 計算値 307.1810,実測値 307.1801;元素分析 C2022O・HClとして 計算値:C,70.06;H,6.76;N,8.17;Cl,10.34; 実測値:C,70.09;H,6.90;N,8.17.
【1166】
実施例331:3−ベンジル−10−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1167】
【化348】
Figure 2004509893
【1168】
3−ベンジル−7−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するのに用いた手法に従って調製して表記化合物を得た:0.81g(97%);融点 177−178℃;IR(拡散反射)3406,2813,1607,1513,1490,1454,1346,1332,1318,1237,1175,1121,930,754,743cm−1;p MS (EI) m/z 396(M),276,264,134,100,91,77,60,57,55; HRMS (FAB) C2728O+Hとして 計算値 397.2280,実測値 397.2282.
【1169】
実施例332:10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1170】
【化349】
Figure 2004509893
【1171】
9−(4−メトキシフェニル)1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩を調製するのに用いた手法に従って調製して、表記化合物を得た:0.29(60%); MS (ESI+) m/z 307.3(MH)。
【1172】
実施例333:3−ベンジル−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1173】
【化350】
Figure 2004509893
【1174】
3−ベンジル−7−フェニル1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するのに用いた手法に従って調製して、表記化合物を得た:0.84(89%);H NMR (3400MHz,CDCl) δ 7.80,7.40−7.27,7.22,7.14,7.02,6.94,3.98,3.75,2.90,2.68,2.45,1.19。
【1175】
実施例334:9−ピリジン−4−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールギ酸塩
【1176】
【化351】
Figure 2004509893
【1177】
20mLのバイアル中、MeOH/ジオキサン(10%,1.5mL,Nで脱気)の溶液を3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−9−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.097g、0.235mmol)、炭酸セシウム(0.115g、0.35mmol)、および4−ブロモピリジン塩酸塩(0.137g,0.70mmol)の混合物に添加し、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.07g、5mol%)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06g、3mol%)を添加し、該バイアルを90℃にて18時間加熱したシェーカー上に置いた。当量の炭酸セシウムおよびパラジウム触媒を溶解性のために少量のMeOHを共に添加し、バイアルをシェーカーに戻し、90℃にて48時間加熱した。MeOHおよびBio−Rad Ag.50W−X2樹脂(0.8g、5.2ミリ当量,18当量)を添加し、65℃にて2時間シェーカー上で加熱した。混合物をすすいで半融プラスチックシリンジに入れ、MeOH、水、MeOH中の2Nピリジン、THF、MeOH、THFおよび最後にCHClで洗浄した。次いで、樹脂の得られたケーキを順次4M NHOH/MeOHおよびTHFで洗浄してタールで処理したバイアルに入れ、これをGenevac上で18時間濃縮した。生成物を逆相HPLCシステムで精製して、4.3mg(7%)の表記化合物をギ酸塩として得た。 MS (EI) m/z 264 (MH)。
☆佐藤さん
【1178】
実施例335:10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1179】
【化352】
Figure 2004509893
【1180】
10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールについての手順に準じ、1−ヨードプロパンを1−ヨードブタンに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を128mg(50%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.94(br s,1H),7.37−7.30(m,2H),7.25(dd,J=8.0Hz,0.9Hz,1H),7.17−7.13(m,1H),7.05−7.04(m,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.95−6.93(m,1H),3.96−3.87(m,2H),3.11−3.00(m,2H),2.96−2.81(m,4H),2.44−2.39(m,2H),1.59−1.51(m,2H),1.27−1.17(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H);HRMS(FAB) 計算値 C2226O+H:335.2123 実測値 335.2137.
【1181】
実施例336:10−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1182】
【化353】
Figure 2004509893
【1183】
10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、1−ヨードプロパンを(ブロモメチル)シクロプロパンに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を74mg(14%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.92(br s,1H),7.29−7.21(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.07−7.03(m,1H),6.98−6.94(m,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),3.70(d,J=6.3Hz,2H),3.01−2.95(m,2H),2.85−2.73(m,4H),2.37−2.31(m,2H),0.95−0.93(m,1H),0.30−0.25(m,2H),0.00−(−0.03)(m,2H);HRMS (FAB) C2224O+H:計算値 333.1967 実測値 333.1955.
【1184】
実施例337:10−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1185】
【化354】
Figure 2004509893
【1186】
10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、1−ヨードプロパンを1−ヨードペンタンに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を361mg(71%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.83(br s,1H),7.36−7.28(m,3H),7.17−7.13(m,1H),7.05−7.01(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),3.95−3.85(m,2H),3.12−3.10(m,1H),3.06−3.04(m,1H),2.98−2.93(m,2H),2.88−2.85(m,1H),2.81−2.79(m,1H),2.42−2.37(m,2H),1.59−1.52(m,2H),1.21−1.13(m,4H),0.79(t,J=7.0Hz,3H);HRMS (FAB) C2328O+H:計算値 349.2280 実測値 349.2280.
【1187】
実施例338:10−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1188】
【化355】
Figure 2004509893
【1189】
10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、1−ヨードプロパンを1−ヨードヘキサンに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を360mg(66%)の黄色泡状物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.83(br s,1H),7.36−7.27(m,3H),7.17−7.13(m,1H),7.05−7.01(m,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),3.95−3.85(m,2H),3.12−3.10(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.98−2.93(m,2H),2.90−2.85(m,1H),2.82−2.79(m,1H),2.42−2.37(m,2H),1.57−1.51(m,2H),1.22−1.16(m,6H),0.83(t,J=6.9Hz,3H); HRMS (FAB) C2430O+H:計算値 363.2436 実測値 363.2444.
【1190】
実施例339:10−(2−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1191】
【化356】
Figure 2004509893
【1192】
10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、1−ヨードプロパンを2−ヨードプロパンに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を236mg(56%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.88(br s,1H),7.36−7.26(m,3H),7.16−7.12(m,1H),7.05−7.00(m,2H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),4.33−4.27(m,1H),3.11−3.03(m,2H),2.96−2.94(m,2H),2.872.81(m,2H),2.48−2.35(m,2H),1.15−1.08(m,6H); HRMS (FAB) C2124O+H:計算値 321.1967 実測値 321.1949.
【1193】
調製例113
3−ベンゾイル−10−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
THF(5mL)中の2−(3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェノール(0.88mg,2.30mmol)の0℃溶液を、トリフェニルホスフィン(1.03g、3.93mmol)およびシクロペンタノール(0.32g、3.67mmol)で処理した。10分間攪拌後、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.80g、3.45mmol)を滴下して添加し、反応物を室温にて16.5時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、CHCl中に溶解し、50% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに通して、741mg(72%)の黄色固形物を表題の化合物として得た:融点 187.0−189.2℃.MS m/z 451.3 (M+H).
【1194】
実施例340:10−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1195】
【化357】
Figure 2004509893
【1196】
3−ベンゾイル−10−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.73g、1.6mmol)、水酸化カリウム(2.07g、32.1mmol)、およびエチレングリコール(15mL)を170℃に2.67時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し,MgSO上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、茶色油性物を得、1%NHOH入りの3%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに、それを通して、419mg(74%)の白色泡状物を表題の化合物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.83(br s,1H),7.35−7.26(m,3H),7.15−7.11(m,1H),7.03−6.96(m,2H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),4.69−4.65(m,1H),3.11−3.07(m,2H),2.99−2.95(m,2H),2.87−2.81(m,2H),2.45−2.39(m,2H),1.73−1.67(m,4H),1.48−1.45(m,4H); HRMS (FAB) C2326O+H:計算値 347.2123 実測値 321.2134.
【1197】
実施例341:10−[2−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ [4,5−b]インドール
【1198】
【化358】
Figure 2004509893
【1199】
(5aS,10bS)−10−[2−(シクロぺンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、シクロペンタノールをシクロヘキサノールに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を278mg(32%)の白色泡状物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.84(br s,1H),7.35−7.26(m,3H),7.15−7.11(m,1H),7.04−7.01(m,2H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),4.08−4.06(m,1H),3.09−3.07(m,2H),2.97−2.96(m,2H),2.85−2.83(m,2H),2.47−2.37(m,2H),1.90(m,2H),1.71(m,2H),1.51(m,2H),1.41(m,2H),1.15(m,3H);HRMS (FAB) C2428O+H:計算値 361.2280 実測値 361.2270.
【1200】
実施例342:10−[2−(シクロブチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1201】
【化359】
Figure 2004509893
【1202】
(5aS,10bS)−10−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、シクロペンタノールをシクロブタノールに代え、重要でない変形を施して、表題の化合物を193mg(37%)の褐色固形物として得た:融点 182.0−184.5℃.H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.85(br s,1H),7.35−7.28(m,3H),7.18−7.14(m,1H),7.04−7.00(m,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),4.63−4.56(m,1H),3.10−3.07(m,2H),2.98−2.95(m,2H),2.87−2.84(m,2H),2.47−2.41(m,2H),2.37−2.32(m,2H),2.02−2.00(m,2H),1.74−1.72(m,1H),1.64−1.59(m,1H); HRMS (FAB) C2224O+H:計算値 333.1967 実測値333.1960.
【1203】
調製例114
10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.51g、4.12mmol)およびジオキサン(26mL)をN下室温にて合わせた。EtN(3.43mL、2.49g、24.6mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.28mL、1.05g、8.21mmol)をシリンジで混合物に添加した。トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.147g、0.209mmol)を添加し、その反応混合物に15分間Arを通気した。その反応混合物をN下16時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン(50mL),ブライン(20mL)およびHO(100mL)と合わせた。層を分離し、水性層をトルエンで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(40mL),MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(1.90g)をクロマトグラフィー(SiO 60g、2:2:1 ヘプタン:CHCl:EtOで溶出)に付して、10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.57g)を93%収率で得た。MS (ESI+) C2333BN m/z 413.2 (M+H)
【1204】
調製例115
10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製 9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルを調製するために用いた手法に従って、58%収率で得た。MS (ESI+) C2324 m/z 399.0 (M+H)
【1205】
実施例343:10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1206】
【化360】
Figure 2004509893
【1207】
10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.700g,1.76mmol)をCFCOH(4mL)およびにCHCl(14mL)溶解し、反応混合物を室温にて3時間攪拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、冷却した1N NaOH(100mL)でクエンチした。得られた混合物をCHCl中の3%CHOHで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をNaSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(0.51g)をクロマトグラフィー(SiO 30g、90:10:1 CHCl:CHOH:濃NHOHで溶出)に付して、10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.458g)を87%収率で得た。NMR (400MHz,アセトン−d) δ 2.35−2.38,2.74−2.77,2.95−2.98,6.84,7.08,7.12,7.36,7.50; MS (ESI+) C1816 m/z 299.1 (M+H)
【1208】
調製例116
3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(4.00g,10.8mmol)をベンゼン(170mL)に懸濁させた。2−(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ酸(4.48g、21.7mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.433g、0.617mmol)および2M NaCO(17.6mL)を反応物に添加した。その反応混合物に20分間Arを通気した。その反応混合物を11時間加熱還流した。冷却後、その反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(250mL)およびHO(400mL)と合わせた。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(7.95g)をCHOHから再結晶して、3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.43g)を得た。母液からのその粗製生成物をクロマトグラフィー(SiO 250g、2:1 トルエン:EtOAcで溶出)に付して、3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(5.21g)を得た。反応物の収率は87%であった。IR (拡散反射) 3266,3227,3187,1615,1574,1498,1483,1464,1428,1382,1354,1334,1323,1288,1253,1221,1202,1167,926,790,767,750,732,704,626cm−1;MS (ESI+) C2621 m/z 450.9 (M+H);元素分析 C2621:計算値 C,69.32;H,4.70;N,6.22;実測値:C,69.25;H,4.7,8;N,6.25.
【1209】
実施例344:10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1210】
【化361】
Figure 2004509893
【1211】
3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.55g、3.44mmol)およびエチレングリコール(50mL)を合わせ、170℃に加熱した。KOH(3.91g、69.7mmol)を添加し、反応混合物を170℃にて1.5時間攪拌した。その反応混合物を室温にまで冷却し、EtOAc(100mL)およびHO(300mL)と合わせた。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、粗製生成物(5.22g)を得た。その粗製生成物をクロマトグラフィー(SiO 100g、90:10:1 CHCl:CHOH:濃NHOHで溶出)に付して、10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.82g)を69%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.24−2.36,2.70−2.76,2.95−3.03,6.75,7.06,7.30,7.36−7.42,7.46−7.51;MS (ESI+) C1917O m/z 347.2 (M+H)
【1212】
調製例117
3−ベンゾイル−10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(15.0g、40.6mmol)をN下室温にてジオキサン(350mL)と合わせた。EtN(34.0mL、24.7g、244mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン(11.4mL、9.37g、73.2mmol)をシリンジでその混合物に添加した。トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.44g、2.04mmol)を添加し、その反応混合物に20分間Arを通気した。その反応混合物をN下室温にて還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)およびHO(20mL)と合わせた。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をMgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(22.9g)をCHOH(50mL)から再結晶して、3−ベンゾイル−10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(11.7g)を69%収率で得た。MS (ESI+) C2529BN m/z 417.2 (M+H)
【1213】
調製例118
3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(2.50g、6.00mmol),潰したリン酸カリウム(3.01g、14.2mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.562g、0.613mmol)をジオキサン(63mL)中でN下、室温にて合わせた。2−ブロモベンゾトリフルオリド(0.98mL、1.62g、7.21mmol)およびトリメチル亜リン酸(0.22mL、0.231g、1.86mmol)をシリンジで反応混合物に添加した。その反応混合物に20分間Arを通気した。その反応混合物を22時間加熱還流した。その反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン(150mL)およびHO(200mL)に溶かした。層を分離し、水性層をトルエンで抽出した(1×100mL、1×50mL)。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(3.90g)をクロマトグラフィー(SiO 250g、2:1 トルエン:EtOAcで溶出)に付して、3−ベンゾイル−10−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(2.48g)を95%収率で得た。IR (拡散反射) 3294,1617,1575,1461,1439,1423,1346,1334,1316,1276,1266,1259,1178,1170,1126,1113,1105,1058,1034,792,775,755,719,701,626cm−1;MS (ESI+) C2621O m/z 435.0 (M+H);元素分析 C2621O:計算値 C,71.88;H,4.87;N,6.45;実測値:C,71.94;H,4.93;N,6.48.
