JP2008239585A - 空腹時及び食後血糖値上昇抑制剤、及び抗糖尿病薬 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
【解決手段】(1S、3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸、及び(1R、3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸に空腹時血糖値及び食後(満腹時)血糖値の上昇を抑制する効果を見出し、(1S、3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸、又は(1R、3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸のいずれか一つ又は両方を含有する空腹時血糖値血糖値抑制剤、食後血糖値抑制剤、及び抗糖尿病薬を作製することにより上記課題を解決する。
【選択図】なし
Description
雄性の自然発症糖尿病モデルマウスKKAy/Ta(以下、雄性KKAy/Taマウス)を、以下の(1)の方法で予備飼育した後、(2)に記載の本試験に供した。本試験においては、試験対象物である(1S,3S)MTCAおよび(1R,3S)MTCAを30日間投与し、その間の空腹時及び食後血糖値をはじめ以下の(3)〜(7)に示す項目について測定した。
(1)雄性KKAy/Taマウスの予備飼育条件
7週齢の雄性KKAy/Taマウス(自然発症糖尿病モデルマウス、日本クレア株式会社)を購入し、個別ケージにて1週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させた。
(2)雄性KKAy/Taマウスを用いた本試験
予備飼育後8週齢の雄性KKAy/Taマウスを、体重ならびに血糖値を考慮して蒸留水を投与するコントロール群(以下、対照群)、(1S,3S)MTCAを投与する群(以下、(1S,3S)MTCA投与群)、(1R,3S)MTCAを投与する群(以下、(1R,3S)MTCA投与群)に分け(各群8匹)、これを本試験に供した。本試験では、これら各群のマウスを12時間毎の明暗サイクルの環境下で、固形飼料CE-2(日本クレア株式会社)及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させて30日間飼育し、その間、蒸留水、(1S,3S)MTCA及び(1R,3S)MTCAを、胃ソンデを用いて毎日11時に経口投与した。このうち、試験対象物である(1S,3S)MTCA及び(1R,3S)MTCAは、それぞれ12mgを蒸留水1800μLに加え、KKAy/Ta1匹あたり300μL経口投与した。
〈1〉 マウス: 自然発症糖尿病モデルマウスKKAy/Ta 8週齢
〈2〉試験群:
(1S,3S)MTCA投与群 8匹
(1R,3S)MTCA投与群 8匹
対照群 8匹
(3)雄性KKAy/Taマウスの体重変化、および摂餌量の測定について
本試験の間、雄性KKAy/Taマウスの体重変化、及び飼料摂餌量を毎日午前10〜12時の間に測定した。
(4)血糖値の測定について
本試験の間、投与0日目、15日目、及び30日目に眼窩静脈叢より採血し、血糖測定器(グルコカードα、ダイアセンサー(アークレイ)を用いて食後血糖値と空腹時血糖値を測定した。食後血糖値は、蒸留水、及び試験対象物の投与0日目、15日目及び30日目の前日の午前10時に測定し、空腹時血糖値は、投与0日目、15日目及び30日目の前日から18時間絶食後、測定日当日の午前10時に測定した。
(5)インスリンの測定について
投与開始前、30日目に眼窩静脈叢より採血し、遠心分離(4℃、3000rpm、20分)して血漿を採取しインスリンの測定を行った。インスリンの測定には、インスリン測定キット(森永生科学研究所)を用いた。
(6)解剖
30日間の投与終了後に18時間絶食後、ネンブタール(50mg/kg)による麻酔下に開腹し、ヘパリンを添加した後に大静脈より採血を行い、その血液を遠心分離(4℃、3000rpm、20分)して血漿を採取した。次いで、肉眼的観察を行い異常の有無を確認した。
(7)生化学検査(解剖時)
上記(5)にて採取した血清について、GOT(グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ)、GPT(グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、総コレステロール、トリグリセライドについて分析を行った。これらの測定には、GOTおよびGPTはトランスアミナーゼCII-テストワコー(和光純薬工業)、総コレステロールはコレステロールテスト E-テストワコー(和光純薬工業)、トリグリセライドについてはトリグリセライド E-テストワコー(和光純薬工業)を用いた。
なお、試験結果については、平均値±標準誤差で表した。データについては、一元配置分散分析を行った後、FisherのPLSD法により、各群間の有意差検定を行った。
図1に示されているように、体重変化については、試験開始時より群間差は認められず、試験終了時まで特質すべき変化は観察されなかった。飼料の摂餌量についても、図2に示されているように、体重変化と同様に試験開始時より群間差は認められず、試験終了時までに特質すべき変化は観察されなかった。また、投与30日間の総摂餌量についても群間差は認められなかった。
食後血糖値については、表1及び図3に示されているように、15日目では、(1S,3S)MTCA投与群および(1R,3S)MTCA投与群ともに、試験群に対して低い値を示し、30日目では、(1R,3S)MTCA投与群が対象群に対して有意に低値を示した。空腹時血糖値については、表1及び図4に示されているように、(1S,3S)MTCA投与群および(1R,3S)MTCA投与群ともに、対象群と比較して、15日目では低い値を示し、30日目には有意に低い値を示した。
表2および図5に示されているように、試験開始前と30日目に測定した血漿インスリンの値については、各群間に有意な差は認められなかった。
生化学検査の結果については、図6、7、8、及び9に示した結果となった。総コレステロール値については、対象群と比較して(1R,3S)MTCA投与群が高い傾向を、(1S,3S)MTCA投与群が低い傾向を示した。トリグリセライド値については、対象群と比較して(1R,3S)MTCA投与群が低い傾向を、(1S,3S)MTCA投与群が高い傾向を示した。GOTおよびGPT値については、対象群と比較して(1S,3S)MTCA投与群が低い傾向を示した。
対象群では、内臓脂肪量が多く、肝臓の辺縁が鈍で弾力性が乏しく、膵臓についても白色変化は認められないものの、弾力性に乏しかった。(1R,3S)MTCA投与群については、対象群と比較して、内臓脂肪の副睾丸周囲の脂肪がやや少なく、肝臓についても辺縁がやや鈍であるが弾力性があり、膵臓も弾力性がある個体が多く認められた。(1S,3S)MTCA投与群については、(1R,3S)MTCA投与群と同様に、対象群と比較して内臓脂肪の副睾丸周囲の脂肪がやや少なく、肝臓についても辺縁がやや鈍であるももの弾力性が認められた。また、膵臓についても弾力性がある個体が多く観察された。
本発明の食後血糖値上昇抑制剤、空腹血糖値上昇抑制剤、および食後または空腹時血糖値上昇を抑制することを特徴とする抗糖尿病薬を、以下の処方で調製した。
Claims (1)
- (1S,3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸、(1R,3S)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−カルボン酸のいずれか一つ又は両方を有効成分として含有する空腹時及び食後血糖値上昇抑制剤、及び抗糖尿病薬。
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