MXPA06006140A - Derivados de azepinoindol como agentes farmaceuticos - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos para el uso en composiciones farmacéuticas y métodos para modular la actividad de los receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para el uso en composiciones y métodos para modular el receptor de farnesoide X, y/o receptores nucleares huérfanos:fórmula (I)o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(J)OR14, -C(J)SR14 y -C(J)SR14 y -C(J)N(R15)R16, J es O, S o NR17, R2 es hidrógeno, halo, o alquilo opcionalmente sustituido;R3 es -C(O)R9, R4, R5, R6 y R7 y R8 son como se definen en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE AZEPINOINDO COMO AGENTES FARMACÉUTICOS Campo de la Invención Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de receptores y para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de enfermedad o trastorno relacionados a la actividad de los receptores .

Antecedentes de la Invención Receptores Nucleares Los receptores nucleares son una superfamilia de proteínas reguladoras que están estructural y funcionalmente relacionadas y son receptores para por ejemplo esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroides (ver, por ejemplo Evasns (1988) Science 240:889-895) . Estas proteínas se unen a los elementos cis-actuantes en los promotores de sus genes objetivo y modulan la expresión génica en respuesta a ligandos para los receptores. Los receptores nucleares se pueden clasificar en base a sus propiedades de unión al ADN (ver, por ejemplo Evans, supra y Glass (1994) Ednocr. Rev. 15:391-407). Por ejemplo, una clase de receptores nucleares incluye los receptor de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestinas y mineralocorticoides que se unen como REF:173401 homodimeros a los elementos de respuesta hormonal (HRE) organizados como repeticiones invertidas (ver, por ejemplo Glass supra ) . Una segunda clase de receptores, que incluyen aquellos activados por ácido retinoico, hormona tiroide, vitamina D3, proliferadores de peroxisoma/ácidos grasos (es decir, receptor activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) ) y ecdisona, se unen a los HRE como heterodímeros con un compañero común, los receptores de retinoide X (es decir, RXR, también conocidos como los receptores de ácido 9-cis-retinoico; ver, por ejemplo Levin et al . (1992) Nature 355:359-361 y Heyman et al . (1992) Cell 68:397-406). Los RXR son únicos entre los receptores nucleares en los que se unen a ADN como un homodimero y se requieren como un compañero heterodimérico para varios receptores nucleares adicionales para la unión a ADN (ver, por ejemplo Mangelsdorf et al . (1995) Cell 83:841-850). Estos últimos receptores, llamados la subfamilia de receptores nucleares clase II, incluyen muchos que están establecidos o implicados como reguladores importantes de la expresión génica. Hay tres genes de RXR (ver, por ejemplo Mangelsdorf et al . (1992) Genes Dev. 6:329-344), que codifican para RXR , ß y ?, todos los cuales son capaces de heterodimerizarse con cualquiera de los receptores de la clase II, aunque parecen ser preferencias para distintos subtipos de RXR por los receptores compañeros in vivo (ver, por ejemplo Chiba et al . (1997) Mol. Cell. Biol . 17:3013-3020). En el hígado de adulto, el RXRa es el más abundante de los tres RXR (ver, por ejemplo Mangelsdorf et al . (1992) Genes Dev. 6:329-344), sugiriendo que puede haber un papel prominente en las funciones hepáticas que comprenden la regulación o los receptores nucleares de la clase II. Ver, también Wan et al . (2000) Mol . Cell . Biol 20:4436-4444.

Receptores Nucleares Huérfanos Incluidos en la superfamilia de receptores nucleares de proteínas reguladoras están los receptores nucleares de quienes se conoce el ligando y aquellos que carecen de ligandos conocidos. Los receptores nucleares que caen en esta última categoría se refieren como receptores nucleares huérfanos. La búsqueda de activadores para receptores huérfanos ha conducido el descubrimiento de rutas de señalización anteriormente desconocidas (ver, por ejemplo Levin et al . (1992) supra y Heyman et al . (1992) supra) . Por ejemplo, se ha reportado que los ácidos biliares, que están comprendidos en los procesos fisiológicos tal como catabolismo de colesterol, son ligandos para el receptor de farnesoide X { infra) . Puesto que se conoce que los productos de metabolismo intermedio actúan como reguladores trascripcionales en bacterias y levadura, estas moléculas pueden servir para funciones similares en organismos superiores (ver, por ejemplo Tomkins (1975) Science 189:760- 763 y O'Malley (1989) Endocrinology 125 : 1119-1120) . Por ejemplo, una ruta biosintética en eucariotas superiores es la ruta de mevalonato, que conduce a la síntesis de colesterol, ácidos biliares, porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenoides, retinoides, vitamina D, hormonas esferoidales y proteínas farnesiladas .

Receptor de farnesoide X El receptor de farnesoide X (originalmente aislado como RIP14 (proteina 14 que interactúa con receptor de retinoide X), ver, por ejemplo, Seol et al . (1995) Mol . Endocrinol . 9:72-85) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y se expresa principalmente en el hígado, riñon e intestino, (ver, por ejemplo Seol et al . , supra y Forman et al . (1995) Cell 81:687-693). Funciona como un heterodimero con el receptor de retinoide X (RXR) y se une a los elementos de respuesta en los promotores de genes objetivo para regular la trascripción génica. El heterodimero de receptor de farnesoide X-RXR se une con mayor afinidad al elemento de respuesta de la repetición-1 invertida (IR-1) , en el cual están separados por un nucleótido los hexámeros que se unen al receptor de consenso. El receptor de farnesoide X es parte de un proceso interrelacionado, ya que el receptor se activa por los ácidos biliares (el producto final del metabolismo de colesterol), (ver, por ejemplo Makishima et al . (1999) Science 284 : 1362-1365, Parks et al . (1999) Science 284 : 1365- 1368, Wang et al . (1999) Mol . Cell. 3:543-553), que sirven para inhibir el catabolismo del colesterol. Ver, también ürizar et al . (2000) J. Biol . Chem . 275:39313-39317.

Receptores Nucleares y Enfermedades La actividad de los receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos, se ha implicado en una variedad de enfermedades y trastornos, que incluyen de manera enunciativa y sin limitación, hiperlipidemia e hipercolesterolemia, y complicaciones de las mismas, incluyendo sin limitación enfermedad de arterias coronarias, angina de pecho, enfermedad de arteria carótida, ataques, arteriosclerosis cerebral y xantoma (ver, por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/57915) , osteoporosis y deficiencia vitamínica (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,316,5103), hiperlipoproteinemia (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/60818), hipertrigliceridemia, lipodistrofia, enfermedad oclusiva periférica, ataque isquémico, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/82917), trastornos relacionados a resistencia a insulina que incluyen la agrupación de los estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "Síndrome X" tal como intolerancia a glucosa, un incremento en los triglicéridos en plasma y una disminución en las concentraciones de colesterol de lipoproteina de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas más pequeñas y más densas de lipoproteina de baja densidad, y mayores niveles en circulación de inhibidor-1 de activador de plasminógeno, aterosclerosis y cálculos biliares (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/37077), trastornos de la piel y membranas mucosas (ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,184,215 y 6,187,814, y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/32444), obesidad, acné (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/49992) , y cáncer, colestasis, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/17334) . La actividad de los receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, se ha implicado en procesos fisiológicos que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, metabolismo, catabolismo, transporte o absorción de triglicéridos, metabolismo, catabolismo, transporte, absorción, re-absorción o composición y mezcla de ácidos biliares, metabolismo, catabolismo, transporte, absorción o re-absorción de colesterol. La modulación de la trascripción del gen de colesterol-7a-hidroxilasa (CYP7A1) (ver, por ejemplo Chiang et al . (2000) J. Biol . Chem . 275 : 10918-10924) , metabolismo de HDL (ver, ejemplo, Urizar et al . (2000) J. Biol . Chem . 275:39313-39317), hiperlipidemia, colestasis, y efluvio incrementado de colesterol y expresión incrementada de la proteina transportadora del cásete de unión a ATP (ABCl) (ver, por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/78972) también se modulan o afectan de otro modo por el receptor de farnesoide X. De esta manera, existe una necesidad de compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más enfermedades o trastornos en los cuales esté implicada la actividad de los receptores nuclear. La solicitud de patente concedida de los Estados Unidos No. 60/383,574, titulada "Azepinoindole and pyridoindole modulators of nuclear receptors", presentada el 24 de mayo del 2002, de Martin et al., y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/447,302, presentada el 27 de mayo del 2003, de Martin et al., titulada "Azepinoindole and pyridoindole modulators of nuclear receptors", que se comparan de este modo como referencia en su totalidad, describen nuevos compuestos que se unen al receptor de farnesoide X. Los presentes inventores han identificado una nueva clase de estos que exhiben afinidad extremadamente alta para el receptor de farnesoide X, y alta potencia in vivo . De forma inesperada, estos compuestos muestran la capacidad de reducir tanto los niveles en plasma de triglicérido como de colesterol en modelos de animales normales e hiperlipidémicos .

Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos para el uso en composiciones farmacéuticas y métodos para modular la actividad de receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para el uso en composiciones y métodos para modular el receptor de farnesoide X, y/o receptores nucleares huérfanos. En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son agonistas del receptor de farnesoide X. En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son antagonistas del receptor de farnesoide X. En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son agonistas invertidos, agonistas parciales o antagonistas parciales del receptor de farnesoide X. Los agonistas que exhiben baja eficacia son, en ciertas modalidades, antagonistas. En una modalidad, los compuestos para el uso en las composiciones y métodos proporcionados en la presente tienen la Figura (I) : o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. En donde R1 es -C(J)OR14, -C(J)SR14 y -C (J) N (R15) R16; J es O, S o NR17; R2 es hidrógeno, halo o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es -C(0)R9; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan conjuntamente a partir de a) , b) , c) , d) , e) o f) a continuación a) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o halo; y Rd y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, . alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; b) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC(J)R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo; o c) R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o halo; y R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-0C(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10, d) R4 es hidrógeno o halo; R5 se selecciona de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; e) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21~SC ( J) R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o halo; y R7 se selecciona de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC(J)R10; f) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC(J)R10; o R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC ( J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; R8a, R8b, R8c y R8d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, pseudohalo, ciano, azido, amidino, guanidino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR22, -R21-SR22, -R21-N (R23) (R24) , R21-C(J)R22, -R21-C(J)OR22, -R1-C(J)SR22, -R21-C (J) N (R23) (R24) , -R21-N(R25)S(0)2R26 y -R21-S(0)2N(R23(R24) ; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR11, -SR11 y -N(R12) (R13) ; R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR18, -SR18 y -N(R19) (R20) ; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, OR18, SR18 y -N(R19) (R20) : o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido o un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R21 es independientemente un enlace directo a o un alquileno; cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR32, ~R21-SR32, -R21-N(R33) (R34) , -R21-C (J) R32, -R21-C (J) OR32, -R21-C(J)SR32 y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR32, -R21-SR32, -R21~N(R33) (R34) , -R21-C (J) R32-, -R21-C (J) OR32, -R21-C(J)SR32 y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R33 y R34 son cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Estos compuestos pueden unirse al receptor de farnesoide X con alta afinidad y modular su actividad.

Típicamente, estos compuestos exhiben una EC50 o IC50 de menos de 0.5 µM, y en ciertas modalidades, menos de aproximadamente 250 nM, 100 nM o 50 Nm. También de interés son cualquiera de los derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales, esteres, enol-éteres, enol-ésteres, solvatos, hidratos y profármacos de los compuestos descritos en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa y sin limitación, sales de amina, tal como de manera enunciativa y sin limitación N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaóna, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaina, N-bencilfenetilamina, l-para-clorobencil-2-pirrolidin-1' -ilmetilbenci idazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos, tal como de manera enunciativa y sin limitación litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tal como de manera enunciativa y sin limitación calcio y magnesio; sales de metales de transición, tal como de manera enunciativa y sin limitación zinc, aluminio y otras sales metálicas, tal como de manera enunciativa y sin limitación fosfato ácido de sodio y fosfato de disodio, y también que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, sales de ácidos minerales, de manera enunciativa y sin limitación clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tal como de manera enunciativa y sin limitación acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos . Se proporcionan también composiciones farmacéuticas formuladas para la administración por una ruta y medio apropiado que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que distribuyen cantidades efectivas para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan o afectan de otro modo por la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o actividad de receptor nuclear huérfanos, o en las cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de receptor de farnesoide X y/o actividad de receptor nuclear huérfanos. Las cantidades y concentraciones efectivas son efectivas para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades o trastornos. Se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por, o en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o actividad del receptor nuclear huérfanos . Estos métodos incluyen métodos de tratamiento, prevención y mejora de uno o más síntomas de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acneiforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos por lipidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función perturbada de la barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación en exceso de la epidermis o membrana mucosa, o trastornos cardiovasculares, usando uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporcionan métodos para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, usando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente. Los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente son activos en ensayos que miden la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, incluyendo los ensayos proporcionados en la presente. Estos métodos incluyen inhibir y favorecer la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos. También se proporcionan métodos para reducir los niveles de colesterol en un sujeto en necesidad del mismo por administración de uno o más compuestos o composiciones proporcionadas en la presente. Se proporcionan métodos para modular el metabolismo del colesterol usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. También se proporcionan métodos para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se afectan por los niveles de colesterol, triglicéridos o ácidos biliares por administración de uno o más de los ' compuestos y composiciones proporcionados en la presente . Se proporcionan métodos para reducir los niveles en plasma de colesterol y para modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción de colesterol, a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicados, proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para reducir los niveles en plasma de triglicéridos para modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, re- absorción, secreción o excreción de triglicéridos, a través de la administración de los compuestos reivindicados y composiciones proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para reducir los niveles de ácidos biliares y para modular directa o indirectamente el metabolismo, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción, excreción o composición de mezcla de ácidos biliares a través de la administración de los compuestos reivindicados o composiciones proporcionadas en la presente. Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que se afectan por los niveles de colesterol, triglicéridos o ácidos biliares o cualquier combinación de los mismos, usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de, así como para el tratamiento de las complicaciones de, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia y lipodistrofia . También se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas . Adicionalmente, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de una primera ocurrencia u ocurrencia subsiguiente de una enfermedad aterosclerótica evento que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de este evento. El paciente puede tener ya enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración, o está en riesgo de desarrollarla. En otro aspecto, el método de esta invención también sirve para remover el colesterol de depósitos de tejido tal como placas ateroscleróticas o xantomas en un paciente con manifestación de enfermedad aterosclerótica por signos clínicos tal como angina, claudicación, sonidos anormales en la auscultación, uno que ha sufrido un infarto al miocardio o ataque isquémico momentáneo, o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o MRI . También se proporcionan, usando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente, métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más de los síntomas de diabetes mellitus, así como para tratar las complicaciones de la diabetes mellitus. También se proporcionan, usando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente, métodos de tratamiento, prevención o mejora de uno o más de los síntomas de insensibilidad o resistencia a insulina así como tratamiento de las complicaciones de insensibilidad a insulina o resistencia a insulina. También se proporcionan, usando los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente métodos de tratamiento, prevención o mejora de uno o más de los síntomas de hiperglucemia así como el tratamiento de las complicaciones de hiperglucemia. Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención o mejora de cualquier trastorno relacionado a diabetes, hiperglucemia o resistencia a insulina incluyendo la agrupación de los estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "Síndrome X". Adicionalmente, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar hiperglucemia, resistencia a insulina o diabetes en un paciente, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de este evento. Adicionalmente, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de colestasis, así como para el tratamiento de las complicaciones de colestasis al administrar un compuesto o composición proporcionado en la presente. Por consiguiente, se pueden usar compuestos o composiciones proporcionados en la presente para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, incluyendo sin limitación, artesia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármacos, colestasis que surge de infección por Hepatitis C, enfermedad hepática colestática crónica tal como cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC) . Adicionalmente se proporciona por esta invención métodos para tratar obesidad, así como para tratar las complicaciones de obesidad, al administrar un compuesto o composición de la presente invención. También se contempla en la presente la terapia de combinación usando uno o más compuestos o composiciones proporcionados en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más de lo siguiente: agentes anti-hiperlipidé icos, agentes que aumentan el HDL de plasma, agentes anti-hipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol (tal como inhibidores de HMG CoA-reductasa) , tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina) , acil-co-encima A; inhibidores de colesterol-acitransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotinico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tal como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) ) , inductores de receptores de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas anti-oxidantes, ß-bloqueadores, agentes anti-diabetes, antagonistas de angiotensina II, inhibidores dé la enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor del fibrinógeno, LXRa o ß-agonistas, antagonistas o agonistas parciales, aspirina o derivados de ácido fibrico. El compuesto o composición proporcionados en la presente, o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra de forma simultánea con, antes de, o después de la administración de uno o más de los agentes anteriores . También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado en la presente y uno o más de los agentes anteriores . En la práctica, los métodos, cantidades efectivas de los compuestos o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos, que se formulan por distribución sistémica, incluyendo distribución parenteral, oral o intravenosa, o para aplicación tópica o local para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores nucleares, incluyendo receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos, o trastornos, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o actividad de receptor nuclear huérfanos, que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condiciones de piel acniforme, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos por lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función perturbada de la barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la epidermis o membrana mucosa, o trastornos cardiovasculares, se administran a un individuo que exhibe los síntomas de estas enfermedades o trastornos. Las cantidades son efectivas para mejorar o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o trastornos. Se proporcionan artículos de manufactura que contienen material de envasado, un compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionados en la presente, que es efectivo para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de famesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de receptores nucleares, incluyendo enfermedades o trastornos mediados por el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o la actividad del receptor nuclear huérfanos, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para modular la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades mediadas por receptores nucleares, incluyendo receptor de farnesoide X y/o receptores - nucleares huérfanos, o trastornos, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos.

Breve Descripción de las Figuras Figuras 1A y IB: Efectos de ratones Normolipidémicos Las Figuras 1A-1B muestran niveles en plasma de triglicéridos en ratones macho C57BL/6 ya sea tratados con el Compuesto A (Figura 1A) o Compuesto B (Figura IB) diariamente por cebadura oral a dosis de 0.1 mg/kg/día (triángulo relleno), 1.0 mg/kg/día (triángulos rellenos volteados hacia arriba) o 10 mg/kg/día (Diamantes) durante siete días (n = 6/grupo) en comparación a vehículo solo (cuadros rellenos) .

Figuras 2A-2B: Efectos de Compuestos en Ratones LDLR-1- Hiperlipidémicos Inducidos .por Dieta La Figura 2A muestra los niveles en plasma de triglicéridos en ratones LDLR""1- machos alimentados con dieta "Western" (aproximadamente 21 % de grasa, 0.02 % de colesterol p/p) ad libitum, durante dos semanas antes de o durante el tratamiento con el Compuesto C diariamente por cebadura oral a una dosis de 10 mg/kg/dia durante 7 días (n = 9-10/grupo) (triángulos rellenos) en comparación a los controles tratados con vehículo (cuadros rellenos) . La Figura 2B muestra niveles en plasma de colesterol en los mismos ratones tratados con el Compuesto C (triángulos rellenos) en comparación a los controles tratados con vehículo (cuadros rellenos) Figuras 3A-3B: Efectos a Largo Plazo del Compuesto C en Ratones LDLR"1- Hiperlipidémicos Inducidos por Dieta La Figura 3A muestra los niveles en plasma de triglicéridos en ratones LDLR-1- machos alimentados con dieta "Western" (aproximadamente 21 % de grasa, 0.02 % de colesterol p/p) ad libitum durante ocho semanas antes de y durante el tratamiento con el Compuesto B por cebadura oral a una dosis de 10 mg/kg/dia durante 6 semanas (n = 12-16/grupo) en comparación a controles tratados con vehículo (cuadros rellenos) . La Figura 3B muestra los niveles en plasma de colesterol en los mismos ratones tratados con el Compuesto B (triángulos rellenos) en comparación a los controles tratados con vehículo (cuadros rellenos).

Descripción Detallada de la Invención A. Definiciones A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual corresponde esta invención. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan como referencia en su totalidad. En el caso que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente, aquellos en esta sección prevalecen a menos que se señale de otro modo. Como se usa en la presente, un receptor nuclear es un miembro de una superfamilia de proteínas reguladoras que son receptores por ejemplo para esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroides. Estas proteínas se unen a los elementos que actúan cis en los promotores de sus genes objetivos y modulan la expresión géníca en respuesta a un ligando para el mismo. Los receptores nucleares pueden clasificar en base de sus propiedades de unión a ADN. Por ejemplo, los receptores de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestinas y mineralocorticoides se unen como homodímeros a elementos de respuesta hormonal (HRE) organizados como repeticiones invertidas. Otro ejemplo son receptores, incluyendo aquellos activados por ácido retinoico, hormona tiroide, vitamina D3, ácidos grasos/proliferadores de peroxisoma y ecdisona, que se unen a los HRE como heterodímeros con un compañero común, el receptor de retinoide X (RXR) . Entre estos últimos receptores está el receptor de farnesoide X. Como se usa en la presente, un receptor nuclear huérfanos es un producto génico que incorpora las características estructurales de un receptor nuclear que se identificó sin ningún conocimiento anterior de su asociación con un ligando putativo y/o para el cual se desconoce el ligando natural. Bajo esta definición, los receptores nucleares huérfanos incluyen, incluyen, sin limitación, receptores de farnesoide X, receptores de hígado X (LXR a & ß) , receptor de retinoide X (RXRa, ß & ?) , y receptores del activador proliferador de peroxisoma (PPAR a, ß, &, ?) (ver, Giguere, Endocrine Reviews (1999), Vol. 20, No. 5: pp. 689- 725) . Como se usa en la presente, el receptor de farnesoide X se refiere a todas las formas de mamífero de este receptor que incluyen, por ejemplo, isoformas de empalme alternativo e isoformas que se presentan de forma natural (ver, por Huber et al , Gene (2002), Vol. 290, pp. 35-43). Las especies representativas del receptor de farnesoide X incluyen, sin limitación, las formas de rata (GenBank Número de Acceso NM_021745) , ratón (Genbank, Número de Acceso NMJD09108), y humana (GenBank, Número de Acceso NM_005123) del receptor. Como se usa en la presente, los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, esteres, enol-éteres, enol-ésteres, acétales, cetales, orto-ésteres, hemi-acetales, hemi-cetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o fármacos de los mismos. Estos derivados se pueden preparar fácilmente por aquellos expertos en la técnica usando métodos conocidos para esta derivatización. Los compuestos producidos se pueden administrar a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y ya sea son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, sales de amina, tal como de manera enunciativa y sin limitación, N,N' -dibenciletilenediamina, cloroprocaína, colina, a onia, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína,N-bencilfenotilamina, l-para-clorobencil-2-pirrolidin-1' -ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos tal como de manera enunciativa y sin limitación litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos tal como de manera enunciativa y sin limitación bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tal como de manera enunciativa y sin limitación zinc; y otras sales metálicas, tal como de manera enunciativa y sin limitación fosfato ácido de sodio y fosfato disódico; y también incluyendo, de manera enunciativa y sin limitación, sales de ácidos minerales, tal como, de manera enunciativa y sin limitación clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tal como de manera enunciativa y sin limitación, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos . Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación esteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos y ácidos borónicos. Los enol-éteres farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, derivados de la fórmula C=C(OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los enol-ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, derivados de la fórmula C=C(OC(0)R) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de uno a aproximadamente 2, 3 ó 4 moléculas de solvente o agua. Como se usa en la presente, tratamiento significa cualquier manera en la cual se mejora o de otro modo se altera de forma benéfica uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de las composiciones en la presente, tal como el uso para tratar enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X o actividad de receptor nuclear huérfanos. Como se usa en la presente, mejora de los síntomas de un trastorno particular por la administración de un compuesto particular o composición farmacéutica se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o momentánea que se pueda atribuir a o asociar con administración de la composición. Como se usa en la presente, IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición de 50 % de una respuesta máxima, tal como modulación del receptor nuclear, incluyendo el receptor de farnesoide X, actividad, en un ensayo que mide esta respuesta. Como se usa en la presente, EC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que produce una respuesta dependiente de la dosis a 50 % de la expresión máxima y una respuesta particular que se induce, provoca o potencia por el compuesto de prueba particular. Como se usa en la presente, un profármaco es un compuesto que, en la administración in vivo, se metaboliza por uno o más pasos o procesos o se convierte de otro modo a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica tal que el compuesto activo se regenerará por procesos metabólicos. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características del transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y metabolismo del fármaco in vivo, aquellos expertos en la técnica, una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (ver, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392) . Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se propone que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto de E como Z. Igualmente, todas las formas tautoméricas también se propone que se incluyan. Se va a entender que los compuestos proporcionados en la presente pueden contener centros quirales. Estos centros quirales pueden ser ya sea de la configuración (R) o (S) , o puede ser una mezcla de los mismos. De esta manera, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas . En el caso de residuos de aminoácido, establecidos pueden ser ya sea de la forma L o D. La configuración para los residuos de aminoácido que se presentan de forma natural es en general L. Cuando no se especifica, el residuo está en la forma L. Como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a a-aminoácidos que son racémicos, o ya sea de la configuración D o L. La designación "d" que precede a una designación de aminoácidos (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al D-isómero del aminoácido. La designación "di" que precede una designación de aminoácido (por ejemplo, dIPip) se refiere a una mezcla de los isómeros L y D del aminoácido. Se va a entender que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente pueden sufrir epimerización in vivo . Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S) . Se pueden preparar isómeros (R) y (S) , o (D) y (L) , (+) y (_) i ópticamente activos, usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando técnicas convencionales, tal como HPLC de fase invertida. Como se usa en la presente, sustancialmente puro significa sustancialmente homogéneo para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables como se determina por métodos normales de análisis, tal como cromatografía de capa delgada (TLC) , electroforesis en gel, cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y espectrometría de masa (MS) , usados por aquellos expertos en la técnica para valorar esta pureza, o suficientemente puro tal que la purificación adicional no alterará de forma detectable las propiedades físicas y químicas, tal como actividades enzimáticas y biológicas de la sustancia. Los métodos para purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente puros de forma química se conocen por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, un compuesto sustancialmente puro de forma química puede ser una mezcla de estereoisómeros. En estos casos, la purificación adicional puede incrementar la actividad específica del compuesto. Como se usa en la presente, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas, y si no se especifica, contienen de 1 a 20 carbonos o de 2 a 20 carbonos, de manera preferente de 1 a 16 carbonos o de 2 a 16 carbonos. Las cadenas de carbono de alquenilo que tienen de 2 a 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 8 dobles enlaces y las cadenas de carbono de alquenilo que tienen de 2 a 16 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 5 dobles enlaces. Las cadenas de carbono de alquinilo que tienen de 2 a 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de carbono de alquinilo que tienen de 2 a 16 carbonos, en ciertas modalidades, contienen de 1 a 5 triples enlaces. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de ejemplo se incluyen en la presente, de manera enunciativa y sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo,' sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, isohexilo, alilo (propenilo) y propargilo (propinilo) . Como se usa en la presente, alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refieren a cadenas de carbono que tienen de aproximadamente 1 o aproximadamente 2 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos. Como se usa en la presente, "alq(en) (in)ilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Como se usa en la presente, "alquileno" se refiere a un hidrocarburo alifático divalente cíclico ramificado o recto en donde el alquileno está unido al resto de la molécula a través de dos diferentes enlaces en el alquileno. En una modalidad, el alquileno tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, en otra modalidad, el alquileno tiene de 1 a 12 carbonos. El término "alquileno inferior" se refiere a grupos alquileno que tienen de 1 a 6 carbonos. En ciertas modalidades, los grupos alquileno son alquileno inferior, incluyendo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. Como se usa en la presente, "alquilideno" se refiere a un grupo divalente, tal como =CRpRq, en donde el alquilideno está unido a un átomo de otro grupo a través del mismo carbón en el alquilideno, formando un doble enlace. Los grupos alquilideno incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, metilideno (=CH2) y etilideno (=CHCH3) . Los alquilidenos pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes halo, ciano, nitro, haloalquilo o pseudohalo. Como se usa en la presente "arilalquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en el cual ya sea Rp o Rq es un grupo arilo; "heteroaralquilideno" se refiere a un grupo alquilideno en el cual ya sea Rp o Rq es un grupo heteroarilo; "cicloalquilideno" se refiere a un grupo alquilideno, en donde Rp y Rq, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o en donde al menos uno de Rp y Rq es un anillo de cicloalquilo; y "heterociclilideno" se refiere a un grupo alquilideno en donde Rp y Rq, con el carbón al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo, o en donde al menos uno de Rp y Rq es un anillo de heterociclilo. Como se usa en la presente, "amidino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -C (=NRm) N (Rn) R° en donde Rm, Rn y R° son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. Como se usa en la presente, "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RRd donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente, sustituido por Rd, un radical arilo, como se define en la presente, por ejemplo, bencilo. Tanto los radicales alquilo como arilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se describe en la presente . Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o multi-cíclico aromático que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, donde el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, grupos tal como fluorenilo insustituido o sustituido, fenilo insustituido o sustituido, y naftilo insustituido o sustituido. Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o multi-cíclico saturado, en ciertas modalidades de 3 a 10 átomos de carbono, en otras modalidades de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenilo y cicloalquinilo se refieren a sistemas de anillo mono- o multi-cíclicos que incluyen respectivamente al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Los grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden contener, en ciertas modalidades, de 3 a 10 átomos de carbono, con grupos cicloalquenilo, en modalidades adicionales, que contienen de 4 a 7 átomos de carbono y grupos cicloalquinilo, en modalidades adicionales, que contienen de 8 a 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillo de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden estar compuestos de un anillo o dos o más anillos que se pueden unir conjuntamente de una manera fusionada, en puente o espiro-conectada. "Cicloalquil (en) (in) ilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Como se usa en la presente, "cicloalquilalquilo" se refiere a un ^radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rb es un radical cicloalquilo como se define anteriormente. El radical alquilo y el radical cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se define anteriormente. Como se usa en la presente, "guanidino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -N (R) C (=NRq) NRrRs, en donde Rp, Rq, Rr y Rs, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo . Como se usa en la presente,, "heteroaralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe, donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Re es un radical heteroarilo como se define en la presente. El radical alquilo y el radical heterociclilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático multicíclico o monociclico, como se define en la presente, en ciertas modalidades, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros donde uno o más,- en una modalidad de 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento diferente de carbono, que incluye de manera enunciativa y sin limitación, nitrógeno, oxígeno o azufre.

El grupo heteroarilo se puede fusionar opcionalmente a un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolílo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilio" es un grupo heteroarilo que está positivamente cargado en uno o más de los heteroátomos. Como se usa en la presente, "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 18 miembros estable que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o en puerite; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical de anillo puede ser aromático o estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de estoa radicales heterociclilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzo[4, 6]imidazo[l, 2-" a]piridinilo; carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, dibenzofuranilo, decahidroisoquinolilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil- sulfóxido y tiamorfolinil-sulfona. Como se usa en la presente, "heterociclialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRc en donde Ra es un radical alquilo como se define anteriormente y Rc es un radical heterociclilo como se define en la presente. El radical alquilo y el radical heterociclilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Como se usa en la presente, "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd donde Ra es un radical de grupo alquilo como se define en la presente y Rd es un radical arilo como se define en la presente. El radical alquilo y el radical arilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Como se usa en la presente, "halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I . Como se usa en la presente, pseudohaluros o grupos pseudohalo son grupos que se comportan de una manera sustancialmente similar a los haluros. Estos compuestos se pueden usar de la misma manera y se tratan de la misma manera como los haluros. Los pseudohaluros incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi y azida. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual se reemplazan uno o más de los átomos de hidrógeno por halógeno. Estos grupos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, clorometilo, trifluorometilo y l-cloro-2-fluoroetilo. Como se usa en la presente, "hidrazona" se refiere a un grupo divalente tal como =NNRfc que se une a un átomo de carbono de otro grupo, formando un doble enlace, en donde R* es hidrógeno o alquilo. Como se usa en la presente, "imino" se refiere a un grupo divalente tal como =NR, que está unido a un átomo de carbono de otro grupo, formando un doble enlace, en donde R es hidrógeno o alquilo. "Alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido" y alquinilo opcionalmente sustituido" se refieren a radicales alquilo, radicales alquenilo y radicales alquinilo, como se define en la presente, respectivamente, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de nitro, halo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, , -ORx, -N (Ry) (Rz) , -SRX, -C(J)RX, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry) (Rz) , -C(J)SRX, ~S(0)?Rx (donde t es 1 ó 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC (J) N (Ry) (R2) , -OC(J)SRx, -N(RX)C(J)RX, -N(Rx)C(J)ORx, -N (Rx) C (J) N (R?) (Rz) , -N(RX)C(J)SRX, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(0)2Rw, -N (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , -S(0)2N(R?) (Rz), N(RX)C(J)RX, -P(0) (Rv)2, -OP(0) (Rv)2, C(J)N(Rx)S(0)2Rx, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx, -C (Rx) =N (ORx) , y -C (Rx)=NN(Ry) (Rz) , en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un heterociclilo o heteroarilo; cada Rw es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; donde cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(Ry) (Rz) ; y cada J es independientemente 0, NRX o S. "Arilo opcionalmente sustituido", "aralquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heteroaralquilo opcionalmente sustituido", "heterociclilo opcionalmente sustituido" y "heterociclilalquilo opcionalmente sustituido" se refieren a arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo -y radicales heteroaralquilo, respectivamente, como se define en la presente, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, halo, azido, ciano, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -Ru-ORx, -Ru-N(Ry) (Rz), -RU-SRX, -RU-C(J)RX, -Ru-C(J)ORx, -R°-C (J) N (R?) (Rz) , -RU-C(J)SRX, -Ru-S(0)tRx (en donde t es 1 ó 2) , -Ru-OC(J)Rx, -Ru-OC(J)ORx, -Ru-OC(J)N(Ry) (Rz) , -Ru-OC (J) SRX, -Ru-N (Rx) C (J) Rx, Ru-N(Rx)C(J)ORx, -Ru-N(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -Ru-N (Rx) C (J) SRX, -R° -Si(Rw)3, -Ru-N(Rx)S(0)2Rw, -Ru-N(Rx)S(0)2N(Ry) (Rz) , -Ru-S(0)2N(Ry) (Rz) , -Ru -N(RX)C(J)RX, Ru-P (0) (Rv) 2, -Ru-0P (0) (Rv) 2, -Ru-C(J)N(Rx)S(0)2Rx, -Ru-C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx, Ru-C (Rx) =N (0RX) , y -Ru-C (Rx)=NN(Ry) (Rz) , en donde cada RD es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(Ry) (Rz) ; cada Rw es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo; R? y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo o heteroarilo; y cada J es O, NRX o S. A menos que se señale específicamente de otro modo en la especificación, se entiende que la sustitución puede presentarse en cualquier átomo de los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. El cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido pueden estar adicionalmente sustituidos con oxo, tioxo, imino, oxima o hidrazona, en un carbono saturado de su respectivo sistema de anillo. Como se usa en la presente, "oxima" se refiere a un grupo divalente tal como =N-OH, que se une a un átomo de carbono de otro grupo, formando un doble enlace. Como se usa en la presente "oxo" se refiere a un átomo de oxigeno doblemente enlazado a un carbono. Como se usa en la presente, pseudohaluros o grupos pseudohalo son grupos que se comportan de una manera sustancialmente similar a los haluros. Estos compuestos se pueden usar de la misma manera y se tratan de la misma manera como los haluros. Los pseudohaluros incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi y azida. Como se usa en la presente, "tioxo" se refiere a un átomo de azufre doblemente enlazado a un carbono.

Donde el número de cualquier sustituyente dado no se especifique (por ejemplo, haloalquilo) , puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "C?_3alcoxifenilo" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres carbonos. Como se usa en la presente, las abreviaciones para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, están, a menos que se indique de otro modo, de acuerdo con su uso común, abreviaciones reconocidas, o la Comisión IUPAC-IUB en la Nomenclatura Bioquímica (ver, (1972) Biochem . 11 : 942- 944) . Si se emplean en la presente, los siguientes términos tienen su significado aceptado en la literatura química. AcOH ácido acético CDI carbodiimida CHCI3 cloroformo conc concentrado DBU 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona DIEA diisopropil-etilamina DMAP 4- (dimetilamino) piridina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido ELSD Detector de dispersión de luz evaporativa EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100 %) Et20 éter dietílico HBTU hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) - N, N, N' ,N' -tetrametiluronio del 3-óxido 1- [bis (dimetilamino) metileno]- hexafluorofosfato (1-) de 1-H-Benzotriazolio Hex hexanos H2S04 ácido sulfúrico LDA Di (iso-propil) amida de litio MeCN acetonitrilo MeOH metanol NaBH3CN cianoborohidruro de sodio Pd/C paladio en carbono activado TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético B. Formulación de composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente contienen cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los moduladores de la actividad de receptores nucleares proporcionados en la presente que son útiles en la - prevención, tratamiento o mejora de uno o más de los síntomas, enfermedades o trastornos asociados con actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear. Huérfanos. Estas enfermedades o trastornos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad de piedras biliares, acné vulgaris, condición de piel acneiforme, diabetes tipo II, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos por lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función perturbada de la barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la epidermis o membrana mucosa, y trastornos cardiovasculares. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente contienen cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los moduladores de la actividad de receptores nucleares proporcionados en la presente que son útiles en la prevención, tratamiento o mejoras de uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos que no están asociados directamente con un receptor nuclear, pero para el cual se puede tratar una complicación de la enfermedad o trastorno con los compuestos y composiciones reivindicadas. A manera de ejemplo, sin limitación, fibrosis cística no se asocia típicamente con una actividad de receptores nucleares, pero puede dar por resultado colestasis, que se puede tratar con los subsiguientes compuestos y composiciones. Las composiciones contienen uno o más compuestos proporcionados en la presente. De manera preferente, los compuestos se formulan en preparaciones farmacéuticas adecuadas tal como soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para administración oral o en soluciones estériles o suspensiones estériles para administración parenteral, así como preparación de parche transdérmico e inhaladores de polvo seco. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126) . En las composiciones, se mezclan concentraciones efectivas de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables como un portador o vehículo farmacéuticamente adecuado. Los compuestos se pueden derivatizar como las sales, esteres, enol-éteres o esteres, ácidos, bases, solvatos, hidratos o pro-fármacos correspondientes antes de la formulación, como se describe anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son efectivas para la distribución de una cantidad, en la administración, que trata, previene o mejora uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en la cual está implicada la actividad de los receptores nucleares. Estás enfermedades o trastornos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, eventos de enfermedades ateroscleróticas, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgaris, condición de piel acneiforme, diabetes tipo II, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos por lípidos, obesidad, condiciones caracterizadas por una función perturbada de barrera epidérmica, hiperlipidemia, colestasis, enfermedad oclusiva periférica, ataque isquémico, condiciones de diferenciación perturbada o proliferación excesiva de la epidermis o membrana mucósica, y trastornos cardiovasculares.