【1214】
実施例345:10−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1215】
【化362】
Figure 2004509893
【1216】
10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、69%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 2.02−2.14,2.64,2.71,2.93−3.03,6.72,7.02,7.29,7.34,7.56,7.61,7.78; MS (ESI+) C1917 m/z 331.1 (M+H)
【1217】
調製例119
3−ベンゾイル−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−イル](フェニル)メタノン(500mg)、ボロン酸4−クロロフェニル(423mg)およびトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(52mg)をベンゼン(42ml)および2N NaCO(3.3ml)に溶解した。反応混合物を80℃にて20時間加熱し、ブラインに注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、520mgの表題化合物を固形物として得た:H NMR (DMSO−d) δ 1.99,2.49,3.12,3.53,3.62,3.84,6.77,7.02,7.4−7.6.
【1218】
実施例346:10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1219】
【化363】
Figure 2004509893
【1220】
3−ベンゾイル−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよびKOH(3.0g)をエチレングリコール(10ml)中で攪拌し、反応混合物を170℃にて1時間加熱した。その反応混合物を室温にまで冷却し、HOとEtOAcとの間に分配し、分離し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。この生成物をEtOAcに溶解し、HCl(4mL、EtO中1N)を添加した。沈殿物を濾過し、次いで、EtOAc/MeOHから再結晶して、表題の化合物を固形物として得た:H NMR (DMSO−d) δ 3.09,3.18,3.30,4.48,6.78,7.08,7.32,7.38,7.52,9.60,11.3. HRMS (FAB) C1817ClN(MH) 計算値 297.1158,実測値 297.1137.
【1221】
調製例120
3−ベンゾイル−10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、適当なボロン酸から出発して、表題の化合物を得た。H NMR (DMSO−d) δ 2.24,2.49,2.89,3.12,3.52,3.59,3.84,6.77,7.06,7.31−7.47,11.23. HRMS (FAB) C2521ClNO(MH) 計算値 401.1420,実測値 401.1396.
【1222】
実施例347:10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1223】
【化364】
Figure 2004509893
【1224】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、3−ベンゾイル−10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を得た。H NMR (DMSO−d) δ 3.05,3.21,3.31,4.51,6.85,7.1−7.5,11.3.
【1225】
調製例121
3−ベンゾイル−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、適当なボロン酸から出発して、表題の化合物を得た:H NMR (DMSO−d) δ 1.99,2.2−2.4,2.87,3.11,3.53,3.82,6.69,7.06,7.27−7.75,7.06.
【1226】
調製例122
10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(610mg)をTFA(12ml)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム(589mg)を分割して添加した。反応混合物を2時間攪拌し、2N NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物を2N NaCO(4.6ml)入りのTHF(14ml)に溶解し、BocO(441mg)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、ブラインに注ぎ、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、表題の化合物(660mg)を得た:H NMR (CDOD) δ 1.39,1.44,1.99,3.2−3.6,6.46,6.65,7.05,7.32,7.39,7.41,7.57.
【1227】
調製例123
10−(2,4−ジクロロフェニル)−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸のtert−ブチル調製
DMF(1.2ml)中の10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(54mg)の溶液に、KH(10mg)および2−ブロモエチルフェニルエーテル(30mg)を添加した。反応混合物を24時間攪拌し、飽和NaHCOに注ぎ、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た:H NMR (CDCl) δ 1.63,2.30−2.50,2.92,3.14,3.42,3.75,4.26,4.53,6.84,6.96,7.20−7.51.
【1228】
実施例348:10−(2,4−ジクロロフェニル)−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1229】
【化365】
Figure 2004509893
【1230】
CHCl(2ml)中の10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸1−tert−ブチル(50mg)の溶液に、TFA(0.25ml)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、2N NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%NHOH入りの9:1 CHCl/MeOH)によって精製して、表題の化合物を得た:H NMR (CDOD) δ 2.25−2.43,2.72,3.03,3.33,4.21,4.55,6.75,6.87,7.14,7.17.HRMS (FAB) C262412 (MH) 計算値 451.1344,実測値 451.1340.
【1231】
実施例349:N−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−アミン
【1232】
【化366】
Figure 2004509893
【1233】
10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(600mg)、ナトリウムt−ブトキシド(220mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(23mg)、アニリン(183mg)、トルエン(1.64ml)の溶液に、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(30mg)を添加し、反応混合物を50℃に加熱した。その反応混合物を16時間攪拌し、ブラインに注ぎ、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物をCHCl(8ml)中で攪拌し、次いで、TFA(2ml)を添加した。その反応混合物を1時間攪拌し、2N NaOHでクエンチし、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%NHOH入りのCHCl/MeOH,9/1)によって精製して、表題の化合物を得た:H NMR (DMSO−d) δ 2.68,2.83−2.90,6.58−6.67,6.89,7.06,7.54,10.71.
【1234】
実施例350:N−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−アミン
【1235】
【化367】
Figure 2004509893
【1236】
N−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−アミンの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−ブロモ−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (DMSO−d) δ 2.91,3.01,3.06,3.20,6.36,6.65,6.75,6.99,7.17,7.35,11.0. HRMS (FAB) C1818ClN(MH) 計算値 312.1267,実測値 312.1281.
【1237】
実施例351−465
調製例124
8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
3−ベンゾイル−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(2.00g、5.57 mmol),水酸化カリウム(3.00g、53.5mmol)、およびエチレングリコール(15mL)の混合物を170℃に加熱した。2時間後、反応物を室温にまで冷却し、HOで希釈し、次いで、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、デカンテイションし、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、CHCl/MeOH/EtNH(9:1:0に続いて、97:3:1に続いて95:4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.04g(73%)の8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを暗黄色(dark yellow)固形物として得た。NMR (d−CHCl) δ 7.75,7.50,7.34,3.08,2.92,2.82,1.91;MS (ESI) 255.1 (M+H).
【1238】
実施例351 :(5aS,10bS)−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1239】
【化368】
Figure 2004509893
【1240】
TFA(4.0mL)中の8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.40g、1.6mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、新たに調製したMeOH(1.5mL)中のNa(CN)BH(0.49g、7.8mmol)を滴下して添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、2.5時間後、反応物をHOで希釈し、50%NaOH水溶液で塩基性にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取用HPLCで精製して、0.14g(36%)の表題化合物を淡橙色固形物を得た。H NMR (d−CHCl) δ 7.00,6.58,4.22,3.81,3.58,3.14−2.98,2.79,2.07−1.87;IR (drift) 3201,3170,3149,3031,2927,2852,2838,2750,1608,1483,1450,1365,1273,832,660cm−1;HRMS (FAB) C1214Cl+H 計算値 257.0612,実測値 257.0614.
【1241】
調製例125
3−ベンゾイル−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
TFA(2.0mL)中の3−ベンゾイル−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.25g、0.70mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、新たに調製したMeOH(0.75mL)中のNa(CN)BH(0.22g、3.5mmol)の溶液を滴下して添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外した。3時間後、反応物をHOで希釈し、50%NaOH水溶液で塩基性にし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をEtOAc/ヘプタン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.19g(76%)の3−ベンゾイル−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを黄色泡状物として得た(ジアステレオマーの混合物)。H NMR (d−CHCl) δ 7.42−7.37,7.04,6.95,6.666.61,4.34−3.07,2.73,2.49,2.23−1.52;MS (ESI) 361.1 (M+H).
【1242】
実施例352:(5aR,10bS)−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1243】
【化369】
Figure 2004509893
【1244】
3−ベンゾイル−8,9−ジクロロ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.20g、0.55)、水酸化カリウム(1.0g、17.8mmol)、およびエチレングリコール(5mL)の混合物を170℃に加熱した。出発物質の消滅により、反応物を室温にまで冷却し、HOで希釈し、次いで、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、デカンテイションし、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取用HPLCによって精製して、表題の化合物(31mg,22%)を褐色固形物として得た。H NMR (d−MeOH) δ 8.54,7.02,6.63,3.73,3.08−2.88,2.40,2.17,1.81,1.65; IR (drift) 2934,2916,2866,2850,2831,1627,1608,1569,1481,1466,1372,1365,953,775,662 cm−1;HRMS (FAB) C1214Cl+H 計算値 257.0612,実測値 257.0619.
【1245】
実施例353:(5aS,10bS)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1246】
【化370】
Figure 2004509893
【1247】
トリフルオロ酢酸(17mL)中の1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.93g、5.0mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いで、新たに調製したMeOH(4mL)中のNa(CN)BH(1.57g、25mmol)の溶液で処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にて1時間攪拌し、次いで、水(75mL)で処理し、さらに15分間攪拌し、その後、45%KOH(水溶液)でpHを14に調整した。得られた溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで1回洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、黄色シロップを得た。その粗製生成物をクロマトグラフィーによって、エタノール:アンモニア:ジクロロメタン(15:1.5:83.5)を用い、得られた物質をトリチュレーションして、表題の化合物(0.64g)をオフホワイト固形物として得た:融点 102−114℃.
【1248】
実施例354:9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1249】
【化371】
Figure 2004509893
【1250】
新たに調製したMeOH(0.75mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(0.16g、2.5mmol)の溶液を、THF(3.0mL)中の9−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.15g、0.50mmol)の溶液に0℃にて添加した。添加の完了により、氷浴を取り外した。1時間後、反応物をHOで希釈し、50%NaOH水溶液でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し,NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、次いで、濃縮した。その粗製生成物を、CHCl/MeOH/NHOH(勾配,976:21:3ないし960:35:5)カラムクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage),40S)によって精製して、98mgの不純アミンを得た。HCl塩を調製して、30mgの明桃色固形物を得た:融点 268.5−271.5℃;IR (拡散反射) 2858,2818,2792,2774,2739,2678,2641,2571,2550,2494,2463,2395,1464,990,800cm−1;MS (EI) m/z 300 (M),300,256,244,243,242,229,78,64,63,61;元素分析 C1818・2HCl:計算値 C,57.92;H,5.40;N,7.51;実測値:C,57.63;H,5.58;N,7.33.
【1251】
調製例126
3−ベンゾイル−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
【1252】
DME(50mL)中の3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.50g、4.06mmol)の溶液を超音波洗浄および真空/Nパージによって脱ガスした。次いで、(PhPPd(0.235g、0.203mmol)を添加し、混合物を20分間攪拌し、その後、DME(10mL)およびMeOH(2.5mL)中のトリス(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロキシン(0.900g、2.03mmol)を添加した。次に、2M NaCO(12mL)を添加し、反応物を加熱還流した。7時間後、さらなる(PhPPd(0.235g、0.203mmol)を添加した。さらに15時間後、反応物を室温にまで冷却した。反応物をHOとEtOAcとの間に分配し、層を分離した。水性層をさらなるEtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、デカンテイションし、次いで、濃縮した。その粗製生成物を、ヘプタン/EtOAc(勾配,2:1ないし1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー(バイオタージ,40M)によって精製して、0.61(37%)の表題の化合物を得た。ヘプタン/EtOAcから結晶化して、分析用試料をオフホワイト固形物として調製した:融点 268.5−271.5℃;IR (拡散反射) 3297,3250,3243,3202,1608,1500,1467,1430,1300,1289,1276,1233,786,740,706cm−1;MS (EI) m/z 410 (M),290,289,288,276,105,86,77,51,50;HRMS (FAB) C2726+H 計算値 411.2072,実測値 411.2073;%水(KF):0.23;溶融溶媒和物:1.91%EtOAc,0.15%ヘプタン;元素分析 C2726・0.23%HO・1.91%EtOAc・0.15%ヘプタン:計算値 C,78.36;H,6.46;N,6.67;実測値:C,78.16;H,6.47;N,6.91.
【1253】
実施例355:9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1254】
【化372】
Figure 2004509893
【1255】
新たに調製したMeOH(0.50mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(0.10g、1.6mmol)の溶液をTHF(3.0mL)中の9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.10g、0.33mmol)の溶液に0℃にて添加した。5分間後、氷浴を取り外した。2時間後、反応物をHOで希釈し、50%NaOH水溶液でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、次いで、濃縮した。その粗製生成物を、CHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)を用いるカラムクロマトグラフィー(バイオタージ,40S)によって精製して、72mgの不純アミンを得た。HCl塩を調製して、20mg(16%)の褐色固形物を得た:融点 225.5−228℃,IR (拡散反射) 2954,2849,2829,2750,2687,2655,2624,2526,2470,1606,1485,1466,1458,1289,1240cm−1;MS (EI) m/z 308 (M),306,278,265,264,251,250,78,63,56;元素分析 C2024O・2HCl:計算値 C,62.99;H,6.87;N,7.35;実測値:C,63.16;H,7.00;N,7.31.
