JP4679517B2 - 薬剤としてのアゼピン誘導体 - Google Patents
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Description
(核内受容体)
核内受容体は、構造的に及び機能的に関連しており、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンD、及び甲状腺ホルモンの受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーである(例えば「Evans(1988) Science 240 :889−895」参照)。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター内のシス配列に結合して受容体のリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
調節タンパク質の核内受容体スーパーファミリーには、リガンドが知られている核内受容体と周知のリガンドがない核内受容体とが含まれる。後者の範疇に入る核内受容体はオーファン核内受容体と呼ばれる。オーファン受容体に対する活性化因子の探索の結果、これまでに知られていないシグナル伝達経路の発見に至っている(例えば、上記の”Levin他,(1992)”、上記の”Heyman他,(1992)”、参照)。例えば、コレステロールの代謝のような生理過程に関与する胆汁酸はファルネソイドX受容体(下記)に対するリガンドであることが報告されている。
ファルネソイドX受容体(当初はRIP14(レチノイドX受容体相互作用タンパク質−14)として単離された、例えば、「Seol他(1995) Mol.Endocrinol.9:72−85」参照)は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであって、主として肝臓、腎臓及び腸において発現される(例えば、上記の”Seol他”(前出)、「Forman他(1995) Cell 81:687−693参照)。それはレチノイドX受容体(RXR)とともにヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーター内の応答要素に結合して遺伝子転写を制御する。ファルネソイドX受容体−RXRヘテロ二量体は、逆方向反復配列−1(IR−1)応答要素に最高の親和性で結合し、その要素内では、コンセンサス受容体−結合ヘキサマーが1つのヌクレオチドで分離されている。ファルネソイドX受容体は、相互関連のある過程の部分であり、その過程において受容体は胆汁酸(コレステロール代謝の最終産物)によって活性化されて(例えば、「Makishima他(1999) Science 284:1362−1365」、「Parks他(1999) Science 284:1365−1368」、「Wang他(1999) Mol.Cell.3:543−553」参照)、コレスレロールの異化作用阻害の役目をする(「Urizar他(2000) J.Biol.Chem.275:39313−39317」参照)。
ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体の活性を含む核内受容体の活性は、これらに限定されるものではないが、高脂血症及び高コレステロール血症、及びそれらの合併症、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、脳卒中、大脳動脈硬化症及び黄色腫等(例えば、国際公開公報第00/57915号明細書参照)、骨粗しょう症及びビタミン欠乏症(例えば、米国特許第6,316,5103号明細書参照)、高リポタンパク血症(例えば、国際公開公報第01/60818明細書参照)、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、末梢閉塞疾患、虚血性脳卒中、高血糖、及び糖尿病(例えば、国際公開公報第01/82917号明細書参照)、グルコース不耐症、血漿トリグリセリド増加及び高密度リポタンパク質コレステロール濃度低下、高血圧、高尿酸血症、より小型でより稠密な低密度リポタンパク質粒子、及びより高循環レベルのプラスミノーゲン活性化因子インヒビター1、アテローム性動脈硬化及び胆石(例えば、国際公開公報第00/37077号明細書参照)、皮膚及び粘膜の疾患(例えば、米国特許第6,184,215号明細書、米国特許第6,187,814号明細書、国際公開公報第98/32444号明細書参照)、肥満、座瘡(例えば、国際公開公報第00/49992号明細書参照)ならびに癌、胆汁鬱滞、パーキンソン病及びアルツハイマー病(例えば、国際公開公報第00/17334号明細書参照)のような「症状群X」を構成する病態、病状又は疾患の集団を含むインスリン耐性に関連する疾患を含む多様な病気と疾患へ関与している。
核内受容体の活性を調節するための薬学的組成物に使用される化合物及び方法が提供される。特に、ファルネソイドX受容体、及び/又はオーファン核内受容体の活性を調節するための組成物と方法に使用する化合物が提供される。1つの態様において、本発明により提供される化合物は、ファルネソイドX受容体のアゴニスト(作用薬、作用物質)である。別の態様において、本発明により提供される化合物はファルネソイドX受容体のアンタゴニスト(拮抗薬、拮抗物質)である。また、別の態様において本発明により提供される化合物は、ファルネソイドX受容体の逆アゴニスト(逆作用薬)、部分アゴニスト(部分作用薬)、又は部分アンタゴニスト(部分拮抗薬)である。特定の態様において、低い効能を示すアゴニスト(作用薬、作用物質)は、アンタゴニスト(部分拮抗薬)である。
Xは、NR9、O、又はS(O)t(ここでtは0〜2)、
Yは、CR30又はN、
Zは、CR31又はNであり;
R30とR31は、それぞれ独立して、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR32、−SR32、−N(R33)R34、−N(R33)S(O)2R23、−N(R35)N(R33)R34、−N(R35)N(R33)S(O)2R23、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、又は
R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又はアリール環を形成し(但し、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチルを除く)、
R32、R33、R34、R35、及びR36は(a)又は(b)のように選択される:(a)R32、R33、R34、R35、及びR36はそれぞれ独立して水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは上記(a)のように選択され、
R1とR2は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R23、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R23、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R23、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、及び−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R23からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R3は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R23、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R11)S(O)2R23、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10又は−P(O)(OR19)OR12であり、
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R23、−C(O)R18、−C(O)OR20、−C(O)N(R21)R22、−C(O)N(R21)S(O)2R23、−C(O)N(R24)N(R21)R22、及び−C(O)N(R24)N(R21)S(O)2R23からなる群よりそれぞれ独立して選択され、あるいは、
R4とR5、又はR6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、又は一緒に二重結合を形成し、それ以外のR4、R5、R6、及びR7は、上記の通りであり、あるいは、R6とR7は、一緒に、オキソ、チオキソ、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたオキシム又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された環外二重結合を形成し、R4とR5は上記の通りであり、
R9は、水素、随意に置換されたアルキル、−C(O)R18、−C(O)OR20又は−S(O)2R23であり、
R10、R11、R12、R13、及びR19は、下記の(a)又は(b)のように選択され:(a)R10、R11、R12、R13、及びR19は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、(b)R11とR12又はR12とR19は、それらが結合する原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のR10、R11、R12、R13、及びR19は、上記(a)において選択した通りであり、
R14、R15、R16、R17、及びR18は、下記の(a)又は(b)のように選択され:(a)R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、(b)R15とR16は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のR14、R15、R16、R17、及びR18は、上記(a)において選択した通りであり、
R20、R21、R22、及びR24は、下記の(a)又は(b)のように選択され:(a)R20、R21、R22、及びR24は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、(b)R21とR22は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のR20、R21、R22、及びR24は、上記(a)において選択した通りであり、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
各々のR1〜R24とR31〜R36は、置換される場合、それぞれQ1から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各々のQ1は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83、又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ1基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のQ1は、Q2からそれぞれ独立して選択された1つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のQ2は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ2基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のJは、独立して、O、S、又は−NR70であり、
各々のR60は、独立して直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のR77は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R78は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−OR79、又は−N(R80)R81であり、