Típicamente, las composiciones se formulan para administración de dosis individuales. Para formular una composición, la fracción en peso se disuelve, se suspende, dispersa o mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado a una concentración efectiva tal que la condición tratada se alivie o mejore. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de los portadores conocidos para aquellos expertos en la técnica por ser adecuados para el modo particular de administración. Además, los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o se pueden combinar con otros ingredientes activos. También pueden ser adecuadas las suspensiones liposomales, incluyendo liposomas dirigidos al tejido, tal como liposomas dirigidos al tumor, como los portadores farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas como se describe en la Patente de los Estados Unidos No . , 522, 811. De forma breve, se pueden formar liposomas tal como vesículas multilamelares (MLV) al extraer la fosfatidilcolina de huevo y la fosfatidil-serina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Una solución de un compuesto proporcionado a la presente en solución salina amortiguada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) se adiciona y el matraz se agita hasta que se dispersa la película de lípido. Las vesículas resultantes se lavan para remover el compuesto no encapsulado, se sedimentan por centrifugación, y luego se resuspenden en PBS. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar de forma empírica al probar los compuestos en sistemas in vitro e in vivo descritos en la presente y en las publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. 99/27365 y 00/25134 y entonces se extrapolan de los mismos para dosis para humanos. La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de la absorción, inactivación y velocidades de excreción del compuesto activo, las características físico-químicas del compuesto, el programa de dosis, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo la cantidad que se distribuye es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en la cual está implicada la actividad de los receptores nucleares, como se describe en lá presente. Típicamente, una dosis terapéuticamente efectiva puede producir una concentración sérica del ingrediente activo de aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 50-100 µg/ml. Las composiciones farmacéuticas deben proporcionar típicamente una dosis de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día. Las formas farmacéuticas de unidad de dosis se preparan para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg y de manera preferente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de unidad de dosis. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas que se van a administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad ' que se trata y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación a partir de los datos de prueba in vivo o in vitro . Se debe señalar que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar con la severidad de la condición que se va a mejorar. Se va a entender adicionalmente que cualquier sujeto particular, regímenes de dosis especifico se debe ajusfar durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son sólo e ejemplo y no se proponen para limitar el alcance o practica de la composiciones reivindicadas . Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos, bases, enol-éteres y esteres, sales, esteres, hidratos, solvatos y formas de profármaco. . El derivado se selecciona tal que sus propiedades farmacocinéticas sean superiores al compuesto neutral correspondiente. De está manera, las concentraciones o cantidades efectivas de uno o más de los compuestos descritos en la presente o derivados farmacéuticamente aceptables en los mismos se mezclan en un portador o vehículo farmacéutico adecuado para administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad efectiva para mejorar uno o más síntomas de, o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividad de los receptores nucleares o en la cual está implicada la actividad de los receptores nucleares como se describe en la presente. La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de la velocidad de absorción, inactivación, o excreción del compuesto activo, el programa de dosis, la cantidad administrada, la formulación particular así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones se proponen para ser administradas en una ruta adecuada incluyendo de forma oral, parenteral, rectal tópica y local. Para administración oral, se pueden preferir actualmente las cápsulas y tabletas. Las composiciones están en una forma líquida, semi-líquida o sólida de una manera adecuada para cada ruta de administración. Los modos preferidos de administración incluyen modos parenteral y oral de administración. Actualmente es más preferida la administración oral. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, sub-cutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tal como alcohol bencílico y metil-parabenos; antioxidantes, tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetracético (EDTA) ; amortiguadores, tal como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Se pueden encerrar en ampolletas, jeringas desechables o en frascos de dosis individual o múltiple elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado las preparaciones parenterales. En los casos en los cuales los compuestos se activan solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar los compuestos. Estos métodos se conocen por aquellos expertos en la técnica, e incluyen de manera enunciativa y sin limitación, el uso de co-solventes, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) usando agentes tensioactivos tal como TWEENMR, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tal como profármacos de los compuestos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas. En la mezcla o adición de los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante dependerá de varios factores, incluyendo el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva será suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición tratada y se puede determinar de forma empírica. Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración a humanos o animales en formas de dosis unitarias, tal como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos farmacéutica y terapéuticamente activos y los derivados de los mismos se formulan típicamente y se administran en formas de dosis unitarias o formas de múltiples dosis. Las formas de dosis unitarias como se usa en la presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y se envasan de forma individual como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Los ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen ampolletas y jeringas y tabletas o cápsulas individualmente envasados. Las formas de dosis unitarias se pueden administrar en fracciones múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas envasadas en un envase individual que se va a administrar en forma segregada de dosis unitarias. Los ejemplos de formas de dosis múltiples incluyen frasco, botellas de tabletas o cápsulas o botellas de tintas o galones. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no se segregan en el envase.

La composición puede contener junto con el ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, carboximetilcelulosa; un lubricante tal como estereato de magnesio, estereato de calcio talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tal como goma de acacia, gelatina, glucosa, melaza, polivinilpirrolidona, celulosas y derivados de las mismas, providona, crosprovidonas, y otros aglutinantes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar a manera de ejemplo, al disolver, dispersar o mezclar de otro modo un compuesto activo como se define anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, y otros agentes por el estilo. Los métodos reales de preparación de estas formas de dosis se conocen, o serán evidentes por aquellos expertos en la técnica; ver, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Marck Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. La composición o administración que se va a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad suficiente para mejorar los síntomas del sujeto tratado. Se pueden preparar formas de dosis o composiciones que contienen el ingrediente activo en el intervalo de 0.005 % a 100 % con el resto constituido de un portador no tóxico. Para la administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tal como por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estereato de magnesio, talco, derivados de celulosa, cross-carmelosa sódica, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Estás composiciones incluyen soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos y formulación de liberación sostenida, tal como de manera enunciativa y sin limitación, implantes y sistemas microencapsulados de distribución, y polímeros biocompatibles biodegradables, tal como colágeno, o etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de estas composiciones se conocen por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener de 0.001 %-100 % de ingrediente activo, de manera preferente 0.1-85 %, típicamente 75-95 %. Los compuestos activos o derivados farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como formulaciones de liberación en el tiempo, revestimientos. Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Los compuestos proporcionados en la presente, derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como, se describe en la presente también se pueden administrar de forma ventajosa para propósitos terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser de valor en el tratamiento de una o más de las enfermedades condiciones médicas referidas anteriormente en la presente, tal como enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los receptores nucleares o en los cuales está implicada la actividad de los receptores nucleares. Se va a entender que está terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y métodos de tratamientos proporcionados en la presente . (a) Composiciones de administración oral Las formas farmacéuticas de dosis oral son ya sea sólidas, en gel o líquidas. Las formas de dosis sólidas son tabletas, cápsulas granulos, y polvos a granel. Los tipos de tabletas orales incluyen pastillas masticables, comprimidas y tabletas que pueden estar revestidas con revestimiento entérico, revestidas con azúcar o revestidas con película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de queratina dura o blanda, en tanto que los granulos y polvos se pueden proporcionar en forma efervescente o no efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos en la técnica por aquellos expertos en la técnica. En ciertas modalidades, las formulaciones son formas de dosis sólidas, de manera preferente cápsulas o tabletas. Las tabletas, pildoras, cápsulas trociscos y similares, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar; un aglutinante; un diluyente; un agente desintegrante; un lubricante; un agente de deslizamiento; un agente edulcorante; y un agente saborizante. Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estereato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico licopodio. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa almidón, caolín sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los agentes deslizantes, incluyen de manera enunciativa y sin limitación, dióxido de silicio coloidal. Los agentes desintegrantes se incluyen cross carmelosa sódica, almidón-glicolato de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua, certificados, probados, mezcla de los mismos; y tintes FD y C insolubles en agua, suspendidos en hidróxido de aluminio. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tal como sacarina, y cualquier número de sabores liofilizados . Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable tal como de manera enunciativa y sin limitación menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestereato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen-laural-éter . Los revestimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, goma laca, goma laca amoniacada y ftalatos de acetato de celulosa. Los revestimientos de película incluyen hidroetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. Si se desea la administración oral, el compuesto se puede proporcionar en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se pude formular en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener además de un material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener varios ingredientes diferentes que modifican la formula física de la unidad de dosis, por ejemplo, revestimiento de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, rociado, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos sacarosa como un gente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores. Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no impartan la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tal como antiácidos, bloqueadores de H2, y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o derivados farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente. Se pueden incluir mayores concentraciones de hasta aproximadamente 98 % en peso del ingrediente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en las tabletas son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, y agentes humectantes. Las tabletas revestidas con revestimiento entérico, debido al revestimiento entérico, resisten la acción del ácido del estómago y se disuelven o desintegran en los intestinos neutrales o alcalinos. Las tabletas revestidas con azúcar son tabletas comprimidas a las cuales se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas revestidas con películas son tabletas comprimidas que se han revestido con un polímero u otro revestimiento adecuado. Múltiples tabletas comprimidas son tabletas comprimidas y elaboradas por uno o más ciclos de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. Los agentes colorantes también se pueden usar en las formas de dosis anteriores. Se usan agentes edulcorantes y saborizantes en las tabletas comprimidas, tabletas revestidas con azúcar, multi-comprimidas y masticables. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables. Las formulaciones líquidas de dosis orales incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas de granulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elíxires y jarabes. Las emulsiones son ya sea aceite en agua o agua en aceite. Los elíxires son preparaciones claras, edulcoradas, hidroxi-alcohólicas . Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en los elíxires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo sacarosa, y pueden contener un conservador. Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual se dispersa un líquido en la formula de glóbulos pequeños a todo lo largo de otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes de emulsionamiento y conservadores. Las suspensiones usan agentes y conservadores farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los granulos no efervescentes, que se van a reconstituir en una forma de dosis oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los granulos efervescentes, que se van a reconstituir en una forma líquida de dosis oral, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Se usan agentes colorantes y saborizantes en todas las formas de dosis anteriores.

Los solventes incluyen glicerina sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservadores incluyen glicerina, metil-y propil-parabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y agentes tensioactivos tal como monooleato de polioxietilen-sobitan. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa sódica pectina, tragacanto, Veegum y goma de acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tal como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilen-glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen-lauril-éter . Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua, certificados, probados y mezcla de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tal como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable. Para una forma de dosis sólida, la solución en suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula de manera preferente en una cápsula de gelatina. Estas soluciones y la preparación de encapsulación de las mismas, se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosis líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para que se mida fácilmente para la administración. De manera alternativa, se pueden preparar formulaciones orales líquidas o semi-sólidas al disolver o dispersar el compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, esteres de propilenglicol, (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores, y encapsulando estas soluciones o suspensiones encubiertas de cápsula de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen aquellas expuestas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. Re 28,819 y 4,358,603. De forma breve, estas formulaciones incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, aquellas que contienen un compuesto proporcionado en la presente, mono- o poli-alquilenglicol dialquilado, que incluyen de manera enunciativa y sin limitación 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil-éter, polietilenglicol-550-dimetil-éter, polietilenglicol-750-dimetil-éter en donde 350, 550 y 750 se refiere al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tal como hídroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , propilgalato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido álico, sorbitol, ácido fosforito, ácido tiodipropiónico y sus esteres, y ditiocarbamatos . Otras formulaciones incluyen de manera enunciativa y sin limitación, soluciones alcohólicas acuosas que incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquier solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable que tiene uno o más grupos hidroxilo, que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, propilenglicol y etanol. Los acétales incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, acétales de di (alquilo inferior) de alquil-aldehidos inferiores tal como acetaldehído-di-etil-acetal . En todas las modalidades, las formulaciones de cápsulas y tabletas se pueden revestir como se conoce por aquellos expertos en la técnica a fin de modificar o sostener la disolución del ingrediente activo. De esta manera, por ejemplo se pueden revestir con un revestimiento convencional entéricamente digerible, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato de acetato de celulosa. (b) Inyectables, soluciones y emulsiones La administración parenteral, caracterizada en general por inyección, ya sea de forma subcutánea, intramuscular o intravenosa también se contempla en la presente. Se pueden preparar inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH, estabilizadores, mej oradores de solubilidad, y otros de esos agentes, tal como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, tal que se mantenga un nivel constante de dosis, (ver, por ejemplo Patente de los Estados Unidos No. 3,710,795) también se contempla en la presente. De forma breve, un compuesto proporcionado en la presente se dispersa en una matriz interior sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado no plastificado, nylon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poli- isopreno, poli-isobutileno, poli-butadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicón, polivinetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicón, polímeros hidrófilos tal como hidrogeles de esteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno alcohol polivinilico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidroxilado, reticulado, que se circunda por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/vinilacetato, cauchos de silicón, polidimetil-siloxano, caucho de neopreno, polietilenoclorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo, con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno, y propileno, polietilen-tereftalato de ionómero, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico, y copolimero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica exterior en un paso de control de velocidad de liberación. El porcentaje del compuesto activo contenido en estas composiciones paralelas exactamente dependiente de la naturaleza especifica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles tal como polvos liofilizados, listos para ser combinados con un solvente justo antes del uso, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo justo antes del uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser ya sea acuosas, o no acuosas. Si se administran de forma intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica y solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tal como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezcla de los mismos. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringers, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Inyección de Dextrosa y Ringer Lactada. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de ajonjolí y aceite de cacahuate. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas se deben adicionar a las preparaciones parenterales envasadas en envases de múltiples dosis que incluyen fenoles o crisoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, esteres de ácido metil- y propil-p-hidroxibenzoico, timerosal cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. Los agentes isotónicos incluyen un cloruro de sodio y dextrosa. Los amortiguadores incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil-metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEENMR 80) . Un agente secuestrante o quelantes de iones metálicos incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajuste del pH.

La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de modo que una inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se conoce en la técnica. Las preparaciones parenterales de dosis unitarias se envasan en una ampolleta, un frasco o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones de administración parenteral deben ser estériles, como se conoce y práctica en la técnica. De forma ilustrativa, la infusión intravenosa o intra-arterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra modalidad es una solución acuosa o aceitosa estéril o suspensión que contiene un material activo inyectado como sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado. Los inyectables se diseñan para administración local y sistémica. Típicamente, se formula una dosis terapéuticamente efectiva para contener una concentración de al menos aproximadamente 0.1 % p/p hasta aproximadamente 90 % p/p o más, de manera preferente más de 1 % p/p del compuesto activo a los tejidos tratados. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas que se van a administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y duración del tratamiento es una función del tejido que se trata y se puede determinar de forma empírica usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de los datos de prueba in vivo o in vitro. Se debe señalar que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar con la edad del individuo que se trate. Se va a entender adicionalmente que para cualquier sujeto particular, se deben ajusfar los regímenes específicos de dosis durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son sólo de ejemplo y no se propone que limiten el alcance y práctica de las formulaciones reivindicadas . El compuesto que se va a suspender en forma micronizada u otra forma adecuada se puede derivatizar para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La fórmula de la mezcla resultante depende de varios factores que incluyen el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la condición y se puede determinar de forma empírica. (c) Polvos liofilizados De interés en la presente también son los polvos liofilizados, que se pueden reconstituir para la administración como soluciones, emulsiones u otras mezclas. También se pueden reconstituir y formular como sólidos o geles . El polvo liofilizado, estéril se prepara al disolver un compuesto proporcionado en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un solvente adecuado. El solvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o solución reconstituida, preparado del polvo. Los excipientes que se pueden usar incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, dextrosa, sorbitan, fructuosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El solvente también puede contener un amortiguador, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro amortiguador conocido por aquellos expertos en la técnica, típicamente de pH aproximadamente neutral. La filtración estéril subsiguiente de la solución seguida por liofilización bajo condiciones normales conocidas por aquellos expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. En general, la solución resultante se repartirá en frascos para liofilización. Cada frasco contendrá una dosis individual (10-1000 mg, de manera preferente 100-500 mg) o múltiples dosis del compuesto. El polvo liofilizado se puede almacenar bajo condiciones apropiadas, tal como aproximadamente 4°C a temperatura ambiente. La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para el uso en la administración parenteral. Para reconstitución, se adicionan aproximadamente 1-50 mg, de manera preferente 5-35 mg, y de manera más preferente cerca de 9-30 mg de polvo liafilizado por mL de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Esta cantidad se puede determinar de forma empírica. (d) Administración tópica La administración tópica se prepara como se describe para administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similar y se formulan como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elíxires, lociones, suspensiones, pinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigación, aerosoles, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para administración tópica. Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular como aerosoles para aplicación tópica, tal como por inhalación (ver por ejemplo Patente de los Estados Unidos Nos. 4,044,126, 4,414,209, y 4,364,923, que describen aerosoles para distribución de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma) . Estas formulaciones para administración al tracto respirador pueden estar en la fórmula de un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, sólo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En este caso, las partículas de la formulación tendrán típicamente diámetros de menos de 50 mieras, de manera preferente menos de 10 mieras. Los compuestos se pueden formular para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, o en la forma de geles, cremas y lociones y para aplicación al ojo o para aplicación intracisternal o intraespinal . La administración tópica se contempla para distribución transdérmica y también para administración a los ojos o mucosa, para terapias de inhalación. Las soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar. Estás soluciones, particularmente aquellas propuestas para uso oftálmico, se pueden formular como soluciones isotónicas al 0.01 % - 10 %, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas. (e) Composiciones para otras rutas de administración También se contemplan en la presente otras rutas de administración, tal como aplicación tópica, parches transdérmicos y administración rectal. Los parches transdérmicos, incluyendo dispositivos iotoforéticos y electroforéticos, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, estos parches se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010,715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433, y 5,860,957. Las formas de dosis farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para efecto sistémicos. Los supositorios rectales que se usan en la presente son cuerpos sólidos para introducción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activo. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en el supositorio rectal son bases o vehículos de agentes para aumentar el punto de fusión. Los ejemplos de estas bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar combinaciones de las varias bases. Los agentes para aumentar el punto de fusión de los supositorios incluyen esperma de ballena y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar ya sea por el método comprimido o por moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 gm. Las tabletas y cápsulas para administración rectal se elaboran usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y por los mismos métodos como para las formulaciones para administración oral. (f) Formulaciones Dirigidas a Objetivo Los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden formular para ser dirigidos a objetivos en un residuo particular, receptor, u otra área del cuerpo del sujeto que se trata. Son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica muchos métodos de selección de objetivo. Todos estos métodos de direción a objetivos se contemplan en la presente para el uso en las presentes composiciones. Para ejemplos no limitantes de métodos de selección de objetivos, ver, por ejemplo Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 y 5,709,874. En algunas modalidades, las suspensiones liposomales, incluyendo liposomas dirigidos al tejido, tal como liposomas dirigidos al tumor, también pueden ser adecuados como portadores farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. De forma breve, las liposomas tal como vesículas multilamelares (MLV) se pueden formar al extraer fosfatidil-colina de huevo y fosfatidilserina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Una solución de un compuesto proporcionada en la presente en solución salina amortiguada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) se adiciona y el matraz se agita hasta que se dispersa la película de lípidos. Las vesículas resultantes se lavan para remover el compuesto no encapsulado, se sedimentan por centrifugación y entonces se re-suspenden en PBS. (g) Artículos de manufactura Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables se pueden envasar como artículos de manufactura que contienen material de envasado, un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionados en la presente, que es efectivo para modular la actividad de receptores nucleares, que incluye el receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de trastornos o enfermedades mediadas por receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos, o enfermedades o trastornos en los cuales esté implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o actividad del receptor nuclear huérfanos, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para regular la actividad de receptores nucleares, incluyendo receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por receptores nucleares, incluyendo receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos, o enfermedades o trastornos en los cuales esté implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de receptor de farnesoide X y/o actividad de receptor nuclear huérfanos Los artículos de manufacturas proporcionados en la presente contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para el uso en el envasado de productos farmacéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Números 5,343,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, paquetes de ampollas, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y modo propuesto de administración y tratamiento. Se contempla una amplia disposición de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente puesto que hay una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastornos en el cual está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad de receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos como un mediador o contribuidor a los síntomas o causa.

C. Evaluación de la actividad de los compuestos Están disponibles procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos normales para la prueba de los compuestos para identificar aquellos que poseen actividades biológicas que modulan la actividad de receptores nucleares, incluyendo receptor de farnesoide X y/o receptores nucleares huérfanos. Estos ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tal como ensayos de unión, ensayos de polarización de fluorescencia, ensayos de reclutamiento de co-activadores basados en FRET (ver en general Glickman et al . , J. Biomolecular Screening, 7 No. 1 3-10 (2002)), como ensayos basados en células que incluyen el ensayo de co-transfección, el uso de quimeras de LBD-Gal 4 y ensayos de interacción proteína-proteína (ver Lehmann. et al . , J. Biol Chem . , 272(6) 3137-3140 (1997). Están comercialmente disponibles sistemas de detección de alto rendimiento (ver por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, MA) que permiten que estos ensayos corran en un modo de alto rendimiento. Estos sistemas automatizan típicamente los procedimientos completos, incluyendo todo el pipeteado de muestras y reactivos incubaciones programadas, distribución de líquidos y lecturas finales de la microplaca en detectores apropiados para el ensayo. Estos sistemas configurables proporcionan alto rendimiento y rápido inicio asi como un alto grado de flexibilidad y personalización. Los fabricantes de estos sistemas proporcionan protocolos detallados para varios sistemas de alto rendimiento. De esta manera, por ejemplo, Zymark Corp. proporciona boletines técnicos que describen sistemas de detección para detectar la modulación de trascripción génica, unión de ligandos y similares . Los ensayos que no requieren pasos de lavado o de separación de líquidos se prefieren para estos sistemas de detección de alto rendimiento e incluyen ensayos bioquímicos tal como ensayos de polarización de fluorescencia (ver, por ejemplo Owicki, J. , Biomol Screen 2000 Oct ; 5 (5) : 297) , ensayos de proximidad de escintilación (SPA) (ver por ejemplo, Carpenter et al . , Methods Mol Biol 2002; 190:31-49) y ensayos de reclutamiento de co-activadores basados en FRET resuelto en tiempo o transferencia de energía de resonancia por fluorescencia (FRET) (Mukherjee et al . , J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Jul; 81 (3) : 217-25; (Zhou et al . , Mol Endocrinol . 1998 Oct;12(10) .1594-604) . En general, estos ensayos se pueden realizar usando ya sea el receptor de longitud completa, o dominio de unión a ligando aislado (LBD) . En el caso del receptor de farnesoide X, LBD comprende los aminoácidos 244 a 472 de la secuencia de longitud completa. Si está disponible un ligando fluorescentemente marcado, los ensayos de polarización de fluorescencia proporcionan una manera para detectar la unión de los compuestos al receptor nuclear de interés al medir los cambios en la polarización de fluorescencia que se presentan como resultado del desplazamiento de una cantidad traza de ligando de marca por el compuesto. Adicionalmente, este planteamiento también se puede usar para onitorizar la asociación dependiente del ligando de un péptido de co-activador fluorescentemente marcado al receptor nuclear de interés para detectar la unión de ligando al receptor nuclear de interés. La capacidad de un compuesto para la unión a un receptor, o complejo de heterodí ero con RXR, también se puede medir en un formato de ensayo homogéneo al valorar el grado al cual el compuesto puede competir con el ligando radiomarcado con afinidad conocida para el receptor usando un ensayo de proximidad de escintilación (SPA) . En este planteamiento, la radioactividad emitida por un compuesto radiomarcado genera una señal óptica cuando se pone en proximidad cercada a un escintilante tal como una cuenta que contiene Ysi-cobre al cual se une el receptor nuclear. Si el compuesto radiomarcado se desplaza desde el receptor nuclear, disminuye la cantidad de luz emitida desde el receptor nuclear unido al escintilante, y esto se puede detectar fácilmente usando lectores normales de placas de escintilación líquida de microplaca, tal como por ejemplo el lector Wallac MicroBeta. La heterodimerización del receptor de farnesoide X con RXR también se pueden medir por transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) , o FRET resulta en tiempo, para monitorizar la capacidad de los compuestos proporcionados en la presente para unirse al receptor de farnesoide X u otros receptores nucleares . Ambos planteamientos dependen del hecho que la transferencia de energía desde una molécula donadora a una molécula aceptora sólo se presenta cuando están en proximidad cercana el donador y el aceptor. Típicamente, el LBD purificado del receptor nuclear de interés se marca con biotina entonces se mezcla con cantidades estequiométricas de estreptavidina marcada con europio (Wallac Inc.), y el LBD purificado de RXROÍ se marca con un fluoróforo adecuado tal como CY5MR. Cantidades equimolares de cada LBD modificado se mezclan conjuntamente y se dejan llegar al equilibrio durante al menos 1 ' hora antes de la adición a ya sea concentraciones variables o constantes de la muestra para la cual se va a determinar la afinidad. Después del equilibrio, la señal fluorescente resuelta en tiempo se cuantifica usando un lector de placas fluorescentes. Entonces se puede estimar la afinidad del compuesto a partir de una gráfica de fluorescencia versus concentración del compuesto adicionado. Este planteamiento también se puede aprovechar para medir la interacción dependiente del ligando de un péptido de co-activador con un receptor nuclear a fin de caracterizar la actividad agonitas o antagonista de los compuestos descritos en la presente. Típicamente, el ensayo en este caso comprende el uso de una proteína de fusión de dominio de unión a ligando (LBD) de receptor nuclear de Glutationa-S-transferasa (GST) recombinante y un péptido biotinilado sintético secuenciado derivado del dominio de interacción con el receptor de un péptido co-activador tal como el coactivador 1 de receptor esteroide (SRC-1) . Típicamente se marca GST-LBD con un quelato de europio (donador) vía un anticuerpo anti-GST marcado con europio, y el péptido co-activado se marca con aloficocianina vía un enlace estreptavidina-biotina . En la presencia de un agonista para el receptor nuclear, el péptido se recluta al GST-LBD que pone al europio y a la aloficocianina en proximidad cercana para' permitir la transferencia de energía desde el quelato de europio a la aloficocianina. En la excitación del complejo con luz a 340 nm de energía de excitación absorbida por el quelato de europio se transmite a la porción de aloficocianina que da por resultado emisión a 665 nm. Si el quelato de europio se pone en proximidad cercana a la porción de aloficocianina hay poca o ninguna transferencia de energía y la excitación del quelato de europio da por resultado la emisión a 615 nm. De esta manera, la intensidad de la luz emitida a 665 nm da una indicación de la fuerza de la interacción proteína-proteína. La actividad de un agonista de receptor nuclear se puede medir al determinar la capacidad de un compuesto para inhibir de forma competitiva (es decir, IC50) la actividad de un agonista para el receptor nuclear. Además se pueden usar exitosamente una variedad de mitologías de ensayo basadas en célula, de forma exitosa en ensayos de detección para identificar y perfilar la especificidad de los compuestos de la presente invención. Estos compuestos incluyen el ensayo de co-transfección, ensayos de trans-colocación, ensayos de complementación y el uso de tecnologías de activación génica para sobre-expresar receptores nucleares endógenos. Existen tres variantes básicas de la estrategia de ensayo de co-transfección, ensayos de co-transfección que usan receptor completo de longitud completa, ensayos de co-transfección que usan receptores nucleares quiméricos que comprenden el dominio de unión al ligando del receptor nuclear fusionado al dominio de unión a ADN heterólogo, y ensayos basados entorno al uso del sistema de ensayo de dos híbridos de mamífero. El ensayo de co-transfección básico se basa en la co-transfección en la célula de un plásmido de expresión para expresar el receptor nuclear de interés en la célula con un plásmido indicador que comprende un gen indicador cuya expresión está bajo el control de la secuencia de ADN que es capaz de interactuar con ese receptor nuclear (ver por ejemplo Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,071,773; 5,298,429, 6,416,957, WO 00/76523). El tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el receptor nuclear incrementa la actividad de trascripción de ese receptor que se refleja por un incremento en la expresión del gen indicador, que se puede medir por una variedad de procedimientos normales. Para aquellos receptores que funcionan como heterodímeros con RXR, tal como receptor de farnesoide X, el ensayo de co-transfección incluye típicamente el plásmido de expresión tanto para el receptor nuclear de interés como para RXR. Los ensayos de co-transfección típicos requieren el acceso al receptor nuclear de longitud completa y elementos de respuesta adecuados que proporcionan suficiente sensibilidad de detección y especificidad al receptor nuclear de interés. Los genes que codifican para las siguientes proteínas descritas anteriormente de longitud completa, que son adecuadas para el uso en los estudios de co-transfección y perfilado de los compuestos descritos en la presente, incluyen receptor de farnesoide X de rata (GenBank No. de Acceso NM 021745) , receptor de farnesoide X humano (GenBank No. de Acceso NM_005123) , RXRa humano (GenBank No. de Acceso NM D02957) , RXRß humano (GenBank No. de Acceso XM 042579), RXR.? humano (GenBank No. de Acceso XM_053680) , LXROÍ humano (GenBank No. de Acceso NM_005693) , LXRß humano (GenBank No. de Acceso NM_007121) , PPARa humano (GenBank No. de Acceso NM D05036) y PPARd humano (GenBank No. de Acceso NM_006238) . Los plásmidos indicadores se pueden construir usando técnicas normales de biología molecular al colocar ADNc que codifica para el gen indicador en la dirección tres con apóstrofo desde un promotor mínimo adecuado. Por ejemplo, se pueden construir plásmidos del indicador de luciferasa al colocar ADNc que codifica para luciferasa de luciérnaga inmediatamente en la dirección 3' desde el promotor de timidina-cinasa de virus de herpes (localizando los residuos de nucleótidos -105 a +51 de la secuencia de nucleótidos de timidina-cinasa) que se enlaza a su vez a varios elementos de respuesta. Se conocen, por aquellos expertos en la técnica, numerosos métodos para co-transfectar los plásmidos indicadores y de expresión y se pueden usar para el ensayo de co-transfección para introducir los plásmidos en un tipo celular adecuado. Típicamente, esta célula no expresará endógenamente receptores nucleares que interactúan con los elementos de respuesta usados en el plásmido indicador. Se conocen en la técnica numerosos sistemas de genes indicadores e incluyen, por ejemplo, fosfatasa alcalina Berger, J. , et al . (1988) Gene _66 1-10; Kain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol. 63 49-60), ß-galactosidasa (Ver, Patente de los Estados Unidos No. 5,070,012, emitida el 3 de diciembre de 1991 a Nolan et al . , y Bronstein, I., et al . , (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), cloranfenicol-acetiltransferasa (Ver Gorman et al . , Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51) , ß-glucuronidasa, peroxidasa, ß-lactamasa (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,741,657 y 5,955,604), anticuerpos catalíticos, luciferasas (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,221,623; 5,683,888; 5,674,713; 5,650,289; 5,843,746) y proteínas naturalmente fluorescentes (Tsien, R.Y. (1998) Annu. Rev. Biochem. _67 509-44) .

El uso de quimeras que comprenden el dominio de unión a ligando (LBD) del receptor nuclear de interés a un dominio de unión a ADN heterólogo (DBD) expanden la versatilidad de los ensayos basados en células al dirigir la activación del receptor nuclear en cuestión a elementos de unión a ADN definidos reconocidos por el dominio de unión a ADN definido (ver WO95/18380) . Este ensayo extiende la utilidad de los ensayos de co-transfección basados en células en casos donde no sea satisfactoria la respuesta biológica o ventana de detección usando el dominio nativo de unión a ADN. En general, la metodología es similar a la usada con el ensayo de co-transfección básico, excepto que se usa una construcción quimérica en lugar del receptor nuclear de longitud completa. Como con el receptor nuclear de longitud completa, el tratamiento de las células transfectadas con un agonista para el LBD de receptor nuclear incrementa la actividad trascripcional del dominio de unión a ADN heterólogo que se refleja por un incremento en la expresión del gen indicador como se describe anteriormente. Típicamente para estas construcciones quiméricas, los dominios de unión a ADN de los receptores nucleares definidos, o de reguladores trascripcionales derivados bacterialmente o de levadura tal como los miembros de las súper familias GAL 4 y Lex A/Umud se usan. Un tercer ensayo basado en células de utilidad para detectar compuestos de la presente invención es un ensayo de dos híbridos de mamífero que mide la capacidad del receptor nuclear de hormona para interactuar con un co-factor en la presencia de un ligando. (Ver, por ejemplo Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,667,973, 5,283,173 y 5,468,614). El planteamiento básico es crear tres construcciones de plásmido que permitan la interacción del receptor nuclear con la proteína de interacción para que se acople a una lectura trascripcional dentro de una célula viva. La primera construcción es un plásmido de expresión para expresar una proteína de fusión que contiene la proteína de interacción, o una porción de esa proteína que contiene el dominio de interacción, fusionado a un dominio de unión a ADN de GAL4. El segundo plásmido de expresión comprende ADN que codifica para el receptor nuclear de interés fusionado a un dominio de activación de trascripción fuerte tal como VP16 y la tercera construcción comprende el plásmido indicador que comprende un gen indicador con un promotor mínimo y secuencias de activación en la dirección 5' de GAL4. Una vez que se introducen los tres plásmidos en una célula, el dominio de unión a ADN de GAL4 codificado en la primera construcción permite la unión específica de la proteína de fusión a los sitios de GAL4 en la dirección 5 ' de un promotor mínimo. Sin embargo, debido a que el dominio de unión a ADN de GAL4 no tiene típicamente propiedades de activación trascripcional fuerte en aislamiento, se presenta sólo a un bajo nivel de expresión del gen indicador. En la presencia de un ligando, la proteína de fusión de receptor nuclear-VP16 puede unirse a la proteína de fusión de proteína de interacción a GAL4 que pone en proximidad cercana el activador trascripcional fuerte VP16 a los sitios de unión a GAL4 y la región promotora mínima del gen indicador. Esta interacción mejora significativamente la trascripción del gen indicador, que se puede medir para los varios genes indicadores como se describe anteriormente. La trascripción del gen indicador de esta manera se acciona por la interacción de la proteína interactuante y el receptor nuclear de interés de una manera dependiente de ligando. Cualquier compuesto que sea un candidato para la activación del receptor de farnesoide X se puede probar por estos métodos. En general, se prueban compuestos a varias concentraciones diferentes para optimizar los cambios que la activación del receptor detectará y reconocerá si está presente. Típicamente, se realizan ensayos en triplicado y varían dentro de un error experimental por menos de 15 %. Cada experimento se repite típicamente tres o más veces con resultados similares. La actividad del gen indicador se puede normalizar conveniente al control interno y los datos graficados como activación en veces con relación a células no tratadas. Se puede incluir un compuesto de control positivo (agonista) junto con DMSO como controles altos y bajos para normalización de los datos del ensayo. De manera similar, se puede medir la actividad de antagonista al determinar la capacidad de un compuesto para inhibir competitivamente la actividad de un agonista. Adicionalmente, los compuestos y composiciones se pueden evaluar para su capacidad para incrementar o disminuir la expresión de genes que se conoce que se modulan por el receptor de farnesoide X y otros receptores nucleares in vivo, usando transferencia Northern RT-PCR o análisis de micro-arreglos de oligonucleótidos para analizar los niveles de ARN. Se puede usar análisis de transferencia Western para medir la expresión de proteínas codificadas por los genes objetivos del receptor de farnesoide X. Los genes que se conoce que se pueden regular por el receptor de farnesoide X que incluyen colesterol-7- -hidroxilasa (CYP7A1) , la enzima limitadora de la velocidad en la conversión de colesterol a ácidos biliares, el compañero -1 de heterodímero pequeño (SHP-1) , la bomba de exportación de sales biliares (BSEP, ABCB11) , proteína de exportación de ácido biliares canaliculares, polipéptido de co-transporte de taurocolato de sodio (NTCP, SLC10A1) y proteína de unión a ácido biliar intestinal (I-BABP) . Los modelos animales establecidos existen para varias enfermedades de pertinencia directa a los compuestos reivindicados y éstos se pueden usar para perfilar y caracterizar adicionalmente los compuestos reivindicados. Estos sistemas de modelo incluyen dislipidemia diabética usando ratas Zucker (fa/fa) o ratones (db/db) , hiperlipidemia espontánea usando ratones deficientes en apoliproteína E (ApoE- -) , hiperlipidemia inducida por dieta, usando ratones deficientes en el receptor de lipoproteina de baja densidad (LDR-/-) y aterosclerosis usando los ratones Apo E(- -) y LDL (- -) alimentados con dieta western, (21 % de grasa, 0.05 % de colesterol) . Adicionalmente, se pueden usar modelos de animales de LXR o receptor de farnesoide X (por ejemplo, ratones con supresión) para evaluar adicionalmente los presentes compuestos y composiciones in vivo {ver por ejemplo Sinal, et al . , Cell, 102: 731-744 (2000), Peet, et al . , Cell, 93:693-704 (1998) ) .

