KR101614723B1

KR101614723B1 - Ｍｃｈ 길항물질로서 (1-아지논)-치환된 피리도인돌

Info

Publication number: KR101614723B1
Application number: KR1020107017685A
Authority: KR
Inventors: 피터 구조; 매튜 데이비드 설만; 앨란 존 헨더슨; 마이 시아오우 지앙; 마크 하덴; 제임스 그라보우스키; 알렉산더 우시아틴스키
Original assignee: 알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2016-04-22
Also published as: NZ586120A; JP5501251B2; US9650378B2; CN101945872A; IL206594A; BRPI0907122B8; BRPI0907122A2; CA2727055C; EP2240481A1; AU2009204048B2; ES2523580T3; CA2727055A1; US20090275590A1; EP2476680A1; EP2476680B1; MX2010007430A; US8716308B2; WO2009089482A1; KR20100124251A; US20100331339A9

Abstract

다양한 질환의 치료에 이용되는 제약학적 조성물에 포함되는 치환된 피리도인돌은 화학식 (I)에 대응한다:
[화학식 I]

여기서
R¹은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고;
G는 -CR¹²R¹³-NR⁵- 또는 -NR⁵-CR¹²R¹³이고;
R⁵는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로환, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, 또는 -C(=O)-NR¹⁹R²⁰이고;
R⁶과 R⁷은 각각, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로환이고;
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹와 R²⁰은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택되고;
R¹⁴와 R¹⁵는 각각 독립적으로, H 또는 할로겐이고;
L은 -CH₂-O-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 결합이고; 그리고
B는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
단서로써, L이 직접 결합일 때, B는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 플루오르로 단일 치환된 헤테로아릴이 될 수 없다.

Description

ＭＣＨ 길항물질로서 (1-아지논)-치환된 피리도인돌{(1-AZINONE) -SUBSTITUTED PYRIDOINDOLES AS MCH ANTAGONISTS}

관련된 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2008년 1월 11일 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 61/020,530, 그리고 2008년 4월 29일 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 61/048,677에 우선권을 주장하는데, 이들의 내용은 본 발명에 참조로서 편입된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 비만(obesity)을 치료하는데 유용한 인간 멜라닌-농축 호르몬(melanin-concentrating hormone, MCH₁) 수용체-선별적 길항물질 치환된 피리도인돌, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 포유동물에서 비만(obesity), 불안(anxiety), 우울증(depression), 그리고 정신 질환(psychiatric disorder)의 치료를 위한 방법에 관계한다.

본 발명의 배경기술

비만 및 비만과 연관된 다수의 동반 질환(co-morbidity), 예를 들면, 당뇨병(diabetes), 이상지질혈증(dyslipidemia), 관상 동맥 질환(coronary heart disease), 그리고 일정한 암은 공중 보건(public health)에서 주요한 우려 대상이다. 비만 치료를 위하여 현재 가용한 제약학적 치료제는 효능이 제한적이고, 부작용으로 인하여 그들의 이용이 제한된다. 따라서 비만에 대한 더욱 효과적인 약물요법(pharmacotherapy)이 의학 분야에서 시급히 요구된다.

멜라닌-농축 호르몬(MCH)은 음식 섭취(food intake) 및 체중 조절(body weight regulation)에 대한 효과를 발휘하는 식욕유발 펩티드(orexigenic peptide)로서 확인되었다. MCH는 에너지 제한(energy restriction) 및 렙틴 결핍(leptin deficiency)에 대한 반응으로, 부정대(zona incerta) 및 외측 시상하부(lateral hypothalamus)에서 발현되는 환형 19개 아미노산 신경펩티드(neuropeptide)이다. MCH는 쥐의 외측 내실(lateral ventricle) 내로 주입될 때 식섭취(feeding)를 자극하는 것으로 알려져 있고, MCH에 대한 mRNA는 유전적으로 비만인 생쥐(ob/ob)의 시상하부에서 및 금식 대조(fasted control)와 ob/ob 동물에서 상향 조절된다. 이에 더하여, MCH로 처리된 동물은 글루코오스(glucose), 인슐린(insulin)과 렙틴(leptin) 수준에서 증가를 보이고, 인간 대사 증후군(human metabolic syndrome)과 유사한 증상을 나타낸다(Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002). MCH가 결핍된 생쥐는 식섭취가 감소하고 증가된 대사율(metabolic rate)로 인하여 야윈 반면, MCH를 과다-발현하는 동물은 규정식(standard diet)과 고지방식(high fat diet) 둘 모두에서 체중이 과도하게 증가한다. MCH는 다른 신경계 기능(nervous system function)에도 영향을 주는 것으로 생각된다(Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006). 최근에, 고아 G-단백질 결합된 수용체(orphan G-protein coupled receptor, GPCR)가 MCH에 대한 수용체로서 확인되었다. 따라서 MCH와 MCH 수용체 사이에 결합의 파괴, 다시 말하면, MCH 길항(antagonism)이 MCH의 효과를 중화시키는데 이용될 수 있다(McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006).

본 발명의 요약

본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 제시된다:

[화학식 I]

여기서

R¹은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;

R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고;

G는 -CR¹²R¹³-NR⁵- 또는 -NR⁵-CR¹²R¹³이고;

R⁵는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로환, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, 또는 -C(=O)-NR¹⁹R²⁰이고;

R⁶과 R⁷은 각각, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로환이고;

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹와 R²⁰은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택되고;

R¹⁴와 R¹⁵는 각각 독립적으로, H 또는 할로겐이고;
Y는 CH 또는 N이고;

L은 -CH₂-O-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 결합이고; 그리고

B는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;

단서로써, L이 직접 결합일 때, B는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 플루오르로 단일 치환된 헤테로아릴이 될 수 없다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명에 따라서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 테트라히드로-β-카르볼린(여기서 G는 -CR¹²R¹³-NR⁵-), 또는 테트라히드로-γ-카르볼린(여기서 G는 -NR⁵-CR¹²R¹³-)의 치환된 유도체일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, G는 -CH₂-NR⁵-이다; 다른 구체예에서, G는 -NR⁵-CH₂-이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, R¹은 H이다.

본 발명의 다른 구체예에 따라서, R¹은 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, R⁵는 H이다. 다른 구체예에서, R⁵는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구체예에서, R⁵는 메틸, 에틸, 2-프로필, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸과 (S)-피롤리딘-2-일메틸로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, R⁵는 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 일부 구체예에서, R⁵는 피페리딘-4-일과 1-메틸피페리딘-4-일로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, R⁵는 -C(=O)-R⁶이다. 다른 구체예에서, R⁵는 -C(=O)-O-R⁷이다.