R79は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R80とR81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R80とR81は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R82は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は−OR83であり、及び
各々のR83は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。
(A.定義)
他に規定しない限り、本明細書中で使用される技術的用語や科学的用語はいずれも、本発明が属する分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、特許公開された特許出願、及びその他の刊行物は、その全体が参考として援用される。本明細書において複数の定義が存在する場合、特段の明記がない限り、この定義に示すものが優先する。
CDI カルボジイミド
CHCl3 クロロホルム
conc 高濃度
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−べンゾキノン
DIEA ジイシプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELSD 蒸発光散乱検出器
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
HBTU 1−H−ベンゾトリアゾリウム、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−ヘキサフルオロホスフェ−ト(1−),3−オキシド O−(ベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
H2SO4 硫酸
LDA リチウムジ(イソプロピル)アミド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NaBH3CN 水素化シアノほう素ナトリウム
Pd/C 活性炭担持パラジウム
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
(B.本発明の化合物の好ましい態様)
核内受容体の活性を調節するための組成物と方法に使用される化合物が提供される。とりわけ、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体を調節するための組成物と方法に使用される化合物が提供される。
Xは、NR9、O、又はS(O)t(ここで、tは0〜2)であり、
Yは、CR30又はNであり、
Zは、CR31又はNであり、
ここで、R30とR31は、1a)、1b)、1c)、1d)、1e)、1f)、及び1g)から独立して選択され、R1は、2a)、2b)、2c)、2d)、2e)、2f)、2g)、2h)、2i)、2j)、2k)、及び2l)から独立して選択され、R2は、3a)、3b)、3c)、3c)、3e)、3f)、3g)、3h)、3i)、及び3j)から独立して選択され、R3は、4a)、4b)、4c)、4d)、4e)、4f)、4g)、4h)、4i)、4j)、4k)、4l)、4m)、4n)、4o)、4p)、及び4q)から独立して選択され、R9が存在するときは、5a)、5b)、5c)、及び5d)から独立して選択され、R4、R5、R6、及びR7は、6a)〜6y)からそれぞれ独立して選択される。
1b) R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し(ただし、このアリールは、フェニル又はナフチルであることはできない)、
1c) R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
1d) ここで、1c)における前記シクロアルキル環、前記シクロアルケニル環、前記シクロアルキニル環、前記ヘテロシクリル環、前記ヘテロアリール環が置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロスルホニル、ニトロ、−OR70、−SR70、−R60−C(=J)R71、−R60−N(R70)C(O)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N(R70)S(O)2R71、及び−S(O)2R71からなる群より選択された置換基で置換され、
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
1e) R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを形成し、
1f) R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、オキサシクロヘキシル、オキサシクロヘキシル、ジオキサシクロヘキシル、アザシクロヘキシル、ジアザシクロヘキシル、オキサ−アザシクロヘキシル、チア−アザシクロヘキシル、チアシクロヘキシル、又はジチアシクロヘキシルを形成し、
1g) R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、又は1,2,4−トリアジニルであり、
ここで、R1は、2a)、2b)、2c)、2d)、2e)、2f)、2g)、2h)、2i)、2j)、2k)、及び2l)から選択され、
2a) R1は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16、又は−C(O)N(R17)N(R15)R16であり、そして、R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ、上記の発明の要旨で規定した通りであり、X、Y、Z、R2〜R7、及びR9は、それぞれ、上記の発明の要旨で規定した通りである。
2c) R1は、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR14、−N(R15)R16、−N(R17)N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16、又は−C(O)N(R17)N(R15)R16であり、そして、R14、R15、R16、R17、及びR18は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
2d) R1は、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R23、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R23、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R23、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、又は−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R23であり、
2e) R1は、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R23、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、又は−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R23であり、
2f) R1は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R17)NR15R16、又は−C(O)N(R15)R16から選択され、
2g) 2e)のR18は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、又は随意に置換されたアラルキルであり、R15とR16は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
2h) 2e)のR15は、随意に置換されたアルキル又は随意に置換されたシクロアルキルであり、
2i) 2e)のR15は、アルキル又はシクロアルキルであり、R16は水素であり、
2j) R1は、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R17)NR15R16、又は−C(O)N(R15)R16から選択され、そして、R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、又は随意に置換されたヘテロシクリルであり、R18は随意に置換されたアルキルであり、
2k) R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニル、又はシクロプロピルメチルアミノカルボニルであり、
2l) R1は、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16であり、R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、
ここで、R2は、3a)、3b)、3c)、3d)、3e)、3f)、3g)、3h)、3i)、及び3j)から選択され、
3a) R2は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−(CO)O−(随意に置換されたアルキル)、−C(O)OH、又は−C(O)N(R15)R16から選択され、ここで、R15とR16は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
3b) 3a)のR15は、随意に置換されたアルキルであり、
3c) 3a)のR15はアルキルで、R16は水素であり、
3d) R2は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニル、又はシクロプロピルメチルアミノカルボニルであり、
3e) R2は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、又は随意に置換されたアルキニルであり、
3f) R2は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキルである。もう1つの態様において、
3g) R2は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシで置換され、
3h) R2は水素又はアルキルであり、
3i) R2は水素であり、
3j) R2は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R23、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R23、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R23、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、及び−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R23から独立して選択され、そして、R14、R15、R16、R17、及びR18は、上記の発明の要旨に記載のように選択され、
ここで、R3は、4a)、4b)、4c)、4d)、4e)、4f)、4g)、4h)、4i)、4j)、4k)、4l)、4m)、4n)、4o)、4p)、及び4q)から選択され、
4a) R3は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R23、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R11)S(O)2R23、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10、又は−P(O)(OR19)OR12であり、そして、R10、R11、R12、R13、R19、及びR19は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
