JP2005531585A5 - - Google Patents
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Description
(発明の分野)
受容体の活性を調節させ該受容体の活性に関連した疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する化合物、組成物および方法が提供されている。
受容体の活性を調節させ該受容体の活性に関連した疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する化合物、組成物および方法が提供されている。
(発明の背景)
(核レセプター)
核レセプターは、構造的および機能的に関連した調節タンパク質のスーパーファミリーであり、そして例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンについてのレセプターである(例えば、Evans(1988)Science 240:889−895)を参照のこと)。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモー
ター中のシス活性化エレメントに結合し、そしてこのレセプターについてのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
(核レセプター)
核レセプターは、構造的および機能的に関連した調節タンパク質のスーパーファミリーであり、そして例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンについてのレセプターである(例えば、Evans(1988)Science 240:889−895)を参照のこと)。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモー
ター中のシス活性化エレメントに結合し、そしてこのレセプターについてのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
核レセプターは、それらのDNA結合特性に基づいて分類され得る(例えば、Evans,前出、およびGlass(1994)Endocr.Rev.15:391−407を参照のこと)。例えば、核レセプターの1つのクラスとしては、グルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプターおよび鉱質コルチコイドレセプターが挙げられ、これらは、ホモダイマーとして、逆方向反復としてオーガナイズされたホルモン応答エレメント(HRE)に結合する(例えば、Glass、前出を参照のこと)レセプターの第2のクラス(レチン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンD3、脂肪酸/ペルオキシソーム増殖因子(proliferator)(すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターまたはPPAR)およびエクジソンによって活性化されるレセプター)は、通常のパートナー(レチノイドXレセプター(すなわち、RXR、9−シスレチン酸レセプターとしてもまた公知);例えば、Levinら(1992)Nature 355:359−361およびHeymanら(1992)Cell 68:397−406を参照のこと)と共にヘテロダイマーとしてHREに結合する。
RXRは、ホモダイマーとしてDNAに結合する核レセプターの間で独特であり、そしてDNAに結合するための多数のさらなる核レセプターについてのヘテロダイマーパートナーとして必要である(例えば、Mangelsdorfら(1995)Cell 83:841−850を参照のこと)。後者のレセプター(II型核レセプターサブファミリーと呼ばれる)は、遺伝子発現の重要な調節因子として確立されるか、または関与する多くのレセプターを含む。RXRα、RXRβおよびRXRγをコードする3つのRXR遺伝子(例えば、Mangelsdorfら(1992)Genes Dev.6:329−344を参照のこと)が存在し、これらの全ては、任意のクラスIIレセプターとヘテロ二量体化し得るが、インビボでパートナーレセプターによって異なるRXRサブタイプについて優先的であるようである(例えば、Chibaら(1997)Mol.Cell.Bill 17:3013−3020を参照のこと)。成人の肝臓において、RXRαが、3つのRXRのうちで最も多量に存在し(例えば、Mangelsdorfら(1992)Genes Dev.6:329−344)、このことは、クラスII核レセプターによる調節に関与する肝臓機能における重要な役割を有し得ることを示唆する。Wanら(2000)Mol.Cell.Biol.20:4436−4444もまた参照のこと。
(オーファン核レセプター)
リガンドが公知である核レセプターおよび公知のリガンドを欠損する核レセプターは、調節タンパク質の核レセプタースーパーファミリーに含まれる。後者のカテゴリーに含まれる核レセプターは、オーファン核レセプターと呼ばれる。オーファンレセプターについてのアクチベーターの検索は、以前に未知であったシグナル伝達経路の発見を導いた(Levinら、(1992),前出およびHeymanら(1992),前出を参照のこと)。例えば、胆汁酸(これは、コレステロール異化作用のような生理学的プロセスに関与する)が、ファルネソイド(farnesoid)Xレセプター(FXR)についてのリガンドであることを報告した(下記)。
リガンドが公知である核レセプターおよび公知のリガンドを欠損する核レセプターは、調節タンパク質の核レセプタースーパーファミリーに含まれる。後者のカテゴリーに含まれる核レセプターは、オーファン核レセプターと呼ばれる。オーファンレセプターについてのアクチベーターの検索は、以前に未知であったシグナル伝達経路の発見を導いた(Levinら、(1992),前出およびHeymanら(1992),前出を参照のこと)。例えば、胆汁酸(これは、コレステロール異化作用のような生理学的プロセスに関与する)が、ファルネソイド(farnesoid)Xレセプター(FXR)についてのリガンドであることを報告した(下記)。
中間代謝物の産物が、細菌および酵母において転写調節因子として作用するので、このような分子は、より高等な生物において同様に作用し得る(例えば、Tomkins(1975)Science 189:760−763およびO’Malley(1989)Endocrinology 125:1119−1120を参照のこと)。例えば、より高等な真核生物における1つの生合成経路は、メバロン酸経路であり、これは、コレス
テロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール(dolichol)、ユビキノン、カロテノイド、レチノイド、ビタミンD、ステロイドホルモン、およびファルネシル化タンパク質の合成を導く。
テロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール(dolichol)、ユビキノン、カロテノイド、レチノイド、ビタミンD、ステロイドホルモン、およびファルネシル化タンパク質の合成を導く。
(ファルネソイド(farnesoid)Xレセプター)
ファルネソイドXレセプター(元々、RIP14(レチノイドXレセプター−相互作用タンパク質−14)として単離された、例えば、Seoiら(1995)Mol.Endocrinol.9:72−85を参照のこと)は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、そして主に、肝臓、腎臓および腸において発現される(例えば、Seolら(前出)およびFormanら(1995)Cell 81:687−693を参照のこと)。これは、レチノイドXレセプター(RXR)とのヘテロダイマーとして機能し、そして遺伝子転写を制御するために標的遺伝子のプロモーター内の応答エレメントに結合する。ファルネソイドXレセプター−RXRヘテロダイマーは、反転した反復−1(IR−1)応答エレメントに最も高い親和性で結合し、ここで、コンセンサスレセプター結合ヘキサマーは、1つのヌクレオチドによって分離される。ファルネソイドXレセプターは、レセプターが胆汁酸(コレステロール代謝の最終産物)によって活性化される点で、相互作用するプロセスの一部であり(例えば、Makishimaら(1999)Science 284:1362−1365、Parksら(1999)Science 284:1365−1368、Wangら(1999)Mol.Cell.3:543−553を参照のこと)、これは、コレステロール異化を阻害するのに役立つ。Urizarら(2000)J.Biol.Chem.275:39313−39317を参照のこと。
ファルネソイドXレセプター(元々、RIP14(レチノイドXレセプター−相互作用タンパク質−14)として単離された、例えば、Seoiら(1995)Mol.Endocrinol.9:72−85を参照のこと)は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、そして主に、肝臓、腎臓および腸において発現される(例えば、Seolら(前出)およびFormanら(1995)Cell 81:687−693を参照のこと)。これは、レチノイドXレセプター(RXR)とのヘテロダイマーとして機能し、そして遺伝子転写を制御するために標的遺伝子のプロモーター内の応答エレメントに結合する。ファルネソイドXレセプター−RXRヘテロダイマーは、反転した反復−1(IR−1)応答エレメントに最も高い親和性で結合し、ここで、コンセンサスレセプター結合ヘキサマーは、1つのヌクレオチドによって分離される。ファルネソイドXレセプターは、レセプターが胆汁酸(コレステロール代謝の最終産物)によって活性化される点で、相互作用するプロセスの一部であり(例えば、Makishimaら(1999)Science 284:1362−1365、Parksら(1999)Science 284:1365−1368、Wangら(1999)Mol.Cell.3:543−553を参照のこと)、これは、コレステロール異化を阻害するのに役立つ。Urizarら(2000)J.Biol.Chem.275:39313−39317を参照のこと。
(核レセプターおよび疾患)
核レセプター活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン(orphan)核レセプター活性を含む)は、種々の疾患および障害(限定しないが、高脂血症および高コレステロール血症、ならびにこれらの合併症(限定しないが、冠状動脈疾患、 狭心症、頸動脈疾患、発作、大脳動脈硬化およびキサントーマを含む)(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/57915を参照のこと)、骨粗鬆症およびビタミン欠乏(例えば、米国特許第6,316,5103号)、高リポ蛋白血症(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/60818)、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、高血糖症および糖尿病(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/82917)、疾患状態のクラスターを含むインシュリン耐性に関連する障害、「症候群X」(例えば、グルコース不耐性、血漿グリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少)を構成する状態または障害、高血圧症、尿酸過剰血症、より小さい密度(denser)低密度リポタンパク質粒子、およびより高い循環レベルのプラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1、アテローム性動脈硬化症および胆石(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/37077)、皮膚および粘膜の障害(例えば、米国特許第6,184,215号および同第6,187,814号、ならびに国際特許出願公開番号WO 98/32444を参照のこと)、肥満、挫瘡(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/49992)、ならびに癌、胆汁うっ滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/17334)を含む)に関与し得る。
核レセプター活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン(orphan)核レセプター活性を含む)は、種々の疾患および障害(限定しないが、高脂血症および高コレステロール血症、ならびにこれらの合併症(限定しないが、冠状動脈疾患、 狭心症、頸動脈疾患、発作、大脳動脈硬化およびキサントーマを含む)(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/57915を参照のこと)、骨粗鬆症およびビタミン欠乏(例えば、米国特許第6,316,5103号)、高リポ蛋白血症(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/60818)、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、末梢閉塞性疾患、虚血性発作、高血糖症および糖尿病(例えば、国際特許出願公開番号WO 01/82917)、疾患状態のクラスターを含むインシュリン耐性に関連する障害、「症候群X」(例えば、グルコース不耐性、血漿グリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少)を構成する状態または障害、高血圧症、尿酸過剰血症、より小さい密度(denser)低密度リポタンパク質粒子、およびより高い循環レベルのプラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1、アテローム性動脈硬化症および胆石(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/37077)、皮膚および粘膜の障害(例えば、米国特許第6,184,215号および同第6,187,814号、ならびに国際特許出願公開番号WO 98/32444を参照のこと)、肥満、挫瘡(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/49992)、ならびに癌、胆汁うっ滞、パーキンソン病およびアルツハイマー病(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/17334)を含む)に関与し得る。
核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含む)の活性は、生理学的プロセスに関与しており、これには、限定しないが、以下が挙げられる:トリグリセリド代謝、異化、輸送または吸収、胆汁酸代謝、異化、輸送、吸収、再吸収または胆汁プール組成物、コレステロール代謝、異化、輸送、吸収、または再吸収。コレステロール7αヒドロキシラーゼ遺伝子(CYP7A1)転写の調節(例えば、Chiangら(2000)J.Biol.Chem.275:10918−10924
を参照のこと)、HOL代謝(例えば、Urizarら(2000)J.Biol.Chem.275:39313−39317を参照のこと)、高脂血症、胆汁うっ滞、および増加したコレステロール流出およびATP結合カセットトランスポータータンパク質(ABC1)の増加した発現(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/78972)もまた、ファルネソイドXレセプターによって調節されるかまたはそれ以外で影響する。
を参照のこと)、HOL代謝(例えば、Urizarら(2000)J.Biol.Chem.275:39313−39317を参照のこと)、高脂血症、胆汁うっ滞、および増加したコレステロール流出およびATP結合カセットトランスポータータンパク質(ABC1)の増加した発現(例えば、国際特許出願公開番号WO 00/78972)もまた、ファルネソイドXレセプターによって調節されるかまたはそれ以外で影響する。
それゆえ、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節する化合物、組成物および方法が必要とされている。このような化合物は、核レセプターの活性が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する際に有用である。
(発明の要旨)
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。ある実施形態では、これらの化合物は、アゼピノインドール誘導体またはピリドインドール誘導体である。1実施態様では、本明細書中で提供された化合物は、ファルネソイドXレセプターのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中で提供した化合物は、ファルネソイドXレセプターのアンタゴニストである。他の実施態様では、本明細書中で提供した化合物は、ファルネソイドXレセプターのインバースアゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストである。有効性が低いアゴニストは、ある実施形態では、アンタゴニストである。
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。ある実施形態では、これらの化合物は、アゼピノインドール誘導体またはピリドインドール誘導体である。1実施態様では、本明細書中で提供された化合物は、ファルネソイドXレセプターのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中で提供した化合物は、ファルネソイドXレセプターのアンタゴニストである。他の実施態様では、本明細書中で提供した化合物は、ファルネソイドXレセプターのインバースアゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストである。有効性が低いアゴニストは、ある実施形態では、アンタゴニストである。
1実施態様では、本明細書中で提供した組成物および方法で使用する化合物は、式(I)または式(II)またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有する:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R9)−、−O−または−S(O)t−である(ここで、tは、0〜2で
ある);
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43 、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R43、−C(O)N(R15)N=R16 、−C(O)N(R17)N(R15)R16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R3は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R43、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R)S(O)2R43、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10または−P(O)(OR19)OR12である;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR20、−C(O)N(R21)R22、−C(O)N(R21)S(O)2R43 、−C(O)N(R42)N(R21)R22 および−C(O)N(R42)N(R21)S(O)2R43からなる群から選択される;または
R4およびR5、またはR4およびR6、またはR4およびR7、またはR5およびR6、またはR5およびR7、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または二重結合を形成し、そしてR4、R5、R6およびR7の他方は、上で記述したとおりである;またはR6およびR7は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR4およびR5は、上で記述したとおりである;
R8は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)N(R24)S(O)2R43、−C(O)R26、−OR27、−SR27、−C(S)OR23、−C(O)SR23、−N(R28)R29
および−N(R23)S(O)2R43からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR8基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R9は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R10または−S(O)2R43である;
R10、R11、R12、R13およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12、R13およびR19は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12 またはR12およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR10、R11、R12、R13およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R14、R15、R16、R17およびR18は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14、R15、R16、R17およびR18の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R20、R21、R22およびR42は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R20、R21、R22およびR42は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R21およびR22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR20、R21、R22およびR42の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R23、R24、R25およびR26は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R23、R24、R25およびR26は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R24およびR26は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR23、R24、R25およびR26の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R27、R28およびR28は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R27、R28およびR28は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換し
たヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31、−C(O)N(R32)R33、−C(O)N(R32)S(O)2R43、−C(O)SR31、−C(S)OR31または−C(S)N(R32)R33である;または(b)R28およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR27、R28およびR28の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R30は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R32およびR33は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R43は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R1〜R33、R42およびR43の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、それぞれ別個に、Q1から選択される;
Q1は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−N+(R34)(R35)R36、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ−ル、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ1基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ1基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q1は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q2から選択される;
各Q2は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−N+(R34)(R35)R36、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、−ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ2基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ2基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R34、R35およびR35は、それぞれ別個に、水素。アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;
R37は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR40R41である;
R38は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R39は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R40)R41である;そして
R40およびR41は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R40およびR41は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンである;
但し、R1が−C(O)OR14であって、R14が置換アルキルであり、そしてR3が水素、メチル、アセチル、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(1−ナフチル)エチ
ル、−C(O)OCH2C6H5または−C(O)OCH2CH3のとき、R6およびR7の少なくとも1個は、水素ではなく、そして
但し、R3が水素のときか、R1およびR2が、一緒になって、アリールを形成するとき、R3およびR7の少なくとも1個は、水素ではない。
nは、0〜4である;
Aは、−N(R9)−、−O−または−S(O)t−である(ここで、tは、0〜2で
ある);
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43 、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R43、−C(O)N(R15)N=R16 、−C(O)N(R17)N(R15)R16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R3は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R43、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R)S(O)2R43、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10または−P(O)(OR19)OR12である;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR20、−C(O)N(R21)R22、−C(O)N(R21)S(O)2R43 、−C(O)N(R42)N(R21)R22 および−C(O)N(R42)N(R21)S(O)2R43からなる群から選択される;または
R4およびR5、またはR4およびR6、またはR4およびR7、またはR5およびR6、またはR5およびR7、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または二重結合を形成し、そしてR4、R5、R6およびR7の他方は、上で記述したとおりである;またはR6およびR7は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR4およびR5は、上で記述したとおりである;
R8は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)N(R24)S(O)2R43、−C(O)R26、−OR27、−SR27、−C(S)OR23、−C(O)SR23、−N(R28)R29
および−N(R23)S(O)2R43からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR8基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R9は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R10または−S(O)2R43である;
R10、R11、R12、R13およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12、R13およびR19は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12 またはR12およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR10、R11、R12、R13およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R14、R15、R16、R17およびR18は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14、R15、R16、R17およびR18の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R20、R21、R22およびR42は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R20、R21、R22およびR42は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R21およびR22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR20、R21、R22およびR42の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R23、R24、R25およびR26は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R23、R24、R25およびR26は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R24およびR26は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR23、R24、R25およびR26の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R27、R28およびR28は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R27、R28およびR28は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換し
たヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31、−C(O)N(R32)R33、−C(O)N(R32)S(O)2R43、−C(O)SR31、−C(S)OR31または−C(S)N(R32)R33である;または(b)R28およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR27、R28およびR28の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R30は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R32およびR33は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R43は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R1〜R33、R42およびR43の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、それぞれ別個に、Q1から選択される;
Q1は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−N+(R34)(R35)R36、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ−ル、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ1基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ1基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q1は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q2から選択される;
各Q2は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−N+(R34)(R35)R36、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、−ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ2基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ2基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R34、R35およびR35は、それぞれ別個に、水素。アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;
R37は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR40R41である;
R38は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R39は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R40)R41である;そして
R40およびR41は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R40およびR41は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンである;
但し、R1が−C(O)OR14であって、R14が置換アルキルであり、そしてR3が水素、メチル、アセチル、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(1−ナフチル)エチ
ル、−C(O)OCH2C6H5または−C(O)OCH2CH3のとき、R6およびR7の少なくとも1個は、水素ではなく、そして
但し、R3が水素のときか、R1およびR2が、一緒になって、アリールを形成するとき、R3およびR7の少なくとも1個は、水素ではない。
R1〜R9基は、例えば、本明細書中で記述した少なくとも1種のアッセイにおいて、特定の実施態様では、約100μM未満のIC50またはEC50で、得られる化合物が核レセプター調節活性(例えば、ファルネソイドXレセプターアンタゴニストまたはアゴニスト活性)を有するように、選択される。本明細書中で提供された化合物のファルネソイドXレセプターに関するIC50値またはEC50値は、特定の実施態様では、約50μM、25μM、10μM、1μM、100nM、10nMまたは1nM未満である。
本明細書中で提供された化合物の薬学的に受容可能な誘導体(塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含めて)もまた、重要である。薬学的に受容可能な塩には、アミン塩(例えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンがあるが、これらに限定されない);アルカリ金属塩(例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムがあるが、これらに限定されない);アルカリ土類金属塩(例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムがあるが、これらに限定されない);遷移金属塩(例えば、亜鉛、アルミニウムがあるが、これらに限定されない)、および他の金属塩(例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムがあるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されず、また、鉱酸塩(例えば、塩酸塩および硫酸塩があるが、これらに限定されない);および有機酸塩(例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩があるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
適当な経路および手段で投与するように処方した医薬組成物もまた提供されており、この組成物は、本明細書中で提供された1種またはそれ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有し、それらは、核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)により調節されるかまたは影響される疾患または障害または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の症状を治療、予防または改善するのに有効な量を送達する。これらの有効量および濃度は、これらの疾患または障害のいずれかの症状のいずれかを改善するのに有効である。
核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法が提供されている。このような方法は、本明細書中で提供された化合物の1種またはそれ以上、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を使用して、以下の疾患の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法を包含する:高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、または循環器障害。
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節する方法もまた、提供されている。本明細書中で提供された化合物および組成物は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を測定するアッセイ(本明細書中で提供されたアッセイを含めた)において、活性である。これらの方法には、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を阻害し上方制御する工程を包含する。
本明細書中で提供した1種またはそれ以上の化合物または組成物を投与することにより、それを必要としている被験体のコレステロールレベルを低下させる方法もまた、提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用してコレステロール代謝を調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供した1種またはそれ以上の化合物または組成物を投与することにより、コレステロール、トリグリセリドまたは胆汁酸のレベルに影響される疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法もまた、提供されている。
本明細書中で提供した請求化合物および組成物を投与することにより、血漿コレステロールレベルを低下させかつコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接的または間接的に調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供した請求化合物および組成物を投与することにより、血漿トリグリセリドレベルを低下させかつトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を直接的または間接的に調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供した請求化合物および組成物を投与することにより、胆汁酸レベルを低下させかつ胆汁酸の代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄を直接的または胆汁酸プール組成物を間接的に調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、コレステロール、トリグリセリドまたは胆汁酸のレベルまたはそれらの任意の組合せに影響を与える疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法が提供されている。
高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症およびリポジストロフィの1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、それらの合併症を治療する方法が提供されている。
アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象およびアテローム硬化型循環器病の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法もまた、提供されている。
さらに、本発明はまた、アテローム硬化型病事象を防止するかその第一または次の出現のリスクを低下させる方法を提供し、該方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の予防有効量を投与する工程を包含する。患者は、投与時点で既にアテローム硬化型病に罹っているか、またはそれを発症するリスクがあり得る。
他の局面では、本発明の方法はまた、臨床的徴候(例えば、狭心症、跛行)が明らかなアテローム硬化型病の患者、心筋梗塞または一過性脳虚血発作に罹った患者、または血管
造影法、断層撮影またはNMRで診断した患者の組織堆積物(例えば、アテローム硬化型プラークまたは黄色腫)を除去するのに役立つ。
造影法、断層撮影またはNMRで診断した患者の組織堆積物(例えば、アテローム硬化型プラークまたは黄色腫)を除去するのに役立つ。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、真性糖尿病の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、真性糖尿病の合併症を治療する方法が提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、インシュリン非感受性または耐性の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、インシュリン非感受性または耐性の合併症を治療する方法が提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、高血糖症の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、高血糖症の合併症を治療する方法が提供されている。
「Syndrome X」を構成する一群の疾患状態、病気または障害を含めて、糖尿病、高血糖症またはインシュリン耐性に関連した任意の障害を治療、予防または改善する方法が提供されている。
さらに、本発明はまた、患者の高血糖症、インシュリン耐性または糖尿病を防止するかそれを発症するリスクを低下させる方法を提供し、該方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の予防有効量を投与する工程を包含する。
さらに、本明細書中では、本明細書中で提供した化合物または組成物を投与することにより、胆汁鬱帯の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、胆汁鬱帯の合併症を治療する方法が提供されている。
従って、本明細書中で提供した化合物または組成物は、肝内または肝外の胆汁鬱帯(これらには、胆汁アルテシア(biliary artesia)、分娩胆汁鬱帯、新生児胆汁鬱帯、薬剤誘発胆汁鬱帯、C型肝炎感染から生じる胆汁鬱帯、慢性胆汁鬱帯性肝疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化型胆管炎(PSC))が挙げられるが、これらに限定されない)を治療、予防または改善するのに使用され得る。
さらに、本発明により、本発明の化合物または組成物を投与することにより、肥満を治療する方法だけでなく、肥満の合併症を治療する方法が提供されている。
本明細書中では、以下の1種またはそれ以上を本明細書中で提供した1種またはそれ以上の化合物または組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体と併用する組合わせ治療もまた、考慮される:抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤(例えば、HMG CoA還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチン))、アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、アニオン交換樹脂または四級アミン(例えば、コレステリルアミンまたはコレスチポール))、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、抗糖尿病剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、またはフィブリン酸誘導体。本明細書中で
提供した化合物または組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記薬剤の1種またはそれ以上の投与と同時、投与前または投与後に、投与される。
提供した化合物または組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記薬剤の1種またはそれ以上の投与と同時、投与前または投与後に、投与される。
これらの方法を実行する際に、これらの化合物またはその化合物の治療有効量を含有する組成物は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害を治療するために、全身送達(非経口送達、経口送達または病脈内送達を含めて)または局所適用に処方され、それらの疾患または障害の症状を示す個体に投与され、これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、または循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの量は、これらの疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を改善するか取り除くのに有効である。
包装材料と、該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体と、ラベルとを含む製品が提供され、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに有効であるか、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効であり、そして該ラベルは、該化合物または組成物それらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに使用されるか、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
A.定義
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の出版物の内容は、その全体が参考として援用されている。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節の定義に従う。
A.定義
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の出版物の内容は、その全体が参考として援用されている。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節の定義に従う。
本明細書中で使用される場合、核レセプターは、調節タンパク質の多くのスーパーファミリーのメンバーであり、調節タンパク質は、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンのレセプターである。これらのタンパク質は、その標的遺伝子のプロモーター内のシス活性エレメントに結合し、そのリガンドへの応答において遺伝子発現を調節する。核レセプターは、そのDNA結合特性に基づいて分類され得る。例えば、グルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターは、ホモダイマーとしてホルモン応答エレメント(HRE)に結合し、逆方向反復を構成する。別の例としては、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンD3、脂肪酸/ペルオキソーム増殖因子(pr
oliferator)およびエクジソンにより活性化されるレセプターが挙げられ、これらは、共通のパートナーであるレチノイドXレセプター(RXR)と、ヘテロダイマーとしてHREに結合する。後者のレセプターの中には、ファルネソイドXレセプターがある。
oliferator)およびエクジソンにより活性化されるレセプターが挙げられ、これらは、共通のパートナーであるレチノイドXレセプター(RXR)と、ヘテロダイマーとしてHREに結合する。後者のレセプターの中には、ファルネソイドXレセプターがある。
本明細書中で使用される場合、オーファン核レセプターは、推定のリガンドとの関連についてのいかなる事前の知識もなしに同定され、および/または天然のリガンドが未知である核レセプターの構造的特徴を具体化する遺伝子産物である。この定義において、オーファン核レセプターとしては、限定しないが、ファルネソイドXレセプター、肝臓Xレセプター(LXRαおよびβ)、レチノイドXレセプター(RXRα、β、およびγ)、ならびにペルオキシソーム増殖因子アクチベーターレセプター(PPARα、β、およびγ)が挙げられる(Giguere,Endocrine Reviews(1999),Vol.20,No.5:pp.689−725を参照のこと)。
本明細書中で使用される場合、ファルネソイドXレセプターとは、例えば、選択的スプライシングアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームを含む、このようなレセプターの全ての哺乳動物形態をいう(例えば、Huberら、Gene(2002),Vol.290,pp.:35−43を参照のこと)。代表的なファルネソイドXレセプターとしては、制限しないが、ラット(GenBank登録番号NM.021745)、マウス(Genbank登録番号NM−009108)、およびヒト(GenBank登録番号NM−005123)の形態のレセプターが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、化合物の薬学的受容可能誘導体としては、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはそのプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、当業者によって、このような誘導体化についての公知の方法を用い、容易に調製され得る。産生される化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与され得、そして薬学的活性であるかまたはプロドラッグであるかのいずれかである。薬学的受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない:アミン塩(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどであるが、これらに限定されない);アルカリ金属塩(リチウム、カリウムおよびナトリウムなど、しかしこれらに限定されない);アルカリ土類金属塩(バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど、しかしこれらに限定されない);遷移金属塩(亜鉛など、しかしこれらに限定されない);ならびに他の金属塩(リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなど、しかしこれらに限定されない);かつ、鉱酸塩(塩酸塩および硫酸塩など、しかしこれらに限定されない);ならびに有機酸塩(酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩など、しかしこれらに限定されない)などもまた挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルとしては、酸性基(カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸が挙げられるが、しかしこれらに限定されない)の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的受容可能エノールエーテルとしては、式C=C(OR)の誘導体が挙げられるが、これに限定はされない。ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまた
はヘテロシクリルである。薬学的受容可能エノールエステルとしては、式C=C(OC(O)R)の誘導体が挙げられるが、これに限定はされない。ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的受容可能な溶媒和物および水和物は、1つ以上の溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体であるか、または1〜約100、または1〜約10、または1〜約2、3または4の、溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体である。
はヘテロシクリルである。薬学的受容可能エノールエステルとしては、式C=C(OC(O)R)の誘導体が挙げられるが、これに限定はされない。ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的受容可能な溶媒和物および水和物は、1つ以上の溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体であるか、または1〜約100、または1〜約10、または1〜約2、3または4の、溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体である。
本明細書中で使用される場合、処置は、1つ以上の疾患または障害の症状が改善されるかまたはそうでなければ有益に改変される任意の様式を意味する。処置はまた、核レセプターに媒介される疾患もしくは障害、または核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性またはオーファン核レセプター活性を含む)が含まれる疾患もしくは障害を処置するための使用などの、本明細書中の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書中で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、永久的であろうと一時的であろうと、持続的であろうと遷移的であろうと、組成物の投与に起因し得るか、または組成物の投与を伴い得る、任意の減少をいう。
本明細書中で使用される場合、IC50は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターを含む)活性の調節などの応答を測定するアッセイにおいて、最大の応答の阻害の50%を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量をいう。
本明細書中で使用される場合、EC50は、特定の試験化合物によって誘導されるか、惹起されるか、または増強される特定の応答の最大の発現の50%で、用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の用量、濃度または量をいう。
本明細書中で使用される場合、プロドラッグは、インビボ投与の際に、1つまたはそれ以上の工程またはプロセスにより代謝されるか、または他の様式で、生物学的、薬学的もしくは治療的に活性な化合物の形態に変換される、化合物である。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な化合物は、活性な化合物が代謝プロセスによって再生されるように、改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または送達特性を改変するため、副作用もしくは毒性を覆い隠すため、薬物の味を改善するため、または薬物の他の特性もしくは特徴を改変するために設計され得る。薬力学的なプロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識ゆえに、当業者は、一旦薬学的活性化合物が公知になると、その化合物のプロドラッグを設計し得る(例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,388−392頁を、参照のこと)。
本明細書中で記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何的非対称の中心を有し、そして具体的に記載しない限り、化合物が、EおよびZの幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることを意図される。
本明細書中で提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが、理解される。このようなキラル中心は、(R)配置もしくは(S)配置のいずれか、またはこれらの混合物であり得る。従って、本明細書中で提供される組成物は、鏡像異性体的に純粋であるか、または立体異性体混合物であるか、またはジアステレオマー混合物であり得る。アミノ酸残基の場合、このような残基は、LまたはDの形態のいずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基の構造は、概してLである。明記されない場合、残基はL型である。本明細
書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、αアミノ酸をいい、これは、ラセミ体か、またはそのD構造もしくはL構造のいずれかである。アミノ酸の名称の前の「d」の指定(例えば、dAla、dSer、dVal、など)は、アミノ酸のD異性体をいう。アミノ酸の名称の前の「dl」の指定(例えば、dlPip)は、アミノ酸のL異性体とD異性体との混合物をいう。本明細書中で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが、理解される。このように、当業者は、(R)形態における化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物については、(S)形態での化合物の投与と同等であることを認識する。
書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、αアミノ酸をいい、これは、ラセミ体か、またはそのD構造もしくはL構造のいずれかである。アミノ酸の名称の前の「d」の指定(例えば、dAla、dSer、dVal、など)は、アミノ酸のD異性体をいう。アミノ酸の名称の前の「dl」の指定(例えば、dlPip)は、アミノ酸のL異性体とD異性体との混合物をいう。本明細書中で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが、理解される。このように、当業者は、(R)形態における化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物については、(S)形態での化合物の投与と同等であることを認識する。
光学的に活性な(+)および(−)、(r)および(s)、もしくは(D)および(L)の異性体が、キラルなシントン(synthon)もしくはキラル薬剤を用いて調製され得るか、または逆相HPLCなどの従来技術を用いて分解され得る。
本明細書中で使用される場合、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および質量分析(MS)などの標準的分析方法によって決定される場合に、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど、充分に均質であることを意味する。これらの標準的方法は、このような純度、または物質のさらなる精製が物理的および化学的特性(酵素的活性および生物学的活性など)を検出可能に変化させないような、充分に純粋であることを評価するために、当業者によって使用される。化合物を精製し、実質的に化学的に純粋な化合物を産生するための方法は、当業者に公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような場合、さらなる精製は、化合物の比活性を高め得る。
本明細書中で使用するアルキル、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖は、もし特定されていなければ、1個〜20個の炭素、または1個または2個〜16個の炭素を含有し、そして直鎖または分枝である。2個〜20個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様では、1個〜8個の二重結合を含有し、そして2個〜16個の炭素のアルケニル短鎖鎖は、ある実施態様では、1個〜5個の二重結合を含有する。2個〜20個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様では、1個〜8個の三重結合を含有し、そして2個〜16個の炭素のアルキニル短鎖鎖は、ある実施態様では、1個〜5個の三重結合を含有する。本明細書中の代表的なアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシル、アリル(プロペニル)およびプロパルギル(プロピニル)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、約1個または約2個の炭素から6個までの炭素を有する炭素鎖を意味する。本明細書中で使用する「アル(ケニ)(キニ)ル」とは、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有するアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、飽和の単環式または多環式環系を意味し、これは、ある実施態様では、3個〜10個の炭素原子、他の実施態様では、3個〜6個の炭素原子を有する;シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、それぞれ、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含む単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、ある実施態様では、3個〜10個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらに他の実施態様では、4個〜7個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキニル基は、さらに他の実施態様では、8個〜10個の炭素原子を含有する。このシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、1個の環、または2個またはそれ以上の環(これらは、縮合した架橋またはスピロ結合様式で、共に結合し得る)から構成され得る。「シクロアル(ケニ)(キニ)ル」とは、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を
含有するシクロアルキル基を意味する。
含有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「アリール」とは、6個〜19個の炭素原子を含有する本発明の単環式または多環式の基を意味する。アリール基には、フルオレニル、非置換または置換フルオレニル、非置換または置換フェニル、および非置換または置換ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」とは、ある実施態様では、約5員〜約15員の単環式または多環式の芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の1個またはそれ以上、1実施態様では、1個〜3個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素(これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない)である。ヘテロアリール基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロアリーリウム」基は、そのヘテロ原子の1個またはそれ以上で正に荷電したヘテロアリール基である。
本明細書中で使用する「ヘテロシクリル」とは、1実施態様では、3員〜10員、他の実施態様では、4員〜7員、さらに他の実施態様では、5員〜6員の単環式または多環式の非芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の1個またはそれ以上、1実施態様では、1個〜3個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素(これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない)である。このヘテロ原子が窒素である実施態様では、その窒素は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されているか、またはこの窒素は、四級化されて、アンモニウム基を形成し得、この場合、それらの置換基は、上記のように選択される。
本明細書中で使用する「アラルキル」とは、その水素原子の1個をアリール基で置き換えたアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「ヘテロアラルキル」とは、その水素原子の1個をヘテロアリール基で置き換えたアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、F、Cl、BrまたはIを意味する。
本明細書中で使用する擬ハロゲン化物または擬ハロ基とは、ハロゲン化物と実質的に類似して挙動する基である。このような化合物は、ハロゲン化物と同じ様式で使用でき、同じ様式で処理できる。擬ハロゲン化物には、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアン酸塩、トリフルオロメトキシおよびアジ化物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ハロアルキル」とは、水素原子の1個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび1−クロロ−2−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ハロアルコキシ」とは、Rがハロアルキル基であるRO−を意
味する。
味する。
本明細書中で使用する「スルフィニル」または「チオニル」とは、−S(O)−を意味する。本明細書中で使用する「スルホニル」または「スルフリル」とは、−S(O)2−を意味する。本明細書中で使用する「スルホ」とは、−S(O)2O−を意味する。本明細書中で使用する「ハロスルホニル」とは、−S(O)2O−R−(ここで、Rは、ハロ基、好ましくは、フルオロである)を意味する。
本明細書中で使用する「カルボキシ」とは、二価ラジカル−C(O)O−を意味する。
本明細書中で使用する「カルバモイル」または「アミノカルボニル」とは、−C(O)NH2を意味する。
本明細書中で使用する「アルキルアミノカルボニル」とは、−C(O)NHRを意味し、ここで、Rは、アルキル(低級アルキルを含めて)である。本明細書中で使用する「ジアルキルアミノカルボニル」とは、−C(O)NR’Rを意味し、ここで、R’およびRは、別個に、アルキル(低級アルキルを含めて)である;「カルボキサミド」とは、式−NR’CORの基を意味し、ここで、R’およびRは、別個に、アルキル(低級アルキルを含めて)である。
