JP2009523809A - セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用 - Google Patents
セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009523809A JP2009523809A JP2008551392A JP2008551392A JP2009523809A JP 2009523809 A JP2009523809 A JP 2009523809A JP 2008551392 A JP2008551392 A JP 2008551392A JP 2008551392 A JP2008551392 A JP 2008551392A JP 2009523809 A JP2009523809 A JP 2009523809A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- thieno
- tetrahydro
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Addiction (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
本発明は、次式の化合物および薬学的に許容されるこの塩を対象とする。
R1およびR2は、独立に、H、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ペルハロアルキル、C1−8アルキルペルハロアルキル、−CN、OR8、SR8、−SO2R10、−C(=O)R10、−C(=O)NR8R9、−NR8CO2R10、−SO2NR8R9、−NR8SO2R10、アリールまたはヘテロアリール、C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の炭素環または複素環を形成することができ;
R3は、H、C1−8アルキル、OR8、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
R3aは、HもしくはC1−8であり;またはR3およびR3aは、一緒になって−CH2CH2−であり;
R2およびR3は、一緒になってアルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の炭素環または複素環を形成し;
R4は、H、C1−8アルキルまたはOR8であり;
R4aは、H、C1−8アルキルであり;または、R4およびR4aは、一緒になって−CH2CH2−であり;
R5は、H、C1−8アルキル、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R5aは、Hまたは−C1−8アルキルであり;
R6は、H、−C1−8アルキル、C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、C1−9アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R6aは、Hまたは−C1−8アルキルであり;
R7は、H、−C1−8アルキル、および−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R8、R9は、独立に、H、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、5員から7員の複素環を形成し;
R10は、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R11は、H、−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、−SO2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、アリールおよびヘテロアリール、またはC1−8アルキルアリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択され;
R11およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、−C1−8アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の複素環を形成することができ;
R11およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、−C1−8アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の複素環を形成することができ;
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−C1−8アルキル、ハロゲン、CNおよびアルコキシから選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換されている。]
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。
2,2−ジメチル−1−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−ベンゼンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−エタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
(R,S)−3,3−ジメチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
3−ブロモ−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−エタンスルホニル−3,4−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−2,2−ジメチル−1−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;
1−(3−ブロモ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(R,S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−3H−1−チア−6−アザ−シクロペンタ[cd]アズレン;
(R,S)−2−ブロモ−3,3−ジメチル−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−3H−1−チア−6−アザ−シクロペンタ[cd]アズレン;
(R,S)−2−ブロモ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
4−メチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
3,3,4−トリメチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
2,2−ジメチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;および
1−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン。
以下の全般的な分析条件を実施例において使用した。HPLC分析および精製を、ウォーターズ(Waters)2525バイナリーグラジェントポンプ(binary gradient pump)、ウォーターズ2767サンプルマネージャー、ウォーターズ2487UVディテクター(detector)(220および254nM)、およびウォーターズマイクロマス(Micromass)ZQエレクトロスプレー質量分析計を使用して実施した。マイクロマスZQは、正および負イオン化(それぞれ、コーン電圧(cone voltage)=25および50)の両方に設定した。分析的HPLC分析は、以下のように実施した。
移動相:pH5.75の10mM 酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル
アセトニトリル:3.5分で10から75%、3.9分で75から99%、4.2分まで99%を維持、4.5分で99から10%、再平衡化。
ウォーターズエクステラプレップ(Prep)MS C18 50×19mm 5μmカラム
移動相:pH5.75の10mM 酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル
アセトニトリル:8分で10から99%、9分まで99%を維持、9.5分で99から10%、再平衡化。
2−チオフェン−2−イル−エチルアミン(21.0g、165mmol)を、DCM1リットル中で撹拌した。グリオキシル酸エチル(165mmol、トルエン中で50%)を加え、引き続いて50μL HOAcを加えた。反応物を、10分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(214mmol、45g)をゆっくりと加えた。15分後、HOAcを加え(214mmol)、反応物を20分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗物質をTHFおよび水(各500mL)に再溶解した。NaHCO3(42g、500mmol)を加え、引き続いてクロロギ酸エチル(21mL、214mmol)を加えた。飽和NaHCO3を、ガス発生が最少になるまで、反応物にゆっくりと加えた。終夜撹拌した後、反応物をEtOAc(400mL)で希釈した。生成物を、EtOAcに2回抽出し、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、暗色の油として副題生成物を得た。
ステップ(a)で得た粗物質(165mmol、約47g)を、EtOH(700mL)に溶解し、1M NaOH600mLで処理した。終夜撹拌した後、反応物をpH約1まで濃HClで酸性化した。粗反応物を、EtOAc(400mL)で希釈し、水で洗浄した。水をEtOAcで逆抽出した。混合した有機抽出液を、水で2回洗浄し、MgSO4により乾燥させた。トルエンからの2回の濃縮および蒸発により、固体として副題の生成物を得た。
ステップ(b)の生成物(約165mmol、約42g)を、DCM 1Lに溶解した。DMF(100uL)を加え、引き続いてゆっくりと塩化オキサリル(21.7mL、247mmol)を加えた。1時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し、粗物質をDCE(1L)に再溶解した。AlCl3(55g、410mmol)を、慎重に加え、反応物を室温で1/2時間撹拌した。粗反応物を、氷でクエンチし、水で3回洗浄し、MgSO4により乾燥させた。表題生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中で30%EtOAc)、白色の固体として副題化合物10.5gを得た。MS:ESI(ポジティブ):240(M+H)。
AlCl3(3.95g、29.7mmol)を、0℃で50mL DCMに加えた。ボラン−t−ブチルアミン複合体(5.2g、59.5mmol)を加え、引き続いてDCM(50mL)に溶解したステップ(c)の生成物(2.37g、9.9mmol)を加えた。反応物を、室温で2時間撹拌した後、別のAlCl33.95g(29.7mmol)を加えた。10分間撹拌した後、反応物を0.1M HCl(約50mL)で慎重にクエンチした。有機溶媒の濃縮後、粗反応混合物を、1M HClとEtOAc(それぞれ70mL)との間で分配した。水層を、EtOAcで1回逆抽出した。混合した有機層を、MgSO4により乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0から35%EtOAc)による精製後、副題生成物(1.45g)を得た。MS:ESI(ポジティブ):226(M+H)。