4b) R3は、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R23、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R11)S(O)2R23、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R23、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10、又は−P(O)(OR19)OR12であり、
4c) R3は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SO2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10、又は−P(O)(OR19)OR12であり、そして、R10、R11、R12、R13、及びR19は、上記の発明の要旨の記載のように選択され、
4d) R3は、水素、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、又は−C(O)N(R11)R12であり、そして、R10、R11、及びR12は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
4e) 4d)のR10は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルであり、
4e) 4e)のR10は、置換される場合は、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロスルホニル、アリール、又は−C(O)OR72で置換され、ここで、R72は、アルキルである。もう1つの態様において、R11とR12は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、又は随意に置換されたヘテロシクリルであり、あるいは、R11とR12は、それらが結合する原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
4f) 4d)のR11は、水素又は随意に置換されたアルキルであり、
4g) 4d)のR11は、水素又はアルキルであり、
4h) 4d)のR11は水素であり、
4i) R3は、−C(O)−(随意に置換されたアリール)、−C(O)−(随意に置換されたヘテロアリール)、−C(O)−(随意に置換されたアルキル)、水素、−SO2−(随意に置換されたアリール)、−C(O)(CH2)r−(随意に置換されたアリール)、ここでrは1〜4の整数、−C(O)O−(随意に置換されたアリール)、又は−C(O)N(H)−(随意に置換されたアリール)である。
4k) R3は、−C(O)−アルキルであり、
4l) R3は、水素であり、
4m) R3は、−SO2−(随意に置換されたアリール)であり、ここで、置換基は、存在するときは、アルキル、ハロ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
4n) R3は、−C(O)−(CH2)r−アリールであり、ここで、rは1又は2であり、
4o) R3は、−C(O)−O−(随意に置換されたアリール)であり、ここで、置換基は、存在するときは、ハロ、アルコキシ、又はアルキルであり、
4p) R3は、−C(O)N(H)−(随意に置換されたアリール)であり、ここで、置換基は、存在するときは、ハロ、アルコキシ、又はアルキルであり、
4q) R3は、水素、−C(O)−(4−クロロフェニル)、−C(O)−(4−フルオロフェニル)、−C(O)−(2−フリル)、−C(O)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロフェニル)、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−(メチル)、−C(O)−(4−tert−ブチルフェニル)、−SO2−(4−メチルフェニル)、−SO2−(4−tert−ブチルフェニル)、−C(O)−(2−メトキシフェニル)、−C(O)−(3−メトキシフェニル)、−C(O)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)−(ベンジル)、−C(O)O−フェニル、−C(O)O−(4−クロロフェニル)、−C(O)O−(4−メトキシフェニル)、−C(O)O−(4−メチルフェニル)、−C(O)N(H)−フェニル、−C(O)N(H)−(4−クロロフェニル)、−C(O)N(H)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)N(H)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)N(H)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(3,4−メチレンジオキシフェニル)、−C(O)−n−オクチル、−C(O)−CH2CH2フェニル、−SO2−(4−クロロフェニル)、−SO2−(4−メトキシフェニル)、−SO2−(3,4−ジメトキシフェニル)、−SO2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)、−C(O)−(2,3−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,6−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4,5−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)、−C(O)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)、−C(O)−(2−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(3−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(2−フルオロフェニル)、−C(O)−(3−フルオロフェニル)、−C(O)−(4−ニトロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メトキシカルボニルフェニル)、−C(O)−(3−ピリジル)、−C(O)−(4−ピリジル)、−C(O)−(3−シアノフェニル)、−C(O)−(3,4−ジメトキシフェニル)、−C(O)−(2−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(2−クロロフェニル)、−C(O)−(2−ナフチル)、−C(O)−(4−ビフェニル)、−C(O)−(4−フルオロスルホニルフェニル)、−C(O)−(3−メチルフェニル)、及び−C(O)−(3−クロロフェニル)から選択され、
ここで、R9は、5a)、5b)、5c)、及び5d)から選択され、
5a) R9は、水素又は随意に置換されたアルキルであり、
5b) R9は、随意に置換されたアルキルであり、ここで、置換されるときは、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシ置換され、
5c) もう1つの態様において、R9は、水素、随意に置換されたアルキル、又は−S(O)2R43であり、ここで、R43は、発明の要旨に規定の通りであり、
5d) R9は、水素であり、
ここで、R4、R5、R6、及びR7は、6a)〜6y)からそれぞれ独立して選択され、
6a) R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R23、−N(R15)C(O)R23、−C(O)R18、−C(O)OR20、−C(O)N(R21)R22、−C(O)N(R21)S(O)2R23、−C(O)N(R24)N(R21)R22、及び−C(O)N(R24)N(R21)S(O)2R23からそれぞれ独立して選択され、
そして、R14、R15、R16、R18、R20、R21、R22、R23、及びR24は、発明の要旨に記載の通りであり、
6b) R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、又は−C(O)N(R21)R22からそれぞれ独立して選択され、そして、R21とR22は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
6c) R4、R5、R6、及びR7は、独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、−C(O)OH、−C(O)−O−アルキル、又は−C(O)N(R21)R22から選択され、そして、R21とR22は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル環を形成し、
6d) R4、R5、R6、及びR7は、独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH3、−C(O)−N(H)CH2CH3、−C(O)−ピペリジン−1−イル、又は−CH2OC(O)−(4−フルオロフェニル)から選択され、
6e) R4とR5又はR6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、又は一緒に二重結合を形成して、それ以外のR4、R5、R6、及びR7は、上記の通りであり、あるいは、R6とR7は、一緒に、オキソ、チオキソ、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたオキシム、又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された環外二重結合を形成し、R4とR5は、上記の通りであり、
6f) R4とR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニルを形成し、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニルを形成し、
6g) R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、
6h) R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
6i) R4とR5は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、R6とR7は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
6j) R4とR5は、それぞれ水素であり、R6とR7は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
6k) もう1つの態様において、R6とR7は、それぞれ独立して、水素又は随意に置換されたアルキルであり、R4とR5は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
6l) R6とR7は、それぞれ水素であり、R4とR5は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
6m) R4とR5は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6n) R4とR5は、それぞれ水素であり、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6o) R4とR5は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6p) R6とR7は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、R4とR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6q) R6とR7は、それぞれ水素であり、R4とR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6r) R6とR7は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、R4とR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6s) R4とR5は、随意に置換されたアルキルであり、又はR4とR5は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し、R6とR7は、それぞれ水素であり、