【1256】
実施例356:(5aS,10bS)−10−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1257】
【化373】
Figure 2004509893
【1258】
10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、78%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.37−1.65,1.93−2.14,2.45−2.88,3.17,3.66,4.21,6.40−6.68,7.07,7.25−7.43,7.50;MS (ESI+) C1818ClN m/z 299.1 (M+H)
【1259】
実施例357:(5aS,10bS)−10−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1260】
【化374】
Figure 2004509893
【1261】
トリフルオロ酢酸(4mL)中の10−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(268mg,0.86mmol)の0℃溶液をメタノール(1mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(280mg)の溶液で処理した。反応物3時間かけてゆっくりと室温にまで温め、それから、水で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、大部分の酸を除去した。残渣を15%NaOHで塩基性にし、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、真空中で濃縮して、184mgの茶色油性物を得、1%NHOH入りの1:19 メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに、それを通して、99mg(41%)の白色泡状物を表題の化合物として得た:H NMR (400MHz,アセトン−d) δ 7.28−7.20(m,4H),6.97(m,1H),6.49(m,1H),6.34(m,1H),5.01(m,1H),4.19−4.15(m,1H),3.58(m,1H),2.98(m,1H),2.61−2.55(m,2H),2.34−2.28(m,1H),2.16(s,3H),2.10−1.85(m,2H),1.52−1.47(m,1H),1.25−1.15(m,1H);HRMS (FAB) C1922+H 計算値 279.1861,実測値 279.1864.
【1262】
実施例358:(5aS,10bS)−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1263】
【化375】
Figure 2004509893
【1264】
トリフルオロ酢酸(4mL)中の上からの10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(286mg,0.87mmol)の0℃溶液をメタノール(1mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(278mg,4.42mmol)の溶液で処理した。反応物を3.8時間かけてゆっくりと室温にまで温め、水で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、大部分の酸を除去した。残渣を15%NaOHで塩基性にし、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、1%NHOH入りの1:19 メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、91mg(36%)の白色泡状物を表題の化合物として得た:H NMR (400MHz,アセトン−d) δ 7.34−7.30(m,1H),7.17(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),6.47(d,J=7.7Hz,1H),6.42(d,J=7.6Hz,1H),4.90(br s,1H),4.19−4.14(m,1H),3.78(s,3H),3.65−3.60(m,1H),2.97−2.93(m,1H),2.64−2.56(m,2H)2.35−2.29(m,1H),1.98−1.94(m,1H),1.48−1.44(m,1H),1.28−1.23(m,1H);HRMS (FAB) C1922+H 計算値 295.1810,実測値 295.1798.
【1265】
実施例359:(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1266】
【化376】
Figure 2004509893
【1267】
トリフルオロ酢酸(4mL)中の10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(257mg,0.80mmol)の0℃の溶液をメタノール(2mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(269mg4.28mmol)の溶液で処理した。反応物を1.6時間かけてゆっくりと室温にまで温め、水で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、大部分の酸を除去した。残渣を15%NaOHで塩基性にし、CHClで2回抽出し、MgSO上で乾燥させ、次いで、真空濃縮し、1%NHOH入りの1:19 メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルのカラムに通して、104mg(40%)の茶色油性物を表題の化合物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.32−7.30(m,1H),7.25(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65−6.59(m,1H),4.24−4.21(m,1H),3.97−3.84(m,2H),3.73(dt,J=9.7Hz,3.3Hz,1H),3.13−3.08(m,1H),2.80−2.76(m,1H),2.73−2.67(m,1H),2.47−2.41(m,1H),2.06−2.04(m,1H),1.95−1.92(m,1H),1.75−1.70(m,2H),1.59−1.55(m,1H),1.37−1.34(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2126O+H:計算値 323.2123 実測値 323.2116.
【1268】
実施例360および361:(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよび(5aR,10bR)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,Sa,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1269】
【化377】
Figure 2004509893
【1270】
上からのラセミ体(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールをキラルクロマトグラフィーによって分割して、より極性の高い鏡像異性体に富んだ0.010gの茶色油性物(72%ee)を得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,1H),7.25(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65−6.59(m,1H),4.27−4.21(m,1H),3.98−3.89(m,2H),3.73(dt,J=9.6Hz,3.4Hz,1H),3.16−3.11 (m,1H),2.80−2.71(m,2H),2.51−2.45(m,1H),2.08−2.05(m,1H),1.98−1.93(m,1H),1.75−1.70(m,2H),1.59−1.55(m,1H),1.40−1.38(m,1H),0.94(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2126O+H:計算値 323.2123,実測値 323.2110.
さらに、より極性の低い鏡像異性体として0.014gの茶色油性物を得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,1H),7.25(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65−6.60(m,1H),4.27−4.21(m,1H),3.96−3.89(m,2H),3.72(dt,J=9.6Hz,3.4Hz,1H),3.153.10(m,1H),2.81−2.69(m,2H),2.49−2.43(m,1H),2.08−2.04(m,1H),1.981.92(m,1H),1.75−1.70(m,2H),1.59−1.55(m,1H),1.38−1.36(m,1H),0.94(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2126O+H:計算値 323.2123,実測値 323.2117.
【1271】
調製例127
10−(2−フルオロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸(5aS,10bS)−tert−ブチルおよび10−(2−フルオロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸(5aS,10bS)−ジ(tert−ブチル)の調製
【1272】
トリフルオロ酢酸(20mL)中の10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.14g、4.00mmol)の0℃溶液をメタノール(5mL)中のシアノホウ水素化ナトリウム(1.24g,19.73mmol)の溶液で処理した。反応物を18.2時間かけてゆっくりと室温にまで温め、水で希釈し、次いで、真空中で濃縮して、大分部の酸を除去した。残渣を15%NaOHで塩基性にし、CHClで3回抽出し、MgSO上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、茶色油性物(0.86g)を得た。油性物をCHCl(25mL)に溶解し、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.75g、3.44mmol)およびトリエチルアミン(0.36g、3.56mmol)で処理した。反応物を室温にて3時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、2N HCl、飽和NaHCO、ブラインで連続して洗浄し、MgSO上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、茶色油性物(1.0g)を得、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムに、それを通して、10−(2−フルオロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸(5aS,10bS)−ジ(tert−ブチル)を白色固形物として得た。0.32g(22%):融点 166.0−169.3℃.H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.37−7.12(m,6H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),4.67(m,1H),4.11(m,1H),3.41(m,2H),3.15(m,2H),2.13(m,2H),1.62(s,9H),1.42(m,11H);MS m/z 483.5(M+H).カラムからのより遅い画分から、10−(2−フルオロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸(5aS,10bS)−tert−ブチルを透明油性物として得た。0.41g(35%):H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.37(m,2H),7.23−7.16(m,3H),6.78−6.76(m,2H),4.31−4.26(m,1H),3.62−3.32(m,4H),3.12(m,1H),2.09(m,2H),1.64(m,2H),1.43(s,9H);MS m/z 383.4(M+H).
【1273】
実施例362:(5aS,10bS)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1274】
【化378】
Figure 2004509893
【1275】
10−(2−フルオロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸(5aS,10bS)−ジ(tert−ブチル)(0.094g、0.19mmol)をジオキサン(4mL)中のHClの4.0N溶液に溶解し、室温にて26.5時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した後、CHOHを添加し、この溶液を真空濃縮し、次いで、CHOH/EtOAcから再結晶して、0.054g(72%)の白色固形物を表題の化合物として得た:融点 248.0−256.7℃. H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 9.19(m,1H),9.05(m,1H),7.51−7.43(m,2H),7.36−7.29(m,3H),7.03−6.98(m,2H),4.34−4.33(m,1H),3.85(m,1H),3.29(m,1H),3.06(m,1H),2.90(m,1H),2.69−2.67(m,1H),2.27(m,2H),1.67(m,1H),1.36−1.34(m,1H);13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 159.8,157.3,132.7,130.8,130.7,130.2,130.1,128.6,126.4,126.2,124.8,124.7,115.9,115.7,59.7,44.8,43.9,41.7,26.5,25.7;IR (拡散反射) 2954(s),2847(s),2817(s,b),2755(s),2726(s,b),2668(s,b),2651(s,b),2572(s,b),2538(s),2469(s),2350,2342,1738,1474,771cm−1;HRMS (FAB) C1819FN+H:計算値 283.1610 実測値 283.1612.
【1276】
実施例363および364:(5aS,10bS)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸および(5aR,10bR)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1277】
【化379】
Figure 2004509893
【1278】
上からのラセミ体10−(2−フルオロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸(5aS,10bS)−tert−ブチルをキラルクロマトグラフィーによって分割して、透明油性物(0.149g)をより極性の高い鏡像異性体として得た。これをジオキサン(5mL)中のHClの4.0N溶液に溶解し、次いで、室温にて5時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した後、CHOHを添加し、この溶液を真空濃縮し、次いで、CHOH/EtOAcから再結晶して、0.045g(33%)の白色固形物を表題の化合物として得た:融点 246.5−250.0℃.H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 9.12(m,1H),9.01(m,1H),7.50−7.42(m,2H),7.36−7.29(m,3H),6.97(m,2H),4.324.31(m,1H),3.82(m,1H),3.26(m,1H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.70(m,1H),2.24(m,2H),1.65(m,1H),1.37(m,1H);13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 159.8,157.3,132.6,130.8,130.7,130.1,128.5,126.5,126.4,124.7,124.7,115.9,115.7,59.7,44.7,43.8,41.7,26.7,25.7;19F NMR (376MHz,DMSO−d) δ −116.1(m);IR (拡散反射) 2954,2844(s),2794(s),2750(s),2680(s),2665(s),2651(s),2624(s,b),2578,2547(b),2537,2524,2494(s),2468(s),763cm−1.HRMS (FAB) C1819FN+H:計算値 283.1610 実測値 283.1603.
さらに、透明油性物(0.185g)をより極性が低い鏡像異性体として得た。これをジオキサン(5mL)中のHClの4.0N溶液に溶解し、室温にて5時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮した後、CHOHを添加し、溶液を真空濃縮し、次いで、CHOH/EtOActから再結晶して、0.127g(74%)の白色固形物を表題の化合物として得た:融点 247.6−250.0℃;H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 9.17(m,1H),9.03(m,1H),7.51−7.43(m,2H),7.36−7.29(m,3H),7.01−6.96(m,2H),4.34−4.33(m,1H),3.84(m,1H),3.29(m,1H),3.06(m,1H),2.89(m,1H),2.69−2.67(m,1H),2.26(m,2H),1.67(m,1H),1.36−1.34(m,1H);13C NMR (100MHz,DMSO−d) δ 159.8,157.3,132.7,130.8,130.7,130.2,130.1,128.6,126.4,126.3,124.7,124.7,115.9,115.7,59.7,44.8,43.8,41.7,26.6,25.7;19F NMR (376MHz,DMSO−d) δ −116.1(m);IR (拡散反射) 2844,2834(b),2814(b),2793(s),2751(s),2729(s,b),2680(s),2665(s),2651(s),2624(s,b),2578,2548,2494(s),2468(s),763(s)cm−1;HRMS (FAB) C1819FN+H:計算値 283.1610 実測値 283.1607.
【1279】
実施例365 :(5aR,10bS)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1280】
【化380】
Figure 2004509893
【1281】
THF(6mL)中の10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.49g、1.74mmol)の溶液を1.5Mボラン−THF錯体(6mL、9mmol)に滴下して添加し、次いで、室温にて1.25時間攪拌した。過剰なボランをHOでクエンチし、混合物を0℃にてTFAに添加した。0.3時間後、反応物をHOで希釈し、真空濃縮した。残渣をHOで希釈し、15%NaOHで塩基性にし、CHClで3回抽出した。抽出物をMgSO上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、白色固形物を得、1%NHOH入りの1:19 アセトン/CHClを用いるシリカゲルのカラムに通して、0.25g(51%)の明茶色固形物を表題の化合物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.38−7.33(m,2H),7.21−7.10(m,3H),6.69(d,J=7.7Hz,2H),3.89(dt,J=11.0Hz,3.5Hz,1H),3.60−3.53(m,1H),3.18−3.12(m,1H),2.94−2.88(m,1H),2.83(m,1H),2.742.72(m,1H),2.21−2.16(m,1H),1.97−1.87(m,1H),1.67(m,1H),1.26(m,1H);MS m/z 283.2 (M+H).
【1282】
実施例366および367:(5aR,10bS)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよび(5aS,10bR)−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1283】
【化381】
Figure 2004509893
【1284】
上からのラセミ体トランス−10−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールをキラルクロマトグラフィーによって分割して、0.104gの茶色油性物をより極性の高い鏡像異性体として得た:H NMR (400MHz,DMSO−d) δ 7.417.37(m,1H),7.31(m,1H),7.25−7.21(m,2H),6.98−6.94(m,1H),6.49(d,J=7.7Hz,1H),6.41(d,J=7.5Hz,1H),3.65(m,1H),3.31(m,1H),2.96−2.92(m,1H),2.68(m,1H),2.63−2.56(m,2H),2.02−1.98(m,1H),1.64(m,1H),1.41(m,1H),1.00(m,1H);HRMS (FAB) C1819N2+H:計算値 283.1610 実測値 283.1620.
さらに、0.099gの茶色油性物をより極性の低い鏡像異性体として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.35−7.32(m,2H),7.19−7.09(m,3H),6.68(d,J=7.6Hz,2H),3.89−3.83(m,1H),3.59−3.52(m,1H),3.16−3.10(m,1H),2.92−2.86(m,1H),2.80(m,1H),2.71−2.69(m,1H),2.19−2.15(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.67(m,1H),1.24(m,1H);IR (拡散反射) 3247,2938,2846,2752(b),1591,1500,1472,1439,1262,1247,1214,819,789,758(s),737cm−1.HRMS (FAB) C1819+H:計算値 283.1610 実測値 283.1623.