本明細書中で使用する、「ジアリールアミノカルボニル」とは、−C(O)NRR’を意味し、ここで、RおよびR’は、別個に、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)である。
本明細書中で使用する「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、−C(O)NRR’を意味し、ここで、RおよびR’の一方は、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)であり、そしてRおよびR’の他方は、アルキル(低級アルキルを含めて)である。
本明細書中で使用する、「アリールアミノカルボニル」とは、−C(O)NHRを意味し、ここで、Rは、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)である。
本明細書中で使用する「ヒドロキシカルボニル」とは、−COOHを意味する。
本明細書中で使用する「アルコキシカルボニル」とは、−C(O)ORを意味し、ここで、Rは、アルキル(低級アルキルを含めて)である。
本明細書中で使用する「アリールオキシカルボニル」とは、−C(O)ORを意味し、ここで、Rは、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)である。
本明細書中で使用する「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、RO−およびRS−を意味し、ここで、Rは、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)である。
本明細書中で使用する「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、RO−およびRS−を意味し、ここで、Rは、アリール(低級アリール(例えば、フェニル)を含めて)である。
本明細書中で使用する「アルキレン」とは、直鎖、分枝または環状(ある実施態様では、直鎖または分枝)の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、1実施態様では、1個〜
約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子を有する。さらに他の実施態様では、アルキレンには、低級アルキレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子(S(O)基およびS(O)2基を含めて)、または必要に応じて置換した窒素原子(−NR−基および−N+RR−基を含めて)が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはCOR’であり、この場合、R’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OYまたは−NYYであり、この場合、Yは、水素、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。アルキレン基には、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−(CH2)3−)、メチレンジオキシ(−O−CH2−O−)およびエチレンジオキシ(−O−(CH2)2−O−)が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」との用語は、1個〜6個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。ある実施態様では、アルキレン基は、低級アルキレン(1個〜3個の炭素原子のアルキレンを含めて)である。
約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子を有する。さらに他の実施態様では、アルキレンには、低級アルキレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子(S(O)基およびS(O)2基を含めて)、または必要に応じて置換した窒素原子(−NR−基および−N+RR−基を含めて)が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはCOR’であり、この場合、R’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OYまたは−NYYであり、この場合、Yは、水素、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。アルキレン基には、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−(CH2)3−)、メチレンジオキシ(−O−CH2−O−)およびエチレンジオキシ(−O−(CH2)2−O−)が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」との用語は、1個〜6個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。ある実施態様では、アルキレン基は、低級アルキレン(1個〜3個の炭素原子のアルキレンを含めて)である。
本明細書中で使用する、「アザアルキレン」とは、−(CRR)n−NR−(CRR)m−を意味し、ここで、nおよびmは、それぞれ別個に、0〜4の整数である。本明細書中で使用する「オキサアルキレン」とは、−(CRR)n−O−(CRR)m−を意味し、ここで、nおよびmは、それぞれ別個に、0〜4の整数である。本明細書中で使用する、「チアアルキレン」とは、−(CRR)n−S−(CRR)m−を意味し、ここで、nおよびmは、それぞれ別個に、0〜4の整数である。
本明細書中で使用する「アルケニレン」とは、直鎖、分枝または環状(ある実施態様では、直鎖または分枝)の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、ある実施態様では、1個〜約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子と、少なくとも1個の二重結合とを有する。さらに他の実施態様では、アルケニレン基には、低級アルケニレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルケニレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換または非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アルケニレン基には、−CH=CH−CH=CH−および−CH=CH−CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルケニレン」との用語は、2個〜6個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味する。ある実施態様では、アルケニレン基は、低級アルケニレン(3個〜4個の炭素原子のアルケニレンを含めて)である。本明細書中で使用する「1,3−ジアザ−1,3−ブタジエニレン」とは、−N=CH−N=CH−を意味する。本明細書中で使用する「1,2−ジアザ−1,3−ブタジエニレン」とは、−N=N−CH=CH−を意味する。本明細書中で使用する「2,3−ジアザ−1,3−ブタジエニレン」とは、−CH=N−N=CH−を意味する。
本明細書中で使用する「アルキニレン」とは、直鎖、分枝または環状(ある実施態様では、直鎖または分枝)の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、1実施態様では、1個〜約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子と、少なくとも1個の三重結合とを有する。さらに他の実施態様では、アルキニレン基には、低級アルキニレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキニレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換または非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アルキニレン基には、−C≡C−C≡C−、−C≡C−および−C≡C−CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキニレン」との用語は、2個〜6個の炭素原子を有するアルキニレン基を意味する。ある実施態様では、アルキニレン基は、低級アルキニレン(3個〜4個の炭素原子のアルキニレンを含めて)である。
本明細書中で使用する「アル(ケニ)(キニ)レン」とは、直鎖、分枝または環状(あ
る実施態様では、直鎖または分枝)の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、ある実施態様では、2個〜約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子と、少なくとも1個の三重結合および少なくとも1個の二重結合とを有する。さらに他の実施態様では、アル(ケニ)(キニ)レン基には、低級アル(ケニ)(キニ)レンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキニレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換または非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アル(ケニ)(キニ)レン基には、−C=C−(CH2)n−C≡C−が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、nは、1または2である。「低級アル(ケニ)(キニ)レン」との用語は、6個までの炭素原子を有するアル(ケニ)(キニ)レン基を意味する。ある実施態様では、アル(ケニ)(キニ)レン基は、約4個の炭素原子を有する。
る実施態様では、直鎖または分枝)の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、ある実施態様では、2個〜約20個の炭素原子、他の実施態様では、1個〜12個の炭素原子と、少なくとも1個の三重結合および少なくとも1個の二重結合とを有する。さらに他の実施態様では、アル(ケニ)(キニ)レン基には、低級アル(ケニ)(キニ)レンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキニレン基に沿って、1個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換または非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アル(ケニ)(キニ)レン基には、−C=C−(CH2)n−C≡C−が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、nは、1または2である。「低級アル(ケニ)(キニ)レン」との用語は、6個までの炭素原子を有するアル(ケニ)(キニ)レン基を意味する。ある実施態様では、アル(ケニ)(キニ)レン基は、約4個の炭素原子を有する。
本明細書中で使用する「シクロアルキレン」とは、二価で飽和の単環式または多環式環系を意味し、これは、ある実施態様では、3個〜10個の炭素原子、他の実施態様では、3個〜6個の炭素原子を有する;シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンとは、それぞれ、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含む二価の単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基は、ある実施態様では、3個〜10個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニレン基は、ある実施態様では、4個〜7個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキニレン基は、ある実施態様では、8個〜10個の炭素原子を含有する。このシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基の環系は、1個の環、または2個またはそれ以上の環(これらは、縮合した架橋またはスピロ結合様式で、共に結合し得る)から構成され得る。「シクロアル(ケニ)(キニ)レン」とは、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有するシクロアルキレン基を意味する。
本明細書中で使用する「アリーレン」とは、単環式または多環式(ある実施態様では、単環式)の二価芳香族基を意味し、これは、1実施態様では、5個〜約20個の炭素原子、他の実施態様では、5個〜12個の炭素と、少なくとも1個の芳香環とを有する。さらに他の実施態様では、アリーレンには、低級アリーレンが挙げられる。アリーレン基には、1,2−、1,3−および1,4−フェニレンが挙げられる。「低級アリーレン」との用語は、6個の炭素を有するアリーレンを意味する。
本明細書中で使用する「ヘテロアリーレン」とは、ある実施態様では、約5員〜約15員の二価で単環式または多環式の芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の1個またはそれ以上、ある実施態様では、1個〜3個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素(これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない)である。「低級ヘテロアリーレン」との用語は、環内に5個または6個の原子を有するヘテロアリーレン基を意味する。
本明細書中で使用する「ヘテロシクリレン」とは、約3員〜10員、1実施態様では、4員〜7員、他の実施態様では、5員〜6員の二価で単環式または多環式の非芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の1個またはそれ以上(1個〜3個を含めて)は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素(これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない)である。
本明細書中で使用する「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、「置換シクロアルキニレン」、「置換アリーレン」、「置換ヘテロ
アリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、1個またはそれ以上の置換基、ある実施態様では、1個、2個、3個または4個の置換基で置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基を意味し、この場合、これらの置換基は、本明細書中で定義したとおりであり、1実施態様では、Q1から選択される。
アリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、1個またはそれ以上の置換基、ある実施態様では、1個、2個、3個または4個の置換基で置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基を意味し、この場合、これらの置換基は、本明細書中で定義したとおりであり、1実施態様では、Q1から選択される。
本明細書中で使用する「アルキリデン」とは、他の基の1個の原子と結合して二重結合を形成する二価基(=CR’R”)を意味する。アルキリデン基には、メチリデン(=CH2)およびエチリデン(=CHCH3)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する「アリールアルキリデン」とは、R’またはR”のいいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する。「シクロアルキリデン」基は、R’およびR”が結合して炭素環式基を形成するものである。「ヘテロシクリデン」基は、R’およびR”の少なくとも1個がその鎖内にヘテロ原子を含有しR’およびR”が結合して複素環を形成するものである。
本明細書中で使用する「アミド」とは、二価基−C(O)NH−を意味する。「チオアミド」とは、二価基−C(S)NH−を意味する。「オキシアミド」とは、二価基−OC(O)NH−を意味する。「チアアミド」とは、二価基−SC(O)NH−を意味する。「ジチアアミド」とは、二価基−SC(S)NH−を意味する。「ウレイド」とは、二価基−HNC(O)NH−を意味する。「チオウレイド」とは、二価基−HNC(S)NH−を意味する。
本明細書中で使用する「セミカルバジド」とは、−NHC(O)NHNH−を意味する。「カルバザート」とは、二価基−OC(O)NHNH−を意味する。「イソチオカルバザート」とは、二価基−SC(O)NHNH−を意味する。「チオカルバザート」とは、二価基−OC(S)NHNH−を意味する。「スルホヒドラジド」とは、二価基−SO2NHNH−を意味する。「ヒドラジド」とは、二価基−C(O)NHNH−を意味する。「アゾ」とは、二価基−N=N−を意味する。「ヒドラジニル」とは、二価基−NH−NH−を意味する。
所定の置換基数が特定されていない場合(例えば、「ハロアルキル」)、1個またはそれ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンを包含し得る。他の例として、「C1〜3アルコキシフェニル」は、1個、2個または3個の炭素を含有する1個またはそれ以上の同一または異なるアルコキシ基を包含し得る。
任意の保護基、アミノ酸および他の化合物について本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、それらの一般的な用法で認められた略語、またはthe IUPAC−IUB Commission on Biochemical Nomenclature((1972)Biochem.11:942−944を参照)に従っている。
本明細書中で使用する以下の用語は、化学文献で一般に認められた意味を有する。
AcOH 酢酸
CDI カルボジイミド
CHCl3 クロロホルム
conc 濃
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELSD 蒸発光散乱検出器
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
HBTU 1−H−ベンゾトリアゾリウム、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−ヘキサフルオロホスフェート(1−)、3−オキシドO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
H2SO4 硫酸
LDA リチウムジ(イソプロピル)アミド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NaBH3CN シアノホウ水素化ナトリウム
Pd/C 活性炭上パラジウム
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
B.本発明の化合物の好ましい実施態様
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。
CDI カルボジイミド
CHCl3 クロロホルム
conc 濃
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELSD 蒸発光散乱検出器
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
HBTU 1−H−ベンゾトリアゾリウム、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−ヘキサフルオロホスフェート(1−)、3−オキシドO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
H2SO4 硫酸
LDA リチウムジ(イソプロピル)アミド
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NaBH3CN シアノホウ水素化ナトリウム
Pd/C 活性炭上パラジウム
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
B.本発明の化合物の好ましい実施態様
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。
ある実施態様では、本発明の化合物は、発明の要旨の項で上記のように、式(I)または式(II)の化合物である:
ここで、R1は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16または−C(O)N(R17)N(R15)R16である;ここで、R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ、発明の要旨の項で上で定義したとおりである;そしてR2〜R9は、それぞれ、発明の要旨の項で上で定義したとおりである。
他の実施態様では、R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R17)N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)=R16または−C(O)N(R17)N(R15)R16から選択される;ここで、R18は、発明の要旨の項で上で定義したとおりであり、ここで、R14、R15、R16およびR17は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14およびR17は、上記(a)のようにして、選択される;そしてR2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;またはR1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
他の実施態様では、R1は、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換した
アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−N(R15)R16、−N(R17)N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16または−C(O)N(R17)N(R15)R16から選択される;ここで、R18は、発明の要旨の項で上で定義したとおりであり、ここで、R14、R15、R16およびR17は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14およびR17は、上記(a)のようにして、選択され、そしてR2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;またはR1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成する。
アリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−N(R15)R16、−N(R17)N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16または−C(O)N(R17)N(R15)R16から選択される;ここで、R18は、発明の要旨の項で上で定義したとおりであり、ここで、R14、R15、R16およびR17は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14およびR17は、上記(a)のようにして、選択され、そしてR2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;またはR1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成する。
他の実施態様では、R1は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−(CO)O−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)O−(必要に応じて置換したシクロアルキル)、−(CO)O−(必要に応じて置換したヘテロシクリル)、−(CO)O−(必要に応じて置換したアラルキル)、−C(O)OHまたは−C(O)N(R15)R16から選択され、ここで、R15およびR16は、発明の要旨の項で上で定義したとおりである。他の実施態様では、R15は、必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R15は、アルキルである。他の実施態様では、R16は、水素である。
他の実施態様では、R1は、−(CO)O−(必要に応じて置換したアルキル)、−C(O)OHまたは−C(O)N(H)R15であり、ここで、R15は、必要に応じて置換したアルキルである。
他の実施態様では、R1は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2H、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニルまたはシクロプロピルメチルアミノカルボニルである。
他の実施態様では、R2は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−(CO)O−(必要に応じて置換したアルキル)、−C(O)OHまたは−C(O)N(R15)R16から選択され、ここで、R15およびR16は、発明の要旨の項で上で定義したとおりである。他の実施態様では、R15は、必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R15は、アルキルである。他の実施態様では、R16は、水素である。
他の実施態様では、R2は、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2H、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニルまたはシクロプロピルメチルアミノカルボニルである。
他の実施態様では、R2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである。他の実
施態様では、R2は、水素またはアルキルである。他の実施態様では、R2は、水素である。
施態様では、R2は、水素またはアルキルである。他の実施態様では、R2は、水素である。
他の実施態様では、R3は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)S(O)2R43、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R13)C(O)N(R)S(O)2R43、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R43、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10または−P(O)(OR19)OR12である;ここで、R10、R11、R12、R13およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12、R13およびR19は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12 またはR12およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR10、R11、R12、R13およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したへテロアラルキル、−C(O)R45、−C(O)OR46、−SO2R10、−C(O)N(R11)R47、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10または−P(O)(OR19)OR12である;ここで、R47、R10、R11、R12、R13およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12、R13およびR19それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;そしてR47は、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12 、またはR12およびR19 、またはR47およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR47、R10、R11、R12、R13およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;R45は、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;そしてR46は、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである
。
他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したへテロアラルキル、−C(O)R45、−C(O)OR46、−SO2R10、−C(O)N(R11)R47、−C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)R10、−N(R13)C(O)N(R11)R12、−N(R10)C(O)N(R13)N(R11)R12、−N(R13)C(O)OR10、−P(O)OR10または−P(O)(OR19)OR12である;ここで、R47、R10、R11、R12、R13およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12、R13およびR19それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;そしてR47は、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12 、またはR12およびR19 、またはR47およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR47、R10、R11、R12、R13およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;R45は、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;そしてR46は、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである
。
他の実施態様では、R3は、水素または−X−R10であり、ここで、Xは、−C(O)−、−C(O)O−、−SO2−または−C(O)N(R11)−である;ここで、R10およびR11は、上記のとうりである。他の実施態様では、R10は、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである。他の実施態様では、R10は、置換したとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)O−アルキル、アリール、−SO2Fまたはハロアルコキシで置換されている。他の実施態様では、R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R11は、水素またはアルキルである。他の実施態様では、R11は、水素である。
他の実施態様では、R3は、−C(O)−(必要に応じて置換したアリール)、−C(O)−(必要に応じて置換したヘテロアリール)、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、水素、−SO2−(必要に応じて置換したアリール)、−C(O)(CH2)r−(必要に応じて置換したアリール)(ここで、rは、1〜4の整数である)、−C(O)O−(必要に応じて置換したアリール)または−C(O)N(H)−(必要に応じて置換したアリール)である。他の実施態様では、R3は、−C(O)−(必要に応じて置換したアリール)であり、ここで、該置換基は、存在しているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)O−アルキル、アリールまたはSO2Fである。他の実施態様では、R3は、−C(O)−ヘテロアリールである。他の実施態様では、R3は、−C(O)−アルキルである。他の実施態様では、R3は、水素である。他の実施態様では、R3は、−SO2−(必要に応じて置換したアリール)であり、ここで、該置換基は、存在しているとき、アルキル、ハロ、アルコキシまたはハロアルコキシである。他の実施態様では、R3は、−C(O)−(CH2)−アリールであり、ここで、rは、1または2である。他の実施態様では、R3は、−C(O)−O−(必要に応じて置換したアリール)であり、ここで、該置換基は、存在しているとき、ハロ、アルコキシまたはアルキルである。他の実施態様では、R3は、−C(O)N(H)−(必要に応じて置換したアリール)であり、ここで、該置換基は、存在しているとき、ハロ、アルコキシまたはアルキルである。
他の実施態様では、R3は、水素、−C(O)−(4−クロロフェニル)、−C(O)−(4−フルオロフェニル)、−C(O)−(2−フリル)、−C(O)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロフェニル)、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−(メチル)、−C(O)−(4−第三級ブチルフェニル)、−SO2−(4−メトキシフェニル)、−SO2−(4−第三級ブチルフェニル)、−C(O)−(2−メトキシフェニル)、−C(O)−(3−メトキシフェニル)、−C(O)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)−(ベンジル)、−C(O)O−フェニル、−C(O)O−(4−クロロフェニル)、−C(O)O−(4−メトキシフェニル)、−C(O)O−(4−メチルフェニル)、−C(O)N(H)−フェニル、−C(O)N(H)−(4−クロロフェニル)、−C(O)N(H)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)N(H)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)N(H)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(3,4−メチレンジオキシフェニル)、−C(O)−n−オクチル、−C(O)−CH2CH2フェニル、−SO2−(4−クロロフェニル)、−SO2−(4−メトキシフェニル)、−SO2−(3,4−ジメトキシフェニル)、−SO2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)、−C(O)−(2,3−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,6−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4−トリ
フルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4,5−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)、−C(O)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)、−C(O)−(2−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(3−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(2−フルオロフェニル)、−C(O)−(3−フルオロフェニル)、−C(O)−(4−ニトロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メトキシカルボニルフェニル)、−C(O)−(3−ピリジル)、−C(O)−(4−ピリジル)、−C(O)−(3−シアノフェニル)、−C(O)−(3,4−ジメトキシフェニル)、−C(O)−(2−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(2−クロロフェニル)、−C(O)−(2−ナフチル)、−C(O)−(4−ビフェニル)、−C(O)−(4−フルオロスルホニルフェニル)、−C(O)−(3−メチルフェニル)および−C(O)−(3−クロロフェニル)から選択される。
フルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4,5−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)、−C(O)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)、−C(O)−(2−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(3−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(2−フルオロフェニル)、−C(O)−(3−フルオロフェニル)、−C(O)−(4−ニトロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メトキシカルボニルフェニル)、−C(O)−(3−ピリジル)、−C(O)−(4−ピリジル)、−C(O)−(3−シアノフェニル)、−C(O)−(3,4−ジメトキシフェニル)、−C(O)−(2−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(2−クロロフェニル)、−C(O)−(2−ナフチル)、−C(O)−(4−ビフェニル)、−C(O)−(4−フルオロスルホニルフェニル)、−C(O)−(3−メチルフェニル)および−C(O)−(3−クロロフェニル)から選択される。
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)R22から選択される;ここで、R14、R15、R16、R18、R20、R21およびR22は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである。
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキルまたは−C(O)N(R21)R22から選択される;ここで、R21およびR22は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環またはヘテロアリール環を形成する。
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)OH、−C(O)−O−アルキルまたは−C(O)N(R21)R22から選択される;R21およびR22は、それぞれ別個に、水素またはアルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環を形成する。
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、別個に、水素、メチル、エチル、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH3、−C(O)−N(H)CH2CH3、−C(O)−ピペリジン−1−イルまたは−CH2OC(O)−(4−フルオロフェニル)から選択される。
他の実施態様では、R4およびR5、またはR4およびR6、またはR4およびR7、またはR5およびR6、またはR5およびR7、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または二重結合を形成し、そしてR4、R5、R6およびR7の他方は、上で記述したとおりである;またはR6およびR7は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じ
て置換した環外二重結合を形成し、そしてR4およびR5は、上で記述したとおりである;
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。他の実施態様では、R5、R6およびR7は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R4またはR5は、水素であり、そしてR6およびR7は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、別個に、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、またはR6およびR7は、一緒になって、必要に応じて置換したイミノ、必要に応じて置換したチオキソ、必要に応じて置換したオキソ、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成する;またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環外二重結合または必要に応じて置換した環外二重結合を形成する。他の実施態様では、R4またはR5は、水素であり、そしてR6およびR7は、それぞれ、必要に応じて置換した低級アルキルである。
て置換した環外二重結合を形成し、そしてR4およびR5は、上で記述したとおりである;
他の実施態様では、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。他の実施態様では、R5、R6およびR7は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R4またはR5は、水素であり、そしてR6およびR7は、それぞれ、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、別個に、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、またはR6およびR7は、一緒になって、必要に応じて置換したイミノ、必要に応じて置換したチオキソ、必要に応じて置換したオキソ、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成する;またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環外二重結合または必要に応じて置換した環外二重結合を形成する。他の実施態様では、R4またはR5は、水素であり、そしてR6およびR7は、それぞれ、必要に応じて置換した低級アルキルである。
他の実施態様では、R8は、必要に応じて置換したアルキル、ハロ、擬ハロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)R26、−OR27、−SR27、−C(S)OR23、−C(O)SR23または−N(R28)R29であるか、または2個の隣接したR8基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;ここで、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、別個に、必要に応じて置換したアルキルである。他の実施態様では、R8は、アルキル、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)R26、−SR27、−C(S)OR23、−C(O)SR23または−N(R28)R29または−OR27である;ここで、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、上で定義したとおりである。他の実施態様では、R8は、メトキシ、クロロ、ヨード、フルオロ、メチルまたは−C(O)O−エチルである。
他の実施態様では、nは、0、1または2である。
他の実施態様では、R9は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたはS(O)2R43である。他の実施態様では、R9は、水素である。
他の実施態様では、本明細書中で提供した組成物および方法で使用する化合物は、式(I)のアゼピノインドールであり、ここで、R1〜R9は、上記のように選択される。
他の実施態様では、本明細書中で提供した組成物および方法で使用する化合物は、式(II)のピリドインドールであり、ここで、R1〜R9は、上記のように選択される。
この実施態様の好ましい化合物には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、必要に応じて置換したアリールまたは−C(O)OR14である;R2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R3は、水素、−C(O)R10または−S(O)2R10である;R4は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは−C(O)OR20てある;R5、R6、R7およびR9は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、−OR27またはハロである;各R10は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルで
ある。
ある。
他の実施態様では、本明細書中で提供した組成物および方法で使用する化合物は、式(I)のアゼピノインドールであり、ここで、該化合物は、次式(Ia)を有する式(I)化合物である:
ここで、R1〜R9は、式(I)または式(II)について上で記述したようにして、選択される。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R4は、水素、−C(O)R18、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)(R22)である;R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロまたは−OR27である;R9は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R14は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R18は、必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R20は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R21およびR22は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはR21およびR22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成する;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである。
この好ましい実施態様のうちで、好ましい化合物は、以下からなる群から選択される:
1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;および
1,1,3,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;および
1,1,3,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)R10である;R4は、水素または−C(O)OR20である;R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロまたは−OR27である;R9は、水素である;R10は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応
じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R20は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである。
じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R20は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)R10である;R4は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは−C(O)OR20である;R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;R9は、水素である;R10は、必要に応じて置換したアリールである;R14は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R20は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルである。
この好ましい実施態様のうちで、好ましい化合物は、以下からなる群から選択される:
3−(4−アニソイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ピペロニロイル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−アニソイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;および
1,1−ジメチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル。
3−(4−アニソイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ピペロニロイル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−アニソイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;および
1,1−ジメチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N=NR16または−C(O)N(R17)N(R15)R16である;R2は、水素である;R3は、−C(O)R10である;R4は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R18、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)R22である;R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−C(O)R18、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)R22である;またはR6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成するか、または一緒になって、オキソを形成し、そしてR5は、上記のとおりである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−OR27または−N(R28)R29である;R9は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R10は、フェニルであり、該フェニルは、1個またはそれ以上のQ1基で置換されており、該Q1基は、以下から選択される:ハロ、擬ハロ、ハロアルキルまたはポリハロアルキル;R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じ
て置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成し、そしてR14およびR17は、上記のとおりである;またはR18は、必要に応じて置換したアルキルである;R20、R21およびR22は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル.必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
て置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成し、そしてR14およびR17は、上記のとおりである;またはR18は、必要に応じて置換したアルキルである;R20、R21およびR22は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル.必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
この好ましい実施態様のうちで、好ましい化合物は、以下からなる群から選択される:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
シクロブチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−(ベンジルメチルアミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンジル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;および
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
シクロブチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−(ベンジルメチルアミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンジル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;および
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド。
この好ましい実施態様のうちで、好ましい化合物は、以下からなる群から選択される:
8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−[(2−クロロエチル)メチルアミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3,3−ジメチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(ピロリジン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(モルホリン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェネチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(フラン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(4−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロブチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロペンチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピペラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5
−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(アゼチジン−1−カルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−エトキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジエチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−オキソイミダゾリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]イ
ンドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(メチル−フェニル−カルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−4−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェノキシカルボニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ベンゾイルオキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−[(2−クロロエチル)メチルアミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3,3−ジメチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(ピロリジン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(モルホリン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェネチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(フラン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(4−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロブチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロペンチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピペラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5
−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(アゼチジン−1−カルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−エトキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジエチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−オキソイミダゾリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]イ
ンドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(メチル−フェニル−カルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−4−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェノキシカルボニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ベンゾイルオキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)R10である;R4は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは−C(O)R18である;R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;R9は、水素である;R10は、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;R18は、必要に応じて置換したアルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)N(R11)R12である;R4、R5、R6、R7およびR9は、それぞれ、水素である;R8は、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;R11は、水素である;R12は、必要に応じて置換したアリールである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)N(R11)R12である;R4、R5、R6、R7およびR9は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、ハロである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;そしてR12は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;そしてR14は、必要に応じて置換したアルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−C(O)OR10である;R4、R5、R6、R7およびR9は、それぞれ、水素である;R8は、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;R10は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14である;R2は、水素である;R3は、−S(O)2R10である;R4、R5、R6、R7およびR9は、それぞれ、水素である;R8は、−OR27またはハロである;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;そしてR27は、必要に応じて置換したアルキルである。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16または−C(O)N(R17)N(R15)R16である;R2は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R3は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)R12である;R4、R5、R6、R7およびR9は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)R26、−OR27、−N(R28)R29または−C(O)N(R24)R25である;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R12、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R24、R25およびR26は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
式(Ia)の他の好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0、1または2である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16、−C(S)OR14または−C(O)SR14である;R2は、
水素または必要に応じて置換したアルキルである;R3は、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)N(R11)R12である;R4、R5およびR9は、それぞれ、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキル、−OR14であるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、またはR6およびR7は、一緒になって、オキソを形成する;R8は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)R26、−OR27、−N(R28)R29または−C(O)N(R24)R25から選択される;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R12、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R24、R25およびR26は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
水素または必要に応じて置換したアルキルである;R3は、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)N(R11)R12である;R4、R5およびR9は、それぞれ、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキル、−OR14であるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、またはR6およびR7は、一緒になって、オキソを形成する;R8は、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)R26、−OR27、−N(R28)R29または−C(O)N(R24)R25から選択される;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;R11は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R12、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R24、R25およびR26は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
他の実施態様では、本明細書中で提供した組成物および方法で使用する化合物は、式(I)のアゼピノインドールであり、ここで、該化合物は、式(Ib)の化合物である:
ここで、R1〜R9は、式(I)の化合物について発明の要旨の項で上で定義したとおりである。
この実施態様のうち、好ましい実施態様には、以下である化合物がある:ここで、nは、0または1である;Aは、−N(R9)−である;R1は、−C(O)OR14または−C(O)N(R15)R16である;R2は、水素である;R3は、水素、必要に応じ
て置換したアリール、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)N(R11)R12である;R4、R5およびR9は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは−OR14であるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成する;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)R26、−OR27、−N(R28)R29または−C(O)N(R24)R25である;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R11は、水素である;R12は、必要に応じて置換したアルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;R15は、水素である;R16は、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R24、R25およびR26は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
て置換したアリール、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)N(R11)R12である;R4、R5およびR9は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは−OR14であるか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成する;R8は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、−C(O)OR23、−C(O)R26、−OR27、−N(R28)R29または−C(O)N(R24)R25である;R10は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R11は、水素である;R12は、必要に応じて置換したアルキルである;R14は、必要に応じて置換したアルキルである;R15は、水素である;R16は、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;R23は、必要に応じて置換したアルキルである;R24、R25およびR26は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキルまたは必要に応じて置換したアリールである;R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31または−C(O)N(R32)R33である;R30は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルである;R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そしてR32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;またはR32およびR33、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換した複素環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する。
C.本発明の化合物の調製