D. Métodos de uso de los compuestos y composiciones Los métodos de uso de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente también se proporcionan. Los métodos comprenden usos tanto in vitro como in vivo de los compuestos y composiciones para alterar la actividad de los receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos, y para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos que se modulan por la actividad de receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o receptor nuclear huérfanos o en el cual está implicada la actividad de receptores nucleares, incluyendo el receptor de farnesoíde X y/o receptor nuclear huérfanos. Estos compuestos o composiciones exhibirán típicamente actividad agonista del receptor de farnesoide X, agonista parcial, antagonista parcial o antagonista, en uno de los ensayos in vitro descritos en la presente. Se proporcionan métodos para alterar la actividad de los receptores nucleares, incluyendo la actividad del receptor de farnesoide X y/o la actividad del receptor nuclear huérfanos, poner en contacto el receptor con uno o más compuestos o composiciones proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para reducir los niveles en plasma de colesterol y para modular directa o indirectamente el metabolismo del colesterol, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicadas, proporcionadas en la presente. Se proporcionan en la presente métodos para reducir la absorción de colesterol de la dieta (ver por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. 00/40965) usando los compuestos y composiciones. También se proporcionan métodos para incrementar la expresión de Cásete de Unión a ATP (ABCAl) , incrementando de este modo el transporte invertido de colesterol en células de mamífero usando los compuestos y composiciones reivindicadas (ver por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/78972. Se proporcionan métodos para reducir los niveles en plasma de triglicéridos y para modular directa o indirectamente el metabolismo de los triglicéridos, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicadas proporcionadas en la presente. Se proporcionan métodos para reducir los niveles de ácidos biliares y para modular directa o indirectamente el metabolismo de los ácidos biliares, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción, excreción, o tamaño de mezcla de ácidos biliares o composición a través de la administración de los compuestos y composiciones reivindicadas proporcionadas en la presente. Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que afecta los niveles de colesterol, triglicéridos o ácidos biliares, o cualquier combinación de los mismos, usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Se proporcionan métodos para el tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de, así como para tratar las complicaciones de, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y lipodistrofia . El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia puede aparece en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, es decir, un nivel elevado de colesterol LDL (120 mg/dL y por arriba) ; (2) hipertrigliceridemia, es decir, un nivel elevado de triglicéridos; (150 mg/dL) y por arriba) y (3) hiperlipidemia combinada, es decir, una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia . El término "dislipidemia" se refiere a niveles anormales de lipoproteínas en plasma sanguíneo incluyendo niveles deprimidos y/o elevados de lipoproteínas (por ejemplo niveles elevados de Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) , Lipoproteína de Muy Baja Densidad (VLDL) y niv les deprimidos de Lipoproteína de Alta Densidad (HDL) (menos de 40 mg/dL) . También se proporcionan métodos para _ el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas . La aterosclerosis es el proceso en el cual se acumulan en el forro interior de una arteria depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias. Esta acumulación se llama placa. Inicialmente afecta a las arterias de mediano y gran tamaño. Algún endurecimiento de las arterias se presenta frecuentemente cuando la persona se vuelve más vieja. Las placas pueden crecer suficientemente grandes para reducir de manera significativa el flujo sanguíneo a través de una arteria. Sin embargo, también puede presentarse daño significativo al cuerpo cuando las paredes de la arteria llegan a ser frágiles y se rompen. Las placas ateroscleróticas que se rompen pueden provocar que se formen coágulos sanguíneos que pueden bloquear el flujo sanguíneo o romperse y viajar a otra parte del cuerpo. Si ya sea sucede y el coágulo sanguíneo bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el corazón, puede provocar un ataque cardiaco. Si el coágulo sanguíneo bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el cerebro, puede provocar un ataque. Y si el suministro de sangre a los brazos o piernas se reduce, puede provocar dificultad al caminar y eventualmente gangrena. Por consiguiente, la aterosclerosis abarca una variedad de enfermedades vasculares y condiciones que surgen como resultado de la modalidad de enfermedad primaria. Las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas se pueden reconocer y entender por los facultativos que practican en los campos pertinentes de medicina e incluyen la siguiente: restenosis después de procedimientos de re-vascularización, enfermedad cardiaca coronaria (también conocida como enfermedad cardiaca de las arterias coronarias o enfermedad cardiaca isquémica) , enfermedad cerebrovascular que incluye ataque isquémico, demencia multi-infarto, y enfermedad de vasos periféricos, incluyendo disfunción eréctil. Se puede administrar un compuesto o composición de la presente invención para reducir o prevenir el riesgo de ocurrencia, o recurrencia donde existe el potencial, de evento de enfermedad cardiaca coronaria, o evento cerebrovascular, y/o claudicación intermitente. Los eventos de enfermedad cardiaca coronaria se propone que incluyan muerte por enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio y procedimientos de revascularización coronaria. Los eventos cerebrovasculares se propone que incluyan ataque isquémico o hemorrágico (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos momentáneos. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de los vasos periféricos . El término "evento de enfermedad aterosclerótica" como se usa en la presente se propone que abarque eventos de enfermedad cardiaca coronaria, eventos cerebrovasculares, y claudicación intermitente. Se propone que la persona quien ha experimentado anteriormente uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica no fatales son aquellos de quienes existe el potencial para la recurrencia de este evento. Adicionalmente, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsiguiente ocurrencia de un evento de enfermedad aterosclerótica que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de este evento. El paciente puede tener ya enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración, o puede estar en riesgo de desarrollarla. Los factores de riesgo para desarrollar eventos de enfermedad aterosclerótica incluyen edad incrementada (65 años y más) , sexo masculino, una historia familiar de eventos de enfermedad aterosclerótica, alto colesterol sanguíneo (especialmente LDL o colesterol "malo" de más de 100 mg/dL) , fumar cigarrillos y exposición a humo de tabaco, alta presión sanguínea, diabetes mellitus, obesidad e inactividad física. En otro aspecto, el método de esta invención también sirve para remover colesterol de depósitos de tejido tal como placas ateroscleróticas o xantomas en un paciente con manifestación de enfermedad aterosclerótica por signos clínicos tal como angina, claudicación, sonidos anormales, uno que ha sufrido un infarto al miocardio o ataque isquémico momentáneo, o uno que se le haya diagnosticado por angiografía, monografía o MRI .

También se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más de los síntomas de diabetes mellitus, así como el tratamiento de las complicaciones de diabetes mellitus (ver por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/082917) usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. La diabetes mellitus, comúnmente llamada diabetes, se refiere a una enfermedad o condición que se caracteriza en general por defectos metabólicos en la producción y utilización de glucosa que da por resultado la falla en mantener niveles sanguíneos apropiados de azúcar en el cuerpo (ver por ejemplo, LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.

U.S.A. 1996) ) . En el caso diabetes del tipo 2, la enfermedad se caracteriza por resistencia a insulina, en la cual la insulina pierde su capacidad para ejercer sus efectos biológicos a través de un amplio intervalo de concentraciones. Esta resistencia a la sensibilidad a insulina da por resultado activación insuficiente de insulina de la ingestión de glucosa, oxidación y almacenamiento en músculos y la inadecuada represión por insulina de lipólisis en tejido adiposo y de la producción de glucosa y secreción en el hígado (ver, por ejemplo Reaven, G. M. , J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 y Flier, J. Ann Rev.

Med. (1983) 34:145-60). La condición resultante es glucosa sanguínea elevada, que se llama "hiperglucemia" . La hiperglucemia no controlada se asocia con mortalidad incrementada y prematura debido a un riesgo incrementado en enfermedades microvasculares y macrovasculares, que incluyen retinopatía (el daño o pérdida de visión debido a daño de los vasos sanguíneos en los ojos); neuropatía (daño a nervios y problemas en pies debido al daño a los vasos sanguíneos al sistema nervioso) ; y nefropatía (enfermedad de riñon debido a daño en los vasos sanguíneos en los ríñones), hipertensión, enfermedad cerebrovascular y enfermedad cardiaca coronaria.

Por lo tanto, el control de la homeostasis de glucosa es un planteamiento importante para el tratamiento de la diabetes. También se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más de los síntomas de insensibilidad o resistencia a insulina así como el tratamiento de las complicaciones de la insensibilidad o resistencia a insulina (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/82917) usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. También se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más de los síntomas de hiperglucemia asi como el tratamiento de las complicaciones de hiperglucemia (ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/82917) usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente. Se ha hecho hipótesis que la resistencia a insulina unifica la agrupación de hipertensión, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemía, niveles incrementados de triglicéridos y colesterol HDL disminuido, y obesidad central y general. La asociación de resistencia a insulina con intolerancia a glucosa, un incremento en triglicéridos en plasma y una disminución en las concentraciones de colesterol de lipoproteína de alta densidad, hipertensión, hiperuricemia, partículas de lipoproteína de baja densidad más densas más pequeñas, y mayores niveles en circulación del inhibidor-1 del activador de plasminógeno, se han referido como "Síndrome X" (ver, por ejemplo Reaven, G. M. , Physiol. Rev. (1995) 75:473-486). Por consiguiente, se proporcionan métodos de tratamiento, prevención, o mejora de cualquier trastorno asociado con diabetes, hiperglucemia o resistencia a insulina incluyendo la agrupación de los estados de enfermedad, condiciones o trastornos que constituyen el "Síndrome X". Adicionalmente, la presente invención también proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de hiperglucemia, resistencia a insulina o desarrollo de diabetes en un paciente, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención a un paciente en riesgo de este evento. El paciente puede estar ya obeso, (BMI de 30.0 o mayor), sobrepeso (BMI de 25.0 a 30.0) o poseer otros factores de riesgo para desarrollar diabetes incluyendo la edad, historia familiar e inactividad física. Se proporcionan en la presente" adicionalmente métodos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de colestasis, así como para el tratamiento de las complicaciones de colestasis al administrar un compuesto o composición proporcionada en la presente. Típicamente la colestasis se provoca por factores dentro del hígado (intrahepático) o fuera del hígado (extrahepático) y conduce a la acumulación de sales biliares, bilirrubina de pigmento biliar, y lípidos en la corriente sanguínea en lugar de ser eliminados normalmente. La colestasis intrahepática se caracteriza por bloqueo extendido de pequeños conductos o por trastornos, tal como hepatitis, que dañan la capacidad del cuerpo para eliminar la bilis. La colestasis intrahepática también se puede provocar por enfermedad hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, cáncer que se ha propagado (metastasizado) de otra parte del cuerpo, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, cólico biliar y colecistitis aguda. También puede presentarse como una complicación de cirugía, lesión seria, fibrosis cística, infección, o alimentación intravenosa o ser inducida por fármaco. La colestasis también puede presentarse como una complicación de la preñez y se desarrollar frecuentemente durante el segundo y tercer trimestres . La colestasis extrahepática frecuentemente es más provocada por coledocolitiasis (Piedras de Conducto Biliar) , estructuras biliares benignas (estrechamiento no canceroso del conducto común) , colangiocarcinoma (carcinoma ductal) , y carcinoma pancreático. Colestasis .extrahepático puede presentarse como un efecto lateral de muchas medicaciones. Por consiguiente, se pueden proporcionar compuestos o composiciones proporcionados en la presente para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática, incluyendo sin limitación, artesia biliar, colestasis obstétrica, colestasis neonatal, colestasis inducida por fármacos, colestasis que surge de infección por la Hepatitis C, enfermedad hepática colestática crónica tal como cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC) . Adicionalmente se proporcionan por esta invención métodos para tratar obesidad, así como tratar las complicaciones de la obesidad, al administrar un compuesto o composición de la presente invención. Los términos "obeso" y "obesidad" se refieren, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, a un índice de Masa Corporal (BMI, por sus siglas en inglés), en más de 27.8 kg/m2 para hombres y 27.3 kg/m2 para mujeres (BMI es igual a peso (kg) /altura (m2) . La obesidad está enlazada a una variedad de condiciones médicas incluyendo diabetes y un evento de enfermedad aterosclerótica (ver, por ejemplo Barrett-Conner, E., Epidemol . Rev. (1989) 11: 172-181; y Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551). Por consiguiente, los compuestos reivindicadas o las composiciones reivindicadas que se pueden usar para tratar obesidad o sus complicaciones, y se pueden identificar, formular y administrar como se describe anteriormente en la presente.

E. Terapia de Combinación También se contempla en la presente la terapia de combinación usando uno o más compuestos o composiciones proporcionadas en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con uno o más de los siguientes: agentes anti-hiperlipidémicos, agentes de aumento de HDL en plasma, agentes anti-hipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol (tal como inhibidores de HMG CoA-reductasa, tal como lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina) , acil-coenzima A: inhibidores de colesterol-aciltransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tal como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol) ) , inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitaminas antioxidantes, ß-bloqueadores, agentes antidiabetes, antagonistas de angiotencina II, inhibidores de la enzima de conversión de angiotencina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor de fibrinógeno, LXR o ß-agonistas, antagonistas o agonistas parciales, aspirina o derivados de ácido fíbrico. El compuesto o composición proporcionados en la presente, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra de forma simultánea con, antes o después de la administración de uno o más de los agentes anteriores. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado en la presente y uno o más de los agentes anteriores. La terapia de combinación incluye administración de una formulación individual de dosis farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de la presente invención y cada agente activo en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un agonista de receptor de farnesoide X, agonista parcial, antagonista parcial, o antagonista de la presente invención y un inhibidor de HMG-CoA-reductasa se pueden administrar al paciente junto con una composición individual de dosis oral tal como una tableta o cápsula, o cada agente se administra en formulaciones separadas de dosis oral. Donde se usan formulaciones separadas de dosis, los compuestos descritos en la presente y uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, de forma concurrente, o en tiempos separados por etapas, es decir, de manera secuencial; la terapia de combinación se entiende que incluye todos estos regimenes . Un ejemplo de terapia de combinación que modula, o previene el comienzo de los síntomas, o complicaciones asociadas de aterosclerosis, se administra con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente de aumento de HDL en plasma; un agente anti-hipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de hidroximetilglutaril (HMG) -CoA-reductasa (también referido como estatinas, tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina) , un inhibidor de HMC-CoA~sintasa, un inhibidor de escualeno-epoxidasa, o un inhibidor de escualeno-sintetasa (también conocido como inhibidor de escualeno-sintasa) ; un inhibidor de acil-co-enzima A-colesterol-aciltransferasa (ACAT) , tal como melinamida; probucol, ácido nicotínico y sales de los mismos y niacínamida; un inhibidor de absorción de colesterol tal como ß-sitosterol; una resina de intercambio aniónico, secuestrante de ácidos biliares, tal como colestiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; un inductor de receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad), fibratos, tal como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrizol; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como sal de HCL; vitamina Bi2 (también conocida como cianocobalamina) ; vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra) ; vitaminas antioxidantes, tal como vitamina C y E y beta-caroteno; un beta-bloqueador; LXR o ß-agonistas, antagonistas, o agonistas parciales, un antagonista de angiotensina II; un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina; un inhibidor de la agregación de plaquetas, tal como antagonistas del receptor de fibrinógeno (es decir, antagonistas de receptor de fibrinógeno de' glicoproteínas Ilb/IIIa) y aspirina. ün compuesto o composición de la presente invención se administra de manera preferente con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de HMG-CoA-reductasa. El término inhibidor de HMG-CoA-reductasa se propone que incluya todas las sales, esteres, ácidos libres y formas de lactona farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA-reductasa y por lo tanto se incluye dentro del alcance de esta invención el uso de estas sales, esteres, ácidos libres y formas de lactona. Se pueden identificar fácilmente otros inhibidores de HMG-CoA-reductasa al usar ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ensayos adecuados se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,231,938 y WO 84/02131. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA-reductasa adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, lovastatina (MEVACORMR) ver, Patente de los Estados Unidos No. 4,231,938); simvastatina (ZOCORR; ver Patente de los Estados Unidos No. 4,444,784); pravastatina sódica (PRAVACHOLMR; ver, Patente de los Estados Unidos No. 4,346,227); fluvastatina sódica (LESCOLMR; ver Patente de los Estados Unidos No. 5,354,772); atorvastatina calcica (LIPITORMR; ver Patente de los Estados Unidos No. 5,273,995) y rivastatina (también conocida como cerivastatina; ver, Patente de los Estados Unidos No. 5,177,080). Las formas estructurales de estos inhibidores y otros adicionales de HMG-CoA-reductasa que se pueden usar en los métodos de la presente invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) . En una modalidad, el inhibidor de HMG-CoA-reductasa se selecciona a partir de lovastatina y simvastatina.

La información de dosis de los inhibidores «de HMG- CoA-reductasa es bien conocida en la técnica, puesto que se comercializan en los Estados Unidos varios inhibidores de HMG-CoA-reductasa. En particular, las cantidades de dosis diaria del inhibidor de HMG-CoA-reductasa pueden ser las mismas o similares a aquellas cantidades que se emplean para tratamiento anti-hipercolesterémico y que se describen en la Physicians r Desk Reference (PDR) . Ver, por ejemplo the 50th Ed. of the PDR, 1996 (Medical Economics Co) ; en particular ver la página 216 del encabezado "Hipolipidémicos", sub-encabezado "inhibidores de HMG-CoA-reductasa", y las páginas de referencia citadas en el mismo. De manera preferente, la cantidad de dosis oral de inhibidor de HMG-CoA-reductasa es de aproximadamente 1 a 200 mg/día y de manera más preferente, de aproximadamente 5 a 160 mg/día. Sin embargo, las cantidades de dosis varían dependiendo de la potencia del inhibidor de HMG-CoA-reductasa específico usado así como otros factores como se señala anteriormente. Un inhibidor de HMG-CoA que tiene una potencia suficientemente grande se puede dar en dosis diarias de sub-miligramos . Como ejemplos, la cantidad de dosis diaria para simvastatina se puede seleccionar de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, y 160 mg para lovastatina, 10 mg, 20 mg, 40 mg, y 80 mg, para fluvastatina sódica, 20 mg, 40 mg, y 80 mg, y para pravastatina sódica, 10 mg, 20 mg, y 40 mg. La cantidad de dosis diaria para atorvastatina calcica puede estar en el intervalo de 1 mg a 160 mg y de manera más particular de 5 mg a 80 mg. La administración oral puede estar en una dosis individual o dividida de dos, tres o cuatro veces diariamente, aunque se prefiere una dosis diaria individual del inhibidor de HMG-CoA-reductasa. Los pacientes diabéticos probablemente van a sufrir de desarrollo prematuro de eventos de enfermedad aterosclerótica y proporción incrementada de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas. La hiperlipidemia y dislipidemia son factores precipitantes importantes para estas enfermedades. Ver, por ejemplo Wilson, J. et al., (ed. ) , Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998). La dislipidemia se caracteriza por niveles anormales de lipoproteínas en plasma sanguíneo (por ejemplo, niveles elevados de LDL, VLDL y niveles deprimidos de HDL) , y se ha mostrado que es uno de los contribuidores principales a la incidencia incrementada de eventos coronarios y muertes entre sujetos diabéticos (ver, por ejemplo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061- 1079) . Los estudios epidemiológicos puesto que han confirmado la asociación y han mostrado un incremento de varias veces en muertes coronarias entre sujetos diabéticos en comparación a sujetos no diabéticos (ver por ejemplo Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294- 315) . Los métodos de la presente invención se pueden usar de forma efectiva en la combinación de uno o más agentes anti-diabetes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada (ver, por ejemplo Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; y DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4) . Varios estudios han investigado los beneficios de las terapias de combinación con agentes orales (ver, por ejemplo Mahler, R. , J. Clin. Endocrinol . Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W. , (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY And METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St . Louis, Mo . 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82 (12A) : 3U-17U) . Estos estudios indican que la modulación de hiperlipidemia asociada con diabetes puede mejorar adicionalmente el resultado de tratamiento de diabéticos.

Por consiguiente, otra terapia de combinación reivindicada en la presente es adecuada para tratar diabetes y sus síntomas relacionados, complicaciones y trastornos, e incluye la co-administración de los compuestos o composiciones proporcionados en la presente con por ejemplo sulfonilureas (tal como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida) , biguanidas (tal como metformina) , tiazolidinadionas (tal como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) ; y sensibilidades a insulina relacionados, tal como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARß, y PPARy; LXRa o ß-agonistas, antagonistas y agonistas parciales, deshidroepiandrosterona (también referida como DHEA o éster de sulfato conjugado DHEA-S0 ) ; anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidores de a-glucosidasa (tal como acarbosa, miglitol y voglibosa) , pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina) , otros secretagogos de insulina (tal como repaglinida, gliquidona y nateglinida) , insulina, así como los agentes activos analizados anteriormente para tratar aterosclerosis . Otro ejemplo de terapia de combinación reivindicada en la presente es la co-administración de los compuestos administrados o composiciones proporcionadas en la presente con los compuestos o composiciones para tratar obesidad o trastornos relacionados a la obesidad, en donde los compuestos reivindicados se pueden usar de forma efectiva en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del ß3-adrenoceptor; sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal (tal como orlistat) , LXRa o ß-agonistas, antagonistas y agonistas parciales y leptinas . Otros agentes usados en el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados a obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, receptores de dopamina D2, hormona, de estimulación de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma-amino-butírico (GABA) . Otro ejemplo de una terapia de combinación reivindicada es la co-administración del compuesto o composición reivindicada proporcionadas en la presente con compuestos o composiciones para tratar colestasis y sus síntomas relacionados, complicaciones y trastornos. Estos compuestos co-administrados incluyen, por ejemplo, Actigall (ácido Ursodesoxicólico-UDCA) , corticosteroides, agentes anti-infectivos (Rifampina, Rifadina, Rimactano) , agentes anti-virales, Vitamina D, Vitamina A, fenobarbital, colestiramina, luz UV, antihistaminas, antagonistas del receptor opiato oral y bifosfatos, para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de colestasis intrahepática o extrahepática. También se conoce en la técnica la información de dosis para estos agentes.

F. Modalidades Preferidas En una modalidad preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en la Breve Descripción de la Invención, en donde: a) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -(J)R10, -R21-0C(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC ( J) R10; ó R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; b) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de el grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC ( J) R10-R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC(J)R10; o R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo; o c) R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo; y R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC (J) R10; d) R4 es hidrógeno o halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC (J) R10 : y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, - C(J)R10, -R21-OC(J)R10, R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC ( J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; e) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC ( J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC(J)R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o halo; y R7 se selecciona de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 y R21-SC ( J) R10; f) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-0C (J) R10, R21-N(R25)C(J)R10 y -R2I-SC(J)R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 y -R21-SC ( J) R10; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R1-3, R8-26 y R32-34 son co o se definen en la Breve Descripción de la Invención. En otra modalidad preferida, R4, R5, R6 y R7 no pueden ser todos, hidrógeno. En otra modalidad preferida, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 y R5 son hidrógeno, y R6 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC (J) R10; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-0C(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 ó -R21-SC (J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcíonalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-0C (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC(J)R10; y R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC ( J) R10; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde R4, R5, R6 y R7 se seleccionan de g) y h) a continuación: g) R4 y R5 son hidrógeno, y R6 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC(J)R10; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC ( J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un y heteroaralquilideno opcionalmente sustituido. h) R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R10, -R21-C(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10 o -R21-SC (J) R10; R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R5)C(J)R10 o -R21-SC (J) R10; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 son hidrógeno; R8a, R8b, R8c y F8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, pseudohalo, ciano, azido, amidino, guanidino, alquilo opcionalmente sustituido alquenilo, opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR22, -R21-SR22, -R21 N(R23) (R24), -R21-C(J)R22, -R21-C(J)OR22, -R21-C (J) SR22, -R21-C(J)N(R23) (R24)' R21-N(R25)S(0)2R26 y R21-S (0) 2N (R23) (R24) ; R21 es un alquileno o un enlace directo; cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido -R21-OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33) (R34) , -R21-C (J) R32, -R21-C ( J) OR32, -R21-C(J)SR32, y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; y R23 y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21- OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33) (R34) , -R21-C (J) R32, -R21-C (J) OR32, - R21-C(J)SR32, y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

G. Preparación de los Compuestos de la Invención Los materiales de inicio en los ejemplos de síntesis proporcionados en la presente -están ya sea disponibles de fuentes comerciales o via procedimientos de literatura (por ejemplo, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms , and Structure, (1992) 4th Ed. ; Wiley Interscience, New York) . Todos los compuestos comercialmente disponibles se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. Se usó CDC13 (99.8 % D, Cambridge Isotope Laboratories) en todos los experimentos como se indica. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (XH) (RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz NMR. Se tabularon dos picos significativos e incluyen típicamente: número de protones, y multiplicidad (s, singlete, d, doblete, t, triplete, q, cuartete; m, multiplete, br s, singlete amplio) , Se reportan los desplazamientos químicos como partes por millón (d) con relación a tetrametilsilano. Los espectros de masa de baja resolución (MS) se obtuvieron como espectros de masa de ionización por electrorrociado (ESI) , que se registraron en un instrumento Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS usando condiciones de fase invertida (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.05 %) . Se realizó la cromatografía instantánea usando Gel de Sílice 60 Merck (malla 230-400) siguiendo el protocolo normal (Still et al . (1978) J. Org. Chem . 43:2923). Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las formular representadas son permisibles si estas contribuciones dan por resultado compuestos estables bajo condiciones normales. También se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en el proceso descrito más adelante, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores adecuados. Estos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilosililo o trimetilsililo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluye t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R (donde R es alquilo, arilo o aralquilo), p- metoxibencilo, trifilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo, aril o aralquil-esteres . Los grupos protectores se pueden adicionar o remover de acuerdo con técnicas normales, que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y como se describe en la presente. El uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience. En los siguientes Esquemas de Reacción, a menos que se señale de otro modo, los varios sustituyentes R1-26, y R32-34 son como se definen anteriormente en la Breve Descripción de la Invención, X es halo e Y es O, N o S, y A s S, O o NH. Los grupos R8 en los siguientes Esquemas de Reacción también corresponden a los grupos R8 en la Breve Descripción de la Invención que se designa más específicamente como R8a, R8b, R8c y R8d. Un experto en la técnica puede averiguar fácilmente que elecciones para cada sustituyente son posibles para las condiciones de reacción de cada esquema de reacción. Además, los sustituyentes se seleccionan de componentes como se indica en la especificación hasta ahora en la presente, y se pueden unir a materiales de inicio, compuestos intermedios y/o productos finales de acuerdo a los Esquemas de Reacción conocidos por aquellos expertos en la técnica.

También se apreciará que pueden existir muchos de los productos como uno o más isómeros, es decir isómeros E/Z, enantiómeros y/o diastereómeros. El Esquema 1 de Reacción a continuación representa las síntesis de los compuestos de la fórmula (I) . En general, se condensan heteroar-3-ll-2-etilaminas (1) con halocetonas (2) (o haloaldehidos) y se someten a rearreglo subsiguiente para dar azepinas (3), que entonces pueden reaccionar con electrófilos para dar los productos (4) de la fórmula I. En particular las heteroar-3-il-2-etilaminas 1 (R4-R8 como antes) consiste de triptaminas opcionalmente sustituidas (A = NH) , benzofuran-3-ilo (A = O) y benzo [b] tiofeno-3-il-2-etilaminas (A = S) . Por ejemplo, una halocetona 2 puede ser cloro- o bromo-piruvato (R1 = C02R y R2 = H) y los electrófilos, pueden ser cloruros de acilo o sulfonilo, cloroformiatos, isocianatos o isotiocianatos (R3 = COR, S02R, C02R, CONRR* y CSNRR' , respectivamente) .

Esquema 1 de Reacción Muchas halocetonas 2 (por ejemplo R1 y R2 = alquilo o arilo) están comercialmente disponibles y se pueden preparar fácilmente vía procedimientos comunes de literatura. Además, como se representa en el Esquema 2 de Reacción más adelante, varios 3-halopirubatos (6, R2 = H) se pueden preparar por esterificación de los alcoholes correspondientes (R1OH) con cloruro de 3-halopiruvíco (5) (Teague, et al , Bioorg. & Med. Chem . Lett . 1995, 5, 2341-2346) .

Esquema 2 de Reacción j? MeOCHCI2 j? R14OH jj X^^C02H *" X^ COCI *" X^^C02R14 X = C! o Br 5 6 Como se representa en el Esquema 3 de Reacción más adelante, se pueden sintetizar 3-halopiruvatos superiores 6b (por ejemplo R2 = alquilo) via dominación oxidativa de a-hidroxiésteres (7) (Heterocycles 1991, 32, 693) . En tanto que el sustituyente R2 no de hidrógeno se puede incorporar en los productos finales de acetina de la Fórmula I (por ejemplo 4), los siguientes Esquemas de Reacción caracterizaran ejemplos que se han simplificado por omisión de R2.

Esquema 3 de Reacción 6b Algunas triptaminas sustituidas (11, A = NH) están comercialmente disponibles, aunque muchas se pueden preparar a partir de índoles (8, A = NH) como se representa en el Esquema 4 de Reacción más adelante. Por ejemplo, los Índoles se pueden formilar para dar los aldehidos (9, A = NH) (Mor et al . J. Med. Chem. 1998, 41, 3831-3844) . Estos 3-formilindoles 9 pueden someterse a reacción de Henry (Rosini Comp. Org. Syn. 1991, 2, 321-340) con 1-nitroalcanos para dar nitroalquenos (10, A = NH) , que se pueden reducir (es decir, hidrogenación catalítica o hidróxido de aluminio y litio) y entonces se tratan con HCl para producir clorhidratos de triptamina 11. Igualmente, se pueden sintetizar otras heteroar-3-il-2-etilaminas sustituidas 11 (A = O ó S) a partir de su heterociclo 8 correspondiente, es decir, benzofuranos y benzotiofenos. También se pueden preparar una variedad de Índoles vía síntesis de índoles Fischer (Smith & March, March ' s Advanced Organic Chemistry, 5a1 Ed., John Wiley and Sons:NY, 2001, ppl453-24) .

Esquema 4 de Reacción 11 Como se representa en el Esquema 5 de Reacción más adelante, también se pueden preparar otras triptaminas sustituidas (16) . La protección de 3-indolilacetonitrilos (14), por ejemplo con Boc ( ter-butoxicarbonilo) seguido por mono- o di-alquilación, y entonces desprotección puede producir 3-indolilacetonitrilos sustituidos (15) . La reducción de 15, por ejemplo hidruro de aluminio y litio, seguido por tratamiento con HCl da clorhidratos de triptamina 16. De esta manera, por ejemplo, se pueden preparar especies 15 de monoalquilo (por ejemplo, R2 = H, R6) por adición de un 1 equivalente de haluro de alquilo. Se pueden preparar especies de Gem-dialquilo 15 (R = R6 = R7) a partir 2 equivalentes de haluro de alquilo y se pueden preparar especies de hetero-dialquilo 15 (R2 = R6, R7) en la adición secuencial de 1 equivalente cada uno de dos haluros de alquilo. Los compuestos intermedios 14 se pueden preparar fácilmente de graminas (13) , que ya sea están comercialmente disponibles o se sintetizan a partir de Índoles (12) (Brown y Carrison, J. Chem . Chem . Soc. 1955, 77, 3839-3842) . En general, se pueden tratar las graminas (13) con yoduro de metilo para formar una sal de amonio cuaternario, que se puede desplazar con cianuro para dar 3-indolilacetonitrilos 14. Se pueden preparar benzofur-3-ilo y benzo [b] tiofeno-3-il-etilaminas 7 (A = O y S) usando métodos similares, en los cuales no se requieren pasos de protección y desprotección.

Esquema 5 de Reacción 3) TFA 15 16 También se puede lograr la preparación de análogos espirocíclicos (18) de triptamina como se representa en el Esquema 6 de Reacción más adelante. Por ejemplo, se puede proteger el compuesto intermedio 14 con bromuros de bencilo seguidos por acilación con un dihaluro de alquilo, por ejemplo, 1, 4-dibromobutano, para dar el compuesto intermedio correspondiente (17, n = 2) . Subsiguientemente, se puede reducir 17, desproteger (por ejemplo con metal de sodio en amoniaco líquido) y tratar con HCl para producir el clorhidrato de 18 de triptamina espiro-sustituido .

Como se representa en el Esquema 7 de reacción más adelante, también se pueden preparar triptaminas sustituidas (21, A = NH) por condensación de 3-indolilacetonitrilo (19, A = NH) con un aldehido para dar acrilonitrilos (20, A = NH) . La reducción subsiguiente, como por ejemplo niquel Raney, y el tratamiento con HCl pueden producir clorhidratos de triptamina 21. También se pueden preparar usando métodos similares benzofuranil-3-ilo y benzo [b] tiofeno-3-il etilaminas 21 (A = O y S) . Esquema 7 de Reacción 19 20 21 Como se representa en el Esquema 8 de reacción más adelante, el anillo de azepina encontrado en los compuestos de la Fórmula I (por ejemplo 23) se puede lograr por una reacción de Pictet-Spengler y un rearreglo subsiguiente. De esta manera, por ejemplo, las triptaminas 1 (A = NH) pueden reaccionar con una acetona tal como 3-halopiruvatos 6 para dar compuestos intermedios de ß-carbolina (22), que entonces se calientan bajo condiciones básicas, es decir, con TEA o en piridina, para dar azepinas (23) (Kuehne et al . (1985) J. Org. Chem . 50:919-924) . El tratamiento subsiguiente de 23 con electrófilos, es decir, cloruros de acilo o sulfonilo, isocianatos y cloroformiatos, en la presencia de una base, por ejemplo TEA, da los productos finales 24. Estos compuestos intermedios 23 y productos 24 se pueden derivatizar adicionalmente para producir compuestos adicionales de la fórmula I, como se describe en los Esquemas de Reacción subsiguientes. Además, se pueden preparar azepino [4, 5-b] benzofuranos (24, A = 0) y azepino[4,5-b]benzotiofenos (24, A = S) de una manera similar de los heteroar-3-il-2-etilaminas 1, respectivas (A = 0 y S) .

Esquema 8 de Reacción Igualmente, otras halocetonas 25 (por ejemplo R1 = alquilo o arilo) pueden sufrir una secuencia de reacción similar para dar las azepinas correspondientes (26), como se representa en el Esquema 9 de Reacción a continuación.

Esquema 9 de Reacción Como se representa en el Esquema 10 de Reacción más adelante, los compuestos de hexahidroazepino (25) se pueden sintetizar por reducción de azepinas 23. Por ejemplo, se pueden reducir los tetrahidroazepino[4,5- blindóles 23 con NaBH3CN para dar hexahidroazepino[4, 5-b] índoles 25 (Kuehne et al. (1985) J. Org. Chem. 50:919-924), que se pueden tratar con un electrofilo, por ejemplo clorulo de acilo, para dar el producto de azepina correspondiente (26) .

Esquema 10 de Reacción Como se representa en el Esquema 11 de Reacción más adelante, se pueden convertir los 5-esters 27 a 5-aminas (30) vía una secuencia de reacción de múltiples pasos. Se puede tratar la azepina 27 con varias aminas para dar las aminas correspondientes (29) , entonces se pueden hacer reaccionar con un electrofilo, por ejemplo, un cloruro de acilo para dar la amida correspondiente (29b) . La oxidación de 29b con hipoclorito de ter-butilo (Kuehne et al . (1985) J. Org. Chem. 50:919-924) entonces puede producir el producto de azepina (30) 29b 30 Un planteamiento más general para la modificación del grupo 5-éster se representa en el Esquema 12 de Reacción más adelante. La azepina 28 se puede saponificar para dar el ácido respectivo (31) . Se puede acoplar un neucleófilo RYH (es decir, alcoholes, fenoles, aminas, tioles) con 31, por ejemplo usando carbonildiimidazol (CDI) , seguido por oxidación con hipoclorito de ter-butilo para producir azepina (33) .

Se pueden introducir grupos heterociclilo en la posición 5 del ácido 31. Por ejemplo, como se representa en el Esquema 13 de reacción más adelante, se prepararan oxazolinas por formación de amidas (34) a partir de aminoalcoholes respectivos y ácido 31. Las amidas resultantes 34 entonces se pueden ciclizar, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de tionilo seguido por base fuerte, para dar el heterociclilo correspondiente (36) . La halogenación y la deshidrohalogenación del compuesto intermedio (35) (no aislado) puede presentarse bajo las condiciones de reacción. Las reacciones similares se pueden contemplar para otros heterociclos, es decir, imidazolinas y tiazolinas. También la oxidación adicional puede dar el producto heteroaromático correspondiente, por ejemplo oxazol.

El grupo 5-éster de 23 se puede hidrolizar para dar ácido 5-carboxílico (38). Sin embargo, la hidrólisis directa da 38 en bajo rendimiento. Por consiguiente, como se representa en el Esquema 14 de reacción más adelante, se transformó una azepina 23 en el compuesto 3-Boc-protegido (37), que se puede hidrolizar bajo las condiciones básicas normales con eliminación de Boc para dar el ácido 38.

Esquema de Reacción 14 23 37 38 Como se representa en el Esquema 15 de Reacción más adelante, la azepina 23 se puede tratar con el reactivo de Lawesson (Curphey, et al , J. Org. Chem . 2002, 67, 6461-6473) para dar el O-alquil-tioéster (39) , si se puede acilar, por ejemplo para producir el producto de azepina (40) .

Esquema 15 de Reacción 22 39 40 El Esquema 16 de Reacción más adelante representa la incorporación de los grupos 3-alquil/arilo. Por ejemplo, se puede tratar la azepina 23 con una base, por ejemplo NaH, y entonces un haluro de alquilo (R3X) para producir una 3- alquil-azepina (41) . Se pueden producir un grupo arilo o heteroarilo (R3) vía acoplamiento de 27 con ácidos borónicos (Lam, et al , Tetrahedron Lett . 2001, 42, 3415-3418), seguido por oxidación del compuesto intermedio (42) para dar el producto de azepina correspondiente (43)- Esquema 16 de Reacción 27 42 43 La derivatización de las azepinas 2-sustituidas (44) se representa en el Esquema 17 de Reacción más adelante. El diéster (44) se pude hidrolizar parcialmente para dar el ácido (45) , que se puede transformar en amidas (46) , por ejemplo usando CDl. Los compuestos intermedios 46 se pueden sustituir adicionalmente en la adición de un electrófilo, por ejemplo, cloruro de acilo para dar las diamidas correspondientes (47).