ステップ(d)の生成物(1.45g、6.44mmol)およびNaHCO3(3.2g、38.6mmol)を、60mLシクロヘキサン中で撹拌した。臭素(1.0mL、19.3mmol)を、ゆっくりと加え、反応物を遮光下において15分間撹拌した。反応物を5%Na2SO3でクエンチし、素早く15分間撹拌した。副題化合物をEtOAcに2回抽出した。MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物(2.6g)を黄色の油として得た。
ステップ(e)の生成物(1.3g、3.39mmol)を、1:1 HOAc:水(40mL)に溶解し、亜鉛末(Zn dust)(0.44g、6.79mmol)で処理し、1時間加熱還流した。反応物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物0.76gを得た。
ステップ(f)の生成物(375mg、1.23mmol)を、4mLジオキサンに溶解し、Me2Zn(トルエン中で2Mの1.25mL)およびPb(dppf)2Cl2で処理した。100℃まで3時間加熱した後、反応物を冷却し、水でクエンチし、シリカゲル(EtOAcにより洗浄)により濾過し、濃縮し、油として副題化合物337mgを得た。
ステップ(g)の生成物(337mg、1.4mmol)を、1:1 CHCl3:HOAcの10mLに溶解し、NBS(301mg、1.7mmol)で処理した。1/2時間撹拌した後、反応物をDCMに希釈し、水(50mL)および1M NaOH(2×50mL)で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物235gを得た。
ステップ(h)の生成物(60mg、0.19mmol)を、2mL THFに溶解し、−78℃まで冷却した。ブチルリチウム(1.6Mの0.15mL)を加え、反応物を5分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル(36uL、0.3mmol)を加え、反応物を室温まで昇温した。反応物を水(5mL)でクエンチし、生成物をDCMに2回抽出した。抽出物を、乾燥するまで濃縮し、1:1 EtOH:40%KOH(aq)の4mLで処理し、100℃まで14時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。生成物をDCM(2×5mL)に抽出した。抽出物を濃縮し、表題化合物を分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 3.38−3.31(m,4H)、3.23(t,J=5.1Hz,2H)、3.04(t,J=5.2Hz,2H)、2.30(s,3H)、1.32(s,9H);MS:ESI(陽イオン):252(M+H)。
実施例1、ステップ(e)の生成物(200mg、0.52mmol)を、5mL THFに溶解し、−78℃まで冷却し、BuLi(1.6Mの0.33mL)で処理した。−78℃で15分間撹拌した後、トリフルオロアセチル2,2,2−トリフルオロエタノール(132uL、0.68mmol)を加え、反応物を室温まで昇温させた。反応物を、水(50uL)でクエンチし、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物73mgを得た。
ステップ(a)の生成物(73mg、0.18mmol)を、3mL EtOH中で撹拌し、NaBH4(20mg、0.5mmol)で処理した。20分間撹拌した後、泡立ちが観察されなくなるまで、反応物をHOAcでクエンチした。反応物を水(5mL)で希釈し、粗生成物をDCM(3×5mL)に抽出した。混合した有機抽出液を濃縮し、残渣をHOAc(2mL)および濃HCl(1mL)に溶解した。SnCl2(225mg、1mmol)を加え、反応物を80℃まで2時間加熱した。粗反応物を水(10mL)で希釈し、生成物をDCM(3×5mL)に抽出した。混合した有機抽出液を、乾燥するまで濃縮し、さらなる精製なしに使用した。
ステップ(b)の生成物(0.18mmol)を、CHCl3(3mL)に溶解し、TMSI(1mmol、200uL)で処理した。70℃で1/2時間加熱した後、さらにTMSI200uLを加え、1/2時間加熱を続けた。反応物を冷却し、EtOHおよび水(それぞれ0.5mL)で慎重にクエンチした。反応物を1M NaOH(3mL)で希釈し、生成物をDCM(2×5mL)に抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣を分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 3.75(q,J=10.5Hz,2H)、3.43−3.34(m,4H)、3.26(t,J=5.4Hz,2H)、3.16(t,J=5.4Hz,2H)、3.16(t,J=5.4Hz,2H);MS:ESI(陽イオン):316、314(M+H)。
(スキーム2)
実施例1、ステップ(d)の生成物(410mg、1.82mmol)を、20mL DCEに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(510uL、3.64mmol)およびAlCl3(484mg、3.64mmol)で処理した。反応物を、50℃まで2時間加熱し、次いで冷却し、過剰量の水でクエンチした。生成物を、DCM(2×15mL)に抽出し、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、半固体物質として副題化合物360mgを得た。
臭化トリフェニルホスホニウム(393mg、1.1mmol)を、7mL THF中で撹拌した。KHMDS(199mg、1.0mmol)を加え、黄色い溶液を室温で30分間撹拌した。ステップ(a)の生成物(180mg、0.56mmol)を、7mL THFに溶解し、上記の反応物に加えた。溶液を、室温で1時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Hex中で30%EtOAc)により精製し、副題化合物100mgを得た。
ステップ(b)の生成物(40mg、0.12mmol)を、5mL EtOHに溶解し、10%Pd/C(ウエット(wet)、デグサ(Degussa)グレードE101)10mgで処理した。反応物を、水素雰囲気下で14時間素早く撹拌した。セライトによる濾過および濃縮により、副題化合物37mgを得た。
ステップ(c)の生成物(37mg、0.11mmol)を、1mL CHCl3に溶解し、TMSI(47uL、0.35mmol)で処理した。60℃まで2時間加熱した後、反応物を冷却および濃縮した。粗残渣を、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 6.86(s,1H)、3.80(七重線,J=7.9Hz,1H)、3.39−3.30(m,4H)、3.17(t,J=5.2Hz,2H)、3.05(t,J=5.2Hz,2H)、1.48(d,J=7.2Hz,3H);MS:ESI(陽イオン):250(M+H)。
実施例1、ステップ(d)の生成物(80mg、0.35mmol)を、1:1 CHCl3:HOAcの2mLに溶解し、NBS(62mg、0.35mmol)で処理した。15分後、反応物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcの最少量に溶解し、シリカゲルパッドにより濾過した。濾液を蒸発させ、副題化合物105mgを得た。
ステップ(a)の生成物(105mg、0.35mmol)を、1mL NMPに溶解し、NaSEt(59mg、0.7mmol)、KI(5mg、0.03mmol)およびCuO(14mg、0.18mmol)で処理した。反応物を、120℃まで24時間加熱した。さらにNaSEt(59mg、0.7mmol)、KI(5mg、0.03mmol)およびCuO(14mg、0.18mmol)を加え、24時間加熱を続けた。反応物を、水およびDCM(それぞれ約5mL)で希釈し、濾過により暗色の粉末状沈殿物を除去した。粗生成物を、DCM(3×5mL)に抽出し、約1mLに濃縮した。粗残渣を、DCM(2mL)で希釈し、Et3N(140uL、1.05mmol)およびクロロギ酸エチル(50uL、0.52mmol)で処理した。終夜撹拌した後、反応物をEtOAc(5mL)で希釈し、水で5回洗浄し、残留性NMPを除去した。有機溶液を濃縮し、副題化合物80mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(b)の生成物(80mg、0.28mmol)を、3mL HOAcに溶解し、H2O2(30%の300uL、約3mmol)で処理した。室温で3日間撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、水で4回洗浄した。有機抽出物を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物62mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(c)の生成物(21mg、0.066mmol)を、2mL EtOHに溶解し、40%KOH2mLで処理し、続いて密封容器内で100℃まで終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。表題化合物を、DCMに3回抽出し、分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 7.47(s,1H)、3.25(q,J=7.2Hz,2H)、3.24−3.01(m,8H)、1.28(t,J=7.2Hz,3H);MS:ESI(陽イオン):246(M+H)。
トリエチルホスホノアセテート(56mg、0.25mmol)および実施例4、ステップ(a)の生成物(40mg、0.12mmol)を、2mL THF中で撹拌した。反応物を、LiHMDS(1Mの0.2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を、5mLの水でクエンチし、生成物をDCM(2×5mL)に抽出し、MgSO4により乾燥させた。有機抽出物を、乾燥するまで濃縮し、残渣を5mL EtOHに溶解し、10%Pd/C(ウエット、デグサグレードE101)の約10mgで処理した。水素下で3日間撹拌した後、反応物を、セライトを通して濾過し、1M NaOH(1mL)で処理した。60℃で2時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、生成物をDCM(3×5mL)に抽出し、副題化合物45mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(a)の生成物(45mg、0.12mmol)を、DCE(2mL)に溶解し、塩化オキサリル(43uL、0.49mmol)および1滴のDMFで処理した。室温で5分間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、2mL DCMで溶解した。AlCl3(66mg、0.50mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、粗生成物をDCMに2回抽出し、暗色の油32mgを得て、この油をさらなる精製なしに使用した。副題化合物のエナンチオマーは、キラルテクノロジーズ(Chiral Technologies)(MeOH移動相)のChiralpak(登録商標)AD−RH(登録商標)20×250mmカラムを使用して分離し、エナンチオマー1(反応時間=9.8分)およびエナンチオマー2(反応時間=11.5分)を得ることができた。