本明細書中で提供された合成実施例の出発物質は、市販されているか、文献手順により、いずれかにより、容易に入手できる(例えば、March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)、4版;Wiley Interscience,New York)。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。全ての実験では、指定したように、CDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400 MHz NMR分光計により、記録した。主要なピークを表にしたが、これらには、典型的には、以下が挙げられる:プロトン数、および多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppmとして報告する。低解像度質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ES)質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)およびを使用して、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS機器で記録した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準プロトコル(Stillら、(1978)J.Org.Chem.43:2923)に従って、Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)を使用して、実行した。
本明細書中で提供された合成実施例の出発物質は、市販されているか、文献手順により、いずれかにより、容易に入手できる(例えば、March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)、4版;Wiley Interscience,New York)。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。全ての実験では、指定したように、CDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400 MHz NMR分光計により、記録した。主要なピークを表にしたが、これらには、典型的には、以下が挙げられる:プロトン数、および多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppmとして報告する。低解像度質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ES)質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)およびを使用して、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS機器で記録した。フラッシュクロマトグラフィーは、標準プロトコル(Stillら、(1978)J.Org.Chem.43:2923)に従って、Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)を使用して、実行した。
以下の記載では、置換基の組合せおよび/または描写した式の変数は、このような寄与が安定な化合物を生じる場合にのみ、許容されることが分かる。
下記のプロセスでは、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることも、当業者に理解できる。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基には、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基には、−C(O)−R(ここで、Rは、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基には、アルキル、アリールまたはアラルキルエステルが挙げられる。
保護基は、標準的な方法に従って、付加または除去され得、これらは、当業者に周知であり、そして本明細書中で記述されている。保護基の使用は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),2版、Wiley−interscienceに記載されている。
以下のスキームでは、特に明記しない限り、種々の置換基AおよびR1〜33は、発明の要旨の項で上で定義したとおりであり、Xは、ハロであり、そしてYは、O、NまたはSである。当業者は、各スキームの反応条件に対して、各置換基のどの選択が可能かを容易に確認できる。さらに、これらの置換基は、本明細書中にてこれまでに示した成分から選択され、そして当業者に公知のスキームに従って、出発物質、中間体および/または最終生成物に付加され得る。
また、これらの生成物の多くは、1種またはそれ以上の異性体、すなわち、E/Z異性体、鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在できることもまた、明らかである。
スキーム1は、式1の化合物の合成を描写している。一般に、ヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン(1)は、ハロケトン(2)(またはハロアルデヒド)と縮合され、そして引き続いた転位を受けて、アゼピン(3)が得られ、これは、次いで、求電子試薬と反応して、式1の生成物(4)を得ることができる。特に、ヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン1(上記R4〜R8)は、必要に応じて置換したトリプタミン(A=NR9)、ベンゾフラン−3−イル(A=O)およびベンゾ[b]チオフェン−3−イル−2−エチルアミン(A=S)からなる。例えば、ハロケトン2は、クロロ−またはブロモピルビン酸エステル(R1=CO2RおよびR2=H)であり得、これらの求電子試薬は、塩化アシルまたは塩化スルホニル、クロロホルメート、イソシアネートまたはイソチオシアネートであり得る(R3は、それぞれ、COR、SO2R、CO2R、CONRR’およびCSNRR’である)。
(スキーム1)
多くのハロケトン2(例えば、R1およびR2=アルキルまたはアリール)は、市販されており、そして通例の文献手順により、容易に調製できる。それに加えて、スキーム2で描写したように、種々の3−ハロピルビン酸エステル(6、R2=H)は、対応するアルコール(R1OH)を3−ハロピルビン酸クロライド(5)でエステル化することにより、調製できる(Teagueら、Bioorg.& Med.Chem.Lett.1995,5,2341−2346)。
(スキーム2)
スキーム3で描写したように、より高級な3−ハロピルビン酸エステル6b(例えば、R2=アルキル)は、α−ヒドロキシエステル(7)を酸化的に臭素化することによって、合成できる(Heterocycles 1991,32,693)。非水素R2置換基は、式Iの最終アゼピン生成物(例えば、4)に導入できるのに対して、以下のスキームは、R2を省くことにより簡単にした例に特徴がある。
(スキーム3)
一部置換したトリプタミン(11、A=NR9)は、市販されているが、多くは、スキーム4で描写したように、インドール(8、A=NR9)から調製できる。例えば、インドール8は、処方され、アルデヒド(9、A=NR9)を得ることができる(Morら、J.Med.Chem.1998,41,3831−3844)。3−ホルミルインドール9は、1−ニトロアルカンとのHenry反応を受け(Rosini Comp.Or
g.Syn.1991,2,321−340)、ニトロアルケン(10、A=NR9)が得られ、これは、還元できる(すなわち、触媒水素化または水素化リチウムアルミニウム)、次いで、hcLで処理でき、トリプタミン塩酸塩11が得られる。同様に、他の置換ヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン11(A=OまたはS)は、それらの対応する複素環8(すなわち、ベンゾフランおよびベンゾチオフェン)から合成できる。種々のインドールもまた、Fischerのインドール合成によって、調製できる(Smith
& March、March’s AdvancedOrganic Chemistry,5thEd.,John Wiley and Sons:NY,2001,pp1453−24)。
g.Syn.1991,2,321−340)、ニトロアルケン(10、A=NR9)が得られ、これは、還元できる(すなわち、触媒水素化または水素化リチウムアルミニウム)、次いで、hcLで処理でき、トリプタミン塩酸塩11が得られる。同様に、他の置換ヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン11(A=OまたはS)は、それらの対応する複素環8(すなわち、ベンゾフランおよびベンゾチオフェン)から合成できる。種々のインドールもまた、Fischerのインドール合成によって、調製できる(Smith
& March、March’s AdvancedOrganic Chemistry,5thEd.,John Wiley and Sons:NY,2001,pp1453−24)。
(スキーム4)
スキーム5で描写したように、他の置換トリプタミン(16)もまた、調製できる。3−インドリルアセトニトリル(14)を、例えば、Boc(第三級ブトキシカルボニル)で保護したのに続いて、モノ−またはジアルキル化し、次いで、脱保護すると、置換3−インドリルアセトニトリル(15)が得られる。15を、例えば、水素化リチウムアルミニウムで還元したのに続いて、HClで処理すると、トリプタミン塩酸塩16が得られる。それゆえ、例えば、モノアルキル種15(例えば、R2=H、R6)は、1当量のハロゲン化アルキルを付加することにより、調製できる。Gem−ジアルキル種15(R=R6=R7)は、2当量のハロゲン化アルキルから調製でき、そしてヘテロ−ジアルキル種15(R2=R6、R7)は、グラミン13から容易に調製でき、このグラミンは、市販されているか、またはインドール(12)から調製されるか、いずれかである(Brown and Carrison,J.Chem.Chem.Soc.1955,77,3839−3842)。一般に、グラミン(13)は、ヨウ化メチルで処理され、四級アンモニウム塩が形成でき、これは、シアン化物で置換でき、3−インドリルアセトニトリル14が得られる。ベンゾフラン−3−イルおよびベンゾ[b]チオフェン−3−イルエチルアミン7(A=OおよびS)は、類似の方法を使用して調製でき、ここで、保護工程および脱保護工程は、必要ではない。
(スキーム5)
トリプタミンのスピロ環式類似物(18)の調製は、スキーム6で描写したようにして、達成できる。例えば、中間体14は、臭化ベンジルで保護でき、続いて、ジハロゲン化アルキル(例えば、1,4−ジブロモブタン)でアルキル化でき、対応する中間体(17、n=2)が得られる。引き続いて、17は、還元でき、(例えば、液体アンモニア中にて、金属ナトリウムで)脱保護でき、そしてHClで処理でき、スピロ置換トリプタミン塩酸塩18が得られる。
(スキーム6)
スキーム7で描写したように、置換トリプタミン(21、A=NR9)もまた、3−インドリルアセトニトリル(19、A=NR9)をアルデヒドでクネベナーゲル縮合することにより調製でき、アクリロニトリル(20、A=NR9)が得られる。引き続いて還元し(例えば、ラネーニッケル)、そしてHClで処理すると、トリプタミン塩酸塩21が得られる。類似のベンゾフラン−3−イルおよびベンゾ[b]チオフェン−3−イルエチルアミン21(A=OおよびS)もまた、類似の方法を使用して、調製できる。
(スキーム7)
スキーム8で描写したように、式Iの化合物(例えば、23)で見られるアゼピン環は、ピクテ−シュペングラー反応および引き続いた転位により、達成できる。それゆえ、例えば、トリプタミン1(A=NR9)は、ケトン(例えば、3−ハロピルビン酸エステル6)と反応でき、β−カルボリン中間体(22)が得られ、これは、次いで、塩基性条件(例えば、TEAまたはピリジン中)下にて加熱されて、アゼピン(23)が得られる(Kuehneら、(1985)J.Org.Chem.50:919−924)。23を、塩基(例えば、TEA)の存在下にて、求電子試薬(例えば、塩化アシルまたは塩化スルホニル、イソシアネートおよびクロロホルメート)で引き続いて処理すると、最終生成物24が得られる。中間体23および生成物24は、次のスキームで記載したように、さらに、誘導体化でき、式Iの追加化合物が得られる。それに加えて、アゼピノ[4,5−b]ベンゾフラン(24、A=O)およびアゼピノ[4,5−b]ベンゾチオフェン(24、A=S)は、類似の様式で、それぞれのヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン1(A=OおよびS)から調製できる。
(スキーム8)
同様に、他のハロケトン25(例えば、R1=アルキルまたはアリール)は、スキーム9で描写したように、類似の反応手順を受け、対応するアゼピン(26)が得られる。
(スキーム9)
スキーム10で描写したように、ヘキサヒドロアゼピノ化合物(27)は、アゼピン23を還元することにより、合成できる。例えば、テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール23(A=NR9)は、NaBH3CNで還元でき、ヘキサヒドロアゼピノ[4,5]−インドール27が得られ(Kuehneら、(1985)J.Org.Chem.50:919−924)、これは、求電子試薬(例えば、塩化アシル)で処理でき、対応するアゼピン生成物(28)が得られる。
(スキーム10)
スキーム11で描写したように、5−エステル27は、多段階反応手順によって、5−アミド(30)に変換できる。アゼピン27は、種々のアミンで処理でき、対応するアミド(29)が得られ、これは、次いで、求電子試薬(例えば、塩化アシル)と反応でき、対応するアミド(29b)が得られる。次いで、29bを次亜塩素酸第三級ブチルで酸化する(Kuehneら、(1985)J.Org.Chem.50:919−924)と、アゼピン生成物(30)が得られる。
(スキーム11)
5−エステル基を変性するさらに一般的なアプローチは、スキーム12で描写している。アゼピン28は、ケン化でき、それぞれの酸(31)が得られる。求核試薬RYH(すなわち、アルコール、フェノール、アミン、チオール)は、カルボニルジイミダゾール(CDI)を使用して、31とカップリングでき、続いて、次亜塩素酸第三級ブチルで酸化して、アゼピン(33)が得られる。
(スキーム12)
ヘテロシクリル基は、5−位置で、酸31から導入できる。例えば、スキーム13で描写したように、オキサゾリンは、それぞれのアミノアルコールおよび酸31からアミド(34)を形成することにより、調製される。次いで、得られたアミド34は、例えば、塩化チオニルに続いて強酸で処理することより環化でき、対応する複素環(36)が得られる。中間体(35)(単離せず)のハロゲン化および引き続いた脱ハロゲン化水素化は、これらの反応条件下にて、起こり得る。類似の反応は、他の複素環(すなわち、イミダゾリンおよびチアゾリン)について、予見できる。また、さらに酸化すると、対応するヘテロ芳香族生成物(例えば、オキサゾール)が得られる。
(スキーム13)
23の5−エステル基は、加水分解でき、5−カルボン酸(38)が得られる。しかしながら、直接加水分解すると、低収率で、38が得られる。従って、スキーム14で描写したように、アゼピン23は、3−Boc−保護化合物(37)に変換し、これは、標準的な塩基条件下にて、Boc脱離して加水分解でき、酸38が得られる。
(スキーム14)
スキーム15で描写したように、アゼピン23は、Lawesson試薬で処理でき(Curpheyら、J.Org.Chem.2002,67,6461−6473)、O−アルキルチオエステル(39)が得られ、これは、例えば、アシル化でき、アゼピン生成物(40)が得られる。
(スキーム15)
スキーム16は、3−アルキル/アリール基の導入を描写している。例えば、アゼピン23は、塩基(例えば、NaH)で処理され、次いで、ハロゲン化アルキル(R3X)で処理されて、3−アルキルアゼピン(41)が得られる。アリール基またはヘテロアリール基(R3)は、27とボロン酸とのカップリングによって導入でき(Lamら、Tetrahedron Lett.2001,42,3415−3418)、続いて、中間体(42)で酸化されて、対応するアゼピン生成物(43)が得られる。
(スキーム16)
2−置換アゼピン(44)の誘導体化は、スキーム17で描写されている。ジエステル(44)は、部分的に加水分解でき、酸(45)が得られ、これは、例えば、CDIを使用して、アミド(46)に変換できる。中間体46は、さらに、求核試薬(例えば、塩化アシル)を付加して置換でき、対応するジアミン(47)が得られる。
(スキーム17)
スキーム18で描写したように、アルコール(48)は、求電子試薬(すなわち、塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネート)を付加して、誘導体化できる。例えば、48は、塩基の存在下にてエステル化でき、ジエステル(49)が得られるが、ジエステル−アミド(50)を含有する混合物が得られる場合がある。
(スキーム18)
スキーム19で描写したように、1−オキソアゼピン(52)は、他の官能基を導入する重要な中間体として、使用できる。例えば、アゼピン(51)は、例えば、DDQで酸化でき、1−オキソアゼピン52が得られ、これは、還元でき、対応するアルコール(53)が得られる。56を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、続いて、求核試薬RYH(アルコール、チオール、アミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジン)を付加すると、対応するアゼピン生成物(54)が得られる。
(スキーム19)
スキーム20で描写したように、1−オキソアゼピン52は、例えば、TFA中にて、ジメチルフェニルシランで、対応するアゼピン(55)に変換できる。
(スキーム20)
同様に、スキーム21で描写したように、1−オキソアゼピン52は、酸触媒作用下にて、エチレングリコールで処理でき、環状アセタール(56)が形成される。また、52は、アミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理でき、それぞれ、イミン(57、YR=NR15)、オキシム(57、YR=NOR14)およびヒドラゾン(57、YR=NNR15R16)が得られる。さらに、52は、ウィッティヒ反応またはHorner−Wadsworth−Emmons反応にかけることができ(Maercker(1965)Org.React.T4:270−490;Wadsworth,Jr.(1977)Org.React 25:73−253)、環外アルキリデン(57、例えば、YR=CRR’)が得られる。
(スキーム21)
スキーム22で描写したように、そのインドール環上の置換基は、すなわち、Suzuki交差カップリングおよびアリールアミノ化反応により、対応する臭化アリール(59)から導入できる。ブロモ−置換インドール59は、インドール(58)をNBSで直接臭素化することにより、または市販のトリプタミンから、調製できる。中間体59は、ボロン酸とのSuzuki交差カップリング反応(Miyauraら、Chem.Rev.1995,956,2457−2483)で使用でき、例えば、アリール置換生成物(60、R8=アリール)が得られ、また、アリールアミノ化反応(Wolfeら、J.Org.Chem.2000,65,1144−1157)で使用でき、アミノ置換生成物(60、R8=NR28R29)が得られる。
(スキーム22)
スキーム23で描写したように、官能基の他の変換は、例えば、アゼピン(61)のインドール上にて、達成できる。アゼピン(62)の保護基(例えば、酸素上のアルキル基およびアリール基、または窒素含有置換基)は、適当な条件下にて除去でき、アゼピン(
62)が得られる。62を求電子試薬(例えば、塩化カルバモイル)で処理すると、対応するアゼピン(63)が得られ、その置換基R8は、例えば、このそれぞれの例では、C(O)NR32R33である。
62)が得られる。62を求電子試薬(例えば、塩化カルバモイル)で処理すると、対応するアゼピン(63)が得られ、その置換基R8は、例えば、このそれぞれの例では、C(O)NR32R33である。
(スキーム23)
スキーム24で描写したように、アゼピン(64)の6N位置の置換基は、例えば、塩基およびハロゲン化アルキルとのアルキル化により導入でき、対応するアゼピン(65)が得られる。
(スキーム24)
スキーム25で描写したように、式IIの化合物(例えば、67)もまた、ヘテロアリー−3−イル−2−エチルアミン1から調製できる。例えば、トリプタミン1(A=NR9)は、アルデヒド(R2=H)またはケトンとのPictet−Spengler環化(Cox and Cook、Chem.Rev.1995,95,1797−1842)を受け、β−カルボリン(66)が得られ、これは、求核試薬(例えば、塩化アシル)で処理でき、最終生成物(67)が得られる。
(スキーム25)
D.医薬組成物の処方
本明細書中で提供された医薬組成物は、本明細書中で提供された核レセプター活性モジュレーターの治療有効量を含有し、これらは、核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、糖尿病、異脂肪血症、アテローム硬化型病事象、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、II型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で提供された医薬組成物は、本明細書中で提供された核レセプター活性モジュレーターの治療有効量を含有し、これらは、核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、糖尿病、異脂肪血症、アテローム硬化型病事象、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、II型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本明細書中で提供した医薬組成物は、本明細書中で提供した1種またはそれ以上の核レセプター活性モジュレーター(これらは、核レセプター活性に直接関係していない疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を予防、治療または改善する際に有用であるが、該疾患または障害の合併症は、請求化合物および組成物を使って治療可能である)の治療有効量を含有する。限定ではなく一例として、嚢胞性線維症は、典型的には、核レセプター活性に関係していないが、胆汁鬱帯を引き起こし得、これは、対象化合物および組成物で治療され得る。
これらの組成物は、本明細書中で提供された1種またはそれ以上の化合物を含有する。これらの化合物は、好ましくは、適切な医薬品(例えば、経口投与用に、または非経口投与用の無菌溶液または懸濁液で、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、徐放処方またはエリキシル剤だけでなく、経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器)に処方される。典型的には、上記化合物は、当該技術分野で周知の技術および手順(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,Fourth Edition 1985,126を参照)を使用して、医薬組成物に処方される。
これらの組成物では、1種またはそれ以上の化合物または薬学的に受容可能な誘導体の有効濃度は、適切な医薬キャリアまたはビヒクルと混合される。これらの化合物は、上記のように、処方前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグに誘導体化され得る。これらの組成物中の化合物の濃度は、投与すると、核レセプターの活性に関連した疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害を治療、予防または改善する量を送達するのに有効である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、糖尿病、異脂肪血症、アテローム硬化型病事象、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、II型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴があ
る病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
る病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、これらの組成物は、単一投薬量で投与するように処方される。組成物を処方するには、化合物の重量画分は、治療する病気が軽減または改善されるように、選択した媒体に溶解され、懸濁され、分散されるか、そうでなければ、混合される。本明細書中で提供された化合物を投与するのに適切な医薬キャリアまたは媒体には、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意のこのようなキャリアが挙げられる。
それに加えて、これらの化合物は、この組成物中にて、唯一の薬学的に活性な成分として処方され得るか、他の活性成分と混ぜ合わせられ得る。リポソーム懸濁液(組織標的リポソーム(例えば、腫瘍標的リポソーム)を含めて)もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、調製され得る。例えば、リポソーム処方は、米国特許第4,522,811号で記述されたようにして、調製され得る。要約すると、マルチラメラベシクル(MLV’s)のようなリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)を乾かすことにより、形成され得る。本明細書中で提供された化合物のリン酸緩衝生理食塩水(これは、二価カチオン欠けている)(PBS)溶液が加えられ、そのフラスコは、脂質膜が分散されるまで、振盪される。得られたベシクルは、非カプセル化化合物を除去するように洗浄され、遠心分離によりペレット化され、次いで、PBSに再懸濁される。
この活性化合物は、治療する患者に対する望ましくない副作用なしで、治療に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に受容可能なキャリアに含有される。その治療有効濃度は、本明細書中で記述され国際特許出願第99/27365号および第00/25134号で記述されたインビトロ系およびインビボ系でこれらの化合物を試験することにより、実験的に決定され得る。
この医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、非活性化および排出速度、その化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、および投与量だけでなく、当業者に公知の他の要因に依存している。例えば、送達する量は、本明細書中で記述しているように、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害の症状の1つまたはそれ以上を改善するのに十分である。
典型的には、治療有効投薬量は、約0.1ng/mlから約50〜100μg/mlの活性成分血清濃度を生じるべきである。これらの医薬組成物は、典型的には、1日あたり、体重1kgあたり、約0.001mg〜約2000mgの化合物の投薬量を提供すべきである。医薬投薬量単位形態は、1投薬単位形態あたり、約1mg〜約1000mg、好ましくは、約10〜約500mgの必須活性成分または必須活性成分の組合せを提供するように、調製される。
この活性成分は、一度に投与され得るか、または一定時間間隔で投与される多数の小用量に分割され得る。正確な投薬量または治療持続時間は、治療する疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、またはインビボまたはインビトロ試験データから外挿することにより、決定され得ることが分かる。濃度および投薬量値はまた、軽減する病気の重症度と共に変わり得ることに注目すべきである。さらに、特定の被験体について、特定の投薬レジメンは、個人の要求およびこれらの組成物を投与する人または投与を監督する人の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調節されるべきであること、また、本明細書中で述べた濃度範囲は、代表的なものにすぎず、請求した組成物の範囲を限定するとは
解釈されないことが理解できるはずである。
解釈されないことが理解できるはずである。
薬学的に受容可能な誘導体には、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの形態が挙げられる。この誘導体は、その薬物動態特性が対応する中性化合物よりも優れているように、選択される。
それゆえ、本明細書中で記述された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1種またはそれ以上の有効濃度または量は、全身投与または局所投与に適切な薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルと混合されて、医薬組成物を形成する。化合物は、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害を治療または予防するか、またはその症状の1つまたはそれ以上を改善するのに有効な量で、含有される。この組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、非活性化、排出速度、投薬スケジュール、投与する量、特定の処方だけでなく、当業者に公知の他の要因にも依存している。
これらの組成物は、適切な経路(経口、非経口、直腸および局所を含めて)で投与することを目的とする。経口投与には、現在では、カプセルおよび錠剤が好ましい。これらの組成物は、液状、半液状または固形であり、そして各投与経路に適切な様式で、処方される。好ましい投与様式には、非経口および経口投与様式が挙げられる。経口投与は、現在では、最も好ましい。
非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分のいずれかを挙げることができる:無菌希釈液(例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒);抗菌薬(例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン);酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム);キレート化剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA));緩衝液(酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩)、および等張性調節剤(例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖)。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または倍数用量バイアル(これは、ガラス、プラスチックまたは他の材料製である)に封入できる。
これらの化合物の溶解性が不十分である場合、化合物を可溶化する方法が使用され得る。このような方法は、当業者に公知であり、共溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO))を使用すること、界面活性剤(例えば、TWEEN(登録商標))を使用すること、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物の誘導体(例えば、プロドラッグ)もまた、有効な医薬組成物を処方する際に使用され得る。
これらの化合物を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、多数の要因(目的の投与様式、および選択したキャリアまたは媒体中での化合物の溶解度を含めて)に依存している。その有効濃度は、治療する疾患、障害または病気の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定され得る。
これらの医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、およびオイル−水乳濁液(これは、適切な量の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する))で、ヒトおよび動物に投与するように提供される。これらの薬学的に治療に有効な化合物およびそれらの誘導体は、典型的には、単位剤形または複数剤形で処方され投与される。本明細書中で使用する単位剤形とは、物理的に別個の単位であり、これは、ヒトおよび動物の被験
体に適切であり、そして当業者に公知なように包装されている。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の治療活性化合物を含有し、これは、必要な医薬キャリア、媒体または希釈剤と会合している。単位剤形の例には、アンプルおよび注射器、および個々に包装した錠剤またはカプセルが挙げられる。単位剤形は、それらの分数または倍数で、投与され得る。倍数剤形は、単一容器に包装された複数の同一剤形であり、これは、分離された単位剤形で投与される。倍数剤形の例には、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、倍数剤形は、包装の際に分離されない多数の単位用量である。
体に適切であり、そして当業者に公知なように包装されている。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の治療活性化合物を含有し、これは、必要な医薬キャリア、媒体または希釈剤と会合している。単位剤形の例には、アンプルおよび注射器、および個々に包装した錠剤またはカプセルが挙げられる。単位剤形は、それらの分数または倍数で、投与され得る。倍数剤形は、単一容器に包装された複数の同一剤形であり、これは、分離された単位剤形で投与される。倍数剤形の例には、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、倍数剤形は、包装の際に分離されない多数の単位用量である。
この組成物は、その活性成分と共に、以下を含有できる:希釈剤(例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク);および結合剤(例えば、デンプン、天然ゴム(例えば、アラビアゴム)、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に公知の他のこのような結合剤)。液状の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上で定義した活性化合物および任意の医薬補助剤をキャリア(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)に溶解、分散または混合して、それにより、溶液または懸濁液を形成することにより、調製できる。もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートおよび他のこのような試薬))を含有し得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または当業者に明らかとなる;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,15th Edition,1975を参照。投与する組成物または処方物は、いずれにしても、治療する被験体の症状を改善するのに十分な量で、この活性化合物の一定量を含有する。
0.005%〜100%の範囲で活性成分を含有し残りが非毒性キャリアから構成される剤形または組成物が調製され得る。経口投与には、薬学的に受容可能な非毒性組成物は、通常使用される賦形剤(例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウム)のいずれかを取り込むことにより、形成される。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤および徐放処方物(例えば、移植片およびマイクロカプセル化送達系、および生体分解性で生体適合性の重合体(例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸などがあるが、これらに限定されない))が挙げられる。これらの組成物を調製する方法は、当業者に公知である。考慮される組成物は、0.001%〜100%、好ましくは、0.1〜85%、典型的には、75〜95%の活性成分を含有し得る。
これらの活性化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、その化合物を体内からの急速な排出から保護するキャリア(例えば、時間放出処方物または被覆)と共に調製され得る。これらの組成物は、所望の特性の組合せを有するように、他の活性化合物を含有し得る。本明細書中で提供された化合物、または本明細書中に記載されるようなそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、有利には、この上で述べた疾患または病状(例えば、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害)の1種またはそれ以上を治療するのに有効であることが当該技術分野で公知の他の薬理剤と共に、治療目的または予防目的のために投与され得る。このような組合わせ治
療は、本明細書中で提供された組成物および治療方法のさらなる局面を構成することが理解できるはずである。
療は、本明細書中で提供された組成物および治療方法のさらなる局面を構成することが理解できるはずである。
1.経口投与組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、圧縮し咀嚼可能な薬用ドロップ、および腸溶性被覆、糖被覆または薄膜被覆され得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るのに対して、顆粒および粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて、非発泡形態または発泡形態で提供され得る。
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、圧縮し咀嚼可能な薬用ドロップ、および腸溶性被覆、糖被覆または薄膜被覆され得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るのに対して、顆粒および粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて、非発泡形態または発泡形態で提供され得る。
ある実施形態では、これらの処方物は、固体剤形、好ましくは、カプセルまたは錠剤である。これらの錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有できる:結合剤;希釈剤;崩壊剤;潤滑剤;グライダント;甘味料;および香料。
結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴム、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプン糊が挙げられる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。グライダントには、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、ソディウムスターチグリコレート(sodium starch glycolate)、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、認可された水溶性FDおよびC染料、それらの混合物;ならびに水不溶性FDおよびC染料(これらは、アルミナ水和物に懸濁されている)のいずれかが挙げられる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味料(例えば、サッカリン)、ならびに任意数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香料には、植物(例えば、果物)から抽出された天然香料、および気持ちの良い感じを生じる化合物の合成ブレンド(例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルがあるが、これらに限定されない)が挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。嘔吐被覆には、脂肪酸、脂質、ワックス、セラック、アンモニア処理セラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。薄膜被覆には、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が望ましいなら、この化合物は、胃の酸性環境から保護する組成物で、提供できる。例えば、この組成物は、胃内での完全性を維持して腸に活性化合物を放出する腸溶性被覆で処方できる。この組成物はまた、制酸剤または他のこのような成分と共に処方され得る。
その単位剤形がカプセルであるとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状キャリア(例えば、脂肪油)を含有できる。それに加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形状を変える種々の他の物質(例えば、糖および他の腸溶剤の被覆)を含有し得る。これらの化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューインガムなどの成分として、投与できる。シロップは、これらの活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および香料を含有し得る。
これらの活性物質はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を
補う物質(例えば、制酸剤、H2遮断剤および利尿剤)と混合できる。この活性成分は、本明細書中で記述された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である。約98重量%までの高い濃度の活性成分が含有され得る。
補う物質(例えば、制酸剤、H2遮断剤および利尿剤)と混合できる。この活性成分は、本明細書中で記述された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である。約98重量%までの高い濃度の活性成分が含有され得る。
錠剤中に含まれる薬学的に受容可能なキャリアには、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤がある。腸溶性被覆錠剤は、その腸溶性被覆のために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸で、溶解または崩壊する。糖被覆錠剤は、異なる層の薬学的に受容可能な物質が塗布された圧縮錠剤である。薄膜被覆錠剤は、高分子または他の適切な被覆を被覆した圧縮錠剤である。複数圧縮錠剤は、先に言及した薬学的に受容可能な物質を使用して1回より多い圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。被覆剤はまた、上記剤形でも使用され得る。圧縮錠剤、糖被覆錠剤、複数圧縮錠剤および咀嚼可能錠剤では、香料および甘味料が使用される。香料および甘味料は、咀嚼可能錠剤および薬用ドロップを形成する際に、特に有用である。
液体経口剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡製剤が挙げられる。水溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップが挙げられる。乳濁液は、水中油形または油中水形のいずれかである。
エリキシル剤は、透明な加糖のヒドロアルコール性製剤である。エリキシル剤で使用される薬学的に受容可能なキャリアには、溶媒が挙げられる。シロップは、糖(例えば、スクロース)の濃縮された水溶液であり、防腐剤を含有し得る。乳濁液は、二相系であり、ここで、一方の液体は、他の液体全体にわたって、小球形状で分散されている。乳濁液で使用される薬学的に受容可能なキャリアは、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に受容可能な懸濁液および防腐剤を使用する。液状経口剤形に再構成する非発泡性顆粒で使用される薬学的に受容可能な物質には、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。液状経口剤形に再構成する発泡性顆粒で使用される薬学的に受容可能な物質には、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。上記剤形の全てでは、着色剤および香料が使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。乳濁液で使用される非水性液体の例には、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegumおよびアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味料(例えば、サッカリン)が挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。有機酸(organic add)には、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、認可された水溶性FDおよびC染料、およびそれらの混合物のいずれかが挙げられる。香料には、植物(例えば、果物)から抽出された天然香料、および気持ちの良い感じの風味を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体剤形には、その溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド)は、好ましくは、ゼラチンカプセルでカプセル化される。このような溶液、およびそれらの調製およびカプセル化は、米国特許第4,328,245号;第4
,409,239号;および第4,410,545号で開示されている。液体剤形には、その溶液(例えば、ポリエチレングリコール溶液)は、投与用に、容易に測定される十分な量の薬学的に受容可能なキャリア(例えば、水)で希釈され得る。
,409,239号;および第4,410,545号で開示されている。液体剤形には、その溶液(例えば、ポリエチレングリコール溶液)は、投与用に、容易に測定される十分な量の薬学的に受容可能なキャリア(例えば、水)で希釈され得る。
あるいは、液体または半固体経口処方物は、その活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、プロピレンカーボネート)および他のこのようなキャリアに溶解または分散することより、そしてこれらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセル殻でカプセル化することにより、調製され得る。他の有用な処方物には、米国再発行特許第28,819号および米国特許第4,358,603号で示されたものが挙げられる。要約すると、このような処方物には、本明細書中で提供された化合物、ジアルキル化モノまたはポリ−アルキレングリコール(これには、1,2−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテル(ここで、350、550および750は、そのポリエチレングリコールの近似平均分子量を意味する)が挙げられるが、これらに限定されない)、および1種またはそれ以上の酸化防止剤(例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、プロピルガレート、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカーバメート)を含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
他の処方物には、水性アルコール性溶液(薬学的に受容可能なアセタールを含めて)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処方物で使用されるアルコールは、1個またはそれ以上の水酸基を有する任意の薬学的に受容可能な水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール(例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール)が挙げられるが、これらに限定されない。
全ての実施形態では、錠剤およびカプセル処方物は、その活性成分の溶解を変えるか維持するために、当業者に知られているように、被覆され得る。それゆえ、例えば、それらは、通常の腸溶性で消化可能な被覆(例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース)で被覆され得る。
2.注射可能溶液および乳濁液
非経口投与(これは、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射により、特徴付けられる)もまた、本明細書中にて、考慮される。注射可能物は、液状溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態、または乳濁液として、通常の形態で調製できる。適切な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。それに加えて、もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、および他のこのような試薬(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエーート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン))を含有し得る。
非経口投与(これは、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射により、特徴付けられる)もまた、本明細書中にて、考慮される。注射可能物は、液状溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態、または乳濁液として、通常の形態で調製できる。適切な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。それに加えて、もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、および他のこのような試薬(例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエーート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン))を含有し得る。
一定レベルの投薬量を維持するように徐放または持続放出系の移植(例えば、米国特許第3,710,795号を参照)もまた、本明細書中にて、考慮される。要約すると、本明細書中で提供される化合物は、固体内部マトリックスに分散され、これは、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポ
リイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体(例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(これは、外部高分子膜で取り囲まれている)であり、この高分子膜には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(これは、体液に不溶である)がある。この化合物は、放出速度制御工程にて、この外部高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質だけでなく、その化合物の活性および被験体の要求に大きく依存している。
リイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体(例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(これは、外部高分子膜で取り囲まれている)であり、この高分子膜には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(これは、体液に不溶である)がある。この化合物は、放出速度制御工程にて、この外部高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質だけでなく、その化合物の活性および被験体の要求に大きく依存している。
これらの組成物の非経口投与には、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤には、注射のために準備された無菌溶液、使用直前に溶媒と配合するように準備された無菌乾燥溶解性製品(例えば、凍結乾燥粉末(皮下錠剤を含めて))、注射のために準備された無菌懸濁液、使用直前に媒体と配合するように準備された無菌乾燥不溶性製品、および無菌乳濁液が挙げられる。これらの溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
もし、静脈内投与するなら、適切なキャリアには、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、増粘剤および可溶化剤(例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物)を含有する溶液が挙げられる。
非経口製剤で使用される薬学的に受容可能なキャリアには、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、および薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射、リンガー液注射、等張デキストロース注射、無菌水注射、デキストロースおよび乳酸化リンガー液注射が挙げられる。非水性の非経口媒体には、植物起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤は、複数用量容器に包装した非経口製剤に加えられなければならず、これには、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液には、リン酸塩おほびクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬には、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤には、Polysorbate80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート化剤には、EDTAが挙げられる。医薬キャリアには、また、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール(水混和性媒体用)および水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸(pH調節用)が挙げられる。
この薬学的に活性な化合物の濃度は、注射によって所望の薬理効果を生じる有効量が供
給されるように、調節される。その正確な用量は、当該技術分野で公知であるように、患者または動物の年齢、体重および健康状態に依存している。
給されるように、調節される。その正確な用量は、当該技術分野で公知であるように、患者または動物の年齢、体重および健康状態に依存している。
その単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付き注射器に包装される。非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野で知られ実行されているように、無菌でなければならない。
例としては、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。他の実施形態は、所望の薬理効果を生じる必要に応じて注入される、活性物質を含有する無菌で水性または油性の溶液または懸濁液である。
注射可能物は、局所投与および全身投与のために設計される。典型的には、治療する組織に対して、少なくとも0.1%w/wから約90%w/wまでまたはそれ以上、好ましくは、1%w/wより高い濃度の活性化合物を含有するように、治療有効投薬量が処方される。この活性成分は、一度に投与され得るか、または一定時間間隔で投与される多数の小用量に分割され得る。正確な投薬量または治療持続時間は、治療する組織の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データから外挿することにより、実験的に決定され得ることが分かる。濃度および投薬量値はまた、治療する個体の年齢と共に変わり得ることに注目すべきである。さらに、任意の特定の被験体について、特定の投薬レジメンは、個体の要求およびこれらの処方物を投与する人または投与を監督する人の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調節されるべきであること、また、本明細書中で述べた濃度範囲は、代表的なものにすぎず、本発明の処方物の範囲または実施を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
この化合物は、微粉形態または他の適切な形態に懸濁され得るか、あるいは、さらに溶解性の活性生成物を製造するかプロドラッグを製造するために、誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、多数の要因に依存しており、これには、目的とする投与様式、および選択したキャリアまたは媒体中での化合物の溶解性が挙げられる。その有効濃度は、病気の症状を改善するのに十分であり、そして実験的に決定され得る。
3.凍結乾燥した粉剤
本明細書ではまた、凍結乾燥した粉剤も重要であり、これは、溶液、乳濁液および他の混合物として、投与のために再構成できる。それらはまた、固形物またはゲルとして、再構成され処方され得る。
本明細書ではまた、凍結乾燥した粉剤も重要であり、これは、溶液、乳濁液および他の混合物として、投与のために再構成できる。それらはまた、固形物またはゲルとして、再構成され処方され得る。
この無菌凍結乾燥粉剤は、本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を適切な溶媒に溶解することにより、調製される。この溶媒は、賦形剤(これは、その粉剤の他の薬理成分の安定性を向上させる)または再構成溶液(これは、この粉剤から調製される)を含有し得る。使用され得る賦形剤には、デキストロース、ソルビトール(sorbital)、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な試薬が挙げられるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、典型的には、ほぼ中性のpHで、緩衝液(例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウムあるいは当業者に公知の他のこのような緩衝液)を含有し得る。この溶液を次に無菌濾過することに続いて、当業者に公知の標準条件下にて凍結乾燥すると、所望の処方物が得られる。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに割り当てられる。各バイアルは、この化合物の単一投薬量(10〜1000mg、好ましくは、100〜500mg)または複数投薬量を含有する。この凍結乾燥粉剤は、適切な条件下(例えば、約4℃〜室温)で保存できる。
この凍結乾燥粉剤を注射用に水で再構成すると、非経口投与で使用するための処方物が
得られる。再構成には、滅菌水または他の適切なキャリア1mLあたり、約1〜50mg、好ましくは、5〜35mg、さらに好ましくは、約9〜30mgの凍結乾燥粉剤が加えられる。その正確な量は、選択する化合物に依存している。このような量は、実験的に決定できる。
得られる。再構成には、滅菌水または他の適切なキャリア1mLあたり、約1〜50mg、好ましくは、5〜35mg、さらに好ましくは、約9〜30mgの凍結乾燥粉剤が加えられる。その正確な量は、選択する化合物に依存している。このような量は、実験的に決定できる。
4.局所投与
局所混合物は、局所投与および全身投与について記述したようにして、調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、そしてクリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、噴霧、座薬、絆創膏、皮膚パッチまたは局所投与に適切な他の任意の処方物として、処方される。
局所混合物は、局所投与および全身投与について記述したようにして、調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、そしてクリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、噴霧、座薬、絆創膏、皮膚パッチまたは局所投与に適切な他の任意の処方物として、処方される。
これらの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、例えば、吸入により、局所適用用のエアロゾルとして処方され得る(例えば、米国特許第4,044,126号、第4,414,209号および第4,364,923号を参照(これらは、炎症疾患(特に、喘息)を治療するのに有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記述している))。気道に投与するためのこれらの処方物は、単独で、または不活性キャリア(例えば、ラクトース)と組み合わせて、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態、あるいは吸入用の微細粉末であり得る。このような場合、その処方物の粒子は、典型的には、50ミクロン未満、好ましくは、10ミクロン未満の直径を有する。
これらの化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、例えば、目において、局所適用(例えば、皮膚および粘膜への局所適用)、また、目への塗布、または槽内または脊髄内適用のためにに処方され得る。局所投与は、経皮送達用であり、また、目または粘膜への投与、または吸入療法用を意図している。単独でまたは他の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた活性化合物の鼻内溶液もまた、投与できる。
これらの溶液(特に、眼科用のもの)は、適切な塩を用いてpH約5〜7の0.01%〜10%等張液として、処方され得る。
5.他の投与経路用の組成物
他の投与経路(例えば、局所投与、経皮パッチおよび直腸投与)もまた、本明細書中で考慮される。
他の投与経路(例えば、局所投与、経皮パッチおよび直腸投与)もまた、本明細書中で考慮される。
経皮パッチ(イオトフェリック(iotophoretic)装置および電気泳動装置)は、当業者に周知である。例えば、このようなパッチは、米国特許第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号および第5,860,957号で開示されている。
直腸投与用の医薬剤形には、全身作用のための直腸座剤、カプセルおよび錠剤がある。本明細書中で使用する直腸座剤とは、直腸に挿入すると体温で融解または軟化して1種またはそれ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する固形物を意味する。直腸座剤で使用される薬学的に受容可能な物質には、その融点を上げる基剤または媒体および試薬がある。基剤の例には、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリエチレングリコール)、および脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。これらの座剤の融点を上げる試薬には、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮方法または成形のいずれかにより、調製され得る。直腸座剤の典型的な重量は、約2〜3gmである。
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の処方物と同じ薬学的に受容可能な物質を使用して、同じ方法により、製造される。
6.標的化処方
本明細書中で提供した化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、治療する被験体の特定の組織、レセプタ、または身体の他の領域を標的にするように処方され得る。このような標的化方法の多くは、当業者に周知である。このような標的化方法の全ては、本明細書中にて、本発明の組成物で使用することが考慮される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号および第5,709,874号を参照。
本明細書中で提供した化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、治療する被験体の特定の組織、レセプタ、または身体の他の領域を標的にするように処方され得る。このような標的化方法の多くは、当業者に周知である。このような標的化方法の全ては、本明細書中にて、本発明の組成物で使用することが考慮される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号および第5,709,874号を参照。
1実施態様では、リポソーム懸濁液(組織標的リポソーム(例えば、腫瘍標的リポソーム)を含めて)もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、調製され得る。例えば、リポソーム処方は、米国特許第4,522,811号で記述されたようにして、調製され得る。要約すると、マルチラメラベシクル(MLV’s)のようなリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)を乾かすことにより、形成され得る。本明細書中で提供された化合物のリン酸緩衝生理食塩水(これは、二価カチオン欠けている)(PBS)溶液が加えられ、そのフラスコは、脂質膜が分散されるまで、振盪される。得られたベシクルは、非カプセル化化合物を除去するように洗浄され、遠心分離によりペレット化され、次いで、PBSに再懸濁される。
7.製品
これらの化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、以下を含有する製品として、包装され得る:包装材料;該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに有効であるか、あるいは核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効である;およびラベルであって、該ラベルは、該化合物または組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに使用されるか、あるいは核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
これらの化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、以下を含有する製品として、包装され得る:包装材料;該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに有効であるか、あるいは核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効である;およびラベルであって、該ラベルは、該化合物または組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)の活性を調節するのに使用されるか、あるいは核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含めて)が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)が関与している疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
本明細書中で提供された製品は、包装材料を含む。医薬品を包装する際に使用する包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号および第5,033,252号を参照。医薬包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、および選択した処方物ならびに目的投与様式および治療に適切な任意の包装材料が挙げられ
るが、これらに限定されない。本明細書中で提供された化合物および組成物の広範囲の処方は、核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)がその症状または原因を媒介したり寄与するものとして関与している任意の疾患または障害の種々の治療として企図される。
るが、これらに限定されない。本明細書中で提供された化合物および組成物の広範囲の処方は、核レセプターの活性(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターの活性を含めて)がその症状または原因を媒介したり寄与するものとして関与している任意の疾患または障害の種々の治療として企図される。
E.組成物の有用性の評価
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、活性または核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含む)を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、これらの化合物を試験するために利用可能である。このようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光分極アッセイ、FRETベースのコアクチベーター補充(recruitment)アッセイ(一般にGlickmanら,J.Biomolecular Screening,7 No.1 3−10(2002)を参照)、ならびに細胞ベースのアッセイ(共トランスフェクションアッセイ、LBD−Gal 4キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイ(Lehmann.ら,J.Biol Chem.,272(6)3137−3140(1997)を参照)を含む)などの生化学的アッセイが挙げられる。