6t) R4とR5は、水素であり、R6とR7は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、又はR6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、独立して、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、あるいは、R6とR7は、一緒に、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたチオキソ、随意に置換されたオキソ、随意に置換されたオキシム、又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、環内又は随意に置換された環外二重結合を形成し、
6u) R4とR5は、水素であり、R6とR7は、それぞれ、随意に置換された低級アルキルであり、又はR6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し、
6v) R4は、水素、随意に置換されたアルキル、−C(O)OR20、又は−C(O)N(R21)R22であり、ここで、R20は、水素、アルキルであり、R21とR22は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。もう1つの態様において、R4、R20、R21、及びR22は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって独立して置換され、
6w) R4は、−C(O)N(R21)R22であり、R21とR22は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意のハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって随意に置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
6x) R6とR7は、独立して、水素、随意に置換されたアルキル、−OR14であり、あるいは、R6とR7は、一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
6y) R4、R5、R6、及びR7は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって独立して置換される。
R4、R5、R6、及びR7が、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルからなる群より選択され、
R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、R4とR5は、上記に記載の通りであり、
R9は、水素、随意に置換されたアルキル、−C(O)R18、−C(O)OR20、又は−S(O)2R23であり、R10は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、
R14、R15、R16、R17、R20、及びR23は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、
R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し(但し、アリールはフェニルではない)。
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又はN(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
R2は、水素、ハロ、又はアルキルであり、
R3は、−C(O)R10であり、
R4は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−C(O)OR20、及び−C(O)N(R11)R12からなる群より選択され、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、及び随意に置換されたアルキニルからなる群より選択され、又は
R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、R5は、上記の通りであり、
R9は、水素、随意に置換されたアルキル、−C(O)R18、−C(O)OR20、又は−S(O)2R23であり、及び
R10は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、R30とR31は、それぞれ独立して、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、又は
R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し、但し、アリールはフェニルであることはできない。
本願で提示される合成例の出発物質は、市販のもの又は文献の手順によるものである(例えば「March Advanced Organic Chemistry :Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992) 4th Ed.;Wiley Interscience,New York」参照)。市販の化合物はいずれも、明記がないものは、さらなる精製なしに使用した。明記のように、全ての実験にCDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Bruker−Avance400MHz NMR分光計で記録した。有意なピークが収集され、プロトン数と多重度を典型的に含む(s:1重線、d:2重線、t:3重線、q:4重線、m:多重線、brs:ブロード1重線)。化学シフトをテトラメチルシランに対するppm(δ)として報告する。低分解能の質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして収集し、それは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)を用いて、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS装置で記録した。Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)を用い、標準的手法(Still他(1978) J.Org.Chem.43:2923)にしたがって、フラッシュクロマトグラフィを行った。
本明細書中で提供される薬学的組成物は、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体の活性が関与する病気又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な、本明細書中で提供される核内受容体活性調節剤の1つ以上を、治療的に有効な量で含む。こうした病気又は疾患には、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、高血糖症、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化事象、胆石、尋常性座瘡、皮膚のにきび状態、2型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫不全、脂質疾患、肥満、不安な表皮バリア機能を特徴とする状態、高脂質血症、胆汁鬱滞、末梢閉塞疾患、虚血性卒中、表皮又は粘膜の障害された分化又は過剰増殖の状態、および心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
経口薬剤服用形態は、固体、ゲル、又は液体である。固体服用形態は、錠剤、カプセル、顆粒、又は原末である。経口錠剤のタイプには、圧縮型の噛める薬剤トローチやタブレットが挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖コーティング、又は膜コーティングされることができる。カプセルは、硬質又は軟質のゼラチンカプセルであることができ、一方、顆粒と粉末は、非発泡性又は発泡性の形態で、当業者に公知の他の成分と組み合わせて提供することができる。
一般に、皮下に、筋肉内に、又は静脈内に注射されることを特徴とする非経口投与は、本明細書中においても考慮されている。注射物質は、液体の溶液又はサスペンジョン、注射前に液体の溶液又はサスペンジョンにするのに適する固体状、又はエマルジョンとして、通常の形態に調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。また、投与されるべき薬学的組成物は、所望により、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及びその他のこうした物質(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリン)を含むことができる。
ここで取り上げるのは、溶液、エマルジョン、又は他の混合物として投与のために再構成することができる凍結乾燥粉末である。それらは、固体又はゲルとして再構成・処方することもできる。
局所と全身の投与について説明したようにして、局所的混合物が調製される。得られる混合物は、溶液、サスペンジョン、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、サスペンジョン、チンクチャー、ペースト、フォーム、エアロゾル、イリゲーション、スプレー、坐薬、包帯、皮膚貼布、又は他の局所投与に適切な処方物として処方される。
局所適用、経皮貼布、及び直腸投与のような他の投与ルートもまた本明細書中で考慮されている。
本明細書中で提供される化合物又はその薬学的に許容される誘導体はまた、治療されるべき対象者の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的にするように処方することができる。多くのこうした標的方法が、当業者によく知られている。こうした標的方法はいずれも、本明細書中の即時の組成物の使用も考慮されている。標的方法の限定されない例として、例えば、米国特許第6,316,652号明細書、米国特許第6,274,552号明細書、米国特許第6,271,359号明細書、米国特許第6,253,872号明細書、米国特許第6,139,865号明細書、米国特許第6,131,570号明細書、米国特許第6,120,751号明細書、米国特許第6,071,495号明細書、米国特許第6,060,082号明細書、米国特許第6,048,736号明細書、米国特許第6,039,975号明細書、米国特許第6,004,534号明細書、米国特許第5,985,307号明細書、米国特許第5,972,366号明細書、米国特許第5,900,252号明細書、米国特許第5,840,674号明細書、米国特許第5,759,542号明細書、及び米国特許第5,709,874号明細書を参照されたい。
本化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、包装材料、及び、その包装材料内において、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節するのに有効か、あるいはファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な本明細書中で提供される化合物又はそれらの薬学的に許容される誘導体、並びにラベルを含む製品としてパッケージされ得る。このラベルは、化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体が、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節するために使用される、あるいはファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するために使用されることを表示する。