Esquema 17 de Reacción 44 45 46 47 Como se representa en el Esquema 18 de reacción más adelante, se puede derivatizar el alcohol (48) por adición de un electrófilo (es decir cloruro de acilo, cloroformiato o isocianato) . Por ejemplo, 48 se puede esterificar en la presencia de una base para producir un diéster (49) , aunque puede resultar una mezcla que contiene diéster-amida (50).

Esquema 18 de Reacción 48 49 50 Como se representa en el Esquema de Reacción 19, más adelante, se pueden emplear 1-oxoazepina (52) como compuestos intermedios claves para la introducción de otros grupos funcionales. Por ejemplo, se puede oxidar la azepina (51) , por ejemplo DDQ, para producir 1-oxoazepina 52, que se puede reducir para dar el alcohol correspondiente (53) . El tratamiento de 53 con anhídrido trifluorometanosulfónico seguido por la adición de neutrófilos RYH (alcoholes, tioles, aminas, hidroxilaminas e hidrazínas) puede producir los productos de azepina correspondientes (54).

Esquema de Reacción 19 53 54 Como se representa en el Esquema 20 de Reacción más adelante, se puede convertir la 1-oxoazepina 52, por ejemplo con dimetilfenilsilano en TFA, a la azepina correspondiente (55) .

Esquema 20 de Reacción 55 Igualmente, como se representa en el Esquema 21 de Reacción más adelante, se puede tratar la 1-oxoazepina 52 con etilenglicol bajo catálisis acida para formar acetal cíclico (56) . También se puede tratar 52 con aminas, hidroxilaminas e hidrazinas para dar iminas (57, YR = NR15) , oximas (57, YR = ÑOR14) e hidrazonas (57, YR = NNR15R16), -|_Q respectivamente. Adicionalmente, 52 puede someterse a una reacción de Wittig o Horner-Wadsworth-Emmons (Maercker (1965) Orgr. React. 14:270-490; Wadsworth, Jr . (1977) Org. React. 25:73-253) para producir alqulidenos exocíclicos (57, por ejemplo YR = CRR' ) .

Esquema 21 de Reacción 0 Como se representa en el Esquema 22 de Reacción, 5 más adelante, los sustituyentes en el anillo de indol, se pueden introducir, es decir, vía acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de aril-aminación de los bromuros de arilo correspondientes (59) . Se pueden preparar Índoles 59 bromo-sustituidos vía brominación directa de Índoles (58) con NBS o de triptamina comercialmente disponible. Estos compuestos intermedios 59 se pueden usar en reacciones de acoplamiento cruzado Suzuki (Miyaura, et al , Chem . Rev. 1995, 956, 2457-2483) con ácidos borónicos para dar, por ejemplo, productos aril-sustituidos (60, R8 = arilo) y en reacciones de aril-aminación (Wolfe, et at, J. Org. Chem . 2000, 65, 1144-1157) para dar los productos amino-sustituidos ( 60 , R8 = NR28R29) .

Esquema 22 de Reacción 58 59 Como se representa en el Esquema 23 de Reacción a continuación, se pueden lograr otras transformaciones de los grupos funcionales, por ejemplo, en el anillo de indol de azepina (61). Los grupos protectores, tal como grupos alquilo y arilo, en sustituyentes que contienen oxígeno, azufre o nitrógeno de la azepina 61 se pueden remover bajo condiciones adecuadas para producir la azepina (62). El tratamiento de 62 con electrófilos, tal como cloruros de carbamoilo, puede producir las azepinas (63) correspondientes para los cuales el sustituyente R8 es C(0)NR32R33 en este ejemplo representativo .

Esquema 23 de Reacción Electrofilo Pg = Grupo protector 63 Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen para limitar el alcance de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-B] indol-5-carboxilato de etilo A. Una mezcla de clorhidrato de triptamina (1.96 g, 10 mmol), 3-bromopiruvato de etilo (1.67 mL, 1.2 equivalente) y carbón vegetal descolorante (0.5 g) en etanol puro se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Se adicionó TEA y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante otras 7.5 horas. Después del acoplamiento, se removió el carbón vegetal por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró bajo vacío y se diluyó con agua (20 mL) . Entonces se extrajo por EtOAc (3x30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La evaporación del solvente y la recristalización a partir de DCM-Hexano dio el compuesto del título (1.17 g) . RMN1H (CDC13) : d 10.49 (1 H, br s) , 7.79 (1H, d) , 7.43 (1H, d) , 7.43 (1 H, d) , 7.06 (2H, m) , 5.27 (1H, br s), 4.29 (2H, q) 3.58 (2H, m) , 3.17 (2H, m) , 1.36 (3H, t) ; MS (ES) : 257 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando clorhidrato de triptamina con la triptamina apropiadamente sustituida, se prepararon los siguientes compuestos: 9-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.36 (1H, br s) , 7.80 (1H, d) , 7.21 (1H, d) , 6.87 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 5.28 (1H, br s), 4.27 (2H, q) , 3.86 (3H, s) , 3.62 (2H, m) , 3.14 (2H, t), 1.34 (3H, t) ; MS (ES): 287 (MH+) ; 8-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 9-fluoro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.50 (1H, br s) , 7.82 (1 H, d) , 7.20 (1H, dd) , 7.03 (1H, dd) , 6.81 (1H, m) , 5.30 (1H, br s), 4.27 (2H, q) , 3.61 (2H, m) , 3.11 (2H, t) , 1.34 (3 H, t) ; MS (ES) : 275 (MH+) ; 9-cloro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; R 1H (CDC13) : d 10.56 (1H, br s) , 7.82 (1H, d) , 7.35 (1 H, d) , 7.21 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 5.34 (1H, br s), 4.26 (2H, q) , 3.58 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 1.34 (1 H, t) ; MS (ES) : 290 (MH+) ; 8-fluoro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.51 (1H, br s) , 7.79 (1H, d) , 7.28 (1H, dd) , 6.99 (1H, dd) , 6.80 (1H, m) , 4.27 (2H, q) , 3.59 (2H, m) , 3.14 (2H, m) , 1.34 (1H, t) ; MS (ES): 274 (MH+) ; 7-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNaH (CDC13) : d 10.43 (1H, br s) , 7.82 (1H, d) , 7.27 (1 H, m) , 6.98 (1H, m) , 6.89 (1H, d) , 5.29 (1H, br s), 4.27 (2H, q) , 3.61 (2H, m) , 3.17 (2H, t) , 2.51 (3H, s), 1.36 (3H, t) ; MS (ES): 271 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-hidroxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 273 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN1H (CDC13) : d 10.37 (1H, s), 7.62 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 6.96 (2H, m) , 5.13(1H, s), 4.17 (2H, dd) , 3.38 (2H, m) , 2.90 (2H, m) , 1.13 (3H, t) ; MS (ESI): 335, 337 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 275 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-benciloxil, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y; éster etílico del ácido 10-benciloxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico y clorhidrato de 4-benciloxitriptamina .

Ejemplo 2 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. A una solución de 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 1, 52 mg, 0.2 mmol) en DCM se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (36 µL, 0.2 mmol) y TEA (56 µL, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 20 °C. Se adicionó resina de trisamina (50 mg) y la suspensión se agitó durante 2 horas a 20 °C. La resina se removió por filtración a través de un cartucho FlorisilMR. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por trituración con metanol para dar el compuesto del título (28 mg) ; RMN-'? (CDC13) : d 10.31 (1H, br s) , 7.79 (1H, s) , 7.41 (2H, m) , 7.36 (1H, d) , 6.90-7.04 (5H, m) , 3.99-4.06 (4H, m) , 3.06 (2H, t) , 1.02 (3H, t) ; MS (ES) : 379 (MH+) . B. De una manera similar a lo que se describe en el Paso A, pero usando el 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo apropiadamente sustituido en el Ejemplo IB, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9-hidroxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico RMNaH (CDC13) : d 10.57 (1H, s), 8.26 (1H, m) , 7.83 (1H, d) , 7.32-7.16 (5H, m) , 6.88 (1H, d) , 5.35 (1H, s) , 4.28 (2H, q) , 3.62 (2H, m) , 3.14 (2H, m) , 1.35 (3H, t) . MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 485 (MH+) ; y éster etílico del ácido 10-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 485 (MH+) . C. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 10-benciloxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoil con cloruro de 3,4-difluorobenzoilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 10-benciloxi-3- (3, 4-difluoroben'zoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 503 (MH+) . D. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con 5, 6, 7 , 12-tetrahidrobenzo [2, 3] azepino [4, 5-b] indo, se preparó el siguiente compuesto: (6, 7-Dihidro-12H-benzo [2, 3] azepino [4, 5-b] indol-5-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona 5, 6, 7 , 12-Tetrahidro-benzo [2, 3] azepino [4, 5-b] indol. RMNXH (CDC13) : d 8.31 (1H, s) , 7.70 (H, d) , 7.61 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 7.25-7.32 (2H, m) , 7.18 (1H, ) , 7.10 (2H, ) , 6.99 (1H, m) , 6.99 (1H, m) , 6.76 (3H, dd) , 5.28 (1H, ) , 3.63 (1H, m) , 3.20 (2H, ) . MS (ES): 437 (MH+) . E. De una manera similar a la que se describe en el Paso A, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoil con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato o isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (4-anisoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.46 (1H, br s), 8.04 (1H, s), 7.45 (1H, d) , 7.30 (2H, m) , 7.13 (1H, • m) , 6.98-7.06 (4H, m) , 4.12-4.18 (4H, m) , 3.78 (3H) , s) 3.20 (2H, m) , 1.15 (3H, t); MS (ES): 779 (MH+) ; 3- (4-clorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.34 (1H, br s), 7.81 (1H, s), 7.34-7.37 (3H, m) , 7.27-7.29 (2H, m) , 7.20 (1H, d) , 7.05 (1H, ) , 6.94 (1H, m) , 4.09 (2H, q) , 4.08 (2H, t), 3.09 (2H, t), 1.02 (3 H, t) ; MS (ES): 395 (MH+) ; 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino- [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.55 (1H, br s), 7.60 (2H, m) , 7.42-7.48 (3H, m) , 7.23 (1H, m) , 7.01-7.08 (1H, m) , 6.94 (1H, m) , 4.30 (4H, m) , 3.34 (2H, m) , 1.35 (3H, m) MS (ES): 429 (MH+) ; 3-benzoil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.46 (1 H, br s) , 8.01 (1H, s), 7.50 (2H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.42 (2H, m) , 7.34 (1H, m) , 7.14 (1H, m) , 7.05 (1H, m) , 4.19-4.33 (4H, m) , 3.22 (2H, t), 1.13 (3 H, t); MS (ES): 361 (MH+) ; 3- (2, 4-difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino- [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.49 (1H, br s), 7.79 (1H, s) , 7.50 (2H, m) , 7.37 (1H, d) , 7.19 (1H, m) , 7.10 (1H, m) , 7.02 (1H, m) , 6.93 (1H, m) , 4.25 (2H, q) , 4.16 (2H, m) , 3.24 (2H, t) , 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 397 (MH+) ; 3-nicotinoil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxilato de etilo; RMNaH (CDC13) : d 10.46 (1H, br s) , 8.80 (2H, m) , 7.97 (1H, br s) , 7.91 (1H, m) , 7.51 (1H, d) , 7.42 (2H, m) , 7.22 (1H, m) , 7.12 (1H, m) , 4.25 (4H, m) , 3.29 (2H, ) , 1.22 (3H, t) ; MS (ES): 362 (MH+) ; 3- (2-naftoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.48 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.66 (4H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.48 (2H, m) , 7.39 (2H, ) , 7.20 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 4.23 (4H, m) , 3.30 (2H, m) , 1.21 (3H, t) ; MS (ES): 411 (MH+) ; 3- (3-toluoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDC13) : d 10.53 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.52 (1H, d) , 7.37 (5H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 4.22 (4H, ) , 3.26 (2H, m) , 2.41 (3H,S), 1.21 (3H, t) ; MS (ES): 375 (MH+) ; 3- [2, 5-bis (trifluorometil) ] benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; R N^? (CDC13) : rotómeros (3:7) d 10.58 (0.3H, br s), 10.41 (0.7H, s), 8.67 (0.3H, br s) 7.93 (2H, m) , 7.55 (1 H, d) , 7.50 (0.7H, s), 7.34 (1.3H, m) , 7.22 (1.7H, m) , 7.12 (1H, m) , 4.0-4.40 (3.4H, ) , 3.85 (0.3H, m) , 3.69 (0.3H, m) , 3.29 (1.4H, m) , 2.99-3.18 (0.6H, m) , 1.43 (0.9H, m) , 1.06 (2.1H, t) ; MS (ES) : 497 (MH+) ; 3- (4-metoxifenoxicarbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNaH (CDCI3) : d 10.51 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.45 (1H, m) , 7.20 (5H, m) , 6.86 (2H, m) , 4.31 (2H, m) , 4.08 (2H, m) , 3.76 (3H, br s), 3.20 (2H, m) , 1.32 (3H, m) ; MS (ES): 407 (MH+) ; 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMNXH (CDCI3) : d 10.51 (1H, br s) , 8.15 (1H, d) , 8.10 (1 H, s) , 7.46 (1H, d) , 7.12-7.35 (4H, m) 7.04 (1H, m) , 4.33 (2H, q) , 4.04 (2H, t), 3.18 (2H, t) , 1.34 (3H, t) ; MS (ES): 444 (MH+) ; 3- (4-etilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI): 393 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (tiofeno-2-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 367 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-ciclohexanocarbonil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 367 (MH+) ; éster etílico del ácido 3 [3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carbonil] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 494 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [b] tiofeno-2-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenilacetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico ácido 5-etil 3 fenil; MS (ES): 377 (MH+) ; éster etílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico ácido 3- (4-clorofenil) éster 5-etil éster MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico ácido 5-etil ester 3-p-tolil éster; MS (ES) : 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 376 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 410 (MH+) ; 3- (4-metoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-p-tolilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-acetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 299 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-difluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3, 4-trifluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3, 6-trifluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4, 5-trifluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; 3- (2, 3, 4, 5-tetrafluorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-pentafluorobenzoil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carb'oxílico; MS (ES): 451 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(3,5-bis-trifluorometilbenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 497 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 379 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 379 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (piridin-4-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 362 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-cianobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 386 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-nitrobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-3-nitrobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 420 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dimetoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxicarbonilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (bifenil-4-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 437 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorosulfonil-benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 443 (MH+) .

Ejemplo 3 Preparación de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato de isopropilo A. Se colocó hidrato del ácido 3-bromopirúvico (3.34 g, 20 mmol) en un matraz y se adicionó éter metílico de 1, 1-diclorometilo (3.7 mL, 20 mmol) a 20°C. La mezcla se calentó a 50 °C con agitación y se obtuvo una solución clara en 10 minutos. El calentamiento se continuo durante 2 horas. Se removió el solvente bajo alto vacío para dar cloruro 3-bromopirúvico (5 g, 90 % puro por RMN1H) y el compuesto se usó sin purificación adicional. B. Al iso-propanol se adicionó cloruro de cloruro de 3-bromopirúvico (5 g) a -5°C gota a gota y la solución se agitó durante la noche a 20 °C. La evaporación del solvente da 3-bromopiruvato de iso-propilo (3.5 g) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. C. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1A al usar 3-bromopiruvato de iso-propilo en iso-propanol; RMN^? (DMSO) : d 10.61 (1H, br s) , 7.81 (1H, s) , 7.67 (1H, m) , 7.28 (2H, m) , 6.83 (1H, m) , 4.96 (1 H, br s) , 3.39 (2H, m) , 3.27 (1 H, m) , 2.93 (2H, m) , 1.20 (6H, d) ; MS (ES): 271 (MH+) . Ejemplo 4 Preparación de 3-benzoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-indol- 5-carboxilato de iso A. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 3) y cloruro de benzoilo; RMN1H (CDC1 ) : d 10.48 (1H, br s) , 7.98 (1H, s) , 7.47 (2H, m) , 7.41 (2H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.30 (1H, m) , 7.15 (1H, m) , 6.99 (1H, m) , 5.04 (1H, m) , 4.15 (2H, t) , 3.2 (2H, d) , 1.10 (6H, d) ; MS (ES): 375 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de benzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato, isocianato o cloruro de sulfonilo, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMN^? (CDC13) : d 10.43 (1H, br s), 7.86 (1H, s) , 7.50 (2H, m) , 7.41 (1H, d) ) , 7.26 (1H, d) , 6.98-7.15 (4H, m) , 5.02 (1H, m) , 4.10 (2H, t) , 3.2 (2H, d) , 1.09 (6H, m) ; MS (ES): 393 (MH+) ; 3- (4-anisoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMN1H (CDC13) : d 10.45 (1H, br s), 8.27 (1H, s) , 7.47 (1H, d) , 7.22 (1H, d) , 7.03 (1H, m) , 6.90 (4H, m) , 6.77 (2H, m) , 5.07 (1H, m) , 3.99 (2H, m) , 3.11 (2H, d) , 1.21 (6H, d) ; MS (ES): 421 (MH+) ; 3-piperoniloil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMNXH (CDC13) : d 10.52 (1H, br s), 8.04 (1H, s) , 7.48 (1H, d) , 7.33 (1H, d) , 7.15 (1H, m) , 7.08 (3H, m) , 6.82 (1H, 8.5), 6.02 (2H, s) , 5.17 (1H, m) , 4.17 (2H, d'j , 3.11 (2H, d) , 1.20 (6H, d) ; MS (ES): 419 (MH+) ; 3-fenoxilcarbonil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.47 (1H, br s), 8.29 (1H, s) , 7.38 (1H, d) , 7.23-7.31 (3H, m) , 7.16 (11-1, d) , 7.06 (3H, m) , 6.97 (1H, m) , 5.10 (1H, m) , 4.02 (2H, m) , 3.13 (2H, d) , 1.24 (6H, d) ; MS (ES): 391 (MH+) ; 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMNXH (CDCI3) : d 10.41 (1H, br s) , 8.06 (1H, d) , 7.92 (1H, s) , 7.31 (1H, d) , 7.07-7.21 (4H, m) , 6.90 (1H, m) , 6.97 (1H, m) , 5.07 (1H, m) , 3.89 (2H, t) , 3.04 (2H, t) , 1.18 (6H, d) ; MS (ES) : 458 (MH+) ; 3- (4-ter-butilbencenosulfonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de iso-propilo; RMNaH (CDCI3) : d 10.52 (1H, br s) , 8.43 (1H, d) , 7.79 (2H, d) , 7.56 (2H, d) , 7.40 (1H, d) , 7.33 (1H, d) , 7.15 (1H, m) , 7.05 (1H, m) , 5.23 (1H, m) , 3.84 (2 H, t) , 3.00 (2H, t) , 1.41 (6H, d) , 1.33 (9H, s) ; MS (ES): 467 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-fenilcarbamoil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorofenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 424 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-p-tolilcarbamoil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-fenilacetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 ( H+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster 3- (4-clorofenil) éster-5-isopropílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 425 (MH+) ; éster 5-isopropil-éster-3-p-tolil-éster del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 405 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4- metoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES) : 420 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3-nonanoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 411 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (2-metoxibenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (3-fenilpropionil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (toluen-4-sulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilico MS (ES): 425 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-clorobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (4-metoxibencenosulfonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 441 (MH+) ; 3- (3, 4-dimetoxibencenosulfonil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxíl-ico; MS (ES): 471 (MH+) ; éster isopropilico del ácido 3-(4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 495 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 443 (MH+) ; éster isopropílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; y éster isopropílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 419 (MH+) .

Ejemplo 5 Preparación de 3-benzoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo A. De una manera similar como se describe en el Ejemplo 1A, pero usando 3-bromopiruvato de n-propilo y n-propanol, se preparó el siguiente compuesto: 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.41 (1H, br s) , 7.74 (1H, d) , 7.35 (1H, s), 7.56 (1H, d) , 7.26 (1H, d) , 7.09 (1H, m) , 5.23 (1H, br s), 4.11 (2H, d) , 3.54 (2H, br s) , 3.12 (2H, br s) , 1.68 (2H, m) , 0.95 (3H, t) ; MS (ES): '271 (MH+) . B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] índol-5-carboxilato de n-propilo (compuesto del paso A) y cloruro de benzoilo; RMNXH (CDC13) : d 10.55 (1H, br s) , 8.07 (1H, s) , 7.52-7.58 (4H, m) , 7.47 (2H, m) , 7.33 (1H, d) , 7.21 (1H, m) , 7.12 (1H, ) , 4.23 (2H, t), 4.13 (2H, m) , 3.28 (2H, m) , 1.56 (2H, m) , 1.40 (3H, t) ; MS (ES) : 375 (MH+) . C. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de benzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato, isocianato o cloruro de sulfonilo, se preparan los siguientes compuestos: 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5 carboxilato de n-propilo; RMNXH (CDC13) : d 10.54 (1H, br s), 8.00 (1H, s) , 7.62 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.38 (1H, d) , 7.10-7.24 (4H, m) , 4.23 (2H, t) , 4.15 (2H, t) , 3.28 (2H, t) , 1.51 (2H, m) , 0.81 (3H, t) ; MS (ES): 393 (MH+) ; 3- (3-anisoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilato de n-propilo; RMNXH (CDC13) : d 10.54 (1H, br s), 8.09 (1H, s) , 7.54 (1H, d) , 7.36 (2H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.05-7.13 (4H, m) , 4.22 (2H, t) , 4.12 (2H, t) , 3.84 (3H, s), 3.27 (2H, t) , 1.67 (2H, m) , 0.80 (3H, t) ; MS (ES): 405 (MH+) ; 3-piperoniloil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato de n-propilo; RMN^? (CDC13) : d 10.55 (1H, br s), 8.09 (1H, s) , 7.52 (1H, d) , 7.38 (1 H, d) , 7.23 (1H, m) , 7.09-7.14 (3H, ) , 6.86 (1H, d) , 6.05 (2H, s) , 4.22 (2H, t), 4.17 (2H, t3.26 (2H, t) , 1.62 (2H, m) , 0.85 (3H, t) ; MS (ES) : 419 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster del ácido 3-fenilacetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; (MS (ES): 389 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 443 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (2-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico ácido 3-fenil éster 5-propílico del ácido; S (ES) : 491 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (2, 4- diclorofenilcarbamoil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (4-metoxibencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; éster propílico del ácido 3- (4-clorobencenosulfonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; y éster propílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ES) : 411 (MH+) .

Ej emplo 6 Preparación de 3 (4-fluorobenzoil) -8-fluoro-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato) de n-propilo A. De una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1A, al usar 6-fluoro-triptamina-HCl y 3-bromopiruvato de n-propilo, se preparó el siguiente compuesto: éster n-propílico del ácido 8-fluoro-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico MS (ESI): 289 (MH+) . B. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster n-propílico del ácido 8-fluoro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (el compuesto en el Paso A) y usando el cloruro de acilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (4-fluorobenzoil) -8-fluoro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ES) : 411 (MH+) ; 3- (4-metoxibenzoil) -8-fluoro-1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-priopilo; MS (ESI): 423 (MH+) ; y 3- (4-clorobenzoil) -8-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 427 (MH+) .

Ejemplo 7 Preparación de 3 (4-fluorobenzoil) -2-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo A. Se preparó el éster n-propílico del ácido 2-metil-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico de la manera descrita en el Ejemplo 1A usando a-metil-triptamina y 3-bromopiruvato de n-propilo; MS (ESO) : 285 (MH+) . B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar éster n-propílico del ácido 2-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (compuesto en el Párrafo A) y cloruro de 4-fluorobenzoilo; MS (ES) : 407 (MH+) . La muestra racémica se sometió a separación quiral usando una columna 10 mm x 250 mm Chiralcel OD y una fase móvil isocrática de iPrOH/hexano al 10 % para dar dos isómeros. C. De una manera similar como se describe anteriormente, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (3, 4-difluorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] índol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ES) : 425 (MH+) ; 3- (4-clorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ES) : 423 (MH+) ; 3- (4-metoxibenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 419 (MH+) ; 2-metil-3- (2-toluoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 403 (MH+) ; y 3 [2, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 525 (MH+) .

Ejemplo 8 Preparación de 3 (4-fluorobenzoil) -2-metil-8-fluoro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo A. Se preparó 6-fluoro-3- (2-nitropropenil) -1H-indol al combinar 6-fluoroindol-3-carboxaldehído (485 mg, 2.97 mmol), nitroetano (6.0 mL) , y acetato de amonio (250 mg, 3.27 mmol) . La solución de reacción se dejó a reflujo 2 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con H20 (50 mL x 2), se dividió, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 560 mg (86 % de rendimiento) de 6-fluoro-3- (2-nitropropenil) - lü-indol; RMNaH (CDC13) : d 11.03 (1 H, br s) , 8.41 (1 H, s) , 7.63 (1 H, dd) , 7.50 (1 H, s) , 7.06 (1H, dd) , 6.92 (1H, t) , 2.44 (3H, s); TLC (placa de Si02, 100 % DCM) Rf, = 0.7. B. Se preparó a-metil-6-fluorotriptamina por la adición gota a gota de una solución anhidra de THF de 6- fluoro-3- (2-nitropropenil) -lH-indol (560 mg, 2.54 mmol) a una mezcla agitada de LiAlH (480 mg, 12.7 mmol) en THF (40 L) a 0°C. La suspensión espesa de la reacción se dejó agitar bajo N2 desde 0°C a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se enfrió nuevamente a 0°C antes de la adición gota a gota de H20 para enfriar el LiAlH en exceso. La suspensión de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice para remover las sales de Al. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con NaCl (50 mL x 2), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 450 mg de a-metil-6-fluorotriptamina como un aceite viscoso; RMNXH (CDC13) : d 8.30 (1H, br s), 7.52 (1H, m) , 6.98-7.04 (2H,. ) , 6.87 (1H, t) , 3.29 (1H, m) , 2.87 (1H, dd) , 2.64 (1H, q) , 1.25 (3H, d) ; MS (ESI): 193 (MH+) ; TLC (placa de Si02, 100 % DCM) Rf = 0.1. C. Se preparó el éster n-propílico del ácido 2-metil-8-fluoro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1A al usar a-metil-6-fluorotriptamina y n-propil-3-bromopiruvato; MS (ESI) : 303 (MH+) . D. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar el éster n-propilico del ácido 2-metil-8-fluoro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMNaH (CDC13) : d 10.47 (1H, s) , 7.96 (1H, s) , 7.61-7.65 (2H, m) , 7.41 (1H, m) , 7.17 (2H, t) , 7.05 (1H, dd) , 6.90 (1H, t), 5.63 (1H, ) , 4.17 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 3.38 (1H, dd) , 3.07 (1H, dd) , 1.55 (2H, m) , 1.07 (3H, d) , 0.77 (3H, t) ; MS (ES) : 425 (MH+) . E. De una manera similar como se describe en los Pasos A hasta D, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de 3, 4-difluorobenzoilo en el Paso D, se preparó el siguiente compuesto: 3(3, 4-difluorobenzoil) -2-metil-8-fluoro-1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 427 (MH+) .

Ejemplo 9 Preparación de 3 (4-fluorobenzoil) -2-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo A. Se preparó a-etil-triptamina de una manera similar a la que se describe en los pasos A y B del Ejemplo 8 al remplazar nitroetano con 1-nitropropano en el Paso A; MS (ESI) : 207 (MH+) . B. Ester n-propílico del ácido 2-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo la, pero reemplazando clorhidrato de triptamina con a-etil-triptamina y 3-bromopiruvato de etilo con 3-bromopiruvato de n-propilo; MS (ESI) : 303 (MH+) . C. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster n-propilico del ácido 2-etil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 421 (MH+) . La muestra racémica se sometió a cromatografía quiral usando una columna Chiralcel OD 10 mm x 250 mm e iPrOH/hexano al 10 % de fase móvil para dar los isómeros. D. De una manera similar como se describe anteriormente en el Paso C, pero reemplazando el cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: 3 (3, 4-difluorobenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 439 (MH+) ; 3 (4-clorobenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 437 (MH+) ; y 3 (4-metoxibenzoil) -2-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; MS (ESI) : 433 (MH+) .

Ejemplo 10 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -9-metoxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar 9-metoxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN1!! (CDC13) : d 10.42 (1H, br s), 7.98 (1H, s) , 7.62 (2H, m) , 7.28 (1H, m) , 7.16 (2H, m) , 6.93 (1H, d) , 6.88 (1H, dd) , 4.24 (4H, m) , 3.88 (3H, s), 3.23 (2H, m) , 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 409 (MH+) .

B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato o isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 9-metoxi-3-?iperoniloil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN1H (CDC13) : d 10.43 (1H, br s) , 8.06 (1H, s) , 7.27 (2H, ) , 7.12 (2H, m) , 6.93 (1H, d) , 6.86 (2H, m) , 6.01 (2H, s) , 4.25 (2H, q) , 4.21 (2H, t) , 3.88 (3H, s) , 3.21 (2H, m) , 1.26 (3H, t) ; MS (ES) : 435 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -9-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 3-benzoil-9-metoxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; MS (ES): 390 (M+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -9-metoxi-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-acetil~9-metoxi-l, 2, 3, 6, -tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 329 (MH+); éster etílico del ácido 9-metoxi-3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-metoxi-3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-metoxi-3- (4-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 421 (MH+) ; éter 5-etil-éster-3-fenílico del ácido 9-metoxi- 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 407 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -9-metoxi-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 474 (MH+) .

Ejemplo 11 Preparación de 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2 al usar 9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN1H (CDC13) : d 10.57 (1 H, br s) , 8.04 (1H, s) , 7.62 (2H, dd) , 7.29 (1H, m) , 7.16 (3H, ) , 6.95 (1H, m) , 4.24 (4H, m) , 3.20 (2H, m) , 1.22 (3H, t) ; MS (ES) : 397 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato e isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 9-fluoro-3-(4-toluoil)-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN^? (CDC13) : d 10.57 (1H, br s) , 8.14 (1H, s) , 7.49 (2H, d) , 7.27 (3H, ) , 7.15 (1H, dd) , 6.93 (1H, m) , 4.23 (4H, m) , 3.19 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 1.22 (3H) ; MS (ES): 393 (MH+) ; éster etílico del acido 3-benzoil-9-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 379 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-difluorobenzoil) -9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-difluorobenzoil) -9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorobenzoil) -9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; S (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-difluorobenzoil) -9-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -9-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 413 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -9-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -9-fluoro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 423 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (piridin-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 380 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (piridin-4- carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 380 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4- fluorosulfonil-benzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 461 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-nitrobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 424 (MH+) ; éster 5-etílico del ácido 9-fluoro-l, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; éster 3-fenílico; MS (ES) : 395 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -9-fluoro-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 463 (MH+) .

Ejemplo 12 Preparación de 9-cloro-3- (3-fluorobenzoil) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar 9-cloro-l, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de cloruro de 3-fluorobenzoilo RMN-1H (CDCI3) : d 10.61 (1H, br s) , 8.07 (1H, s), 7.46 (2H, m) , 7.28 (4H, m) , 7.14 (1H, dd) , 4.25 (2H, q) , 4.19 (2H, t) , 3.21 (2H, t), 1.22 (3H, t) ; MS (ES): 413 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de 3-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato o isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 9-cloro-3~ (4-clorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN1H (CDCI3) : d 10.52 (1H, br s) , 8.04 (1H, s) , 7.55 (2H, ) , 7.46 (3H, m) , 7.29 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 4.26 (2H, q) , 4.19 (2H, t), 3.21 (2H, t), 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 429 (MH+) ; 9-cloro-3- (2-anisoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN-^ (CDCI3) : d 10.56 (1H, br s), 8.05 (1H, br s) , 7.48 (2H, m) , 7. (1H, dd) , 7.26 (1H, d) , 7.10 (2H, m) , 6.98 (1H, d) , 4.21 (2H, br s), 3.90 (2H, br s) , 3.24 (2H, br s) , 1.21 (3H, br s) ; MS (ES) : 425 (MH+) ; 9-cloro-3- (2, 5-difluorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ES) : 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-benzoil-9-cloro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2, 3- difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2, 4- difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2, 6- difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (3, 5-difluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 463 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 425 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (4-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 425 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (4- fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 413 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5- carbonil) -9-cloro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 439 (MH+) ; éster 5-etilico del ácido 9-cloro-l, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxilico; éster 3-fenílico; MS (ES) : 410 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 478 (MH+) ; y éster etílico del ácido 9-cloro-3- (2-fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 413 (MH+) .

Ejemplo 13 Preparación de éster etílico del ácido 9-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar éster etílico del ácido 9-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN1H (CDC13) : d 10.56 (1H, s) , 7.98 (1H, s) , 7.56 (3H, m) , 7.19 (1H, m) , 7.09 (2H, m) , 4.17 (4H, m) , 3.13 (2H, ) , 1.13 (3H, t) . MS (ESI): 457, 459 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 9-bromo-3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ESI): 457, 459 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-bromo-3- (2-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 457, 459 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-benzoil-9-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 439, 441 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-bromo-3- (4-clorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 473, 475 (MH+) ; y éster etílico del ácido 9-bromo-3- (3-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico;MS (ESI) : 473, 475 (MH+) .

Ejemplo 14 Preparación de ' 3-benzoil-8-metoxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-6-carboxilato de etilo A. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 8-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de benzoilo; RMN XH (CDC13) : d 10.41 (1H, br s), 7.98 (1H, s), 7.56 (2H, m) , 7.52 (1H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.39 (1H, d) , 6.86 (1H, d) , 6.79 (1H, dd) , 4.22 (2H, q) , 4.19 (2H, t), 3.86 (3H, s) , 3.23 (2H, t) , 1.20 (3H, t) ; MS (ES): 391 (MH+) . B. De una manera similar como se describe anteriormente, pero reemplazando cloruro de benzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato e isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 3-benzoil-8-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMN aH (CDC13) : d 10.40 (1H, br s), 7.90 (1H, s) , 7.61 (2H, m) , 7.40 (1H, d) ,' 7.15 (2H, m) , 6.86 (1H, d) , 6.79 (1H, dd) , 4.25 (2H, q) , 4.19 (2H, t) , 3.86 (3 H, s), 3.23 (2H, t) , 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 408 (M+) ; 8-metoxi-3- (2,3, 4-trifluorobenzoil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino- [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN """H (CDCI3) : d 10.35 (1H, br s), 7.38 (1H, d) , 7.26 (2 H, m) , 7.12 (1H, ) , 7.15 (1H, m) , 6.85 (1H, d) , 6.79 (1H, dd) , 4.25 (2H, m) , 4.19 (2H, t) , 3.86 (3H, s) , 3.23 (2H, t) , 1.23 (3H, t) ; MS (ES) : 444 (M+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-difluorobenzoil) -8-metoxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 427 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -8-metoxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 435 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -8-metoxi-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 474 (MH+) ; y éster 5-etílico del ácido 8-metoxi-l, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; éster 3-fenilico; MS (ES) : 407 (MH+) .

Ejemplo 15 Preparación de 8-fluoro-3-benzoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar 8-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de benzoilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.57 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 7.55 (3H, ) , 7.45 (3H, ) , 7.05 (1H, dd) , 6.87 (1H, m) , 4.22 (4H, m) , 3.24 (2H, t) , 1.2 (3H, t) ; MS (ES) : 379 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de benzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato o isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: 8-fluoro-3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.56 (1H, br s) , 7.99 (1H, s) , 7.44 (2H, m) , 7.32 (2H, m) , 7.24 (1H, m) , 7.04 (1H, dd) , 6.88 (1H, m) , 4.25 (2H, q) , 4.19 (2H, t) , 3.24 (2H, m) , 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 397 (MH+) ; 8-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (CDCI3) : d 10.46 (1 H, br s) , 7.97 (1H, s) , 7.62 (2H, m) , 7.43 (1H, m),.7.17 (2H, m) , 7.05 (1H, dd) , 6.88 (1H, m) , 4.25 (2H, q) , 4.21 (2H, t) , 3.24 (2H, t) , 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 396 (M+) ; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8-fluoro-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.55 (1H, br s) , 7.93 (1H, s) , 7.46 (2H, m) , 7.35 (1H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.05 (1H, dd) , 6.88 (1H, m) , 4.28 (2H, q) , 4.19 (2H), 3.24 (2 H, t) , 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 415 (MH+) ; 3- (4-anisoil) -8-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (CDCI3) : d 10.58 (1H, br s) , 8.07 (1H, s) , 7.59 (2H, m) , 7.41 (1H, m) , 7.05 (1H, dd) , 6.96 (2H, m) , 6.87 (1H, m) , 4.26 (2H, q) , 4.21 (2H, t) , 3.88 (3H, s), 3.23 (2H, t) , 1.24 (3H, t) ; MS (ES) : 409 (MH+) ; 8-fluoro-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (CDCI3) : d 10.57 (1H, br s) , 8.06 (1H, s) , 7.4 (1H, dd) , 7.10 (2H, m) , 7.04 (1H, dd) , 6.87 (2H, ) , 6.06 (2H, s) , 4.27 (2H, q) . 4.19 (2H, t) , 3.22 (2H, t) , 1.26 (3H, t) ; MS (ES): 422 (M+) ; 3- (2, -diclorofenilcarbamoil) -8-fluoro-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (CDCI3) : d 10.60 (1H, br s) , 8.21 (1H, d) , 8.13 (1 H, s) , 7.42 (2H, m) , 7.27 (1H, m) , 7.05 (1H, d) , 6.87 (1H, m) , 4.39 (2H, q) , 4.1 (2H, m) , 3.22 (2H, m) , 1.41 (3H, t) ; MS (ES ) : 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-acetil-8-fluoro-1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 317 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-fluoro-3- (2-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-difluorobenzoil) -8-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorobenzoil) -8-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-difluorobenzoil) -8-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-difluorobenzoil) -8-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -8-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 413 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -8-fluoro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-fluoro-3- (2-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-fluoro-3- (3-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-difluorobenzoil) -8-fluoro-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 415 (MH+) ; y éster 5-etílico del ácido 8-fluoro-1, 6-dihidro-2H- zepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxilico; éster 3-fenílico; MS (ES) : 395 (MH+) .