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、活性または核レセプター(ファルネソイドXレセプターおよび/またはオーファン核レセプターを含む)を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、これらの化合物を試験するために利用可能である。このようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光分極アッセイ、FRETベースのコアクチベーター補充(recruitment)アッセイ(一般にGlickmanら,J.Biomolecular Screening,7 No.1 3−10(2002)を参照)、ならびに細胞ベースのアッセイ(共トランスフェクションアッセイ、LBD−Gal 4キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイ(Lehmann.ら,J.Biol Chem.,272(6)3137−3140(1997)を参照)を含む)などの生化学的アッセイが挙げられる。
ハイスループットスクリーニング系は、市販されており(例えば、Zymark Corp.,Hopkinson,MA;Air Technical Industries,Mentor,OH;Beckman Instruments Inc.、Fullerton、CA;Precision Systems,Inc.、Natick、MAを参照のこと)、これらのアッセイがハイスループット様式で実行され得るようにする。これらの系は、代表的には、全サンプルおよび全試薬をピペッティングする工程、液体分配時間調節したインキュベーション工程、およびアッセイのために適切な検出機におけるマイクロプレートの最終読み取り工程を包含する全過程を、オートメーション化する。これらの構成可能な系は、ハイスループットおよび迅速な作業開始ならびに高度な融通性そしてカスタマイゼーションを提供する。このような系の製造は、種々のハイスループット系についての詳細なプロトコルを提供する。従って、例えば、Zymark Corp.は、遺伝子転写の調節、リガンド結合などを検出するためのスクリーニング系を記載する技術報告を提供する。
洗浄工程も液体分離工程も必要としないアッセイは、このようなハイスループットスクリーニング系のために好ましく、そして、このアッセイとしては、蛍光分極アッセイ(例えば、Owicki,J.,Biomol Screen 2000 Oct;5(5):297を参照)、シンチレーション近接(scintillation proximity)アッセイ(SPA)(例えば、Carpenterら,Methods Mol
Biol 2002;190:31−49を参照)、および蛍光共鳴エネルギー移動(fluorescence resonance energy transfer)(FRET)アッセイまたは時間分解FRETベースコアクチベーター補充(time resolved FRET based coactivator recruitment)アッセイ(Mukherjeeら,J Steroid Biochem Mol
Biol 2002 Jul;81(3):217−25;Zhouら,Mol Endocrinol.1998 Oct;12(10)1594−604)などの、生化学的アッセイが挙げられる。一般に、このようなアッセイは、レセプターの全長または単離されたリガンド結合ドメイン(LBD)のいずれかを使用して、行われ得る。ファルネソイドXレセプターの場合、LBDは、全長配列のアミノ酸244〜472を含む。
Biol 2002;190:31−49を参照)、および蛍光共鳴エネルギー移動(fluorescence resonance energy transfer)(FRET)アッセイまたは時間分解FRETベースコアクチベーター補充(time resolved FRET based coactivator recruitment)アッセイ(Mukherjeeら,J Steroid Biochem Mol
Biol 2002 Jul;81(3):217−25;Zhouら,Mol Endocrinol.1998 Oct;12(10)1594−604)などの、生化学的アッセイが挙げられる。一般に、このようなアッセイは、レセプターの全長または単離されたリガンド結合ドメイン(LBD)のいずれかを使用して、行われ得る。ファルネソイドXレセプターの場合、LBDは、全長配列のアミノ酸244〜472を含む。
蛍光標識されたリガンドが利用可能な場合、蛍光分極アッセイは、蛍光分極における変化を測定することにより、目的の核レセプターへの化合物の結合を検出する方法を提供する。この蛍光分極における変化は、この化合物による微量の標識リガンドの置換の結果と
して生じる。さらに、このアプローチは、蛍光標識されたコアクチベーターペプチドの目的の核レセプターへのリガンド依存的会合をモニターし、目的の核レセプターへのリガンド結合を検出するためにも使用され得る。
して生じる。さらに、このアプローチは、蛍光標識されたコアクチベーターペプチドの目的の核レセプターへのリガンド依存的会合をモニターし、目的の核レセプターへのリガンド結合を検出するためにも使用され得る。
化合物の、レセプターまたはRXRとのヘテロダイマー複合体に結合する能力もまた、この化合物がレセプターに対する既知の親和性を有する放射性標識リガンドと競合し得る程度を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して評価することによる同種のアッセイ形式において、測定され得る。このアプローチにおいて、放射性標識化合物により放出される放射能は、核レセプターが結合するシンチラント(scintillant)(Ysi−銅含有ビーズなど)の近接にもたらされた場合、光学シグナルを生じる。放射性標識化合物が核レセプターからはずれた場合、核レセプター結合シンチラントからの光放出量は減少し、そして、これは、例えば、Wallac MicroBetaリーダーなどの標準的マイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダーを使用して、容易に検出され得る。
ファルネソイドXレセプターのRXRαとのヘテロ二量体化もまた、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)または時間分解FRETによって、本明細書中で提供される化合物がファルネソイドXレセプターまたは他の核レセプターに結合する能力をモニターすることにより、測定され得る。両アプローチは、ドナー分子からアクセプター分子へのエネルギー移動が、ドナーおよびアクセプターが近接に存在するときにのみ起こるという事実に依存する。代表的には、目的の核レセプターの精製されたLBDは、ビオチンで標識され、次いでユーロピウム標識された化学量論量のストレプトアビジン(Wallac Inc.)と混合され、そしてRXRαの精製LBDは、CY5TMなどの適切な発蛍光団で標識される。等モル量の各改変LBDは、一緒に混合され、そして可変濃度または一定濃度のどちらかの、親和性が決定されるべきサンプルへの添加の、少なくとも1時間前に平衡化される。平衡化の後、時間分解蛍光シグナルが、蛍光プレートリーダーを使用して定量される。次いで、化合物の親和性が、蛍光 対 添加した化合物濃度、のプロットから推定される。
このアプローチもまた、コアクチベーターペプチドと核レセプターとのリガンド依存的相互作用を測定するために利用されて、本明細書中で開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴付け得る。代表的には、この場合のアッセイは、組換えグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−核レセプターリガンド結合ドメイン(LBD)融合タンパク質、およびコアクチベーターペプチド(ステロイドレセプターコアクチベーター1(SRC−1)など)のレセプター相互作用ドメインに由来する合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。代表的には、GST−LBDは、ユーロピウムタグ標識化抗GST抗体経由で、ユーロピウムキレート(ドナー)で標識され、そしてコアクチベーターペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合経由で、アロフィコシアニン(allophycocyanin)で標識される。
核レセプターのアゴニストの存在下で、このペプチドは、ユーロピウムおよびアロフィコシアニンを保有するGST−LBDの近接にもたらされ、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動を可能にする。光を用いた複合体の励起において、340nmの、ユーロピウムキレートに吸収される励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分に伝達され、665nmでの放出を生じる。ユーロピウムキレートがアロフィコシアニン部分の近傍にもたらされない場合、エネルギー移動およびユーロピムキレートの励起は、ほとんど起こらないか、または全く起こらず、615nmの放出を生じる。従って、665nmで放出される光の強度が、タンパク質−タンパク質相互作用の強さの指標を与える。核レセプターアンタゴニストの活性は、化合物が核レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害する能力(すなわち、IC50)を決定することにより、測定さ
れ得る。
れ得る。
その上、種々の細胞ベースのアッセイ方法論は、スクリーニングアッセイにおいて、本発明の化合物の特異性を同定しプロファイリングするために、成功裏に使用され得る。これらのアプローチとしては、共トランスフェクションアッセイ、トランスロケーションアッセイ、相補性アッセイおよび内因性核レセプターを過剰発現させる遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
共トランスフェクションアッセイストラテジーの3つの基礎的な変形が、存在する:全長核レセプターを使用する共トランスフェクションアッセイ、異種のDNA結合ドメインと融合した目的の核レセプターのリガンド結合ドメインを含むキメラ核レセプターを使用する共トランスフェクションアッセイ、および哺乳動物ツーハイブリッドアッセイ系の使用に基づくアッセイ。
基礎的な共トランスフェクションアッセイは、レポータープラスミド(その発現が、核レセプターと相互作用可能なDNA配列の制御下にあるレポーター遺伝子を含む)を有する細胞において目的の核レセプターを発現するための、細胞への発現プラスミドの共トランスフェクションに基づく(例えば、米国特許第5,071,773号;同第5,298,429号および同第6,416,957号を参照のこと)。トランスフェクトされた細胞の、核レセプターに対するアゴニストでの処理は、レポーター遺伝子の発現の増加によって反映されるレセプターの転写活性(種々の標準的手順によって測定され得る)を増大させる。
RXRとのヘテロダイマーとして機能するこれらのレセプター(ファルネソイドXレセプターなど)について、共トランスフェクションアッセイは、代表的には、目的の核レセプターおよびRXRの両方についての発現プラスミドの使用を含む。代表的な共トランスフェクションアッセイは、全長核レセプターへの接近手段ならびに適切な応答エレメント(目的の核レセプターへの充分なスクリーニング感度および特異性を提供する)を必要とする。
以下の、上述の(共トランスフェクション研究および本明細書中で記載された化合物のプロファイリングにおける使用に適切な)全長タンパク質をコードする遺伝子としては、ラットファルネソイドXレセプター(GenBank Accession No.NM_021745)、ヒトファルネソイドXレセプター(GenBank Accession No.NM_005123)、ヒトRXRα(GenBank Accession No.NM_002957)、ヒトRXRβ(GenBank Accession
No.XM_042579)、ヒトRXRγ(GenBank Accession No.XM_053680)、ヒトLXRα(GenBank Accession No.NM_005693)、ヒトLXRβ(GenBank Accession No.NM_007121)、ヒトPPARα(GenBank Accession No.NM_005036)およびヒトPPARδ(GenBank Accession No.NM_006238)が挙げられる。
No.XM_042579)、ヒトRXRγ(GenBank Accession No.XM_053680)、ヒトLXRα(GenBank Accession No.NM_005693)、ヒトLXRβ(GenBank Accession No.NM_007121)、ヒトPPARα(GenBank Accession No.NM_005036)およびヒトPPARδ(GenBank Accession No.NM_006238)が挙げられる。
レポータープラスミドは、レポーター遺伝子をコードするcDNAを、適切な最小プロモーターの下流に配置することにより、標準的分子生物学的技術を使用して構築され得る。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼをコードするcDNAを、種々の応答エレメントに続いて連結されるヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター(チミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−105〜+51に位置する)の直ぐ下流に配置することにより、構築され得る。
発現プラスミドとレポータープラスミドを共トランスフェクトする多くの方法は、当業者に公知であり、そして適切な細胞型にプラスミドを導入する共トランスフェクションアッセイのために使用され得る。代表的には、このような細胞は、レポータープラスミド内で使用される応答エレメントと相互作用する核レセプターを内因的に発現しない。
多くのレポーター遺伝子系が、当該分野で公知であり、これらとしては、例えば、アルカリホスファターゼ(Bergaer,J.,ら(1988)Gene 66 1−10;Kain,S.R.(1997)Methods.Mol.Biol.63 49−60),β−ガラクトシダーゼ(米国特許第5,070,012号(Nolanら、1991年12月3日発行)およびBronstein,I.,ら,(1989)J.Chemilum.Biolum.4 99−111を参照)、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(Gormanら,Mol Cell Biol.(1982)2 1044−51を参照)、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ(米国特許第5,741,657号および同第5,955,604号)、触媒抗体、ルシフェラーゼ(米国特許第5,221,623号;同第5,683,888号;同第5,674,713号;同第5,650,289号;同第5,843,746号)および天然蛍光タンパク質(Tsien,R.Y.(1998)Annu.Rev.Biochem.67 509−44)が、挙げられる。
異種のDNA結合ドメイン(DBD)との核レセプターのリガンド結合ドメイン(LBD)を含むキメラの使用は、所定のDNA結合ドメインによって認識される所定のDNA結合エレメントに対する問題の核レセプターの活性化を指示することにより、細胞ベースのアッセイの万能性を拡大する(WO 95/18380を参照)。このアッセイは、ネイティブのDNA結合ドメインを使用する生物学的応答またはスクリーニングウインドウが不十分である場合に、細胞ベースの共トランスフェクションアッセイの有用性を拡大する。
一般に、この方法論は、全長核レセプターの代わりにキメラ構築物が使用される点を除き、基礎的な共トランスフェクションアッセイに使用される方法論と同様である。全長核レセプターを用いる場合、核レセプターLBDのアゴニストを用いてトランスフェクトされた細胞の処理は、異種DNA結合ドメインの転写活性を高め、これは上述のレポーター遺伝子の発現の増加を反映する。代表的には、このようなキメラ構築物には、所定の核レセプター由来のDNA結合ドメインまたは酵母もしくは細菌由来の転写調節因子(例えば、GAL4およびLex A/Umudスーパーファミリーのメンバー)が使用される。
本発明の化合物のスクリーニングに有用な、第3の細胞ベースのアッセイは、哺乳動物ツーハイブリッドアッセイであり、これは、核ホルモンレセプターの、リガンド存在下で補因子と相互作用する能力を測定する(例えば、米国特許第5,667,973号、同第5,283,173号および同第5,468,614号を参照のこと)。基礎的なアプローチは、3つのプラスミド構築物を作製することである。これらのプラスミド構築物は、核レセプターの相互作用タンパク質との相互作用を可能にし、生細胞内で転写産物に結合する。第1の構築物は、相互作用タンパク質を含む融合タンパク質、またはこのタンパク質の相互作用ドメイン(GAL4 DNA結合ドメインに融合される)を含む部分の発現のための、発現プラスミドである。第2の発現プラスミドは、VP16のような強力な転写活性化ドメインに融合される、目的の核レセプターをコードするDNAを含み、第3の構築物は、最小のプロモーターおよびGAL4上流活性化配列を有するレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを含む。
一旦全ての3つのプラスミドが細胞に導入されれば、第1構築物においてコードされるGAL4 DNA結合ドメインは、融合タンパク質を最小プロモーター上流のGAL4部
位に特異的に結合させる。しかし、GAL4 DNA結合ドメインは代表的に単独で強い転写活性特性を有さないため、レポーター遺伝子の発現は、低いレベルでしか起こらない。リガンドの存在下において、核レセプター−VP16融合タンパク質は、GAL4相互作用タンパク質融合タンパク質に結合し得、このGAL4相互作用タンパク質融合タンパク質は、強い転写活性アクチベーターVP16を、GAL4結合部位およびレポーター遺伝子の最小プロモーター領域の近傍に持ってくる。この相互作用は、レポーター遺伝子の転写を有意に増大し、このことは、上述のように種々のレポーター遺伝子について測定され得る。従って、レポーター遺伝子の転写は、相互作用タンパク質と目的の核レセプターとの相互作用により、リガンド依存的様式において駆動される。
位に特異的に結合させる。しかし、GAL4 DNA結合ドメインは代表的に単独で強い転写活性特性を有さないため、レポーター遺伝子の発現は、低いレベルでしか起こらない。リガンドの存在下において、核レセプター−VP16融合タンパク質は、GAL4相互作用タンパク質融合タンパク質に結合し得、このGAL4相互作用タンパク質融合タンパク質は、強い転写活性アクチベーターVP16を、GAL4結合部位およびレポーター遺伝子の最小プロモーター領域の近傍に持ってくる。この相互作用は、レポーター遺伝子の転写を有意に増大し、このことは、上述のように種々のレポーター遺伝子について測定され得る。従って、レポーター遺伝子の転写は、相互作用タンパク質と目的の核レセプターとの相互作用により、リガンド依存的様式において駆動される。
ファルネソイドXレセプターの活性化についての候補である任意の化合物は、これらの方法によって試験され得る。一般に、化合物は、幾つかの異なった濃度で試験され、レセプターの活性化が(存在する場合に)検出および確認される機会を最適化する。代表的なアッセイは、3連で実行され、15%未満の実験誤差範囲内で変動する。それぞれの実験は、代表的に3回以上繰り返され、同様の結果を有する。
レポーター遺伝子の活性化は、内在性コントロールと無処理細胞と比較した倍数活性化としてプロットされたデータとに対して、従来的に標準化され得る。ポジティブコントロール化合物(アゴニスト)は、アッセイデータの標準化のための高コントロールおよび低コントロールとして、DMSOと共に含有され得る。同様に、アンタゴニスト活性は、アゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を決定することにより、測定され得る。
さらに、化合物および組成物は、それらの、ファルネソイドXレセプターおよび他の核レセプターによって調節されることが知られる遺伝子の発現をインビボで増加または減少させる能力について、ノザンブロット分析、RT PCR分析またはオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使用して、RNAレベルを分析することにより、評価され得る。ウエスタンブロット分析は、ファルネソイドXレセプター標的遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を測定するために、使用され得る。ファルネソイドXレセプターによって調節されることで知られる遺伝子としては、コレステロール7α−ヒドロキシダーゼ(CYP7A1)、コレステロールを胆汁酸に変換する際の速度制限酵素、小ヘテロダイマーパートナー−1(SHP−1)、胆汁酸塩搬出ポンプ(BSEP、ABCB11)、小管胆汁酸搬出タンパク質、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド(NTCP、SLC10A1)および腸胆汁酸結合タンパク質(I−BABP)が挙げられる。
特許請求される化合物に直接関連する多くの疾患についての確立された動物モデルが存在し、これらは、特許請求される化合物のさらなるプロファイル化および特徴付けのために使用され得る。これらのモデル系としては、Zucker(fa/fa)ラットまたは(db/db)マウスを用いた糖尿病性無脂血症(diabetic dislipidemia)、アポリポタンパク質E欠損マウス(Apo E−/−)を用いた突発性高脂血症、低濃度リポタンパク質レセプター欠損マウス(LDR−/−)を用いた食事誘発性高脂血症およびウエスタンダイエット(western diet)(21%脂肪、0.05%コレステロール)を給餌したApo E(−/−)マウスとLDL(−/−)マウスとの両方を用いたアテローム性硬化症が、挙げられる。さらに、ファルネソイドXレセプターまたはLXR動物モデル(例えば、ノックアウトマウス)が、本化合物および組成物を、インビボでさらに評価するために使用され得る(例えば、Sinalら,Cell,102:731−744(2000)、Peetら,Cell,93:693−704(1998)を参照)。
F.化合物および組成物の使用の方法
本明細書中で提供される化合物および組成物の使用の方法もまた、提供される。この方
法は、核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)を改変するための化合物および組成物、ならびに核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)により調節されるか、あるいは核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)において関与する1つ以上の疾患または障害の症状の処置、予防、または回復のための、化合物および組成物の、インビトロの使用およびインビボの使用の両方を包含する。このような化合物および組成物は、典型的には、本明細書中で記述したインビトロアッセイの1つにおいて、ファルネソイドXレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニスト活性を示す。
本明細書中で提供される化合物および組成物の使用の方法もまた、提供される。この方
法は、核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)を改変するための化合物および組成物、ならびに核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)により調節されるか、あるいは核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含む)において関与する1つ以上の疾患または障害の症状の処置、予防、または回復のための、化合物および組成物の、インビトロの使用およびインビボの使用の両方を包含する。このような化合物および組成物は、典型的には、本明細書中で記述したインビトロアッセイの1つにおいて、ファルネソイドXレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニスト活性を示す。
核レセプター活性(ファルネソイドXレセプター活性および/またはオーファン核レセプター活性を含めて)を本明細書中で提供した1種またはそれ以上の化合物または組成物と接触させることにより、該レセプターを変える方法が提供されている。
本明細書中で提供し特許請求した化合物および組成物を投与することにより、血漿コレステロール値を低下させかつコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節する方法が提供されている。本明細書中にて、これらの化合物および組成物を使用して、食物からのコレステロール吸収を低下させる方法(例えば、国際特許出願公開番号第WO00/40965号を参照)が提供されている。また、特許請求した化合物および組成物を使用して、ATP−Binding Cassette(ABCA1)の発現を高め、それにより、哺乳動物の細胞における逆コレステロール輸送を高める方法も、提供されている(例えば、国際特許出願公開番号第WO00/78972号を参照)。
本明細書中で提供し特許請求した化合物および組成物を投与することにより、血漿トリグリセリド値を低下させかつトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供し特許請求した化合物および組成物を投与することにより、胆汁酸値を低下させかつトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄または胆汁酸プール組成物を調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、コレステロール、トリグリセリドまたは胆汁酸のレベルまたはそれらの任意の組合せに影響を与える疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法が提供されている。
高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症およびリポジストロフィの1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法だけでなく、それらの合併症を治療する方法が提供されている。
「高脂血症」との用語は、血液中の脂質のレベルが異常に高い状態を意味する。高脂血症は、以下の少なくとも3つの形態で現れ得る:(1)高コレステロール血症、すなわち、高いLDLコレステロール値(120mg/dL以上);(2)高トリグリセリド血症、すなわち、高いトリグリセリド値(150mg/dL以上);および(3)複合した高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組合せ。
「異脂肪血症」との用語は、血漿中のリポタンパク質のレベルが異常である状態を意味し、これには、リポタンパク質の低下および/または上昇の両方(例えば、高いレベルの低密度リポタンパク質(LDL)、極低密度リポタンパク質(VLDL)および低いレベ
ルの高密度リポタンパク質(HDL)(40mg/dL未満))が挙げられる。
ルの高密度リポタンパク質(HDL)(40mg/dL未満))が挙げられる。
アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象およびアテローム硬化型循環器病の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法もまた、提供されている。
アテローム性動脈硬化症とは、動脈の内部裏層において、脂肪質物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質の堆積物が蓄積する過程である。この蓄積は、プラークと呼ばれている。それは、初期には、大きい動脈および中程度の動脈に影響を与える。動脈の一部硬化は、年を取ると起こる。
プラークは、動脈を通る血流を著しく低下させるのに十分に大きく成長し得る。しかしながら、動脈壁が脆弱になり破裂するとき、身体に対する著しい損傷も起こり得る。破裂したアテローム硬化型プラークは、血餅を形成し得、これは、血流を遮断または中断でき、また、身体の他の部分に移動できる。もし、いずれかが起こり、血餅が心臓への血管を遮断すると、心臓麻痺を引き起こし得る。もし、血餅が脳への血管を遮断すると、脳卒中を引き起こし得る。また、もし、腕または脚への血液供給が少なくなると、歩行困難、最後には、壊疽を引き起こし得る。
従って、アテローム性動脈硬化症は、原疾患の様相の結果として一定範囲の生じる血管の疾患および病気を包含する。アテローム硬化型循環器病は、関連した医学分野で仕事をしている医師によって認識され理解でき、これには、以下が挙げられる:血管再生処置に続いた再狭窄、冠動脈性心臓病(これはまた、冠状動脈性心臓病または虚血性心疾患として、知られている)、脳血管病(虚血性脳卒中、脳血管性痴呆および末梢血管病(勃起不全を含めて))。
本発明の化合物または組成物は、冠血管心臓病事象、脳血管事象および/または間欠性跛行の発症または再発(その可能性がある場合)を防止するかそのリスクを少なくするために、投与され得る。
冠血管心臓病事象とは、冠血管心臓病死、心筋梗塞および冠血管血管再生処置を含むと解釈される。脳血管事象とは、虚血性または出血性脳卒中(これはまた、脳血管アクシデントとして、知られている)および一過性虚血攻撃を含むと解釈される。
本明細書中で使用する「アテローム硬化型病事象」との用語は、冠血管心臓病事象、脳血管事象および間欠性跛行を包含すると解釈される。以前に1つまたはそれ以上の致命的でないアテローム硬化型病事象を経験した人は、このような事象を再発する可能性がある人であると解釈される。
さらに、本発明はまた、アテローム硬化型病事象の一次発症または次の発症を予防するかそのリスクほ少なくする方法を提供し、該方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。患者は、投与時に既にアテローム性動脈硬化症に罹っているか、またはそれを発症するリスクがあり得る。
アテローム硬化型病事象を発症する危険因子には、高齢(65歳以上)、男性、アテローム硬化型病事象の家族歴、高い血中コレステロール(特に、100mg/dLより高いLDLまたは「悪玉」コレステロール)、喫煙および受動喫煙、高血圧、真性糖尿病、肥満および運動不足が挙げられる。
他の局面では、本発明の方法はまた、狭心症、跛行、ブルイト(bruits)のような臨床徴候によりアテローム性動脈硬化症を表した患者、心筋梗塞または一過性虚血攻撃に罹った患者、または血管造影法、断層撮影またはMRIで診断した患者において、アテローム硬化型プラークまたは黄色腫のような組織堆積物からコレステロールを除去するのに役立つ。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、真性糖尿病を治療するだけでなく、真性糖尿病の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法(例えば、国際特許出願公開第WO01/82917号を参照)もまた、提供されている。
真性糖尿病は、通例、糖尿病と呼ばれているが、一般に、ブドウ糖の産生および利用における代謝障害により体内の適当な血糖値が維持できなくなる特徴付けられる疾患または病気である(例えば、LeRoith、D.ら、(著)、DIABETESMELLITUS(Lippincott−Raven Publishers,Philadelphia,Pa.U.S.A.1996)を参照)。
II型糖尿病の場合、この疾患は、インシュリン耐性により特徴付けられ、ここで、インシュリンが広範囲の濃度にわたって生体効果を発揮する性能が失われる。インシュリン応答に対するこの耐性により、筋肉におけるブドウ糖摂取、酸化および保存のインシュリン作用が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解およびブドウ糖産生のインシュリン抑圧および肝臓での代謝が不十分となる(例えば、Reaven,G.M.,J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9:387−406およびFlier,J.Ann Rev.Med.(1983)34:145−60を参照)。その結果、血糖値が高くなり、これは、「高血糖症」と呼ばれている。高血糖症が放置されると、微小血管および大血管の疾患を起こす危険が高くなるために、高い早期死亡率と関係しており、これらの疾患には、網膜症(目の血管が損傷することによる視覚障害または失明);神経障害(神経系の血管が損傷することによる神経損傷および足の障害);および腎症(腎臓の血管が損傷することによる腎臓病)、高血圧症、脳血管病および冠血管心臓病が挙げられる。従って、血糖値の恒常性を制御することは、糖尿病の重要な治療法である。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、インシュリン非感受性または耐性の合併症を治療するだけでなく、インシュリン非感受性または耐性の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法(例えば、国際特許出願公開第WO01/82917号を参照)もまた、提供されている。
本明細書中で提供した化合物または組成物を使用して、高血糖症の合併症を治療するだけでなく、高血糖症の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法(例えば、国際特許出願公開第WO01/82917号を参照)もまた、提供されている。
インシュリン耐性は、高血圧、ブドウ糖不耐性、高インスリン血症、高レベルのトリグリセリドおよび低いHDLコレステロール、および腹部および全体的な肥満の集積に結び付いていると仮定されている。インシュリン耐性と、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧、高尿酸血症、低密度リポタンパク質粒子、およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1の高循環レベルとの関係は、「Syndrome X」と呼ばれている(例えば、Reaven,G.M.,Physio.Rev.(1995)75:473−486を参照)。従って、糖尿病、高血糖またはインシュリン耐性に関連した任意の障害(「Syndrome X」を構成する一群の疾患状態、病気または障害を含めて)を治療、予防または改善する方法が提供されている。
さらに、本発明はまた、患者において、高血糖症、インシュリン耐性または糖尿病を予防するかそのリスクを少なくする方法を提供し、該方法は、このような事象のリスクがある患者に、本発明の化合物または組成物の予防有効量を投与する工程を包含する。この患者は、既に肥満(30.0以上のBMI)、太りすぎ(25.0〜30.0のBMI)であり得るか、または糖尿病を発症する他の危険因子(年齢、家族歴および運動不足を含めて)を有し得る。
さらに、本明細書中では、本明細書中で提供した化合物または組成物を投与することにより、胆汁鬱帯を治療するだけでなく、胆汁鬱帯の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法が提供されている。
胆汁鬱帯は、典型的には、肝臓内(肝内)または肝臓外(肝外)の因子により引き起こされ、それにより、胆汁酸塩、胆汁色素ビリルビンおよび脂質が、正常に排出される代わりに、血流中に蓄積される。
肝内胆汁鬱帯は、小管の広範な閉塞により、または身体が胆汁を排出する能力を損なう障害(例えば、肝炎)により、特徴付けられる。肝内胆汁鬱帯はまた、アルコール性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変、身体の他の部分に伝播した(転移した)癌、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石疝痛および急性胆嚢炎により、引き起こされ得る。それはまた、手術、大怪我、嚢胞性線維症、感染、または点滴注入または薬剤誘発の合併症として、起こり得る。胆汁鬱帯はまた、妊娠の合併症として起こり得、しばしば、妊娠第二期、第三期中に発症する。
肝外胆汁鬱帯は、最も多くの場合、総胆管結石切開(胆汁管胆石)、良性胆管狭窄(共通胆管の非癌性狭小化)、胆管癌(管癌)、および膵癌により、引き起こされる。肝外胆汁鬱帯は、多くの投薬の副作用として、起こり得る。
従って、本明細書中で提供した化合物または組成物は、肝内または肝外の胆汁鬱帯(これらには、胆汁アルテシア、分娩胆汁鬱帯、新生児胆汁鬱帯、薬剤誘発胆汁鬱帯、C型肝炎感染から生じる胆汁鬱帯、慢性胆汁鬱帯性肝疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化型胆管炎(PSC))が挙げられるが、これらに限定されない)を治療、予防または改善するのに使用され得る。
さらに、本発明により、本発明の化合物または組成物を投与することにより、肥満を治療するだけでなく、肥満の合併症を治療する方法が提供される。「肥満」および「肥満症」との用語は、世界保健機構によれば、男性で27.8kg/m2より高い、女性で27.3kg/m2より高いBody Mass Index(BMI)(BMIは、体重(kg)/身長(m2)に等しい)を意味する。肥満は、種々の病気と関連しており、これには、糖尿病およびアテローム硬化型病事象が挙げられる(例えば、Barrett−Conner,E.,Epidemol.Rev.(1989)11:172−181;and Knowlerら、Am.J Clin.Nutr.(1991)53:1543−1551を参照)。従って、特許請求した化合物または組成物は、肥満またはその合併症を治療するのに使用され得、そして先に上で記述したようにして、同定され、処方され、投与できる。
G.組み合わせ治療
本明細書中で提供される1種またはそれ以上の化合物または組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、以下の1つ以上と組み合わせて用いた組み合わせ治療もまた、本明細書中で企図される:抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、
コレステロール生合成インヒビター(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、およびリバスタチン(rivastatin)などのHMG CoAレダクターゼインヒビター)、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸抑制剤(bile acid sequestrant)(アニオン交換樹脂または4級アミン(例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール))低濃度リポタンパク質レセプター誘導因子、クロフィブレート、フェノフィブレート(fenofibrate)、ベンゾフィブレート(benzofibrate)、シポフィブレート(cipofibrate)、ゲムフィブロジル、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化性ビタミン、βブロッカー、抗糖尿病剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物または組成物、またはその薬学的受容可能誘導体は、1つ以上の上記の薬剤の投与と同時に、その前に、または後に投与される。本明細書中で提供される化合物を含む薬学組成物および1つ以上の上記の薬剤もまた、提供される。
本明細書中で提供される1種またはそれ以上の化合物または組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、以下の1つ以上と組み合わせて用いた組み合わせ治療もまた、本明細書中で企図される:抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、
コレステロール生合成インヒビター(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、およびリバスタチン(rivastatin)などのHMG CoAレダクターゼインヒビター)、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸抑制剤(bile acid sequestrant)(アニオン交換樹脂または4級アミン(例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール))低濃度リポタンパク質レセプター誘導因子、クロフィブレート、フェノフィブレート(fenofibrate)、ベンゾフィブレート(benzofibrate)、シポフィブレート(cipofibrate)、ゲムフィブロジル、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化性ビタミン、βブロッカー、抗糖尿病剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物または組成物、またはその薬学的受容可能誘導体は、1つ以上の上記の薬剤の投与と同時に、その前に、または後に投与される。本明細書中で提供される化合物を含む薬学組成物および1つ以上の上記の薬剤もまた、提供される。
組み合わせ治療としては、本発明の化合物と1つ以上のさらなる活性な薬剤とを含む、1つの薬学用量処方物の投与、ならびにそれぞれ別々の薬学用量処方物中の本発明の化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本発明のファルネソイドXレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニストおよびHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、錠剤またはカプセルのような、1回の経口用量組成物中で患者に一緒に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は、別々の経口用量処方物中に投与され得る。別々の用量処方物が使用される場合、本明細書中で記載される化合物および1つ以上のさらなる活性薬剤が、本質的に同時に(すなわち一緒に)または別々にずらした時間(すなわち、連続で)投与され得る;組み合わせ治療は、全てのこれらのレジメンを含むことが理解される。
アテローム性硬化症を調節するか症状または関連の合併症の開始を予防する組み合わせ治療の一例は、1つ以上の以下の活性薬剤と共に投与される:抗高脂血症剤、;血漿HDL上昇剤;コレステロール生合成インヒビター(例えば、ヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoAレダクターゼインヒビタースタチンとも呼ばれ、例えば、ロバスタチン、シンバスチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチン))、HMG−CoAシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼ(squalene epoxidase)インヒビター、またはスクアレンシンテターゼインヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)などの抗高コレステロール血症剤;メリナミド(melinamide)、プロブコール、ニコチン酸、およびその塩ならびにナイアシンアミドなどのアシル補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター;β−シトステロール(β−sitosterol)などのコレステロール吸収インヒビター;胆汁酸抑制剤アニオン交換樹脂(例えば、コレスチラミン、コレスチポールまたは交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体など);LDL(低濃度リポタンパク質)レセプター誘導体;クロフィブレート、ベザフィブレート(bezafibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)、およびゲムフィブリゾールのようなフィブリン酸;ビタミンB6(ピリドキシンとしても公知)およびその薬学的受容可能な塩(例えば、HCl塩);ビタミンB12(シアノコバラミンとしても公知);ビタミンB3(ニコチン酸およびナイアシンアミド(既出)としても公知);ビタミンCおよびビタミンEならびにβカロチンのような抗酸化性ビタミン;βブロッカー;LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト;アンギオテンシン転換酵素インヒビター;ならびにフィブ
リノゲンレセプターアンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト)およびアスピリンのような血小板凝集インヒビター。
リノゲンレセプターアンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト)およびアスピリンのような血小板凝集インヒビター。
本発明の化合物または組成物は、好ましくは、コレステロール生合成インヒビター(特にHMG−CoAレダクターゼインヒビター)と共に投与される。用語HMG−CoAレダクターゼインヒビターは、全ての薬学的受容可能な塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態の組成物を含むことを意図され、これらの形態の組成物はHMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有し、従って、このような塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。他のHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、当該分野で周知のアッセイを使用して、容易に同定され得る。例えば、適切なアッセイが、米国特許第4,231,938号およびWO84/02131において記載または開示される。適切なHMG−CoAレダクターゼインヒビターの例としては、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号を参照);シンバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号を参照);プラバスタチンナトリウム(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号を参照);フルバスタチンナトリウム(LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号を参照)、アトロバスタチンカルシウム(LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号を参照)およびリバスタチン(セリバスタチン(cerivastatin)としても公知;米国特許第5,177,080号を参照)が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の方法で使用できるHMG−CoAレダクターゼインヒビターの構造式は、M.Yalpani,“Cholesterol Lowering Drugs,”Chemistry & Industry,pp.85−89(1996年2月5日)の87頁に記載される。1つの実施形態において、HMG−CoAレダクターゼインヒビターは、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
幾つかのHMG−CoAレダクターゼインヒビターは米国で市販されているため、HMG−CoAレダクターゼインヒビターについての用量情報は、当該分野で公知である。特に、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの一日用量は、抗高コレステロール血症処置のために使用される量、およびPhysician’s Desk Reference(PDR)に記載される量と、同じまたは類似であり得る。例えば、PDRの第50版、1996年(Medical Economics Co);を参照のこと;特に、216頁の表題「Hypolidemics,」副表題「HMG−CoA Reductase Inhibitors,」およびこの中に引用された参照頁を参照のこと。好ましくは、HMG−CoAレダクターゼインヒビターの経口用量は、約1〜200mg/日であり、さらに好ましくは、約5〜160mg/日である。しかし、使用される特定のHMG−CoAレダクターゼインヒビターの効能および上述の他の要因に依存して、用量は、変化し得る。充分より大きな効能を有するHMG−CoAレダクターゼインヒビターは、mg未満の日用量で与えられ得る。
例として、シンバスチンの一日用量は、5mg、10mg、20mg、40mg、80mgおよび160mgであり;ロバスタチンについては、10mg、20mg、40mgおよび80mgであり;フルバスチン(fluvastatin)ナトリウムについては、20mg、40mgおよび80mgであり;そしてプラバスチンナトリウムについては10mg、20mgおよび40mgから選択され得る。アトルバスタチンカルシウムについての一日用量は、1mg〜160mgの範囲であり得、さらに特定すると、5mg〜80mgの範囲であり得る。経口投与は、単回用量または1日に2回、3回、または4回の分割用量であり得るが、単回1日用量のHMG−CoAレダクターゼインヒビターが、好ましい。
糖尿病患者は、アテローム硬化型病事象を早期に発症し易く、また、循環器病および末
梢血管病に罹る割合が高い。高脂血症および異脂肪血症は、これらの疾患に関与している重要な因子である。例えば、Wilson,J.ら、(著)、Disorders of
Lipid Metabolism,Chapter 23,Textbook of
Endocrinology,9th Edition,(W.B.Sanders Company,Philadelphia,Pa.U.S.A.1998)を参照。異脂肪血症は、血漿中のリポタンパク質のレベルが異常である(例えば、高いレベルのLDL、VLDLおよび低いレベルのHDL)により特徴付けられ、そして糖尿病患者における冠状動脈事象の高い発生率および高い死亡率の主な誘因の1つであることが明らかとなっている(例えば、Joslin,E.Ann.Chim.Med.(1927)5:1061−1079を参照)。それ以後の疫学的な研究により、その関連が確認され、そして糖尿病患者において、非糖尿病患者と比較して、冠状動脈疾患による死亡が数倍高いことが明らかとなった(例えば、Garcia,M.J:ら、Diabetes(1974)23:105−11(1974);およびLaakso,M.and Lehto,S.,Diabetes Reviews(1997)5(4):294−315を参照)。
梢血管病に罹る割合が高い。高脂血症および異脂肪血症は、これらの疾患に関与している重要な因子である。例えば、Wilson,J.ら、(著)、Disorders of
Lipid Metabolism,Chapter 23,Textbook of
Endocrinology,9th Edition,(W.B.Sanders Company,Philadelphia,Pa.U.S.A.1998)を参照。異脂肪血症は、血漿中のリポタンパク質のレベルが異常である(例えば、高いレベルのLDL、VLDLおよび低いレベルのHDL)により特徴付けられ、そして糖尿病患者における冠状動脈事象の高い発生率および高い死亡率の主な誘因の1つであることが明らかとなっている(例えば、Joslin,E.Ann.Chim.Med.(1927)5:1061−1079を参照)。それ以後の疫学的な研究により、その関連が確認され、そして糖尿病患者において、非糖尿病患者と比較して、冠状動脈疾患による死亡が数倍高いことが明らかとなった(例えば、Garcia,M.J:ら、Diabetes(1974)23:105−11(1974);およびLaakso,M.and Lehto,S.,Diabetes Reviews(1997)5(4):294−315を参照)。
本発明の方法は、所望の標的療法に依存して、1種またはそれ以上の追加の活性抗糖尿病薬と有効に併用できる(例えば、Turner,N.ら、Prog.Drug Res.(1998)51:33−94;Haffner,S.Diabetes Care(1998)21:160−178;およびDeFronzo,R.ら、(著),Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4を参照)。
多くの研究が、経口薬剤との組み合わせ治療の有益性を調査している(例えば、Mahler,R.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84:1165−71;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group:UKPDS 28,Diabetes Care(1998)21:87−92;Bardin,C.W.,(編),CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM,第6版(Mosby−Year Book,Inc.,St.Louis,Mo.1997);Chiasson,J.ら,Ann.Intern.Med.(1994)121:928−935;Coniff,R.ら,Clin.Ther.(1997)19:16−26;Coniff,R.ら,Am.J.Med.(1995)98:443−451;およびIwamoto,Y.ら,Diabet.Med.(1996)13 365−370;Kwiterovich,P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A):3U−17Uを、参照のこと)。これらの研究は、糖尿病に関連した高脂血症の調節が、糖尿病の治療成果をさらに改善できることを示す。
従って、本明細書中で請求した他の組み合わせ治療は、糖尿病およびそれに関連した症状、合併症および障害を治療するのに適当であり、そして本明細書中で提供した化合物または組成物を、例えば、以下と共に同時投与する工程を包含する:スルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ(glynase)、グリメピリド(glimepiride)およびグリピジド(glipizide))、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン、およびロシグリタゾン(rosiglitazone));ならびに以下のような関連のインスリン感作物質:PPARα、PPARβおよびPPARγの選択性アクチベーターおよび非選択性アクチベーター;LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト;デヒドロエピアンドロステロン(DHEAまたはその共役硫酸エステル(DHEA−SO4)とも呼ばれる);抗グルココルチコイド、TNFαインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター(例
えば、アカルボース、ミグリトール(miglitol))、およびボグリボース(voglibose))、プラムリンチド(pramlintide)(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進薬(例えば、レパグリナイド(repaglinide)、グリキドン(gliquidone)、およびナテグリナイド(nateglinide))、インスリン、ならびにアテローム硬化症の処置について上で議論した活性薬剤。
えば、アカルボース、ミグリトール(miglitol))、およびボグリボース(voglibose))、プラムリンチド(pramlintide)(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進薬(例えば、レパグリナイド(repaglinide)、グリキドン(gliquidone)、およびナテグリナイド(nateglinide))、インスリン、ならびにアテローム硬化症の処置について上で議論した活性薬剤。
組み合わせ治療の別の例には、肥満または肥満に関連した障害を治療する化合物または組成物と共に、本明細書中で提供し特許請求した化合物または組成物を同時投与することがあり、ここで、特許請求した化合物は、例えば、フェニルプロピルアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール(mazindol);フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン(phentiramine)、β3アドレナリンレセプターアゴニスト剤;シブトラミン(sibutramine)、胃腸リパーゼインヒビター(例えば、オーリスタット(orlistat))、LXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、およびレプチンと組み合わせて、有効に使用され得る。肥満または肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤としては、神経ペプチドY、エンテロスタチン(enterostatin)、コレサイトキニン(cholecytokinin)、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3レセプター、ドパミンD2レセプター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸(GABA)が、挙げられる。
特許請求した組合わせ治療の他の例には、胆汁鬱帯または胆汁鬱帯に関連した症状、合併症および障害を治療する化合物または組成物と共に、本明細書中で提供し特許請求した化合物または組成物を同時投与することがある。このような同時投与化合物には、例えば、肝内または肝外胆汁鬱帯を治療、予防または改善するためにのActigall(Ursodeoxycholic acid−UDCA)、コルチコステロイド、抗感染薬(Rifampin、Rifadin、Rimactane)、抗ウイルス薬、ビタミンD、ビタミンA、フェノバルビタール、コレスチラミン、UV光、抗ヒスタミン薬、経口オピエートレセプターアンタゴニストおよびビホスフェートが挙げられる。これらの薬剤の投薬情報は、当該技術分野で周知である。
以下の実施例は、例として提供されており、限定するものではない。
(実施例1)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−B]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−B]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.無水エタノール中のトリプタミン塩酸塩(1.96g、10mmol)、ブロモピルビン酸エチル(1.67mL、1.2当量)および脱色炭(0.5g)の混合物を、窒素下にて、一晩にわたって、加熱還流した。TEAを加え、その反応混合物を、さらに7
.5時間加熱還流した。冷却後、木炭を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮し、そして水(20mL)で希釈した。次いで、それをEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そしてDCM−ヘキサンから再結晶すると、表題化合物(1.17g)が得られた。
.5時間加熱還流した。冷却後、木炭を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮し、そして水(20mL)で希釈した。次いで、それをEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そしてDCM−ヘキサンから再結晶すると、表題化合物(1.17g)が得られた。
B.トリプタミン塩酸塩を適当に置換したトリプタミンで置き換えたこと以外は類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル
9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル
7−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
7−ベンジルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
10−ベンジルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび4−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩。
7−ベンジルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
10−ベンジルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび4−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩。
(実施例2)
)3−(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
)3−(4−フルオロベンジル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(実施例1、52mg、0.2mmol)のDCM溶液に、塩化4−フルオロベンゾイル(36μL、0.2mmol)およびTEA(56μL、0.4mmol)を加え、その混合物を、20℃で、一晩振盪した。トリサミン樹脂(50mg)を加え、その懸濁液を、20℃で、2時間振盪した。この樹脂を、Florisil(登録商標)カートリッジで濾過することにより除去した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、メタノールで倍散することにより精製して、表題化合物(28mg)を得た;
B.実施例1Bの適当に置換した1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを使用したこと以外は類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
7−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
7−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+);および
10−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+)。
7−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+);および
10−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+)。
C.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを10−ベンジルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換え、また、塩化4−フルオロベンゾイルを塩化3,4−ジフルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
10−ベンジルオキシ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):503(MH+)。
10−ベンジルオキシ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):503(MH+)。
D.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5−b]インドールで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
(6,7−ジヒドロ−12H−ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン 5,6,7,12−テトラヒドロ−ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5−b]インドール。
(6,7−ジヒドロ−12H−ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン 5,6,7,12−テトラヒドロ−ベンゾ[2,3]アゼピノ[4,5−b]インドール。
E.塩化4−フルオロベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−アニソイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−アニソイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ニコチノイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2−ナフトイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3−トルオイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−メトキシフェノキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−エチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ES):393(MH+);
3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−シクロヘキサンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル;MS(ES):377(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−(4−クロロフェニル)エステル5−エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−p−トリルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):299(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,3,6−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−ペンタフルオロベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+);
3−(4−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+
);
3−(2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(2−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(ビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):437(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);および
3−(4−フルオロスルホニル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+)。
3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−シクロヘキサンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル;MS(ES):377(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−(4−クロロフェニル)エステル5−エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−p−トリルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):299(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,3,6−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−ペンタフルオロベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+);
3−(4−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+
);
3−(2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(2−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(ビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):437(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);および
3−(4−フルオロスルホニル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+)。
(実施例3)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
A.フラスコに、3−ブロモピルビン酸水和物(3.34g、20mmol)を入れ、そして20℃で、1,1−ジクロロメチルメチルエーテル(3.7mL、20mmol)を加えた。その混合物を、攪拌しながら、50℃まで加熱し、そして10分間で、透明溶液を得た。加熱を2時間継続した。高真空下にて溶媒を除去して、3−ブロモピルビン酸塩化物(6g、1H−NMRで90%純度)を得、この化合物を、さらに精製することなく、使用した。
B.イソプロパノールに、−5℃で、3−ブロモピルビン酸塩化物(5g)を滴下し、その溶液を、20℃で、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させると、3−ブロモピルビン酸イソプロピル(3.5g)が得られ、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
C.イソプロパノール中の3−ブロモピルビン酸イソプロピルを使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例4)