標準的な生理学的、薬理的・生化学的手順が、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節する生物活性を有するものを識別ために、化合物をテストするのに利用できる。こうしたアッセイには、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、FRETベースのコアクチベータ補充アッセイのような生化学アッセイ(「Glickman他,J.Biomolecular Screening,7 No.1 3−10(2002)」を一般的に参照)、並びに、同時形質移入アッセイ、LBD−Gal4キメラの使用、及びタンパク質−タンパク質相互作用アッセイなどの細胞ベースのアッセイが挙げられる(「Lehmann.他,J.Biol Chem.,272(6) 3137−3140(1997)」参照)。
本化合物と本組成物の使用方法を、ここでさらに説明する。この方法は、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を変化させるための、及び、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性によって調節される、あるいは、ファルネソイドX受容体及び/又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するための、化合物と組成物のインビトロとインビボの双方の使用を含む。こうした化合物又は組成物は、典型的に、本明細書中で記載のインビトロアッセイの1つにおいて、ファルネソイドX受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、又はアンタゴニストの活性を示すであろう。
胆汁鬱滞は、典型的に、肝臓内(肝内)又は肝臓外(肝外)の因子によって引き起こされ、胆汁塩、胆汁色素ビリルビン、及び正常に除去されない血流中の脂質の蓄積をもたらす。
本明細書中で提供される化合物もしくは組成物又はその薬学的に許容される誘導体の1つ以上と,下記のものの1つ以上を組み合わせて用いたコンビネーション治療もまた、本明細書中で考慮されている:抗高脂血症剤、血漿HDL向上剤、抗高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター(例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びリバスタチンのようなHMG CoA還元酵素インヒビター)、アシルコエンザイムA:コレステロールアシトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、アニオン交換樹脂又は第4級アミン(例、コレスチラミン又はコレスチポール)、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、β遮蔽剤、抗糖尿剤、アンギオテンシン2型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、LXRα又はLXRβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト、アスピリン又はフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体は、上記の因子の1つ以上の投与と同時、その前又は後に投与される。また、本明細書中で提供される化合物と上記の薬剤の1つ以上を含む薬学的組成物が提供される。
血漿HDL向上剤;
コレステロール生合成インヒビターのような抗高コレステロール症用薬、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル(HMG)−CoA還元酵素インヒビター(ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、及びアトルバスタチンなどのスタチンとしても称される)、HMG−CoA合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、又はスクアレン合成インヒビター(スクアレン合成インヒビターとしても知られる);
メリナミドのようなアシルコエンザイムAコレステロールアシトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター;
プロブコール;
ニコチン酸とその塩、ナイアシンアミド;
βシトステロールのようなコレステロール吸収インヒビター;
胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、又は架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;
LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導因子;
フィブレート、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブリゾール;
ビタミンB6(ピリドキシとしても知られる)とその薬学的に許容される塩、例えば、HCl塩;
ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる);
ビタミンB3(ニコチン酸とナイアシンアミドとしても知られる(前出));
酸化防止剤ビタミン、例えば、ビタミンC、ビタミンE、ベーターカロチン;
β遮蔽剤;
LXRα又はLXRβアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アゴニスト、アンギオテンシン2型アンタゴニスト;
アンギオテンシン転化酵素インヒビター;および
血小板凝集インヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(即ち、糖タンパク質2b/3aフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト)、及びアスピリン。
LXRα又はβアゴニスト、アンタゴニストと部分アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン(DHEAとも称される、又はそれに結合したスルフェートエステルDHEA−SO4);
抗糖質コルチコイド;
TNFαインヒビター;
αグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ミグリトール、及びボグリボース)、プラムリンチド(ヒトホルモンのアミリンの合成類似化合物)、その他のインスリン分泌促進剤(secretogogues)(例えば、レパグリニド、グリキドン、及びナタグリニド)、インスリン、及びアステローム性動脈硬化症の治療のために上記で説明した活性因子。
(3,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−D]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステルの調製)
4−フルオロベンゾイルクロライドを、0℃で窒素下の乾燥CH2Cl2の中の3,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1、60mg、0.29ミリモル)とEt3N(0.2mL)の撹拌溶液に滴状で添加した。得られた混合物を一晩、周囲温度まで暖めた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン−EtOAc(80:20)を用いて溶出させるシリガゲルでのクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。1H−NMR(CDCl3):δ8.27〜8.21(3H,m)、7.16(2H,t)、7.00(1H,s)、5.10(1H,brs)、4.35(2H,q)、3.56(2H,m)、3.14(2H,t)、1.39(3H,t);MS(ES):330(MH+)。
(6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−8−カルボン酸エチルエステルの調製)
(エチル1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートの調製)
(エチル3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートの調製)
(3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(A.2−(1−tert−ブトキシカルボニルインドール−3−イル)プロピオニトリルの調製)
1H−NMR(CDCl3):δ8.17(1H,brd)、7.64(1H,brs)、7.52(1H,brd)、7.38(1H,見かけのt)、7.30(1H,見かけのt)、3.78(2H,s)、1.68(9H,s)。
1H−NMR(CDCl3):δ8.17(1H,brd)、7.60(2H,m)、7.37(1H,brd)、7.30(1H,見かけのt)、4.10(1H,q)、1.76(3H,d)、1.68(9H,s)。
1H−NMR(CDCl3):δ8.25(1H,d)、7.69(1H,s)、7.65(1H,d)、7.45(1H,見かけのt)、7.37(1H,見かけのt)、4.12(1H,q)、1.79(3H,d)。
1H−NMR(CDCl3):δ8.28(1H,brs)、7.61(1H,d)、7.36(1H,d)、7.16(1H,見かけのt)、7.08(1H,見かけのt)、6.96(1H,brs)、3.41(2H,brs)、3.19(1H,q)、2.95(2H,見かけのd)、1.35(3H,d)。
(D.エチル3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートの調製)
(エチル1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートの調製)
(エチル1,1−ジメチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートの調製)
(3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−8−カルボン酸エチルエステルの調製)
(6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4、4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸ジエチルエステルの調製)
(6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピローロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸2−エチルエステル8−イソプロピルエステルの調製)
(6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,4,4−トリメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピローロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸2−エチルエステル−8−イソプロピルエステルの調製)
(時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイ)