Ejemplo 16 Preparación de 3-acetil-7-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-B] indol-5-carboxilato A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A usando 7-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol5-carboxilato de etilo y cloruro de acetilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.50 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 7.36 (1H, d) , 7.01 (2H, m) , 4.39 (2H, q) , 4.01 (2H, m) , 3.16 (2H, m) , 2.53 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 1.43 (3H, t) ; MS (ES) : 313 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de acetilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, cloroformiato y isocianato, se prepararon los siguientes compuestos : 3- (4-fluorobenzoil) -7-metil-3-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.49 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.61 (2H, ) , 7.38 (1H, d) , 7.16 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 4.27 (2H, q) , 4.21 (2H, t) , 3.27 (2H, t), 2.53 (3H, s), 126 (3H, t) ; MS (ES): 392 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-benzoil-7-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5carboxilico; MS (ES) : 393 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluorobenzoil) -7-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 393 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-difluorobenzoil) -7-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -7-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 443 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metoxibenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-metil-3- (4-nitrobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 420 (MH+) ; éster etílico del ácido 7-metil-3- (4-metil-3-nitrobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 434 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxicarbonil-benzoil) -7-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; éster 5-etílico del ácido 7-metil-l, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; éster 3-fenílico; MS (ES) : 391 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorofenilcarbamoil) -7-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 458 (MH+) .

Ejemplo 17 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepi o de dietilo A. Una suspensión de 3-formil-6-indolcarboxilato de metilo (10 g, 49.2 mmol) y acetato de amonio (2 g) en nitrometano (50 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, se recolectó sólido por filtración y se lavó con metanol y se secó bajo alto vacío para dar 3- {2 ' -nitrovinil) -6-carboxilato de metilo (11.2 g) . Todo el material entonces se sometió a hidrogenación en etanol (100 mL) en la presencia de Pd al 5%/C (2 g) a 40 kg/pul2 de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador entonces se removió por filtración y se lavó con etanol. La evaporación del solvente bajo alto vacio dio el triptamina-6-carboxilato de metilo (7.76 g) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. B. 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5, 8-dicarboxilato de dietilo fue el producto de transesterificación del método similar al que se describe en el Ejemplo 1A pero en el cual se reemplazó clorhidrato de triptamina con triptamina-6-carboxilato de metilo.

C. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5, 8-dicarboxilato de dietilo y cloruro de 4-fluoro benzoilo; RMN 1H (CDC13) : d 5 10.78 (1H, br s) , 8.13 (2H, m) , 7.81 (1H, m) , 7.63 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.17 (2H, m) , 4.39 (2H, q) , 4.26 (4H, m) , 3.28 (2H, t), 1.42 (3H, t), 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 451 (MH+) .

Ejemplo 18 10 Preparación de éster etílico del ácido 9- (4-metoxifenil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-B] indol-5-carboxílico A. A una solución agitada del éster etílico del ácido 9-bromo-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- 20 carboxílico (0.20 g, 0.60 mmol), (o-tolil)3P (0.19g, 0.6 mmol) y ácido 4-metoxifenilborónico (0.23 g, 1.5 mmol) en DME/EtOH (1:1, 12 mL) se adicionó 2.1 mL de una solución de Na2C03 1M y Pd(OAc)2 (27 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C bajo N2 durante 1 hora y __ se monitorizó por LC-MS. La solución se diluyó con DCM (20 25 mL) , y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL) dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30%) para producir el compuesto del título (0.136 g) como un sólido amarillo claro; RMN 1H (CDC13) : d .41 (1H, s), 7.73 (1H, d) , 7.50 (3H, m) , 7.29 (1H, d) , 7.21 (1H, d) , 6.90 (2H, m) , 5.23(1H, s) , 4.20 (2H, dd) , 3.76. (3H, s), 3.55 (2H, ) , 3.12 (2H, m) , 1.26 (3H, t) ; MS (ESI): 363 (MH+) . B. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 9- (4-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (4-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN XH (CDC13) : d 10.46 (1H, s) , 8.06 (2H, m) , 7.55 (4H, m) , 7.08 (4H, m) , 6.92 (2H, m) , 4.18 (4H, ) , 3.79 (3H, s), 3.23 (2H, m) , 1.18 (3H, t) ; MS (ESI): 485 (MH+) . C. De una manera similar como se describe en el Paso B, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (3-fluorobenzoil) -9- (4- metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ESI): 485 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluorobenzoil) -9- (4-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 485 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-benzoil-9- (4-metoxifenil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 467 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -9- (4-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 497 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -9- (4-metoxifenil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 501 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-clorobenzoil) -9- (4-metoxifenil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 501 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3-acetil-9- (4-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 405 (MH+) . D. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando ácido 4-metoxifenilborónico con ácido 3-metoxifenilborónico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9- (3-metoxifenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 363 (MH+) . E. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 9- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN 2H (CDC13) : d 10.52 (1H, s) , 7.97 (1H, s) , 7.65 (1H, s), 7.57 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 7.11 (3H, m) , 6.80 (1H, m) , 4.18 (4H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.24 (2H, ) , 1.18 (3H, t) ; MS (ESI) : 485 (MH+) . F. De una manera similar a lo que se describe en el Paso E, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (3-fluorobenzoil) -9- (3-metoxifenil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 485 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluorobenzoil) -9- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 485 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3-acetil-9- (3-metoxifenil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ESI) : 405 (MH+) .

G. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando ácido 4-metoxifenilborónico con ácido 2-metoxifenilborónico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9- (2-metoxifenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 363 (MH+) . H. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 9- (2-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (2-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; dr3 10.49 (1H, s) , 7.97 (1H, s), 7.59 (3H, m) , 7.36 (3H, m) , 7.27 (1H, m) , 7.12 (2H, m) , 6.98 (2H, m) , 4.20 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.34 (2H, m) , 1.20 (3H, t) ; MS (ESI): 485 (MH+) . I. De una manera similar a lo que se describe en el Paso H, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de acetilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3-acetil-9- (2-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 405 (MH+) .

Ejemplo 19 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -2-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. Se preparó 2-metil-l, 2 , 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 1A al reemplazar clorhidrato de triptamina con clorhidrato de 2-metiltriptamina . B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 2-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN XH (CDC13) : d 10.44 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.63 (2H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.24 (4H, m) , 5.61 (1H, br s) , 4.22 (2H, m) , 3.43 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 1.19 (3H, t) , 1.06 (3H, d) ; MS (ES): 393 (MH+) . C. De una manera similar como se describe anteriormente, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: 3-benzoil-2-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5- b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN aH (CDC13) : d 10.44 (1H, br s) , 8.09 (1H, s), 7.59 (2H, m) , 7.51 (4H, m) , 7.31 (1H, d) , 7.19 (1H, m) , 7.10 (1H, m), 5.61 (1H, m) , 4.18-4.27 (2H, m) , 3.43 (1H, dd) , 3.10 (1H, d) , 1.15 (3H, t), 1.06 (3H, d) ; MS (ES): 375 (MH+) ; 3- (clorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (CDC13) : d 10.43 (1H, br s) , 7.99 (1H, s) , 7.54 (3H, m) , 7.47 (2H, m) , 7.38 (1H, d) , 7.20 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 5.59 (1H, m) , 4.15-4.30 (2H, m) , 3.43 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 1.20 (3H, t), 1.06 (3H, d) ; MS (ES) : 409 (MH+) ; y 2-metil-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN """H (CDCI3) : d 10.45 (1H, br s) , 8.10 (1H, s) , 7.51 (1H, d) , 7.38 (1H, d) , 7.15 (4H, m) , 7.20 (1H, d) , 6.07 (1H, d) , 6.06 (1H, d) , 5.58 (1H, m) , 4.17-4.33 (2H, m) , 3.40 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 1.20 (3H, t), 1.05 (3H, d) ; MS (ES) : 419 (MH+) .

Ejemplo 20 Preparación de 2-etil-3-piperoniloil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazo-pino [4, 6-b] indol-5-carboxilato de etilo A. Una solución de 3- (2' -etil-2' -nitrovinil) indol (2.5 g, 11.5 mmol, preparada de acuerdo al procedimiento de literatura: Young (1958) J. Chem . Soc. : 3493-3496) en etanol se hidrogenó a 40 lb/pulg2 de hidrógeno en la presencia de Pdal 10%/C (0.5 g) durante 16 horas. Se removió el catalizador por filtración y se lavó con etanol. Se removió el solvente y el producto crudo se disolvió en etanol (5 mL) . La solución se acidificó con HCl acuoso (1 N, 30 L) . La solución se extrajo con con tolueno (3x50 mL) . La capa acuosa se concentró bajo alto vacío para dar clorhidrato de 2-etiltriptamina (0.74 g) , que se usó sin purificación adicional . B. 2-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 1A al usar clordhirato de 2-etiltriptamina . C. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 2-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de piperoniloilo. RMN XH (CDC13) : d 10.38 (1H, br s) , 8.15 (1H, s), 7.52 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.10 (4H, m) , 6.88 (1H, d) , 6.07 (1H, d) , 6.06 (1H, d) , 5.34 (1H, m) , 4.16-4.33 (2H, m) , 3.53 (1H, dd) , 3.00 (1H, dd) , 1.29-1.45 (2H, m) , 1.24 (3H, t), 0.81 (3H, t) ; MS (ES): 433 (MH+) .

Ejemplo 21 Preparación de éster O-etílico del' ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carbotioico A. A una solución de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (0.51g, 2 mmol) en tolueno (20 mL) se adicionó reactivo de Lawesson (1.45 g, 3.6 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Se evaporó el solvente para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (1:19) para dar el éster O-etílico del ácido 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carbotioico (27 mg) ; MS (ES): 273 (MH+) - B. De una manera similar a lo que se describe en el Paso 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con bencilo éster O-etílico del ácido 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carbotioico, se preparó el compuesto del título; RMN """H (CDC13) : d 9.76 (1H, s), 7.95 (1H, s) , 7.64 (2H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.11-7.24 (4H, m) , 4.65 (2H, m) , 4.23 (2H, t), 3.27 (2H, t) , 1.40 (3H, t) . MS (ES): 395 (MH+) .

Ejemplo 22 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de metilo A. Se preparó 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de metilo de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 1A, pero reemplazando etil-3-bromopiruvato con metil 3-bromopiruvato; MS (ES) : 243 (MH+) . B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxilato de metilo (Kuehne et al. (1985) J. Org. Chem . 50:919-924) y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN XH (CDC13) : d 10.51 (1H, br s) , 7.99 (1H, s), 7.62 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.23 (1H, d) , 7.10-7.24 (4H, m) , 4.22 (2H, t) , 3.80 (3H, s), 3.27 (2H, m) ; MS (ES): 365 (MH+) . C. De una manera similar as Paso B, pero al reemplazar cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiado, cloroformiato o isocianato, se prepararon los siguientes compuestos: éster metílico del ácido 3-benzoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 347 (MH+) ; éster metílico del ácido 3-acetil-l, 2, 3, 6- tetrahidroazep'ino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 381 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) - 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 285 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 415 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (4-ter-butil-benzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (tolueno-4-sulfonil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (4-ter-butil-bencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 439 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (2-metoxibenzoil) - 1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 377 (MH+) ; éster metílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 377 (MH+); y éster metílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) 377 (MH+) .

Ejemplo 23 Preparación de ácido 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Una mezcla del éster metílico del ácido 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico (1.21 g, 5 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (1.69 g, 1.5 equivalente) y diisopropiletilamina (1.3 mL, 1.5 eq. ) en benceno se calentó a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante 48 horas. Después del enfriamiento, el solvente se removió y el producto crudo se redisolvió en DCM y se pasó a través de un tapón de gel de sílice, se eluyó con DCM. La evaporación del solvente da un producto tipo goma (éster 5-metílico del éster 3-ter-butílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3,5-dicarboxílico) ; RMN XH (CDC13) : d 10.52 (1H, br s) , 8.40 (1H, s), 7.47 (2H, d) , 7.34 (1H, m) , 7.15 (lH,dd), 7.07 (lH,dd), 3.97 (2H, t) , 3.87 (3H, s), 3.14 (2H, t) , 1.57 (9H, s) , 1.52 (3H, t) .

B. A una solución del éster 5-metilico del éster 3-ter-butílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol- 3,5-dicarboxílico (0.293 g, 0.62 mmol) en MeOH (4 mL) se adicionó NaOH 4 N (2 L) y la mezcla se calentó durante 5 horas bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con AcOH. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua y éter y se secó bajo alto vacio para dar el compuesto del titulo (70 mg) ; RMN 1H (DMSO-d6) : d 11.40 (1H, s) , 10.73 (1H, br s) , 7.83 (1H, m) , 7.73 (2H, d) , 7.38 (1H, m) , 7.25 (1H, m) , 6.88 (2H, m) , 3.45 (2H, t), 3.87 (3H, s), 3.2.98 (2H, t) , MS (ES): 229 (MH+) .

Ejemplo 24 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -5- (4, 5-dihidrooxazol-2-il- 4-1 , 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5b] indol A. A una solución agitada de ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (176 mg, 0.50 mmol) en DCM (5 mL, anhidro) se adicionó CDl (81 mg, 0.50 mmol) . Después de 1 hora se adicionó etanolamina (60 µl, 1.0 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación. Después de 2 horas La solución se diluyó con CHCI3 (100 mL) , se lavó con H20 (100 mL) y salmuera, entonces se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar el compuesto intermedio de 2-hidroxietilamida correspondiente (0.20 g, cuantitativo) como un sólido blanco, que se usó sin purificación en el siguiente paso; MS(ESI): 396 (MH+) . B. A una suspensión agitada de este compuesto intermedio (175 mg, 0.44 mmol) en CHCI3 (4 mL, anhidro) se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (73 µl, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con CHCI3 (4 mL) se cargó con NaOH 2 N (4 mL) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) . Después de 16 horas, la capa orgánica se aisló, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-DCM (0:100 a 25:75) para dar el compuesto del título (8 mg) como un sólido amarillo; RMN 1H (CDC13) : d 11.74 (1H, s), 7.66 (1H, br s) , 7.60 (2H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 7.20 (1H, app t) , 7.14 (2H, app t) , 7.11 (1H, app t) , 4.19-4.28 (4H, m) , 4.12 (2H, ) , 3.29 (2H, dd) ; MS (ESI) : 376 (MH+) . C. De una manera similar, pero reemplazando etanolamina con 2-amino-2-metilpropanol, l-amino-2-propanol, o l-amino-2-butanol, se prepararon los siguientes compuestos: 5- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -3- (4- fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol; RMN 1H (CDC13) : d 11.77 (1H, s) , 7.64 (1H, br s) , 7.61 (2H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 7.21 (1H, app t) , 7.08-7.17 (3H, m) , 4.21 (2H, app t) , 3.92 (2H, s) , 3.28 (2H, dd) , 1.41 (6H, s) ; MS (ESI) : 404 (MH+) ; 3- (4-fluorobenzoil) -5- (5-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il)-l,2~, 3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol; MS (ESI): 390 (MH+) ; y 5- (5-etil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol; MS (ESI) : 404 (MH+) .

Ejemplo 25 Preparación de dietil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 2, 5-dicarboxilato De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 1A, pero reemplazando clorhidrato de triptamina con el triptofan-éster metílico-HCl apropiado, se prepararon los siguientes compuestos: 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; RMN aH (CDC13) : d 10.44 (1H, br s) , 7.86 (1H, d) , 7.48 (1H, m) , 7.33 (1H, d) , 7.09 (2H, m) , 6.10 (1H, d) , 4.29 (4H, m) , 4.10 (1H, m) , 3.84 (1H, d) , 2.97 (1H, dd) , 1.33 (6H, m) ; MS (ES): 329 (MH+) ; dietil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2- (R) ,5-dicarboxilato MS(ESI) : 329 (MH+) ; y dietil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2- (S) ,5-dicarboxilato, MS(ESI): 329 (MH+) .

Ejemplo 26 Preparación de dietil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepi no [4, 5-b] i ndole-2, 5-dicarboxilato A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con con los compuestos del Ejemplo 25: 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5- b]indol-2,5-dicarboxilato de dietilo; RMN XH (CDC13) : d 10.21 (1H, br s), 8.24 (1H, s) , 7.72 (2H, m) , 7.55 (1H, d) , 7.33 (1H, m) , 7.19 (3H, m) , 7.10 (1H, m) , 6.23 (1H, m) , 4.19 (2H, m) , 4.09 (1H, dd) , 3.82 (2H, q) , 3.07 (1 H, dd) , 1.17 (3H, t) , 0.73 (3H, t); MS (ES): 451 (MH+) ; 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-2 (R) ,5-dicarboxilato de dietilo; MS (ESI): 451 (MH+) ; y 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-2 (S) ,5-dicarboxilato de dietilo ; MS (ESI): 451 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos:. dietil 3-benzoil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-2,5-dicarboxilato; RMN XH (CDC13) : d 10.22 (1H, br s) , 8.30 (1H, s), 7.66 (2H, m) , 7.44 (4H, m) , 7.32 (1H, d) , 7.17 (1H, m) , 6.25 (1H, m) , 4.16 (2H, m) , 4.09 (1H, dd) , 3.82 (2H, q) , 3.07 (1 H, dd) , 1.12 (3H, t) , 0.73 (3H, t) ; MS (ES): 433 (MH+) ; dietil 3-piperoniloil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato; RMN 1H (CDCI3) : d 10.44 (1H, br s) , 8.33 (1H, s), 7.52 (1H, d) , 7.34 (1H, d) , 7.25 (1H, m) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.11 (1H, m) , 6.90 (1H, d) , 6.19 (1H, m) , 6.08 (2H, m) , 4.24 (2H, m) , 4.08 (1H, dd) , 3.82 (2H, q) , 3.06 (1H, dd) , 1.22 (3H, t) , 0.73 (3H, t) ; MS (ES) : 477 (MH+) ; éster dietílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 501 (MH+) ; éster dietílico del ácido 3- (4-nitrobenzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico MS (ES) : 478 (MH+) ; éster dietílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 463 (MH+) ; éster dietílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; MS (ES) : 463 (MH+) ; y éster dietílico del ácido 3-(4-clorobenzoil)-l,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2,5-dicarboxílico; MS (ES): 467 (MH+) .

Ejemplo 27 Preparación de éster dietílico del ácido 8-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-8] indol-2, 5-dicarboxílico y variaciones A. Se preparó el éster dietílico del ácido 8-bromo- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico de la manera descrita en el Ejemplo 1A, usando 6-bromo-DL-triptofano y bromopiruvato de etilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.41 (1H, s), 7.80 (1H, d) , 7.38 (1H, d) , 7.24 (1H, d) , 7.18 (1H, dd) , 6.06 (1H, s), 4.21 (4H, dd) , 4.03 (1H, ) , 3.68 (1H, d) , 2.88 (H, dd) , 1.24 (6H, m) ; MS (ESI): 407, 409 (MH+) . B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar el éster dietílico del ácido 8-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilico (el compuesto en el Paso A) y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN XH (CDC1 ) : d 10.20 (1H, s), 8.20 (1H, s) , 7.63 (2H, m) , 7.41 (1H, d) , 7.32 (1H, d) , 7.13 (3H, m) , 6.14 (1H, m) , 4.12 (2H, m) , 3.97 (1H, dd) , 3.76 (1H, m) , 2.98 (H, dd) , 1.11 (3H, t) , 0.68 (3H, t) ; MS (ESI) : 529, 531 (MH+) . C. De una manera similar como en el Paso B, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos: éster dietílico del ácido 8-bromo-3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilico; MS (ESI): 529, 531 (MH+) ; éster dietílico del ácido 8-bromo-3- (2-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; MS (ESI): 529, 531 (MH+) ; y éster dietilico del ácido 3-acetil-8-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; MS (ESI) 449, 451 (MH+) .

Ejemplo 28 Preparación del éster 5-etilico del ácido 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 6-8 ] indol-2 , 5-dicarboxílico A una suspensión de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo (0.48 g, 1.46 mmol) en MeOH (6 mL) se adicionó LiOH acuoso 4 N (1 mL) y la suspensión se agitó durante 2 horas a 20 °C. Se removió el solvente y el producto crudo se disolvió en agua (50 mL) . La solución acuosa entonces se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y se acidificó con HOAc. El precipitado apareció y se recolectaron por filtración y se lavaron con agua y EtOAc, entonces se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (300 mg) ; RMN XH (MeOH-d4) : d 8.06 (1H, s) , 7.54 (1H, dd) , 7.44 (1H, dd) , 7.12 (2H, m) , 4.43 (3H, m) , 3.61 (1H, d) , 3.41 (1H, m) , 1.49 (3H,t); MS (ES): 301 (MH+) .

Ejemplo 29 Preparación de 2- (piperidina-1-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo Una suspensión del éster 5-etílico del ácido 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilico (45 mg, 0.15 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó CDl (27 mg, 1.1 equiv. ) . Después de la agitación durante 1 hora a 20°C, se adicionó piperidina (23 µL, 1.5 equivalente). La mezcla se agitó durante la noche a 20°C y se obtuvo una solución clara. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por trituración con MeOH para dar el compuesto del título (22 mg) ; RMN XH (CDC13) : d 10.44 (1H, br s) , 7.95 (1H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.05-7.13 (2H, m) , 6.69 (1H, d) , 4.29 (2H, q) , 3.98 (1H, dd) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.46 (1H, m) , 3.31 (1H, m) , 2.71 (1H, dd) , 1.58-1.76 (6H, m) , 1.36 (3H, t) ; MS (ES): 368 (MH+) .

Ejemplo 30 Preparación de 2-etilcarbamoil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino- [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo A. Se preparó 2-etilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo de una manera similar como se describe en el Ejemplo 29 al usar etilamina y se purificó en cromatografía en gel de sílice eluyendo por EtOAc-Hexano (1:1). B. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 2-etilcarbamoil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN 1H (CDC13) : d 10.21 (1 H, br s) , 8.27 (1 H, s) , 7.71-7.79 (3H, m) , 7.53 (1 H, m) , 7.36 (1 H, d) , 7.20 (1H, m) , 7.11 (2H, m) , 6.11 (1H, d) , 5.32 (1H, t) , 4.21 (2H, m) , 3.87 (1H, dd) , 3.20 (1H, dd) , 2.86-3.06 (2H, m) , 1.18(3H, t) , 0.57 (3H, t) ; MS (ES) : 450 (MH+) .

Ejemplo 31 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -2- (4-fluorobenzoiloxi) metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-dicarboxilato de etilo y 2- (4-fluorobenzoiloxi)metil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-dicarboxilato de etil° 31a 31b A. Se preparó 2-hidroximetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1A al usar oxalato de 2-hidroximetiltriptamina. B. Los compuestos del títulos se prepararon de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A al usar 2-hidroximetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-fluorobenzoilo; 31a: RMN XH (CDC13) : d 10.46 (1H, br s) , 8.15 (1H, s) , 7.97 (2H, m) , 7.58 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.06-7.24 (6H, m) , 5.96 (1H, m) , 4.12-31 (4H, ) , 3.73 (1H, dd) , 3.17 (1H, dd) , 1.20 (3H, t); MS (ES): 531 (MH+) ; 31b: XH-NMR (CDC13) : d 10.42 (1H, br s), 8.14 (1H, s) , 8.05 (2H, m) , 7.81 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 7.34 (1H, m) , 7.04-7.22 (3H, m) , 5.62 (1H, m) , 4.45 (1H, dd) , 4.25-4.35 (3H, m) , 4.08 (1H, m) , 3.25 (2H, m) , 1.35 (3H, t) ; MS (ES) : 409 (MH+) .

Ejemplo 32 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b [indol-5-carboxilato A. A una solución agitada 3-índolilacetonitrilo (3.9 g, 25 mmol) en DCM (100 mL, anhidro) se adicionó anhídrido de BOC (6.5 g, 30 mmol), DMAP (3.6 g, 30 mmol) y 0 TEA (4.2 mL, 30 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) , se lavó con HCl 1 N (2 x 50 mL) y salmuera, entonces se secó (Na2S0 ) , se concentró y cromatografió (gel de sílice, EtOAc al 6%/Hex) para producir (l-ter-butoxicarbonilindol-3-il) acetonitrilo (5.4 g, 84 %) -, ,- como un sólido amarillo pálido; RMN -"? (CDC13) : d 8.17 (1H, br d) , 7.64 (1H, br s), 7.52 (1H, br d) , 7.38 (1H, app t) , 7.30 (1H, app t) , 3.78 (2H, s) , 1.68 (9H, s) . B. A una solución agitada de (1-ter- butoxicarbonilindol-3-il) acetonitrilo (5.30 g, 20.7 mmol) en 0 THF (20 mL, anhidro) enfriado a -78 °C se adicionó gota a gota una solución 1.0 M de LiHMDS en THF (21 mL, 21 mmol).

Después de 40 minutos, se adicionó rápidamente yodometano (1.3 mL, 21 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de HCl 0.2 N (100 mL) y se 5 extrajo con Et20 (2 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) , se concentraron y cromatografiaron (gel de sílice, EtOAc al 6 %/Hex) para dar 2- (l-ter-butoxicarbonilindol-3-il) propionitrilo (el compuesto del título) (4.0 g, 71%) como un aceite amarillo claro; RMN XH (CDC13) : d 8.17 (1H, br d) , 7.60 (2H, m) , 7.37 (1H, br d) , 7.30 (1H, app t) , 4.10 (1H, q) , 1.76 (3H, d) , 1.68 (9H, s) . C. A una solución agitada de 2-(l-ter-butoxicarbonilindol-3-il) propionitrilo (4.00 g, 14.8 mmol) en DCM (10 mL) se adicionó TFA (10 mL) con precaución. Después de 1 hora, la reaction se diluyó con DCM (40 mL) , se lavó con agua (2 x 40 mL) y salmuera, entonces se secó (Na2S0 ) , y se concentró bajo presión reducida para dar 2- (lH-indol-3-il) propionitrilo (2.5 g, 99%) como un sólido café pálido; RMN aH (CDCI3) : d 8.25 (1H, d) , 7.69 (1H, s), 7.65 (1H, d) , 7.45 (1H, app t) , 7.37 (1H, app t) , 4.12 (1H, q) , 1.79 (3H, d) . D. A una suspensión agitada de LAH (3.4 g, 90 mmol) en THF (40 mL, anhidro) enfriado a 0°C se adicionó a una solución de 2- (lH-indol-3-il) propionitrilo (2.5 g, 14.7 mmol) en THF (40 mL, anhidro) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y enfrió cuidadosamente con THF húmedo (5-10 % de H20) hasta que ha cesado la emisión de gas. La mezcla resultante se filtró a través de CeliteMR y se concentró para dar un residuo café. El agente de filtración se enjuagó con Et20 (100 mL) , que se combinó con el residuo, se secó (Na2S0 ) , y se concentró bajo presión reducida para producir 2-(lH-indol-3-il) propilamina (2.1 g, 82 %) como un aceite ámbar pálido ; RMN 2H (CDC13) : d 8.28 (1H, br s) , 7.61 (1H, d) , 7.36 (1H, d) , 7.16 (1H, app t) , 7.08 (1H, app t) , 6.96 (1H, br s) , 3.41 (2H, br s), 3.19 (1H, q) , 2.95 (2H, app d) , 1.35 (3H, d) . E. De una manera similar al Ejemplo 1A, pero reemplazando clorhidrato de triptamina con clorhidrato de 2- (lH-indol-3-il) propilamina, preparado in situ con un equivalente de HCl anhidro/dioxano, se preparó 1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 271 (MH+) . F. De una manera similar al Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con 1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo, se preparó el compuesto del título; RMN XH (CDC13) : d 10.54 (1H, br s), 7.97 (1H, s) , 7.63-7.68 (2H, m) , 7.58 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.09-7.23 (4H, ) , 5.28 (1H, dd) , 4.25 (2H, m) , 3.85 (1H, m) , 3.18 (1H, d) , 1.34 (3H, d) , 1.22 (3H, t) ; MS(ESI): 393 (MH4) . G. De una manera similar a lo que se describe en el Paso F, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (4-clorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (CDC13) : 10.53 (1H, br s) , 7.95 (1H, br s) , 7.55-7.60 (3H, m) , 7.46 (2H, d) , 7.38 (1H, d) , 7.21 (1H, app t) , 7.12 (1H, app t), 5.26 (1H, dd) , 4.25 (2H, m) , 3.85 (1H, ) , 3.18 (1H, d) , 1.34 (3H, d) , 1.22 (3H, t) ; MS (ESI): 409 (MH+) ; la muestra racémica se sometió a separación quiral usando (Chiralcel OD 10 mm x 250 mm, 10 % IPA/Hex de fase móvil) para dar los dos enantiómeros. 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS(ESI) : 411 (MH+) ; 3- (4-anisoil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 405 (MH+) ; y 3-piperoniloil-1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 419 (MH+) . H. De una manera similar a lo que se describe en los Pasos A hasta E, pero usando 2 equivalentes de yodometano durante la alquilación de (l-ter-butoxicarbonilindol-3-il) acetonitrilo en el Paso B, se preparó el siguiente compuesto : 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 285 (MH+) . I. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo, se preparó el siguiente compuesto: 1, l-dimetil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (DMSO-d6) : d 10.82 (1H, s) , 7.76 (1H, d) , 7.65 (1H, s) , 7.61 (2H, dd) , 7.54 (1H, d) , 7.35 (2H, app t) , 7.09 (1H, app t) , 6.98 (1H, app t) , 4.22 (2H, q) , 3.97 (2H, br s) , 1.52 (6H, s), 1.17 (3H, t); MS(ESI): 407 (MH+) . J. De una manera similar al Paso I, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de benzoilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos: 3- (4-clorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (DMSO-d6) : d 10.81 (1H, s) , 7.76 (1H, d) , 7.63 (1H, s) , 7.51-7.61 (5H, m) , 7.09 (1H, app t) , 6.98 (1H, app t) , 4.22 (2H, q) , 3.96 (2H, br s), 1.52 (6H, s), 1.18 (3H, t) ; MS (ESI): 423 (MH+) ; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 425 (MH+) ; 3- (4-anisoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indold-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 419 (MH+) ; y 1, l-dimetil-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 433 (MH+) . K. De una manera similar a lo que se describe en los Pasos A hasta E, pero reemplazando yodometano con bromoetano durante la alquilación de (1-ter-butoxicarbonil-indol-3-il) acetonitrilo en el Paso B, se preparó 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo intermedio. De una manera similar al Paso F pero reemplazando 1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con 1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo, se preparó el siguiente compuesto: l-etil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; RMN XH (DMSO-d6) : d 10.87 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.69 (2H, m) , 7.52 (2H, app t), 7.41 (2H, app t) , 7.08 (1H, app t) , 7.00 (1H, app t), 5.13 (1H, d) , 4.20 (2H, m) , 3.56 (1H, m) , 3.08 (1H, d) , 1.48 (1H, m) , 1.14 (3H, t) , 0.93 (3H, t) ; MS(ESI): 407 (MH+) . L. De una manera similar al Paso K, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos : 3- (4-clorobenzoil) -l-etil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 423 (MH+) ; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; MS (ESI): 425 (MH+) ; 3- (4-anisoil) -1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI): 419 (MH+) ; y l-etil-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI) : 433 (MH+) .

Ejemplo 33 Preparación de éster etílico del ácido 7- (3, 4-difluorobenzoil) -6, 7-dihidro-5h-10-oxa-7-aza-benzo [a] azuleno-9-carboxílico A. De una manera similar a lo que se describe en el Paso D del Ejemplo 32, pero reemplazando 2-(l-ter-butoxicarbonil indol-3-il) propionitrilo con 3-benzofuranilacetonitrilo, se preparó el 3 (2-aminoetil) benzofurano intermedio; MS (ES) : 162 (MH+) .

B. De una manera similar a lo que se describe en el Paso E del Ejemplo 32, pero reemplazando 2- (lH-indol-3-il) propilamina con 3 (2-aminoetil) benzofurano, se preparó el éster etílico del ácido 6, 7-dihidro-5H-10-oxa-7-azabenzo [a] azuleno-9-carboxílico intermedio; MS (ES): 258 (MH+) . C. De una manera similar al Paso F del Ejemplo 32, pero usando el éster etílico del ácido 6, 7-dihidro-5H-10-oxa-7-azabenzo [a] azuleno-9-carboxílico intermedio y cloruro de 3, 4-difluorobenzoilo, se preparó el compuesto del título; RMN XH (CDC13) : d 7.46-7.53 (4H, m) , 7.34 (2H, m) , 7.25 (2H, m) , 4.33 (2H, q) , 4.21 (2H, t) , 3.17 (2H, t) , 1.32 (3H, t) . MS (ES) : 398 (MH+) . D. De una manera similar al Paso A hasta C, pero reemplazando 3-benzofuranilacetonitrilo con 3-benzotiofenacetonitrilo en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 7- (3, 4-Difluorobenzoil) - 6, 7-dihidro-5H-10-tia-7-aza-benzo [a] azuleno-9-carboxílico RMN XH (CDCI3) : d 8.15 (1H, s) , 7.84 (1H, m) , 7.67 (1H, m),7.50 (1H, m) , 7.38 (3H, ) , 7.30 (lH, m), 4.24-4.30 (3H, m) , 3.34 (2H, t), 1.27 (3H, t) . MS (ES): 414 (MH+) .

Ejemplo 34 Preparación de éster etílico del ácido 8-benciloxi-3- (4- fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Se adicionó yoduro de metilo (15 mL) a una mezcla agitada de 6-benciloxigramina (10 g, 35.66 mmol) en benceno seco (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se dejó reposar en la oscuridad durante la noche. El sólido se recolectó por filtración, entonces se secó en alto vacio para dar yoduro de (6-benciloxi-lH-indol-3-ilmetil) trimetilamonio (17.5 g) . B. Una mezcla del ( 6-benciloxi-lH-indol-3-ilmetil) -trimetilamonio (2.2 g, 5 mmol), cianuro de sodio (500 mg, 10.2 mmol), y EtOH al 95 % (50 mL) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se tomó en DCM, y se lavó con agua, entonces se secó con sulfato de sodio, y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco, que se recristalizó a partir de EtOH para dar (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -acetonitrílo (1.25 g, 86 %) . MS (ES) : 263 (MH+) . C. Se protegió ( 6-Benciloxi-lH-indol-3-il) -acetonitrilo por di-ter-butildicarbonato (BOC20) para dar el éster ter-butilico del ácido 6-benciloxi-3-cianometilindol-l-carboxilico usando las mismas condiciones como se describe en el Ejemplo 32A; MS (ES) : 363 (MH+) .- D. La metilación del éster ter-butilico del ácido 6-benciloxi-3-cianometilindol-l-carboxílico se llevó a cabo de una manera similar a la que se describe en el Paso B del Ejemplo 32, pero usando 2 equivalentes de yodometano durante la alquilación para dar el éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-3- (2-ciano (2-propil) indol-1-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) . E. Se desprotegió el éster ter-butilico del ácido 6-Benciloxi-3- (ciano (dimetil) etil) indol-1-carboxílico para dar 2- ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionitrilo de una manera similar a la que se describe en el Paso C del Ejemplo 32; MS (ES) : 291 (MH+) . F. Se redujo 2- (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propionitrilo con LAH para dar clorhidrato de 2- ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propilamina de una manera similar a la que se describe en el Paso D del Ejemplo 32; MS (ES) : 295 (MH+) . G. Se preparó el éster etílico del ácido 8-benciloxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1A al usar clorhidrato de 2~ ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -2-metil-propilamina generado in situ .

H. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar cloruro de -4-fluorobenzoilo; MS (ES) : 513 (MH+) . I . De una manera similar a la que se describe en los Pasos C-H, pero reemplazando (6-benciloxi-lH-indol-3- il) acetonitrilo con 5-benciloxiindol-3-acetonitrilo en Paso el C, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 513 (MH+) .

Ejemplo 35 Preparación de éster etílico del ácido 8-dibencilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico y variaciones A. Para preparar el éster etílico del ácido 8-dibencilamino-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilico: se adicionó bromuro de bencilo (10 mL, 84.2 mmol) a una mezcla agitada de ( 6-amino-lH-indol-3-il) acetonitrilo (Brown, R. K. ; Garrison, R.A. , J. Am . Chem .