(3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
(3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル(実施例3)および塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.塩化4−フルオロベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(4−アニソイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]イン
ドール−5−カルボン酸イソプロピル;
ドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−フェノキシルカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(4−第三級ブチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−(4−クロロフェニル)エステル5−イソプロピルエステル;MS(ES):425(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−イソプロピルエステル3−p−トリルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−ノナニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−フェニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):
471(MH+);
3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);および
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):419(MH+)。
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−(4−クロロフェニル)エステル5−イソプロピルエステル;MS(ES):425(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−イソプロピルエステル3−p−トリルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−ノナニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−フェニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):
471(MH+);
3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):405(MH+);および
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;MS(ES):419(MH+)。
(実施例5)
(3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸N−プロピルの調製)
(3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸N−プロピルの調製)
A.3−ブロモピルビン酸n−プロピルおよびn−プロパノールを使用したこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル(工程Aの化合物)および塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
C.塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメート、イソシアネートまたは塩化スルホニルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(3−アニソイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル;(MS(ES):389(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):443(MH+
);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−フェニルエステル5−プロピルエステル;MS(ES):491(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):411(MH+)。
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル;(MS(ES):389(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):443(MH+
);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):405(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−フェニルエステル5−プロピルエステル;MS(ES):491(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルエステル;MS(ES):448(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):411(MH+)。
(実施例6)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
A.6−フルオロ−トリプタミン−HCLおよび3−ブロモピルビン酸n−プロピルを使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル;MS(ES):289(MH+)。
8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル;MS(ES):289(MH+)。
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル(工程Aの化合物)で置き換え、適当に置換した塩化アシルを使用したこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):411(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):423(MH+);および
3−(4−クロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):427(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):411(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):423(MH+);および
3−(4−クロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):427(MH+)。
(実施例7)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
A.α−メチルトリプタミンおよび3−ブロモピルビン酸n−プロピルを使用したこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステルを調製した;MS(ESI):285(MH+)。
B.2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステル(段落Aの化合物)および4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):407(MH+)。そのラセミ化合物試料を、キラル分離(これは、10mm×250mmのChiralcel ODカラムおよび10%iPrOH/ヘキサン定組成移動相を使用する)にかけて、2種の異性体を得た。
C.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、上記の類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):425(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):419(MH+);
2−メチル−3−(2−トルオイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):403(MH+);および
3−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,
6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):525(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):425(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):419(MH+);
2−メチル−3−(2−トルオイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):403(MH+);および
3−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,
6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):525(MH+)。
(実施例8)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
A.6−フルオロインドール−3−カルボキシアルデヒド(485mg、2.97mmol)、ニトロエタン(6.0mL)および酢酸アンモニウム(250mg、3.27mmol)を混ぜ合わせることにより、6−フルオロ−3−(2−ニトロプロペニル)−1H−インドールを調製した。その反応溶液を2時間還流した。この反応溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(50mL×2)で洗浄し、分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、560mg(収率86%)の6−フルオロ−3−(2−ニトロプロペニル)−1H−インドールを得た;
B.THF(40mL)中のLiAIH4(480mg、12.7mmol)の攪拌混合物に、0℃で、6−フルオロ−3−(2−ニトロプロペニル)−1H−インドールの無水THF溶液(560mg、2.54mmol)を滴下することにより、α−メチル−6−フルオロトリプタミンを調製した。その反応スラリーを、N2下にて、3.5時間にわたって、0℃から室温まで攪拌した。この反応溶液を、再度、0℃まで冷却した後に、H2Oを滴下して、過剰のLiAIH4をクエンチした。この反応懸濁液をセライトのパッドで濾過して、Al塩を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、NaCl(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粘稠オイルとして、450mgのα−メチル−6−フルオロトリプタミンを得た;
C.α−メチル−6−フルオロトリプタミンおよび3−ブロモピルビン酸n−プロピルを使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステルを調製した;MS(ESI):303(MH+)。
D.2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
E.工程Dにて、4−フルオロ塩化ベンゾイルを3,4−ジフルオロ塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程A〜Dで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):427(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):427(MH+)。
(実施例9)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルの調製)
A.工程Aにて、ニトロエタンを1−ニトロプロパンで置き換えることにより、実施例8の工程AおよびBで記述した様式と類似の様式で、α−エチルトリプタミンを調製した;MS(ESI):207(MH+)。
B.トリプタミン塩酸塩をα−エチルトリプタミンで置き換え、また、3−ブロモピルビン酸エチルを3−ブロモピルビン酸n−プロピルで置き換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステルを調製した;MS(ESI):303(MH+)。
C.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピルエステルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ESI):421(MH+)。そのラセミ化合物試料を、キラルクロマトグラフィー(これは、10mm×250mmのChiralcel ODカラムおよび10%iPrOH/ヘキサン定組成移動相を使用する)にかけて、2種の異性体を得た。
D.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):439(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):437(MH+);および
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):433(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):439(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):437(MH+);および
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;MS(ESI):433(MH+)。
(実施例10)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は
、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−メトキシ−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−メトキシ−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−ベンゾイル−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ES):390(M+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−アセチル−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):329(MH+);
9−メトキシ−3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル;MS(ES):407(MH+);および
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+)。
3−ベンゾイル−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ES):390(M+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−アセチル−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):329(MH+);
9−メトキシ−3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
9−メトキシ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル;MS(ES):407(MH+);および
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−9−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+)。
(実施例11)
9−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
9−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.4−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−フルオロ−3−(4−トルオイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−フルオロ−3−(4−トルオイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ベンゾイル−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
9−フルオロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
9−フルオロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
9−フルオロ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):423(MH+);
9−フルオロ−3−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):380(MH+);
9−フルオロ−3−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):380(MH+);
9−フルオロ−3−(4−フルオロスルホニル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):461(MH+);
9−フルオロ−3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
9−フルオロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):395(MH+);および
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+)。
9−フルオロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
9−フルオロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
9−フルオロ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):423(MH+);
9−フルオロ−3−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):380(MH+);
9−フルオロ−3−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):380(MH+);
9−フルオロ−3−(4−フルオロスルホニル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):461(MH+);
9−フルオロ−3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
9−フルオロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):395(MH+);および
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−9−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+)。
(実施例12)
(9−クロロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(9−クロロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび3−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.3−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−クロロ−3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−クロロ−3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−クロロ−3−(2−アニソイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−クロロ−3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ES):431(MH+);
3−ベンゾイル−9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
9−クロロ−3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+);
9−クロロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
9−クロロ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
9−クロロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
9−クロロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):410(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);および
9−クロロ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+)。
3−ベンゾイル−9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
9−クロロ−3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+);
9−クロロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
9−クロロ−3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
9−クロロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−9−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
9−クロロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):410(MH+);
9−クロロ−3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);および
9−クロロ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+)。
(実施例13)
(9−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(9−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−ブロモ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):457、459(MH+);
9−ブロモ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):457、459(MH+);
3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):439、441(MH+);
9−ブロモ−3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):473、475(MH+);および
9−ブロモ−3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):473、475(MH+)。
9−ブロモ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):457、459(MH+);
9−ブロモ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):457、459(MH+);
3−ベンゾイル−9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):439、441(MH+);
9−ブロモ−3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):473、475(MH+);および
9−ブロモ−3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):473、475(MH+)。
(実施例14)
(3−ベンゾイル−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−ベンゾイル−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートおよびイソシアネートで置き換えたこと以外は、上記と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−ベンゾイル−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ベンゾイル−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−メトキシ−3−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);および
8−メトキシ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):407(MH+)。
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);および
8−メトキシ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):407(MH+)。
(実施例15)
(8−フルオロ−3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(8−フルオロ−3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.塩化ベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−フルオロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−フルオロ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−アニソイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
8−フルオロ−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−アセチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):317(MH+);
8−フルオロ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):
415(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
8−フルオロ−3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
8−フルオロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);および
8−フルオロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):395(MH+)。
8−フルオロ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):
415(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):413(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
8−フルオロ−3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
8−フルオロ−3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);および
8−フルオロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):395(MH+)。
(実施例16)
(3−アセチル−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−アセチル−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび塩化アセチルを使用して、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.塩化アセチルを、適当に置換した塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−7−メチル−3−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−7−メチル−3−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ベンゾイル−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(3−フルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
7−メチル−3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
7−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(4−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
7−メチル−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+)。
3−(2−フルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(3−フルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
7−メチル−3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
7−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(4−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
7−メチル−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル;3−フェニルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,4−ジクロロフェニルカルバモイル)−7−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+)。
(実施例17)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5,8−ジカルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5,8−ジカルボン酸エチルの調製)
A.3−ホルミル−6−インドールカルボン酸メチル(10g、49.2mmol)および酢酸アンモニウム(2g)のニトロメタン(50mL)懸濁液を、1時間にわたって、加熱還流した。冷却後、固形物を濾過により集め、メタノールで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、3−(2’−ニトロビニル)−6−カルボン酸メチル(11.2g)を得た。次いで、全ての物質を、エタノール(100mL)中で、5%Pd/C(2g)の存在下にて、40psiの水素で、2時間水素化にかけた。次いで、濾過により触媒を除去し、そしてエタノールで洗浄した。高真空下にて溶媒を蒸発させると、トリプタミン−6−カルボン酸メチル(7.76g)が得られ、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5,8−ジカルボン酸ジエチルは、トリプタミン塩酸塩をトリプタミン−6−カルボン酸メチルで置き
換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式のエステル交換生成物であった。
換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式のエステル交換生成物であった。
C.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5,8−ジカルボン酸ジエチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例18)
(9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.9−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(0.20g、0.60mmol)、(o−トリル)3P(0.19g、0.6mmol)および4−メトキシフェニルボロン酸(0.23g、1.5mmol)のDME/EtOH(1:1、12mL)攪拌溶液に、室温で、1M Na2CO3溶液(2.1mL)およびPd(OAc)2(27mg)を加えた。その反応混合物を、80℃で、N2下にて、1時間加熱し、そしてLC−MSでモニターした。この溶液をDCM(20mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その水相をDCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物(0.136g)を得た;
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン
酸エチルを9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
酸エチルを9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
C.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−ベンゾイル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):467(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):497(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):501(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):501(MH+);および
3−アセチル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
3−(3−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−ベンゾイル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):467(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):497(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):501(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):501(MH+);および
3−アセチル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
D.4−メトキシフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):363(MH+)。
9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):363(MH+)。
E.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
F.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Eで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);および
3−アセチル−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
3−(3−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);
3−(2−フルオロベンゾイル)−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):485(MH+);および
3−アセチル−9−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
G.4−メトキシフェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):363(MH+)。
9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):363(MH+)。
H.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
I.4−フルオロ塩化ベンゾイルを塩化アセチルで置き換えたこと以外は、工程Hで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−アセチル−9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
3−アセチル−9−(2−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):405(MH+)。
(実施例19)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.トリプタミン塩酸塩を2−メチルトリプタミン塩酸塩で置き換えることにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを得た。
B.2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
C.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(クロロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
(実施例20)
(2−エチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(2−エチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.3−(2’−エチル−2’−ニトロビニル)インドール(2.5g、11.5mmol、文献手順に従って調製した:Young(1958)J.Chem.Soc.:3493−3496)のエタノール溶液を、40psiの水素で、10%Pd/C(0.5g)の存在下にて、16時間水素化した。濾過により触媒を除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を除去し、その粗製物をエタノール(5mL)に溶解した。この溶液をHCl水溶液(1N、30mL)で酸性化した。その溶液をトルエン(3×50mL)で抽出した。その水層を高真空下にて濃縮して、2−エチルトリプタミン塩酸塩(0.74g)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
B.2−エチルトリプタミン塩酸塩を使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製した。
C.2−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび塩化ピペロニルオイルを使用して、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。
(実施例21)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸O−エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸O−エチルエステルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.51g、2mmol)のトルエン(20mL)溶液に、Lawesson試薬(1.45g、3.6mmol)を加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて、24時間にわたって、加熱還流した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出する)で精製して、1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸O−エチルエステル(27mg)を得た;MS(ES):273(MH+)。
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルをベンジル1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸O−エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例22)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルの調製)
A.3−ブロモピルビン酸エチルを3−ブロモピルビン酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルを調製した;MS(ES):243(MH+)。
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチル(Kuehneら、(1985)J.Org.Chem.50:919−924)および4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用して、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
C.4−フルオロ塩化ベンゾイルを、適当な塩化アシル、クロロホルメートまたはイソシアネートで置き換えたこと以外は、工程Bと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):347(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):381(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):285(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+);および
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+)。
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):347(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):381(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):285(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+);および
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):377(MH+)。
(実施例23)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸の調製)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸の調製)
A.ベンゼン中の1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸メチルエステル(1.21g、5mmol)、二炭酸ジ第三級ブチル(1.69g、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、1.5当量)
の混合物を、ディーン−スタークトラップで、48時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、その粗生成物をDCMに溶解し、そしてシリカゲルのプラグに通して、DCMで溶出した。溶媒を蒸発させると、ゲル様生成物(1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−第三級ブチルエステル5−メチルエステル)が得られた;
の混合物を、ディーン−スタークトラップで、48時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、その粗生成物をDCMに溶解し、そしてシリカゲルのプラグに通して、DCMで溶出した。溶媒を蒸発させると、ゲル様生成物(1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−第三級ブチルエステル5−メチルエステル)が得られた;
B.1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−第三級ブチルエステル5−メチルエステル(0.293g、0.62mmol)のMeOH(4mL)溶液に4N NaOH(2mL)を加え、その混合物を、窒素下にて、5時間加熱した。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その水層をAcOHで酸性化した。濾過により沈殿物を集め、水で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、表題化合物(70mg)を得た;
(実施例24)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドールの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(176mg、0.50mmol)のDCM(5mL、anhyd)攪拌溶液に、CDI(81mg、0.50mmol)を加えた。1時間後、その反応混合物にエタノールアミン(60μL、1.0mmol)を加え、そして攪拌を継続した。2時間後、その溶液をCHCl3(100mL)で希釈し、H2O(10
0mL)およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、白色固形物として、対応する2−ヒドロキシエチルアミン中間体(0.20g、定量)を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した;MS(ESI):396(MH+)。
0mL)およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、白色固形物として、対応する2−ヒドロキシエチルアミン中間体(0.20g、定量)を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した;MS(ESI):396(MH+)。
B.この中間体(175mg、0.44mmol)のCHCl3(4mL、無水)攪拌溶液に、室温で、塩化チオニル(73μL、1.0mmol)を滴下した。1時間後、その反応混合物をCHCl3(4mL)で希釈し、そして2N NaOH(4mL)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(5mg)を充填した。16時間後、その有機層を単離し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−DCM(0:100〜25:75)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、表題化合物(8mg)を得た;
C.エタノールアミンを、2−アミノ−2−メチルプロパノール、1−アミノ−2−プロパノールまたは1−アミノ−2−ブタノールで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
5−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;
5−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;
3−(4−フルオロベンゾイル)−5−(5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;MS(ESI):390(MH+);および
5−(5−エチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;MS(ESI):404(MH+)。
5−(5−エチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール;MS(ESI):404(MH+)。
(実施例25)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルの調製)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルの調製)
トリプタミン塩酸塩を適当なトリプトファン−メチルエステル−HClで置き換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−(R),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):329(MH+);および
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−(S),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):329(MH+)。
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−(S),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):329(MH+)。
(実施例26)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを実施例25の化合物で置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類
似の様式で、表題化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
似の様式で、表題化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2(R),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):451(MH+);および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2(S),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):451(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2(S),5−ジカルボン酸ジエチル;MS(ESI):451(MH+)。
B.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル;
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):501(MH+);
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):463(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):463(MH+);および
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):467(MH+)。
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):463(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):463(MH+);および
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ES):467(MH+)。
(実施例27)
(8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびその変種の調製)
(8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびその変種の調製)
A.6−ブロモ−DL−トリプトファンおよびブロモピルビン酸エチルを使用して、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製した;
B.8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル(工程Aの化合物)および4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
C.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−ブロモ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):529、531(MH+);
8−ブロモ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):529、531(MH+);および
3−アセチル−8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):449、451(MH+)。
8−ブロモ−3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):529、531(MH+);
8−ブロモ−3−(2−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):529、531(MH+);および
3−アセチル−8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;MS(ESI):449、451(MH+)。
(実施例28)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエステルの調製)
(1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエステルの調製)
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチル(0.48g、1.46mmol)のMeOH(6mL)懸濁液に4N LiOH水溶液(1mL)を加え、この懸濁液を、20℃で、2時間攪拌した。溶媒を除去し、その粗製物を水(50mL)に溶解した。次いで、その水溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、そしてHOAcで酸性化した。沈殿物が現れ、濾過により集め、そして水およびEtOAcで洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、表題化合物(300mg)を得た;
(実施例29)
(2−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(2−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸5−エチルエステル(45mg、0.15mmol)のDCM(3mL)懸濁液に、CDI(27mg、1.1当量)を加えた。20℃で1時間攪拌した後、ピペリジン(23μL、1.5当量)を加えた。その混合物を、20℃で、一晩攪拌して、透明溶液を得た。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、MeOHで倍散して、表題化合物(22mg)を得た;
(実施例30)
(2−エチルカルバモイル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(2−エチルカルバモイル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ−[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.エチルアミンを使用することにより、実施例29で記述した様式と類似の様式で、2−エチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(1:1)で溶出する)で精製した。
B.2−エチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例31)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−ジカルボン酸エチルおよび2−(4−フルオロベンゾイルオキシ)メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4、[4,5−b]インドール−5−ジカルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−ジカルボン酸エチルおよび2−(4−フルオロベンゾイルオキシ)メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4、[4,5−b]インドール−5−ジカルボン酸エチルの調製)
A.2−ヒドロキシメチルトリプタミンオキサレートを使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、2−ヒドロキシメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製した。
B.2−ヒドロキシメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例32)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
A.3−インドリルアセトニトリル(3.9g、25mmol)のDCM(100mL、無水)攪拌溶液に、BOC無水物(6.5g、30mmol)、DMAP(3.6g、30mmol)およびTEA(4.2mL、30mmol)を加えた。2時間後、その反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCL(2×50mL)およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、6%EtOAc/ヘキサン)にかけて、淡黄色固形物として、(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)アセトニトリル(5.4g、84%)を得た:
B.(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)アセトニトリル(5.30g、20.7mmol)のTHF(20mL、無水)攪拌溶液(これは、−78℃まで冷却した)に、LiHMDSのTHF(21mL、21mmol)1.0M溶液を滴下した。40分後、ヨードメタン(1.3mL、21mmol)を素早く加え、その反応混合物を室温まで温めた。15時間後、その反応物を、0.2N HCl(100mL)を加
えることによりクエンチし、そしてEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、6%EtOAc/ヘキサン)にかけて、淡黄色オイルとして、2−(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)プロピオニトリル(表題化合物)(4.0g、71%)を得た;
えることによりクエンチし、そしてEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、6%EtOAc/ヘキサン)にかけて、淡黄色オイルとして、2−(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)プロピオニトリル(表題化合物)(4.0g、71%)を得た;
C.2−(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)プロピオニトリル(4.00g、14.8mmol)のDCM(10mL)攪拌溶液に、TFA(10mL)を慎重に加えた。1時間後、その反応物をDCM(40mL)で希釈し、水(2×40mL)およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡褐色固形物として、2−(1H−インドール−3−イル)プロピオニトリル(2.5g、99%)を得た;
D.LAH(3.4g、90mmol)のTHF(40mL、無水)攪拌懸濁液(これは、0℃まで冷却した)に、2−(1H−インドール−3−イル)プロピオニトリル(2.5g、14.7mmol)のTHF(40mL、無水)溶液を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、加熱還流した。1時間後、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして気体の発生が止まるまで、THF(5〜10%H2O)で慎重にクエンチした。得られた混合物をCelite(商標)で濾過し、そして濃縮して、褐色残留物を得た。濾過剤をEt2O(100mL)でリンスし、それを残留物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡琥珀色オイルとして、2−(1H−インドール−3−イル)プロピルアミン(2.1g、82%)を得た;
E.トリプタミン塩酸塩を2−(1H−インドール−3−イル)プロピルアミン塩酸塩(これは、1当量の無水HCl/ジオキサンを使って、その場で調製した)で置き換えたこと以外は、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、1−メチル−1,2,3,6−
テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製した;MS(ESI):271(MH+)。
テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製した;MS(ESI):271(MH+)。
F.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
G.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当な塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Fで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
そのラセミ化合物試料を、キラル分離(これは、10mm×250mmのChiralcel ODカラムおよび10%iPrOH/ヘキサン定組成移動相を使用する)にかけて、2種の鏡像異性体を得た:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):411(MH+);
3−(4−アニソイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):405(MH+);および
3−ピペロニロイル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+)。
3−(4−アニソイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):405(MH+);および
3−ピペロニロイル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+)。
H.工程Bでの(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)アセトニトリルのアルキル化中に2当量のヨードメタンを使用したこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):285(MH+)。
1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):285(MH+)。
I.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,1−ジメチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
1,1−ジメチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
J.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):425(MH+);
3−(4−アニソイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+);および
1,1−ジメチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):433(MH+)。
3−(4−アニソイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+);および
1,1−ジメチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):433(MH+)。
K.工程Bでの(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)アセトニトリルのアルキル化中にヨードメタンをブロモメタンで置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、中間体1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを調製した。1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、工程Fで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
1−エチル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
L.4−フルオロ塩化ベンゾイルを適当に置換した塩化アシルで置き換えたこと以外は、工程Kで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):423(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):425(MH+);
3−(4−アニソイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+);および
1−エチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):433(MH+)。
3−(4−クロロベンゾイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):423(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):425(MH+);
3−(4−アニソイル)−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):419(MH+);および
1−エチル−3−ピペロニロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):433(MH+)。
(実施例33)
(7−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−6,7−ジヒドロ−5H−10−オキサ−7−アザ−ベンゾ[A]アズレン−9−カルボン酸エチルエステルの調製)
(7−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−6,7−ジヒドロ−5H−10−オキサ−7−アザ−ベンゾ[A]アズレン−9−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.2−(1−第三級ブトキシカルボニルインドール−3−イル)プロピオニトリルを3−ベンゾフラニルアセトニトリルで置き換えたこと以外は、実施例32の工程Dで記述した様式と類似の様式で、中間体3−(2−アミノエチル)ベンゾフランを調製した;MS(ES):162(MH+)。
B.2−(1H−インドール−3−イル)プロピルアミンを3−(2−アミノエチル)ベンゾフランで置き換えたこと以外は、実施例22の工程Eで記述した様式と類似の様式で、中間体6,7−ジヒドロ−5H−10−オキサ−7−アザベンゾ[a]アズレン−9−カルボン酸エチルエステルを調製した;MS(ES):258(MH+).