【1285】
実施例368:(5aR,10bS)−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレイン酸塩
【1286】
【化382】
Figure 2004509893
【1287】
(5aS,10bS)−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、表題の化合物を得た:MS (ESI+) m/z 333.2 (MH).
【1288】
実施例369:(5aR*,10bS)−10−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレイン酸塩
【1289】
【化383】
Figure 2004509893
【1290】
(5aS,10bS)−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、表題の化合物を得た:融点 142−146℃;IR (拡散反射) 3022,3002,2957,2833,1607,1586,1533,1508,1469,1453,1380,1366,1291,1237,864cm−1;MS (EI) m/z 308 (M),264,263,252,251,250,236,84,56,54; HRMS (FAB) C2024O+H 計算値 309.1967,実測値 309.1958.
【1291】
実施例370:(5aR,10bS)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1292】
【化384】
Figure 2004509893
【1293】
(5aS,10bS)−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、表題の化合物を得た:0.14g(66%),IR (ペースト) 3023,1597,1590,1578,1500,1442,1414,1272,1250,1233,1127,1046,787,754,745cm−1;MS (EI) m/z 308 (M),264,252,251,250,236,234,222,220,56;HRMS (FAB) C2024O+H 計算値 309.1967,実測値 309.1950.
【1294】
実施例371および372:(5aS,10bS)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよび(5aR,10bR)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1295】
【化385】
Figure 2004509893
【1296】
ラセミ体(5aR,10bS)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールをキラルクロマトグラフィー(2−6%MeOH/クロロホルム+1%水酸化アンモニウムで溶出)によって精製して、0.038gの透明油性物を得、それを微細半融ロートで濾過して、0.029gのベージュ色泡状物を得た:MS (EI) m/z 309 (MH);HPLCリテンションタイム100% 3.24分.
さらに、0.025gの透明油性物を得た:MS (EI) m/z 309 (MH):MS (EI) m/z 309 (MH);HPLCリテンションタイム100% 3.29分.
【1297】
実施例373:(5aR,10bS)−10−フェニル−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールマレイン酸塩
【1298】
【化386】
Figure 2004509893
【1299】
(5aS,10bS)−10−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、表題の化合物を得た:45mg(42%);IR (拡散反射) 3053,3028,1645,1638,1588,1569,1550,1532,1499,1474,1457,1366,865,762,704cm−1;MS (EI) m/z 264 (M),264,220,219,218,208,207,206,204,193,165;HRMS (FAB) C1820+H 計算値 265.1704,実測値 265.1697;元素分析 C1820・C:計算値 C,69.46;H,6.36;N,7.36,実測値:C,69.29;H,6.31;N,7.34.
【1300】
実施例374:(5aS,10bS)−10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1301】
【化387】
Figure 2004509893
【1302】
50mLの二口丸底フラスコ中で、10−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩をTFA(3mL)に溶解し、次いで、0℃に冷却した。MeOH中のシアノホウ水素化ナトリウム(0.084g、1.34mmol)の溶液を添加し、混合物を室温にて2時間攪拌した。水を添加し、引き続き、この混合物のpHが塩基性になるまで15%NaOHを添加し、次いで、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮して、0.21gの茶色油性物を得た。カラムクロマトグラフィー(2−6%MeOH/クロロホルムで溶出)によって、0.060g(74%)の表題の化合物を透明油性物として得た:MS (EI) m/z 300 (M),300,256,255,244,243,242,240,229,201,56;HRMS (FAB) 計算値 C1818+H 301.1516,実測値 301.1500.
【1303】
実施例375:(5aS,10bS)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1304】
【化388】
Figure 2004509893
【1305】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールについての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を76mg(61%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,1H),7.25(dd,J=7.4Hz,1.6Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.03−6.97(m,2H),6.65(d,J=7.5,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.26−4.20(m,1H),4.01−3.92(m,2H),3.75−3.70(m,1H),3.14−3.09(m,1H),2.79−2.76(m,1H),2.72−2.67(m,1H),2.47−2.44(m,1H),2.07−2.04(m,1H),1.97−1.89(m,1H),1.71−1.66(m,2H),1.59−1.56(m,1H),1.431.31(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2228O+H:計算値 337.2280 実測値 337.2274.
【1306】
実施例376および377:(5aS,10bS)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールおよび(5aR,10bR)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1307】
【化389】
Figure 2004509893
【1308】
上からのラセミ体(5aS,10bS)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールをキラルクロマトグラフィーによって分割して、0.020gの透明油性物をより極性の高い鏡像異性体として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,1H),7.24(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65(d,J=7.5,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.25−4.20(m,1H),4.01−3.92(m,2H),3.72(dt,J=9.7Hz,3.2Hz,1H),3.15−3.09(m,1H),2.81−2.76(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.47−2.44(m,1H),2.09−2.05(m,1H),1.98−1.92(m,1H),1.71−1.65(m,2H),1.59−1.55(m,1H),1.42−1.35(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2228O+H:計算値 337.2280 実測値 337.2293.
さらに、透明油性物(0.019 g)をより極性の低い鏡像異性体として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,1H),7.24(dd,J=7.4Hz,1.7Hz,1H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65(d,J=7.5,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.25−4.20(m,1H),4.01−3.92(m,2H),3.72(dt,J=9.7Hz,3.2Hz,1H),3.15−3.09(m,1H),2.81−2.76(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.47−2.44(m,1H),2.09−2.05(m,1H),1.98−1.92(m,1H),1.71−1.65(m,2H),1.59−1.55(m,1H),1.42−1.35(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H);HRMS (FAB) C2228O+H:計算値 337.2280 実測値 337.2279.
【1309】
実施例378:(5aS,10bS)−10−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1310】
【化390】
Figure 2004509893
【1311】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を17mg(23%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.33−7.26(m,2H),7.13−7.09(m,1H),7.04−6.95(m,2H),6.80−6.61(m,2H),4.29−4.23(m,2H),3.86−3.78(m,3H),3.153.09(m,1H),2.82−2.77(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.47−2.42(m,1H),2.122.05(m,1H),1.98−1.92(m,1H),1.60−1.56(m,1H),1.37−1.34(m,1H),1.23−1.19(m,1H),0.58−0.55(m,2H),0.28−0.25(m,2H);HRMS (FAB) C2226O+H:計算値 335.2123 実測値 335.2115.
【1312】
実施例379:(5aS,10bS)−10−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1313】
【化391】
Figure 2004509893
【1314】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を144mg(42%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.24(m,2H),7.11−7.07(m,1H),7.02−6.91(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.26−4.21(m,1H),4.00−3.90(m,2H),3.72(dt,J=9.6Hz,3.1Hz,1H),3.14−3.09(m,1H),2.81−2.76(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.09−2.04(m,1H),1.97−1.92(m,1H),1.73−1.68(m,2H),),1.59−1.56(m,1H),1.35−1.33(m,5H),0.90(t,J=6.9Hz,3H);HRMS (FAB) C2330O+H:計算値 351.2436 実測値 351.2428.
【1315】
実施例380:(5aS,10bS)−10−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1316】
【化392】
Figure 2004509893
【1317】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を136mg(41%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.34−7.30(m,2H),7.27−7.25(m,1H),7.10−7.07(m,1H),7.02−6.96(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.25−4.21(m,1H),4.00−3.90(m,2H),3.73(dt,J=9.6Hz,3.1Hz,1H),3.14−3.10(m,1H),2.81−2.68(m,2H),2.49−2.43(m,1H),2.09−2.04(m,1H),1.98−1.92(m,1H),1.72−1.66(m,2H),),1.59−1.55(m,1H),1.37−1.30 (m,7H),0.90(t,J=6.8Hz,3H);HRMS (FAB) C2432O+H:計算値 365.2592 実測値 365.2585.
【1318】
実施例381:(5aS,10bS)−10−(2−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1319】
【化393】
Figure 2004509893
【1320】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を124mg(59%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.32−7.26(m,2H),7.10−7.07(m,1H),7.04−6.97(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.38−4.33(m,1H),4.27−4.21(m,1H),3.80(dt,J=9.6Hz,3.3Hz,1H),3.14−3.08(m,1H),2.80−2.69(m,2H),2.49−2.44(m,1H),2.10−2.04(m,1H),1.97−1.92(m,1H),1.58−1.52(m,1H),1.39−1.32(m,1H),1.28(d,J=6.1Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H);HRMS (FAB) C2126O+H:計算値 323.2123 実測値 323.2136.
【1321】
実施例382:(5aS,10bS)−10−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1322】
【化394】
Figure 2004509893
【1323】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−l,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を255mg(64%)の茶色油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.35−7.23(m,2H),7.10−7.06(m,1H),7.03−6.89(m,2H),6.63−6.59(m,2H),4.75−4.70(m,1H),4.26−4.20(m,1H),3.76−3.70(m,1H),3.18−3.13(m,1H),2.79−2.72(m,2H),2.52−2.47(m,1H),2.11−2.08(m,1H),1.96−1.87(m,3H),1.75−1.69(m,3H),1.66−1.53(m,4H),1.39−1.30(m,1H);HRMS (FAB) C2328O+H:計算値 349.2280 実測値 349.2286.
【1324】
実施例383:(5aS,10bS)−10−[2−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1325】
【化395】
Figure 2004509893
【1326】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を125mg(51%)の透明油性物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.30−7.27(m,2H),7.10−7.06(m,1H),7.02−6.97(m,2H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),4.26−4.20(m,1H),4.19−4.09(m,1H),3.13−3.08(m,1H),2.81−2.76(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.49−2.43(m,1H),2.06−2.03(m,1H),1.97−1.89(m,2H),1.72(m,2H),1.59−1.48(m,3H),1.36−1.19(m,5H);HRMS (FAB) C2430O+H:計算値 363.2436 実測値 363.2421.
【1327】
実施例384:(5aS,10bS)−10−[2−(シクロブチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1328】
【化396】
Figure 2004509893
【1329】
(5aS,10bS)−10−(2−プロポキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製についての手順に準じ、重要でない変形を施して、表題の化合物を85mg(48%)の白色固形物として得た:H NMR (400MHz,CDCl) δ 7.30−7.26(m,2H),7.12−7.08(m,1H),7.02−6.98(m,1H),6.91−6.80(m,1H),6.65−6.60(m,1H),4.68−4.61(m,1H),4.28−4.22(m,1H),3.83−3.78(m,1H),3.14−3.08(m,1H),2.81−2.78(m,1H),2.73−2.68(m,1H),2.49−2.38(m,3H),2.17−2.03(m,2H),1.98−1.83(m,3H),1.70−1.57(m,2H),1.38−1.37(m,1H);HRMS (FAB) C2226O+H:計算値 335.2123 実測値 335.2121.
【1330】
実施例385:(5aS,10bS)−10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1331】
【化397】
Figure 2004509893
【1332】
NaCNBH(0.223g、3.54mmol)をCFCOH(6mL)中の10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.336g、1.13mmol)の溶液に添加し、それを氷浴中で冷却した。4時間攪拌した後、6N HCl(6mL)の添加によって、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を0.45時間還流した。混合物を冷却し、6N NaOH(25mL)の添加によって塩基性にした。塩基性混合物をCHCl(30mL)およびHO(5mL)と合わせ、次いで、層を分離した。水性層をCHClで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。その粗製生成物(0.78g)をクロマトグラフィー(SiO 35g、90:10:2 CHCl:CHOH:濃NHOHで溶出)に付して、10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.232g)を69%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.37,1.61,1.94,2.05,2.44,2.65−2.73,3.05,3.54,4.19,6.52,6.63,7.03−7.09,7.41 MS (ESI+) C1818 m/z 301.2 (M+H)
【1333】
実施例386:(5aS,10bS)−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1334】
【化398】
Figure 2004509893
【1335】
10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、88%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.30,1.52,1.94,2.06,2.40,2.65,2.68,3.07,3.67,4.19,6.53,6.62,7.06,7.38−7.49;MS (ESI+) C1919O m/z 349.1 (M+H)
【1336】
実施例387:(5aS,10bS)−10−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1337】
【化399】
Figure 2004509893
【1338】
10−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールを調製するために用いた手法に従って、67%収率で得た。H NMR (400MHz,CDOD) δ 1.25,1.37,1.53,1.63,1.90−2.07,2.37,2.59−2.74,3.07,3.14,3.35,3.64,4.10,4.21,6.43,6.51,6.61,6.62,7.01,7.02,7.33,7.44,7.54,7.64,7.79;MS (ESI+) C1919 m/z 333.2 (M+H)
【1339】
実施例388:(5aS,10bS)−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1340】
【化400】
Figure 2004509893
【1341】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(140mg)をTFA(3ml)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウムを分割して添加した(150 mg)。2時間攪拌した反応混合物を2N NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。生成物をEtOAcに溶解し、EtO中の1N HClを添加した。溶媒を蒸発させ、固形物をEtOAc/MeOHから再結晶して、表題の化合物を得た:H NMR (DMSO−d) δ 1.31,1.66,2.21,2.7,2.91,3.03,3.27,4.1−4.4,6.88,7.25,7.52.HRMS (FAB) C1821ClN (MH) 計算値 299.1315,実測値 299.1321.
【1342】
実施例389:(5aS,10bS)−10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸
【1343】
【化401】
Figure 2004509893
【1344】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸から出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (DMSO−d) δ 1.35,1.55,2.10,2.71,3.05,3.28,3.97,4.20,6.65,7.12,7.4−7.5,8.8.HRMS (FAB) C1821ClN (MH) 計算値 299.1315,実測値299.1306.