TR−FRETアッセイは、8nMのGST−ファルネソイドX受容体−LBD(ファルネソイドX受容体リガンド結合ドメインにフレームで融合したグルタチオン−転移酵素を含む(ヒトのファルネソイドX受容体のアミノ酸244〜471))、8nMのユウロピウム標識の抗GST抗体(Wallac/PE Life Sciences カタログ番号AD0064)、16nMのビオチン−SRC−1ペプチド[5’−ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS−CONH2]、20nMのAPC−SA[アロフィコシアニン共役のストレプトアビジン(Wallac/PE Life Sciences カタログ番号AD0059A)を、テスト化合物の存在下、384ウェルのアッセイプレート中の、FRETアッセイ緩衝剤(20mMのKH2PO4/K2HPO4(pH7.3)、150mMのNaCl、2mMのCHAPS、2mMのEDTA、1mMのDTT)の中で、室温にて2〜4時間にわたってインキュベートすることによって行った。データは、LJL Analystを用い、標準的操作指示と条件を用い、65μsの遅れ後の615nmと665nmの発光波長を、330nmの励起波長で読み取りながら収集した。
(同時形質移入アッセイ)
ファルネソイドX受容体活性を測定するための基本的な同時形質移入プロトコルは以下の通りである。CV−1アフリカミドリザル腎臓細胞を、形質移入の前に24時間蒔き、約70〜80%の密集度を得た。細胞を、次の発現ベクターとともに形質移入した:CMX−ファルネソイドX受容体(全長のヒトのファルネソイドX受容体)、CMX−RXRα(全長のヒトRXR)、Luc12((ECREx7−Tk−ルシフェラーゼ)ルシフェラーゼレポーター遺伝子構成(例えば、WO00/76523、「Venkateswaran他,(2000) J.Biol.Chem.275 14700−14707」参照)。CMX−β−ガラクトシダーゼ発現ベクターを形質移入の対照標準として使用した。使用した形質移入試薬はDOTAP(Boehringer Mannheim)であった。細胞をDOTAP/DNA混合物とともに5時間にわたってインキュベートした後、収集し、適切な濃度のテスト化合物を含む96ウェル又は384ウェルのプレートに蒔いた。アッセイをさらに18〜20時間にわたって継続させた後、溶解緩衝剤(1%のトリトンX100、10%のグリセロ−ル、5mMのジチオスレイトール、1mMのEGTA、25mMのトリシン、pH7.8)を用いて細胞を溶解させ、ルシフェラーゼの活性を、ルシフェラーゼアッセイ緩衝剤(0.73mMのATP、22.3mMのトリシン、0.11mMのEGTA、0.55mMのルシフェリン、0.15mMのコエンザイムA、0.5mMのHEPES、10mMの硫酸マグネシウム)の存在下で、推奨の操作指示および条件を用い、標準的なプレート照度計(PE Biosystems、NorthStar Reader)の上で測定した。
ファルネソイドX受容体/ECREx7同時形質移入アッセイ(実施例10)、及びTR−FRETアッセイ(実施例9)は、効力、活性割合、効力阻害についてのEC50/IC50値を求めるために使用することができる。効力は、高い対照標準(ケノデオキシコール酸、CDCA)又は低い対照標準(DMSO/媒体)に対する化合物の活性を規定する。用量反応曲線は、1/2対数単位で異なる濃度の8点から得られる。各点は、384ウェルプレートからのデータの4ウェルの平均を表す。このデータからの曲線は、次の式から得られる。
したがって、EC50/IC50は、アゴニスト又はアンタゴニストが、トップ(最大)とボトム(ベースライン)の間の半分を導き出す濃度と規定される。表されたEC50/IC50値は、少なくとも3つの独立した実験の平均値である。アゴニストについての相対的効力又は対照標準%の測定は、各々の用量反応実験において個々に測定される、ケノデオキシコール酸により得られる最大反応との比較によって得られる。
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル
次の化合物は、同時形質移入アッセイによる測定として、100nM以下のEC50のアゴニスト活性と、100%を上回る効力を示した。
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−8−カルボン酸エチルエステル;
6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピローロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸ジエチルエステル;
6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピローロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸2−エチルエステル−8−イソプロピルエステル;および
6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,4,4−トリメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピローロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸2−エチルエステル−8−イソプロピルエステル。
Claims (41)
- 式(I)で表される化合物であって、
Yは、CR30又はN、
Zは、CR31又はN、
R30とR31は、それぞれ独立して、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR32、−SR32、−N(R33)R34、−N(R33)S(O)2R23、−N(R35)N(R33)R34、−N(R35)N(R33)S(O)2R23、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、又は
R30とR31は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環またはシクロオクチル環を形成し、
R32、R33、R34、R35、及びR36は下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択され、
R1 は、−C(O)OR14、または−C(O)N(R15)R16 であり、
R 2 は、水素であり、
R3は、−C(O)−(随意に置換されたアリール)、−C(O)−(随意に置換されたヘテロアリール)、−C(O)−(随意に置換されたアルキル)、水素、−SO 2 −(随意に置換されたアリール)、−C(O)(CH 2 ) r −(随意に置換されたアリール)(ここで、rは、1〜4の整数である)、−C(O)O−(随意に置換されたアリール)、または−C(O)N(H)−(随意に置換されたアリール)であり、
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または随意に置換されたアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、または随意に置換されたアルキルであり、
R14、R15、及びR16 は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 9 、R 14 、R 15 、R 16 、R 23 、R 30 、R 31 、R 32 、R 33 、R 34 、R 35 およびR 36 の各々は、置換される場合、それぞれQ1から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各々のQ1は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83、又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ1基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のQ1は、Q2からそれぞれ独立して選択された1つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のQ2は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83、又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ2基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のJは、独立して、O、S、又は−NR70であり、
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のR77は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R78は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−OR79、又は−N(R80)R81であり、
R79は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R80とR81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R80とR81は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R82は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はOR83であり、及び
各々のR83は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
単一異性体、異性体混合物、又は異性体のラセミ混合物としての、又は溶媒和物もしくは多形体としての、又はそれらの薬学的に受容可能な塩としての化合物。 - R4、R5、R6、及びR7が、下記のa)、b)、c)、及びd)から選択される請求項1に記載の化合物:
a)R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、R6とR7は、随意に置換されたアルキルである;
b)R6とR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、R4とR5は、随意に置換されたアルキルである;
c)R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ随意に置換されたアルキルである;
d)R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロである。 - Yは、CR30であり、かつ
R30は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR32、−SR32、−N(R33)R34、−N(R33)S(O)2R23、−N(R35)N(R33)R34、−N(R35)N(R33)S(O)2R23、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、又は−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23であり、
ここで、R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項2に記載の化合物。 - R1は、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R23、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、及び−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R23であり、
R2は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、
R3は、−C(O)R10であり、
R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、又は
R4とR5は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
R6とR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、又は
R6とR7は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、又は