ステップ(b)の生成物(ラセミ、32mg、0.10mmol)を、DCE(1mL)に溶解し、ZnI2(64mg、0.2mmol)およびNaCNBH3(44mg、0.7mmol)で処理した。終夜撹拌した後、濃いスラリーが形成した。反応物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。混合した濾液を、水(1×5mL)で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をCHCl3(2mL)に溶解し、TMSI(70uL、0.5mmol)で処理した。60℃まで1時間加熱した後、さらにTMSI50uLを加え、14時間加熱を続けた。反応物を冷却し、乾燥するまで濃縮し、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 4.02−3.97(m,1H)、3.40−3.33(m,4H)、3.18(t,J=5.2Hz,2H)、2.97(t,J=5.4Hz,2H)、2.83−2.65(m,3H)、2.57−2.47(m,1H);MS:ESI(陽イオン):262(M+H)。
DCM(3mL)を、−78℃まで冷却し、TiCl4(190uL、1.73mmol)で処理し、引き続いてMe2Zn(トルエン中で2Mの0.86mL)で処理した。暗赤色の懸濁液を、−78℃で15分間撹拌した後、実施例6、ステップ(b)の生成物(ラセミ、100mg、0.29mmol)をDCM(3mL)溶液として加えた。反応物を0℃まで昇温し、3時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ、生成物をDCM(2×10mL)に抽出した。有機抽出物をMgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物84mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップa)の生成物(37mg、0.10mmol)を、CHCl3(2mL)に溶解し、TMSI(1mmol、140uL)で処理した。60℃まで2時間加熱した後、反応物をMeOHでクエンチし、乾燥するまで濃縮した。分取HPLC−MSによる粗残渣の精製後、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 4.09−3.94(m,1H)、3.41−3.32(m,4H)、3.17(t,J=5.2Hz,2H)、3.08(t,J=5.2Hz,2H)、2.53(dd,J=9,13.5Hz,1H)、2.31(dd,J=6.6,13.8Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.31(s,3H);MS:ESI(陽イオン):290(M+H)。
DCM(2mL)を−78℃まで冷却し、TiCl4(82uL、0.75mmol)で処理し、引き続いてMe2Zn(2Mに対して370uL)で処理した。−78℃で15分間撹拌した後、実施例4、ステップ(a)の生成物(40mg、0.125mmol)を、DCM(3mL)溶液として加えた。反応物を、0℃まで1時間昇温し、次いで室温まで6時間昇温した。反応物を氷によりクエンチし、DCM(2×5mL)に抽出する。有機抽出物を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物34mgを得て、本化合物をさらなる精製なしに使用した。
b.)2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン:
ステップ(a)の生成物(34mg、0.1mmol)を、2mL CHCl3に溶解し、TMSI(140uL、1mmol)で処理した。60℃まで2時間加熱した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物を分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 6.91(s,1H)、3.39−3.32(m,4H)、3.21−3.17(m,2H)、3.09−3.05(m,2H)、1.55(s,6H);MS:ESI(陽イオン):264(M+H)。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(6.3g、17.6mmol)を、150mL THFに溶解し、0℃まで冷却した。KHMDS(3.2g、16.2mmol)を部分的に加え、反応物を1/2時間撹拌した。実施例1、ステップ(c)の生成物(3.0g、12.5mmol)を、THF(25mL)溶液として加えた。反応物を室温まで昇温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、表題生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0%から40%EtOAc)により精製し、副題化合物2.6gを得た。
ステップ(a)の生成物を、100mL EtOHに溶解し、10%Pd/C(ウエット、デグサタイプE101)0.5gで処理した。水素雰囲気下で14時間素早く撹拌した後、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮し、透明な油として副題化合物2.3gを得た。MS:ESI(ポジティブ):240(M+H)。
ステップ(b)の生成物(5.6mg、23.4mmol)を、250mL シクロヘキサンに溶解し、NaHCO3(11.8g、140mmol)で処理した。臭素(3.6mL、70.3mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で1/2時間撹拌した後、Na2SO3(5%水溶液180mL)でクエンチした。素早く15分間撹拌した後、EtOAcを加え(約100mL)、有機層を除去し、MgSO4により乾燥させ、副題化合物を得た。2種のエナンチオマーを、キラルテクノロジーズのChiralpak(登録商標)AD−RH(登録商標)20×250mmカラム(10mL/分のMeOH移動相)を使用して分離し、副題化合物のエナンチオマー1(反応時間=9.8分)およびエナンチオマー2(反応時間=11.4分)を得た。
ステップ(c)の生成物(エナンチオマー2、60mg、0.15mmol)を、2mL 乾性(dry)THFに溶解し、−78℃まで冷却した。ブチルリチウム(1.6Mの0.11mL)を加え、溶液を5分間撹拌し、次いでトリフルオロアセチル2,2,2−トリフルオロエタノール(50uL、0.24mmol)でクエンチした。室温まで昇温した後、反応物をシリカゲル(EtOAcで洗浄)のパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、副題化合物62mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(d)の生成物(62mg、0.15mmol)を、2mL EtOHに溶解し、NaBH4(0.6mmol)で処理した。15分後、反応物を泡立ちが消えるまでHOAcでクエンチし、水で希釈した。生成物を、DCM(2×5mL)に抽出し、MgSO4により乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、1:1 HOAc:濃HClの3mLに溶解し、SnCl2(225mg、1mmol)で処理した。反応物を、70℃まで1時間加熱し、次いで室温で3日間撹拌した。反応物を、EtOAc(10mL)で希釈し、水で2回、1M NaOHで2回洗浄した。有機溶液を、乾燥するまで濃縮し、副題化合物40mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
実施例2、ステップ(c)に記載の手順に従って、ステップ(e)の生成物(40mg、0.10mmol)を脱保護および精製した。1H NMR(CD3OD)δ 3.75(q,J=10.4Hz,2H)、3.63−3.55(m,3H)、3.42−3.31(m,2H)、3.24−3.15(m,2H)、1.35(d,J=7.2Hz,3H);MS:ESI(陽イオン):328、330(M+H)。
実施例9、ステップ(c)の生成物(エナンチオマー2、0.75g、1.9mmol)およびZn(0.25g、3.8mmol)を、水およびHOAc(それぞれ20mL)中で加熱還流した。1/2時間後、反応物を冷却し;EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、油として副題化合物490mgを得た。
ステップ(a)の生成物(150mg、0.47mmol)を、3mLジオキサンに溶解し、Me2Zn(トルエン中で2Mの0.47mL)およびPb(ddf)2Cl2(11mg、0.014mmol)で処理した。100℃まで3時間加熱した後、反応物を水でクエンチし、濾過した。濾液をEtOAcと水(それぞれ7mL)の間で分配した。有機層を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物92mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(b)の生成物(92mg、0.36mmol)を、1:1 HOAc/CHCl3の4mLに溶解し、NBS(67mg、0.38mmol)で処理した。1/2時間撹拌した後、反応物をEtOAc(70mL)で希釈し、水(3×30mL)および1M NaOH(2×30mL)で洗浄した。有機溶液を、MgSO4により乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)で精製し、副題化合物90mgを得た。
ステップ(c)の生成物(60mg、0.18mmol)を、2mL NMPに溶解し、NaSEt(45mg、0.54mmol)、KI(3mg、0.018mmol)およびCuO(7mg、0.09mmol)で処理した。120℃で2日間加熱した後、NaSEt(45mg、0.54mmol)、KI(3mg、0.018mmol)およびCuO(7mg、0.09mmol)の追加量を加え、3日間加熱し続けた。反応物をDCMおよび水(それぞれ2mL)で希釈した。得られた黒色の沈殿物を、濾過し、廃棄した。濾液を、真空下で蒸発乾固し、次いでDCM(4mL)で希釈し、Et3N(111uL、0.8mmol)およびクロロギ酸エチル(70uL、0.7mmol)で処理した。1/2時間撹拌した後、反応物をDCM(5mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄した。有機層の濃縮により、副題化合物の約55mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(d)の生成物(55mg、0.17mmol)を、2mL HOAcに溶解し、30%H2O2(220uL、2mmol)で処理した。70℃で1時間加熱した後、反応物を水(8mL)で希釈し、生成物をDCM(3×5mL)に抽出した。粗残渣を1:1 EtOH:40%KOH(aq)の4mLに溶解し、100℃まで14時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈した。反応物をDCM(2×5mL)に抽出し、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 3.64−3.19(m,7H)、3.25(q,J=7.5Hz,2H)、2.44(s,3H)、1.36(d,J=7.2Hz,3H)、1.27(t,J=7.4Hz,3H);MS:ESI(陽イオン):274(M+H)。