C.中間体6,7−ジヒドロ−5H−10−オキサ−7−アザベンゾ[a]アズレン−9−カルボン酸エチルエステルおよび3,4−ジフルオロ塩化ベンゾイルを使用して、実施例32の工程Fと類似の様式で、表題化合物を調製した;
C.中間体6,7−ジヒドロ−5H−10−オキサ−7−アザベンゾ[a]アズレン−9−カルボン酸エチルエステルおよび3,4−ジフルオロ塩化ベンゾイルを使用して、実施例32の工程Fと類似の様式で、表題化合物を調製した;
D.工程Aにて、3−ベンゾフラニルアセトニトリルを3−ベンゾチオフェンアセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程A〜Cと類似の様式で、以下の化合物を調製した:7−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−6,7−ジヒドロ−5H−10−チア−7−アザ−ベンゾ[a]アズレン−9−カルボン酸エチルエステル;
(実施例34)
(8−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.無水ベンゼン(150mL)中の6−ベンジルオキシグラミン(10g、35.66mmol)の攪拌混合物に、室温で、ヨウ化メチル(15mL)を加えた。この混合物を、室温で、30分間攪拌し、次いで、暗所で一晩放置した。濾過により固形物を集め、次いで、高真空中で乾燥して、ヨウ化(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イルメチル)トリメチルアンモニウム(17.5g)を得た。
B.ヨウ化(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イルメチル)−トリメチルアンモニウム(2.2g、5mmol)、シアン化ナトリウム(500mg、10.2mmol)および95%EtOH(50mL)の混合物を、窒素下にて、5時間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をDCM吸収し、そして水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、白色固形物を得、これを、EtOHから再結晶して、(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(1.25g、86%)を得た。MS(ES):263(MH+)。
C.実施例32で記述した条件と同じ条件を使用して、(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリルを二炭酸ジ第三級ブチル(BOC2O)で保護して、6−ベンジルオキシ−3−シアノメチルインドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た;MS(ES):363(MH+)。
D.アルキル化中に2当量のヨードメタンを使用したこと以外は、実施例32で記述した条件と同じ条件を使用して、6−ベンジルオキシ−3−シアノメチルインドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルのメチル化を実行して、6−ベンジルオキシ−3−(2−シアノ(2−プロピル)インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た;MS(ES):391(MH+)。
E.実施例32の工程Cで記述した様式と類似の様式で、6−ベンジルオキシ−3−(シアノ(ジメチル)メチル)インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを脱保護して、2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリルを得た;MS(ES):291(MH+)。
F.実施例32の工程Dで記述した様式と類似の様式で、2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオニトリルをLAHで還元して、2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピルアミン塩酸塩を得た;MS(ES):295(MH+)。
G.その場で生成した2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピルアミン塩酸塩を使用して、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、8−ベンジルオキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製した。
H.4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用して、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):513(MH+)。
I.工程Cにて、(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルを5−ベンジルオキシインドール−3−アセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程C〜Hで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):513(MH+)。
9−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):513(MH+)。
(実施例35)
(8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよびその変種の調製)
(8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよびその変種の調製)
A.8−ジベンジルアミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製する:(6−アミノ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル(Brown、R.K.;Garrison,R.A.,J.Am.Chem.Soc.(1955),Vol.77,pp.3839−3842)(5.16g、30.14mmol)、炭酸カリウム(10.83g、78.36mmol)、ヨウ化ナトリウム(560mg、3.74mmol)および無水DMF(150mL)の攪拌混合物に、室温で、窒素下にて、下臭化ベンジル(10mL、84.2mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、水の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−酢酸エチル(85:15)で溶出する)精製して、(6−ジベンジルアミノ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(8.8g)を得た;MS(ES):352(MH+)。次いで、これを、工程Cにて(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルを(6−ジベンジルアミノ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルで置き換えたこと以外は、実施例34C−Gで記述した様式と類似の様式で処理した。
B.6−(ベンジル(メチル)アミノ)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製する:6−アミノ−1H−インドール−3−イル]−アセトニトリル(10.8g、63.1mmol)のDCM−MeOH(4:1、100mL)溶液に、ベンズアルデヒド(6.8mL、1.05当量)を加え、その混合物を、20℃で、2時間攪拌した。溶媒を除去して、固形物を得、これを、DCM−ヘキサン(1:4)で倍散して、固形物(16.3g)を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
C.上記固形物の全てのDCM(200mL)懸濁液に、(Boc)2O(20.32g、1.5当量)およびTEA(13.2mL、1.5当量)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1g、7.8mmol)を加え、その混合物を、20℃で、1時間攪拌した。次いで、それを、1%塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物が得られ、これを、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。
D.上記固形物の全てのEtOH−AcOH(10:3、100mL)溶液に、NaBH3CN(6g、94mmol)を加え、その混合物を、20℃で、1時間攪拌した。次いで、それを、28%水酸化アンモニア溶液で塩基化し、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物(20.4g)として、6−(ベンジルアミノ)−3−シアノメチル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。MS(ES):362(MH+)。
E.6−(ベンジルアミノ)−3−シアノメチル−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(20.4g、56.5mmol)のDMF(100mL)溶液に、10℃で、窒素下にて、ヨードメタン(21.2mL、6当量)および水素化ナトリウム(60%、13.54g、6当量)を加えた。その反応混合物を、0℃で、3時間攪拌した。この反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗製物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc(9:1)で溶出する)で精製して、固形物(10
.6g)として、6−(ベンジルメチルアミノ)−3−(シアノジメチルメチル)インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。MS(ES):404(MH+)。
.6g)として、6−(ベンジルメチルアミノ)−3−(シアノジメチルメチル)インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。MS(ES):404(MH+)。
F.6−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−(シアノ−ジメチル−メチル)−インドール−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(26.4g、90%、58.9mmol)のDCM−TFA (2:1、180mL)溶液を、20℃で、20時間攪拌した。溶媒を蒸発させると、粗製物が得られ、これを、DCMに再溶解し、その溶液を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物が得られ、これを、ヘキサンで倍散して、固形物(14.3g)として、[6−(ベンジル−メチル−アミノ)−1H−インドール−3−イル]−アセトニトリルを得た。MS(ES):304(MH+)。次いで、[6−(ベンジル−メチル−アミノ)−1H−インドール−3−イル]−アセトニトリルを、3当量より多いヨードメタンを使用したこと以外は、工程34D〜Hで記述した様式と類似の様式で処理して、6−(ベンジル(メチル)アミノ)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。
G.(6−アミノ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリルを(5−アミノ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリルで置き換えたこと以外は、工程A〜Fと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−ジベンジルアミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
9−ジベンジルアミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
H.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを適当な化合物で置き換えたこと以外は、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル MS(ES):602(MH+);
8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):526(MH+);および
9−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):602(MH+)。
8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル MS(ES):602(MH+);
8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):526(MH+);および
9−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):602(MH+)。
I.8−(ベンジル(メチル)アミノ)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび3,4−ジフルオロ塩化ベンゾイルを使用したこと以外は、実施例2Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル.MS(ES):544(MH+)。
8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル.MS(ES):544(MH+)。
(実施例36)
(10−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(10−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.38g、1mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.28g、1.55mmol)および過酸化ベンゾイル(10mg)を加えた。その混合物を、窒素下にて、30分間加熱還流した。冷却後、濾過により固形物を除去し、そして四塩化炭素で洗浄した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出する)で精製して、36a(1.8mg)および36b(6.6mg)を得た:
(実施例37)
(8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロア
ゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(実施例32Fの化合物)(110mg、0.28mmol)のDCM(6mL)攪拌溶液に、室温で、NBS(48mg、0.27mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、N2下にて、1.5時間攪拌し、そして試料をLC−MSでモニターした。この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、表題化合物(124mg)を得た;
ゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(実施例32Fの化合物)(110mg、0.28mmol)のDCM(6mL)攪拌溶液に、室温で、NBS(48mg、0.27mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、N2下にて、1.5時間攪拌し、そして試料をLC−MSでモニターした。この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、表題化合物(124mg)を得た;
B.NBSを使用したこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8,10−ジブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):550(MH+)。
8,10−ジブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):550(MH+)。
C.3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを3−(4−フルオロroベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
(実施例38)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ニトロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ニトロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(256mg、1mmol)の酢酸(5mL)攪拌溶液に、10℃で、硝酸(90%、50μL、1mmol)の酢酸(3mL)溶液を滴下した。その混合物を室温まで温め、さらに1.5時間攪拌し、次いで、水酸化アンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc(75:25)で溶出する)で精製して、8−ニトロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(25mg)を得た;
B.8−ニトロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび4−フルオロ塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):424(MH+)。
(実施例39)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(実施例37Aの化合物、70mg、0.15mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(58mg、0.38mmol)および(o−トリル)3P(24mg、0.077mmol)のトルエン/EtOH(2:1、3mL)攪拌溶液に、室温で、1M NaHCO3溶液(0.55mL)およびPd(OAc)2(7mg)を加えた。その反応混合物を、80℃で、N2下にて、1.5時間加熱し、そして試料をLC−MSでモニターした。この溶液をDCM(10mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その水相をDCM(10mL)で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物(68mg)を得た;
B.3−メトキシフェニルボロン酸を3−フランボロン酸または4−(2−アミノエチル)−モルホリンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フラン−3−イル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):445(MH+);および
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):507(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フラン−3−イル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):445(MH+);および
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):507(MH+)。
C.8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
D.8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−ブロモ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aおよび工程Bと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
(実施例40)
(8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(48mg、0.10mmol)のEtOH(2mL)の攪拌溶液に、室温で、1M Na2CO3溶液(0.30mL)を加えた。その反応混合物を、93℃還流状態で、N2下にて、3.5時間加熱し、そして試料をLC−MSでモニターした。この溶液をDCM(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。その水相をDCM(10mL)で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、表題化合物(33mg)を得た;
B.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを、実施例39の工程Cおよび工程Dで調製した化合物で置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):377(MH+);
8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):391(MH+);および
8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):351(MH+)。
8−(3−エトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):377(MH+);
8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):391(MH+);および
8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):351(MH+)。
C.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを置き換え、そして4−フルオロ塩化ベンゾイルを3,4−ジフルオロ塩化ベンゾイルで置き換えたこと以外は、実施例2Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):503(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):503(MH+)。
D.8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Cと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):517(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):517(MH+)。
E.8−(3メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルまたは8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Cと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):531(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):491(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):531(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−フラン−3−イル−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):491(MH+)。
(実施例41)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.7−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(82mg、0.17mmol)および10%Pd/C(82mg)および1,4−シクロヘキサジエン(0.15mL、1.58mmol)の混合物を、50℃で、2時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc(85:15)で溶出する)で精製して、黄色固形物(42mg、62%)として、表題化合物を得た;
B.7−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを10−ベンジルオキシ3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aで上記の様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−10−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−10−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+)。
C.7−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル、9−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルまたは9−ジ
ベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aで上記の様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
ベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aで上記の様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):423(MH+);
9−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):512(MH+);および
9−アミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):422(MH+)。
9−ベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):512(MH+);および
9−アミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):422(MH+)。
D.9−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製するために、9−アミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(実施例41C)(0.024g、0.055mmol)のMeCN(1.0mL)攪拌溶液に、−10℃で、N2下にて、10分間にわたって、48%HBF4水溶液(11μL)を加えた。その反応混合物に、tBuONO(90%、0.066mmol)(9μL)を加え、そして−10℃で、20分間攪拌した。この反応混合物を、1時間にわたって、室温まで温め、そしてLC−MSでモニターした。真空中で溶媒を除去し、その残留物を、Et2O/ヘキサン(1:1)で1回、そしてベンゼンで2回洗浄した。高真空中で数時間乾燥した後、褐色固形物が得られた。この固形物を、キシレン1.5mL中にて、145℃で、N2下にて、1時間加熱し、次いで、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜30%)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物(0.012g)を得た。
(実施例42)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−7−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−7−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(65mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)、ヨウ化メチル(0.4mL、6.4mmol)および無水アセトン(5mL)の混合物を、60℃で、13時間攪拌した。濾過により炭酸カリウム固形物を除去し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc(90:10)で溶出する)で精製して、黄色固形物(36mg、55%)として、表題化合物を得た;
B.3−(4−フルオロベンゾイル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを3−(4−フルオロベンゾイル)−10−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−10−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−10−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+)。
C.ヨウ化メチルを4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩で置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):508(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):508(MH+)。
D.9−アミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルをメチル化したこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−ジメチルアミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):450(MH+)。
9−ジメチルアミノ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):450(MH+)。
(実施例43)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−フルオロベンゾイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.無水アセトン(10mL)中の9−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(109mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(280mg、2.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(60mg、0.4mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(224mg、1.2mmol)の混合物を、80℃で、5日間攪拌した。固形物を濾過により除去し、その濾液を真空下にて濃縮し、次いで、高真空中にて、数時間乾燥し、これを、次の反応で、さらに精製することなく、使用した;MS(ES):386(MH+)。
B.上記粗生成物を無水DCM(15mL)に溶解し、そして0℃で、トリエチルアミン(0.9mL)を加え、続いて、4−フルオロ塩化ベンゾイル(0.3mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、DCM−50%MeOH/DCM(80:20)で溶出する)で精製して、表題化合物43a(52mg)および43b(26mg)を得た;
C.4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩で置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,
2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,
2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+)。
(実施例44)
(8−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(199mg、0.47mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(20mg)およびトリエチルアミン(0.8mL、5.74mmol)の無水DCM(15mL)攪拌溶液に、0℃で、窒素下にて、塩化ジメチルカルバモイル(0.2mL、2.17mmol)を滴下し、そして得られた混合物を、50℃で、5時間攪拌した。真空中にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、DCM−20%MeOH/DCM(90:10)で溶出する)で精製して、表題化合物(171mg、74%)を得た;
B.塩化ジメチルカルバモイルを、適当な塩化カルバモイル、酸塩化物またはクロロホルメートで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−ジエチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):522(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):534(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):520(MH+);
8−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):550(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):535(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(メチル−フェニル−カルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):556(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):549(MH+);
8−エトキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェノキシカルボニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):543(MH+);
8−ベンジルオキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−アセトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);および
8−(エチル−イソプロピル−カルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+)。
8−ジエチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):522(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):534(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):520(MH+);
8−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):550(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):535(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(メチル−フェニル−カルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):556(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):549(MH+);
8−エトキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェノキシカルボニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):543(MH+);
8−ベンジルオキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−アセトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);および
8−(エチル−イソプロピル−カルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+)。
C.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを3−(4−フルオロベンゾイル)−9−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして塩化ジメチルカルバモイルを塩化1−ピロリジンカルボニルで置き換えたこと以外は、上記工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):520(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):520(MH+)。
D.塩化1−ピロリジンカルボニルを塩化4−モルホリンカルボニルまたは塩化ジメチルカルバミルで置き換えたこと以外は、工程Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(モルホリン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+);および
9−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(モルホリン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):536(MH+);および
9−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+)。
E.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステ
ルを9−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを置き換え、そして塩化ジメチルカルバミルを塩化メトキシアセチルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):494(MH+)。
ルを9−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを置き換え、そして塩化ジメチルカルバミルを塩化メトキシアセチルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):494(MH+)。
F.塩化メトキシアセチルを、適当な塩化アシルまたは塩化カルバミルで置き換えたこと以外は、工程Eと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):464(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):544(MH+);
9−(3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):493(MH+);
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル、MS(ESI):535(MH+);
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(2−チオフェン−2−イル−アセチルアミノ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):546(MH+);および
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−9−(3−イソプロピル−ウレイド)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル、MS(ESI):507(MH+)。
9−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):464(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−9−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):544(MH+);
9−(3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):493(MH+);
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル、MS(ESI):535(MH+);
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(2−チオフェン−2−イル−アセチルアミノ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):546(MH+);および
3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−9−(3−イソプロピル−ウレイド)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル、MS(ESI):507(MH+)。
G.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを9−ベンジルアミノ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
9−(1−ベンジル−3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):583(MH+)。
9−(1−ベンジル−3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):583(MH+)。
H.3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−プロピルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製するために、無水DCM(5mL)中の3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(45mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびプロピルイソシアネート(0.2mL)の混合物を、60℃で、20時間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、表題化合物を得、次いで、これを、実施例2Aで記述した様式で、アシル化した;
(実施例45)
(8−(3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1,3,3−トリメチル−ウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−(3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1,3,3−トリメチル−ウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.実施例41で記述した条件と同じ条件を使用して、実施例35Bの生成物を脱ベンジル化して、8−アミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−メチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(約1:1)の混合物を得た。この混合物を、次の反応で、さらに精製することなく、使用した。
B.8−アミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−メチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの上記混合物を使用して、実施例44Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;45a:MS(ES):493(MH+);45b:MS(ES):507(MH+)。
(実施例46)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1,3,3−トリメチル−ウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−[(N−2−クロロ−エチル)−N−メチル−アミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1,3,3−トリメチル−ウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび8−[(N−2−クロロ−エチル)−N−メチル−アミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.実施例41で記述した様式と類似の様式で、8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを脱ベンジル化して、8−メチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを得た;MS(ES):436(MH+)。
B.溶媒として、DCMの代わりに1,2−ジクロロエタンを使用して、実施例44で記述した様式と類似の様式で、8−メチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを塩化ジメチルカルバモイルと反応させて、3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。同時に、8−[(2−クロロエチル)メチルアミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルもまた、少量の副生成物として、得た;MS(ES):498(MH+)。
C.工程Bにて8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを8−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換え、そして1,2−ジクロロエタンをクロロホルムで置き換えたこと以外は、工程Aおよび工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
D.塩化ジメチルカルバモイルを、適当な塩化カルバモイルまたは酸塩化物で置き換えたこと以外は、工程Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(ピロリジン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):533(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):549(MH+);
8−(4−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):558(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):570(MH+);および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イル−エチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(ピロリジン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):533(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):549(MH+);
8−(4−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):558(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):570(MH+);および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イル−エチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
(実施例47)
(8−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(8−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(49mg、0.116mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.01mmol)の無水DCM(10mL)攪拌溶液に、0℃で、N2下にて、トリホスゲン(58mg、0.195mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、そしてN,N−ジメチルメチレンジアミン(0.1mL、0.91mmol)を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を分取逆相HPLCで精製して、表題化合物(18mg)を得た;
B.N,N−ジメチルエチレンジアミンを、適当に置換したアルコールまたはアミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):538(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):538(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−4−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−(3−4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−I、1−ジメチル−8−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−yi−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−(アゼチジン−1−カルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):564(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェネチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):570(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(フラン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):546(MH+);
8−シクロブチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;(ES):520(MH+);
8−シクロペンチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;(ES):534(MH+);
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):548(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):572(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):508(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):481(MH+);
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)
−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):519(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
8−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):538(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):538(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−4−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−(3−4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−I、1−ジメチル−8−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−yi−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
8−(アゼチジン−1−カルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):506(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):564(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェネチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):570(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):557(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(フラン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):546(MH+);
8−シクロブチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;(ES):520(MH+);
8−シクロペンチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;(ES):534(MH+);
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):548(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):572(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):508(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):481(MH+);
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)
−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):519(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−9−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
C.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、適当なアミンを使用して、工程Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):524(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):499(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):575(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−ベンジルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):574(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェニルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):560(MH+)。
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):524(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):499(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):575(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−ベンジルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):574(MH+);および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェニルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):560(MH+)。
(実施例48)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,
3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(85mg、0.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(30mg)、炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン(遊離塩基、300mg、2mmol)およびアセトン(8mL)の混合物を、75℃で、24時間加熱した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮し、その粗生成物を逆相分取HPLCで精製して、表題化合物(11mg)を得た;
3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(85mg、0.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(30mg)、炭酸カリウム(140mg、1.01mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン(遊離塩基、300mg、2mmol)およびアセトン(8mL)の混合物を、75℃で、24時間加熱した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮し、その粗生成物を逆相分取HPLCで精製して、表題化合物(11mg)を得た;
B.4−(2−クロロエチル)モルホリンを、1−(2−クロロエチル)ピペリジン、ブロモ酢酸エチルまたは2−ブロモアセトアミドで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):534(MH+);
8−エトキシカルボニルメトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):509(MH+);および
8−カルバモイルメトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):480(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):534(MH+);
8−エトキシカルボニルメトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):509(MH+);および
8−カルバモイルメトキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):480(MH+)。
C.3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製するために、無水アセトニトリル(1mL)中の3−(4−フルオロベンゾイル)−8−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(46mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)および3−ブロモ−1−プロパノール(1.4mL)の混合物を、75℃で、10時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を分取逆相HPLCで精製し、次いで、これを、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、アシル化した。
(実施例49)
(1−ベンジル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル)
(1−ベンジル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル)
A.50mLフラスコに3−インドリルアセトニトリル(2.02g、12.9mmol)、MeOH(18mL)、ベンズアルデヒド(1.60mL、15.5mmol)、およびナトリウムメトキシドの25重量%MeOH(3.2mL、14.2mmol)溶液を加えることにより、2−(1H−インドール−3−イル)−3−フェニルアクリロニトリルを調製した。この溶液を、室温で、N2下にて、16時間攪拌した。その反応溶液をDCM(20mL)で希釈し、モレキュラーシーブ(250mg)を加え、この溶液を1時間還流した。その反応を、飽和NH4Cl(20mL)を加えることにより、クエンチした。その有機相を分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘキサン〜5%EtOAc)にかけて、1.4g(収率44%)の2−1H−インドール−3−イル−3−フェニル−アクリロニトリルを得た;
B.N2でパージした100mLフラスコに2−1H−インドール−3−イル−3−フェニルアクリロニトリル(500mg、2.04mmol)およびEtOH(25mL)を加えることにより、β−ベンジルトリプタミンを調製した。その溶液に、約2gのレーニー−Niスラリーを加えた。この反応溶液に、攪拌しながら、ヒドラジン一水和物(2.5mL)を滴下した。その濾液を減圧下にて濃縮し、その粗生成物を、さらに精製することなく、使用した;MS(ESI):251(MH+)。
C.β−ベンジル−トリプタミンを使用して、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製した;MS(ESI):347(MH+)。
D.1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸エチルエステルおよび塩化4−フルオロベンゾイルを使用して、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
E.ベンズアルデヒドをフルフラールで置き換えたこと以外は、工程A〜Dと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−フラン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):459(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−フラン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):459(MH+)。
(実施例50)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(190mg、0.5mmol)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(139mg、0.6mmol)の混合物に、室温で、THF−H2Oの混合物(9:1、8mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。DDQ(139mg、0.6mmol)を追加し、この混合物を、室温で、さらに2時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をEtOAcに吸収させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液に次いでブラインで十分に洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc(85:15)で溶出する)で精製して、黄色固形物(180mg、92%)として、表題化合物を得た;
B.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを10−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
10−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):499(MH+)。
10−ベンジルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):499(MH+)。
(実施例51)
(1,1−エチレンジオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(1,1−エチレンジオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
トルエン(10mL)中の3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(39mg、10.1mmol)およびTsOH(10mg)およびエチレングリコール(0.2mL)の混合物を、窒素下にて、一晩にわたって、加熱還流した。冷却後、その反応物をDCMで希釈した。それを、NaHCO3飽和水溶液および水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(2:98)で溶出した)で精製して、表題化合物(7.5mg)を得た;
(実施例52)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(784mg、2mmol)のEtOH(11mL)およびAcOH(3mL)懸濁液に、NaBH3CN(500mg、8mmol)を加え、その混合物を、20℃で、一晩攪拌した。次いで、それを、28%水酸化アンモニウムで塩基化し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出した)で精製して、表題化合物(450mg)を得た;
(実施例53)
(1−エチルスルファニル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(1−エチルスルファニル−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−1−ヒドロキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(60mg、0.3mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(50mL、0.6mmol)を加え、その混合物を、0℃で、1時間攪拌した。エタンチオール(34mL、0.9mmol)を加え、この反応混合物を、20℃で、一晩攪拌した。水を加え、その有機層を分離した。その水層をDCMで抽出した。次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得
られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出した)で精製して、表題化合物(2mg)を得た;
られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出した)で精製して、表題化合物(2mg)を得た;
B.エタンチオールをn−プロピルアミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−プロピルアミノ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−プロピルアミノ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+)。
(実施例54)
(3−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.15g、0.6mmol)のDMF(2mL)溶液に、0℃の水素化ナトリウム(60%、28mg、0.7mmol)およびMeI溶液(38μL、0.7mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、30分間攪拌した。この反応混合物に水を加え、次いで、これを、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(5:95)で溶出する)で精製して、表題化合物(86mg)を得た;
(実施例55)
(3−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(520mg、2mmol)の無水DMF(8mL)攪拌溶液に、0℃で、窒素下にて、水素化ナトリウム(鉱油中で60%、320mg、8mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、上記混合物に、0℃で、臭化ベンジル(345mg、2mmol)を滴下した。得られた混合物を、室温で、6時間攪拌した。0℃で、塩化アンモニウム溶液を慎重に加えて、その反応をクエンチした。この混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、褐色オイルを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(5:95)で溶出する)で精製して、表題化合物(421mg)を得た;
B.臭化ベンジルを、適当に置換したハロアルカンまたはハロエーテルで置き換えたこと以外は、工程Aで上で記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):315(MH+);および
3,6−ビス−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):373(MH+);
3−(3−フルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):317(MH+);
3−シクロヘキシルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]イ
ンドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):353(MH+);および
3,6−ビス−シクロヘキシルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):348(MH+);
3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸エチルエステル;MS(ES):370(MH+);
3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):348(MH+)。
3−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):315(MH+);および
3,6−ビス−(2−メトキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):373(MH+);
3−(3−フルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):317(MH+);
3−シクロヘキシルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]イ
ンドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):353(MH+);および
3,6−ビス−シクロヘキシルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):348(MH+);
3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5カルボン酸エチルエステル;MS(ES):370(MH+);
3−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):348(MH+)。
(実施例56)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−6−メチル−3−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−6−メチル−3−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルの調製)
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(実施例2Aの化合物:378mg、1mmol)のTHF溶液に、−78℃で、LDA(1.2mmol)を加え、その反応混合物を、0℃までゆっくりと温め、そして0℃で、30分間攪拌した。MeI(125mL、2mmol)を加え、そして20℃で、1時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチした。その有機層を分離し、そして水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(1:4)で溶出する)で精製して、表題化合物(27mg)を得た;
(実施例57)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび1,1,3,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルおよび1,1,3,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(21mg、0.05mmol)のDMF(2mL)溶液に、0℃で、NaH(60%、4mg、2当量)を加えた。ヨードメタンを加え、その反応混合物を、0℃で、15分間攪拌し、次いで、水/AcOHでクエンチした。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:19)で溶出した)で精製して、57a(2mg)および57b(5mg)を得た;
(実施例58)
(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.Kuehneら(J.Org.Chem.1985,50,919−924)およびヨーロッパ特許第064317B1号で記述された様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):259(MH+)。
B.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−
5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例2Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
5−カルボン酸エチルで置き換えたこと以外は、実施例2Aと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
C.塩化4−フルオロベンゾイルを、適当に置換した塩化アシル、イソシアネートまたはクロロホルメートで置き換えたこと以外は、工程Bと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):363(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):363(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):377(MH+);
3−(3−フェニル−プロピオニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−ピペロニロイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MNa+);
3−(4−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(4−クロロフェノキシカルボニル)1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エステル5−エチルエステル;MS(E
S):435(MNa+);
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MNa+);および
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):392(MH+)。
3−ベンゾイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):363(MH+);
3−(4−第三級ブチル−ベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):363(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):377(MH+);
3−(3−フェニル−プロピオニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−ピペロニロイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(4−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):393(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MNa+);
3−(4−メトキシカルボニル−ベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(4−クロロフェノキシカルボニル)1,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エステル5−エチルエステル;MS(E
S):435(MNa+);
3−(4−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MNa+);および
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):392(MH+)。
D.1,1−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(これは、工程Aで記述した様式と類似の様式で、調製した)を使用したこと以外は、工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):427(MH+)。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;MS(ESI):427(MH+)。
(実施例59)
(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
A.メチルアミンのTHF(2M、15mL)溶液に、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(1.29g、5mmol;ヨーロッパ特許第EP064317B1号)およびメチルアミン塩酸塩(0.67g、10mmol)を加え、その懸濁液を、封管中で、窒素下にて、72時間攪拌しながら、80℃まで加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:9〜1:4)で溶出する)で精製して、表題化合物(0.8g)を得た;
B.メチルアミンおよびその塩酸塩をエチルアミンおよびその塩酸塩で置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチル;
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチル;
(実施例60)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
A.1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルおよび塩化4−フルオロベンゾイルを使用したことにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
B.上記1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルを1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチルで置き換えて、類似の様式で、3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチルを得た。
(実施例61)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルの調製)
A.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルおよびTEAのDCM溶液に、0℃で、塩酸第三級ブチル(57mL、0.5mmol)のDCM冷却(0℃)溶液を加えた。その反応混合物を、0℃で、1.5時間攪拌した。冷水を加えて、この溶液を洗浄した。有機層を分離し、その水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCMで溶出する)で精製して、表題化合物(14mg)を得た;
B.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルを1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチルで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−エチル;
(実施例62)
(3−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.無水DCM(20mL)中の1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(520mg、2mmol)、酢酸第二銅(728mg、4mmol)、フェニルボロン酸(490mg、4mol)およびピリジン(0.35mL、4mmol)の混合物を、室温で、3日間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を真空下にて濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(7:93)で溶出する)で精製して、表題化合物(53mg)を得た;
B.工程Aで誘導した3−フェニル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを使用して、実施例61Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):333(MH+)。
3−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):333(MH+)。
C.フェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):365(MH+)。
3−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):365(MH+)。
(実施例63)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルアミドの調製)
(3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルアミドの調製)
A.1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.46g、1.8mmol)のDCM(6mL)溶液に、塩化4−フルオロベンゾイル(0.26mL、1.2当量)およびTEA(0.38mL、1.5当量)を加え、その混合物を、20℃で、1時間攪拌した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、MeOH−DCM(1:9)で溶出する)で精製して、3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを得た;(543mg、80%)MS(ES):381(MH+)。
B.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル(543mg、1.42mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(水2mL中で114mg)を加えた。その混合物を、20℃で、1時間攪拌した。次いで、高真空下にて溶媒を除去し、そしてAcOHで酸性化した。濾過により固形物を集め、水で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(421mg、84%)を得た;MS(ES):353(MH+)。
C.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(176mg、0.5mmol)のDCM(3mL)懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(97mg、0.6mol)を加え、その混合物を、20℃で、1時間攪拌した。ベンジルアミン(109μL、1mmol)を加え、その混合物を、一晩攪拌した。濾過により固形物を集め、DCMで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、表題化合物(90mg)を得た;93%MS(ES):442(MH+)。
D.3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルバミドN−メチルを3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルアミドで置き換えたこと以外は、実施例61で記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
E.工程Cで適当なアミン、ヒドラジン、アルコール、フェノールまたはチオールを使用することにより、工程A〜Dで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
[3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル]ピペリジン−1−イル−メタノン;MS(ES):418(MH+);
[3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル]モルホリン−4−イル−メタノン;MS(ES):420(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミド;MS(ES):479(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド;MS(ES):392(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第三級ブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
[3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド;MS(ES):427(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)アミド;MS(ES):421(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;MS(ES):392(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸 ジメチルアミド;MS(ES):378(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド;MS(ES):446(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)アミド;MS(ES):
441(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸アリルアミド;MS(ES):390(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;MS(ES):390(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)アミド;MS(ES):396(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−メトキシエチル)アミド;MS(ES):408(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド;MS(ES):404(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第二級ブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸フェニルアミド;MS(ES):426(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルアミド;MS(ES):418(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルエステル;
[3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル]モルホリン−4−イル−メタノン;MS(ES):420(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミド;MS(ES):479(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド;MS(ES):392(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第三級ブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
[3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド;MS(ES):427(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)アミド;MS(ES):421(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;MS(ES):392(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸 ジメチルアミド;MS(ES):378(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド;MS(ES):446(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)アミド;MS(ES):
441(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸アリルアミド;MS(ES):390(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;MS(ES):390(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−フルオロ−エチル)アミド;MS(ES):396(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2−メトキシエチル)アミド;MS(ES):408(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド;MS(ES):404(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第二級ブチルアミド;MS(ES):406(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸フェニルアミド;MS(ES):426(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)アミド;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルアミド;MS(ES):418(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第二級ブチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2−ジメチルアミノエチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−メチル−アリルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2−メトキシエチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソブチルエステル;MS(ES):407(MH+);3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸3−ジメチルアミノプロピルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ブチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸アリルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−エチルアリルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸フェニルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2−ジメチルアミノエチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−メチル−アリルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2−メトキシエチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸2,2−ジメチルプロピルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソブチルエステル;MS(ES):407(MH+);3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸3−ジメチルアミノプロピルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ブチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロヘキシルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸アリルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸1−エチルアリルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸フェニルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸ベンジルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−プロピルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−イソプロピルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−第二級ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−イソブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−第三級ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸N,N’−ジメチルヒドラジド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−イソプロピルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−第二級ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−イソブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボチオ酸S−第三級ブチルエステル;MS(ES):423(MH+);
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸N,N’−ジメチルヒドラジド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチリデン)ヒドラジド;および
F.1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを2−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを置き換え、そしてベンジルアミンをシクロブチルアミンで置き換えたこと以外は、工程A〜Dで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
G.工程Aにて塩化4−フルオロベンゾイルを塩化3,4−ジフルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Fと類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
H.工程Aにて1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルを1−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルで置き換えたこと以外は、工程A〜Dで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
I.工程Dのシクロブタミンをイソプロパノールで置き換えたこと以外は、工程Hで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
(実施例64)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルの調製)
A.3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルをケン化し、CDIおよびイソプロパノールを使用して、対応するイソプロピルエステルに変換し、次いで、実施例63の工程Dで先に記述したように酸化して、表題化合物を得た;
B.類似の様式で、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルをケン化し、CDIおよびシクロブチルアミンを使用して、対応するシクロブチルアミドに変換し、次いで、実施例63の工程Dで先に記述したように酸化して、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキサミドシクロブチルを得た;MS(ESI):450(MH+)。
(実施例65)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.3−インドリルアセトニトリル(5g、32mmol)、トリトン(triton)B(MeOH中で40%、0.5g)、臭化ベンジル(7.8mL、2当量)およびNaOH水溶液(50%、12.6mL)の混合物を、20℃で、2時間攪拌した。水を加えた。濾過により固形物を集め、そして水およびヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、[1−ベンジル−1H−インドール−3−イル]アセトニトリル(6.97g)を得た。MS(ES):247(MH+)。
B.水素化ナトリウムの懸濁液(60%、2.26g、56mmol)に、1−ベンジル−1H−インドール−3−イルアセトニトリルのDMSO−エーテル溶液(10MI:80mL)を滴下し、その混合物を、20℃で、5時間攪拌した。水およびヘキサンを加えた。濾過により固形物を集め、そして水およびヘキサンで洗浄して、1−(1−ベンジル−1H−インドール−3−イル)シクロペンタンカルボニトリル(5.3g)を得た。MS(ES):301(MH+)。
C.1−(1−ベンジル−1H−インドール−3−イル)−シクロペンタンカルボニト
リルを使用することにより、実施例32で記述した様式と類似の様式で、C−[1−(1H−インドール−3−イル)シクロペンチル]メチルアミンを調製した;MS(ES):305(MH+)。
リルを使用することにより、実施例32で記述した様式と類似の様式で、C−[1−(1H−インドール−3−イル)シクロペンチル]メチルアミンを調製した;MS(ES):305(MH+)。
D.液体アンモニア(60mL)の無水THF(20mL)溶液に、金属ナトリウム(1.64g、71mmol)を少しずつ加えた。上記溶液に、C−[1−(1H−インドール−3−イル)シクロペンチル]メチルアミン(3.58g、11.8mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、そして−33℃で、1.5時間還流した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。アンモニアを窒素でパージした後、さらに多くの水を加え、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、白色固形物(2.5g)として、C−[1−(1H−インドール−3−イル)シクロペンチル]メチルアミンが得られた;MS(ES):215(MH+)。
E.C−[1−(1H−インドール−3−イル)シクロペンチル]メチルアミンを使用することにより、実施例1Aで記述した様式と類似の様式で、1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを調製した;MS(ES):311(MH+)。
F.1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルを使用することにより、実施例2Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;
(実施例66)
(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.トリプタミン−HCl(1.33g、6.76mmol)、EtOH(12mL)、およびグリオキシル酸エチル(1.66g、8.11mmol)の50%トルエン溶液を50mLフラスコ(これは、N2でパージした)に加えることにより、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを調製した。その反応溶液を、16時間還流した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%DCM〜4%MeOH)にかけて、1.10g(収率68%)の2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを得た;
(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−1−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.トリプタミン−HCl(1.33g、6.76mmol)、EtOH(12mL)、およびグリオキシル酸エチル(1.66g、8.11mmol)の50%トルエン溶液を50mLフラスコ(これは、N2でパージした)に加えることにより、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを調製した。その反応溶液を、16時間還流した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、得られた粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%DCM〜4%MeOH)にかけて、1.10g(収率68%)の2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを得た;
B.トリプタミン−HClを、α−メチル−トリプタミン−HCl、H−D−トリプトファンメチルエステル−HClまたは2−(1H−インドール−3−イル)プロピルアミンで置き換えたこと以外は、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;および
4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):259(MH+)。
3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;および
4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):259(MH+)。
(実施例67)
(2−(4−フルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル)
(2−(4−フルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル)
A.2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル(102mg、418μmol)、DCE(5mL)、塩化4−フルオロベンゾイル(60μL、477μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(167μL、954μmol)、DMAP(6mg、10mol%)を25mLフラスコに加えることにより、表題化合物を調製した。その溶液を、55℃で、N2下にて、17時間攪拌した。この溶液を減圧下にて濃縮し、その粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘキサン〜25%EtOAc)にかけて、143mg(収率63%)の表題化合物を得た;
B.塩化4−フルオロベンゾイルを塩化アセチルで置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−アセチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):287(MH+)。
2−アセチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):287(MH+)。
C.2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステルで置き換えたこと以外は、工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−アセチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;MS(ESI):345(MH+)。
2−アセチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;MS(ESI):345(MH+)。
D.2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを実施例66Bの化合物で置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):381(MH+)(分取HPLC(これは、5μmのC18逆相120オングストロームカラムを使用する;溶媒勾配は、12分間にわたって、30〜99%MeCNであった)を使用して、ジアステレオマー混合物を分離した);
2−(4−フルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;MS(ESI):425(MH+);および
2−(4−フルオロベンゾイル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+)。
2−(4−フルオロベンゾイル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):381(MH+)(分取HPLC(これは、5μmのC18逆相120オングストロームカラムを使用する;溶媒勾配は、12分間にわたって、30〜99%MeCNであった)を使用して、ジアステレオマー混合物を分離した);
2−(4−フルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1,3−ジカルボン酸1−エチルエステル3−メチルエステル;MS(ESI):425(MH+);および
2−(4−フルオロベンゾイル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+)。
E.塩化4−フルオロベンゾイルを塩化3,4−ジフルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):385(MH+)。
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):385(MH+)。
F.2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−beta−カルボリン−1−カルボン酸エチルを4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例66Bの化合物)で置き換えたこと以外は、工程Eで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):399(MH+)。
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):399(MH+)。
(実施例68)
(2−(4−フルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルの調製)
(2−(4−フルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.トリプタミン−HClを2−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロピルアミン(これは、実施例32Bで記述したように、(1−第三級ブトキシカルボニルイ
ンドール−3−イル)アセトニトリルのアルキル化中にて、2当量のヨードメタンを使用して、合成した)で置き換えたこと以外は、類似の様式で、4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを調製した;MS(ESI):273(MH+)。
ンドール−3−イル)アセトニトリルのアルキル化中にて、2当量のヨードメタンを使用して、合成した)で置き換えたこと以外は、類似の様式で、4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを調製した;MS(ESI):273(MH+)。
B.4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステルを使用することにより、実施例67Aで記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):395(MH+)。
C.塩化4−フルオロベンゾイルを塩化アセチルまたは塩化3,4−ジフルオロベンゾイルで置き換えたこと以外は、工程Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2−アセチル−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):315(MH+);および
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):413(MH+)。
2−アセチル−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):315(MH+);および
2−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4,4−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン−1−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI):413(MH+)。
(実施例69)
((3,4−ジフルオロフェニル)−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリン−2−イル)−メタノンの調製)
((3,4−ジフルオロフェニル)−(1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリン−2−イル)−メタノンの調製)
A.トリプタミン−HCl(500mg、2.54mmol)、CHCl3(20mL)、無水EtOH(16mL)、ベンズアルデヒド(520μL、5.08mmol)およびTFA(1.9mL、25.4mmol)を、N2でパージした50mLフラスコに加えることにより、1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリンを調製した。その反応溶液を、室温で、18時間、次いで、60℃で、4時間攪拌した。この溶液を減圧下にて濃縮し、その粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘキサン〜25%EtOAc)にかけて、95mgの1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリンを得た;MS(ESI):249(MH+)。
B.1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータカルボリン(95mg、383μmol)、DCE(5mL)、塩化3,4−ジフルオロベンゾイル(88mg、498μmol)およびTEA(1.0mL)を25mLフラスコに加えることにより、表題化合物を調製した。その溶液を、55℃で、16時間攪拌した。この反応溶液を濃縮し、その粗製試料をクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘキサン〜25%EtOAc)にかけて、53mgの表題化合物を得た;
(実施例70)
((3,4−ジフルオロフェニル)−(1−メチル−1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリン−2−イル)−メタノンの調製)
((3,4−ジフルオロフェニル)−(1−メチル−1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリン−2−イル)−メタノンの調製)
A.トリプタミン−HCl(500mg、2.54mmol)、1−ブタノール(12mL)およびアセトフェノン(1.5mL、13mmol)を25mLフラスコ(それには、Dean−Stark Trapを取り付けた)に加えることにより、1−メチル−1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリンを調製した。4時間にわたって激しく還流している間、ブタノール/H2O混合物の共沸除去を行った。濃縮した溶液を、還流近くで、さらに14時間攪拌した。この溶液をEtOAc(70mL)に吸収させ、飽和NaHCO3(40mL×3)で洗浄し、H2O(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(SiO2、100%DCM〜5%MeOH)にかけて、376mgの1−メチル−1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリンを得た;
B.1−メチル−1−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロベータカルボリン(105mg、400μmol)、CHCl3(9mL)、塩化3,4−ジフルオロベンゾイル(85mg、480μmol)、andDIEA(140μL、800μmol)を25mLフラスコに加えることにより、表題化合物を調製した。その溶液を、60℃で、N2下にて、17時間攪拌した。この反応溶液を濃縮し、その粗製試料をクロマトグラフィ
ー(SiO2、100%ヘキサン〜20%EtOAc)にかけて、35mgの表題化合物を得た;
ー(SiO2、100%ヘキサン〜20%EtOAc)にかけて、35mgの表題化合物を得た;
(実施例71)
(3−(4−エトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製);
(3−(4−エトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製);
A.ロボットピペットを使用して、1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルのTHF溶液(0.2M溶液250μL(約13mg)、0.05mmol)に、塩化4−エトキシベンゾイル(0.2M溶液(約18mg)500μL、0.1mmol)およびTEA(28μL、0.2mmol)を加えた。トリサミン樹脂(約30mg)を加え、その懸濁液を、20℃で、0.5時間振盪した。この樹脂を、その反応ブロットに通して、濾過により除去した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、HPLC−MSで精製して、この化合物(約0.5mg、ELSD検定曲線に基づいた推定重量)を得た;MS(ES):405(MH+)。
B.適当に置換した塩化アシルを使用して、類似の様式で、以下の化合物を調製した:
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−エトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−エチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−プロピルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2−フェノキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−[2−(4−メトキシフェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES);40
5(MH+);
3−(2−メトキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):329(MH+);
3−(3−フェニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(3−メトキシカルボニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):371(MH+);
3−(4−クロロブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−ノナニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2−クロロ−2−フェニル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):325(MH+);
3−シクロペンタンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):353(MH+);
3−シクロヘキサンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−(3−シクロペンチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+);
3−(フラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):351(MH+);
3−(2−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルMS(ES):405(MH+);
3−(2−ベンジルオキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(2−フェニルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2−メチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(2−クロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピ
ノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2−クロロブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−フェニルスルファニル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−プロピオニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):313(MH+);
3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):533(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−ベンゼンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(ナフタレン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(2−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(4−イソプロピルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(2−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−
5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(4−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+);
3−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(4−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(3−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−チオフェン−2−イル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−ベンジルエステル;5−エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−(4−スルファモイルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);
3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−ブロモベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼ
ピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):455(MH+);
3−(3−エトキシカルボニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(2−アセトキシ−2−フェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(2−アセトキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):357(MH+);
3−(4−ブトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(メチル(フェニル)カルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+);
3−(2−ホルミルオキシ−2−フェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−ブチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(6−クロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(3−ジクロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(4−ペンチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(3−フェニルアクリロイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):387(MH+);
3−ジエチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):356(MH+);
3−(2−ヨードベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):487(MH+);
3−ジフェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):437(MH+);
3−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(
MH+);
3−(3−メチルベンゾフラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−フェニルアゾベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(4−第三級ブチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):311(MH+);
3−(3−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(4−メトキシカルボニルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(2−エチルヘキサノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):383(MH+);
3−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(ナフタレン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−アセトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロア
ゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(3,5,5−トリメチルヘキサノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):488(MH+);
3−(2−ナフタレン−1−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(2H−クロメン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(フラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):351(MH+);
3−(チオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−(2,2’−ビチオフェニル−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(2−ベンジル−5−第三級ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−(3,4−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):471(MH+);
3−(2,3−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(2−クロロピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(2−メチル−3−フェニルアクリロイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):514(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):426(MH+);
3−[1−(4−クロロフェニル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):503(MH+);
3−(5−クロロ−4−メトキシチオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(2−第三級ブチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(2−プロピルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):450(MH+);
3−(6−フェノキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(5−フェニルオキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):428(MH+);
3−(4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(キノキサリン−6−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルMS(ES):413(MH+);
3−(5−フェニルチオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−チオフェン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(2−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(4−メチル−2−ピラジン−2−イルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):460(MH+);
3−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(2−フェニルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):470(MH+);
3−(2−p−トリルオキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−[5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(5−ブロモピリジン−3−カルボニル))−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);
3−[3−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):479(MH+);
3−[4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(5,3’−ジメチル−[3,5’]−ビイソキサゾリル−4’−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):504(MH+);
3−(2−フェノキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−[3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エ
チルエステル;MS(ES):507(MH+);
3−[5−(4−クロロフェニル)−2−メチルフラン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):475(MH+);
3−(2−p−トリルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):484(MH+);
3−(2,5−ジクロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):430(MH+);
3−(5−第三級ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):471(MH+);
3−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(3−メチル−5−フェニルイソキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]−トリアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(5−チオフェン−2−イルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3−メチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]
インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(3,3−ジメチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):355(MH+);
3−イソブチリル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):327(MH+);
3−ブチリル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):327(MH+);
3−(2,2−ジメチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(2−クロロプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):347(MH+);
3−(アダマンタン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):328(MH+);
3−(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);および
3−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+)。
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):379(MH+);
3−(4−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(4−エトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−エチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−プロピルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2−フェノキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−[2−(4−メトキシフェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES);40
5(MH+);
3−(2−メトキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):329(MH+);
3−(3−フェニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(3−メトキシカルボニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):371(MH+);
3−(4−クロロブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−ノナニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2−クロロ−2−フェニル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−シクロプロパンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):325(MH+);
3−シクロペンタンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):353(MH+);
3−シクロヘキサンカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−(3−シクロペンチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+);
3−(フラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):351(MH+);
3−(2−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルMS(ES):405(MH+);
3−(2−ベンジルオキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(2−フェニルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2−メチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(2−クロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピ
ノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(2−クロロブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−フェニルスルファニル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):407(MH+);
3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−プロピオニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):313(MH+);
3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):533(MH+);
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−ベンゼンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(ナフタレン−2−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(2−クロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(4−イソプロピルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(3−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(2−クロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−ベンゾイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−
5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):361(MH+);
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(2,5−ジフルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−(4−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−フェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(4−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2,5−ビス−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):494(MH+);
3−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(4−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(3−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−チオフェン−2−イル−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):381(MH+);
1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸3−ベンジルエステル;5−エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−(4−スルファモイルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);
3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−ブロモベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼ
ピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):455(MH+);
3−(3−エトキシカルボニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(2−アセトキシ−2−フェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(2−アセトキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):357(MH+);
3−(4−ブトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(メチル(フェニル)カルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):485(MH+);
3−(2−ホルミルオキシ−2−フェニルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−ブチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(6−クロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(3−ジクロロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(4−ペンチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(3−フェニルアクリロイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):387(MH+);
3−ジエチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):356(MH+);
3−(2−ヨードベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):487(MH+);
3−ジフェニルアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):437(MH+);
3−(4−トリフルオロメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(
MH+);
3−(3−メチルベンゾフラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(4−フェニルアゾベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(3−ブロモベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):439(MH+);
3−(4−第三級ブチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):391(MH+);
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):311(MH+);
3−(3−シアノベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(4−メトキシカルボニルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(2−エチルヘキサノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):383(MH+);
3−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(ナフタレン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):411(MH+);
3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(2−アセトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロア
ゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):385(MH+);
3−(3,5,5−トリメチルヘキサノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):397(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):488(MH+);
3−(2−ナフタレン−1−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):425(MH+);
3−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(2H−クロメン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):415(MH+);
3−(フラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):351(MH+);
3−(チオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):367(MH+);
3−(2,2’−ビチオフェニル−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(2−ベンジル−5−第三級ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):497(MH+);
3−(3,4−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):471(MH+);
3−(2,3−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(2−クロロピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(2−メチル−3−フェニルアクリロイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−[1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):514(MH+);
3−[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロピオニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):426(MH+);
3−[1−(4−クロロフェニル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):503(MH+);
3−(5−クロロ−4−メトキシチオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):431(MH+);
3−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−(2−第三級ブチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−(4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(2−プロピルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):450(MH+);
3−(6−フェノキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(5−フェニルオキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):428(MH+);
3−(4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(キノキサリン−6−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルMS(ES):413(MH+);
3−(5−フェニルチオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−(4−チオフェン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−(2−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(4−メチル−2−ピラジン−2−イルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):460(MH+);
3−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):427(MH+);
3−(2−フェニルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):470(MH+);
3−(2−p−トリルオキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−[5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):449(MH+);
3−(5−ブロモピリジン−3−カルボニル))−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);
3−[3−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):479(MH+);
3−[4−(3−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):495(MH+);
3−(5,3’−ジメチル−[3,5’]−ビイソキサゾリル−4’−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):447(MH+);
3−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):504(MH+);
3−(2−フェノキシピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−[3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)チオフェン−2−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エ
チルエステル;MS(ES):507(MH+);
3−[5−(4−クロロフェニル)−2−メチルフラン−3−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):475(MH+);
3−(2−p−トリルスルファニルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):484(MH+);
3−(2,5−ジクロロピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):430(MH+);
3−(5−第三級ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):471(MH+);
3−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(5−メチル−3−フェニルイソキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(3−メチル−5−フェニルイソキサゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):433(MH+);
3−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]−トリアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):442(MH+);
3−(2−メチル−5−フェニルフラン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−(5−チオフェン−2−イルピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3−メチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]
インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(3,3−ジメチルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):355(MH+);
3−イソブチリル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):327(MH+);
3−ブチリル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):327(MH+);
3−(2,2−ジメチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):341(MH+);
3−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):375(MH+);
3−(2−クロロプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):347(MH+);
3−(アダマンタン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):419(MH+);
3−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):328(MH+);
3−(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(4−クロロ−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):440(MH+);および
3−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+)。
(実施例72)
(3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.21−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび塩化4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル(約3.4mg)
を使用することにより、実施例71で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):456(MH+)。
を使用することにより、実施例71で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):456(MH+)。
B.適当に置換した塩化スルホニルを使用することにより、この様式で、以下の化合物を調製した:
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(2−シアノベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−ブチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;456(MH+);3−(ビフェニル−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):473(MH+);3−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(2−シアノベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−ブチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):456(MH+);
3−(ビフェニル−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):473(MH+);および
3−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+)。
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(2−シアノベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−ブチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;456(MH+);3−(ビフェニル−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):473(MH+);3−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−(2−シアノベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):445(MH+);
3−(4−ブチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):456(MH+);
3−(ビフェニル−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):473(MH+);および
3−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+)。
(実施例73)
(3−(4−N−ブトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(4−N−ブトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルおよび4−(カルボブトキシ)フェニルイソシアネート(−2.0mg)を使用することにより、実施例72で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した;MS(ES):476(MH+)。
B.適当に置換したイソシアネートを使用して、この様式で、以下の化合物を調製した:
3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(2−ベンジルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(3−フルオロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(2−ブロモフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(3−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(4−ブトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):476(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(4−メチルスルファニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):490(MH+);
3−(2−クロロエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+);
3−(4−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−プロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(2−エチル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−(2,3,4−トリフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):430(MH+);
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(2−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(3−シアノフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−(ベンズヒドリルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):394(MH+);
3−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404
(MH+);
3−(4−メトキシベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(2−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(2−クロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(4−ブトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(2,6−ジエチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(4−イソプロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3,5−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(ビフェニル−2−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(5−フルオロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):428(MH+);
3−(2−イソプロピル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(1−メトキシカルボニル−2−フェニルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(1−ナフタレン−1−イルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(ナフタレン−1−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):426(MH+);
3−(インダン−5−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−ベンジルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(3,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(4−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2,5−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(3,4−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):394(MH+);
3−(4−チオキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(3−クロロプロピルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(2−エトキシカルボニルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):400(MH+);
3−(3−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−ペンチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):370(MH+);
3−(2−イソプロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−アセチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(1−ナフタレン−1−イルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):414(MH+);
3−(4−第三級ブチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(エトキシカルボニルメチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(3−メチルスルファニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(チオフェン−3−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):382(MH+);
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(2−ブトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):476(MH+);
3−(2−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(3−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−ブチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):356(MH+);
3−(4−フルオロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(3−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−m−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(4−ベンジルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−フェネチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−エトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3−フルオロ−4−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(ビフェニル−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(4−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(3−クロロ−4−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(2,5−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(3,5−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(2−第三級ブチル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(E
S):446(MH+);
3−o−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES)390(MH+);
3−(1−メトキシカルボニル−2−メチルプロピルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):414(MH+);
3−(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):517(MH+);
3−(2,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(9H−フルオレン−9−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):464(MH+);
3−(4−クロロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+)。
3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(2−ベンジルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(3−フルオロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(2−ブロモフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(3−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(2,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(4−ブトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):476(MH+);
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(4−メチルスルファニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):490(MH+);
3−(2−クロロエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):362(MH+);
3−(4−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−プロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(2−エチル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−メチルベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−(2,3,4−トリフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):430(MH+);
3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−ペンタフルオロフェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(2−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):434(MH+);
3−(3−シアノフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−(ベンズヒドリルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−(4−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):394(MH+);
3−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404
(MH+);
3−(4−メトキシベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(2−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−フェニルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−p−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(2−クロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(4−ブトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(2,6−ジエチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(4−イソプロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3,5−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(ビフェニル−2−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(5−フルオロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):428(MH+);
3−(2−イソプロピル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(4−フェノキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+);
3−(2−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):478(MH+);
3−(1−メトキシカルボニル−2−フェニルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(1−ナフタレン−1−イルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(ナフタレン−1−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):426(MH+);
3−(インダン−5−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):416(MH+);
3−ベンジルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(3,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(4−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2,5−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(3,4−ジメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):394(MH+);
3−(4−チオキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(3−クロロプロピルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):376(MH+);
3−(2−エトキシカルボニルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):400(MH+);
3−(3−クロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):410(MH+);
3−ペンチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):370(MH+);
3−(2−イソプロピルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3−アセチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):418(MH+);
3−(3,4−ジクロロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):458(MH+);
3−(2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(1−ナフタレン−1−イルエチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):414(MH+);
3−(4−第三級ブチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):432(MH+);
3−(エトキシカルボニルメチルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):386(MH+);
3−(3−メチルスルファニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):422(MH+);
3−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):406(MH+);
3−(チオフェン−3−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):382(MH+);
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−(2−ブトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):476(MH+);
3−(2−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(3−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−ブチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):356(MH+);
3−(4−フルオロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):462(MH+);
3−(3−エチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−m−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):390(MH+);
3−(4−ベンジルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):466(MH+);
3−フェネチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−エトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):420(MH+);
3−(4−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(3−フルオロ−4−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):408(MH+);
3−(ビフェニル−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):412(MH+);
3−(4−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(3−クロロ−4−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(2,5−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(3,5−ジクロロフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):444(MH+);
3−(2−第三級ブチル−6−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(E
S):446(MH+);
3−o−トリルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES)390(MH+);
3−(1−メトキシカルボニル−2−メチルプロピルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):414(MH+);
3−(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):452(MH+);
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):448(MH+);
3−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):454(MH+);
3−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):517(MH+);
3−(2,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(9H−フルオレン−9−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):464(MH+);
3−(4−クロロ−2−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):424(MH+);
3−(4−ブロモ−3−メチルフェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):468(MH+)。
(実施例74)
(3−(2−ブロモ−5−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3−(2−ブロモ−5−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステルの調製)
A.ロボットピペットを使用して、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(240μL、
1.0M DIEA中で0.25M)のDMF溶液に、HBTU(0.50M溶液を120μL、約23mg)および1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.25M溶液を80μL(約5mg)、0.02mmol)を加えた。その混合物を、20℃で、一晩振盪した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、EtOAcに再溶解し、そして水性ワークアップで精製した。次いで、溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、イオン交換(250mg SCX)でさらに精製した。次いで、その化合物をHPLC−MSでさらに精製して、この化合物(約2.75mg、ELSD検定曲線に基づいた推定重量)を得た;MS(ES):469(MH+);
B.適当に置換したカルボン酸を使用して、この様式で、以下の化合物を調製した:
3−[2−(4−ピリジン−4−イルメチルピペラジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);
3−[2−(4−ナフタレン−1−イルメチルピペラジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):523(MH+);
3−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):510(MH+);
3−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイミダゾール−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−{2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):487(MH+);
3−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−[2−(1,2−ジメチル−プロピルアミノ)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):384(MH+);
3−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2−ベンジルアミノアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−ピペリジン−1−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):382(MH+);
3−(2−モルホリン−4−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):384(MH+);
3−(2−メチル−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−[2−(2−ブロモフェニル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5
−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):299(MH+);
3−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−ベンジルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(2,5−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−ブロモ−4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−[1−(4−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(4−p−トリルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−ブロモ−6−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−[3−(3−ブロモフェニル)アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(2−ブロモ−5−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):469(MH+);
3−(2,3−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);
3−(2−クロロ−3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−ブロモ−3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(3−メトキシ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシカルボニル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):464(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−p−トリル−プロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(4−ベンゾイルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2−ブロモ−5−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−ジクロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);および
3−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+)。
1.0M DIEA中で0.25M)のDMF溶液に、HBTU(0.50M溶液を120μL、約23mg)および1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル(0.25M溶液を80μL(約5mg)、0.02mmol)を加えた。その混合物を、20℃で、一晩振盪した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、EtOAcに再溶解し、そして水性ワークアップで精製した。次いで、溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、イオン交換(250mg SCX)でさらに精製した。次いで、その化合物をHPLC−MSでさらに精製して、この化合物(約2.75mg、ELSD検定曲線に基づいた推定重量)を得た;MS(ES):469(MH+);
B.適当に置換したカルボン酸を使用して、この様式で、以下の化合物を調製した:
3−[2−(4−ピリジン−4−イルメチルピペラジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);
3−[2−(4−ナフタレン−1−イルメチルピペラジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):523(MH+);
3−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):510(MH+);
3−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロイミダゾール−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):395(MH+);
3−{2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):487(MH+);
3−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):441(MH+);
3−[2−(1,2−ジメチル−プロピルアミノ)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):384(MH+);
3−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):396(MH+);
3−(2−ベンジルアミノアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):404(MH+);
3−(2−ピペリジン−1−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):382(MH+);
3−(2−モルホリン−4−イルアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):384(MH+);
3−(2−メチル−3−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):443(MH+);
3−[2−(2−ブロモフェニル)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5
−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):299(MH+);
3−(2,4−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(4−ベンジルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):451(MH+);
3−(2,5−ジメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):389(MH+);
3−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−ブロモ−4−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−[1−(4−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボニル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(ベンゾフラン−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):401(MH+);
3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):435(MH+);
3−(4−p−トリルブチリル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):417(MH+);
3−(2−ブロモ−6−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−[3−(3−ブロモフェニル)アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(2−ブロモ−5−メトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):469(MH+);
3−(2,3−ジクロロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):429(MH+);
3−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):421(MH+);
3−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):474(MH+);
3−(2−クロロ−3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−ブロモ−3−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(3−メトキシ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):405(MH+);
3−(4−メトキシカルボニル−3−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):464(MH+);
3−(3−クロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);
3−(2−p−トリル−プロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+);
3−(4−ベンゾイルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):465(MH+);
3−(5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):436(MH+);
3−(2−ブロモ−5−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):453(MH+);
3−(4−ジクロロ−2−メチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):409(MH+);および
3−(4−アセチルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):403(MH+)。
(実施例75)
(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイ)
TR−FRETアッセイを、8nMのGST−ファルネソイドXレセプター−LBD(ファルネソイドXレセプターリガンド結合ドメイン(ヒトファルネソイドXレセプターのアミノ酸244〜471)にインフレームで融合したグルタチオン−S−トランスフェラーゼを含む)、8nMのユーロピウム標識抗GST抗体(Wallac/PE Life
Sciences Cat#AD0064)、16nMのビオチン−SRC−1ペプチド[5’−ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS−CONH2]、20nMのAPC−SA[アロフィコシアニン(allophycocyanin)結合ストレプトアビジン](Wallac/PE Life Sciences,Cat# AD0059A)を、FRESTアッセイ緩衝液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH7.3)、150mM NaCl、2mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT)において、試験化合物の存在下で、2〜4時間室温で、384ウェルアッセイプレートでインキュベートすることによって実施した。65μsの遅延および330nmの励起波長後に、615nmおよび665nmの発光波長で読んで、標準的な操作説明書および条件を使用して、LJL Analystを使用してデータを収集した。
(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイ)
TR−FRETアッセイを、8nMのGST−ファルネソイドXレセプター−LBD(ファルネソイドXレセプターリガンド結合ドメイン(ヒトファルネソイドXレセプターのアミノ酸244〜471)にインフレームで融合したグルタチオン−S−トランスフェラーゼを含む)、8nMのユーロピウム標識抗GST抗体(Wallac/PE Life
Sciences Cat#AD0064)、16nMのビオチン−SRC−1ペプチド[5’−ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS−CONH2]、20nMのAPC−SA[アロフィコシアニン(allophycocyanin)結合ストレプトアビジン](Wallac/PE Life Sciences,Cat# AD0059A)を、FRESTアッセイ緩衝液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH7.3)、150mM NaCl、2mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT)において、試験化合物の存在下で、2〜4時間室温で、384ウェルアッセイプレートでインキュベートすることによって実施した。65μsの遅延および330nmの励起波長後に、615nmおよび665nmの発光波長で読んで、標準的な操作説明書および条件を使用して、LJL Analystを使用してデータを収集した。
(実施例76)
(同時トランスフェクションアッセイ)
ファルネソイドXレセプター活性を測定するための基礎的な同時トランスフェクションプロトコルは、以下の通りである。CV−1 African Green Monkey腎臓細胞を、24時間プレートし、その後、約70〜80%コンフルエンシーを達成するようにトランスフェクトした。細胞を、以下の発現ベクター、CMX−ファルネソイド
Xレセプター(全長ヒトファルネソイドXレセプター)、CMX−RXRα(全長ヒトRXR)、Luc12(ECREx7−Tk−Luciferase)ルシフェラーゼレセプター遺伝子構築物をトランスフェクトした(WO 00/765237 Venkateswaranら、(2000)J.Biol.Chem.275 14700−14707を参照のこと)。ACM−β−ガラクトシダーゼ発現ベクターを、トランスフェクションコントロールとして使用した。使用されるトランスフェクション試薬は、DOTAP(Boehringer Mannheim)であった。細胞を、DOTAP/DNA今後物と5時間インキュベートし、その後、細胞を収集し、そして適切な濃度の試験化合物を含む96ウェルまたは384ウェルのいずれか上にプレートした。アッセイをさらに18〜20時間続けさせ、その後、細胞を、溶解緩衝液(1%トリトン×100、10%グリセロール、5mM ジチオスレイトール、1mM EGTA、25mM Tricine、pH7.8)を用いて溶解させ、そしてルシフェラーゼ活性を、推奨される操作説明書および条件を使用して、標準的なルミノメータープレートリーダー(PE Biosystems,NorthStar Reader)において、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液(0.73mM ATP,22.3mM Tricine、0.11mM EGTA、0.55mM Luciferin、0.15 mM Coenzyme A、0.5mM HEPES、10mM硫酸マグネシウム)の存在下で測定した。
(同時トランスフェクションアッセイ)
ファルネソイドXレセプター活性を測定するための基礎的な同時トランスフェクションプロトコルは、以下の通りである。CV−1 African Green Monkey腎臓細胞を、24時間プレートし、その後、約70〜80%コンフルエンシーを達成するようにトランスフェクトした。細胞を、以下の発現ベクター、CMX−ファルネソイド
Xレセプター(全長ヒトファルネソイドXレセプター)、CMX−RXRα(全長ヒトRXR)、Luc12(ECREx7−Tk−Luciferase)ルシフェラーゼレセプター遺伝子構築物をトランスフェクトした(WO 00/765237 Venkateswaranら、(2000)J.Biol.Chem.275 14700−14707を参照のこと)。ACM−β−ガラクトシダーゼ発現ベクターを、トランスフェクションコントロールとして使用した。使用されるトランスフェクション試薬は、DOTAP(Boehringer Mannheim)であった。細胞を、DOTAP/DNA今後物と5時間インキュベートし、その後、細胞を収集し、そして適切な濃度の試験化合物を含む96ウェルまたは384ウェルのいずれか上にプレートした。アッセイをさらに18〜20時間続けさせ、その後、細胞を、溶解緩衝液(1%トリトン×100、10%グリセロール、5mM ジチオスレイトール、1mM EGTA、25mM Tricine、pH7.8)を用いて溶解させ、そしてルシフェラーゼ活性を、推奨される操作説明書および条件を使用して、標準的なルミノメータープレートリーダー(PE Biosystems,NorthStar Reader)において、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液(0.73mM ATP,22.3mM Tricine、0.11mM EGTA、0.55mM Luciferin、0.15 mM Coenzyme A、0.5mM HEPES、10mM硫酸マグネシウム)の存在下で測定した。
(実施例77)
(インビボ研究)
本発明の化合物による重要な標的遺伝子の直接的な調節を評価するために、単一経口用量の試験化合物を投与し、そして組織を投薬の6時間後または15時間後に収集する。雄性C57BL/6マウス(n=8)を、ビヒクルまたは化合物を伴って、経口強制栄養法によって投薬する。投薬の6時間後または15時間後、血漿収集のために逆眼窩洞(retro orbital sinus)を介して放血させる。次いで、動物を安楽死させ、そして組織(例えば、肝臓および腸の粘膜)を収集し、そしてさらなる分析のためにさっと凍結させる(snap frozen)。血漿を、脂質パラメーター(例えば、全コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル)について分析する。RNAを凍結した組織について抽出し、そして重要な標的遺伝子の調節について定量的なリアルタイムPCRによって分析し得る。ファルネソイドXレセプターによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、ノックアウトマウス(ファルネソイドXレセプター−/−)およびC57BL/6野生型マウスコントロールを、この同じプロトコルで使用し得る。
(インビボ研究)
本発明の化合物による重要な標的遺伝子の直接的な調節を評価するために、単一経口用量の試験化合物を投与し、そして組織を投薬の6時間後または15時間後に収集する。雄性C57BL/6マウス(n=8)を、ビヒクルまたは化合物を伴って、経口強制栄養法によって投薬する。投薬の6時間後または15時間後、血漿収集のために逆眼窩洞(retro orbital sinus)を介して放血させる。次いで、動物を安楽死させ、そして組織(例えば、肝臓および腸の粘膜)を収集し、そしてさらなる分析のためにさっと凍結させる(snap frozen)。血漿を、脂質パラメーター(例えば、全コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル)について分析する。RNAを凍結した組織について抽出し、そして重要な標的遺伝子の調節について定量的なリアルタイムPCRによって分析し得る。ファルネソイドXレセプターによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、ノックアウトマウス(ファルネソイドXレセプター−/−)およびC57BL/6野生型マウスコントロールを、この同じプロトコルで使用し得る。
血漿脂質プロフィール(コレステロールおよびトリグリセリドが挙げられるが、これらに制限されない)に対する化合物の効果を比較するために、動物に、1週間化合物を投薬し、血漿脂質レベルを、研究全体を通してモニターした。雄性C57BL/6マウス(n=8)に、ビヒクルまたは化合物を伴って、経口強制栄養法によって毎日投薬する。血漿サンプルを、−1日目(動物をグループ化するため)、1日目、3日目、および7日目に採取した。サンプルを毎日の投薬の3時間後に収集した。研究の7日目に、血漿収集に続いて、動物を安楽死させ、そして組織(例えば、肝臓および腸の粘膜)を収集し、そしてさらなる分析のためにさっと凍結させる。血漿を、脂質パラメーター(例えば、全コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベル)について分析する。RNAを、重要な標的遺伝子の調節について定量的なリアルタイムPCRによって後に分析するために、凍結した組織から抽出した。ファルネソイドXレセプターによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、ノックアウトマウスおよびC57BL/6野生型コントロールを、この同じプロトコルで使用し得る。
コレステロール吸収を阻害することの化合物の評価を、糞便中の標識されたコレステロールの測定によって行う。雄性A129マウス(n=8)に、7日間、ビヒクルまたは化
合物とともに経口強制栄養法によって投薬する。研究の7日目に、動物に、経口強制栄養法によって[14C]−コレステロールおよび[3H]−シトスタノール(sitostanol)を投与する。動物を、次の24時間、ワイヤラックで個々に収容して、糞便を収集する。次いで、糞便を乾燥させ、微細な粉末に粉砕する。標識されたコレステロールおよびシトスタノールを、糞便から抽出し、そして2つの比を、個々の動物によって吸収されたコレステロールの量を評価するために、液体シンチレーションカウンターで計数する。
合物とともに経口強制栄養法によって投薬する。研究の7日目に、動物に、経口強制栄養法によって[14C]−コレステロールおよび[3H]−シトスタノール(sitostanol)を投与する。動物を、次の24時間、ワイヤラックで個々に収容して、糞便を収集する。次いで、糞便を乾燥させ、微細な粉末に粉砕する。標識されたコレステロールおよびシトスタノールを、糞便から抽出し、そして2つの比を、個々の動物によって吸収されたコレステロールの量を評価するために、液体シンチレーションカウンターで計数する。
本明細書中に開示された選択された化合物の試験は、正常、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、ならびに異脂肪血症および糖尿病の動物モデルにおける、トリグリセリドレベルおよびグリコールレベルを調節する能力を実証した。脂肪酸およびグルコースレベルにおけるさらなる減少もまた検出された。例えば、正常なマウスにおいて、エチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートは、1週間、0.1〜10mg/kgでの毎日1回の投薬後に、血漿トリグリセリドレベルを有意に減少させた。一週間の10mg/kgの毎日の投薬において、血漿の全コレステロールは、血漿HDLレベルに影響することなく、減少した。血漿全コレステロールレベルの減少は、正常マウスにおける血漿非HDLコレステロールの有意な低下に起因し得た。
高脂血漿およびアテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて、例えば、西洋の食餌(高脂肪およびコレステロール補充食物)を消費する低密度リポタンパク質レセプター欠損マウス(LDLR−/−)において、エチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートは、10mg/kgの毎日の投薬の一週間の最後までに、50%より大きく、血漿トリグリセリドを有意に減少させた。血漿全コレステロールレベルはまた、非HDLコレステロールの減少と同時に、この投薬レジメンに応答して、約50%減少した。さらに、血漿遊離脂肪酸およびグルコース濃度もまた、エチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートでの処置によって減少した。
糖尿病および異脂肪血症の動物モデル(例えば、db/dbマウス)において、血漿脂質プロフィールは、1週間、10mg/kgのエチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキシレートでの毎日1回の処置によって同様に改善し、血漿トリグリセリドおよび非HDLコレステロールそれぞれにおいて約50%の減少を生じた。このモデルにおいて、血漿遊離脂肪酸レベルの減少もまた、検出された。
(実施例75および76の結果)
ファルネソイドXレセプター/ECREx7同時トランスフェクションアッセイ(実施例76)およびTR−FRETアッセイ(実施例75)の両方を使用して、効力(potency)についてのEC50/IC50および効力(efficacy)についての活性%または阻害%を確立し得る。効力は、高いコントロール(ケノデオキシコール酸、CDCA)または低いコントロール(DMSO/ビヒクル)に対する化合物の活性を規定する。用量応答曲線を、1/2LOG単位で異なる濃度で8点の曲線から生成する。各点は、384ウェルプレートからのデータの4つのウェルの平均を表す。データについての曲線は、等式:
Y=底+(頂点−底)/(1+10^((LogEC50−X)*HillSlope))によって、生成させる。
ファルネソイドXレセプター/ECREx7同時トランスフェクションアッセイ(実施例76)およびTR−FRETアッセイ(実施例75)の両方を使用して、効力(potency)についてのEC50/IC50および効力(efficacy)についての活性%または阻害%を確立し得る。効力は、高いコントロール(ケノデオキシコール酸、CDCA)または低いコントロール(DMSO/ビヒクル)に対する化合物の活性を規定する。用量応答曲線を、1/2LOG単位で異なる濃度で8点の曲線から生成する。各点は、384ウェルプレートからのデータの4つのウェルの平均を表す。データについての曲線は、等式:
Y=底+(頂点−底)/(1+10^((LogEC50−X)*HillSlope))によって、生成させる。
従って、EC50/IC50は、アゴニストまたはアンタゴニストが、頂点(最大)の
値と底(ベースライン)の値との間の半分である応答を誘発する濃度として規定される。表されるEC50/IC50は、少なくとも3つの独立した実験の平均である。アゴニストについての相対的効力または%コントロールの決定は、各用量応答実験において個々に測定されるケノデオキシコール酸によって達成される最大応答に対する比較による。
値と底(ベースライン)の値との間の半分である応答を誘発する濃度として規定される。表されるEC50/IC50は、少なくとも3つの独立した実験の平均である。アゴニストについての相対的効力または%コントロールの決定は、各用量応答実験において個々に測定されるケノデオキシコール酸によって達成される最大応答に対する比較による。
アンタゴニストアッセイについて、CDCAを、384ウェルプレートの各ウェルに添加して、応答を誘発する。従って、各アンタゴニストについての%阻害は、CDCAの活性の阻害の測定である。この実施例において、100%阻害は、CDCAの活性が、ベースラインレベル(DMSOのみの存在下でのアッセイの活性として規定される)に減少したことを示す。
本明細書中に開示され、試験された大部分の化合物は、上記アッセイの少なくとも1つにおいて活性を示した(10μM未満のEC50またはIC50)。大部分は、1μM未満の活性を示した。例えば、以下の例示的化合物は、同時トランスフェクションアッセイを介して測定される、1μM未満のEC50および100%を超える効力のアゴニスト活性を示した:
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;および
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル。
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(3−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;および
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−8−フルオロ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル。
以下の代表的な化合物は、本明細書中で記述した1種またはそれ以上のインビトロアッセイによって測定したとき、100nM未満のEC50および100%より高い有効性を伴うアンタゴニスト活性を示した。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル。
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
9−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;および
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル。
以下の代表的な化合物は、本明細書中で記述した1種またはそれ以上のインビトロアッセイによって測定したとき、100nM未満のIC50および100%の阻害を伴うアンタゴニスト活性を示した。
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)
−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
9−(1−ベンジル−3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
以下の代表的な化合物は、本明細書中で記述した1種またはそれ以上のインビトロアッセイによって測定したとき、200nM未満のEC50およびIC50および10〜30%の有効性および70〜90%の阻害を伴う部分アゴニスト活性を示した:
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
9−(1−ベンジル−3,3−ジメチル−ウレイド)−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−アゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
以下の代表的な化合物は、本明細書中で記述した1種またはそれ以上のインビトロアッセイによって測定したとき、200nM未満のEC50およびIC50および10〜30%の有効性および70〜90%の阻害を伴う部分アゴニスト活性を示した:
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。
改変は、当業者に明らかであるため、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されることが、意図される。
Claims (85)
- 式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R9)−である;
R1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR2は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43、−N(R17)N(R15)R16、−N(R17)N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(O)SR14、−C(O)N(R15)R16、−C(O)N(R15)S(O)2R43、−C(O)N(R15)N=R16、−C(O)N(R17)N(R15)R16および−C(O)N(R17)N(R15)S(O)2R43からなる群から選択される;または
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR14、−SR14、−S(O)2R14、−N(R15)R16、−N(R15)S(O)2R43、−C(O)R18、−C(O)OR20、−C(O)N(R21)R22、−C(O)N(R21)S(O)2R43、−C(O)N(R42)N(R21)R22および−C(O)N(R42)N(R21)S(O)2R43からなる群から選択される;または
R4およびR5、またはR4およびR6、またはR4およびR7、またはR5およびR6、またはR5およびR7、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR4、R5、R6およびR7の他方は、上で記述したとおりである;またはR6およびR7は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR4およびR5は、上で記述したとおりである;
R8は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)N(R24)S(O)2R43、−C(O)R26、−OR27、−SR27、−C(S)OR23、−C(O)SR23、−N(R28)R29および−N(R28 )S(O)2R43からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR8基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R9は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R10または−S(O)2R43である;
R10、R11、R12 およびR19は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R10、R11、R12 およびR19は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R11およびR12、またはR12およびR19は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR10、R11、R12 およびR19の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R14、R15、R16、R17およびR18は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R14、R15、R16、R17およびR18は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR14、R15、R16、R17およびR18の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R20、R21、R22およびR42は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R20、R21、R22およびR42は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R21およびR22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR20、R21、R22およびR42の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R23、R24、R25およびR26は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R23、R24、R25およびR26は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R24およびR25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR23、R24、R25およびR26の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R27、R28およびR29は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R27、R28およびR29は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)OR31、−C(O)N(R32)R33、−C(O)N(R32)S(O)2R43、−C(O)SR31、−C(S)OR31または−C(S)N(R32)R33である;または(b)R28およびR29は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR27、R28およびR29の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R30は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R31は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R32およびR33は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R32およびR33は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R43は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R1〜R33、R42およびR43の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q1から選択される;
Q1は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ1基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ1基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q1は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q2から選択される;
各Q2は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R37)2、−P(O)(R37)2、−OP(O)(R37)2、−N(R38)C(O)R39、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ2基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ2基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR40R41である;
R38は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R39は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R40)R41である;そして
R40およびR41は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R40およびR41は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する;
但し、R1が−C(O)OR14であって、R14が非置換アルキルであり、そしてR3が水素、メチル、アセチル、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(1−ナフチル)エチル、−C(O)OCH2C6H5または−C(O)OCH2CH3のとき、R6およびR7の少なくとも1個は、水素ではなく、
但し、R3が水素のときか、またはR1およびR2が、一緒になって、アリールを形成するとき、R 6 およびR7の少なくとも1個は、水素ではない、
化合物。 - 各R10が、存在するとき、別個に、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したアラルキルから選択され、ここで、R11が、水素または必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R10が、置換されているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリール、−SO2Fまたはハロアルコキシで置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R6およびR7が、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、−OR14 または−SR 14 であるか、またはR6およびR7が、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、またはR6およびR7が、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したチオ、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R6、R7またはR14が、置換されているとき、別個に、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールまたはハロアルコキシで置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R9が、水素または必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R9が、置換されているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールまたはハロアルコキシで置換されている、請求項6に記載の化合物。
- R4が、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)R22であり、ここで、R20が、水素またはアルキルであり、そしてR21およびR22が、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、請求項7に記載の化合物。
- R4、R20、R21およびR22が、置換されているとき、別個に、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールまたはハロアルコキシで置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R2が、水素または必要に応じて置換したアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、置換されているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールまたはハロアルコキシで置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R1が、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2H、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニルまたはシクロプロピルメチルアミノカルボニルである、請求項11に記載の化合物。
- R3が、−C(O)−(必要に応じて置換したアリール)、−C(O)−O−(必要に応じて置換したアリール)、−C(O)−(必要に応じて置換したアラルキル)または−C(O)−(必要に応じて置換したヘテロアリール)であり、ここで、該アリール基、アラルキル基またはヘテロアリール基上の置換基が、存在しているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、−C(O)O(アルキル)、またはアリールである、請求項12に記載の化合物。
- R3が、−C(O)−(4−クロロフェニル)、−C(O)−(4−フルオロフェニル)、−C(O)−(2−フリル)、−C(O)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロフェニル)、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−(4−第三級ブチルフェニル)、−C(O)−(2−メトキシフェニル)、−C(O)−(3−メトキシフェニル)、−C(O)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)−(ベンジル)、−C(O)O−フェニル、−C(O)−(3,4−メチレンジオキシフェニル)、−C(O)CH2CH2−フェニル、−C(O)−(2,3−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,6−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4,5−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)、−C(O)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)、−C(O)−(2−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(3−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(2−フルオロフェニル)、−C(O)−(3−フルオロフェニル)、−C(O)−(4−ニトロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メトキシカルボニルフェニル)、−C(O)−(3−ピリジル)、−C(O)−(4−ピリジル)、−C(O)−(3−シアノフェニル)、−C(O)−(3,4−ジメトキシフェニル)、−C(O)−(2−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(2−クロロフェニル)、−C(O)−(2−ナフチル)、−C(O)−(4−ビフェニル)、−C(O)−(4−フルオロスルホニルフェニル)、−C(O)−(3−メチルフェニル)および−C(O)−(3−クロロフェニル)から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R9が、水素またはアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素またはアルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R2が、水素またはアルキルである、請求項16に記載の化合物。
- nが、0である、請求項17に記載の化合物。
- nが、1または2である、請求項11に記載の化合物。
- 各R8が、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロ、擬ハロ、ニトロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)R26、−OR27、−SR27および−N(R28)R29からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 各R8が、別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、ニトロ、−C(O)OR23、−C(O)N(R24)R25、−C(O)R26、−OR27、−SR27および−N(R28)R29からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR29が存在し、置換されているとき、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールまたはハロアルコキシで置換されている、請求項21に記載の化合物。
- 各R8が、別個に、ハロ、−OR27、−SR27および−N(R28)R29からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
- R1が、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2H、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH2CH3、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ブチルアミノカルボニルまたはシクロプロピルメチルアミノカルボニルである、請求項23に記載の化合物。
- R3が、水素、−C(O)−(必要に応じて置換したアリール)、−C(O)−(必要に応じて置換したアラルキル)、−C(O)−O−(必要に応じて置換したアリール)または−C(O)−(必要に応じて置換したヘテロアリール)であり、ここで、該アリール基、アラルキル基またはヘテロアリール基上の置換基が、存在しているとき、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルまたはアリールである、請求項24に記載の化合物。
- R3が、水素、−C(O)−(4−クロロフェニル)、−C(O)−(4−フルオロフェニル)、−C(O)−(2−フリル)、−C(O)−(2,4−ジクロロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロフェニル)、−C(O)−(フェニル)、−C(O)−(4−第三級ブチルフェニル)、−C(O)−(2−メトキシフェニル)、−C(O)−(3−メトキシフェニル)、−C(O)−(4−メトキシフェニル)、−C(O)−(ベンジル)、−C(O)O−フェニル、−C(O)−(3,4−メチレンジオキシフェニル)、−C(O)CH2CH2−フェニル、−C(O)−(2,3−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,6−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,4−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(3,5−ジフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,4,5−トリフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)、−C(O)−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)、−C(O)−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)、−C(O)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル)、−C(O)−(2−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(3−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(4−トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)−(2−フルオロフェニル)、−C(O)−(3−フルオロフェニル)、−C(O)−(4−ニトロフェニル)、−C(O)−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メトキシカルボニルフェニル)、−C(O)−(3−ピリジル)、−C(O)−(4−ピリジル)、−C(O)−(3−シアノフェニル)、−C(O)−(3,4−ジメトキシフェニル)、−C(O)−(2−メチルフェニル)、−C(O)−(4−メチルフェニル)、−C(O)−(2−クロロフェニル)、−C(O)−(2−ナフチル)、−C(O)−(4−ビフェニル)、−C(O)−(4−フルオロスルホニルフェニル)、−C(O)−(3−メチルフェニル)および−C(O)−(3−クロロフェニル)から選択される、請求項25に記載の化合物。
- R9が、水素またはアルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R2が、水素またはアルキルである、請求項27に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項28に記載の化合物。
- R4およびR5が、別個に、水素またはアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- nが、0または1である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R4が、水素、−C(O)R18、−C(O)OR20または−C(O)N(R21)(R22)である;
R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R8が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、−OR27、−SR27 または−N(R28)R29である;
R9が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R14が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R18が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R20が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R21およびR22が、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキルであるか、またはR21およびR22が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環を形成する;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項31に記載の化合物:
3−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−シクロヘキシルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - 以下からなる群から選択される、請求項31に記載の化合物:
1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;および
1,1,3,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - nが、0または1である;
R 1が、必要に応じて置換したアリールまたは−C(O)OR14である;
R2が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R3が、−C(O)R10またはS(O) 2 R10である;
R4が、水素または−C(O)OR20である;
R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R8が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロまたは−OR27である;
R9が、水素である;
R10が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R14が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;
R20が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアラルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項34に記載の化合物:
3−(3−フェニルプロピオニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−アセチル−9−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−アセチル−8−ブロモ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジエチルエステル。 - 式(Ia)の化合物または、酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物:
nが、0〜4である;
Aが、−N(R 9 )−である;
R 1 が、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 または−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 である;
R 2 が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R 3 が、−C(O)R 10 である;
R 4 が、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 または−C(O)N(R 21 )R 22 である;
R 5 、R 6 およびR 7 が、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 または−C(O)N(R 21 )R 22 である;
またはR 6 およびR 7 が、それらが結合する炭素と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキルまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成するか、またはR 6 およびR 7 が、一緒になって、オキソを形成し、そしてR 5 が、上で記述したとおりである;
R 8 が、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される;
R 9 が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R 10 が、アリールであり、該アリールが、以下からなる群の1個またはそれ以上で置換されている:ハロ、擬ハロ、ハロアルキルおよびポリハロアルキル;
R 14 、R 15 、R 16 およびR 17 が、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または
R 15 およびR 16 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 およびR 17 が、上で記述したとおりである;
R 18 が、必要に応じて置換したアルキルである;
R 20 、R 21 およびR 22 が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;または
R 21 およびR 22 が、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する、化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
シクロブチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第二級ブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
9−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - nが、0または1である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、−C(O)R10または−S(O)2R10である;
R4が、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは−C(O)R18である;
R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R8が、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;
R9が、水素である;
R10が、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;
R18が、必要に応じて置換したアルキルである;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項38に記載の化合物:
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−8−メトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−メチル−2−ピラジン−2−イルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−2−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(2−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(4−メチル−2−フェニルチアゾール−5−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - nが、0または1である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、−C(O)N(R11)R12である;
R4、R5、R6、R7およびR9が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R8が、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;
R11が、水素である;
R12が、必要に応じて置換したアリールである;
R14が、必要に応じて置換したアルキルである;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項40に記載の化合物:
3−(4−フェノキシ−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(ビフェニル−4−イルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−(3−フェノキシ−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - nが、0である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、−C(O)N(R11)R12である;
R4、R5、R6、R7およびR9が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R11が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R12が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;そして
R14が、必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項42に記載の化合物:
3−(3−メチルスルファニル−フェニルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンジルカルバモイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
3−ベンジルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル。 - nが、0または1である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、−C(O)OR10である;
R4、R5、R6、R7およびR9が、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R8が、必要に応じて置換したアルキル、ハロまたは−OR27である;
R10が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したアラルキルである;
R11が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R14が、必要に応じて置換したアルキルである;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項44に記載の化合物:
8−メトキシ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル;および
8−フルオロ−1,6−ジヒドロ−2H−アゼピノ[4,5−b]インドール−3,5−ジカルボン酸5−エチルエステル3−フェニルエステル。 - nが、0または1である;
R 1が、−C(O)OR14である;
R2が、水素である;
R3が、−S(O)2R10である;
R4、R5、R6、R7およびR9が、別個に、必要に応じて置換したアルキルまたは水素である;
R8が、ハロまたは−OR27である;
R10が、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;
R11が、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R14が、必要に応じて置換したアルキルである;そして
R27が、必要に応じて置換したアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項46に記載の化合物:
3−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル;および
3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル。 - 薬学的に受容可能な担体および請求項1に記載の化合物を含有する、医薬組成物;
但し、もし、R8が水素または−OCH3なら、R3は、水素、メチル、アセチル、−CH2C6H5、−CH(CH3)C6H5、CH(CH3)ナフチルまたは−C(O)OC2H5ではなく、そして
但し、もし、R3が水素なら、R8は、水素、ニトロ、低級アルコキシ、ハロまたはヒドロキシではない、
組成物。 - 前記医薬組成物が、さらに、抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンE、β−遮断薬、抗糖尿病剤、スルホニル尿素、ビグアライド、チアゾリジンジオン、PPARα、PPARβおよびPPARγの活性化剤、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、TNFα阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インシュリン、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、LXRαアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、LXRβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンD2受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはγアミノ酪酸(GABA)、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも1種の追加活性剤を含有する、請求項48に記載の医薬組成物。
- 高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、Syndrome X、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象、アテローム硬化型循環器病、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、II型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、高脂血症、胆汁鬱帯、末梢閉塞病、虚血性脳卒中、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気および循環器障害から選択される疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するための薬学的組成物であって、条件を付けずに、請求項1に記載の化合物の有効量を含む、組成物。
- 前記疾患または障害が、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象、アテローム硬化型循環器病、Syndrome X、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯および肥満から選択される、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および異脂肪血症から選択される、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象およびアテローム硬化型循環器病から選択される、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、Syndrome X、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン非感受性および高血糖症から選択される、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、高脂血症である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、高トリグリセリド血症である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、高コレステロール血症である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、肥満である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、胆汁鬱帯である、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、ファルネソイドXレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニストである、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記核レセプターが、ファルネソイドXレセプターである、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンE、β−遮断薬、抗糖尿病剤、スルホニル尿素、ビグアライド、チアゾリジンジオン、PPARα、PPARβおよびPPARγの活性化剤、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、TNFα阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリン、インシュリン、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、LXRαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、LXRβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンD2受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはγアミノ酪酸(GABA)、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも1種の追加活性剤をさらに含み、前記化合物の投与と同時、投与前または投与後に投与されるために処方された、請求項51に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、アシル−補酵素Aコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、抗糖尿病剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、LXRαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、LXRβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、またはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも1種の追加活性剤をさらに含み、式(I)または式(II)の化合物の投与と同時、投与前または投与後に投与されるために処方された、請求項50または51に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、スルホニル尿素、ビグアライド、チアゾリジンジオン、PPARα、PPARβおよびPPARγアゴニスト、LXRαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、LXRβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、TNFα阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド、アミリンまたはインシュリンから選択される少なくとも1種の追加活性剤をさらに含み、前記化合物の投与と同時、投与前または投与後に投与されるために処方された、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤、LXRαアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、LXRβアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ドーパミンD2受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニンまたはγアミノ酪酸(GABA)、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも1種の追加活性剤をさらに含み、前記化合物の投与と同時、投与前または投与後に投与されるために処方された、請求項55、56、57または58に記載の薬学的組成物。
- 高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型病事象、アテローム硬化型循環器病、Syndrome X、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯および肥満から生じる合併症の出現を防止するか出現リスクを低下させるための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の予防有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 血漿コレステロール値を低下させる必要がある被験体における血漿コレステロール値を低下させるための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 血漿トリグリセリド値を低下させる必要がある被験体における血漿トリグリセリド値を低下させるための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値に影響される疾患または障害の1つまたはそれ以上を治療、予防または改善するための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 哺乳動物におけるコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 哺乳動物におけるトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 哺乳動物における胆汁酸の代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄または胆汁酸プール組成物を調節するための薬学的組成物であって、以下の式(Ia)の化合物または酸、塩基、エノールエーテル、エノールエステル、塩、エステル、水和物もしくは溶媒和物の有効量を含む、薬学的組成物:
ここで:
nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、−C(O)−(必要に応じて置換したアルキル)、−(CO)OR 14 または−C(O)N(R 15 )R 16 であり、ここで、R 14 およびR 15 が、各々別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR 16 が、水素であり、そしてR 2 は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−N(R 17 )N(R 15 )R 16 、−N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 、−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 および−C(O)N(R 17 )N(R 15 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル環、必要に応じて置換したヘテロシクリル環、必要に応じて置換したアリール環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 3 は、水素、−C(O)R 10 、−C(O)OR 10 、−SO 2 R 10 または−C(O)N(R 11 )R 12 である;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、−C(O)N(R 21 )R 22 、−C(O)N(R 21 )S(O) 2 R 43 、−C(O)N(R 42 )N(R 21 )R 22 および−C(O)N(R 42 )N(R 21 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択される;または
R 4 およびR 5 、またはR 4 およびR 6 、またはR 4 およびR 7 、またはR 5 およびR 6 、またはR 5 およびR 7 、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルケニル環を形成するか、または一緒になって二重結合を形成し、そしてR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の他方は、上で記述したとおりである;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソ、チオキソ、必要に応じて置換したイミン、必要に応じて置換したオキシムまたは必要に応じて置換したヒドラゾンを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した環外二重結合を形成し、そしてR 4 およびR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノ、ニトロ、−C(O)OR 23 、−C(O)N(R 24 )R 25 、−C(O)N(R 24 )S(O) 2 R 43 、−C(O)R 26 、−OR 27 、−SR 27 、−C(S)OR 23 、−C(O)SR 23 、−N(R 28 )R 29 および−N(R 28 )S(O) 2 R 43 からなる群から選択されるか;または
2個の隣接したR 8 基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する;
R 9 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 10 または−S(O) 2 R 43 である;
R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 10 、R 11 、R 12 およびR 19 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 11 およびR 12 、またはR 12 およびR 19 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;そしてR 10 、R 11 、R 12 およびR 19 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 、R 15 、R 16 、R 17 およびR 18 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 20 、R 21 、R 22 およびR 42 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 20 、R 21 、R 22 およびR 42 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 23 、R 24 、R 25 およびR 26 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 24 およびR 25 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 23 、R 24 、R 25 およびR 26 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 27 、R 28 およびR 29 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 27 、R 28 およびR 29 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−C(O)R 30 、−C(O)OR 31 、−C(O)N(R 32 )R 33 、−C(O)N(R 32 )S(O) 2 R 43 、−C(O)SR 31 、−C(S)OR 31 または−C(S)N(R 32 )R 33 である;または(b)R 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 27 、R 28 およびR 29 の他方は、上記(a)のようにして、選択される;
R 30 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 31 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 32 およびR 33 は、以下のとおり、(a)または(b)のようにして選択される:(a)R 32 およびR 33 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または(b)R 32 およびR 33 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する;
R 42 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 43 は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;
R 1 〜R 33 、R 42 およびR 43 の各々は、置換されているとき、1個またはそれ以上の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ別個に、Q 1 から選択される;
Q 1 は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ヘテロシクリルアミジノ、ヘテロシクリルアルキルアミジノ、アリールアミジノ、アラルキルアミジノ、ヘテロアリールアミジノ、ヘテロアラルキルアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、ハロスルホニル、−SO 2 F(Q 1 がR 10 上にある場合、またはQ 1 がR 3 のアリール基上にあり、R 3 が−C(O)アリールである場合)、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 1 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 1 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
各Q 1 は、別個に、非置換であるか、または1個またはそれ以上の置換で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Q 2 から選択される;
各Q 2 は、別個に、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ジアミノアルキル、1個〜2個の二重結合を含むアルケニル、1個〜2個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−P(R 37 ) 2 、−P(O)(R 37 ) 2 、−OP(O)(R 37 ) 2 、−N(R 38 )C(O)R 39 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである;または
2個のQ 2 基は、1,2配置または1,3配置の原子を置換して、一緒になって、アルキレン、オキサアルキレン、アルキレンジオキシ、チオアルキレンオキシまたはアルキレンジチオキシを形成する;または
2個のQ 2 基は、同じ原子を置換して、一緒になって、アルキレンを形成する;
R 37 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR 40 R 41 である;
R 38 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである;そして
R 39 は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 40 )R 41 である;そして
R 40 およびR 41 は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、または
R 40 およびR 41 は、一緒になって、アルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成する。 - 3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルである、化合物。
- 3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピルおよび薬学的に受容可能な担体を含む、組成物。
- ファルネソイドXレセプター活性が関与している疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療または改善するための薬学的組成物であって、該疾患または障害は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型循環器病、Syndrome X、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯または肥満から選択され、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 被験体における高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型病、アテローム硬化型循環器病、Syndrome X、糖尿病、II型糖尿病、インシュリン非感受性、高血糖症、胆汁鬱帯および肥満の出現またはこれらから生じる合併症のリスクを低下させるための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 血漿コレステロール値を低下させる必要がある被験体における血漿コレステロール値を低下させるための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 血漿トリグリセリド値を低下させる必要がある被験体における血漿トリグリセリド値を低下させるための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 異常なコレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値により影響される疾患または障害の1つまたはそれ以上の症状を治療または改善するための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 哺乳動物におけるコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 哺乳動物におけるトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌または排泄を調節するための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 哺乳動物における胆汁酸の代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排泄または胆汁酸プール組成物を調節するための薬学的組成物であって、該組成物は、3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル、またはその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、および水和物からなる群から選択される薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含み、それぞれ必要に応じて薬学的に受容可能な担体を一緒に含む、組成物。
- 請求項50、67、68、69、70、71、72または73のいずれか一項に記載の組成物であって、
ここで、nは、0〜4である;
Aは、−N(R 9 )−である;
R 1 は、必要に応じて置換したヘテロシクリル、−C(O)OR 14 、−C(S)OR 14 、−C(O)SR 14 、−C(O)N(R 15 )R 16 、−C(O)N(R 15 )N=R 16 または−C(O)N(R 17 )N(R 15 )R 16 である;
R 2 は、水素、または必要に応じて置換したアルキルである;
R 3 は、−C(O)R 10 である;
R 4 は、水素、必要に応じて置換したアルキル、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 、または−C(O)N(R 21 )R 22 である;
R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−OR 14 、−SR 14 、−S(O) 2 R 14 、−N(R 15 )R 16 、−C(O)R 18 、−C(O)OR 20 または−C(O)N(R 21 )R 22 である;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルキル、または必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成するか、またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、オキソを形成し、そしてR 5 は、上で記述したとおりである;
R 8 は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される;
R 9 は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R 10 は、アリールであり、該アリールが、以下からなる群の1個またはそれ以上で置換されている:ハロ、擬ハロ、ハロアルキルおよびポリハロアルキル;
R 14 、R 15 、R 16 およびR 17 は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキルである;または
R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成し、そしてR 14 およびR 17 は、上で記述したとおりである;
R 18 は必要に応じて置換したアルキルである;
R 20 、R 21 およびR 22 は、それぞれ別個に、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;または
R 21 およびR 22 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリル環または必要に応じて置換したヘテロアリール環を形成する、
組成物。 - 請求項50、67、68、69、70、71、72または73のいずれか一項に記載の組成物であって、前記化合物は、以下:
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸イソプロピル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
シクロブチル3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボキサミド;
3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−クロロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル;
3(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸n−プロピル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸プロピルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸第二級ブチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロペンチルアミド;
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸シクロブチルアミド;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−テトラメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
9−フルオロ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジベンジルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−[(2−クロロエチル)メチルアミノ]−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3,3−ジメチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(ピロリジン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(トリメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−[メチル(モルホリン−4−カルボニル)アミノ]−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェネチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(フラン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イル−エチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(4−フルオロベンゾイルメチルアミノ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(3−シクロプロピル−1−メチルウレイド)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(1−メチル−3−ピリジン−2−イルメチルウレイド)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロブチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロペンチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロヘキシルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(5−メチルピペラジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−メチルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−イソプロピルカルバモイルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(アゼチジン−1−カルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−シクロプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(エチル(イソプロピル)カルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−2−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−エトキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピロリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジエチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジメチルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ジイソプロピルカルバモイルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−オキソイミダゾリジン−1−カルボニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(N−メチル−N−フェニル−カルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−(ピリジン−4−イル−メチルカルバモイルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−8−フェノキシカルボニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−ベンゾイルオキシカルボニルオキシ−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニルオキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
8−(N−ベンジルメチルアミノ)−3−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;および
9−(1−ベンジル−3,3−ジメチルウレイド)−3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−1,1−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
からなる群より選択される、組成物。
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