Soc . (1955), Vol. 77, pp. 3839-3842) (5.16 g, 30.14 mmol), carbonato de potasio (10.83 g, 78.36 mmol), yoduro de sodio (560 mg, 3.74 mmol) y DMF anhidra (150 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en una mezcla de agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución de cloruro de amonio, y se evaporaron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (85:15) para dar (6-dibencilamino-lH-indol-3-il) -acetonitrilo (8.8 g) ; MS (ES): 352 (MH+) , entonces se trató de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 34C- G pero reemplazando ( 6-benciloxi-lH-indol-3-íl) acetonitrilo con ( 6-dibencilamino-lH-indo-3-il) acetonitrilo en el Paso C. B. Para preparar el éster etílico del ácido 6- (bencil (metil) amino) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino- [4, 5-b] indol-5-carboxílico: A una solución de 6-amino-lH-indol-3-il] acetonitrilo (10.8 g, 63.1 mmol) en DCM-MeOH (4:1, 100 mL) se adicionó benzaldehido (6.8 L, 1.05 equivalente) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 20°C. Se removió el solvente para dar un sólido, que se purificó por trituración con DCM-hexano (1:4) para dar un sólido (16. 3 g) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. C. A Una suspensión de todo el sólido anterior en DCM (200 mL) se adicionó (Boc)20 (20.32 g, 1.5 equivalente) y TEA (13.2 mL, 1.5 equivalente) y 4- (dimetilamino) piridina (1 g, 7.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 20°C. Entonces se lavó por ácido clorhídrico al 1 %, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y se secó sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio un sólido, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. D. A una solución de todo el sólido anterior en EtOH-AcOH (10:3, 100 mL) se adicionó NaBH3CN (6 g, 94 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 20 °C. Entonces se basificó con hidróxido de amonio acuoso al 28 % y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio el éster ter-butílico del ácido 6- (bencilamino) -3-cianometil-indol-1-carboxílico como un sólido (20.4 g) . MS (ES): 362 (MH+) . E. A una solución del éster ter-butílico del ácido 6- (bencilamino) -3-cianometil-indol-l-carboxílico (20.4 g, 56.5 mmol) en DMF (100 mL) se adicionó yodometano (21.2 mL, 6 equivalentes) e hidruro de sodio (60 %, 13.54g, 6 equivalentes) a 10°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso y la mezcla se se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de amonio acuoso y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc (9:1) para dar el éster ter-butílico del ácido 6- (bencilmetilamino) -3- (cianodimetilmetil) indol-1-carboxilico como un sólido (10. 6 g) . MS (ES) : 404 (MH+) . F. Una solución de éster ter-butílico del ácido 6- (bencil-metil-amino) -3- (ciano-dimetilmetil) -indol-1- carboxilico (26.4 g, 90 %, 58.9 mmol) en DCM-TFA (2:1, 180 mL) se agitó durante 20 horas a 20 °C. La evaporación del solvente dio a crudo, que se redisolvió en DCM y la solución se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso y agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido, que se trituró con hexano para dar [6- (bencil-metil-amino) -lH-indol-3-il] -acetonitrilo como un sólido (14.3 g) . MS (ES): 304 (MH+) • Entonces se trató [6- (bencil-metil-amino) -lHindol-3-il] -acetonitrilo de una manera similar a lo que se describe en el Paso 34D-H, pero usando más de tres equivalentes equivalentes de yodometano, para dar el éster etílico del ácido 6- (bencil (metipamino) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico. G. De una manera similar a los Pasos A-F, pero reemplazando ( 6-amino-lH-indol-3-il) -acetonitrilo con (5-amino-lH-indol-3-il) acetonitrilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9-dibencilamino-l, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico. H. De una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 2A, pero reemplazando 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con los compuestos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 8-dibencilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico MS (ES): 602 (MH+) ; éster 'etílico del ácido 8- (bencil (metil) amino) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 526 (MH+) ; y éster etílico del ácido 9-dibencilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 602 (MH+) . I. De una manera similar al Ejemplo 2A, pero usando 8- (bencil (metipamino) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 3, 4-difluorobenzoilo, se preparó el siguiente compuesto : éster etílico del ácido 8- (bencil (metil) amino) -3-(3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 544 (MH+) .

Ejemplo 36 Preparación de éster etílico del ácido 10-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico y éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4- fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico 36a 36b A una solución de 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (0.38 g, 1 mmol) en tetracloruro de carbono (10 L) se adicionó N-bromosucinimida (0.28 g, 1.55 mmol) y peróxido de benzoilo (10 mg) . La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. Después del enfriamiento, el sólido se removió por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono.

El filtrado se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (1:19) para dar 36a (1.8 mg) y 36b (6.6 mg) : 36a RMN XH (CDC13) : d 10.58 (1H, s) , 8.04 (1H, s) , 7.62 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.18 (3H, m) , 4.24 (4H, m) , 3.23 (2H, m) , 1.23 (3H, t) . MS (ES): 457 (MH+) ; 36b. RMN XH (CDC13) : d .81 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.62 (2H, m) , 7.31 (1H, m) , 7.24 (lH,m), 7.18 (2H, m) , 6.98 (1H, m) , 4.25 (2H, q) , 4.20 (2H, t), 3.78 (2H, t), 1.23 (3H, t) ; MS (ES): 457 (MH+) .

Ejemplo 37 Preparación de éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4- fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico A. A una solución agitada de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico (compuesto en el Ejemplo 32F) (110 mg, 0.28 mmol) en 6 mL of DCM se adicionó NBS (48 mg, 0.27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 1.5 horas y las muestras se monitorizaron por LC-MS . La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto del título (124 mg) como un sólido amarillo; RMN XH (CDC13) : d 10.54 (1H, s) , 7.98 (1H, d) , 7.63 (2H, m) , 7.50 (1H, d) , 7.39 (1H, m) , 7.16 (3H, m) , 5.26 (1H, dd) , 4.22 (2H, m) , 3.78 (1H, m) , 3.12 (1H, m) , 1.28 (3H, d) , 1.18 (3H, t) . MS (ESI): 471, 473 (MH+) . B. De una manera similar, pero usando en exceso NBS, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 8, 10-dibromo-3- (4- fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ESI) : 550 (MH+) . C. De una manera similar como en el Paso A, pero reemplazando el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con 3- (4-fluororobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; RMN 1H (CDC13) : d 10.81 (1H, s) , 7.95 (1H, s), 7.73 (3H, m) , 7.65 (1H, d) , 7.26 (3H, m) , 4.36 (2H, dd) , 1.72 (6H, s) , 1.31 (3H, t) ; MS (ESI): 485, 487 (MH+) .

Ejemplo 38 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-nitro-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Una solución de ácido nítrico (90 %, 50 µL, 1 mmol) en ácido acético (3 mL) se adicionó gota a gota a una solución agitada de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (256 mg, 1 mmol) en ácido acético (5mL) a 10°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 1.5 horas, luego se vertió en una mezcla de hidróxido de amonio y hielo y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc (75:25) para dar el éster etílico del ácido 8-nitro-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (25mg) ; RMN 1H (CDC13) : d 11.52 (1H, s) , 8.78 (1H, d) , 8.43 (1H, m) , 7.92 (1H, d) , 7.82 (1H, dd) , 7.46 (1H, d) , 4.24 (2H, q) , 3.52 (2H, m) , 3.07 (2H, m) , 1.27 (3H, t) ; MS (ES): 301 (MH+) . B. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar éster etílico del ácido 8-nitro-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoilo; MS (ES): 424 (MH+) .

Ejemplo 39 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-(3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. A una solución agitada de éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (compuesto en el Ejemplo 37A, 70 mg, 0.15 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (58 mg, 0.38 mmol), y (o-tolil)3P (24 mg, 0.077 mmol) en tolueno/EtOH (2:1, 3 mL) se adicionó 0.55 mL de una solución de NaHC03 1 M y Pd(OAc)2 (7 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C bajo N2 durante 1.5 horas y las muestras se monitorizaron por LC-MS . La solución se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL) dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S0 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto del titulo (68 mg) como un sólido amarillo claro; RMN 1H (CDC13) : d 10.76 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 7.78 (4H, m) , 7.52 (2H, m) , 7.42 (1H, d) , 7.36 (3H, m) , 7.04 (1H, m) , 4.43 (4H, m) , 4.05 (3H, s), 3.45 (2H, m) , 1.39 (3H, t) . MS (ESI) : 485 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando ácido 3-metoxifenilborónico con ácido 3-furanborónico o 4- (2- aminoetil) -morfolina, se prepararon los siguientes compuestos : éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-furan-3-il-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 445 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ESI): 507 (MH+) . C. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN XH (CDC13) : d 10.52 (1H, s) , 7.92 (1H, d) , 7.56 (4H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.17 (1H, m) , 7.11 (3H, m) , 6.81 (1H, m) , 5.22 (1H, dd) , 4.20 (2H, m) , 3.81 (4H, m) , 3.12 (1H, ) , 1.28 (3H, d) , 1.15 (3H, t) ; MS (ESI): 499 (MH+) . D. De una manera similar a los Pasos A y B, pero reemplazando éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico con éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1, l-dimetil-2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico, se prepararon los siguientes compuestos : • éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilico; RMN XH (CDC13) : d 10.71 (1H, s) , 7.85 (1H, d) , 7.81 (1H, s), 7.63 (3H, m) , 7.35 (2H, m) , 7.23 (1H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.13 (2H, m) , 6.88 (1H, m) , 4.26 (2H, dd) , 3.89 (3H, s), 1.68 (6H, s) , 1.23 (3H, t) . MS (ESI): 513 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN aH (CDCI3) : d 6 10.67 (1H, s), 7.81 (2H, m) , 7.76 (1H, t) , 7.63 (2H, m) , 7.48 (2H, ) , 7.23 (1H, ) , 7.13 (2H, m) , 6.76 (1H, m) , 4.26 (2H, dd) , 3.89 (3H, s) , 1.62 (6H, s), 1.21 (3H, t) . MS (ESI): 473 (MH+) .

Ejemplo 40 Preparación de éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. A una solución agitada del éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (48 mg, 0.10 mmol) en 2 L de EtOH se adicionó 0.30 mL de una solución de Na2C03 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 93 °C bajo reflujo bajo N2 durante 3.5 horas y las muestras se monitorizaron por LC-MS. La solución se diluyó con DCM (10 mL) , se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL) dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto del título (33 mg) como un sólido amarillo; RMN """H (CDC13) : d 10.46 (1H, s) , 7.73 (1H, d) , 7.47 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.26 (2H, m) , 7.12 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 6.79 (1H, m) , 5.25 (1H, s), 4.21(2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.55 (2H, m) , 3.11 (2H, m) , 1.26 (3H, t) . MS (ESI): 363 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con los compuestos preparados en los Pasos C y D del Ejemplo 39, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 8- (3-etoxifenil) -1-metil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 377 (MH+) ; éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 391 (MH+) ; y éster etílico del ácido 8-furan-3-il-l, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5~carboxílico; MS (ESI) : 351 (MH+) . C. De una manera similar al Ejemplo 2A, pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de 3,4-difluorobenzoilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 503 (MH+) . D. De una manera similar al Paso C, pero reemplazando el éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico con éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 517 (MH+) . E. De una manera similar al Paso C, pero reemplazando éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 8- (3-metoxifenil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico o éster etílico del ácido 8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8- (3-metoxifenil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 531 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 491 (MH+) .

Ejemplo 41" Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -7-hidroxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Una mezcla de éster etílico del ácido 7-benciloxi-3- ( 4-fluorobenzoil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico (82 mg, 0.17 mmol) y Pd al 10 %/C (82 mg) y 1, 4-ciclohexadieno (0.15 L, 1.58 mmol) se agitó a 50°C durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc (85:15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (42 mg, 62%); RMN XH (CDC13) : d 10.56 (1H, s) , 8.0 (1H, s), 7.64-7.59 (2H, m) , 7.20-7.11 (3H, m) , 6.97-6.93 (1H, m) , 6.61-6.55 (1H, m) , 5.33 (1H, brs), 4.27-4.20 (4H, m) , 3.26-3.23 (2H, ) , 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 395 (MH+) . B. De una manera similar similar a la que se describe anteriormente en el Paso A, pero reemplazando el éster etílico del ácido 7-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 10-benciloxi 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -10-hidroxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol5-carboxílíco; MS (ES) : 395 (MH+) . C. De una manera similar a la que se describe anteriormente en el Paso A, pero reemplazando el éster etílico del ácido 7-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico con éster etílico del ácido 8-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, éster etílico del ácido 9-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) 1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico o éster etílico del ácido 9-dibencilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil- 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; RMN 2H (CDC13) : d 10.45 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 7.66-7.59 (3H, m) , 7.15-7.10 (2H, m) , 6.81 (1H, d) , 6.66 (1H, dd) , 4.84 (1H, s) , 4.24 (2H, q) , 4.08 (2H, brs), 1.59 (6H, s), 1.24 93H, t); MS (ES): 423 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 423 (MH+) ; éster etílico del ácido 9-bencilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 512 (MH+) ; y éster etílico del ácido 9-amino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ESI) : 422 (MH+) . D. Para la preparación del éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dinnetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, a una solución agitada de éster etílico del ácido 9-amino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (Ejemplo 41 C) (0.024 g, 0.055 mmol) en 1.0 mL de MeCN se adicionaron 11 µL de HBF4 al 48 % en solución de a -10°C bajo N2 durante 10 minutos. Se adicionaron 9 µL de tBu0N0 (90 %, 0.066 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a -10 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se monitorizó por LCMS. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se lavó con Et20/hexano (1:1) una vez y benceno dos veces. Después de haber secado en alto vacío durante varias horas, se obtuvo un sólido café. El sólido en 1.5 mL de xilenos se calentó a 145°C de reflujo bajo N2 durante 1 hora y encontes se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto del título (0.012 g) como un sólido amarillo claro. RMN XH (CDC13) : d 10.68 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.62 (2H, m) , 7.44 (1H, dd) , 7.29 (1H, m) , 7.13 (2H, ) , 6.93 (1H, m) , 4.23 (2H, q) , 1.56 (6H, s), 1.22 (3H, t) . MS (ESI): 425 (MH+) .

Ejemplo 42 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -7-metoxi-1 , 2,3, 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico A. Una mezcla de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -7-hidroxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxílico (65 mg, 0.16 mmol), carbonato de potasio (54 mg, 0.39 mmol), yoduro de metilo (0.4 mL, 6.4 mmol) en acetona seca (5 L) se agitó a 60°C durante 13 horas. El sólido de carbonato de potasio se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc (90:10) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (36 mg, 55 %) ; RMN 1H (CDC13) : d 10.56 (1H, s), 7.98 (1H, s) , 7.64-7.59 (2H, m) , 7.18-7.12 (3H, m) , 7.03 (1H, t) , 6.64 (1H, d) , 4.28-4.19 (4H, m) , 3.96 (3H, s), 3.26-3.24 (2H, m) , 1.24 (3H, t) ; MS (ES): 409 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -7-hidroxi-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -10-hidroxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -10-metoxi-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 409 (MH+) . C. De una manera similar a lo que se describe en el Paso A, pero reemplazando yoduro de metilo con clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -7- (2-morfolin-4-il-etoxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilico; MS (ES) : 508 (MH+) . D. De una manera similar a lo que se describe en el Paso A, pero metilando el éster etílico del ácido 9-amino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto : éster etílico del ácido 9-Dimetilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI) : 450 (MH+) .

Ejemplo 43 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (2-morfolin-4-il-etoxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (4-fluorobenzoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico 43a 43b A. Una mezcla del éster etílico del ácido 9-hidroxi-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (109 mg, 0.4 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2.0 mmol), yoduro de sodio (60 mg, 0.4 mmol) y clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (224 mg, 1.2 mmol) en acetona seca (10 mL) se agitó a 80°C durante 5 días. El sólido se filtró completamente, y el filtrado se concentró in vacuo, y entonces se secó en alto vacío durante varias horas, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional; MS (ES) : 386 (MH+) . B. El producto crudo anterior se disolvió en DCM seco (15 mL) , se adicionó trietilamina (0.9 mL) seguido por cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.3 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH al 50% /DCM (80:20) para dar los compuestos del titulo 43a (52 mg) y 43b (26 mg) ; 43a, RMN XH (CDC13) : d 10.43 (1H, s) , 7.97 (1H, s), 7.64-7.60 (2H, ) , 7.27 (1H, m) , 7.19-7.09 (2H, m) , 6.95 (1H, d) , 6.88 (1H, dd) , 4.28-4.17 (6H, m) , 3.78-3.69 (5H, m) , 3.22-3.20 (2H, ) , 2.84 (2H, m) , 2.66-2.51 (4H, m) , 1.24 (3H, t) ; MS (ES): 506 (MH+) ; 43b, RMN XH (DMSO-d6) : d 11.00 (1H, s), 8.24-8.20 (2H, m) , 8.05-7.99 (1H, m) , 7.72-7.68 (2H, m) , 7.59 (1H, d) , 7.47-7.30 (5H, m) , 6.97 (1H, d) , 4.23 (2H, q) , 4.07-4.02 (2H, m) , 3.18 (2H, m) , 1.20 (3H, t) ; MS (ES): 517 (MH+) . C. De una manera similar, pero reemplazando clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina con clorhidrato de 1-(2-cloroetil) piperidina, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (2- piperidin-1-iletoxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 506 (MH+) .

Ejemplo 44 Preparación de éster etílico del ácido 8-dimetilcarbamoiloxi- 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Se adicionó cloruro de dimetilcarbamoilo (0.2 L, 2.17 mmol) gota a gota a una solución agitada de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico (199 mg, 0.47 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20 mg) , y trietilamina (0.8 mL, 5.74 mmol) en DCM anhidro (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó at 50 °C durante 5 horas. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH al 20 %/DCM (90:10) para dar el compuesto del título (171 mg, 74 %); RMN XH (CDC13) : d 10.62 (1H, s) , 7.78 (s, 1H) , 7.74 (1H, d) , 7.63-7.59 (2H, m) , 7.16- 7.10 (3H, ) , 6.84 (1H, dd) , 4.24 (2H, q) , 4.08 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.03 (3H, s) , 1.59 (6H, s) , 1.23 (3H, t) ; MS (ES) : 494 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando cloruro de dimetilcarbamoilo con el cloruro de carbamoilo apropriado, cloruro ácido o cloroformiato, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 8-dietilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 522 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (morfolina-4-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 536 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piperidina-1-carboniloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 534 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (pirrolidina-1-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 520 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-diisopropilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 550 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1- dimetil-8- (2-oxo-imidazolidina-l-carboniloxi) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 535 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (metil-fenil-carbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 556 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (4-metil-piperazina-l-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 549 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-etoxicarboniloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 495 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8-fenoxicarboniloxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 543 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-benciloxicarboniloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-acetoxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; y éster etílico del ácido 8- (etil-isopropil-carbamoiloxi) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 536 (MH+) . C. De una manera similar a lo que se describe en el Paso A anterior, pero reemplazando el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico, y cloruro de dimetilcarbamilo con cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-9- (pirrolidina-1-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 520 (MH+) . D. De una manera similar a lo que se describe en el Paso C, pero reemplazando cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo con cloruro de 4-morfolinacarbonilo o cloruro de dimetilcarbamilo, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-9- (morfolina-1-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 536 (MH+) ; y éster etílico del ácido 9-dimetilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 494 (MH+) .

E. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico con éster etílico del ácido 9-amino-l, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y cloruro de dimetilcarbamilo con cloruro de metoxiacetilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9- (2-metoxi-acetilamino) -3- (4-Fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 494 (MH+) . F. De una manera similar al Paso E, pero reemplazando cloruro de metoxiacetilo con el cloruro de acilo apropiado o cloruro de carbamilo, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 9-acetilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 464 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -9- (4-fluorobenzoilamino) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 544 (MH+) ; éster etílico del ácido 9- (3, 3-dimetil-ureido) -3- ( 4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 493 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-9- [ (morfolina-4-carbonil) -amino] -1, 2, 3, 6-tetrahidro- azepino[4, 5-b] indol-5-carboxílico , MS (ESI): 535 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-9- (2-tiofen-2-il-acetilamino) -1,2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 546 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -9- (3- isopropil-ureido) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b]indol-5-carboxílico , MS (ESI): 507 (MH+) . G. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con el éster etílico del ácido 9-bencilamino-l, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9- (l-benzil-3, 3-dimetil-ureido) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ESI): 583 (MH+) . H. Para preparar éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8-propilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico, una mezcla del éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-N-indol-5-carboxílico (45 mg, 0.1 mmol), trietilamina (0.1 L) , y propilisocianato (0.2 mL) en DCM seco (5 mL) se sometió a reflujo 60°C durante 20 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo purificó por HPLC preparativa de fase invertida para dar el compuesto del título, que entonces se aciló de la manera descrita en el Ejemplo 2A; RMN 1H (CDC13) : d 10.62 (1H, s), 7.76-7.73 (2H, m) , 7.52-7.47 (1H, m) , 7.36-7.31 (1H, m) , 7.24-7.19 (1H, m) , 7.16 (1H, d) , 6.86 (1H, m) , 5.04 (1H, t) , 4.26 (2H, q) , 4.09 (2H, brs), 3.25 (2H, q) , 1.66-1.54 (8H, m) , 1.25 (3H, t) , 0.99 (3H, t) . MS (ES): 526 (MH+) . I . De una manera similar al Paso H pero usando éster isopropilico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de isopropilo se preparó el siguiente compuesto: éster isopropílico del ácido (3, 4-difluorobenzoil) -1, l-dimetil-8-isopropilcarbamoiloxi-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 540 (MH+) . J. De una manera similar al Paso H pero usando éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-13] -indol-5-carboxílico e isocianato de 4-fluorobencilo,- se preparó el siguiente compuesto: éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8H- ( 4-fluorobenzil) carbamoiloxi] - 1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 606 (MH+) . K. De una manera similar al Paso H pero usando éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, l-dimetil~l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de (S) - -metilbencilo se preparó el siguiente compuesto: éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (S) - -metilbenzil) carbamoiloxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 602 (MH+) . L. De una manera similar al Paso H pero usando 3 éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico y fenilisocianato, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, -difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (1-fenilcarbamoiloxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico MS (ES): 560 (MH+) . M. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de 4-fluorobencilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- [1- (4-fluorobenzil) carbamoiloxi] -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 592 (MH+) . N. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de (R) -a-metilbencílico se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (R) -a-metilbenzil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico. MS (ES): 588 (MH+) . O. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de (S) -a-metilbencilo se preparó el siguiente compuesto: ácido etílico 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [1- (S) -a-metilbenzil) carbamoiloxi] -1,2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 588 (MH+) . P. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de (S) -a-metilbencilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8-1] - (S) -a-metilbenzil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico, MS (ES): 570 (MH+) . Q. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico e isocianato de bencilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (1-bencilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 556 (MH+) . R. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico e isocianato de 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [1- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il-carbamoiloxi) ] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico . MS (ES) : 584 (MH+) . S. De una manera similar al Paso H pero usando éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico e isocianato de bencilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-8- (1-bencilcarbamoiloxi) -1, 2,3, 6-tetrahidro- azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 585 (MH+) .

Ejemplo 45 Preparación de éster etílico del ácido 8- (3, 3-dimetil- ureido) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, l-dimetil-8- (1, 3, 3-trimetil-ureido) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico 45a 45b A. El producto del Ejemplo 35B se desbenciló para dar una mezcla del éster etílico del ácido 8-amino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxilico y éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico (aproximadamente 1:1) usando las mismas condiciones como se describe en el Ejemplo 41. La mezcla se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. B. Los compuestos del título se prepararon de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 44A usando la mezcla anterior de éster etílico del ácido 8-amino-3- (4- fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y éster etílico del ácido 8-metilamino- 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 45a: MS (ES): 493 (MH+) ; 45b: MS (ES): 507 (MH+) . C. De una manera similar al Ejemplo 44H pero usando éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (4-fluoro-benzoil ) - 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico preparado anteriormente e isocianato de isopropilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-isopropil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico MS (ES): 521 (MH+) . D. De una manera similar al Ejemplo 44H, pero usando éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico preparado de una manera similar como en el Ejemplo 45, e isocianato de metilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- (l-metil-3-metil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico. MS (ES): 493 (MH+) . E. De una manera similar al Ejemplo 44H pero usando éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol- 5-carboxilico preparado de una manera similar al Paso B e isotiocianato de 2-fururilo se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (1-metil-3-furan-2-ilmetil-tioureido) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico. MS (ES): 575 (MH+) . F. De una manera similar al Ejemplo 44H pero usando éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] -indol-5-carboxílico preparado en el Paso B, e isotiocianato de 2-fururilo se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-bencil-tioureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 575 (MH+) .

Ejemplo 46 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, l-dimetil-8- (1, 3, 3-trimetil-ureido) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y éster etílico del ácido 8- [ (N-2-cloro-etil) -N-metil-amino] -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico 46a 46b A. Se desbenciló el éster etílico del ácido 8- (bencil (metil) amino) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico para dar el éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 41; MS (ES) : 436 (MH+) . B. Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 8-metilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con cloruro de dimetilcarbamoilo de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 44 usando 1, 2-dicloroetano en lugar de DCM como solvente para dar éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, l-dimetil-8- (trimetilureido) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico. Al mismo tiempo, también se obtuvo éster etílico del ácido 8-[(2-cloroetil) metilamino] -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico como un sub-producto menor; MS (ES) : 498 (MH+) . C. De una manera similar a lo que se describe en los Pasos A y B, pero reemplazando el éster etílico del ácido 8- (bencil (metil) amino) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico con éster etílico del ácido 8- (bencil (metil) amino) -3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico en el Paso B y 1, 2-dicloroetano con cloroformo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) - 1, l-dimetil-8- (trimetilureido) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico . D. De una manera similar a lo que se describe en el Paso C, pero reemplazando cloruro de dimetilcarbamoilo con el cloruro de carbamoilo apropiado o el cloruro de ácido, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8-metil (pirrolidina-4-carbonil) amino] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 533 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-84metil (morfolina-4-carbonil) -amino] -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 549 (MH+) ; éster etílico del ácido 8- (4-fluorobenzoilmetilamino) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 558 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-pyridin~2-ilmetilureido) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 570 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-piridin-2-il-etilureido) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico .

Ejemplo 47 Preparación de éster etílico del ácido 8- (2-dimetilamino-etilcarbamoiloxi) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Se adicionó trifosgeno (58 mg, 0.195 mmol) a una solución agitada de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico (49 mg, 0.116 mmol) y diisopropiletilamina (0.8 mL, 4.01 mmol) en DCM seco (lOmL) a 0°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se adicionó N,N-dimetiletilendiamina (0.1 mL, 0.91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase invertida para dar el compuesto del título (18mg); RMN aH (CDC13) : d 10.63 (1H, s) , 7.76 (2H, m) , 7.63-7.60 (2H, m) , 7.16-7.11 (3H, m) , 6.88-6.86 (1H, dd) , 5.61 (1H, t) , 4.24 (2H, q) , 4.10 (2H, brs), 3.37 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.27 (6H, s) , 1.59 (6H, s) , 1.24 (3H, t) ; MS (ES) : 537 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando N,N-dimetiletilendiamina con el alcohol o amina apropiadamente sustituida, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 8- (2-dimetilaminoetoxicarboniloxi) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 538 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-piridin-2-il-etilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 538 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-4-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-ciclopropilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 506 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-d'-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-3-il-metilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 8- (azetidine-1-carboniloxi) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 506 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (4-metilpiperazin-l-ilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 564 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8-fenetilcarbamoiloxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 570 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1- dimetil-8- (tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 557 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (furan-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 546 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-ciclobutilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; (ES): 520 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-ciclopentilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; (ES): 534 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-cíclohexilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 548 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (5-metilpirazin-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 572 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8-isopropilcarbamoiloxi-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 508 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1- dimetil-8-metilcarbamoiloxi-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 481 (MH+) ; éster etílico del ácido 8- (3-ciclopropil-l-metilureido) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; ) MS (ES): 519 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-9- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-9- (2-piridin-2-il-etilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-9- (tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico . C. De una manera similar al Paso A, pero reemplazando el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico con éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico y usando la amina aprpiada, se prepararon los siguientes compuestos: , éster etílico del ácido 8-ciclopropilcarbamoiloxi-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 524 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, l-dimetil-8-metilcarbamoiloxi-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 499 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, l-dimetil-8- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 575 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil ) - 1, l-dimetil-8-bencilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico MS (ES): 574 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, l-dimetil-8-fenilcarbamoiloxi-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico MS (ES): 560 (MH+) .

Ejemplo 48 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, l-dimetil-8- (2-morfolin-4-il-etoxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico A. Una mezcla de éster etílico del ácido 3~(4- fluorobenzoil) -8-hidroxi-l, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico (85 mg, 0.2 mmol) , yoduro de sodio (30 mg) , carbonato de potasio- (140 mg, 1.01 mmol) y 4- (2-cloroetil) morfolina (base libre, 300 mg, 2 mmol) y acetona (8 mL) se calentó a 75 °C durante 24 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró in vacuo, y el producto crudo se purificó por fase invertida preparativa por HPLC para dar el compuesto del título (11 mg) ; RMN XH (CDC13) : d 10.51 (1H, s), 7.72 (1H, s) , 7.67 (1H, d) , 7.66-7.59 (2H, m) , 7.15-7.10 (2H, ) , 6.86 (1H, d) , 6.76 (1H, dd) , 4.27-4.17 (4H, m) , 4.08 (2H, brs), 3.77 (4H, ) , 2.88 (2H, brs), 2.65 (4H, brs), 1.59 (6H, s), 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 536 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando 4- (2-cloroetil) morfolina con 1- (2-cloroetil) piperidina, bromoacetato de etilo o 2-bromoacetamida, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- ( 4-fluorobenzoil ) -1 , 1-dimetil~8- ( 2-piperidin-l-iletoxi ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico ; MS (ES ) : 534 (MH+) ; éster etílico del ácido 8-etoxicarbonilmetoxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino["4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 509 (MH+) ; y éster etílico del ácido 8-carbomilmetoxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS(ES) : 480 (MH+) . C. Para preparar el éster etílico del ácido 3- (3, 4- difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (3-hidroxi-propoxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico, se agita una mezcla del éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]-indol-5- carboxílico (46 mg, 0.11 mmol), diisopropiletilamina (0.5 mL) , y 3-bromo-l-propanol (1.4 mL) en acetonitrilo seco (1 mL) se secó a 75 °C durante 10 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por HPLC preparativa, de fase invertida, que se aciló de la manera descrita en el Ejemplo 2A. RMN 4í (CDC13) : d 10.51 (1H, s) , 7.86 (1H, s) , 7.82 (1H, d), 7.66-7.59 (2H, m) , 7.15-7.09 (2H, m) , 6.87 (1H, d) , 6.74 (1H, m) , 4.27-4.15 (4H, m) , 4.09 (2H, brs), 3.90 (2H, m) , 2.11-2.05 (2H, m) , 1.60 (6H, s), 1.26-1.21 (3H, m) . MS (ES): 481 (MH+) .

Ejemplo 49 éster etílico del ácido l-bencil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxilico A. Se preparó 2- (lH-indol-3-il) -3-fenilacrilonitrilo por la adición de 3-indolilacetonitrilo (2.02 g, 12.9 mmol), MeOH (18 mL) , benzaldehído (1.60 mL, 15.5 mmol), y una solución al 25 % en peso de metóxido de sodio en MeOH (3.2 mL, 14.2 mmol) a un matraz de 50 mL. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con DCM (20 mL) , se adicionaron tamices moleculares (250 mg) , y la solución se dejó someter a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió con la adición de NH4C1 saturado (20 mL) . La fase orgánica se dividió, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se cromatografió (Si02, 100 % de hexano a 5 % de EtOAc) para producir 1.4 g (44 % de rendimiento) de 2-lH-indol-3-il-3-fenil-acrilonitrilo; RMN ^? (CDC13) d 8.42 (1H, br s) , 7.97 (1H, d) , 7.87 (2H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.60 (1H, d) , 7.37-7.48 (4H, m) , 7.25-7.33 (2H, m) ; TLC (placa de Si02, 5:1 hexano/EtOAc) i?f = 0.35; MS (ESI): 245 (MH+) . B. Se preparó benciltriptamina por la adición de 2-lH-indol-3-il-3-fenilacrilonitrilo (500 mg, 2.04 mmol) y EtOH (25 mL) a un matraz de 100 mL purgado con N2. A la solución se adicionaron aproximadamente 2 g de una suspensión de níquel Raney. A la solución de reacción, gota a gota con agitación, se adicionó monohidrato de hidracina (2.5 L) . La solución de reacción se dejó agitar a 65 °C durante 4 horas.

La suspensión espesa se filtró a través de una almohadilla de Celita para remover el níquel Raney en exceso. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo se usó sin purificación adicional; MS (ESI) : 251 (MH+) . C. El éster etílico del ácido 1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1A al usar ß-bencil-triptamina; MS (ESI); 347 (MH+) . D. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2A al usar éster etílico del ácido 1-bencil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluorobenzoilo; RMN 1H (CDC13) d 10.58 (1H, s), 8.07 (1H, s) , 7.62-7.66 (2H, m) , 7.36 (1H, d) , 7.13-7.23 (9H, m) , 6.99 (1H, t) , 5.25 (1H, dd) , 4.26 (2H, m) , 3.94 (1H, d) , 2.99 (1H, dd) , 2.83 (1H, dd) , 1.22 (3H, t) ; MS (ESI) : 469 (MH+) . E. De una manera similar a los Pasos A-D, pero reemplazando benzaldehído con furfural en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1-furan-2-ilmetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico MS (ESI) : 459 (MH+) .

Ejemplo 50 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1- oxo-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino[ , 5-b]indol-5-carboxílico A. A una mezcla de 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (190 mg, 0.5 mmol) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) (139 mg, 0.6 mmol) se adicionó a una mezcla de THF-H20 (9:1, 8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó DDQ adicional (139 mg, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc y 2 se lavó completamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano- EtOAc (85:15) para dar el compuesto de título como un sólido amarillo (180 mg, 92 %) : RMN 1H (CDC13) d 11.4 (1H, s) , 8.52- 8.48 (2H, m) , 7.66-7.62 (2H, m) , 7.48-7.46 (1H, m) , 7.37-7.31 (2H, ) , 7.22-7.17 (2H, m) , 4.53 (2H, s), 4.38 (2H, q) , 1.35 (3H, t) ; MS (ES) : 393 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando 3-(4-^t- fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 10-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 10-benciloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 499 (MH+) .

Ejemplo 51 Preparación de éster etílico del ácido 1, l-etilenodioxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (39 mg, 10.1 mmol) y TsOH (10 mg) y etilenglicol (0.2 mL) en tolueno (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con DCM. Entonces se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluida con MeOH-DCM (2:98 para dar el compuesto del título (7.5 mg) ; RMN """H (CDC13) d 9.68 (1H, s), 8.2.4 (1H, d) , 7.08 (2H, m) , 7.57 (1H, s), 7.41 (2H, m) , 7.12 (2H, m) , 4.77 (2H, m) , 4.55 (2H, m) , 4.46 (2H, q) , 1.46 (3H, t) . MS (ES): 437 (MH+) . 5 Ejemplo 52 Preparación de éster etílico del ácido 3- ( 4-fluorobenzoil) -1- hidroxi-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxílico A una suspensión del éster etílico del ácido 3-(4-c fluorobenzoil) -1-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxílico (784 mg, 2 mmol) en EtOH (11 mL) y AcOH (3 mL) se adicionó NaBH3CN (500 mg, "8 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante la noche. Entonces se basificó con hidróxido de amonio al 28 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice y se eluyó con MeOH-DCM (1:19) para dar el compuesto del título (450 mg) ; RMN 2H (CDCI3) d 9.61 (1H, s) , 8.41 (1H, m) , 7.41 (1H, m) , 7.25-7.36 (5H, m) , 7.05 (2H, m) , 4.93 (1H, m) , 4.57 (1H, d) , 4.42 (3H, m) , 3.85 (1H, m) , 1.35 (3H, d) . MS (ES) 395 (MH+) .

Ejemplo 53 Preparación de éster etílico de ácido l-etilsulfanil-3- (4- fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico A. A una solución de éster etílico de ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1-hidroxi-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (60 mg, 0.3 mmol) en DCM (2 mL) se adicionó anhídrido de trifluorometanosulfónico (50 mL, 0.6 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se adicionó etanotiol (34 mL, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 20 °C. Se adicionó agua y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada entonces se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice, eluida con MeOH-DCM (1:19) para dar el compuesto del titulo (2 mg) ; RMN XH (CDC13) d 8.59 (1H, s) , 8.77 (1H, d) , 7.54 (2H, m) , 7.36 (1H) , 7.19 (1H, m) , 7.06 (2H, m) , 6.73 (1H, s), 4.41 (2H, m) , 4.21-4.30 (3H, m) , 2.59- 2.69 (2H, m) , 1.28 (3H, t) , 1.19 (3H, t) . MS (ES): 439 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando etanotiol con n-propilamina, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1-propilamino-1 ,2,3, 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5- carboxílico; MS (ES) : 436 (MH+) .

Ejemplo 54 Preparación de éster etílico de ácido 3-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxílico A una solución de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (0.15 g, 0.6 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó hidróxido de sodio (60 %, 28 mg, 0.7 mmol) a 0 °C y una solución de Mel (38 µL, 0.7 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que entonces se extrajo por DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna y gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (5:95) y entonces se purificó adicionalmente por HPLC para dar el compuesto del título (86 mg) ; RMN XH (CDC13) d 10.50 (1H, s), 8.26 (1H, m) , 7.77 (1H, s), 7.40 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.05 (2H, m) , 5.35 (1H, s) , 4.28 (2H, q) , 3.54 (2H, t) , 3.26 (3H, s) , 3.14 (2H, m) , 1.36 (3H, t) . MS (ES) : 271 (MH+) .

Ejemplo 55 Preparación de éster etílico del ácido 3-bencil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxí lico A. Se adicionó hidruro de sodio (60 % de aceite mineral, 320 mg, 8 mmol) a una solución agitada de 1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (520 mg, 2 mmol) en DMF anhidro (8 mL) a 0 °C bajo nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se adicionó gota a gota bromuro de bencilo (345 mg, 2 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se adicionó solución de cloruro de amonio de forma cuidadosa para enfriar la reacción a 0 °C. La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar un aceite café, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (5:95) para dar el compuesto del título (421 mg) ; RMN 1H (CDC1 ) d 10.53 (1H, s) , 7.96 (1H, s) , 7.41-7.25 (7H, ) , 7.08-6.99 (2H, m) , 4.57 (2H, s) , 4.33-4.27 (2H, q) , 3.48 (2H, ) , 3.01 (2H, ) , 1.36 (3H, t) ; MS (ES): 347 (MH+) . B. De una manera similar como se describe anteriormente en el Paso A, pero reemplazando bromuro de bencilo con el haloalcano apropiadamente sustituido o halo-éter, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3- (2-metoxietil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 315 (MH+) ; y éster etílico de ácido 3, 6-bis- (2-metoxietil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 373 MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluoropropil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 317 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-ciclohexilmetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 353 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3, 6-bis-ciclohexilmetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) 449 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-piridin-2-ilmetil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 5 348 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-morf olin-4-iletil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 370 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-piridin-3-ilmetil-10 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 348 (MH+) ; Ejemplo 56 Preparación de 3- (4-fluorobenzoil) -6-metil-3-l, 2, 3, 6- 15 tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo Se adicionó LDA (1.2 mmol) a una solución de 3- (4- fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxilato de etilo (el compuesto del Ejemplo 2A: 378 mg, 1 mmol) en THF a -78 °C y la mezcla de reacción se calentó cuidadosamente a 0 °C y se agitó durante 30 minutos a 0 °C.