実施例9、ステップ(b)の生成物(ラセミ、80mg、0.35mmol)を、1:1 CHCl3/HOAcの2mLに溶解した。N−ブロモ−コハク酸アミド(62mg、0.35mmol)を加え、反応物を15分間撹拌した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油として副題化合物を得た。
ステップ(a)の生成物(55mg、0.17mmol)を、THF(2mL)に溶解し、−78℃まで冷却した。ブチルリチウム(1.6Mの0.16mL)を加え、反応物を15分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル(41uL、0.34mmol)でクエンチした後、反応物を室温まで昇温し、濃縮した。粗残渣を2mL EtOHに溶解し、40%KOH(aq)2mLで処理した。100℃まで終夜加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈した。反応物を、DCMに2回抽出し、表題化合物を分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 7.69(s,1H)、3.51−3.12(m,7H)、1.46(d,J=7.2H,3H)、1.36(s,9H);MS:ESI(陽イオン):252(M+H)。
実施例9、ステップ(c)の生成物(エナンチオマー2、200mg、0.50mmol)を、5mL THFに溶解し、−78℃まで冷却した。ブチルリチウム(1.6Mの0.31mL)を加え、反応物を15分間撹拌した。塩化トリメチルアセチル(90uL、0.75mmol)でクエンチした後、反応物を室温まで昇温し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、副題化合物170mgを得た。
b.)1−(3−ブロモ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン:
ステップ(a)の生成物(56mg、0.14)を、2mL CHCl3中で撹拌し、TMSI(57uL、0.42mmol)で処理した。70℃まで1時間加熱した後、さらにTMSI(0.42mmol)を加え、加熱を1時間続けた。反応物を冷却し、1M NaOHおよびCHCl3の間で分配した。有機層を濃縮し、HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 3.74−3.56(m,4H)、3.43−3.20(m,3H)、1.35(d,J=7.2Hz,3H)、1.30(s,9H);MS:ESI(陽イオン):330、332(M+H)。
THF(15mL)中の1.6M LHMDS溶液を、無水THF(100mL)中の実施例1、ステップ(c)の生成物(2.0g、8.37mmol)およびトリエチルホスホノアセテート(4mL、16.74mmol)に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでさらなるLHMDS溶液(1.6Mの3.2mL)およびトリエチルホスホノアセテート(800μL、3.3mmol)で処理した。3時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、DCMで希釈した。有機層をMgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。MS:ESI(ポジティブ):310(M+H)。
ステップ(a)の生成物(2.47g、8mmol)を、H2下(1気圧)のメタノール(8mL)中で10%Pd/C(ウエット、デグサグレードE101)2.0gと共に72時間撹拌した。反応物を、セライトで濾過し、乾燥するまで濃縮し、油として副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。MS:ESI(ポジティブ):312(M+H)。
ステップ(b)の生成物(2.47g、8mmol)を、周囲温度で、エタノール(60mL)および1M NaOH(30mL)中において終夜撹拌した。反応物を1M HClで酸性化し、DCMおよび水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、黄色の油として副題化合物2.13gを得た。MS:ESI(ポジティブ):284(M+H)。
塩化オキサリル(3mL、37.7mmol)およびDMFの触媒量を、ステップc)の生成物(2.13g、754mmol)のDCM(40mL)溶液に加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロエタン(100mL)に再溶解した。AlCl3(2.0g、15.1mmol)をこの溶液に加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を氷でクエンチし、DCMおよび水の間で分配した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前にクロマトグラフィー(EtOAc/Hex、1.02gを単離した)により精製した。MS:ESI(ポジティブ):266(M+H)。
AlCl3(627mg、4.72mmol)を、0℃でDCM(2mL)中のBH3tBuNH2(492mg、5.66mmol)に加えた。溶液を10分間撹拌し、次いでDCM(1mL)中の溶液として、ステップ(d)の生成物(250mg、0.943mmol)で処理した。室温まで昇温した後、反応物を0.1M HClで1滴ずつクエンチし、乾燥するまで濃縮した。反応物を1M HClで希釈し、EtOAcに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前に、クロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製した。MS:ESI(ポジティブ):252(M+H)。
副題化合物を、ステップ(e)の生成物を使用して実施例1、ステップ(h)の方法により調製し、精製なしに粗生成物の形態で使用した。
1.6M nBuLiのヘキサン(130μL)溶液を、−78℃でステップf)の生成物(69mg、0.208mmol)の無水THF(mL)溶液に加え、15分間撹拌した。トリフルオロ酢酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル(50μL、0.270mmol)を加え、反応物を周囲温度まで昇温した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、有機層を混合し、濃縮した。トリフルオロ酢酸無水物(750μL、5.36mmol)およびAlCl3(600mg、4.51mmol)を、粗生成物のジクロロエタン(10mL)溶液に加え、反応物を80℃まで終夜加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、DCMに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を精製なしに粗生成物の形態で使用した。MS:ESI(ポジティブ):348(M+H)。
NaBH4(15mg、0,208mmol)および酢酸の触媒量を、エタノール(3mL)中のステップ(g)(72mg、0.208mmol)の生成物に加え、反応物を周囲温度で20分間撹拌した。反応物を酢酸(1滴ずつ)でクエンチし、水およびDCMとの間で分配した。有機層を濃縮した。塩化スズ二水和物(187mg、0.832mmol)を、酢酸(2mL)中の粗生成物に加え、反応物を80℃まで2時間加熱した。さらにSnCl2を加え(150mg)、反応物をさらなる4時間加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、DCMに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
TMSI(45μL)を、DCM(2mL)中のステップ(h)の生成物に加え、遮光下で50℃まで2時間加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、メタノールでクエンチした。反応物を濃縮し、分取LCMSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ 3.58−3.71(m,2H)、3.51(q,J=10.8Hz,2H)、3.07−3.16(m,3H)、2.99−3.04(m,4H)、1.91−2.07(m,2H)。MS:ESI(陽イオン):262(M+H)。
2M Me2Znのトルエン(1mL)溶液を、−78℃でDCM中のTiCl4(380mg、2.02mmol)に加え、10分間撹拌した。実施例13、ステップ(d)の生成物(89mg、0.336mmol)を加え、反応物を0℃まで昇温し、冷温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMに抽出した。有機層を濃縮し、副題化合物を得て、この化合物を後のステップにおいて使用する前に、分取LCMSにより精製した。MS:ESI(ポジティブ):280(M+H)。
副題化合物を、ステップ(a)の生成物を使用して実施例5、ステップ(a)の方法により調製し、精製なしに粗生成物の形態で使用した。
表題化合物を、ステップ(b)の生成物を使用して実施例5、ステップ(d)に記載の方法により調製し、分取HPLC−MSにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 3.31−3.58(m,3H)、2.85−3.07(m,3H)、2.63(t,J=10.5Hz,1H)、2.24(dd,J=6.9Hz,J=12.3Hz,1H)、1.86−1.95(m,1H)、1.44(s,3H)1.26(s,3H)。MS:ESI(陽イオン):288(M+H)。
実施例1、ステップ(c)の生成物(1.06g、4.4mmol)を、20mL THFに溶解し、LHMDS(THF中で1Mの5.3mL)で処理した。室温で1時間撹拌した後、MeI(326uL、5.3mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をシリカゲル上へ蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で10%から30%EtOAc)により精製し、副題化合物175mgを得た。
ステップ(a)の生成物(75mg、0.30mmol)を、DCE(3mL)に溶解し、ZuI2(143mg、0.45mmol)で処理し、引き続きNaCNBH3(132mg、2.1mmol)で処理した。室温で3日間撹拌し、反応物を濾過し、濾液をDCMで洗浄し、廃棄した。有機洗浄液(organic wash)を混合し、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4により乾燥させた。濃縮により、副題化合物とケトン出発物質の一方の還元(mono−reduction)に相当するアルコールとの混合物22mgを得た。この混合物を、後のステップで直接使用した。