R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
R9は、水素、随意に置換されたアルキル、−C(O)R18、又は−S(O)2R23であり、
R10は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、
R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R30は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR32、−SR32、−N(R33)R34、−N(R33)S(O)2R23、−N(R35)N(R33)R34、−N(R35)N(R33)S(O)2R23、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、又は−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23であり;
R 32 、R 33 、R 34 、R 35 、及びR 36 は下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R 32 、R 33 、R 34 、R 35 、及びR 36 は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、または
(b)R 33 とR 34 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R 32 、R 33 、R 34 、R 35 、及びR 36 の他のものは前記(a)のように選択され、
R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 9 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 23 、R 30 、R 32 、R 33 、R 34 、R 35 およびR 36 の各々は、置換される場合、それぞれQ 1 から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各々のQ 1 は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR 70 、−SR 70 、−R 60 −C(J)R 71 、−R 60 −N(R 70 )C(J)R 71 、−OC(O)R 71 、−R 60 −N(R 75 )(R 76 )、−N + (R 77 ) 3 、−P(R 78 ) 2 、−P(O)(R 78 ) 2 、−OP(O)(R 78 ) 2 、−N(R 70 )S(O) 2 R 71 、−S(O) 2 R 71 、−S(O)R 82 、−OS(O)R 83 、−OS(O) 2 R 83 、又は−Si(R 83 ) 3 から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ 1 基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のQ 1 は、Q 2 からそれぞれ独立して選択された1つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のQ 2 は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR 70 、−SR 70 、−R 60 −C(J)R 71 、−R 60 −N(R 70 )C(J)R 71 、−OC(O)R 71 、−R 60 −N(R 75 )(R 76 )、−N + (R 77 ) 3 、−P(R 78 ) 2 、−P(O)(R 78 ) 2 、−OP(O)(R 78 ) 2 、−N(R 70 )S(O) 2 R 71 、−S(O) 2 R 71 、−S(O)R 82 、−OS(O)R 83 、−OS(O) 2 R 83 、又は−Si(R 83 ) 3 から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ 2 基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のJは、独立して、O、S、又は−NR 70 であり、
各々のR 60 は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR 70 は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR 71 は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR 72 、又は−N(R 73 )R 74 であり、
R 72 、R 73 、及びR 74 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R 73 とR 74 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R 75 とR 76 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
R 75 とR 76 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のR 77 は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R 78 は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−OR 79 、又は−N(R 80 )R 81 であり、
R 79 は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R 80 とR 81 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R 80 とR 81 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R 82 は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はOR 83 であり、及び
各々のR 83 は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
単一異性体、異性体混合物、又は異性体のラセミ混合物としての、又は溶媒和物もしくは多形体としての、又はそれらの薬学的に受容可能な塩としての化合物である、
式(II)で表される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
- R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R30は、水素、ハロ、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、
ここで、R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項4に記載の化合物。 - 前記化合物が、6−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−d]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステルである請求項5に記載の化合物。
- R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R6とR7は、随意に置換されたアルキルであり、又は
R6とR7は、それらが結合する炭素と一緒に、独立して、随意に置換されたシクロアルキル環を形成した、請求項4に記載の化合物。 - R2が、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、かつ、R9が水素である請求項7に記載の化合物。
- R30は、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項8に記載の化合物。 - R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(シクロペンチル)、−C(O)NCH(CH3)(CH2CH3)、又は−C(O)N(CH3)(シクロプロピル)である請求項9に記載の化合物。
- Zは、CR31であり、かつ
R31は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、−OR32、−SR32、−N(R33)R34、−N(R33)S(O)2R23、−N(R35)N(R33)R34、−N(R35)N(R33)S(O)2R23、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より独立して選択され、
ここで、R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項3に記載の化合物。 - Zは、CR31であり、かつ
R31は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より独立して選択され、
ここで、R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項11に記載の化合物。 - XがO又はS(O)t(tは0〜2)である請求項11に記載の化合物。
- R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R30は、水素、ハロ、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、
ここで、R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項13に記載の化合物。 - 前記化合物が、6−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−8−カルボン酸エチルエステルである請求項14に記載の化合物。
- R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R6とR7は、随意に置換されたアルキルである、
請求項13に記載の化合物。 - R2が、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、かつ、R9が水素である請求項16に記載の化合物。
- R30は、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23から選択され、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項17に記載の化合物。 - R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(シクロペンチル)、−C(O)NCH(CH3)(CH2CH3)、又は−C(O)N(CH3)(シクロプロピル)であり、かつ
R3は、−C(O)R10であり、R10は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項18に記載の化合物。 - 前記化合物が、6−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−d]アゼピン−8−カルボン酸エチルエステルである請求項19に記載の化合物。
- Xは、NR9である、請求項11に記載の化合物。
- R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R6とR7は、随意に置換されたアルキルである、
請求項21に記載の化合物。 - R 9が水素である請求項22に記載の化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、
R30は、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルである;
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、化合物。 - R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(シクロペンチル)、−C(O)NCH(CH3)(CH2CH3)、又は−C(O)N(CH3)(シクロプロピル)であり、かつ