【1345】
実施例390:(5aS,10bS)−10−(2,4−ジクロロフェニル)−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1346】
【化402】
Figure 2004509893
【1347】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−(2,4−ジクロロフェニル)−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (CDOD) δ 1.47,1.55,2.20,2.66,2.90,3.19,3.52−3.63,4.13−4.21,6.44,6.50,6.93,7.15,7.25−7.42,7.57.HRMS (FAB) C2626Cl(MH) 計算値 453.1500,実測値 453.1520.
【1348】
調製例128
10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸ジ(tert−ブチル)の調製
ジオキサン(2.30ml)中の10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸1−tert−ブチル(300mg)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.24ml)およびBocO(755mg)を添加した。反応混合物を100℃にて16時間加熱し、ブライン中に注ぎ、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 1:15)によって精製して、表題の化合物を得た:H NMR (CDCl) δ 1.41,1.42,1.47,5.07,3.04−3.19,3.38,3.85,4.00,4.62,6.73,6.85,7.13,7.22−7.45,7.45,7.54,7.74.HRMS (FAB) C2834Cl (MH) 計算値 533.1974,実測値 533.1978.
【1349】
調製例129
9−クロロ−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸1−ジ(tert−ブチル)の調製
DMF(7.1ml)中の10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸ジ(tert−ブチル)(388mg)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(95mg)を添加した。反応混合物を48時間攪拌し、HO中に注ぎ、EtOで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン,1:15)によって精製して、表題の化合物を得た。H NMR (CDCl) δ 1.46,2.09,3.11,3.25,3.39,3.52,3.67,4.57,7.07,7.24,7.54,7.71.HRMS (FAB) C2833Cl(MH) 計算値 567.1584,実測値 567.1566
【1350】
実施例391:(5aS,10bS)−9−クロロ−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1351】
【化403】
Figure 2004509893
【1352】
CHCl(5ml)中の9−クロロ−10−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボン酸1−ジ(tert−ブチル)(145mg)の溶液に、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、2N NaOHでクエンチし、CHClで抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%NHOH入りのCHCl:MeOH,9:1)によって精製して、表題の化合物を得た:H NMR (CDOD) δ 1.31,1.43,2.05,2.67,2.88,3.24,3.46,4.25,6.60,7.11,7.28,7.45,7.59.HRMS (FAB) C1817Cl(MH) 計算値 367.0535,実測値 367.0525.
【1353】
実施例392:(5aS,10bS)−10−[3− (2−クロロフェノキシ)プロピル]1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1354】
【化404】
Figure 2004509893
【1355】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−[3−(2−クロロフェノキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (CDCl) δ 1.99−2.20,2.27,2.78,2.93−3.05,3.51,4.11,6.48,6.62,6.92,7.03,7.19,7.38,7.40.HRMS (FAB) C2125ClN(MH) 計算値 357.1733,実測値 357.1749.
【1356】
実施例393:(5aS,10bS)−10−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1357】
【化405】
Figure 2004509893
【1358】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (CDCl) δ 2.02,2.14,2.31,2.79,2.88,2.97,3.15,3.64,4.18,6.52,6.70,7.07,7.16,7.21,7.27,9.5−9.7.HRMS (FAB) C2024 (MH) 計算値 293.2018,実測値 293.2013.
【1359】
実施例394:(5aS,10bS)−10−[3−(2−ナフチルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1360】
【化406】
Figure 2004509893
【1361】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−[3−(2−ナフチルオキシ)プロピル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (CDCl) δ 1.89−2.08,2.22,2.77,2.91,3.07,3.26,3.51,3.67,4.14,6.47,6.64,7.05,7.12,7.16,7.19,7.35,7.45,7.47,7.78.HRMS (FAB) C2528O (MH) 計算値 373.2280,実測値 373.2288.
【1362】
実施例395:(5aS,10bS)−10−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1363】
【化407】
Figure 2004509893
【1364】
10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸の調製についての手順に準じ、重要でない変形を施し、10−(3−フェノキシプロピル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールから出発して、表題の化合物を調製した:H NMR (CDCl) δ 2.02−2.14,2.27,2.74,2.90−3.03,3.45,3.50,3.98,4.14,4.50,6.47,6.63,6.91,6.95,7.03,7.30.HRMS (FAB) C2126O (MH) 323.2123,実測値 323. 2104.
☆新免さん
【1365】
実施例396:(5aS,10bS)−N−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−アミン
【1366】
【化408】
Figure 2004509893
【1367】
(5aS,10bS)−10−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸塩の手法に従って、重要でない変形を施し、N−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−アミンで出発して表題の化合物を調製した:H NMR(DMSO−d)δ 1.68,1.77,1.93,2.58,2.73,2.95,5.62,6.20,6.77−6.82,6.86,6.94,7.14,7.37. HRMS(FAB) C18OClN(MH)として計算値 314.1424,実測値 314.1422.
【1368】
調製例130
10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製
9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの手法に従い,重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 MS(EI) m/z 265.0(MH).
【1369】
実施例397:(5aS,10bS)−10−ブロモ−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1370】
【化409】
Figure 2004509893
【1371】
(5aS,10bS)−9−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール二塩酸塩の手法に従って,重要でない変形を施し、表題の化合物を得た。 H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.87(m,1H),6.80(d,J=7.9Hz,1H),6.47(d,J=7.7Hz,1H),4.23(m,1H),3.92(bs,1H),3.50(m,1H),3.21(m,1H),3.08(dt,J=13.5,4.4Hz,1H),2.86(m,1H),2.78(dd,J=13.5,8.9Hz,1H),2.21(m,1H),2.07(m,2H),1.97(m,1H);IR(拡散反射) 2926,2908,2852,1602,1574,1451,1370,1291,1282,1260,1139,906,832,772,718cm−1;MS(EI) m/z 268,266(M),224,222,212,185,144,143,129,128; HRMS(FAB) C1215BrN+Hとして計算値 267.0497,実測値 267.0496.
【1372】
調製例131
(5aS,10bS)−tert−ブチル 10−ブロモ−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボキシレートの調製
BocO(2.7g、12mmol)をTHF(60mL)中の(5aS,10bS)−10−ブロモ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(2.8g、12mmol)の溶液に添加し、続いて、10% NaOH水溶液(15mL)を添加した。2時間後、反応物をHOで希釈し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。粗製のオレンジ色泡状物をヘプタン/EtOAc(4:1)でのカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)を介して精製して、2.6g(69%)の白色泡状物を得た:融点 123.5−124.5℃;H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.85(m,2H),6.50(d,J=7.4Hz,1H),4.16(m,1H),3.89(br s,1H),3.63(m,3H),3.37(m,2H),2.02(m,4H),1.47(s,9H);IR(拡散反射) 3335,2977,2929,1672,1602,1465,1421,1363,1322,1274,1246,1175,1115,981,755cm−1;MS(CI) m/z 367(MH),369,313,311,289,269,267,231,189,187;元素分析 C1723BrNとして計算値:C,55.59;H,6.31;N,7.63; 実測値:C,55.67;H,6.37;N,7.57.
【1373】
調製例132
(5aS,10bS)−ジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレートの調製
BocO(4.3g、20mmol)をTHF(40mL)中の(5aS,10bS)−tert−ブチル 10−ブロモ−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボキシレート(1.5g、4.0mmol)の溶液に添加し、続いて10% NaOH水溶液(10mL)を添加した。96時間後、反応物をHOで希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。粗製のオレンジ色の泡状物をヘプタン/EtOAc(95:5)でのカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)を介して精製して、2.6g(69%)の白色泡状物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.68(br s,1H),7.06(m,2H),4.56(m,1H),3.75(m,1H),3.46(m,4H),2.22(m,4H),1.56(s,9H),1.45(s,9H);IR(拡散反射) 2975,1694,1450,1423,1391,1366,1346,1324,1301,1275,1253,1242,1166,1148,775cm−1;MS(EI) m/z(M),312,310,223,221,211,210,209,208,130,56;元素分析 C2231BrNとして計算値:C,56.53;H,6.69;N,5.99; 実測値:C,56.82;H,6.72;N,5.91.
【1374】
実施例398−451
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成についての以下の一般的な手法を用いて、実施例402−455の化合物を調製した。適当なボロン酸(0.64mmol)を20mLのシンチレーション・バイアルに添加し、ジオキサン(1.1mL)中の(5aS,10bS)−ジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.21mmol)およびPd(PhP)Cl(15mg,0.021mmol)のストック溶液を添加した。次に、0.5mLの2M NaCO水溶液のストック溶液を各バイアルに添加した。窒素をバイアルに1分間ブローし、次いで、キャップし、Lab−Line オービット・シェーカー(orbit shaker)に取付けられたJ−KEM ヒーターブロックに入れ、100℃にて一晩振盪(300 RPM)した。サブセットの反応物をLC/MSによりモニターした。全ての出発の酸がこれらの反応において消費された後、MeOH(5mL)およびDowex 50WX2−400イオン交換樹脂(1.25g)を各バイアルに添加した。次いで、反応物を、生成物がLC/MSに基づき樹脂上に存在するまで60℃にて振盪(300 RPM)した。バイアルを室温まで冷却し、2×5mLのCHCl/MeOH(3:1)を用いて、シリンジ洗浄ステ−ション上のディスポーザブルのフリット・シリンジ容器に移した。次いで、樹脂を以下のもの:MeOH,CHClおよびMeOHの各々の10mLで濯いだ。次いで、シリンジ容器を真空マニホールドに移し、生成物を5×5mLのMeOH/NHOH(3:1)を用いて樹脂から40mL シンチレーション・バイアルへ溶出させた。2つの異なる方法を用いて、生成物を単離した。方法Aは、真空中で47℃にて一晩溶媒を除去することよりなる。方法Bは、真空中で47℃にて一晩の溶媒の除去に続いて、prep HPLCを介する精製を含む。
【1375】
実施例398:(5aS,10bS)−10−(1−ナフチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1376】
【化410】
Figure 2004509893
【1377】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 315.2(MH).
【1378】
実施例399:(5aS,10bS)−10−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1379】
【化411】
Figure 2004509893
【1380】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 283.2(MH).
【1381】
実施例400:(5aS,10bS)−10−(4−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1382】
【化412】
Figure 2004509893
【1383】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 279.2(MH).
【1384】
実施例401:(5aS,10bS)−10−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1385】
【化413】
Figure 2004509893
【1386】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 295.2(MH).
【1387】
実施例402:(5aS,10bS)−10−(3−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1388】
【化414】
Figure 2004509893
【1389】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 279.2(MH).
【1390】
実施例403:(5aS,10bS)−10−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1391】
【化415】
Figure 2004509893
【1392】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 317.2(MH).
【1393】
実施例404:(5aS,10bS)−10−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1394】
【化416】
Figure 2004509893
【1395】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 401.1(MH).
【1396】
実施例405:(5aS,10bS)−10−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1397】
【化417】
Figure 2004509893
【1398】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 333.1(MH).
【1399】
実施例406:(5aS,10bS)−10−(l,l’−ビフェニル−4−イル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1400】
【化418】
Figure 2004509893
【1401】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 341.2(MH).
【1402】
実施例407:(5aS,10bS)−10−(4−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1403】
【化419】
Figure 2004509893
【1404】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 357.2(MH).
【1405】
実施例408:(5aS,10bS)−10−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1406】
【化420】
Figure 2004509893
【1407】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 333.2(MH).
【1408】
実施例409:(5aS,10bS)−10−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1409】
【化421】
Figure 2004509893
【1410】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 295.2(MH).
【1411】
実施例410:(5aS,10bS)−10−(3,5−ジメチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1412】
【化422】
Figure 2004509893
【1413】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 293.2(MH).
【1414】
実施例411:(5aS,10bS)−10−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1415】
【化423】
Figure 2004509893
【1416】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 283.2(MH).
【1417】
実施例412:(5aS,10bS)−10−(2−ナフチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1418】
【化424】
Figure 2004509893
【1419】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 315.2(MH).
【1420】
実施例413:(5aS,10bS)−10−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1421】
【化425】
Figure 2004509893
【1422】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 333.2(MH).
【1423】
実施例414:(5aS,10bS)−10−(3−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1424】
【化426】
Figure 2004509893
【1425】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 309.2(MH).
【1426】
実施例415:(5aS,10bS)−10−(4−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1427】
【化427】
Figure 2004509893
【1428】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 309.2(MH).
【1429】
実施例416:(5aS,10bS)−10−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1430】
【化428】
Figure 2004509893
【1431】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 301.2(MH).
【1432】
実施例417:(5aS,10bS)−10−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1433】
【化429】
Figure 2004509893
【1434】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 293.2(MH).
【1435】
実施例418:(5aS,10bS)−10−(2−フェノキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1436】
【化430】
Figure 2004509893
【1437】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 357.2(MH).
【1438】
実施例419:(5aS,10bS)−10−(3,4−ジメチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1439】
【化431】
Figure 2004509893
【1440】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 293.2(MH).
【1441】
実施例420:(5aS,10bS)−10−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1442】
【化432】
Figure 2004509893
【1443】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 325.2(MH).
【1444】
実施例421:(5aS,10bS)−10−(4−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1445】
【化433】
Figure 2004509893
【1446】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 307.3(MH).
【1447】
実施例422:(5aS,10bS)−4−(1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−N,N−ジメチルアニリン
【1448】
【化434】
Figure 2004509893
【1449】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 308.2(MH).
【1450】
実施例423:(5aS,10bS)−10−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1451】
【化435】
Figure 2004509893
【1452】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 333.1(MH).
【1453】
実施例424:(5aS,10bS)−10−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1454】
【化436】
Figure 2004509893
【1455】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 349.2(MH).