ステップ(b)の生成物(22mg、0.092mmol)を、1:1 HOAc:CHCl3の2mLに溶解し、NBS(25mg、0.14mmol)で処理した。1/2時間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、2mL EtOHおよび40%KOH2mLで処理した。100℃まで24時間加熱し、次いで120℃までさらに24時間加熱した後、反応物を冷却し、水で希釈し、DCMで3回抽出した。分取HPLC−MSによる精製により、表題化合物を得た。MS:ESI(ポジティブ):248(M+H)。
実施例9、ステップ(c)の生成物(エナンチオマー2、1.0g、2.51mmol)を100mL EtOHに溶解し、Pd/C(ウエット、デグサグレードE101)1gで処理し、H2の1気圧下で、2時間素早く撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、副題化合物600mgを得た。
ステップ(a)の生成物を、DCE(100mL)に溶解し、AlCl3(3.3g、25mmol)で処理し、引き続いてトリフルオロ酢酸無水物(3.5mL、25mmol)で処理した。80℃まで2時間加熱した後、さらなるAlCl3およびトリフルオロ酢酸無水物を加えた(それぞれ25mmol)。80℃で1時間撹拌した後、反応物を氷によりクエンチし、Et3Nを慎重に加えることにより塩基性にした。濃い沈殿物を濾過し、廃棄した。得られた混合物を、DCM(3×100mL)で抽出した。抽出物を約100mLまで濃縮した後、クロロギ酸エチルおよびDIEA(それぞれ0.5mL)を加えた。1/2時間撹拌した後、溶液を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/Hex)により精製し、副題化合物460mgを得た。
ステップ(b)の生成物(460mg、1.37mmol)を、25mL THFに溶解し、トリエチルホスホン酢酸塩(550uL、2.74mmol)およびLHMDS(THF中で1Mの2.2mL)で処理した。15分間撹拌した後、反応物を水(100mL)でクエンチし、生成物をDCM(2×50mL)に抽出した。抽出物をMgSO4により乾燥させ、濃縮した後、粗残渣をEtOH(50mL)に溶解し、300mg Pd/C(10%、ウエット、デグサグレードE101)で処理した。H2の1気圧の下、2時間撹拌した後、反応物を、セライトを通して濾過し、1M NaOH(10mL)で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応物を1M HClで酸性化し、生成物をDCM(2×25mL)に抽出した。抽出物を、MgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物0.5gを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。
ステップ(c)の生成物(500mg、1.3mmol)を、DCM(20mL)に溶解し、DMF(50uL)で処理し、引き続いて塩化オキサリル(240uL、1.45mmol)で処理した。1/2時間撹拌した後、塩化オキサリル(240uL)のさらなる量を加えた。さらに1時間撹拌した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をDCM(5mL)に再溶解した。AlCl3(360mg、2.7mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を氷水(10mL)でクエンチし、生成物をDCM/EtOH(4:1、2×30mL)に抽出した。抽出物をMgSO4により乾燥させ、濃縮し、副題化合物468mgを得て、この化合物をさらなる精製なしに使用した。ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィー(Hex中で25%から35%EtOAc)により分離し、ジアステレオマー1(上部スポット、最初の溶離生成物)およびジアステレオマー2(底部スポット、第2の溶離生成物)を得ることができた。
ステップ(d)の生成物(ジアステレオマーの混合物、234mg、1.54mmol)を5mL EtOHに溶解し、NaBH4(117mg、3.1mmol)で処理した。15分間撹拌した後、反応物をHOAcでクエンチし、水(10mL)で希釈した。生成物をDCM(2×25mL)に抽出し、抽出物を乾燥するまで濃縮した。粗残渣をHOAc(8mL)および濃HCl(4mL)に溶解し、SnCl2(1.4g、6.2mmol)で処理した。80℃まで1時間加熱した後、反応物を冷却し、水(15mL)で希釈した。生成物をDCM(3×25mL)に抽出し、抽出物をMgSO4により乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。ジアステレオマーを、HPLC(Novapak C−18、19×300mm、55% CH3CN/水、10mL/分)により分離し、ジアステレオマー1(rt=23.0分)およびジアステレオマー2(rt=24.2分)を得た(ジアステレオマーごとに約20mgを得た。)。
ステップ(e)の生成物(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2、別々に、20mg、0.06mmol)を、3mL CHCl3に溶解し、TMSI(40uL、0.29mmol)で処理した。70℃まで終夜加熱した後、反応物をMeOH(5mL)および1M NaOH(2mL)でクエンチした。表題化合物を、CHCl3(2×10mL)に抽出し、続いて分取HPLC−MSにより精製した。
ジアステレオマー1:1H NMR(CD3OD)δ 4.01−3.90(m,1H)、3.43−2.95(m,8H)、2.87−2.64(m,3H)、2.56−2.44(m,1H)、1.33−1.31(m,3H)。MS:ESI(陽イオン):276(M+H)。
ジアステレオマー2:1H NMR(CD3OD)δ 4.01−3.90(m,1H)、3.42−2.94(m,8H)、2.84−2.64(m,3H)、2.55−2.45(m,1H)、1.32−1.29(m,3H)。MS:ESI(陽イオン):276(M+H)。
ジアステレオマー1:1H NMR(CD3OD)δ 4.20−3.89(m,1H)、3.49−3.34(m,3H)、3.28−3.89(m,4H)、2.54(dd,J=9.3,13.8Hz,1H)、2.32(dd,J=5.4,13.5Hz,1H)、1.39(s,3H)、1.35(s,3H)、1.34(d,J=6.3Hz,3H)。MS:ESI(陽イオン):304(M+H)。
ジアステレオマー2:1H NMR(CD3OD)δ 3.98(六重線,J=8.1Hz,1H)、3.52−3.34(m,3H)、3.27−2.88(m,4H)、2.46(dd,J=8.4,13.2Hz,1H)、2.33(dd,J=6.0,13.5Hz,1H)、1.42(s,3H)、1.38−1.33(m,3H)、1.29(s,3H)。MS:ESI(陽イオン):304(M+H)。
1当初の「実施例」は実施例28となっていたが、これは、19の実施例しかないの
で、明らかな誤打である。実施例16であろうが、100%確信があるわけではない
。
実施例1、ステップ(d)の生成物(160mg、0.71mmol)のジクロロエタン(5ml)溶液を、0℃で、塩化トリメチルアセチル(0.17mL、1.42mmol)およびAlCl3(190mg、1.42mmol)で処理した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(30ml)を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。混合した有機抽出液を、鹹水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発させ、黄褐色の油を得た。未精製油(crude oil)を、シリカゲルクロマトグラフィー(Hex中で0%から50%EtOAc)により精製し、透明な油として副題化合物を得た(60mg、27%)。MS:ESI(ポジティブ):310(M+H)。
ステップa)の生成物(50mg、0.16mmol)のメタノール(5mL)溶液を、Ba(OH)2(200mg、1.2mmol)で処理した。反応混合物を、封管において30時間加熱し、次いで室温まで放冷させた。反応混合物を、真空中で濃縮し、1N HClを添加することにより中和した。この溶液の一定分量を、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得て、この化合物をこのHCl塩に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.62(br s,2H);7.81(s,1H);3.08−3.23(m,8H);1.30(s,9H);MS:ESI(陽イオン):238(M+H)。
5−10℃で、クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル(5.43ml、48.7mmol)を、2,3−ジクロロチオフェン(5g、32.6mmol)に加えた。ニトロメタン(13ml)に溶解したAlCl3(6.49g、48.7mmol)溶液を、内部反応温度が10℃を超えて上がらないように1滴ずつ加えた。1時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2(2×100ml)で抽出した。有機層を、10%NaHCO3(2×50ml)、水(1×50ml)および鹹水(1×50ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)および濃縮により、明るいオレンジ色の固体を得て、この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、副題化合物6.8g(82%)を得た。
ステップa)の生成物(23.0g、90.9mmol)のTHF(500ml)溶液を、60℃でNaBH(OAc)3(23.1g、109mmol)およびAcOH(250μl)で1時間処理した。反応物を、AcOH(8ml)でクエンチし、約250mlに濃縮した。内容物をH2O(400ml)で希釈し、CH2Cl2(1×400ml;1×100ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、副題化合物23gを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.91(s,1H);5.25(dd,J1=6Hz,J2=1Hz,1H);4.22−4.40(m,2H);3.52−3.60(br m,1H);1.33(t,J=7Hz,3H)。
ステップ(b)の生成物(12.2g、48.0mmol)のデカリン(145ml)溶液を、オルト酢酸トリメチル(24.5ml、192mmol)およびヘキサン酸(0.61ml)で処理した。フラスコにビグリュー(vigreux)カラムを備え付け、180℃まで加熱した。さらなるヘキサン酸(3ml)を、6時間かけて定期的に加え、反応物を終夜加熱した。反応物を、ロータバップ(rotavap)で濃縮し、残渣をMeOH(100ml×2)で抽出した。MeOH抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、副題化合物4.36g(29%)を得た。MS:ESI(ポジティブ):311、313(M+H)。