R3は、−C(O)R10であり、R10は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項24に記載の化合物。 - 前記化合物が、6−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−4,4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸ジエチルエステル、及び6−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−4,4−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸2−エチルエステル8−イソプロピルエステルからなる群より選択された請求項25に記載の化合物。
- R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R30は、水素、ハロ、−C(O)R36、−C(O)OR32、−C(S)OR32、−C(O)SR32、−C(O)N(R33)R34、−C(S)N(R33)R34、−C(O)N(R33)S(O)2R23、−C(S)N(R33)S(O)2R23、−C(O)N(R35)N(R33)R34、−C(S)N(R35)N(R33)R34、及び−C(O)N(R35)N(R33)S(O)2R23からなる群より選択され、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
R32、R33、R34、R35、及びR36は、下記の(a)又は(b)のように選択され、
(a)R32、R33、R34、R35、及びR36は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
(b)R33とR34は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、R32、R33、R34、R35、及びR36の他のものは前記(a)のように選択される、請求項23に記載の化合物。 - 前記化合物が、6−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−1,4,4−トリメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[2,3−d]アゼピン−2,8−ジカルボン酸
2−エチルエステル8−イソプロピルエステルである請求項27に記載の化合物。 - Yは、CR30であり、かつ
Zは、CR31である、
請求項2に記載の化合物。 - 式(V)で表される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩であって、
R1 は、−C(O)OR14、または−C(O)N(R15)R16 であり、
R 2 は、水素であり、
R3は、水素、−C(O)−(随意に置換されたアリール)、−C(O)−(随意に置換されたヘテロアリール)、−C(O)−(随意に置換されたアルキル)、−SO 2 −(随意に置換されたアリール)、−C(O)(CH 2 ) r −(随意に置換されたアリール)(ここで、rは、1〜4の整数である)、−C(O)O−(随意に置換されたアリール)、または−C(O)N(H)−(随意に置換されたアリール)であり、
R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または随意に置換されたアルキルからなる群より選択され、
R9は、水素、または随意に置換されたアルキルであり、
R14、R15、およびR16 は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、
R23は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 9 、R 14 、R 15 、R 16 、およびR 23 の各々は、置換される場合、それぞれQ1から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各々のQ1は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83、又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ1基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のQ1は、Q2からそれぞれ独立して選択された1つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のQ2は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、1〜2の二重結合を有するアルケニル、1〜2の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−OR70、−SR70、−R60−C(J)R71、−R60−N(R70)C(J)R71、−OC(O)R71、−R60−N(R75)(R76)、−N+(R77)3、−P(R78)2、−P(O)(R78)2、−OP(O)(R78)2、−N(R70)S(O)2R71、−S(O)2R71、−S(O)R82、−OS(O)R83、−OS(O)2R83、又は−Si(R83)3から独立して選択され、
1,2又は1,3の位置で原子を置換する2つのQ2基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のJは、独立して、O、S、又は−NR70であり、
各々のR60は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のR70は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のR71は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−OR72、又は−N(R73)R74であり、
R72、R73、及びR74は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R73とR74は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
R75とR76は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
R75とR76は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を形成し、
各々のR77は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R78は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−OR79、又は−N(R80)R81であり、
R79は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
R80とR81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
R80とR81は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を形成し、
R82は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はOR83であり、及び
各々のR83は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである、化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。 - R3が、−C(O)R10であり、ここで、R10が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである請求項30に記載の化合物。
- a)R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつR6とR7は、随意に置換されたアルキルであり、
b)R6とR7は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつR4とR5は、随意に置換されたアルキルであり、
c)R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
d)R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロである、
R4、R5、R6、及びR7が、上記のa)、b)、c)、及びd)から選択される請求項30に記載の化合物。 - R4とR5は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
R6とR7は、随意に置換されたアルキルである、
請求項32に記載の化合物。 - R 9が水素である請求項33に記載の化合物。
- R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH(CH3)2、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(シクロペンチル)、−C(O)NCH(CH3)(CH2CH3)、又は−C(O)N(CH3)(シクロプロピル)であり、かつ
R3は、−C(O)R10であり、R10は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項34に記載の化合物。 - 前記化合物が、3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルである請求項35に記載の化合物。
- R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素又はハロである請求項32に記載の化合物。
- 前記化合物が、3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルである請求項37に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- ファルネソイドX受容体活性が関与する疾患又は障害の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための組成物であって、請求項1〜38に記載のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物であって、ここで、
該疾患又は障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、アステローム性動脈硬化性疾患、アステローム性動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームX、真性糖尿病、II型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満から選択される、組成物。 - ファルネソイドX受容体活性が関与する疾患又は障害の1つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための医薬の製造における、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、ここで、
該疾患又は障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、アステローム性動脈硬化性疾患、アステローム性動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームX、真性糖尿病、II型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満から選択される、使用。
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