【1456】
実施例425:(5aS,10bS)−1−[4−(1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェニル]エタノン
【1457】
【化437】
Figure 2004509893
【1458】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 307.2(MH).
【1459】
実施例426:(5aS,10bS)−1−[3−(1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)フェニル]エタノン
【1460】
【化438】
Figure 2004509893
【1461】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 307.2(MH).
【1462】
実施例427:(5aS,10bS)−10−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1463】
【化439】
Figure 2004509893
【1464】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 355.2(MH).
【1465】
実施例428:(5aS,10bS)−10−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1466】
【化440】
Figure 2004509893
【1467】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 333.1(MH).
【1468】
実施例429:(5aS,10bS)−10−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1469】
【化441】
Figure 2004509893
【1470】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 371.2(MH).
【1471】
実施例430:(5aS,10bS)−10−(2−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1472】
【化442】
Figure 2004509893
【1473】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 359.2(MH).
【1474】
実施例431:(5aS,10bS)−10−(1,1’−ビフェニル−3−イル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1475】
【化443】
Figure 2004509893
【1476】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 341.2(MH).
【1477】
実施例432:(5aS,10bS)−10−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1478】
【化444】
Figure 2004509893
【1479】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 337.3(MH).
【1480】
実施例433:(5aS,10bS)−10−[2−(メチルチオ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1481】
【化445】
Figure 2004509893
【1482】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 311.2(MH).
【1483】
実施例434:(5aS,10bS)−10−(2,5−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1484】
【化446】
Figure 2004509893
【1485】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 325.2(MH).
【1486】
実施例435:(5aS,10bS)−10−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1487】
【化447】
Figure 2004509893
【1488】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 329.2(MH).
【1489】
実施例436:(5aS,10bS)−3−(1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−10−イル)ベンゾニトリル
【1490】
【化448】
Figure 2004509893
【1491】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 290.2(MH).
【1492】
実施例437:(5aS,10bS)−10−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1493】
【化449】
Figure 2004509893
【1494】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 301.2(MH).
【1495】
実施例438:(5aS,10bS)−10−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1496】
【化450】
Figure 2004509893
【1497】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 349.2(MH).
【1498】
実施例439:(5aS,10bS)−10−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1499】
【化451】
Figure 2004509893
【1500】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 371.2(MH).
【1501】
実施例440:(5aS,10bS)−10−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1502】
【化452】
Figure 2004509893
【1503】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 301.1(MH).
【1504】
実施例441:(5aS,10bS)−10−(2,5−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1505】
【化453】
Figure 2004509893
【1506】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 333.1(MH).
【1507】
実施例442:(5aS,10bS)−10−(2,3−ジメチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1508】
【化454】
Figure 2004509893
【1509】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 293.3(MH).
【1510】
実施例443:(5aS,10bS)−10−(2,5−ジメチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1511】
【化455】
Figure 2004509893
【1512】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 293.2(MH).
【1513】
実施例444:(5aS,10bS)−10−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1514】
【化456】
Figure 2004509893
【1515】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 313.2(MH).
【1516】
実施例445:(5aS,10bS)−10−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1517】
【化457】
Figure 2004509893
【1518】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 297.2(MH).
【1519】
実施例446:(5aS,10bS)−10−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1520】
【化458】
Figure 2004509893
【1521】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 313.1(MH).
【1522】
実施例447:(5aS,10bS)−10−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1523】
【化459】
Figure 2004509893
【1524】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 329.2(MH).
【1525】
実施例448:(5aS,10bS)−10−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1526】
【化460】
Figure 2004509893
【1527】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Aを用いて、表題の化合物を得た。 MS(ESI+)m/z 313.2(MH).
【1528】
実施例449:(5aS,10bS)−10−(2−イソプロピルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1529】
【化461】
Figure 2004509893
【1530】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 307.3(MH).
【1531】
実施例450:(5aS,10bS)−10−(3−tert−ブチル−5−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1532】
【化462】
Figure 2004509893
【1533】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 335.3(MH).
【1534】
実施例451:(5aS,10bS)−10−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1535】
【化463】
Figure 2004509893
【1536】
10−アリール置換アゼピノインドリンの平行合成に関する一般的手法に従って、単離方法Bを用いて、表題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 297.2(MH).
【1537】
実施例452:(5aS,10bS)−10−(1−ベンゾフラン−2−イル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1538】
【化464】
Figure 2004509893
【1539】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、ベンゾ[b]フラン−2−ボロン酸(0.104g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。バイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、,MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65℃に加熱しつつ、250 RPMにて36時間攪拌した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノールで洗浄し、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.042g(65%)のベージュ色の固形物を得、それを塩化メチレンに溶解し、結晶化して、0.020gの表題化合物をベージュ色固形物として得た:MS(EI)m/z 304(M),302,260,259,258,247,246,207,195,153; H NMR(CDCl)δ 7.64(d,J=7Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.35−7.22(m,3H),7.15(t,J=8Hz,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),4.38−4.27(m,1H),4.16−4.06(m,1H),3.28−3.22(m,1H),3.17−3.11(m,1H),2.95−2.79(m,2H),2.38−2.26(m,1H),2.10−1.89(m,2H),1.81−1.72(m,1H)ppm.
【1540】
実施例453:(5aS,10bS)−10−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1541】
【化465】
Figure 2004509893
【1542】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、4−ジベンゾフランボロン酸(0.136g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。そのバイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65に加熱しつつ、250 RPMにて72時間攪拌した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノールで洗浄し、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.035g(47%)の白色固形物を得た:MS(EI)m/z 355(MH);HPLC rt=3.86分間(95%).
【1543】
実施例454:(5aS,10bS)−10−チエン−3−イル−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1544】
【化466】
Figure 2004509893
【1545】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.82g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。そのバイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、その混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩間攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65℃に加熱しつつ、250 RPMにて72時間攪拌した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノールで洗浄し、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.035g(60%)の茶色油性物を得た:MS(EI)m/z 271(MH);HPLC rt=2.78分間(100%).
【1546】
実施例455:(5aS,10bS)−10−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1547】
【化467】
Figure 2004509893
【1548】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、ベンゾチオフェン−2−ボロン酸(0.114g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。そのバイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、その混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65℃に加熱しつつ、250 RPMにて72時間攪拌した。その混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノール、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.040g(68%)の琥珀色の油性物を得た:MS(EI)m/z 321(MH); HPLC rt=3.68分間(100%).
【1549】
実施例456:(5aS,10bS)−10−キノリン−3−イル−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1550】
【化468】
Figure 2004509893
【1551】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、3−キニリンボロン酸(0.111g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。そのバイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、その混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65℃に加熱しつつ、250 RPMにて72時間攪拌した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノールで洗浄し、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.049g(73%)の琥珀色油性物を得た:MS(EI)m/z 316(MH); HPLC rt=2.67分間(85%)。
【1552】
実施例457:(5aS,10bS)−10−(3−フリル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
【1553】
【化469】
Figure 2004509893
【1554】
30−mLのシェーカー用バイアルをジ(tert−ブチル) 10−ブロモ−1,2,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3,6−ジカルボキシレート(0.10g、0.214mmol)、リン酸カリウム(0.068g、0.32mmol)、フラン−3−ボロン酸(0.072g、0.642mmol)、およびDMF(2mL)で充填した。そのバイアルをNでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.025g、0.02mmol)を添加し、その混合物を80℃に加熱しつつ、250 RPMにて一晩攪拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(3〜5mL)で洗浄し、スルホン酸樹脂(DOWEX 50W−X2,洗浄および乾燥済,4.8 meq/g乾燥重量)(1g)を添加した。次いで、バイアルをNでパージし、キャップし、65℃に加熱しつつ、250 RPMにて72時間攪拌した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、樹脂を1:1の塩化メチレン/メタノールで洗浄し、次いで、連続してMeOHおよびTHFで洗浄して、全ての過剰な試薬が樹脂から除去されることを確実にした(そのメタノールおよびTHF洗浄液は交互して膨潤させ、次いで縮めて、樹脂の内側から試薬を追い出すのを助けた)。次いで、樹脂はメタノール中の水酸化アンモニウム(4×2ml)およびTHF(2×2ml)で正確に秤量した丸底フラスコに洗浄した。濾液を濃縮して、0.038g(70%)のピンク色油性物を得た:MS(EI)m/z 255(MH);HPLC rt=2.51分間(100%)。
【1555】
実施例458:(5aS,10bS)−8,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1556】
【化470】
Figure 2004509893
【1557】
TFA(40mL)中の8,9−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(1.2g、3.1mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(10mL)中のNaCNBH(4.9g、77mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。添加が完了した後、その反応物を室温まで温め、次いで、50℃まで加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、50% NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その粗製の物質をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M,SIM)を介して精製して、粗製の固形物を得た。その塩酸塩を調製して、0.17g(14%)のタン色固形物を得た:融点 223.0−223.5℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.92(m,2H),7.26(m,3H),6.93(m,3H),6.75(s,1H),4.09(m,3H),3.65(m,2H),3.46(m,2H),3.08(m,3H),2.90(m,1H),2.23(m,1H),2.09(m,2H);13C NMR(400MHz,DMSO)δ 158.1,151.1,132.2,130.0,129.4,125.2,120.6,117.2,114.3,107.0,65.2,64.7,44.5,44.3,42.3,42.0,27.4,25.6;IR(拡散反射)2971,2950,2857,2840,2800,2750,2718,2684,2656,1595,1494,1467,1245,785,758cm−1;HRMS(FAB) C2022ClO+Hとして計算値 377.1187,実測値 377.1189;元素分析 C2022ClO・HCl:C,58.06;H,5.60;N,6.77; 実測値:C,57.81;H,5.65;N,6.71.
【1558】
実施例459:(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1559】
【化471】
Figure 2004509893
【1560】
TFA(8mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.24g、0.64mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(2mL)中のNaCNBH(1.0g、16mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。添加が完了した後、その反応物を室温まで温め、次いで、50℃まで加熱した。2.5時間後、その反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、50% NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その粗製の物質をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)でのカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)を介して精製して、0.43gの粗製固形物を得た。その塩酸塩を調製した後、それをさらにエーテルでトリチュレートして精製し、MeOH/EtOAcから再結晶させて、16g(59%)の白色固形物を得た:融点 141.6−143.0℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.79(br s,2H),7.28(m,3H),6.93(m,3H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),4.08(m,3H),3.65(m,2H),3.12(m,2H),3.00(m,1H),2.36(m,1H),2.17(m,1H),2.05(m,2H); 13C NMR(DMSO)δ 158.0,151.7,130.3,129.8,129.4,127.0,120.6,118.1,114.3,106.6,64.9,64.5,44.7,44.7,43.6,41.3,25.3,24.6;IR(拡散反射)2971,2950,2857,2840,2800,2750,2718,2684,2656,1595,1494,1467,1245,785,758cm−1;HRMS(FAB)C2022ClO+Hとして計算値 377.1187,実測値 377.1189;元素分析 C2022ClO・HClとして計算値:C,58.06;H,5.60;N,6.77; 実測値:C,57.81;H,5.65;N,6.71.
【1561】
調製例133
(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
BocO(0.59g、2.7mmol)をTHF(32mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.85g、2.3mmol)の溶液に添加し、続いて10% NaOH水溶液(8mL)を添加した。2時間後、反応物をHO(35mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物をヘプタン/EtOAc(4:1)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)を介して精製して、0.60gのラセミ体生成物を得、それを2つのエナンチオマーの分割に付した。
【1562】
調製例134
(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルおよび(5aR,10bR)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
ラセミ体(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルをChiralpak AD カラム(0.46×25cm; 0.5mL/分間;5% イソプロパノール/ヘプタン; 270 nm)で分割して、99% eeで17.99分間にて早期溶出したエナンチオマーおよび97% eeで25.16分間にて遅れて溶出したエナンチオマーを得た。
【1563】
実施例460:(−)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(cis環融合)
【1564】
【化472】
Figure 2004509893
【1565】
TFA(1.01mL、13mmol)を、早期溶出し、CHCl(7mL)に溶解した9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.31g、0.66mmol)の溶液に添加した。4時間後、反応物を10% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×25mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その塩酸塩を粗製物質のEtOAc/ヘプタンからの結晶化を介して調製し、次いで、さらに、MeOH/EtOAcからの再結晶により精製して18mg(7%,100% ee)の白色固形物を得た:融点 100.5−104.0℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.92(br s,2H),7.26(m,3H),6.92(m,3H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),4.08(m,3H),3.67(m,2H),3.07(m,3H),2.38(m,1H),2.20(m,1H),2.06(m,2H);IR(拡散反射)2954,2846,2778,2752,1594,1497,1460,1291,1273,1244,1226,811,803,752,695cm−1;MS(EI)m/z 376(M),321,320,319,242,240,228,226,77,56; HRMS(FAB) C2022ClO+Hとして計算値 377.1187,実測値 377.1179.
【1566】
実施例461:(+)−9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩(cis環融合)
【1567】
【化473】
Figure 2004509893
【1568】
TFA(0.85mL、11mmol)を、遅れて溶出し、CHCl(7mL)に溶解した9,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.26g、0.55mmol)の溶液に添加した。5時間後、反応物を10% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×25mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その塩酸塩を粗製物質のEtOAc/ヘプタンからの結晶化を介して調製し、次いで、さらに、MeOH/EtOAcからの再結晶により精製して、44mg(19%,96% ee)の白色固形物を得た:融点 110.5−117.0℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 9.10(br s,2H),7.27(m,3H),6.92(m,3H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),4.08(m,3H),3.63(m,2H),3.41(m,1H),3.27(m,1H),3.10(m,2H),3.00(m,1H),2.37(m,1H),2.22(m,1H),2.08(m,2H);IR(拡散反射)2955,2881,2850,2778,2745,1595,1497,1459,1291,1273,1244,1226,811,752,695cm−1;MS(EI)m/z 376(M),378,321,320,319,318,242,240,228,226; HRMS(FAB) C2022ClO+Hとして計算値 377.1187,実測値 377.1195.