?[- Se adicionó Mel (125 mL, 2 mmol) y se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua.

Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (1:4) para dar el compuesto del título (27 mg) . RMN XH (CDC13) d (1H, s) , 7.54-7.60 (3H, m) , 7.32 (1H, d) , 7.25 (1H, m) , 7.14-7.17 (3H, m) , 4.14-4.28 (4H, m) , 3.61 (3H, s) , 3.17 (2H, m) , 1.25 (3H, t) ; MS (ES): 392 (M+) , 415 (MNa+) .

Ejemplo 57 Preparación de éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1,1, 6-trimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico y éster etílico del ácido 1, 1, 3, 6-tetrametil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-bjindol-5-carboxílico A una solución de 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (21 mg, 0.05 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó NaH (60%, 4 mg, 2 equiv) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se adicionó yodometano y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C y entonces se enfrió rápidamente con agua/AcOH. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con MeOH-DCM (1:19) para dar 57a (2 mg) y 57b (5 mg) 57a: RMN XH (CDC13) d 7.85 (lH,d), 7.46 (2H, m) , 7.33 (2H, ) , 7.24 (2, m) , 7.12 (1H, m) , 4.20 (2H, q) , 4.00 (2H, s) , 3.56 (3H, s) , 1.63 (6H, s), 1.39 (3H, t) . MS (ES): 439 (MH+) ; 57b: XRMN (CDC3) : d 7.8K1H, ), 7.71 (1H, 7.24 (1, m) , 7.11(1H, m) , 7. 00 (1H, m) , 4.24 (2H, q) , 3.40 (3H, s), 3.19 (3H, s), 1.62 (6H, s), 1.27 (3H, t). MS (ES): 313 (MH+) .

E emplo 58 Preparación de éster etílico del ácido 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-azepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico A. Compuestodel titulo se preparó de una manera similar a la descrita en Kuehne et al . (J. Org. Chem . 1985, 50, 919-924) y en la Patente Europea No. EP 064 317 Bl; MS (ES) : 259 (MH+) . B. De una manera similar al Ejemplo 2A, pero reemplazando 1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo, se preparó el siguiente compuesto 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo; RMN 1H (CDC13) d 8.43 (1H, m) , 7.31-7.52 (4H, m) , 6.96-7.19 (4H, m) , 3.96-4.33 (6H, m) , 3.67 (2H, m) , 3.14 (1H, m) , 2.94 (1H, m) , 1.15-1.36 (3H, m) ; MS (ES): 381 (MH+) . C. De una manera similar al Paso B, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con el cloruro de acilo propiamente sustituido, isocianato o cloroformiato, se prepararon los siguientes compuestos: éster etílico del ácido 3-benzoil-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 363 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-ter-butil-benzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 363 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenilacetil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 377 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fenil-propionil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metoxibenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 393 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-piperoniloil-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 407 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-nitrobenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4 , 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 393 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-e-nitrobenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 444 (MNa+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxicarbonil-benzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorofenoxicarbonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 435 (MNa+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorofenilcarbamoil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 434 (MNa+) ; y éster etílico del ácido 3-p-tolilcarbamoil- 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 392 (MH+) ; D. De una manera similar a la descrita en el Paso B, pero usando cloruro de 3, 4-difluorobenzoilo y 1,1-dimetil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo que se preparó de una manera similar como se describe en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto: 3- (3 , 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2 , 3, 4 , 5, 6-hexahidro-azepino[4 , 5-b]indol-5-carboxilato de etilo; MS (ESI ) : 427 (MH+) ; Ej emplo 59 Preparación de N-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-azepino[4 , 5-b]indol- 5 -carbamida A. Se adicionaron 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (1.29 g, 5 mmol; Patente Europea No. EP 064 317 Bl) y clorhidrato de metilamina (0.67 g, 10 mmol) a una solución de metilamina en THF (2 M, 15 L) y la suspensión se calentó a 80 °C en un tubo sellado bajo agitación con nitrógeno durante 72 horas. Se evaporó el solvente para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (1:9 a 1:4) para dar el compuesto del título (0. 8g) ; RMN 2H (CDC13) d 8.46 (1H, br s) , 8.24 (1 H, s) , 7.48 (1H, d) , ), 7.30 (1H, d) , 7.16 (1H, m) , 7.10 (1H, m) , 3.70 (1H, d) , 3.66 (1H, dd) , 3.46 (1H, dd) , 3.08 (2H, m) , 2.87 (2H, m) , 2.73 (3H, d) , 1.9 (1H, br s); MS (ES): 244 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando metilamina y su sal de clorhidrato con etilamina y su sal de clorhidrato, se preparó el siguiente compuesto: N-etil-1, 2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida; RMN XE (CDC13) d 8.70 (1H, br s) , 8.37 (1H, br s) , 7.48 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.14 (1H, m) , 7.08 (1H, ) , 3.64-3.68 (2H, m) , 3.44 (1H, m), 3.20 (2H, m) , 3.08 (2H, m) , 1.08 (3H, t) ; MS (ES): 258 (Mrf") .

Ejemplo 60 Preparación de N-metil-3- (4-fluorobenzoil) - 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carbamida A. El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2A al usar N-metil- 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida y cloruro de 4-fluorobenzoil; RMN XH (CDC13) d 9.49 (1H, br s) , 7.35 (3H, m) , 7.24 (1H, m) , 7.14 (4H, m) , 4.30 (2H, m) , 4.19 (1H, m) , 3.69 (2H, m) , 3.07 (1H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.78 (3H, br s) ; MS (ES) : 366.2 (MH+) . B. De una manera similar, la N-metil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida se reemplazó con N-etil-1, 2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5 -b]indol- 5 -carbamida para dar N-etil-3- (4-f luorobenzoil) -1,2, 3,4,5, 6-hexahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carbamida .

Ejemplo 61 Preparación de N-metil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carbamida A. A una solución de N-metil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida y TEA en DCM a 0 °C se adicionó solución enfriada (0 °C) de hipoclorhidrato de ter-butilo (57 mL, 0.5 mmol) en DCM. La mezcla de la reacción se agitó durante 1.5 horas a 0 °C. Se adicionó agua fría para lavar la solución. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgS0 . La evaporación del .solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM para dar el compuesto del título (14 mg) ; RMN XH (CDC13) d 10.04 (1H, br s) , 7.57 (2H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.24 (1H, m) , 7.12 (4H, m) 5.9 (1H, br s) , 4.15 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.92 (3H, d) ; MS (ES): 378 (MH+) . B. De una manera similar, pero reemplazando N-metil-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida con N-etil-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida, se preparó el siguiente compuesto: N-etil-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida; RMN 1H (CDC13) d 10.05 (1H, br s) , 7.57 (2H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.21 (1H, m) , 7.12 (5H, m) 5.88 (1H, br s) , 4.15 (2H, t) , 3.27 (2H, t), 3.40 (2H, ) , 1.19 (3H, t) ; MS (ES): 378 (MH+) .

Ejemplo 62 Preparación de éster etílico del ácido 3-fenil-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxílico A. La mezcla 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (520 mg, 2 mmol) , acetato cúprico (728 mg, 4 mmol) , ácido fenil borónico (490 mg, 4 mol) y piridina (0.35 mL, 4 mmol) en DCM seco (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (7:93) para dar el compuesto del titulo (53 mg) ; RMN Mi (CDC13) d 8.66 (1H, s) , 7.42 (1H, d) , 7.26-7.18 (4h, m) , 7.10-7.00 (2H, m) , 7.69 (2H, m) , 6.67 (1H, t) , 5.22 (1H, ) , 4.40-4.18 (3H, m) , 4.04-4.01 (1H, m) , 3.98-3.88 (1H, m) , 3.583.52 (1H, m) , 3.22-3.15 (1H, m) , 3.08-3.02 (1H, m) , 1.27 (3H, t) ; MS (ES): 335 (MH+) . B. De una manera similar como se describe en el Ejemplo 61A usando éster etílico del ácido 3-fenil-1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-bjindol-5-carboxílico derivado en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto: Éster etílico el ácido 3-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 333 (MH+) . C. De una manera similar como se describe en el Paso A, pero reemplazando ácido fenil borónico con ácido 3-metoxifenil borónico, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 3- (3-metoxifenil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES) : 365 (MH+) .

Ejemplo 63 Preparación de bencilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico A. A una solución de 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo (0.46 g, 1.8 mmol) en DCM (6 mL) se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.26 mL, 1.2 equivalente) y TEA (0.38 mL, 1.5 equivalente) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 20 °C. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-DCM (1:9) para dar el éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (543 mg, 80 %) MS (ES) : 381 (MH+) . B. A una solución del éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxílico (543 mg, 1.42 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se adicionó hidróxido de sodio acuoso (114 mg en 2 mL de agua) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 20 °C. Entonces se removió el solvente bajo alto vacío para dar un producto crudo, que se redisolvió en agua y se acidificó con AcOH. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua y bajo alto vacío para dar el ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (421 mg, 84 %) ; MS (ES) : 353 (MH+) . C. A una suspensión del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1,2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (176 mg, 0.5 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó carbonildiimidazol (97 mg, 0.6 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 20 °C.

Se adicionó bencilamina (109 µL, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se recolectó el sólido por filtración y se lavó por DCM y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (90 mg) 93 % MS (ES) : 442 (MH+) . D. De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 61, pero reemplazando N-metil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbamida con bencilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico, se preparó el siguiente compuesto: Bencilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN XH (CDC13) d 10.13 (1H, s), 7.45 (3H, m) , 7.37 (1H, d) , 7.30 (3H, m) , 7.22 (4H, ) , 7.12 (4H, m) , 6.16 (1H, s) , 4.53 (1H, d) , 4.15 (2H, t), 3.27 (2H, t); MS (ES): 440 (MH+) . E. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en los Pasos A hasta D, al usar la amina, hidrazina, alcohol, fenol o tiol apropiado en el paso C: Ciclobutilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN -""H (CDC13) d 10.00 (1H, s), 7.58 (2H, m) , 7.51 (1H, d) , 7.36 (1H, d) , 7.09-7.24 (5H, m) , 6.04 (1H, m) , 4.45 (1H, q) , 4.14 (2H, t), 3.26 (2H, t) , 2.40 (2H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.76 (2H, m) ; MS (ES) : 404 (MH+) ; [3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-il]piperidin-l-il-metanona; MS (ES) : 418 (MH+) ; [3- (4-f luorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-il]morfolin-4-il-metanona; MS (ES) : 420 (MH+) ; Ácido 3- (4-f luorobenzoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico (1-metil-lH-benzoimidazol-2-il) amida; MS (ES) : 479 (MH+) ; propilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 392 (MH+) ; ter-butilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES) : 406 (MH+) ; [3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-il]- (4-metil-piperazin-l-il) -metanona; MS (ES): 433 (MH+) ; ciclohexilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 432 (MH+) ; piridin-2-ilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 427 (MH+) ; (2-dimetilamino-etil) amida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; isopropilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 392 (MH+) ; dimetilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 378 (MH+) ; ciclohexilmetilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 446 (MH+) ; (piridin-2-ilmetil) amida del ácido 3-(4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES) : 441 (MH+) ; alilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; ciclopropilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; (2-fluoro-etil) amida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 396 (MH+) ; (2-metoxietil) amida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 408 (MH+) ; ciclopropilmetilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; isobutilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; sec-butilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; fenilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 426 (MH+) ; (2, 2, 2-trifluoroetil) amida del ácido 3- (4- fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 432 (MH+) ; tiazol-2-ilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; ciclopentilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MH+) ; éster ciclobutílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN 1H (CDC13) d 10.50 (1H, s), 8.03 (1H, s) , 7.63 (2H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.28 (1H, d) , 7.15-7.22 (3H, ) , 7.11 (1H, dd) , 5.10 (1H, m) , 4.21 (2H, t) , 3.27 (2H, t) , 1.96 (2H, m) , 1.81 (2H, m) , 1.66 (2H, m) ; MS (ES): 405 (MH+) ; éster sec-butílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 407 (MH+) ; éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 422 (MH+) ; éster 1-metil-alílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster 2-metoxietil del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster 2, 2-dimetilpropílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster isobutílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 407 (MH+) ; éster 3-dimetilaminopropílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4 , 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 436 (MH+) ; éster butílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 407 (MH+) ; éster ciclofenílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster ciclohexílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; éster alílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) ; éster 1-etilalílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster fenílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 427 (MH+) ; éster bencílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster S-etil del ácido 3 (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico RMN 1H (CDC13) d .13 (1H, s), 9.99 (1H, s) , 7.64 (2H, m) , 7.53 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.10-7.24 (4H, m) , 4.23 (2H, t) , 3.28 (2H, t) , 1.63 (3H, t) ; MS (ES): 395 (MH+) ; éster S-propílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster S-isopropílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster S-butílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico; MS (ES) : 423 (MH+) ; éster S-sec-butílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico; MS (ES): 423 (MH+) ; éster S-isobutílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carbotioico; MS (ES): 423 (MH+) ; éster S-ter-butílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 423 (MH+) ; N'N' -dimetilhidrazida del ácido 3- { 4- fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxílico; RMN XH (CDC13) d 9.88 (1H, s) , 7.58 (2H, m) , 7.51 (1H, d) , 7.37 (1H, d) , 7.23 (1H, m) , 7.09-7.16 (4H, m) , 6.62 (1H, s), 4.14 (2H, t), 3.25 (2H, t) , 2.62 (6H, s) ; MS (ES): 393 (MH+) ; y (2, 2, 2-trifluoroetiliden) hidracida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN XH (CDC13) d 9.65 (1H, s) , 9.39 (1H, s) , 8.15 (1H, s), 7.51-7.57 (3H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.23 (1H, d) , 7.12-7.19 (4H, m) , 4.16 (2H, t) , 3.27 (2H, t) ; MS (ES): 445 (MH+) . F. De una manera similar descrita en los Pasos A hasta D, pero reemplazando 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino"4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo con el éster etílico del ácido 2-metil-l, 2,3,4,5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5~ carboxílico; y bencilamina con ciclobutilamina, se preparó el siguiente compuesto: ciclobutilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -2-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN XH (CDCI3) d 9.93 (1H, s), 7.58 (2H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.35 (1H, d) , 7.09-7.23 (5H, m) , 5.92 (1H, d) , 5.45 (1H, s) , 4.45 (2H, ) , 3.34 (lH,dd), 3.12 (1H dd) , 2.40 (2H, m) , 1.72-1.89 (4H, m) , 1.08 (3H, d) ; MS (ES): 418 (MH+) . G. De una manera similar al Paso F, pero reemplazando cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de 3,4- difluorobenzoilo en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto : ciclobutilamida del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) - 2-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN XH (CDC13) d 9.90 (1H, s) , 7.47 (2H, m) , 7.36 (1H, d) , 7.25-7.33 (6H, m) , 7.22 (1H, m) , 7.10 (2H, m) , 5.94 (1H, d) , 5.42 (1H, s), 4.46 (2H, m) , 3.34 (lH,dd), 3.12 (1H, dd) , 2.42 (2H, m) , 1.88 (2H, m) , 1.76 (2H, m) , 1.09 (3H, d) ; MS (ES): 436 (MH+) . H. De una manera similar a la que se describe en los Pasos A hasta D, pero reemplazando 1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino]4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo con éster etílico del ácido 1-metil-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico en el Paso A, se preparó el siguiente compuesto: ciclobutilamida del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) - 1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN Mí (CDCI3) d 9.99 (1H, s) , 7.56 (1H, d) , 7.49 (1H, m) , 7.31-7.37 (2H, m) , 7.19-7.27 (2H, ) , 7.11 (1H, m) , 7.05 (1H, br s), 5.97 (1H, m) , 5.09 (1H, br s) , 4.45 (2H, m) , 3.75 (1H, m) , 3.24 (1H, d) , 2.40 (2H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.76 (2H, m) , 1.35 (3H, d) ; MS (ES): 436 (MH+) . I. De una manera similar a la que se describe en el Paso H, pero reemplazando ciclobutamina en el Paso D con isopropanol, se preparó el siguiente compuesto: 5 éster isopropílico del ácido 3- (3, 4- difluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5- b]indol-5-carboxílico; RMN lU (CDC13) d 10.54 (1H, s) , 7.58 (1H, d) , 7.52 (1H, ) , 7.37-7.42 (2H, m) , 7.19-7.31 (5H, m) , 7.12 (1H, m) , 5.26 (lH,dd), 5.14 (1H, m) , 3.85 (2H, m) , 3.18 10 (1H, d) , 1.33 (3H, d) , 1.23 (3H, d) , 1.20 (3H, d) ; MS (ES): 425 (MH+) .

Ejemplo 64 Preparación de 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- 15 tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de isopropilo TV- Se saponificó 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1- dimetil-1, 2,3,4,5, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5- carboxilato de etilo, se convirtió al éster isopropílico correspondiente usando CDl e isopropanol, y entonces se oxidó como se describe anteriormente en el Paso D del Ejemplo 63 „_. para dar el compuesto del título; RMN 1H (DMSO-d6) d 10.83 (1H, s), 7.76 (1H, d) , 7.71 (1H, app t) , 7.64 (1H, s) , 7.52- 7.61 (2H, m) , 7.40 (1H, m) , 7.08 (1H, app t) , 6.98 (1H, app t) , 5.05 (1H, sept), 1.52 (6H, s) , 1.18 (6H, d) ; MS(ESI): 439 (MH+) . B. De una manera similar, se saponificó 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,4,5,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo, se convirtió a la carboxamida correspondiente usando CDl y la amina apropiada, y entonces se oxidó como se describe anteriormente en el Ejemplo 63 para dar los siguientes compuestos : ciclobutil-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino-[4, 5-b]indol-5-carboxamida; MS (ES): 450 (MH+) ; e isopropil-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino-[4, 5-b]indol-5-carboxamida; MS (ES): 438 (MH+) . C. De una manera similar, se saponificó 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxilato de etilo, se convirtió a la carboxamida correspondiente usando CDl e isopropilamina, y entonces se oxidó para dar isopropilamida del ácido 9-fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino-[4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 438 (MH+) .

Ejemplo 65 Preparación de éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-tetrametíleno-l, 2,3,6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico A. Una mezcla de 3-indolilacetonitrilo (5g, 32 mmol), tritón B (40 -% en MeOH, 0.5 g) , bromuro de bencilo (7.8 mL, 2 equivalentes) y NaOH acuoso (50 %, 12.6 mL) se agitó durante 2 horas a 20 °C. Se adicionó agua. Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con agua y hexano y se secó bajo alto vacío para dar [1-bencil-lH-indol-3-il]acetonitrilo (6.97 g) . MS (ES): 247 (MH+) . B. A una suspensión de hidruro de sodio (60 %, 2.26 g, 56 mmol) se adicionó una solución de l-bencil-lH-indol-3-ilacetonitrilo (5.7 g, 22 mmol) y 1, 4-dibromobutano (2.6 ml) en DMSO-éter (10 ml; 80 mL) gota a gota y la mezcla se secó durante 5 horas a 20 °C. Se adicionaron agua y hexano. Se recolectó el sólido por filtración y se lavó con agua y hexano para dar (1- (l-bencil-lH-indol-3-il)ciclopentanocarbonitrilo (5.3 g) . MS (ES): 301 (MH+) . C. Se preparó C-[l- (lH-indol-3-il) ciclopentil]metilamina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 32 D al usar 1- (l-bencil-lH-indol-3-il) - ciclopentanocarbonitrilo; MS (ES) : 305 (MH+) . D. A una solución de amoniaco líquido (60 mL) en THF anhidro (20 mL) se adicionó sodio metálico (1.64 g, 71 mmol) en porciones. Una solución de C-[l- (lH-indol-3-il) ciclopentil]metilamina (3.58 g, 11.8 mmol) en THF (20 mL) se adicionó gota a gota a la solución anterior y se mantuvo a reflujo durante 1.5 horas a -33 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. Después de que se purgó con nitrógeno y amoniaco, se adicionó más agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio C-[l- (lH-indol-3-il) ciclopentiljmetilamina como un sólido blanco (2.5 g) ; MS (ES): 215 (MH+) . E. Se preparó el éster etílico del ácido 1,1-tetrametileno-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico de una manera similar a la descrita en el Ejemplo lA al usar C-[l- (lH-indol-3-il) ciclopentil] metilamina; MS (ES) : 311 (MH+) . F. El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 2A al usar éster etílico del ácido 1, 1-tetrametileno-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico; RMN 1H (CDC13) d 10.74 (1H, s), 7.74 (1H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.40 (1H, d) , 7.34 (1H, m) , 7.21 (2H, ) , 7.08 (1H, ) , 4.27 (2H, q) , 3.50-4.60 (2H, br s) , 2.46 (2H, m) , 2.05 (4H, m) , 1.69 (2H, m) , 1.25 (2H, t) . MS (ES) : 451 (MH+) Ejemplo 66 Preparación del éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-trimetileno-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico .

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 65 y el Ejemplo 32 al usar 1, 3-dibromopropano en lugar de yodometano. RMN XH (CDC13) d 10.62 (1H, s) , 8.04 (1H, d) , 7.74 (1H, d) , 7.51-7.13 (6H, m) , 4.30-4.24 (2H, q) , 3.04 (2H, brs), 2.41-2.21 (2H,m), 2.07-2.01 (2H,m) , 1.25 (3H, 3H) . MS (ES): 437 (MH+) .

Ejemplo 67 Preparación del éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetileno-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66 al usar 1,2-dicloroetano en lugar de 1, 3-dibromopropano. RMN Mi (CDC13) d 10.52 (1H, s), 7.96 (1H, d) , 7.54-7.47 (2H, d) , 7.38-7.36 (2H, m) , 7.29-7.24 (1H, m) , 7.18-7.14 (1H, m) , 7.05-7.01 (1H, m) , 4.27 (2H, q) , 4.02 (2H, s) , 1.67 (2H, brs), 1.26 (3H, m) , 1.08 (2H, brs). MS (ES): 423 (MH+) .

Ejemplo 68 Preparación del éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetileno-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-bjindol-5-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la descrita en el 66 al usar bromopiruvato de isopropilo en lugar de bromopiruvato de etilo en el punto apropiado en la síntesis. RMN XH (CDC13) d 10.55 (1H, s) , 7.96 (1H, d) , 7.55-7.48 (2H,d), 7.39-7.36 (2H, m) , 7.29-7.25 (1H, ) , 7.18-7.14 (1H, m) , 7.05-7.01 (1H, ) , 5.17-5.11 (1H, m) , 4.03 (2H, s) , 1.66 (2H, brs) , 1.27-1.21 (3H, m) , 1.08 (2H, brs) . MS (ES) : 437 (MH+) .

Ejemplo 69 Preparación de éster isopropílico del ácido 9-fluoro-3- (3, 4-dif luoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxilico A. A una solución enfriada de dimetilamina (Aldrich, 40 % acuosa, 15.6 mL, 123.4 mmol) y formaldehído (Aldrich, 37 % acuoso, 8.1 mL, 108.9 mmol) en 60 mL de ácido acético se adicionó 5-fluoroindol (Lancaster, 10.0 g, 72.6 mmol) en 5 mL de ácido acético a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas y monitorizó por LC-MS. La solución se vertió en agua con hielo (200 mL) y se basificó con 50 % NaOH. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 250 mL) , se secó sobre Na2S0 , y se concentró. Después de haberse secado en alto vacío durante varias horas, se obtuvo el producto (16.3 g, >100 %) como un sólido blanco. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ES): 193 (MH+) . B. El producto del paso A (72.6 mmol) en 300 mL de EtOH se trató con yoduro de metilo (Aldrich, 5.0 mL, 80.0 mmol) a temperatura ambiente y se colocó en la oscuridad bajo N2 durante 16 horas. Se adicionó cianuro de sodio (Aldrich, 7.1 g, 145.2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 90.5 °C bajo reflujo bajo N2 durante 10 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc (300 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera x 1 y agua x 1, se secó con Na2S0 y se concentró. El indol-acetonitrilo crudo aceitoso café (16.8 g, >100 %) se obtuvo. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI): 175 (MH+) . C. El indol-acetonitrilo del paso B (72.6 mmol) en 300 L de CH2C12 se trató con DMAP (Aldrich, 36 mmol), trietilamina (Aldrich, 49.6 mL, 362 mmol), y (Boc)20 (Aldrich, 31.6 g, 145 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 horas. La fase orgánica se lavó con salmuera x 1, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el Boc-indol acetonitrilo correspondiente (13.98 g, 70 % de rendimiento para 4 pasos a partir de 5-fluoro-indol) como un sólido amarillo claro. RMN ?ñ (CDC13) d 8.12 (1H, b) , 7.67 (1H, s) , 7.17 (1H, dd) , 7.09 (1H, m) , 3.74 (2H, s) , 1.67 (9H, s) . MS (ESI) : 275 (MH+) . D. El Boc-indol-acetonitrilo enfriado, del paso C (5.0 g, 18.2 mmol) y yoduro de metilo (Aldrich, 6.8 mL, 109.4 mmol) en 100 mL de DMF se trató con NaH (Aldrich, 60 %, 5.1 g, 127.6 mmol) a -10 °C bajo argón durante 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente por 24 mL de solución acuosa saturada de NHC1 a -10 °C y se diluyó con 100 mL de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (100 x 2) . La fase orgánica se lavó con salmuera x 1, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La capa superior y el aceite se separó. El producto crudo del fondo (una película café) se usó sin purificación adicional. La capa superior de aceite se purificó con cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto deseado como una película blanca. RMN XH (CDC13) d 8.12 (1H, b) , 7.55 (1H, s), 7.45 (1H, dd) , 7.09 (1H, m) , 1.82 (6H, s) , 1.67 (9H, s) . MS (ESI): 303 (MH+) . E. El producto crudo del paso D (18.2 mmol) en 10 mL de CH2C12 se trató con TFA (Aldrich, 10.0 mL, 130 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de EtOAc y 30 mL de agua y se neutralizó con NaHC03 sólido. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 x 2) . La fase orgánica se lavó con salmuera x 1, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el a-Me2- indol-acetonitrilo (3.50 g, 95 % de rendimiento) como un aceite café. RMN XH (CDC13) d 8.24 (1 H, s) , 7.46 (1H, dd) , 7.30 (1H, m) , 7.17 (1H, d) , 6.97- (1H, m) , 1.81 (6H, s) . MS (ESI) : 203 (MH+) . F. El a-Me2-indol-acetonitrilo del paso E (3.67 g, 18.2 mmol) en 150 L de éter se trató con LAH (Aldrich, 2.0 g, 52.7 mmol) a 0 °C bajo N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 41.5 °C de reflujo durante 1 hora y entonces se enfrió a 0 °C. La reacción se enfrió rápidamente por 25 mL de MeOH y 20 mL de solución de sal de Rochelle al 10 %. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 x 4) . La fase orgánica se lavó con salmuera x 1 y agua x 1, se secó sobre Na2S04, y se concentró. Después de haber secado en algo vacío durante varias horas, se obtuvo el producto crudo (3.45 g, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. La triptamina se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (CDC13) d 8.50 (1H, s) , 7.40 (1H, dd) , 7.21 1H, ) , 6.97 (1H, d) , 6.91 (1H, m) , 2.95 (2H, s), 1.35 (6H, S) . MS (ESI) : 207 (MH+) . G. La solución de triptamina cruda obtenida del paso F (9.69 mmol), HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 2.7 mL, 10.7 mmol), y carbón vegetal (Aldrich, 2.0 g) en 60 mL de 1PrOH se trató con bromopiruvato de isopropilo (elaborado en casa, 5.26 g, 25.2 mmol) a temperatura ambiente bajo Ar durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 91 °C de reflujo durante 16 horas y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo. Al residuo anterior, se adicionaron 21 mL de piridina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C de reflujo bajo Ar durante 16 horas, y entonces el solvente se removió in vacuo. Se adicionó MeOH (50 mL) y la solución se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-hexano (0-80 %) para producir el producto de indolazepina (1.34 g, 43.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (CDC13) d 11.01 (1H, s), 7.87 (1H, d) , 7.39 (1H, d) , 7.19 (1H, m) , 6.78 (1H, m) , 5.32 (1H, s) , 5.15 (1 H, m) , 3.27 (2H, s) , 1.52 (6H, s), 1.29 (6H, d) . MS (ESI): 317 (MH+) . H. La solución de indolazepina del paso G (1.0 g, 3.16 mmol) y DIPEA (Aldrich, 0.99 mL, 5.69 mmol) en 30 mL de 1, 2-dicloroetano se trató con 3, 4-difluorobenzoilcloruro (Aldrich, 0.61 mL, 4.74 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C de reflujo durante 5 horas y luego se enfrió por 1 mL de MeOH a temperatura ambiente. Se diluyó con 50 mL de DCM, se lavó con salmuera x 1, y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano (0-30 %) para producir el compuesto de título (1.43 g, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN aH (CDC13) d 10.69 (1H, s) , 7.77 (1H, s), 7.48 (1H, m) , 7.42 (1H, dd) , 7.33 (1H, m) , 7.28 (1H, m) , 7.20 (1H, m) , 6.92 (1H, m) , 5.13 (1H, m) , 4.03 (2H, b) , 1.56 (6H, s), 1.20 (6H, d) . MS (ESI): 457 (MH+) . I . De una manera similar a lo anterior, pero reemplazando 3, 4-difluorobenzoilcloruro con 4-fluorobenzoilcloruro, se elaboró el siguiente compuesto: Éster isopropílico del ácido 9~fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico. ms (esi) : 439 (mh+) . J. De una manera similar, pero reemplazando bromopiruvato de isopropilo con 3-bromopiruvato de etilo en el paso G, se elaboró el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino[4, 5-b]indol-5-carboxílico. ms (esi) : 443 (mh+) . K. De manera similar al paso J, pero reemplazando 3, 4-difluorobenzoilcloruro con 4-fluorobenzoilcloruro en el paso H se elaboró el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico. MS (ESI) : 425 MHM L De una manera al paso K pero reemplazando 4-fluorobenzoilcloruro cloruro de ciclohexanocarbonilo, se preparó el siguiente compuesto: éster etílico del ácido 9-fluoro-3- ciclohexanocarbonil-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro- azepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ESI): 413 MHM Ejemplo 70 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-etoxibenzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; A. A una solución de 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (250 µl de una solución a 0.2 M (aproximadamente 13 mg) , 0.05 mmol) in THF se adicionó cloruro de 4-etoxibenzoilo (500 µl de una solución 0.2 M (aproximadamente 18 mg) , 0.1 mmol) y TEA (28 µl, 0.2 mmol) usando una pipeta robótica. La mezcla se agitó durante la noche a 55 °C usando un baño de aceite en circulación. Se adicionó resina de trisamina (aproximadamente 30 mg) y la suspensión se agitó durante 0.5 horas a 20°C. La resina se removió por filtración a través del bloque de resina. La evaporación del solvente dio un producto crudo, que se purificó por HPLC-MS para dar el compuesto (aproximadamente 0.5 mg, peso estimado en base a una curva de calibración de ELSD) ; -MS (ES): 405 (MH+) . B. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar usando el cloruro de acilo apropiadamente sustituido: éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 379 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-etoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-etilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-propilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenoxiacetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-metoxifenil) - acetil] -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES); 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metoxiacetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 329 éster etílico del ácido 3- (3-fenilpropionil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metoxicarbonilpropionil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 371 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorobutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 361 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-nonanoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-2-fenil-acetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4, 5-trimetoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 451 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-ciclopropanocarbonil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 325 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-ciclopentanocarbonil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 353 (MHM ; éster etílico del ácido 3-ciclohexanocarbonil- 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 367 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-ciclopentilpropionil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 381 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (furan-2-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 351 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-nitrobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (3-metoxi-fenil) -acetil] -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-benciloxi-acetil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (3-nitrobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2~fenilbutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metilbutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 341 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloropiridin-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 396 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4, 6-trifluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2~clorobutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 361 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [b] tiofen-2-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2~fenilsulfanil-acetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 407 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (tiofen-2-carbonil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 367 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-propionil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 313 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-bis-trifluorometilbencenosulfonil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 533 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (toluen-4-sulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-bencenosulfonil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (tiofen-2-sulfonil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (naftalen-2-sulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-4-fluorobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 449 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-clorobencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-trifluorometilbencenosulfonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-isopropilbencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 439 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metilbenzoil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-clorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-benzoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 361 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-cianobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 386 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenilacetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-bis-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 497 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-isoxazol-4-carbonil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 494 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-clorofenil) acetil] -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-clorometilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-clorometilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-tiofen-2-il-acetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 381 (MH+) ; éster 3-bencílico del ácido 1, 6-dihidro-2H-azepino [4, 5-b] indol-3, 5-dicarboxílico; éster 5-etílico; MS (ES) : 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenilciclopropanocarbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 401 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-sulfamoilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 440 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bromobenzoil) -1, 2, 3, 6- tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 439 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-clorofenoxi) acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 425 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3- (3-trifluorometilfenil) acriloil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 455 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-etoxicarbonilpropionil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 385 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-acetoxi-2-fenilacetil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-acetoxiacetil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 357 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-butoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 433 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (metil (fenil) carbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-2, 2-difenilacetil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 485 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-formiloxi-2- fenilacetil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etí.lico del ácido 3- (5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-butilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- ( 6-cloropiridin-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 396 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-diclorometilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 443 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-pentilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fenilacriloil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 387 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-dietilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 356 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-yodobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 487 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-difenilacetil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 451 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4, 7, 7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo [2.2.1] heptan-1-carbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 437 éster etílico del ácido 3(4-trifluorometoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metilbenzofuran-2-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fenilazobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-bromobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 439 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-ter-butilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metoxibenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 391 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-3-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-acriloil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 311 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cianobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 386 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-diclorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxicarbonilbutiril) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 385 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-etilhexanoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 383 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-diclorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (naftalen-1-carbonil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 411 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-3-trifluorometilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxilico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluoro-5- trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-acetoxibenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-acetoxi-2-metilpropionil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 385 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5, 5-trimetilhexanoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 397 (MHM ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-clorofenoxi) -piridin-3-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 488 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-naftalen-l-ilacetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 425 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4, 5-trifluoro-3-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-diclorotiofen-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 435 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2H-cromen-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 415 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (furan-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 351 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (tiofen-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 367 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 2' -bitiofenil-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 449 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-carbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bencil-5-ter-butil-2H-pirazol-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 497 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dimetilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3- (4-trifluorometoxifenil) -acriloil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 471 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-dimetilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloropiridin-4-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 396 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-difluoro-3-nitrobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 442 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metil-3-fenilacriloil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 401 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-[l-(4-trifluorometilpirimidin-2-il) -piperidin-4-carbonil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 514 -(MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropionil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 453 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-6-metoxipiridin-4-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 426 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [1- (4-clorofenil) -5-propil-lH-pirazol-4-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 503 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-cloro-4-metoxitiofen- 3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 431 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(5-fenil- [1,3,4] oxadiazol-2-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-ter-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 419 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-pirazol-l-ilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 427 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-propilsulfanilpiridin- 3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 436 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-tiofen-2-iltiazol-4-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 450 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- ( 6-fenoxipiridin-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-feniloxazol-4-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 428 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4, 6-dicloro-lH-indol-2-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 468 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (1-metil-lH-benzotriazol- 5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 416 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (quinoxalin-6-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 413 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (5-feniltiofen-2-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5~ carboxílico; MS (ES): 443 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-tiofen-2-ilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 443 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-feniltiazol-4-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5~ carboxilico; MS (ES) : 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-2-pirazin-2-iltiazol-5-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 460 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenil-2H-pirazol-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5~ carboxílico; MS (ES) : 427 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenilsulfanilpiridin-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 470 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-p-toliloxipiridin-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 468 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [5- (2-metiltiazol-4-il) - isoxazol-3-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 449 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-bromopiridin-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 440 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3- (5-etil- [1, 3, 4] -oxadiazol-2-il) -bencenosulfonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 479 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [4- (3-trifluorometilpirazol-1-il) benzoil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 495 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5, 3 ' -dimetil-143, 51-biisoxazolil-4' -carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 447 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-clorofenilsulfañil) piridin-3-carbonil] -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 504 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenoxipiridin-3-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3-cloro-4- (propan-2-sulfonil) tiofen-2-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 507 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-3-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 475 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-p-tolilsulfanilpiridin-3-carbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 484 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-dicloropiridin-3-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 430 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-ter-butil-2-metil-furan-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [1- (4-metoxi-fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-carbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 471 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-piridin-2-iltiofen-2-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 442 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 441 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-2-feniltiazol-5-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 458 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (1, 3-dimetil-lH-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carbonil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 435 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (benzo [b] tiofen-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metil-5-fenilisoxazol-4-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 442 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-carbonil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 433 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-metil-2-fenil-2H- [1,2,3] -triazol-4-carbonil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 442 (MH+) ; éster etílico del ácido 3~ (2-metil-5-fenilfuran-3-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 441 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-tiofen-2-ilpiridin-3- carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metilbutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 341 éster etílico del ácido 3- (3, 3-dimetilbutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 355 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-isobutiril-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 327 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-butiril-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 327 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 2-dimetilpropionil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 341 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-2, 2-dimetilpropionil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 375 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloropropionil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 347 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (adamantan-1-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 419 (MH+); éster etílico del ácido 3-dimetilcarbamoil-l,2,3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 328 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2,4, 6-trimetilbenzoil)-l,2,3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-cloro-3-nitrobenzoil) -1,2,3, 6- tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 440 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (piridin-3-carbonil)-l,2,3, 6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 362 MH+.