ステップ(c)の生成物(1.14g、3.66mmol)のMeOH(7ml)溶液(0℃)を、2M NaOH(3.8ml)で1滴ずつ処理した。反応物を、22℃まで昇温し、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を2M NaOH(50ml)に溶解し、エーテル(2×50ml)で抽出した。塩基性層を、0℃まで冷却し、6M HClでpH1まで酸性化した。酸性層をEtOAc(4×100ml)で逆抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。未精製の固体をヘキサンで摩砕し、濾過し、副題化合物2.75g(73%)を得た。MS:ESI(ネガティブ):267、269(M−H)。
ステップ(d)の生成物(2.5g、9.33mmol)のTHF(85ml)溶液を、0℃まで冷却し、1M BH3−THF溶液(46.6ml、46.6mmol)を、1滴ずつ10分かけて加え、添加完了後、さらに20分間撹拌した。反応物を22℃まで昇温し、2時間撹拌した。反応物を氷冷飽和NaHCO3(150ml)に注ぎ、EtOAcで抽出した。粗生成物を、シリカゲルのプラグを通し、EtOAcで洗浄した。溶離剤の濃縮により、副題化合物1.99g(88%)を得た。
ステップ(e)の生成物(1.99g、8.25mmol)のCH2Cl2(41ml)溶液を、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.4ml、24.7mmol)で処理し、引き続いて塩化メタンスルホニル(1.4ml、18.1mmol)を10分間かけて1滴ずつ加えた。45分後、粗反応物をCH2Cl2(100ml)で希釈し、氷水(25ml)、10%クエン酸(2×25ml)、飽和NaHCO3(2×25ml)および鹹水(1×25ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、20mlまで濃縮し、無水ジオキサン(76ml)で希釈した。この混合物を、残留しているCH2Cl2を除去するために濃縮し、得られたジオキサン溶液を次の反応に進めた。
ステップ(f)で生成したビスメシレートジオキサン溶液を、滴下漏斗および冷却器を備え付けた3首反応フラスコに移した。無水炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)を加え、内容物を加熱還流した。次に、ベンジルアミン(2.71g、25.3mmol)の無水ジオキサン(27ml)溶液を、45分間かけて1滴ずつ加え、加熱を16時間続けた。塩を濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、副題化合物1.43g(62%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.20−7.40(m,5H);3.73(s,2H);2.68−2.89(m,8H);MS:ESI(陽イオン):312、314(M+H)。
無水THF(5ml)中のステップ(g)の生成物(109mg、0.35mmol)を、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却し、ヘキサン(0.25ml)中の1.6M n−ブチルリチウムで処理した。反応混合物を、−78℃で5分間撹拌し、引き続いて塩化トリメチルアセチル(0.22ml、1.75mmol)を加えた。−78℃でさらに10分後、反応混合物を室温まで昇温させた。反応物を飽和NaHCO3(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。混合した有機抽出液を、鹹水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させ、オレンジ色の油として副題化合物を得て、この化合物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。MS:ESI(ポジティブ):362、364(M+H)。
ステップ(h)の生成物(推定0.35mmol)の無水ジクロロエタン(2ml)溶液を、0℃まで冷却し、K2CO3(約50mg)および1−クロロエチルクロロギ酸エステル(0.38ml、3.5mmol)で処理した。反応物を18時間で22℃まで昇温させた。反応物を、CH2Cl2(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×50ml)、鹹水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させ、油残渣を得て、この残渣を無水MeOH(10ml)に溶解し、1.5時間還流した。MeOHを真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。一部の粗生成物を、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.25(br s,1H);3.05−3.19(m,8H);1.34(s,9H);MS:ESI(陽イオン):272、274(M+H)。
ヒト5HT2c受容体を発現するHEK293EBNA(VNVアイソフォーム)(Burnsら、NATURE 387:30308、1997 Fitzgeraldら、NEUROPSYCHO−PHARMACOLOGY 21:825−905、1999)を、5%CO2雰囲気において、37℃で10%透析済FBS、9μg/mlブラストサイジンを含むDMEM中で増殖させた。
ヒト5HT2c受容体を発現するHEK293EBNA細胞(2×104/ウェル)を、ブラック384−ウェルコラーゲンコートプレートに播種し、5%CO2/95%雰囲気において37℃で終夜インキュベートした。媒質を除去した後、細胞を、製造者の説明書に従って、カルシウム3色素(Molecular Device、カリフォルニア州)、2.5mM プロベネシドおよび0.08%プルロニック酸(pluronic acid)を含むHBSS緩衝液(137mM NaCl、5.4mM KCl、5.5mMグルコース、20mMヘペス、pH7.5、2.1mM MgCl2、0.3mM CaCl2、0.02mM MgSO4、3.0mM NaHCO3および0.64mM KH2PO4)で60分間処理した。化合物を、CsClリンゲル(Ringers)緩衝液(58.3mM CsCl、5.4mM KCl、5.5mMグルコース、20mMヘペス、pH7.5、2.1mM MgCl2、1.2mM CaCl2)で希釈した。5HTは、陽性対照として使用した。リガンド誘発カルシウム遊離および結果として生じる蛍光を、蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader;FLIPR、Molecular Device、カリフォルニア州)で測定した。
すべてのデータは、プリズム(Prism)4.0ソフトウェアを使用して、非線形最小二乗カーブフィッティング(nonlinear least square curve fitting)により解析した。FLIPRにおけるカルシウム誘発の蛍光のアゴニスト刺激を、方程式Y=底部+(上部−底部)/(1+10^((LogEC50−X)))(Xは、化合物の濃度の対数であり、Yは、蛍光反応である。)を使用して、シグモイド用量反応に適合させた。
Claims (7)
- 次式の化合物および薬学的に許容されるこの塩
R1およびR2は、独立に、H、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、ペルハロアルキル、C1−8アルキルペルハロアルキル、−CN、OR8、SR8、−SO2R10、−C(=O)R10、−C(=O)NR8R9、−NR8CO2R10、−SO2NR8R9、−NR8SO2R10、アリールまたはヘテロアリール、C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の炭素環または複素環を形成することができ;
R3は、H、C1−8アルキル、OR8、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され;
R3aは、HもしくはC1−8であり;またはR3およびR3aは、一緒になって−CH2CH2−であり;
R2およびR3は、一緒になってアルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の炭素環または複素環を形成し;
R4は、H、C1−8アルキルまたはOR8であり;
R4aは、H、C1−8アルキルであり;またはR4およびR4aは、一緒になって−CH2CH2−であり;
R5は、H、−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R5aは、Hまたは−C1−8アルキルであり;
R6は、H、−C1−8アルキル、C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、C1−9アルキルアリールまたはヘテロアリール、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R6aは、Hまたは−C1−8アルキルであり;
R7は、H、−C1−8アルキル、および−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R8、R9は、独立に、H、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、5員から7員の複素環を形成し;
R10は、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキルアリールまたはヘテロアリール、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、および−C1−8アルキル−O−アリールまたはヘテロアリールから成る群から選択され;
R11は、H、−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、−SO2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、アリールおよびヘテロアリール、またはC1−8アルキルアリールもしくはヘテロアリールから成る群から選択され;
R11およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、−C1−8アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の複素環を形成することができ;
R11およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、−C1−8アルキル、CF3および−OR8から選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換された5員から7員の複素環を形成することができ;
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、−C1−8アルキル、ハロゲン、CNおよびアルコキシから選択された最高で2つまでの置換基で場合によって置換されている。]。 - XがSである、請求項1に記載の化合物。
- XがSであり、R1がC(=O)R10であり、R2がC1−8アルキルであり、R3、R3a、R4、R4a、R5およびR5aがHである、請求項1に記載の化合物。
- XがSであり、R1がC1−8アルキルパーハロアルキルであり、R2がBrである、請求項1に記載の化合物。
- 以下から成る群から選択された、請求項1に記載の化合物