【1569】
実施例462:(5aS,10bS)−7,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1570】
【化474】
Figure 2004509893
【1571】
TFA(12mL)中の10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.36g、0.96mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(3mL)中のNaCNBH(1.5g、24mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。添加が完了した後、その反応物を室温まで温め、次いで、50℃まで加熱した。3時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、50% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×30mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その塩酸塩を粗製の固形物から調製して、98mg(27%)の白色固形物を得た:融点 248.5−251.5℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.91(br s,2H),7.27(m,2H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),6.91(m,3H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),4.14(m,4H),3.76(m,1H),3.62(m,1H),3.10(m,2H),2.96(m,1H),2.36(m,1H),2.08(m,3H);13C NMR(400MHz,DMSO)δ 158.0,147.8,131.8,131.5,129.4,128.0,120.7,119.7,114.2,112.0,65.7,65.4,45.7,44.7,42.9,41.7,25.7,25.0;IR(拡散反射)2960,2800,2779,2741,2716,2694,2687,2660,1590,1465,1427,1246,1234,798,757cm−1;MS(CI)m/z 377(MH),380,379,378,377,343,223,121,96,61,52;%水(KF):0.11;元素分析 C2022ClO・HCl:C,58.06;H,5.60;N,6.77;Cl,25.70;実測値:C,57.84;H,5.64;N,6.73;実測値;Cl,25.07.
【1572】
実施例463:(5aS,10bS)−7,8−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1573】
【化475】
Figure 2004509893
【1574】
TFA(7.5mL)中の7,8−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.25g、0.67mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(2.5mL)中のNaCNBH(0.21g、3.3mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。2.5時間後、反応物を25% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×25mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製の物質をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)を介しての精製に続いて、塩酸塩を調製して、0.19mg(67%)の白色固形物を得た:融点 160.5−162.5℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.86(bs,1H),8.74(bs,1H),7.26(m,2H),7.01−6.86(m,5H),4.27−4.04(m,4H),3.84(td,J=10,4.3Hz,1H),3.66(m,1H),3.23−2.90(m,4H),2.25−1.91(m,4H);IR(拡散反射)2926,2908,2852,1602,1574,1451,1370,1291,1282,1260,1139,906,832,772,718cm−1;MS(EI)m/z 376(M),269,240,228,226,214,135,91,77,56,51;元素分析 C2022ClO・HCIとして計算値 :C,58.06;H,5.60;N,6.77; Cl,25.70; 実測値:C,57.76;H,5.96;N,6.59.
【1575】
実施例464:(5aS,10bS)−8,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール塩酸塩
【1576】
【化476】
Figure 2004509893
【1577】
TFA(8mL)中の8,10−ジクロロ−6−(2−フェノキシエチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール(0.20g、0.53mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(2mL)中のNaCNBH(0.84g、13mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。添加が完了した後、その反応物を室温まで温め、次いで、50℃まで加熱した。2.5時間後、反応物を室温まで冷却し、50% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×20mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製の物質をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)を介しての精製に続いて、塩酸塩を調製して、0.14mg(64%)のベージュ色固形物を得た:融点 133.5−135℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 8.89(bs,2H),7.29(dd,J=8.6,7.4Hz,2H),6.91(m,3H),6.68(d,J=1.7Hz,1H),6.65(d,J=1.7Hz,1H);4.18(m,1H),4.09(m,2H),3.67(m,2H),3.41(m,1H),3.23(m,1H),3.11(m,1H),2.98(m,1H),2.36(m,1H),2.17(m,1H),2.06(m,2H);IR(拡散反射)2926,2908,2852,1602,1574,1451,1370,1291,1282,1260,1139,906,832,772,718cm−1;MS(EI)m/z 390(M),321,319,283,242,240,228,226,77,65,56; HRMS(FAB) C2022ClO+Hとして計算値 377.1187,実測値 377.1188.
【1578】
調製例135
(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸エチルの調製
TFA(10.5mL、136mmol)をCHCl(70mL)中の9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、6.8mmol)の溶液に添加した。5時間後、その反応物を10% NaOH水溶液で塩基性とし、CHCl(3×50mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮して、2.4gの粗製の黄色油性物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.16(d,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.75(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.45(m,2H),3.10(t,J=5.1Hz,4H),2.87(m,2H),2.28(br s,1H)1.25(m,3H);IR(拡散反射)2979,2958,2939,2904,2837,2816,2797,2766,2644,1744,1449,1372,1279,1204,1160cm−1;MS(EI)m/z 340(M),305,300,298,270,226,224,154,149,127; HRMS(FAB) C16l8Cl+Hとして計算値 341.0823,実測値 341.0818.
【1579】
調製例136
(5aS,10bS)−エチル (9,10−ジクロロ−2,3,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセテートの調製
TFA(40mL)中の(5aS,10bS)−エチル(9,10−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)アセテート(2.2g、6.4mmol)の溶液を0℃まで冷却した。MeOH(10mL)中のNaCNBH(5.0g、80mmol)の新たな溶液を調製し、0℃にて滴下した。添加が完了した後、その反応物を室温まで温め、次いで、50℃まで加熱した。1.5時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、50% NaOH水溶液で塩基性とし、CHClで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮して、粗製の黄色泡状物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.90(br s,1H),7.18(m,1H),6.23(m,1H),4.20(m,3H),3.91(m,1H),3.67(m,2H),3.45(m,1H),3.25(m,1H),2.86(m,1H),2.30(m,5H),1.25(t,J=7.1Hz,3H);IR(拡散反射)2983,2959,2866,1739,1676,1595,1466,1429,1393,1373,1305,1277,1201,1140,799cm−1;MS(EI)m/z 342(M),287,286,285,284,228,226,214,212,56; HRMS(FAB) C1620Cl+Hとして計算値 343.0980,実測値 343.0970.
【1580】
調製例137
(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
BocO(1.8g、8.4mmol)をTHF(40mL)中の(5aS,10bS)−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)酢酸エチル(2.4g、7.0mmol)の溶液に添加し、続いて10% NaOH水溶液(10mL)を添加した。2時間後、反応物をHO(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、デカンテイションし、濃縮した。その粗製生成物をヘプタン/EtOAc(4:1)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)を介して精製して、1.2gの白色泡状物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),4.15(q,J=7.1Hz,3H),3.93(d,J=17.9Hz,1H),3.71(d,J=17.9Hz,1H),3.47(m,5H),2.14(m,1H),1.99(m,3H),1.46(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H);IR(拡散反射)1687,1505,1468,1414,1366,1296,1268,1248,1218,1169,1114,1105,865,827,746cm−1;MS(ESP)m/z 493(MH),516,515,366,364,265,253,138,94,91,85;元素分析 C252712FNとして計算値:C,60.86;H,5.51;N,5.68; 実測値:C,60.91;H,5.61;N,5.64.
【1581】
調製例138
[3−(tert−ブトキシカルボニル)(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸の調製
O(10mL)中のKOH(0.16g、2.8mmol)の溶液をTHF(15mL)中の(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−(2−エトキシ−2−オキシエチル)−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.96g、2.17mmol)に添加した。その混合物を60℃まで2時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、10% HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し,デカンテイションし、濃縮して、粗製の白色泡状物(0.90g)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=8.4Hz,1H),4.08(m,1H),3.93(d,J=18.3Hz,1H),3.76(d,J=18.3Hz,1H),3.47(m,SH),2.04(m,4H),1.44(s,9H); HRMS(FAB) C1924Cl+Hとして計算値 415.1191,実測値 415.1198.
【1582】
調製例139
(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−{2−[(2,3ジメチルフェニル)アミノ]−2−オキシエチル}−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチルの調製
EEDQ(0.57g、2.3mmol)および2,3−ジメチルアニリン(0.28g、2.3mmol)をTHF(20mL)中の[3−(tert−ブトキシカルボニル)(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−2,3,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル]酢酸(0.80g、1.9mmol)に添加した。反応物を50℃まで加熱し、6時間後室温まで冷却し、濃縮した。その粗製生成物をCHCl/MeOH(99:1)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40M)を介しての精製に続いて、EtOAc/ヘプタンから結晶化して、白色固形物を得た:融点 145.5−146.0℃; H NMR(CDCl,300MHz)δ 8.49(br s,1H),7.31(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.13(m,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),3.89(m,2H),3.78(m,2H),3.66(m,1H),3.58(m,1H),3.33(m,2H),2.34(m,1H),2.27(s,3H),2.17(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,2H),1.45(s,9H);IR(拡散反射)1692,1661,1596,1517,1499,1465,1428,1365,1329,1265,1252,1241,1177,1142,795cm−1;MS(EI)m/z 517(M),519,315,313,269,228,226,57,56,55;元素分析 C2733Clとして計算値:C,62.55;H,6.41;N,8.10; 実測値:C,62.53;H,6.43;N,8.08.
【1583】
実施例465:(5aS,10bS)−2−(9,10−ジクロロ−2,3,4,5,5a,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−6(1H)−イル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド塩酸塩
【1584】
【化477】
Figure 2004509893
【1585】
TFA(0.60mL、7.7mmol)をCHCl(7mL)中の(5aS,10bS)−9,10−ジクロロ−6−{2−[(2,3−ジメチルフェニル)アミノ]−2−オキシエチル}−1,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−3(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、0.39mmol)に添加した。反応物を2.5時間後に10% NaOH水溶液(5mL)でクエンチし、CHCl(3×25mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、デカンテイションし、濃縮した。その粗製の黄色泡状物(0.15g)をCHCl/MeOH/NHOH(976:21:3)のカラムクロマトグラフィー(Biotage,40S)を介して精製し、その塩酸塩を調製して、67mg(38%)のオフホワイトの固形物を得た:融点 238.5−241.0℃;H NMR(DMSO,300MHz)δ 9.60(s,1H),8.92(br s,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.13(m,1H),7.03(m,2H),6.54(d,J=8.7Hz,1H),4.24(m,1H),4.16(d,J=17.1Hz,1H),3.87(d,J=17.1Hz,1H),3.71(m,1H),3.35(m,2H),3.08(m,3H),2.34(m,1H),2.24(m,3H),2.12(m,5H);IR(拡散反射)2969,2955,2938,2823,2796,2772,2755,2727,1676,1527,1464,1285,1274,806,787cm−1;MS(EI)m/z 417(M),419,226,120,106,105,91,77,76,56;HRMS(FAB) C2225ClO+Hとして計算値 418.1453,実測値 418.1439.
【1586】
効力データ
また、5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニストの能力は、当該技術分野において知られているin vivoおよびin vitroアッセイ方法を用いて測定できる。本発明は、1以上の5−HT受容体サブタイプのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する式(I)で表される化合物を供する。本発明の化合物は5−HTリガンドであり、それは典型的には1μMの濃度にて1以上の5−HT受容体サブタイプから放射性標識試験リガンドの>50%を置換する。かかる置換を試験するのに用いた手法は当業者によく知られ、容易に利用可能であろう。例えば、L.W.Fitzgeraldら,Mol.Pharmacol,2000,57,1,75−81;およびD.B.Wainscottら,J.Pharmacol Exp Ther,1996,276,2,720−727を参照されたし。
【1587】
引用された全ての刊行物、特許および特許文書を、個々に出典明示して本明細書の一部とみなすごとく、出典明示して本明細書の一部とみなす。本発明は、種々の特定のおよび好ましい具体例および技術を言及して記載された。しかしながら、多数の変形および修飾を本発明の精神および範囲内に維持しつつ成し得ると理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1−32】図1−32は、本発明の化合物を調製するための反応スキームを図示する。

Claims (27)

  1. Figure 2004509893
    [式中:
    は水素、C1−8アルキルおよびC1−8ヒドロカルビレン Arよりなる群から選択され;
    各Rは、独立して、C1−8アルキルおよびOHよりなる群から選択され;
    は水素、C1−8アルキル、Ar、Het、RC(=O)−、ROC(=O)−、RNC(=O)−、RC(=S)−、RSC(=O)−、RNC(=S)−、RSO−、RNSO−、RS(=O)−、 RNS(=O)−、R1−8ヒドロカルビレン−またはR1−8ヒドロカルビレンC(=O)−であり;
    各Rは、独立して、Ar、C1−8アルキル、ArO−、C1−8アルコキシ、Het、ハロ、OH、CN、NO、CF、CFO、NR、N=CR、RS、C1−8ヒドロカルビレンAr、およびC1−8ヒドロカルビレンORよりなる群から選択され;
    各RおよびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、Ar、または−C1−8ヒドロカルビレンAr;あるいは、RおよびRはそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成し;
    各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、Ar、または−C1−8ヒドロカルビレンArであり;
    およびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;
    はAr、Het、RCO−、RC(=O)−、ROC(=O)−、RO−、R1−8アルキレンO−、RS−、RC(=S)−、RS(=O)−、RS(=O)−、RSC(=O)−、RC(=O)N(R)−、RC(=S)N(R)−、RN−、RNC(=O)−、RNC(=S)−、RNS(=O)−、RNSO−、RS(=O)N(R)−、RSON(R)−、またはRN(R)C(=O)N(R)−であり;
    各Arは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり;
    pは0、1、2、3、または4であり;および
    qは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
    ここに、R、R−R、R、RおよびRのいずれのArも、所望により、独立して、ハロ、CN、NO、OR、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、CF、OCF、SR、SO、NR、CONR、COR、R、およびC1−8ヒドロカルビレンRから選択される1またはそれを超える(例えば、1、2、3、4または5)置換基で置換されていてもよく;
    各Rは、独立して、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、シアノ、SR、またはC(=O)Rであり;
    各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;ここにRのいずれのArも、所望により、独立して、ハロ、CN、NO、OR、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、CF、OCF、SR、SO、NR、CONR、COR、R、およびC1−8ヒドロカルビレンRから選択される1またはそれを超える(例えば、1、2、3、4、または5)置換基で置換されていてもよく;
    各RおよびRは、独立して、水素、C1−8アルキル、Ar、C1−3ヒドロカルビレンAr、SOAr、SO1−4アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−8アルキル、およびHetよりなる群から選択され;および
    各Rは、独立して、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ハロC1−8アルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、または−C1−8ヒドロカルビレン(フェニル)であり;
    但し、
    (a)Rがメチルであり;かつ
    (b)Rが水素または−(CHNR(ここに、RおよびRは各々メチルである)である場合;
    pおよびqは各々0とならない]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩。
  2. が水素である請求項1記載の化合物。
  3. qが2、3または4である請求項1記載の化合物。
  4. qが1である請求項1記載の化合物。
  5. qが0である請求項1記載の化合物。
  6. が水素、C1−8アルキル、RNC(=O)CH−、RSC1−8アルキレンまたはアリールオキシ(CH−である請求項1記載の化合物。
  7. が水素である請求項1記載の化合物。
  8. がC1−8アルキル、RNC(=O)CH−またはアリールオキシ(CH−である請求項1記載の化合物。
  9. が:2−(3−メトキシフェノキシ)エチル、2−(3−ニトロフェノキシ)エチル、2−(3−イソプロピルフェノキシ) エチル、2−(4−ピリジルオキシ) エチル、3−フェノキシプロピル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、2−フェノキシエチル、N−(2,3−ジメチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−メシチルアミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(フェニル)アミノカルボニルメチル、N−(4−フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−ニトロフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(4−シアノフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3,5−ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2,4−ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル、2−アニリノエチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、2−(フェニルスルフィニル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−(4−クロロフェノキシ)エチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル、2−(フェニルチオ)エチル、2−アミノエチル、2−(アニリノカルボニルアミノ)−エチル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、2−(フェニルスルホニルアミノ)エチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルエチル、N−フェニルアミノカルボニルメチル、N−(2−ピリジル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(2,3−ジメチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノカルボニルメチル、3−エチルアニリノカルボニルメチル、3−イソプロピルアニリノカルボニルメチル、N−(3−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、3−フェニルプロピル、2−フェノキシエチル、2−(4−クロロフェノキシ) エチル、2−(4−フルオロフェノキシ) エチル、2−(5,7−ジブロモ−8−キノリニルオキシ) エチル、2−(8−キノリニルオキシ) エチル、2−(5−イソキノリニルオキシ) エチル、2−(5−キノリニルオキシ)エチル、2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ) エチル、2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ) エチル、2−(1H−インドール−4−イルオキシ) エチル、2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニルオキシ)エチル、2−(7−キノリニルオキシ) エチル、2−[ (5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ]エチル、N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)アミノカルボニルメチル、N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニルメチル、N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、N−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−4−イル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル、N−(3−ピリジル)アミノカルボニルメチル、N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノカルボニルメチル、または2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)エチルである請求項1記載の化合物。
  10. pが1、2または3である請求項1記載の化合物。
  11. pが0である請求項1記載の化合物。
  12. が、所望によりフェニルの2−位で置換されていてもよいフェニルである請求項1記載の化合物。
  13. が2−エトキシフェニルまたは2−クロロフェニルである請求項1記載の化合物。
  14. が式(I)の10−位で置換されたアリールである請求項1記載の化合物。
  15. が:5−ピリミジニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−n−ブチルオキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−ナフチル、4−ピリジニル、ブロモ、ベンズヒドリリデンアミノ、アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノ、フェノキシ、3−(フェノキシ)プロピル、3−(2−ナフチルオキシ)プロピル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)プロピル、3−(3−メトキシフェノキシ)プロピル、3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロフェノキシ)プロピル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(2−クロロフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−メチルフェノキシ)プロピル、3−(4−シアノフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−2−イルオキシ)プロピル、3−(2−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(2−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(2−エチルフェノキシ)プロピル、3−(2−イソプロピルフェノキシ)プロピル、3−(2−シアノフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロピル、3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(3−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(3−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(3−イソプロピルフェノキシ)プロピル、3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル、3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロピル、3−(3−エチルフェノキシ)プロピル、3−(3−tert−ブチルフェノキシ)プロピル、3−(ピリジン−4−イルオキシ)プロピル、3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル、3−[4−(ベンジルオキシ) フェノキシ]プロピル、3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル、3−(4−ヨードフェノキシ)プロピル、3−(4−エチルフェノキシ)プロピル、3−(4−tert−ブチルフェノキシ)プロピル、3−[4’−(ブロモ[1,1’−ビフェニル]−4−イル) オキシ]プロピル、3−(2,3−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジブロモフェノキシ)プロピル、3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)プロピル、3−(4−ヨード−2−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2−イソプロピル−5−メチルフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(2,6−ジメチルフェノキシ)プロピル、3−(2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)プロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−(2,3,6−トリメチルフェノキシ)プロピル、3−(メシチルオキシ)プロピル、3−(2,6−ジブロモ−4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)プロピル、3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)プロピル、3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)プロピル、3−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル、3−(3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル、3−(3,5−ジメトキシフェノキシ)プロピル、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルオキシ)プロピル、3−[(2,4−ジクロロ−1−ナフチル) オキシ]プロピル、3−[4−メトキシ−1−ナフチル) オキシ]プロピル、3−[4−クロロ−1−ナフチル)オキシ]プロピル、3−[1,6−ジブロモ−2−ナフチル)オキシ]プロピル、3−[1−ブロモ−2−ナフチル) オキシ]プロピル、3−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシ)プロピル、3−(5−イソキノリニルオキシ)プロピル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、フェニル、フェノキシ、4−ピリジニル、4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−[1,1’−ビフェニル]−2−イルオキシプロピル、クロロ、2,6−ジフルオロフェニル、ブロモ、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−プロポキシフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−(2,4−ジブロモフェノキシ)プロピル、3−(5−クロロ−8−キノリニルオキシ)プロピル、フルオロ、2,6−ジフルオロフェニル、4−メトキシ−2−メチルフェニル、または2,4−ジクロロフェニルである請求項1記載の化合物。
  16. が10−(2−エトキシフェニル)である請求項1記載の化合物。
  17. 式(II):
    Figure 2004509893
    [式中、pが0、1、2、または3であって;R、R、R、Arおよびqが請求項1の定義に同じである]
    で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩である請求項1記載の化合物。
  18. 式(III):
    Figure 2004509893
    [式中、Rおよびqが請求項1の定義に同じであり;RがHまたはC1−6アルキルであり、RがH、C1−6アルキル、C1−6アルキルS−、またはハロであって、R10がC1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩である請求項1記載の化合物。
  19. 化合物:(5aS,10bS)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aR,10bR)−10−(2−エトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aR,10bR)−10−(2−ブトキシフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−[2−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−[2−(シクロブチルオキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、(5aS,10bS)−10−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、または(5aS,10bS)−10−(2−クロロフェニル)−1,2,3,4,5,5a,6,10b−オクタヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;またはその医薬上許容される塩。
  20. 請求項1ないし19いずれか1項記載の化合物および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
  21. 請求項1ないし19いずれか1項記載の医薬上有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における中枢神経系の疾患または障害を治療する方法。
  22. 該疾患または障害が、不安症、鬱病、精神分裂症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満症、ストレスに関連する疾患、または薬物中止による禁断症状である請求項21記載の方法。
  23. 該疾患または障害が、不安症、鬱病、癲癇、偏頭痛、肥満症、ストレスに関連する疾患、または薬物中止による禁断症状である請求項21記載の方法。
  24. 医学的療法に使用するための請求項1ないし19いずれか1項記載の化合物。
  25. 中枢神経系の疾患を治療するのに有用な薬物を製造するための請求項1ないし19いずれか1項記載の化合物の使用。
  26. 該疾患または障害が不安症、鬱病、精神分裂症、癲癇、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、肥満症、ストレスに関連する疾患、または薬物中止による禁断症状である請求項25記載の方法。
  27. 該疾患または障害が、不安症、鬱病、癲癇、偏頭痛、肥満症、ストレスに関連する疾患、または薬物中止による禁断症状である請求項25記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502840A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 5−HT6リガンドとしてのテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体
JP2009523809A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 アサーシス, インク. セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用
JP2012507567A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド アゼピノ[4,5−b]インドール化合物およびその使用方法
JP2012532144A (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532619A (ja) * 2001-02-16 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞内シグナル伝達カスケードに関与する新規なヒト遺伝子ret16の同定およびクローニング
EP1281700A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-05 Resolution Research Nederland B.V. Manufacturing process for the preparation of alpha, alpha-branched alkane carboxylic acids providing esters with an improved softness
JP2005526691A (ja) * 2001-08-08 2005-09-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 治療剤1H−ピリド[4,3−b]インドール
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
NZ550891A (en) * 2004-06-30 2009-10-30 Athersys Inc Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2009035574A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Merck & Co., Inc. Method for measuring mitochondrial membrane potential in vertebrate cells
US7816435B2 (en) * 2007-10-31 2010-10-19 Momentive Performance Materials Inc. Halo-functional silane, process for its preparation, rubber composition containing same and articles manufactured therefrom
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
ES2523580T3 (es) 2008-01-11 2014-11-27 Albany Molecular Research, Inc. Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
JP2012504137A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 アボット・ラボラトリーズ インドール誘導体およびインドリン誘導体ならびにそれらの使用方法
CA2742320A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
WO2011103487A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011103430A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CA2827642A1 (en) * 2011-02-18 2012-11-15 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US20130178618A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-11 William Allen Boulanger Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same
WO2014031165A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
EP3525763A4 (en) 2016-10-12 2020-06-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. AMORPHE FIXED DISPERSIONS
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
BR112021003838A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
WO2020176599A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
CA3130767A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders
CN111053789A (zh) * 2019-11-26 2020-04-24 湖南营养树生物科技有限公司 调节免疫系统的方法和组合物
WO2023092045A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Terran Biosciences, Inc. Salt and solid forms of tabernanthalog
MX2024007221A (es) * 2021-12-15 2024-08-27 Delix Therapeutics Inc Psicoplastogenos sustituidos con fenoxi y benciloxi y sus usos.
WO2023212811A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Bright Minds Biosciences Inc. Azepinoindoles and methods of preparation thereof
US12116372B1 (en) 2023-12-14 2024-10-15 William Allen Boulanger Process for preparing methyl 3-bromo-2-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)propanoate

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6699E (fr) 1905-09-25 1907-01-31 Maurice Honore Firmin Muraire Machine à enfiler les cocons de vers à soie
DE1062840B (de) 1953-03-03 1959-08-06 Siemens Reiniger Werke Ag Eirichtung zur Sichtbarmachung usichtbarer, bzw. zur Verstaerkung sichtbarer,durch Korpuskular- oder Wellenstrahlung hervorgerufener Bilder, insbesondere fuer Roentgendurchleuchtungen
CH445508A (de) * 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
GR35044B (el) * 1966-05-10 1968-07-31 The Upjohn Company Μεθοδος παρασκευης οργανικων ενωσεων.
US3839357A (en) 1966-05-10 1974-10-01 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles
US3525750A (en) 1966-05-31 1970-08-25 Geigy Chem Corp 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
US3553232A (en) 1967-08-25 1971-01-05 Upjohn Co 4-(1,4,5,6-tetrahydroazepine(4,5-b)indole-3(2h)-yl)butyrophenones
US3622673A (en) 1968-11-14 1971-11-23 Upjohn Co 4-(1,4,5,6-TETRAHYDROZEPINO 4,5-b INDOL-3(2H)-YL-BUTYROPHENON COMPOSITIONS AND PROCESS OF TREATMENT MENTAL OR EMOTIONAL DISORDERS
US3652588A (en) 1969-10-23 1972-03-28 Upjohn Co 6-alkyl-1 2 3 4 5 6-hexahydroazepino(4 5-b)indoles
US3676558A (en) 1970-08-28 1972-07-11 Upjohn Co Anorexigenic compositions comprising 6-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino 4,5-indoles as active ingredient and process of treatment
US3776922A (en) 1972-03-24 1973-12-04 J Epstein Indole carboxaldehydes
EP0028381B1 (en) * 1979-11-02 1985-04-10 Sandoz Ag Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
CH649553A5 (de) 1982-05-06 1985-05-31 Sandoz Ag Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
JPS63163347A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Konica Corp 有機着色物質の光褪色防止方法
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
FR2663935A1 (fr) 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AR023574A1 (es) 1999-04-23 2002-09-04 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios
ES2223536T3 (es) 1999-06-15 2005-03-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
MY122278A (en) 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
WO2002004456A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Pharmacia & Upjohn Company SUBSTITUTED 2,3,7,8,9,10,11,12-OCTAHYDROAZEPINO[4,5-b]PYRANO[3,2-e]INDOLES

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502840A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 5−HT6リガンドとしてのテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体
JP2009523809A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 アサーシス, インク. セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用
JP2012507567A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド アゼピノ[4,5−b]インドール化合物およびその使用方法
JP2012532144A (ja) * 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用

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