Ejemplo 71 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-metil-3-nitrobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; A. El compuesto del título se preparó de una manera similar al que se describe en Ejemplo 70 al usar 1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y cloruro de 4-metil-3-nitrobencenosulfonilo (aproximadamente 3.4 mg) ; MS (ES): 456 (MH+) . B. Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera usando el cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido: éster etílico del ácido 3- (3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 416 MH+. éster etílico del ácido 3- (2-cianobencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 422 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-2-metilbencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-butilbencenosulfonil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 453 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-3-nitrobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 456 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (bifenil-4-sulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 473 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-diclorobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-dimetilisoxazol-4- sulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 416 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cianobencenosulfonil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 422 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-2-metilbencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 445 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-butilbencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 453 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metil-3-nitrobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 456 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (bifenil-4-sulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 473 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (2, 5-diclorobencenosulfonil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 MH+.

Ejemplo 72 Preparación de éster etílico del ácido 3- (4-n-butoxicarbonil- fenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; A. El compuesto del título se preparó de una manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 71 al usar 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo y 4- (carbobutoxi) fenil-isocianato (aproximadamente 2.0 mg) ; MS (ES) : 476 MHM B. Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera usando el cloruro de isocianato apropiadamente sustituido : éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-5-trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bencilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 466 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(3-fluorobencilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bromofenilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fenoxifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 468 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-diclorobencilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 458 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-butoxicarbonilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 476 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilcarbamoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 434 éster etílico del ácido 3- (4-metilsulfanilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 422 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dimetoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 436 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-dimetilfenilcarbamoil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 490 (MH+) ; F éster etílico del ácido 3- (2-cloroetilcarbamoil) 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) 362 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metilbencilcarbamoil) • 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-propilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MHM ; éster etílico del ácido 3-(2-etil-6- etilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metilbencilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metilbencilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-clorofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 410 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2,3,4-trifluorofenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5- b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 430 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-3- trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-pentafluorofenilcarbamoil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 466 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metoxicarbonilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 434 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cianofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 401 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzhidrilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 466 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 394 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-dimetilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(4-metoxibencilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 420 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-4-trifluorornetilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 478 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fenoxifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 468 (MK+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxi-2-metifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES) : 420 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenilcarbamoil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 376 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-2-metilfenilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 424 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-p-tolilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2-clorobencilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 424 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (4-butoxifenilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6- dietilfenilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; MS (ES): 432 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4- isopropilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-trifluorometil- fenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxilico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-dimetilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (bifenil-2-ilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 452 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-fluoro-2-metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 428 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-isopropil-6-metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES) : 432 (MH+) éster etílico del ácido 3- (4-fenoxifenilcarbamoil) • 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) 468 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-metoxifenilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-5-trifluoro etilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 478 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (l-metoxicarbonil-2-feniletilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-3-trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (1-naftalen-l-iletilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (naftalen-1-ilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 426 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (indan-5-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 416 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-bencilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorofenilcarbamoil ) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 412 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-etilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroaze?ino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-difluorofenilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 412 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dimetilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluorofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 394 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-toxifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 420 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (3-cloropropilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 376 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2- etoxicarboniletilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 400 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-clorofenilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 410 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-pentilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 370 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-isopropilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-acetilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 418 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-diclorobencilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 458 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-*-5-metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (1-naftalen-l-iletilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (butoxicarbonilmetilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 414 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-ter-butilfenilcarbamoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 432 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (etoxicarbonilmetilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 386 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-metilsulfanilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 422 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 406 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (tiofen-3-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 382 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 5-dimetilisoxazol-4-ilcarbamoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-butoxicarbonilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 476 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-etilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-etoxicarbonilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-butilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 356 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobencilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-fluoro-6-trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 462 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-etilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MHM ; éster etílico del ácido 3-m-Tolilcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-bencilfenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 466 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-fenetilcarbamoil-1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 404 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2-etoxifenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 420 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-trifluorometilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-fluoro-4-metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 408 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (bifenil-4-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 452 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 6-difluorofenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 412 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-etoxicarbonilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 448 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-4- etilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 424 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-dimetoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 436 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(3,5-diclorofenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 444 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-ter-butil-6- metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; MS (ES): 446 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-o-tolílcarbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 390 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (l-metoxicarbonil-2-metilpropilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 414 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (6-fluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-8-ilcarbamoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 452 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-ilcarbamoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 448 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (4-bromofenilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 454 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(l-benciloxicarbonilpiperidin-4-ilcarbamoil) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 517 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-(2,4-dimetoxifenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 436 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (9H-fluoren-9-ilcarbamoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 464 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-cloro-2- etilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 424 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-bromo-3-metilfenilcarbamoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 468 MHM Ejemplo 73 Preparación de éster etílico del ácido 3- (2-bromo-5-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; A. A una solución de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (240 µL, 0.25 M en 1.0 M DIEA en DMF); se adicionó (120 µl de una solución 0.50 M, aproximadamente 23 mg) ; de HBTU y 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo (80 µl de una solución 0.25 M (aproximadamente 5 mg) , 0.02 mmol) ; en DMF usando una pipeta robótica. La mezcla se agitó durante la noche a 20 °C. La evaporación del solvente de un producto crudo, que se redisolvió en EtOAc y purificó por tratamiento acuoso. La evaporación del solvente entonces dio un producto crudo, que se purificó adicionalmente por intercambio iónico (250 mg de SCX) . El compuesto entonces se purificó adicionalmente por HPLC-MS para dar el compuesto (aproximadamente 2.75 mg, peso estimado en base a una curva de calibración de ELSD) ; MS (ES): 469 (MH+) . B. Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera, usando un ácido carboxílico apropiadamente sustituido : éster etílico del ácido 3- [2- (4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-il) acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 474 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-naftalen-1-iimetilpiperazin-l-il) acetil] -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxilico; MS (ES): 523 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-{2- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-l-il] acetil }-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 510 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4, 4-dimetil-4, 5-clihidroimidazol-1-il) acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b]indol-5-carboxílico; MS (ES): 395 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-{2-[4-(l- feniletil) piperazin-1-il] acetil }-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 487 (MH+) ; éster etílico del ácido 3-{2-[4-(2-metoxietil) piperazin-l-il] -acetil}-!, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 441 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (1, 2-dimetil-propilamino) -acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 384 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (3-metilpiperidin-l-il) acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 396 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bencilaminoacetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 404 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-piperidin-l-ilacetil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 382 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-morfolin-4-ilacetil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 384 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2-metil-3-trifluorometilbenzoil) -1, 2 , 3, 6-tet ahidroazepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 443 (MHM ; éster etílico del ácido 3-acetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 299 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 4-dimetilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-bencilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 451 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2, 5-dimetilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 389 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-cloro-2-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bromo-4-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 453 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 435 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (benzofuran-2-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 401 • (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (3, 4-dimetoxifenil) - acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 435 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-p-tolilbutiril) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 417 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2-bromo-6-metilbenzoil) -1,2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 453 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [3- (3-bromofenil) acriloil] -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bromo-5-metoxibenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 469 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2, 3-diclorobenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 429 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- [2- (4-metoxi-fenoxi) -acetil] -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 421 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-nitro-5-trifluorometilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; MS (ES): 474 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-cloro-3-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (2-bromo-3-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): éster etílico del ácido 3- (3-metoxi-2-metilbenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] índol-5-carboxílico; MS (ES): 405 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-metoxicarbonil-3-nitrobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 464 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (3-cloro-2-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-p-tolil-propionil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 403 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (4-benzoilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 465 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (5-metoxi-2-nitrobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 436 (MH+) ; éster etílico del ácido 3- (2-bromo-5-metilbenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 453 (MHM ; éster etílico del ácido 3- (4-cloro-2-metilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES): 409 (MH+) ; y éster etílico del ácido 3- (4-acetilbenzoil) - 1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; MS (ES) : 403 MHM Ejemplo 74 Ensayo de transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en tiempo (TR-FRET) Se realizó el ensayo TR-FRET al incubar 8 nM de GST-receptor de farnesoide X -LBD (que comprende glutationa-S-transferasa fusionada en cuadro al dominio de unión de ligando de receptor de farnesoide X, (amino ácidos 244-471 del receptor de farnesoide X receptor humano) ) , 8 nM de anticuerpo anti-GST marcado con Europio (Wallac/PE Life Sciences Cat#AD0064), 16 nM de biotina-péptido de SRC-1 [5'-biotina-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2] , 20 nM de APC-SA [estreptavidina conjugada a aloficocianina] (Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A) en amortiguador de ensayo de FRET (20 mM KH2P04/K2HP04 (pH 7.3), 150 mM NaCl, 2 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 1 mM DTT) en la presencia de los compuestos de prueba durante 2-4 horas a temperatura ambiente en una placa de ensayo de 384 cavidades. Se recolectaron los datos usando un LJL Analist usando instrucciones de operación normales y condiciones con lecturas a longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm después de un retraso de 65 µs y una longitud de onda de excitación de 330 nm.

Ejemplo 75 Ensayo de co-transfección El protocolo básico de co-transfección para medir la actividad del receptor de farnesoide X es como sigue. Células de Riñon de Mono Verde Africano CV-1 se colocaron en placa a 24 horas antes de la transfección para lograr aproximadamente 70-80 por ciento de confluencia. Las células se transfectaron con los siguientes vectores de expresión, CMX-receptor de farnesoide X (receptor de farnesoide X humano de longitud completa) , CMX-RXRa (RXR humano de longitud completa) , Lucl2 (ECREx7-Tk-Luciferasa) construcción génica de indicador de", luciferasa. (Ver WO 00/76523, Venkateswaran et al., (2000) J. Biol. Chem. 275 14700-14707). Se usó un vector de expresión de CMX-ß-Galactosidasa como un control de infección. El reactivo de transfección usado fue DOTAP (Boehringer Mannheim) . Las células se incubaron con mezcla de DOTAP/DNA durante 5 horas después de lo cual las células se recolectaron y colocaron en placa en ya sea placas de 96 cavidades o 384 cavidades que contienen la concentración apropiada del compuestode prueba. El ensayo se dejó continuar durante 18-20 horas adicionales, después de lo cuál las células se Usaron con amortiguador de lisis (tritón X-100 al 1 %, glicerol al 10 %, Ditiotreitol 5 mM, EGTA 1 mM, Tricina 25 mM, pH 7.8) y la actividad de luciferasa se midió en la presencia de amortiguador de ensayo de Luciferasa (ATP 0.73 mM, Tricina 22.3 mM, EGTA 0.11 mM, Luciferina 0.55 mM, Coenzima A 0.15 mM, HEPES 0.5 mM, Sulfato de magnesio 10 mM) en un lector de placas luminomter normal (PE Biosystems, NorthStar Reader) , usando las condiciones e instrucciones de operación recomendadas.

Ejemplo 76 Estudios ; in vio Métodos Generales Se compraron ratones macho adultos jóvenes (aproximadamente 8 semanas de edad) de vendedores convencionales y se alojaron en grupo (3-4/haula) con acceso ad libi tum al alimento y agua, en un vivarium controlado en luz y temperatura (luces encienden a las 06:00 horas, se apagan a las 18:00 horas). Los compuestos se administraron diariamente por cebadura oral en la mañana (aproximadamente 08:00 hrs), en un volumen final de 0.1 ml/ratón, con la primera dosis del compuesto distribuida en el día 0 del estudio. Los compuestos se solubilizaron por mezcla suave en PEG400 : Tween80 (4:1) durante al menos varias horas y usualmente durante la noche antes del inicio de la dosificación. Cuando fue necesario, las soluciones se trataron por ultrasonido de forma breve para asegurar la solubilización completa del compuesto. Se obtuvieron muestras sanguíneas (aproximadamente 0.15 ml/ratón) del seno retro-orbital de ratones no ayunados anestesiados con isoflurano, 3 horas antes después de la dosificación del fármaco. Se recolectaron muestras sanguíneas en tubos revestidos con heparina, y se recolectó plasma después de la centrifugación. Se determinaron los niveles de triglicéridos y colesterol total en plasma por ensayos colorimétricos enzimáticos comercialmente disponibles que se adaptaron a formatos de placa de 96 cavidades. Se determinó el colesterol HDL en plasma (HDL-C) al remover el C no de HDL, del plasma con un reactivo de precipitación, y entonces determinar los niveles de colesterol en plasma en la fracción de C de HDL restante. Las concentraciones en plasma de triglicéridos, determinadas de una muestra sanguínea obtenida a las 24 horas antes de la primera dosis, se usaron para agrupar los ratones tal que los niveles pre-estudio de los triglicéridos entre los grupos fueron equivalentes al inicio del régimen de dosis. Los datos representativos de estos experimentos se muestran en las Figuras 1, 2 y 3 para el efecto del Compuesto A (3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo), Compuesto B (3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6- tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo) y Compuesto C (3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de isopropilo).

Efectos del compuesto en ratones Normolipidémicos Ratones C57BL/6 machos (Harían Sprague Dawley, San Diego, CA) consumieron alimento normal de laboratorio (aproximadamente 4.5 % de grasa w/w) ad libi tum y se trataron con el Compuesto A (Figura 1A) o el Compuesto B (Figura IB) diariamente por cebadura oral a las dosis de 0.1, 1.0 o 10 mg/kg/día durante siete días (n=6/grupo) . Figura 1 muestra niveles en plasma de triglicéridos en los ratones C57BL/6 ya sea tratados con el Compuesto A (Figura 1A) o el Compuesto B (Figura IB) diariamente por cebadura oral a la dosis de 0.1 (triángulos rellenos), 1.0 (Triángulos rellenos volteados hacia arriba) o 10 mg/kg/día (Diamantes) durante siete días (n=6/grupo) en comparación a vehículo solo (cuadros rellenos) . De forma sorprendente, a través de este intervalo de dosis, ambos compuestos redujeron de forma significativa los triglicéridos en plasma aproximadamente 25-30 % en el día 7 de estudio (*p<0.05 vs controles tratados con vehículo dentro del día de tratamiento) . Aún a la dosis más baja probada (0.1 mg/kg) los compuestos se exhibieron de forma inesperada a la capacidad de reducir dramáticamente los niveles en plasma de triglicéridos.

Efectos de los Compuestos en Ratones LDLR" Hiperlipidémicos Inducidos por dieta Ratones LDLR_/" machos (JAX Mice, Bar Harbor, ME) consumieron una dieta purificada "Western" (aproximadamente 21 % de grasa, 0.02 % de colesterol w/w) ad libitum, durante dos semanas antes y durante el tratamiento con el Compuesto C diariamente por cebadura oral a una dosis de 10 mg/kg/día durante 7 días (n=9-10/grupo) . Los resultados, (Figura 2) muestran que por el día 7 de estudio, los compuestos han reducido las concentraciones en plasma de triglicéridos al nivel observado antes de la introducción de la comida con bajo contenido de grasa. De manera sorprendente, el compuesto C también disminuyó de forma significativa los niveles totales de colesterol en plasma aproximadamente 40 % por el dia 7 de estudio, a pesar del consumo continuado de la comida complementada con colesterol con alto contenido de grasas (Figura 2B, *p<0.05 vs . Controles tratados con vehículo dentro del dia de tratamiento) En un estudio separado que utiliza el mismo modelo de ratones (n=12-16/grupos) sometidos a una guía de dieta durante 8 semanas, los ratonesLDLR~ _ se trataron con el Compuesto B a una dosis de 10 mg/kg/dia Durante 6 semanas. De manera sorprendente, el Compuesto B también disminuyó tanto en las concentraciones de triglicéridos como de colesterol en plasma con un transcurso de tiempo similar a lo que se observó en el Compuesto C (Figura 3A y B) . La dosificación diaria con el Compuesto C dio por resultado una normalización sostenida de los perfiles en plasma de lipidos de principio a fin en las 6 semanas del estudio, a pesar del consumo continuado de la dieta "Western". Los datos demuestran en resumen que los compuestos reivindicados exhiben potencia inesperadamente alta y eficiencia inesperadamente alta en la modulación de triglicéridos y colesterol en plasma tanto en animales normales como en modelos de animal de hiperlipidemia. Por consiguiente, estos compuestos muestran gran potencial para el desarrollo de agentes terapéuticos y utilidad específica para el uso en los varios métodos descritos en la presente.

Resultados de los ejemplos 74 y 75 Tanto el ensayo del receptor de farnesoide/co-trasnsfección de ECREx7 (Ejemplo 74) como el ensayo de TR-FRET (Ejemplo 75) se pueden usar para establecer los valores de EC50/IC50 para la potencia y por ciento de actividad o inhibición para eficacia. La eficacia define la actividad de un compuesto con relación a un alto control (quenodesoxicólico, CDCA) o un bajo control (DMSO/vehículo) . Las curvas de respuesta de dosis se generaron de una curva de 8 puntos con concentraciones que difieren por 1/2 unidades de LOG. Cada punto representa el promedio de 4 cavidades de datos y una placa de 384 cavidades. Se generó una curva para los datos al usar la ecuación: Y = Fondo + (Superior-Fondo) / (1+10? ( (LogEC50-X)*Pendiente de Cuesta) ) Por lo tanto el EC50/IC50 se define como la concentración a la cual un agonista o antagonista produce una respuesta que es la mitad entre los valores Superior (máximo) y Fondo (línea base) . Los valores de EC50/IC50 representados son los promedios de al menos 3 experimentos independientes. La determinación de la eficacia relativa o por ciento de control para un agonista es por comparación a la respuesta máxima lograda por ácido quenodesoxicólico que se mide individualmente en cada experimento de respuesta de dosis. Para el ensayo antagonista, se adiciona CDCA a cada cavidad de una placa de 384 cavidades para producir una respuesta. El por ciento de inhibición para cada agonista por lo tanto es una medición de la inhibición de la actividad de CDCA. En este ejemplo, 100 % de inhibición indicaría que la actividad de CDCA se ha reducido a los niveles de línea base, definidos como la actividad del ensayo en la presencia sólo de DMSO. La mayoría de los compuestos descritos en la presente y probados exhibieron actividad en al menos uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50 menor de 10 uM) . La mayoría mostró actividad a por abajo de 1 µM. Por ejemplo, los siguientes compeustos de ejemplo exhibieron actividad agonista menor de 1 µM de EC50 y mayor de 100 % de eficacia como se mide vía el ensayo de co-transfección: 3 (4-fluorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; éster etílico del ácido 3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y 3 (4-fluorobenzoil) -2-metil-8-fluoro-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato n-propilo . Los siguientes compuestos de ejemplo exhibieron actividad agonista con menos de 250 nM de EC50 y más de 100 % de eficacia como se mide vía uno o más de los ensayos in vitro descritos en la presente: 3- (4-fluorobenzoil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; éster isopropílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico; éster isopropílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (3, -difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 9-fluoro-3-ciclohexanocarbonil-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; isopropilamida del ácido 9~fluoro-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; isopropilamida del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -2-metil-1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) - 1, 1-tetrametilen-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, 1-trimetilen-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, 1-dimetilen-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l~dimetilen-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; isopropil-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato; y isopropil-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato . Los siguientes compuestos de ejemplo exhibieron actividad antagonista con IC50 menor de 250 nM y 100 % de inhibición, o actividad agonista parcial con menos de 200 nM de EC50 o IC50 y 10-30 % eficacia y 70-90 % de inhibición como se mide vía uno o más de los ensayos in vitro descritos en la presente : éster etílico del ácido 8- (3-ciclopropil-l-metilureido) -3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1- dimetil-8- (l-metil-3-piridin-2-ilmetilureido) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8-isopropilcarbamoiloxi-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclopropilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (l-bencil-3, 3-dimetil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclohexilcarbamoiloxi-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (5-metilpirazin-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [ , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-piridin-2-il-etilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6- tetrahidroazepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-3-ilmetilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- (1-fenilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [1- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il-carbamoiloxi) ] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (1-bencilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8-bencilcarbamoiloxi) -1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (4-fluorobencil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- [1- (R) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (S) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-8- [1- (S) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-metil-ureido) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-isopropil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 9- (acetil-metil-amino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9-fenilacetilamino-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (3-metil-butirilamino) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- [bencil- (2-tiofen-2-il-acetil) -amino] -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (2, 2-dimetil-propionilamino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [ , 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 9-dimetilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico . Puesto que serán evidentes para aquellos expertos en la técnica las modificaciones, se propone que esta invención se limite sólo para el alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (67)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I): o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque: R1 es -C(J)OR14, -C(J)SR14 y -C (J) N (R15) R16; J es O, S o NR17; R2 es hidrógeno, halo o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es -C(0)R9; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan conjuntamente a partir de a) , b) , c) , d) , e) o f) a continuación a) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o halo; y R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y ~R21-SC ( J) R10; o R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; b) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC ( J) R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halo; o c) R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno o halo; y R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC ( J) R10, d) R4 es hidrógeno o halo; R5 se selecciona de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido,
2. C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que. consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido,
3. C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; e) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o halo; y R7 se selecciona de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC(J)R10; f) R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -C(J)R10, -R21-OC (J) R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC(J)R10; o R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; y R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido,
4. C(J)R10, -R21-OC(J)R10, -R21-N(R25)C(J)R10, y -R21-SC (J) R10; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, un anillo de cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un alquilideno opcionalmente sustituido, cicloalquilideno opcionalmente sustituido, heterociclilideno opcionalmente sustituido, aralquilideno opcionalmente sustituido o un heteroaralquilideno opcionalmente sustituido; R8a, R8b, R8c y R8d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, pseudohalo, ciano, azido, amidino, guanidino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-0R22, -R21-SR22, -R21-N (R23) (R24) , R21-C(J)R22, -R21-C(J)OR22, -R21-C(J)SR22, -R21-C ( J) N (R23) (R24) , - R21-N(R25)S(0)2R26 y -R21-S(0)2N(R23(R24) ; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ' cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -0R11, -SR11 y N(R12) (R13) ; cada R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR18, -SR18 y N(R19) (R20) ; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmenté sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, OR18, SR18 y -N(R19) (R20) ; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido o un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R21 es independientemente un enlace directo a o un alquileno; cada R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21- OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33) (R34) , -R21-C ( J) R32, -R21-C ( J) OR32, - R21-C(J)SR32 y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; cada R23 y R24 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -R21-OR32, -R21-SR32, -R21-N(R33) (R34) , -R21-C (J) R32-, -R21-C (J) OR32, -R21-C(J)SR32 y -R21-C(J)N(R33) (R34) ; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R33 y R34 son cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster dietílico del ácido 3-acetil-8-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico y éster etílico del ácido 9-fluoro-3-ciclohexanocarbonil-1, 1-dímetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es heterociclilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: R4, R5 y R6 son hidrógeno, R7 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 es alquilo opcionalmente sustituido.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3- (3, 4-clorobenzoil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (3, 4-fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (4-anisoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3-piperoniloil-l-metil-l , 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 3- (4-anisoil) -1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; l-etil-3-piperoniloil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (4-clorobenzoil) -1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; l-etil-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; y 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rc es halo y R8 es hidrógeno o halo.
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : etílico del ácido 8, 10-dibromo-3- (4-fluoro-benzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluorobenzoil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico.
10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R8c es arilo opcionalmente sustituido.
11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8- (3-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-(3-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico.
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4, R5 y R6 son hidrógeno; y R7 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : éster etílico del ácido l-bencil-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1-furan-2-ilmetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico .
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno o halo; y R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, y alquinilo opcionalmente sustituido.
15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 y R5 son hidrógeno y tanto R6 como R7 son alquilo opcionalmente sustituido.
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 y R7 son cada uno independientemente metilo o etilo.
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3- (4-anisol) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [ , 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 1, l-dimetil-3-piperoniloil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 1, l-dimetíl-3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de isopropilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxamida de isopropilo y 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxamida de ciclobutilo.
18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8b es halo.
19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: éster isopropílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster isopropílico del ácido 9-fluoro-3- (3, 4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-fluoro-3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; e isopropilamida del ácido 9-fluoro-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico;
20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8b es -N(R23) (R24) o - (R25) S (O) 2R26; donde R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R32, -C(J)N(R33) (R34) o -C(J)OR32, cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarílo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R33 y R34 son cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo ' opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 9-amino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; éster etílico del ácido 9-bencilamino-3- (4- fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-dibencilamino~3- (4- fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5- b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-dimetilamino-3- (4- fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -9- (4- fluoro-benzoilamino) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro- azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-acetilamino-3- (4-fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5- carboxílico; éster etílico del ácido 9- (acetil-metil-amino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9-fenilacetilamino-1, 2,3, 6-tetrahídro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico éster; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (3-metil-butirilamino) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (2-metoxi-acetilamino) -3- (4-Fluorobenzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (2-tiofen-2-il-acetilamino) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- [bencil- (2-tiofen-2-il-acetil) -amino] -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- [metil- (2-tiofen-2-il- acetil) -amino] -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido " 9- (2, 2-dimetil-propionilamino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (l-bencil-3, 3-dimetil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (3, 3-dimetil-ureido) -3- ( 4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -9- (3-isopropil-ureido) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -9- (3-isopropil-1-metil-ureido) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (3-bencil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (3-metil-2-fenil-ureido) - 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- [3- (S-1-fenil-etil) - ureido] -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9- (3-ciclopentil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 2,2-dimetil-propionilamino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; etílico del ácido 9-isopropoxicarbonilamino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico éster; éster etílico del ácido 9~benciloxicarbonilamino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 9-benciloxicarbonil-metil-amino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 9-metanosulfonilamino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 9- (2, 2, 2-trifluoroetilsulfonilamino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico éster etílico del ácido; y 9- (bencilsulfonilamino) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico éster etílico del ácido.
22. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8b es -R21-OR22; R21 es un enlace directo o un alquileno; R22 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o -C(J)N(R33) (R34) ; y R33 y R34 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R3M junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
23. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -9-hidroxi-1 , 1-dimetil-l , 2,3, 6-tetrahidro-azepino [ 4 , 5-b] indol-5- carboxílico; éster etílico del ácido 9-dimetilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (morfolin-1-carboniloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (pirrolidin-1-carboniloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico : éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro~benzoil) -1, 1-dimetil-9- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-9- (2-piridin-2-il-etilcarbarnoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [ 4 , 5-b] indol-5-carboxílico .
24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8c es halo.
25. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 8-bromo-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico .
26. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8c es arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
27. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8- (3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8- (3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-furan-3-il-l, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -8-furan-3-il-l, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol- 5-carboxílico .
28. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8c es -N(R23) (R24) donde R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -R21-C(J)R32 o -R21-C (J) N (R33) (R34) ; R21 es un enlace directo o un alquileno; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R33 y R34 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
29. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 8-dibencilamino-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; etílico del ácido 8- (bencil-metil-amino) -1, 1-dimetil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico éster; éster etílico del ácido 8- [ (2-cloro-etil) -metilamino] -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8- (bencil-metil-amino) -3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8- (3, 3-dimetil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) 1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (trimetil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-8- (l-metil-3-metil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-isopropil-ureido) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (trimetil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [metil- (pirrolidin-4-carbonil) -amino] -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [metil- (morfolin-4-carbonil) -amino] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido etílico del ácido (S)-3-(4-fluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [l-metil-3- (1-fenil-etil) -ureido] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-piridin-2-il-etilureido) -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; etílico del ácido éster etílico del ácido 8- (3-ciclopropil-1-metil-ureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico éster; etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (l-metil-3-piridin-2-ilmetil-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro- azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico éster; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-8- (1, 3-dimetil-1-ureido) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido; 1, l-dimetil-8- (trimetil- ureido) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico éster etílico del ácido 8- (3-bencil-l-metil-tioureido) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8- (3- furan-2-ilmetil-l-metil-tioureido) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico.
30. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8c es R21-OR22 donde R21 es un enlace directo o un alquileno; R22 es -C(J)N(R33) (R34) ; y R33 y R34 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
31. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 8-dimetilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-dietilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8- (etil-isopropil-carbamoíloxi) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-diisopropilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (metil-fenil-carbamoiloxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (morfolin-4-carboniloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (piperidin-1-carboniloxi) -1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 3~ (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (pirrolidin-1-carboniloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8- (azetidin-1-carboniloxi) -3- (4-Fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8-metilcarbamoiloxi-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8-metilcarbamoiloxi-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8-isopropilcarbamoiloxi-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8-propilcarbamoiloxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclopropilcarbamoiloxi-3- ( 4-fluoro-benzoil ) -1 , 1-dimetil-l ,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ter-butilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ter-butilcarbamoiloxi-3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclopropilcarbamoiloxi-3- (3, 4-Difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclobutilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclopentilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-ciclohexilcarbamoiloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-2-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (piridin-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-3-il-metilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6- tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (piridin-4-il-metilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- (1-fenilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [1- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilcarbamoiloxi) ] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (1-bencilcarbamoiloxi) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8-bencilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (4-fluorobencil) carbamoiloxi] -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, l-dimetil-8- [1- (R) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- [1- (S) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- [1- (S) -a-metilbencil) carbamoiloxi] -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxilico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (furan-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (4-metil-piperazin-l-ilcarbamoiloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (4-piridin-2-il-piperazine-l-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (5-metil-pirazi-2-ilmetilcarbamoiloxi) -1, 2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8-fenetilcarbamoiloxi-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-piridin-2-il-etilcarbamoiloxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8- (2-dimetilamino- etilcarbamoiloxi) -3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3,6- tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1- dimetil-8- (4-metil-piperazin-l-carboniloxi) -1,2,3, 6- tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; y éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-oxo-imidazolidin-l-carboniloxi) -1,2,3,6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico.
32. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R8c es -OR22 donde R22 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R21-OR32, R21 es un enlace directo o un alquileno; y R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido.
33. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -8-hidroxi-1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5~ carboxílico; éster etílico del ácido 8-benciloxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-morfolin-4-il-etoxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-8- (2-piperidin-l-il-etoxi) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-etoxicarbonilmetoxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-carbamoilmetoxi-3- (4-fluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 8-benciloxi-3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4,5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, l-dimetil-8- (3-hidroxi-propoxi) -1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico .
34. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R4 y R5 son hidrógeno y R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
35. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-tetrametilen-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) - 1, 1-trimetilen-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; éster etílico del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -1, 1-dimetilen-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-5-carboxílico éster etílico del ácido; y éster isopropílico del ácido 3- (3, 4-difluorobenzoil) -1, 1-dimetilen-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico .
36. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; y R4, R6 y R7 son hidrógeno.
37. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3- (4-fluorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3-benzoil-2-metil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 3- (clorobenzoil) -2-metil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; 2-metil-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; ciclobutilamida del ácido 3- (4-fluoro-benzoil) -2-metil-1, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 3- (3, 4-difluoro-benzoil) -2-metil-l, 2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-5-carboxílico; 3- (4-fluorobenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; 3- (3, 4-difluorobenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] índol-5-carboxilato de n-propilo; 3- (4-clorobenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de n-propilo; 3- (4-metoxibenzoil) -2-etil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato n-propilo; y 2-etil-3-piperoniloil-l, 2,3,6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo.
38. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es -R21-OC ( J) R10 o -R21-C(J)R10 donde R21 es un enlace directo o un alquenilo; R10 es -OR11 o -N(R12) (R13) ; R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquílo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
39. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-benzoil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; éster dietílico del ácido 3- (4-metoxi-benzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; 1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2 (R) , 5-dicarboxilato de dietilo del éster etílico del ácido 3- (4-fluorobenzoil) -2- (D) -carboxílico 3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2 (S) , 5-dicarboxilato de dietilo; éster dietílico del ácido 3- (4-cloro-benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; éster dietílico del ácido 3- (2, 4-dicloro-benzoil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; éster dietílico del ácido 3- (4-nitro-benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; éster dietílico del ácido 3- (3-metoxi-benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; éster dietílico del ácido 3- (4-metoxi-benzoil) - 1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; 3-piperoniloil-l, 2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- ] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; 3- (4-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4,5- ] indol-2, 5-dicarboxilato de dietilo; 2-etilcarbamoil-3- (4-fluorobenzoil) -1, 2,3,6-tetrahidroazepino- [4, 5-b] indol-5-carboxilato de etilo; y 3- (4-fluorobenzoil) -2- (4-fluorobenzoiloxi) metil-1,2,3, 6-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-5-dicarboxilato de etilo.
40. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R8c es halo.
41. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster dietílico del ácido 8-bromo-l, 2, 3, 6-tetrahidro-azepino [4 , 5-b] indol-2 , 5-dicarboxílico; éster dietílico del ácido 8-bromo-3- (3-fluorobenzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico; y éster dietílico del ácido 8-bromo-3- (2-fluoro-benzoil) -1,2,3, 6-tetrahidro-azepino [4, 5-b] indol-2, 5-dicarboxílico .
42. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R8a, R8b, R8c y R8d son cada uno independientemente halo o hidrógeno.
43. 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R8a es -N(R23) (R24) donde R23 y R24, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, C(J)R32, -C (J) N (R33) (R34) , -C(J)OR32 o -N (R25) S (0) 2R26, donde R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R33 y R34 son cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o R33 y R34, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
44. 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R8a es-OR22 donde R22 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R21-OR32; R21 es un enlace directo o un alquileno; y R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocíclilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
45. 45. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
46. 46. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende al menos un agente (s) adicionalmente activo (s), seleccionado de agentes anti-hiperlipidémicos, agentes que aumentan el HDL de plasma, agentes anti-hipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de HMG CoA-reductasa, acil-co-enzima A inhibidores de colesterol-aciltransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptores de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina E, ß-bloqueadores, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinadionas, activadores de PPARa, PPARß, y PPARy, deshidroepiandrosterona, anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidores de a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor del fibrinógeno, agonistas de LXRa, agonistas o antagonistas parciales, agonistas de LXRß, agonistas o antagonistas parciales, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del ß3~adrenoceptor, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enterostatína, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H , agonistas o antagonistas del receptor de dopamina D2, hormona de estimulación de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma-amino-butírico (GABA) , aspirina o derivados de ácido fíbrico.
47. 47. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar, prevenir o mejorar uno o mas síntomas de una enfermedad o trastorno en el cual se implica la actividad del receptor nuclear.
48. 48. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el receptor nuclear es el receptor de farnesoide X.
49. 49. Uso de conformidad con la reivindicación 48, en donde al menos un agente (s) adicionalmente activo (s), seleccionado de agentes anti-hiperlipidémicos, agentes que aumentan el HDL de plasma, agentes anti-hipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de HMG CoA-reductasa, acil-co-enzima A: inhibidores de colesterol-aciltransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptores de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitamina C, vitamina E, ß-bloqueadores, agentes anti-diabetes, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinadionas, activadores de PPARa, PPARß, y PPARy, deshidroepiandrosterona, anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidores de a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor del fibrinógeno, agonistas de LXRa, agonistas o antagonistas parciales, agonistas de LXRß, agonistas o antagonistas parciales, fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, azindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del ß3- adrenoceptor, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas del receptor de dopamina D2, hormona de estimulación de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, leptina, galanina o ácido gamma-amino-butírico (GABA) , aspirina o derivados de ácido fíbrico.
50. 50. Uso de conformidad con la reivindicación 48, en donde el compuesto es un receptor de farnesoide X, agonista parcial, agonista invertido, agonista o antagonista parcial.
51. 51. Uso de conformidad con la reivindicación 48, en donde la enfermedad o trastorno se seleccionan de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad.
52. 52. Uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde la enfermedad o trastorno es hiperlipidemia.
53. 53. Método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es hipertrigliceridemia .
54. 54. Uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde la enfermedad o trastorno es hipercolesterolemia.
55. 55. Uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde la enfermedad o trastorno es obesidad.
56. 56. Uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde la enfermedad o trastorno es colestasis.
57. 57. Uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde al menos un agente activo adicional es seleccionado de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del ß3-adrenoceptor, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal, agonistas de LXRa, agonistas o antagonistas parciales, agonistas de LXRß, agonistas o antagonistas parciales, neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, agonistas o antagonistas del receptor de histamina H3, agonistas o antagonistas del receptor de dopamina D2, hormona de estimulación de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, leptinas, galanina o ácido gamma-amino-butírico (GABA) .
58. 58. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde la enfermedad o trastorno se seleccionan del grupo que consiste de hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia
59. 59. Uso de conformidad con la reivindicación 58, en donde al menos un agente activo adicional es seleccionado de agentes antihiperlipidémicos, agentes de aumento de HDL en plasma; agentes anti-hipercolesterolémico, inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de HMG-CoA-reductasa acil-co-enzima A: inhibidores de colesterol-aciltransferasa (ACAT) , probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de absorción de colesterol, secuestrantes de ácidos biliares, inductores de receptores de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B?2, vitaminas antioxidantes, ß-bloqueadores, agentes antidiabetes, antagonistas de angiotencina II, inhibidores de la enzima de conversión de angiotencina, inhibidores de la agregación de plaquetas, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina, agonistas de LXRa, agonistas o antagonistas parciales, agonistas de LXRß, agonistas o antagonistas parciales, o derivados de ácido fíbrico.
60. 60. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde la enfermedad o trastorno se seleccionan del grupo que consiste de aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica y enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.
61. 61. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde la enfermedad o trastorno se seleccionan del grupo que consiste Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a insulina e hiperglucemia .
62. 62. Uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde al menos un agente activo adicional es seleccionado de sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinadionas, activadores de PPARa, PPARß, y PPAR?; agonistas, agonistas de LXRa, agonistas o antagonistas parciales, agonistas de LXRß, agonistas o antagonistas parciales, deshidroepiandrosterona, anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidores de a-glucosidasa, pramlintida, amilina, insulina o insulina.
63. 63. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para peparar un medicamento para reducir niveles en plasma de colesterol.
64. 64. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para para reducir niveles en plasma de triglicérido .
65. 65. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno que es efectivo por niveles anormales de colesterol, triglicérido o ácido biliar.
66. 66. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para modular metabolismo del colesterol, catabolismo, síntesis, absorción, re-absorción, secreción o excreción.
67. 67. Uso de el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para modular la actividad del receptor de farnesoide X.