2,2−ジメチル−1−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−ベンゼンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−エタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
(R,S)−3,3−ジメチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
3−ブロモ−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
2−エタンスルホニル−3,4−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
(R,S)−2,2−ジメチル−1−(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;
1−(3−ブロモ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
(R,S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−3H−1−チア−6−アザ−シクロペンタ[cd]アズレン;
(R,S)−2−ブロモ−3,3−ジメチル−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−3H−1−チア−6−アザ−シクロペンタ[cd]アズレン;
(R,S)−2−ブロモ−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン;
4−メチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
3,3,4−トリメチル−1−トリフルオロメチル−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−9−チア−6−アザ−シクロペンタ[a]アズレン;
2,2−ジメチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−プロパン−1−オン;および
1−(3−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする患者に請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の有効量を投与することを含む、5−HT2c機能の調節が望まれる患者における疾患、障害および/または状態を治療する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76024006P | 2006-01-19 | 2006-01-19 | |
US60/760,240 | 2006-01-19 | ||
PCT/US2007/001345 WO2007084622A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-01-17 | Thiophenyl and pyrrolyl azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009523809A true JP2009523809A (ja) | 2009-06-25 |
JP5188986B2 JP5188986B2 (ja) | 2013-04-24 |
Family
ID=38288237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008551392A Expired - Fee Related JP5188986B2 (ja) | 2006-01-19 | 2007-01-17 | セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7893051B2 (ja) |
EP (1) | EP1981337B1 (ja) |
JP (1) | JP5188986B2 (ja) |
KR (2) | KR20080107375A (ja) |
CN (1) | CN101404882A (ja) |
AR (1) | AR059076A1 (ja) |
AU (1) | AU2007207508B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0707183A2 (ja) |
CA (1) | CA2636992C (ja) |
IL (1) | IL192744A0 (ja) |
MX (1) | MX2008009178A (ja) |
NO (1) | NO20083481L (ja) |
NZ (1) | NZ569554A (ja) |
RU (1) | RU2434872C2 (ja) |
TW (1) | TWI402272B (ja) |
WO (1) | WO2007084622A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200805915B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013133325A1 (ja) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | 武田薬品工業株式会社 | 三環性化合物 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
US8217183B2 (en) * | 2010-05-18 | 2012-07-10 | Corning Incorporated | Methods of making fused thiophenes |
WO2012030953A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2014159067A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652588A (en) * | 1969-10-23 | 1972-03-28 | Upjohn Co | 6-alkyl-1 2 3 4 5 6-hexahydroazepino(4 5-b)indoles |
JPS57150687A (en) * | 1981-02-18 | 1982-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Novel azepine derivative |
JPS58203993A (ja) * | 1982-05-06 | 1983-11-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規アゼピノインド−ル、その製造法およびそれからなる医薬 |
EP0324610A2 (en) * | 1988-01-15 | 1989-07-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[2,3-d]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0488663A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Lilly Industries Limited | Pyrrolo[2,3-d]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002024701A2 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted azepino[4,5b)indole derivatives |
US6407092B1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclic azepinoindole compounds |
JP2002543080A (ja) * | 1999-04-23 | 2002-12-17 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 5−ht受容体リガンドとしての四環系アゼピノインドール化合物 |
JP2003502330A (ja) * | 1999-06-15 | 2003-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | 置換複素環縮合ガンマーカルボリン |
WO2005040169A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
WO2006004931A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Athersys, Inc. | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3230696A1 (de) | 1982-08-18 | 1984-02-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
CA2104371A1 (en) | 1991-12-26 | 1993-06-27 | Tohru Nakao | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
US5532240A (en) | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
EP0785939A1 (en) | 1994-10-11 | 1997-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted heterobicyclic alkyl amines and their use as squalene oxide cyclase inhibitors |
ATE297734T1 (de) * | 2000-12-22 | 2005-07-15 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro-(benzo- oder thieno-)azepin-pyrazin und triazinderivative als mglur 1 antagonisten |
DE60325985D1 (de) | 2002-09-12 | 2009-03-12 | Merck & Co Inc | Substituierte bizyklische thiophen-derivate, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
CN1805938B (zh) | 2003-06-17 | 2010-06-16 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
ES2571220T3 (es) | 2003-06-17 | 2016-05-24 | Arena Pharm Inc | Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina |
US20070275949A1 (en) | 2003-10-22 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases |
WO2005042491A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
-
2007
- 2007-01-17 MX MX2008009178A patent/MX2008009178A/es active IP Right Grant
- 2007-01-17 AU AU2007207508A patent/AU2007207508B2/en not_active Ceased
- 2007-01-17 NZ NZ569554A patent/NZ569554A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-01-17 EP EP07718077.6A patent/EP1981337B1/en not_active Not-in-force
- 2007-01-17 CA CA2636992A patent/CA2636992C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-17 WO PCT/US2007/001345 patent/WO2007084622A2/en active Application Filing
- 2007-01-17 KR KR1020087020239A patent/KR20080107375A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-01-17 CN CNA2007800097927A patent/CN101404882A/zh active Pending
- 2007-01-17 JP JP2008551392A patent/JP5188986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-17 US US11/654,979 patent/US7893051B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-17 KR KR1020147012091A patent/KR101503681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-01-17 BR BRPI0707183-3A patent/BRPI0707183A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-17 RU RU2008133980/04A patent/RU2434872C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-18 AR ARP070100226A patent/AR059076A1/es unknown
- 2007-01-19 TW TW096102154A patent/TWI402272B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-07 ZA ZA200805915A patent/ZA200805915B/xx unknown
- 2008-07-10 IL IL192744A patent/IL192744A0/en unknown
- 2008-08-12 NO NO20083481A patent/NO20083481L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-12 US US13/005,395 patent/US8716276B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-19 US US14/219,304 patent/US20140206672A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652588A (en) * | 1969-10-23 | 1972-03-28 | Upjohn Co | 6-alkyl-1 2 3 4 5 6-hexahydroazepino(4 5-b)indoles |
JPS57150687A (en) * | 1981-02-18 | 1982-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Novel azepine derivative |
JPS58203993A (ja) * | 1982-05-06 | 1983-11-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規アゼピノインド−ル、その製造法およびそれからなる医薬 |
EP0324610A2 (en) * | 1988-01-15 | 1989-07-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[2,3-d]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0488663A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Lilly Industries Limited | Pyrrolo[2,3-d]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6407092B1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclic azepinoindole compounds |
JP2002543080A (ja) * | 1999-04-23 | 2002-12-17 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 5−ht受容体リガンドとしての四環系アゼピノインドール化合物 |
JP2003502330A (ja) * | 1999-06-15 | 2003-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | 置換複素環縮合ガンマーカルボリン |
WO2002024701A2 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted azepino[4,5b)indole derivatives |
JP2004509893A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-04-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 置換型アゼピノ[4,5b]インドリン誘導体 |
WO2005040169A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
WO2006004931A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Athersys, Inc. | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012029240; 長瀬博 監訳: 最新 創薬化学 , 1998, 上巻p.375-380 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013133325A1 (ja) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | 武田薬品工業株式会社 | 三環性化合物 |
US9556200B2 (en) | 2012-03-06 | 2017-01-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1981337A2 (en) | 2008-10-22 |
WO2007084622A2 (en) | 2007-07-26 |
US20070191342A1 (en) | 2007-08-16 |
MX2008009178A (es) | 2008-12-05 |
US7893051B2 (en) | 2011-02-22 |
KR20080107375A (ko) | 2008-12-10 |
RU2008133980A (ru) | 2010-02-27 |
EP1981337B1 (en) | 2015-09-02 |
AU2007207508B2 (en) | 2011-08-18 |
KR101503681B1 (ko) | 2015-03-19 |
TW200738732A (en) | 2007-10-16 |
BRPI0707183A2 (pt) | 2011-04-26 |
CA2636992A1 (en) | 2007-07-26 |
US8716276B2 (en) | 2014-05-06 |
ZA200805915B (en) | 2009-04-29 |
NZ569554A (en) | 2011-10-28 |
JP5188986B2 (ja) | 2013-04-24 |
TWI402272B (zh) | 2013-07-21 |
NO20083481L (no) | 2008-08-12 |
AR059076A1 (es) | 2008-03-12 |
EP1981337A4 (en) | 2010-08-11 |
CN101404882A (zh) | 2009-04-08 |
IL192744A0 (en) | 2009-02-11 |
KR20140062185A (ko) | 2014-05-22 |
AU2007207508A1 (en) | 2007-07-26 |
RU2434872C2 (ru) | 2011-11-27 |
WO2007084622A3 (en) | 2007-12-21 |
US20110112072A1 (en) | 2011-05-12 |
US20140206672A1 (en) | 2014-07-24 |
CA2636992C (en) | 2015-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5188986B2 (ja) | セロトニン5−ht2c受容体のリガンドとしてのチオフェニルおよびピロリルアゼピンならびにこの使用 | |
JP5025469B2 (ja) | セロトニン受容体モジュレーターとしての置換アゼピン誘導体 | |
TWI406866B (zh) | 作為血清素受體調節劑之三環雜芳哌嗪,吡咯啶和氮雜環丁烷 | |
CA2603249C (en) | Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators | |
JP2016503808A (ja) | セロトニン5−HT2c受容体リガンドとしてのベンザゼピンおよびその使用 | |
MXPA06013392A (en) | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120905 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121012 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130123 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160201 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |