CN106822114B - Mtca在制备降血糖或降血脂的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了MTCA在制备降血糖或降血脂的药物中的用途。本发明药物MTCA属纯天然来源化合物,具有降血糖、降血脂的作用,安全性高,具有广谱的生物活性,在结构上不同于在常规降血糖药中的活性成分,可以安全的用于降血糖或降血脂药物组合应用,能够预防、或治疗以下疾病:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、或由其它因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及MTCA的新用途,具体的是在制备降血糖或降血脂的药物中的用途
背景技术
糖尿病是一种以慢性高血糖状态为主要特征的代谢疾病,是由于缺乏胰岛素作用所引起的。对于糖尿病的治疗,药物疗法一般与饮食疗法和运动疗法一起进行。常用的药物包括:改善胰岛素抵抗的双胍或噻唑烷二酮药物、促进胰岛β细胞分泌胰岛素的磺酰脲或glinide药物、或者抑制糖吸收的α-葡糖苷酶抑制剂等。
然而,据报道这些药物具有以下副作用:乳酸性酸中毒(双胍药物);体重增加和水肿(噻唑烷二酮药物);长期使用致低血糖和继发失效(磺酰脲和glinide药物);以及腹泻(α-葡糖苷酶抑制剂)。因此,对可以解决以上问题的降血糖药物的市场和需求很大。
1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acid,简称MTCA),MTCA属于吲哚类生物碱。研究表明MTCA广泛存在于水果(如橘柚类、香蕉等)、食品(如小麦、黑麦面粉、大豆蛋白等)、酒精饮料(如啤酒和红酒中)和调味品饮料(如醋和发酵大蒜中等)。MTCA体外活性实验表明,具有较强的清除羟基自由基的能力,在细胞浓度低于30ug/mL时对人表皮细胞Hucat有一定促进作用,同时对人肝癌细胞7221细胞有促进凋亡的作用。
从水果、食品及生物样品分离出来的MTCA属于一种混合物,通常会包括两种类型的MTCA:(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸(简称ssMTCA)和(1R,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸(简称rsMTCA)。目前已报道的MTCA活性主要是以两种异构体混合物为对象,未见单独应用rsMTCA或ssMTCA的生物活性报道。
发明内容
本发明提供了MTCA的新用途。
本发明提供了MTCA在制备降血糖或降血脂的药物中的用途。
其中,所述的药物是改善胰岛素抵抗的药物。
其中,所述的MTCA包括两种类型:ssMTCA:(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸、rsMTCA:(1R,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸。进一步优选地,所述的MTCA为rsMTCA。
本发明药物是由MTCA为活性成分,加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中,所述的制剂是口服制剂或注射制剂。所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、颗粒剂。
本发明药物MTCA属纯天然来源化合物,具有降血糖、降血脂的作用,安全性高,具有广谱的生物活性,在结构上不同于在常规降血糖药中的活性成分,可以安全的用于降血糖或降血脂药物组合应用,能够预防、或治疗以下疾病:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、或由其它因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病相关疾病。
具体实施方式
从白刺中分离rsMTCA参考胡娜等专利【从白刺种子中提取分离MTCA及其ss、rs两种构象的方法】申请号:201510458164.3分离制备MTCA、rsMTCA和ssMTCA,作为活性研究的受试物。
试验例1 3T3-L1细胞胰岛素抵抗(IR)实验
【方法】将3T3-L1前脂肪细胞接种于含有玻片的24孔板中(5×104个/mL),待细胞生长至80%-90%融合度左右时,建立胰岛素抵抗模型:先用诱导液(10μg/mL胰岛素、0.5mmol/L IBMX、1μmol/L地塞米松)诱导7天使其成为成熟脂肪细胞,再用含有地塞米松和10μg/mL胰岛素的诱导液诱导两天,使其成为具有胰岛素抵抗(IR)细胞,将其分为对照组(成熟脂肪细胞组)、IR组、胰岛素组、胰岛素+罗格列酮(1μM)组、胰岛素+不同受试物(罗格列酮MTCA、rsMTCA和ssMTCA,10μM)组,每组3个复孔,作用24h后进行油红O染色,在显微镜下观察脂滴形成情况。随后每孔加入150μL异丙醇溶解细胞内脂滴结合的油红染料,在酶标仪上测定490nm处OD值,以OD值定量评价细胞内的脂质含量。同时进行葡萄糖摄取实验,在上述分组处理细胞中加终浓度为100mmol/L的探针2-NBDG,37℃孵育30min,PBS洗2次,用酶标仪在激发波长/发射波长(Ex/Em=488/542)的波长条件下用酶标仪检测吸光值,通过检测细胞内荧光强度的变化来评估3T3-L1胰岛素抵抗细胞糖摄取的情况。
【结果与结论】 表1 3T3-L1胰岛素抵抗细胞葡萄糖摄取及TG含量变化
结果表明,MTCA及其单型异构体能有效地促进分化成熟的脂肪细胞对葡萄糖的摄取,减少脂质积累。特别是rsMTCA作用更为明显。
试验例2.使用小鼠的口服葡萄糖耐量试验
【方法】称取5.0mg受试物(MTCA、rsMTCA和ssMTCA),然后放入玛瑙研钵中。在将MTCA研碎的同时,向其中加入0.5%甲基纤维素溶液以制成1mg/ml混悬剂。小鼠C57/BL6J,6-8周龄雄性,在笼中饲养直到9-13周龄。小鼠在试验前一天下午5-6时禁食。试验当天,从尾静脉采集血液,将之前制备的混悬剂经口服给予每只小鼠。给药后30分钟,再次从尾静脉采集血液(用该血液中的血浆葡萄糖水平作为预置值(pre-value)),然后以10ml/kg的剂量经口服给予小鼠20-30%葡萄糖溶液以达到葡萄糖负荷。在葡萄糖负荷后,在15分钟、30分钟、60分钟和120分钟时间点上从尾静脉再次采集血液。对所采集的血液进行离心以分离血浆。在葡萄糖负荷后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟时,使用Glucoroder GXT(Shino-Test Corp)测定了预置值和血浆葡萄糖水平,并且计算得出相对于溶媒给药组的血液葡萄糖AUC的降低率(%)。
【结果与结论】 表2 小鼠的口服葡萄糖耐量实验
结果表明,MTCA及其单型异构体能有效地降低小鼠的口服葡萄糖耐量。
试验例3.小鼠降血糖实验
【方法】C57BL/6小鼠适应性喂养1周后,随机分出正常对照组喂以基础饲料,自由进食进水。其余小鼠喂以60%高脂饲料(基础饲料中加10%猪油10%蛋黄粉、5%蔗糖,1%胆固醇),自由饮水,喂养4周。第5周末,腹腔注射链尿佐菌素(STZ)诱导糖尿病,注射剂量为100mg/kg。72h后鼠尾取血测空腹血糖,血糖浓度>11.0mmol·L-1为糖尿病小鼠。将成功制成糖尿病模型的小鼠随机分为5组,每组10只,即糖尿病模型组,阳性对照组(吡格列酮,6mg/kg)和受试物组(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,10mg/kg)等。正常对照组和糖尿病模型组经口服给生理盐水,连续给药至第10周末结束。小鼠尾部采血,使用快速血糖仪(美国强生公司,ONE Touch Ultra型)测定空腹血糖。实验第10周末摘眼球取血,分离血清。摘取肝脏和肾脏进行组织匀浆,离心,上清用于生化指标的检测。
【结果与结论】 表3 糖尿病小鼠血糖值的变化
表4 糖尿病小鼠血清生化指标的变化
表5 糖尿病小鼠血清抗氧化指标的变化
【结果与结论】利用高脂饮食和STZ联用的方法,建立2型糖尿病C57BL/6小鼠模型,通过检测血清中的糖脂指标发现,MTCA、rsMTCA和ssMTCA具有显著的降血糖活性,特别是rsMTCA的作用最为显著。进一步的抗氧化相关指标分析,提示MTCA的抗氧化活性与其降血糖功效紧密相关。
试验例4.db/db小鼠胰岛素抵抗实验
【方法】db/db小鼠60只,8周龄,雌雄各半,适应性饲养一周后,随机分为正常组、模型组,阳性对照组(吡格列酮,6mg/kg)和受试物组(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,10mg/kg)等。除正常对照组喂饲基础饲料外,其余各组均喂饲高脂饲料。各组均采取灌胃给药,正常组和模型组经口服给生理盐水,连续给药12周。实验期间,小鼠在层流柜中饲养,所有器具及食物均消毒,无菌操作。小鼠自由进食、进水,保持垫料干燥,12h交替照明。实验结束前称体重。小鼠眶后静脉丛取血,EDTA抗凝,分离血浆于-20℃冰箱保存,用于生化指标的检测。
【结果与讨论】 表6 糖尿病db/db小鼠血清生化指标的变化
利用db/db小鼠,建立2型糖尿病模型,通过检测血清中的糖脂及胰岛素指标发现,MTCA、rsMTCA和ssMTCA能够显著降低血糖和血脂值,增强胰岛素敏感性,特别是rsMTCA能显著改善胰岛素抵抗性状。
试验例6.小鼠降血脂实验
【方法】ICR小鼠60只,雌雄各半,适应性饲养一周后,随机分为正常组、模型组、阳性对照组(菲诺贝特,100mg/kg)、受试物组(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,10mg/kg)。除正常对照组喂饲基础饲料外,其余各组均喂饲高脂饲料。各组均采取灌胃给药,正常组和模型组经口服给生理盐水,每天给药1次,连续3周。实验期间自由摄食和饮水,每3天测1次体重及摄食量,以调整给药剂量。末次给药后,小鼠禁食不禁水12h,称重后眼球取血,3000r/min离心15min,分离血清,按照试剂盒说明测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),采用全自动生化分析仪进行检测。
【结果与讨论】 表6 高血脂小鼠血清生化指标的变化
结果表明,与正常对照组比较,高脂模型组小鼠血清TC,TG,LDL-C水平均显著升高,HDL-C水平显著降低,与高脂模型组比,MTCA、rsMTCA和ssMTCA能够显著降低TC、TG和LDL-C水平,提高HDL-C水平。
试验例7.小鼠口服最大给药量实验
【方法】小鼠LD50预试:随机取BALB/c小鼠30只,雌雄各半,禁食(自由饮水)12h后,每鼠经口服给予受试物(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,100mg/kg),如首次给药未见死亡,24h内可给药3次,饲养观察3天。
小鼠口服最大给药量实验:取BALB/c小鼠80只,随机分为4组,雌雄各半,禁食(自由饮水)12h后,给药组每鼠经口服给予受试物(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,100mg/kg),24h内以同等剂量重复给药3次,对照组给予等体积的生理盐水,连续饲养观察13天。每天观察小鼠毒性反应情况,并于灌胃前1天、灌胃当天、灌胃后第1天、第3天、第5天、第7天、第9天、第11天、第13天称取小鼠体重和饲料消耗量。灌胃后第14天,处死小鼠。对所有实验小鼠进行大体解剖并作病理组织学检查。
【结果与结论】小鼠LD50预试中未见小鼠死亡,提示小鼠一日3次给予受试物(MTCA、rsMTCA和ssMTCA,100mg/kg)做不出半数致死量。给药组小鼠在每次给药后活动相对减少,精神欠佳,饮食减少,大便次数增加,3~5小时后恢复,毛发有轻度污染,其它各项指标与对照组相比无明显差异,所有指标在给药24小时后均恢复正常。在连续观察13天内小鼠行为活动,精神状态等方面与对照组比较无明显变化。体重和饲料消耗量与对照组比较无明显变化。实验观察期结束时对所有实验小鼠进行大体解剖,对各脏器进行全面肉眼观察。各脏器肉眼观察未见异常。
综上所述,本发明药物MTCA属纯天然来源化合物,具有降血糖、降血脂的作用,安全性高,具有广谱的生物活性,在结构上不同于在常规降血糖药中的活性成分,可以安全的用于降血糖或降血脂药物组合应用,能够预防、或治疗以下疾病:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、或由其它因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量减低、糖尿病相关疾病,特别是rsMTCA效果显著。
Claims (4)
1. MTCA 在制备提高血清中高密度脂蛋白胆固醇含量的药物中的用途;
所述的 MTCA 为:(1R,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧基酸。
2. 根据权利要求 1所述的用途,其特征在于:它是由 MTCA 为活性成分,加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述的制剂是口服制剂或注射制剂。
4. 根据权利要求3 所述的用途,其特征在于:所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、颗粒剂。
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