일부 구체예에서, R⁶과 R⁷은 각각, 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들면, 메틸, 2-프로필, 2-(피롤리딘-1-일)-에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 그리고 디메틸아미노메틸이다. 일부 구체예에서, R⁶은 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들면, 피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일과 (S)-1-메틸피롤리딘-2-일이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:

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본 발명의 다른 구체예에 따라서, 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:

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본 발명의 일부 구체예에 따라서, L은 결합이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, L은 -CH₂-O-이다. 본 발명의 일부 구체예에 따라서, L은 -CH₂CH₂-이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, L은 -CH=CH-이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, B는 아릴, 예를 들면, 페닐이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, B는 헤테로아릴, 예를 들면, 피리디닐이다. 일부 구체예에서, B는 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이다. 다른 구체예에서, B는 피리다지닐, 예를 들면, 피리다진-3-일이다. 일부 다른 구체예에서, B는 피리미디닐, 예를 들면, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-2-일이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, B는 시클로알킬, 예를 들면, 시클로헥실이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, R², R³과 R⁴는 각각 H이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, R², R³과 R⁴ 중에서 2개는 H이고, R², R³과 R⁴ 중에서 다른 하나는 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시와 메탄티오로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에 따라서, R², R³과 R⁴ 중에서 하나는 H이고, R², R³과 R⁴ 중에서 다른 하나는 Cl이고, 그리고 R², R³과 R⁴ 중에서 세 번째는 F, Cl 또는 메톡시이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, R², R³과 R⁴ 중에서 하나는 H이고, R², R³과 R⁴ 중에서 다른 하나는 F이고, 그리고 R², R³과 R⁴ 중에서 세 번째는 메톡시이다. 본 발명의 다른 구체예에 따라서, R², R³과 R⁴ 중에서 하나는 H이고, R², R³과 R⁴ 중에서 다른 하나는 메톡시이고, 그리고 R², R³과 R⁴ 중에서 세 번째는 메틸이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, B는 R², R³과 R⁴와 함께, 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일, 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 시클로헥실, 4-클로로-2-메톡시페닐, 피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 4-메톡시페닐, 4-메탄티오페닐과 4-메톡시-2-메틸페닐로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹와 R²⁰ 중에서 적어도 하나는 H이다. 다른 구체예에서, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹와 R²⁰ 중에서 적어도 하나는 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 히드록시메틸이다.

본 발명의 일부 구체예에 따라서, 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

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본 발명의 일부 구체예에 따라서, 화합물은 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 염은 HCl 염이다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물이 제시된다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, 비만을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 비만 감소가 필요한 환자에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 비만-감소 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, 불안을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, 우울증을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, 비-알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명의 구체예에 따라서, MCH₁ 수용체 조절인자로 치료에 민감한 질환이나 장애를 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 환자에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

정의

본 명세서 전반에서, 용어 및 치환기는 그들의 정의를 유지한다.

알킬은 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 제한되지 않으면, 상기 용어는 20개 이하의 탄소의 알킬을 지칭한다. 저급 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬 기의 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 시클로알킬은 알킬의 하위집합(subset)이고, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자의 환형 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 실례에는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함된다. C₁ 내지 C₂₀ 탄화수소(가령, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀)는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이의 조합을 포함한다. 실례에는 벤질, 펜에틸, 시클로헥실메틸, 캄포릴, 그리고 나프틸에틸이 포함된다. 용어 “페닐렌”은 하기 화학식의 오르토, 메타 또는 파라 잔기를 지칭한다:

알콕시 또는 알콕실은 산소를 통하여 모 구조(parent structure)에 부착된 선형, 분지형, 환형 배열 및 이의 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. 저급-알콕시는 1개 내지 4개의 탄소를 보융하는 기를 지칭한다. 본 특허 출원의 목적을 위하여, 알콕시는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 또한 포함하는데, 여기서 각 산소 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기가 고리를 형성시키기 위해 매달리는 원자, 사슬 또는 고리에 결합된다. 따라서 예로써, 알콕시로 치환된 페닐은 예로써, 하기 화학식일 수 있다:

옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 이들의 결합된 수소)가 산소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 실례에는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 포함된다. 용어 옥사알킬은 당분야에서 이해되는 바와 같이 의도된다[참조: Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, the American Chemical Society, ¶196; 하지만, ¶127(a)의 제한 없음], 다시 말하면, 옥사알킬은 산소가 단일 결합에 의해 인접한 원자에 결합하는(에테르 결합을 형성하는) 화합물을 지칭한다. 유사하게는, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 각각, 황 또는 질소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 실례에는 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필이 포함된다.

아실은 카르보닐 기능기(functionality)를 통하여 모 구조에 부착된 선형, 분지형, 환형 배열의 포화된, 불포화된, 방향족 및 이의 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 아실 잔기에서 하나 이상의 탄소는 모 구조에 부착점이 카르보닐에 존속하는 한, 질소, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있다. 실례에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 저급-아실은 1개 내지 4개의 탄소를 보유하는 기를 지칭한다.

아릴 및 헤테로아릴은 치환기로서 각각, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 O, N, 또는 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 보유한다. 둘 모두 단일환형 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 이중환형 9원 또는 10원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 그리고 삼중환형 13원 또는 14원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 지칭한다. 방향족 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원 탄소환형 고리에는 예로써, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌이 포함되고, 5, 6, 7, 8, 9 및 10원 방향족 헤테로환형 고리에는 예로써, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸이 포함된다.

아릴알킬은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 의미한다. 실례는 벤질, 펜에틸 등이다.

치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 등은 각 잔기에서 최대 3개의 H 원자가 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 카르보알콕시(일명, 알콕시카르보닐), 카르복사미도(일명, 알킬아미노카르보닐), 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 알킬티오, 설폭시드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 대체된 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 지칭한다.

용어 “할로겐”은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 “전구약물”은 생체내에서 더욱 활성화되는 화합물을 지칭한다. 통상적으로, 전구약물의 약물로의 전환은 포유동물의 간 또는 혈액에서 효소 공정에 의해 일어난다. 본 발명의 많은 화합물은 전신 순환(systemic circulation)으로의 흡수 없이 화학적으로 변형될 수 있고, 이들 사례에서 생체내에서 활성화는 화학 작용에 의해(위에서 산-촉매 절단에서처럼), 또는 위장 GI 관에서 효소 및 미생물균총(microflora)의 중개를 통하여 달성될 수 있다.

일부 치환기의 특성화에서, 특정 치환기들은 고리를 형성하기 위하여 합체할 수 있는 것으로 기술된다. 달리 명시되지 않으면, 이들 고리는 다양한 정도의 불포화도(unsaturation)(완전 포화에서부터 완전 불포화까지)를 나타낼 수 있고, 헤테로 원자를 보유할 수 있으며, 저급 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 방사성표지된 형태로 존재할 수 있는 것으로 인식될 것이다, 다시 말하면, 이들 화합물은 자연에서 통상적으로 관찰되는 원자량(atomic mass) 또는 질량수(mass number)와 상이한 원자량 또는 질량수를 보유하는 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 플루오르, 요오드 및 클로르의 방사성동위원소에는 각각 ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹⁸F, ³²P, ³³P, ¹²⁵I, 및 ³⁶Cl이 포함된다. 이들 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 존재한다. 본 발명에 개시된 방사성표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편의하게, 이런 방사성표지된 화합물은 비-방사성표지된 시약을 용이하게 이용가능한 방사성표지된 시약으로 교체하여 실시예 및 반응식에서 기술된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

용어 “치료 또는 예방하는 방법”은 지질 질환과 연관된 증상 및/또는 효과로부터의 완화, 예방 또는 경감을 의미한다. 본 명세서에서, 용어 “예방하는”은 급성 에피소드(episode)를 미리 막거나 완화시키기 위하여, 또는 만성 질환의 경우에 상기 질환의 발병가능성 또는 심각도를 감소시키기 위하여 약제를 사전에 투여하는 것을 지칭한다. 의학 분야(본 발명의 방법 청구항에 관련된)에 통상적인 지식을 가진 자는 용어 “예방하다”가 절대적인 용어(absolute term)가 아님을 인식한다. 의학 분야에서, “예방하다”는 질환의 발병가능성 또는 심각도를 실질적으로 감소시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해되고, 출원인의 특허청구범위에서 이러한 의미로 의도된다. 본 명세서에서, 환자의 “치료”에 대한 지시 사항은 예방을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서 전반에서, 다양한 참고문헌이 언급된다. 본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원, 특허 공개, 그리고 참고문헌 각각은 순전히 참조로서 편입된다.

용어 “포유동물”은 사전적 의미로 이용된다. 용어 “포유동물”에는 예로써, 생쥐, 햄스터, 쥐, 젓소, 양, 돼지, 염소, 말, 원숭이, 개(가령, Canis familiaris), 고양이, 토끼, 기니 피그(guinea pig), 그리고 인간을 포함한 영장류가 포함된다.

본 발명에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 그리고 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 각 키랄 중심은 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 이와 같은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, (-)- 및 (+)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 보유하고, 달리 명시되지 않으면, 이들 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 둘 모두 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 표시된 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의의 목적으로 선택되고, 특정 배열을 지정하는 것으로 의도되지 않는다; 따라서 본 명세서에서 E로서 임의적으로 묘사된 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E, 또는 임의의 비율에서 이들 2가지의 혼합물일 수 있다. 유사하게, 모든 호변이성 형태(tautomeric form) 역시 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 이용되고, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, “화합물”의 설명은 상기 화합물의 염, 용매화물 및 포접 화합물(inclusion complexes) 뿐만 아니라 상기 화합물의 임의의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율로 상기 화합물의 임의의 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 본 발명의 일부 구체예에 따라서, 제약학적 조성물, 치료 방법, 그리고 화합물 자체의 문맥에서 포함되는 본 발명에 개시된 화합물은 염 형태로서 제공된다. 본 발명의 일부 구체예에 따라서, 염은 염산염이다.

용어 “거울상이성질체 과량(enantiomeric excess)”은 당분야에서 널리 공지되어 있고, ab를 a + b로 분석하기 위하여 아래와 같이 정의된다.

용어 “거울상이성질체 과량”은 종래 용어 “광학적 순도”에 관련되는데, 둘 모두 동일한 현상의 측정이다. ee의 값은 0 내지 100 사이의 숫자인데, 0(zero)은 라세미체이며, 100은 순수한 단일 거울상이성질체이다. 이전에 98% 광학적으로 순수한 것으로 불렸던 화합물은 현재, 96% ee로서 더욱 정확하게 기술된다; 다시 말하면, 90% ee는 관심 물질에서 95%의 한 가지 거울상이성질체 및 5%의 다른 거울상이성질체의 존재를 반영한다.

“보호하는”, “탈보호하는” 및 “보호된” 기능기에 관련된 술어가 본 명세서 전반에 존재한다. 이러한 술어는 당업자에 의해 충분히 이해되고, 일련의 시약으로 순차적 처리를 필요로 하는 공정의 문맥에서 이용된다. 이러한 문맥에서, 보호기는 만약 그렇지 않으면 반응하지만 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 동안에 기능기를 숨기는데 이용되는 기를 지칭한다. 보호기는 상기 단계에서 반응을 방해하지만, 본래 기능기를 노출시키기 위하여 차후에 제거될 수 있다. 제거 또는 “탈보호”는 기능기가 간섭하는 반응 또는 반응들의 완료 이후에 일어난다. 따라서 본 발명의 공정에서처럼, 시약의 순서가 명시될 때, 당업자는 “보호기”로서 적합한 기를 용이하게 설계할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 기는 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991에서 논의되는데, 이는 본 발명에 참조로서 편입된다. "Protection for the hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols" (페이지 10-86)라는 제목의 장(chapter)에 특히 유의한다.

하기 약어 및 용어는 본 명세서 전반에서 지정된 의미를 갖는다: Ac = 아세틸; Bu = 부틸; c- = 시클로; DIEA = N,N-디이소프로필에틸 아민; TEA = 트리에틸아민; HOAc = 아세트산; mesyl = 메탄설포닐; rt = 실온; sat’d = 포화된; s- = 이차; t- = 삼차; TMS = 트리메틸실릴; tosyl = p-톨루엔설포닐; TFA = 트리플루오로아세트산; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트. 약어 HPLC, THF, DCM과 DMSO는 각각, 고성능 액체 크로마토그래피, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄과 디메틸설폭시드를 나타낸다. 약어 Me, Et, Ph, Tf, Ts, Boc 및 Ms는 각각, 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 부틸옥시카르보닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 용어 dppf는 1,1'-비스-(디포스페닐포스피노)페로센을 지칭한다. 유기 화학자(즉, 당업자)에 의해 이용되는 포괄적인 약어 목록은 the Journal of Organic Chemistry의 각 권(volume)의 제 1 판(issue)에 기재된다. 전형적으로, "Standard List of Abbreviations"라는 제목의 표에 제공된 이러한 목록은 본 발명에 참조로서 편입된다.

본 발명의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 이들은 제약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 한 구체예에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로, 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께, 포함하는 제약학적 조성물이 제시된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 융화성이고 이의 수용자(recipient)에 유해하지 않는다는 의미에서 “허용가능”해야 한다. 더 나아가, 염을 비롯한 용어 “화합물”과 관련된 상기 진술에도 불구하고, 독립항이 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 언급하는 경우에, “화합물”을 기술하는 독립항이 이의 염을 언급하는 것으로 이해되도록 하기 위하여, 종속항에서 염에 대한 명확한 언급이 없는 경우에도, 이런 화합물을 언급하는 독립항에 의존하는 청구항은 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 역시 포함하는 것으로 이해될 것이다.

제제에는 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들이 포함된다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태와 질환에 좌우된다. 제제는 단위 투약 형태(unit dosage form)로 편의하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(“활성 성분”)을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분열된 고형 담체 또는 둘 모두와 균질하고 친밀하게 결합시키고, 이후 필요한 경우에, 생성물을 원하는 제제로 만듦으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위(discrete unit)로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한, 거환(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 제공될 수 있다.

정제는 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착(compression) 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계 내에서 활성 성분을 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태(free-flowing form)로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계 내에서, 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로, 코팅(coating) 또는 스코어링(scoring)될 수 있고, 활성 성분의 지속, 지연 또는 조절된 방출을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.

제약학적 조성물은 “제약학적으로 허용되는 불활성 담체”를 포함할 수 있고, 이러한 표현은 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 것으로 의도되는데, 여기에는 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 원하는 경우에, 기술된 조성물의 정제 약형은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있고, “제약학적으로 허용되는 담체”는 조절된 방출 수단 역시 포함한다.

또한, 제약학적 조성물은 선택적으로, 다른 치료 성분, 항-결절제(anti-caking agent), 보존제, 감미료, 착색제, 풍미제, 건조제, 가소화제, 염료 등을 포함할 수 있다. 임의의 이러한 선택적 성분은 제제의 안정성을 확보하기 위하여 화학식 I의 화합물과 융화성이어야 한다. 조성물은 필요한 경우에, 예로써 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 트레할로스, 수크로오스, 말토오스, 라피노오스, 말티톨, 멜레지토스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티니트, 전분, 자일리톨, 만니톨, 미오이노시톨 등, 및 이들의 수화물, 그리고 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 글리신 및 베타인, 그리고 펩티드 및 단백질, 예를 들면, 알부멘을 비롯한 다른 첨가제를 포함할 수 있다.

제약학적으로 허용되는 담체 및 제약학적으로 허용되는 불활성 담체 및 상기 언급된 추가 성분으로서 이용되는 부형제의 실례에는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 항생제, 그리고 코팅제가 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다.

성인에 대한 용량 범위는 일반적으로, 경구적으로 0.005 ㎎ 내지 10 g/일이다. 별개 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공 형태는 이런 투약에서, 또는 예로써, 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 일반적으로 대략 10 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는 복수의 동일한 단위로서 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 편의하게 포함할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 하지만 이용된 용량은 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질환, 그리고 이의 심각도를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 투약 단위(가령, 경구 투약 단위)는 예로써, 1 내지 30 ㎎, 1 내지 40 ㎎, 1 내지 100 ㎎, 1 내지 300 ㎎, 1 내지 500 ㎎, 2 내지 500 ㎎, 3 내지 100 ㎎, 5 내지 20 ㎎, 5 내지 100 ㎎(가령, 1 ㎎, 2 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 11 ㎎, 12 ㎎, 13 ㎎, 14 ㎎, 15 ㎎, 16 ㎎, 17 ㎎, 18 ㎎, 19 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 450 ㎎, 500 ㎎)의 본 발명에 개시된 화합물을 포함할 수 있다.

제약학적 조성물 및 이들의 제제에 대한 추가적인 정보를 위하여, 예로써 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000을 참조한다.

작용제(agent)는 예로써, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 국소, 설하, 관절내(관절에서), 피내, 협측, 눈(안구내 포함), 비강내(캐뉼러 이용 포함) 투여되거나, 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 작용제는 예로써, 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 교갑, 겔, 펠릿, 페이스트, 시럽, 거환, 연약, 슬러리, 캡슐, 분말, 과립으로서, 수성 액체 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서, 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서, 교질입자 제제(가령, WO 97/11682 참조)를 통하여, 리포좀 제제(가령, EP 736299, WO 99/59550 및 WO 97/13500 참조)를 통하여, WO 03/094886에서 기술된 제제를 통하여, 또는 일부 다른 형태로 경구 투여될 수 있다. 작용제는 또한, 경피(즉, 저장소-타입 또는 매트릭스-타입 패치, 현미침(microneedle), 열 천공(thermal poration), 피하 주사침(hypodermic needle), 이온삼투요법(iontophoresis), 전기천공(electroporation), 초음파 또는 다른 형태의 초음파치료(sonophoresis), 제트 주입(jet injection), 또는 상기 방법의 임의의 조합(Prausnitz et al. 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115)을 통하여) 투여될 수 있다. 작용제는 국소, 예를 들면, 손상 부위에서 손상된 혈관으로 투여될 수 있다. 작용제는 스텐트 상에 코팅될 수 있다. 작용제는 US 20020061336에서 기술된 하이드로겔 입자 제제를 이용한 고속 경피 입자 주입 기술을 이용하여 투여될 수 있다. 추가적인 입자 제제는 WO 00/45792, WO 00/53160, 그리고 WO 02/19989에서 기술된다. 고약(plaster) 및 흡수 촉진제 디메틸이소소르비드를 포함하는 경피 제제의 실례는 WO 89/04179에서 확인될 수 있다. WO 96/11705에서는 경피 투여에 적합한 제제를 제공한다.

작용제는 좌제의 형태로, 또는 다른 질 또는 직장 수단에 의해 투여될 수 있다. 작용제는 WO 90/07923에서 기술된 바와 같이 막통과 제제(transmembrane formulation)로 투여될 수 있다. 작용제는 US 6,485,706에서 기술된 탈수화된 입자를 통하여 비-침습적으로 투여될 수 있다. 작용제는 WO 02/49621에서 기술된 바와 같이 장용-코팅된 약물 제제로 투여될 수 있다. 작용제는 US 5,179,079에서 기술된 제제를 이용하여 비강내 투여될 수 있다. 비경구 주사에 적합한 제제는 WO 00/62759에서 기술된다. 작용제는 US 20030206939 및 WO 00/06108에서 기술된 카세인 제제를 이용하여 투여될 수 있다. 작용제는 US 20020034536에서 기술된 미립자 제제를 이용하여 투여될 수 있다.

단독으로, 또는 다른 적합한 성분과의 조합으로, 작용제는 기관지내 적하(intratracheal instillation)(시린지에 의한 폐 내로 용액의 전달), 리포좀의 기관내 전달, 흡입(insufflation)(시린지 또는 임의의 다른 유사한 장치에 의한 폐 내로 분말 제제의 투여), 그리고 에어로졸 흡입이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는 여러 기술을 이용하여 폐 경로로 투여될 수 있다. 에어로졸(가령, 제트 또는 초음파 흡입기(nebulizer), 계량된-용량 흡입기(MDI), 그리고 건조-분말 흡입기 (DPI)) 역시 비강내 적용에 이용될 수 있다. 에어로졸 제제는 가스성 매체에서 고형 물질 및 액상 액적의 안정한 분산액 또는 현탁액이고, 가압된 허용가능한 추진제, 예를 들면, 히드로플루오로알칸(HFA, 즉 HFA-134a 및 HFA-227, 또는 이들의 혼합물), 디클로로디플루오로메탄(또는 다른 클로로플루오로탄소 추진제, 예를 들면, 추진제 11, 12 및/또는 114의 혼합물), 프로판, 질소 등에 배치될 수 있다. 폐 제제는 투과 인헨서(permeation enhancer), 예를 들면, 지방산 및 당류, 킬레이트화제, 효소 저해물질(가령, 프로테아제 저해물질), 어쥬번트(가령, 글리코콜레이트, 설팩틴, 스판 85 및 나파모스타트), 보존제(가령, 벤잘코늄 염화물 또는 클로로부탄올), 그리고 에탄올(정상적으로 최대 5중량%, 하지만 최대 20 중량%까지 가능)을 포함할 수 있다. 에탄올은 계량 밸브의 기능을 개선하고, 일부 경우에 분산액의 안정성을 개선할 수 있기 때문에, 통상적으로 에어로졸 조성물에 포함된다.

폐 제제는 또한, 담즙염 및 US 6,524,557 및 이의 참고문헌에서 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 계면활성제를 포함할 수 있다. US 6,524,557에서 기술된 계면활성제, 예를 들면, C₈-C₁₆ 지방산 염, 담즙염, 인지질, 또는 알킬 당류는 이들 중에서 일부가 제제에서 화합물의 흡수를 향상시키는 것으로 보고되고 있다는 점에서 유익하다.

또한, 건조-분말 흡입기와 연계하여 이용되도록 개조되고 적절한 담체와 혼합된 치료학적 효과량의 활성 화합물을 포함하는 건조 분말 제제가 본 발명에서 적합하다. 본 발명의 건조 분말 제제에 첨가될 수 있는 흡수 인헨서에는 US 6,632,456에서 기술된 것들이 포함된다. WO 02/080884에서는 분말의 표면 변형을 위한 신규한 방법을 기술한다. 에어로졸 제제는 US 5,230,884, US 5,292,499, WO 017/8694, WO 01/78696, US 2003019437, US 20030165436, 그리고 WO 96/40089(식물성 오일 포함)에서 기술된다. 흡입에 적합한 지속 방출 제제는 US 20010036481A1, US 20030232019A1 및 US 20040018243A1에서 뿐만 아니라 WO 01/13891, WO 02/067902, WO 03/072080 및 WO 03/079885에서 기술된다.

미세입자를 포함하는 폐 제제는 WO 03/015750, US 20030008013 및 WO 00/00176에서 기술된다. 안정한 유리질 상태 분말을 포함하는 폐 제제는 US 20020141945 및 US 6,309,671에서 기술된다. 다른 에어로졸 제제는 EP 1338272A1, WO 90/09781, US 5,348,730, US 6,436,367, WO 91/04011 및 US 6,294,153에서 기술되고, US 6,290,987에서는 에어로졸 또는 다른 수단을 통하여 투여될 수 있는 리포좀 기초된 제제를 기술한다.

흡입을 위한 분말 제제는 US 20030053960 및 WO 01/60341에서 기술된다. 작용제는 US 20010038824에서 기술된 바와 같이 비강내 투여될 수 있다. 완충된 염수 및 유사한 운반제에서 약제의 용액은 통상적으로, 흡입기에서 에어로졸을 발생시키는데 이용된다. 간단한 흡입기는 베르누이의 원리(Bernoulli's principle)로 작동하고, 분무 입자를 발생시키기 위하여 공기 또는 산소의 스트림을 이용한다. 더욱 복잡한 흡입기는 분무 입자를 형성시키기 위하여 초음파를 이용한다. 양쪽 타입 모두 당분야에 널리 알려져 있고, 약학 표준 교과서, 예를 들면, Sprowls' American Pharmacy and Remington's The Science and Practice of Pharmacy에서 기술된다.

에어로졸을 발생시키기 위한 다른 장치는 압축된 가스, 통상적으로 히드로플루오로탄소 및 클로로플루오로탄소를 이용하는데, 이들은 가압된 용기에서 약제 및 임의의 필수적인 부형제와 혼합되고, 이들 장치는 유사하게, 표준 교과서, 예를 들면, Sprowls and Remington에서 기술된다.

작용제는 반감기를 개선하기 위하여 리포좀 내로 통합될 수 있다. 작용제는 또한, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬에 접합(conjugation)될 수 있다. 페길화(pegylation) 방법 및 PEG-접합체를 포함하는 추가 제제(즉, PEG-기초된 하이드로겔, PEG 변형된 리포좀)는 Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221 및 이의 참고문헌에서 찾아볼 수 있다. 작용제는 나노코클레이트(nanocochleate) 또는 코클레이트(cochleate) 전달 운반제(BioDelivery Sciences International)를 통하여 투여될 수 있다. 작용제는 US 5,204,108에서 기술된 바와 같은 제제를 이용하여 경점막으로(즉, 질, 눈 또는 코와 같은 점막 표면을 가로질러) 전달될 수 있다. 작용제는 WO 88/01165에서 기술된 바와 같이 마이크로캡슐에서 제제화될 수 있다. 작용제는 US 20020055496, WO 00/47203 및 US 6,495,120에서 기술된 제제를 이용하여 경구내 투여될 수 있다. 작용제는 WO 01/91728A2에서 기술된 나노에멀젼 제제를 이용하여 전달될 수 있다.

표 1에서는 본 발명의 구체예의 대표적인 화합물을 열거한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 전통적인 합성 절차를 이용하여 예로써, 하기에 기술된 일반 반응식에서 예시된 방법에 의해, 또는 이의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 본래 공지이지만 본 명세서에서 언급되지 않은 변형을 이용하는 것도 가능하다.

본 발명의 화합물을 수득하기 위한 공정은 하기에 제시된다. 본 발명의 다른 화합물은 합성 과정이 본 명세서에서 예시된 것들과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 하기 절차는 이들 방법을 예시한다. 더 나아가, 본 명세서에 도시된 합성이 특정 입체화학을 갖는 거울상이성질체를 제조하긴 하지만, 임의의 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함되고, 본 명세서에 도시된 것들과 상이한 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물의 제조가 본 명세서에 제공된 절차에 기초하여 화학 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

합성 방법

[반응식 1]

화학식 3 (여기서 R¹⁴는 H 또는 할로겐이고; R¹은 H이고; R⁵는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 가열된 산성 조건 하에 3- 또는 4-브로모 페닐히드라진 1 (또는 이의 염)과 피페리디논 2로부터 제조될 수 있다. 화합물 3의 선택적 N5-알킬화 또는 N5-보호는 화학식 3 (여기서 R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)의 화합물을 제공할 수 있다. N2-보호기 R⁵의 선택적 제거 및 환원성 아민화, 알킬화 또는 아실화는 화학식 3 (여기서 R⁵는 알킬 또는 아실이다)의 화합물을 제공할 수 있다.

[반응식 2]

화학식 1 (여기서 R¹⁴는 H 또는 할로겐이다)의 화합물은 화학식 5의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 조건 하에, 화학식 4 (여기서 R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택되고; R¹⁶은 알킬이다)의 화합물 및 루이스 산(Lewis acid), 예를 들면, ZnCl₂로 처리될 수 있다. 가열된 산성 조건 하에 에틸 글리옥실레이트로 화학식 5의 화합물의 처리는 화학식 6 (여기서 R¹⁰과 R¹¹은 H이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안으로, 화학식 5의 화합물은 화학식 6 (여기서 R¹⁰과 R¹¹은 선택적으로 치환된 알킬이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 산성 조건 하에 케톤으로 처리될 수 있다. 화학식 5의 화합물은 또한, 화학식 6 (여기서 R¹⁰은 H이고; R¹¹은 선택적으로 치환된 알킬이다)의 화합물을 제공하기 위하여 염기성 조건 하에 산 염화물 (acid chloride)로 처리되고, 그 이후에 POCl₃과 함께 가열되고, 최종적으로 환원제 (reducing agent), 예를 들면, NaBH₄로 처리될 수 있다. 테트라히드로카르볼린 고리 상에서 N2-위치의 보호는 화학식 7 (여기서 R⁵는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 테트라히드로카르볼린 고리 상에서 N9-위치의 보호는 화학식 8 (여기서 R¹은 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안으로, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 및 알킬화제 (alkylating agent)로 화합물 7의 처리는 화학식 8 (여기서 R¹은 선택적으로 치환된 알킬이다)의 화합물을 제공할 수 있다. N2-보호기 R⁵의 선택적 제거 및 환원성 아민화, 알킬화 또는 아실화는 화학식 8 (여기서 R⁵는 알킬 또는 아실이다)의 화합물을 제공할 수 있다.

[반응식 3]

화학식 12 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Y는 CH이다)의 화합물은 화학식 9 (여기서 X¹은 클로르, 브롬 또는 요오드이고, Y는 CH이다)의 화합물을 화학식 10 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Z¹은 B(OH)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷ ₃ 등이고; R¹⁷은 알킬이다)의 화합물, 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0), 그리고 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 11 (여기서 L은 직접 결합이다)의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, Z¹이 -CH₂OH이고 B가 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬인 경우에, 화학식 10의 화합물은 화학식 11 (여기서 L은 -CH₂O-이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 조건 하에 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 및 화학식 9의 화합물로 처리될 수 있다. 차례로, 화학식 11의 화합물은 화학식 12 (여기서 L은 -CH₂O- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 조건 하에 아세트산 무수물로 처리되고, 그 이후에 실온 내지 가열된 조건 하에 메탄올과 물 또는 메탄올과 수산화나트륨으로 처리될 수 있다.

[반응식 4]

대안으로, 화학식 12 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Y는 CH이다)의 화합물은 화학식 13 (여기서 X는 클로르, 브롬 또는 요오드이고; Y는 CH이다)의 화합물을 화학식 10 (여기서 Z¹은 -CH=CH-B(OR¹⁷)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷ ₃ 등이고; R¹⁷은 H 또는 알킬이다)의 화합물, 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0), 그리고 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 14 (여기서 L은 Z¹에 따라서, -CH=CH- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. L이 -CH=CH-인 경우에, 화학식 14의 화합물은 화학식 14 (여기서 L은 -CH₂CH₂-이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 수소 공기 하에 탄소에서 팔라듐으로 처리될 수 있다. 대안으로, Z¹이 -CH₂OH인 경우에, 화학식 10의 화합물은 화학식 14 (여기서 L은 -CH₂O-이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 조건 하에 화학식 13의 화합물, 촉매, 예를 들면, 구리 요오드화물, 리간드, 예를 들면, 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린 및 염기, 예를 들면, 탄산세슘으로 처리될 수 있다. 차례로, L이 -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- 또는 직접 결합인 경우에, 화학식 14의 화합물은 화학식 12 (여기서 L은 각각, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 산성 조건 하에 가열될 수 있다.

[반응식 5]

대안으로, 화학식 12 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Y는 N이다)의 화합물은 화학식 15 (여기서 Y는 N이고; R¹⁸은 보호기, 예를 들면, 테트라히드로피란-2-일이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화합물 15 상에서 히드록실 기는 화학식 16의 화합물을 제공하기 위하여, 적절한 활성화 기로 전환될 수 있다. Z²가 트리플레이트 (triflate)인 경우에, 화학식 15의 화합물은 화학식 16의 화합물을 제공하기 위하여, 냉각된 조건 하에 트리플루오로메틸설폰산 무수물 또는 N-페닐 트리플루오로메탄설폰아미드 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리될 수 있다. 가열된 조건 하에, 화학식 16의 화합물을 화학식 10 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Z¹은 -CH=CH-B(OR¹⁷)₂, B(OH)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷ ₃ 등이고; R¹⁷은 알킬이다)의 화합물, 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0), 그리고 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하면, 화학식 17 (여기서 L은 -CH=CH- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 17 상에서 보호기 R¹⁸의 제거는 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있다.

[반응식 6]

화학식 18 (여기서 B는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; L은 -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 결합이고; Y는 CH 또는 N이고; R¹⁴는 H 또는 할로겐이고; R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 가열된 조건 하에 화학식 3 (여기서 R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)의 화합물을 촉매, 예를 들면, 구리 요오드화물, 리간드, 예를 들면, trans-1,2-디아미노시클로헥산 또는 8-히드록시퀴놀린, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨 및 화학식 12 (여기서 B는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; L은 -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 결합이고; Y는 CH 또는 N이다)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. N2-보호기 R⁵의 제거 및 그 이후에, 환원성 아민화 또는 알킬화는 화학식 18 (여기서 R⁵는 선택적으로 치환된 알킬 기이다)의 화합물을 제공할 수 있다.

대안으로, 탈보호 이후에, N2는 화학식 18 (여기서 R⁵는 -C(=O)-R⁶ 또는 -C(=O)-O-R⁷이고; R⁶과 R⁷은 각각, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로환이다)의 화합물을 제공하기 위하여 아실화될 수 있다. 부가적으로, R¹이 보호기인 경우에, 상기 보호기는 화학식 18 (여기서 R¹은 H이다)의 화합물을 제공하기 위하여 제거될 수 있다.

대안으로, R¹ 보호기의 제거 이후에, N5는 화학식 18 (여기서 R⁵는 선택적으로 치환된 알킬이다)의 화합물을 제공하기 위하여 알킬화될 수 있다.

[반응식 7]

화학식 19 (여기서 B는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; L은 -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 결합이고; Y는 CH 또는 N이고; R¹⁴는 H 또는 할로겐이고; R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 가열된 조건 하에, 화학식 3 (여기서 R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)의 화합물을 촉매, 예를 들면, 구리 요오드화물, 리간드, 예를 들면, trans-1,2-디아미노시클로헥산 또는 8-히드록시퀴놀린, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨 및 화학식 12 (여기서 B는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; L은 -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 결합이고; Y는 CH 또는 N이다)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. N2-보호기 R⁵의 제거 및 그 이후에, 환원성 아민화 또는 알킬화는 화학식 18 (여기서 R⁵는 선택적으로 치환된 알킬 기이다)의 화합물을 제공할 수 있다.

[반응식 8]

화학식 20 (여기서 Y는 CH 또는 N이고; R¹⁴는 H 또는 할로겐이고; R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 화학식 21의 화합물을 제공하기 위하여, 수소 및 촉매, 예를 들면, 탄소에서 팔라듐으로 처리될 수 있다. 화학식 21의 화합물 상에서 히드록실 기는 화학식 22의 화합물을 제공하기 위하여 적절한 활성화 기로 전환될 수 있다. Z²가 트리플레이트인 경우에, 화학식 21의 화합물은 화학식 22의 화합물을 제공하기 위하여, 냉각된 조건 하에 트리플루오로메틸설폰산 무수물 또는 N-페닐 트리플루오로메탄설폰아미드 및 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리될 수 있다. 가열된 조건 하에 화학식 22의 화합물을 화학식 10 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Z¹은 -CH=CH-B(OR¹⁷)₂, B(OH)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷ ₃ 등이고; R¹⁷은 알킬이다)의 화합물, 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0), 그리고 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하면, 화학식 18 (여기서 L은 -CH=CH- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공할 수 있다. L이 -CH=CH-인 경우에, 화학식 18의 화합물은 화학식 18 (L은 -CH₂CH₂-이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 수소 공기 하에 탄소에서 팔라듐으로 처리될 수 있다.

[반응식 9]

화학식 23 (여기서 Y는 CH 또는 N이고; R¹⁴는 H 또는 할로겐이고; R⁵는 알킬, 아실 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; R¹은 알킬 또는 보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 p-톨루엔설포닐이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 화학식 24의 화합물을 제공하기 위하여, 수소 및 촉매, 예를 들면, 탄소에서 팔라듐으로 처리될 수 있다. 화학식 24의 화합물 상에서 히드록실 기는 화학식 25의 화합물을 제공하기 위하여 적절한 활성화 기로 전환될 수 있다. Z²가 트리플레이트인 경우에, 화학식 24의 화합물은 화학식 25의 화합물을 제공하기 위하여, 냉각된 조건 하에 트리플루오로메틸설폰산 무수물 또는 N-페닐 트리플루오로메탄설폰아미드 및 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리될 수 있다.

가열된 조건 하에 화학식 25의 화합물을 화학식 10 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; Z¹은 -CH=CH-B(OR¹⁷)₂, B(OH)₂, B(OR¹⁷)₂, SnR¹⁷ ₃ 등이고; R¹⁷은 알킬이다)의 화합물, 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0), 그리고 염기, 예를 들면, 탄산칼륨으로 처리하면, 화학식 19 (여기서 L은 -CH=CH- 또는 직접 결합이다)의 화합물을 제공할 수 있다.

L이 -CH=CH-인 경우에, 화학식 18의 화합물은 화학식 18 (L은 -CH₂CH₂-이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 수소 공기 하에 탄소에서 팔라듐으로 처리될 수 있다.

[반응식 10]

화학식 26 (여기서 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; L은 -CH₂-O-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, 또는 결합이고; G는 -CR¹²R¹³-NH- 또는 -NH-CR¹²R¹³-이고; R¹은 알킬이고; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²와 R¹³은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택된다)의 화합물은 화학식 27 (여기서 R¹⁵는 할로겐, 예를 들면, 브롬이다)의 화합물을 제공하기 위하여, 가열된 조건 하에 할로겐화 조건, 예를 들면, 2-브로모프로판 하에 처리될 수 있다.

실시예

달리 명시되지 않으면, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 제공된 본래 형태로 이용되었다. 양자 핵 자기 공명 (proton nuclear magnetic resonance, NMR) 스펙트럼은 300, 400 또는 500 MHz에서 Bruker 분광계 (spectrometer)로 획득되었다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 제공되고, 커플링 상수 (coupling constant, J)는 Hertz로 보고된다. 테트라메틸실란 (TMS)은 내부 표준 (internal standard)으로서 이용되었다. 질량 스펙트럼은 Finnigan LCQ Duo LCMS 이온 트랩 전기분무 이온화 (ESI) 또는 질량 Varian 1200L 단일 사중극자 질량 분광계 (single quadrapole mass spectrometer, ESI)를 이용하여 수집되었다. 고성능 액체 크로마토그래프 (HPLC) 분석은 표준 용매 구배 프로그램 (방법 A 또는 방법 B)을 이용한 254 nm 또는 223 nm에서 UV 검출로, Luna C18(2) 칼럼 (250 x 4.6 ㎜, Phenomenex) 또는 Gemini C18 칼럼 (250 x 4.6 ㎜, Phenomenex)을 이용하여 획득되었다.

방법 A:

시간( min ) 유동(㎖/ min ) %A %B

0.0 1.0 90.0 10.0

20 1.0 10.0 90.0

25 1.0 10.0 90.0

A = 0.025% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물

B = 0.025% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴

방법 B:

시간( min ) 유동(㎖/ min ) %A %B

0.0 1.0 98.0 2.0

25 1.0 10.0 90.0

30 1.0 10.0 90.0

A = 0.025% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물

B = 0.025% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴

실시예 1

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

3-브로모페닐히드라진 (40.0 g, 0.179 mol) 및 N-Boc-4-옥소-피페리딘 (35.4 g, 0.179 mol)을 에탄올 (368 ㎖)에 용해시키고, conc. HCl (72 ㎖)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 온도로 가열하고, 농축하고, 메탄올에서 10% NH₄OH (10%, 100 ㎖)를 이용하여 염기화시켰다. 상기 용매를 제거하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂ (1.2 ℓ)에서 현탁시켰다. Boc₂O (39.2 g, 0.179 mol) 및 그 이후에, DMAP (195 ㎎, 1.6 mmol)와 트리에틸아민 (46.4 ㎖, 0.358 mol)을 순차적으로 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 0.5 N HCl로 세척하고, 그리고 유기 상을 제거하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 위치이성질체의 생성된 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 이후 25:75)로 정제하여 더욱 강한 극성의 표제 화합물 (26.2 g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).

b) tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

실온에서 N₂ 하에, DMF (300 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (23.6 g, 0.07 mol) 용액에 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 중량 분산(weight dispersion), 4.19 g, 0.105 mol)을 분비 첨가(portionwise addition)하였다. 1시간후, 메틸 요오드화물 (14.8 g, 6.47 ㎖, 0.105 mol)을 첨가하고, 그리고 반응을 추가로 2시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 H₂O로 진정시키고, 이후 고체가 용액으로부터 침전되었다. 현탁액을 H₂O로 2 ℓ로 희석하고 여과하였다. 고체를 물로 충분히 세척하고, 이후 CH₂Cl₂에 용해시키고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이로부터 표제 화합물 (22.4g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (br t, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

c) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (7.0 g, 19 mmol), 4-벤질옥시피리돈 (3.85 g, 19.2 mmol), K₂CO₃ (2.91 g, 21.1 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 (418 ㎎, 2.88 mmol)을 DMSO (50 ㎖)에서 현탁시키고 공기를 진공 하에 15분 동안 제거하였다. 상기 시스템을 N₂로 정화(flushing)하였다. 이러한 과정을 반복하고, 이후 구리 요오드화물 (547 ㎎, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 배출/N₂ 정화 과정을 2회 더 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 18시간 동안 100-120℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc와 sat. NH₄Cl 간에 분할하고, 그리고 유기 상을 제거하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH, 100:0에서 98:2, 95:5, 92:8, 이후 90:10)에 의한 정제로, 표제 화합물 (4.71 g, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10-6.03 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (br t, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (br t, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (12.0 g, 24.7 mmol)를 MeOH (100 ㎖)에 용해시키고, Et₂O에서 2 N HCl (300 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 sat. Na₂CO₃ 용액 간에 분할하였다. 유기 상을 제거하고, 그리고 수성 상을 CH₂Cl₂로 역 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (8.1 g, 85%)의 유리 염기(free base)를 황색 고체로서 수득하였다. 유리 염기의 일부를 생물학적 검사를 위하여 HCl 염으로 전환시켰다. 유리 염기: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.34 (m, 6H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H). HCl 염: 융점 (mp) 296-302℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.61-7.57 (2 × d, 2H), 7.47-7.46 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t _R = 13.6 min.

실시예 2

4-(벤질옥시)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (8.1 g, 21.0 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (2.56 ㎖, 31.5 mmol)를 MeOH (200 ㎖)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (8.9 g, 42.0 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 sat. Na₂CO₃ 용액 간에 분할하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 CH₂Cl₂로 역 추출하였다. 모아진 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 120 g ISCO 칼럼; 60분에 걸쳐 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제로, 표제 화합물의 유리 염기를 제공하였다. Et₂O에서 2 N HCl을 이용하여 이를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (5.57 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 268-274℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.47-7.46 (m, 3H) 7.43-7.34 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 3.13 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.4% (AUC), t _R = 14.7 min.

실시예 3

4-(벤질옥시)-1-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (75 ㎎, 0.16 mmol), 2-요오드에탄올 (17 ㎕, 36 ㎎, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (105 ㎕, 0.82 mmol)을 MeCN (2 ㎖)에 용해시키고 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이후, 혼합물을 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 4 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 유리 염기를 제공하였다. 이를 HCl 염 (2 N HCl/Et₂O)으로 전환시켜 표제 화합물 (22 ㎎, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 162-168℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.51-7.50 (m, 3H) 7.46-7.43 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (d, 1H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 4.520 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨); ESI MS m/z 430 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.1% (AUC), t _R = 12.4 min.

실시예 4

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-(벤질옥시)-1-(2-(2-클로로아세틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (75 ㎎, 0.16 mmol)을 CH₂Cl₂ (1 ㎖)와 sat. NaHCO₃ 용액 (1 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 염화클로로아세틸 (28 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 활발하게 교반하고, 이후 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (74 ㎎, 97%)을 베이지색 고체로서 수득하였는데, 이는 회전이성질체(rotamer)의 혼합물이었다: ESI MS m/z 462 [M + H]⁺.

b) 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

4-(벤질옥시)-1-(2-(2-클로로아세틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (70 ㎎, 0.15 mmol)을 MeCN (0.5 ㎖)에 용해시키고 피롤리딘 (54 ㎎, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 농축하고, 그리고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분취물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 sat. Na₂CO₃ 용액 간에 분할함으로써 유리 염기로 전환시켰다. 유기 상을 제거하고, 그리고 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. HCl 염 (2 N HCl/Et₂O)으로의 전환으로, 표제 화합물 (74 ㎎, 97%)을 베이지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (m, 1H, 용매에 의해 위장됨), 4.82 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.0% (AUC), t _R = 13.1 min.

실시예 5

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (75 ㎎, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (105 ㎕, 0.753 mmol)을 MeCN (2 ㎖)에 용해시키고 1,1,1-트리플루오로-2-브로모에탄 (32 ㎎, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였지만, 반응이 일어나지 않았다. 혼합물을 농축하고, DMF (2 ㎖)와 NaI (5 ㎎)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 이번에도, 반응은 일어나지 않았다. 이후, 1,1,1-트리플루오로에틸 트리플레이트 (76 ㎎, 0.328 mmol)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 1.5시간후, 혼합물을 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 4 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)로 정제하였다. 예비 HPLC에 의한 추가 정제, 그 이후에 HCl 염 (2 N HCl/Et₂O)으로의 전환으로, 표제 화합물 (6 ㎎, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 7H), 6.87 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 468 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.9% (AUC), t_R = 17.3 min.

실시예 6

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (63 ㎎, 0.14 mmol) 및 K₂CO₃ (97 ㎎, 0.70 mmol)을 DMF (1 ㎖)에 현탁시키고 1,1,1-트리플루오로-3-브로모프로판 (50 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분할하였다. 수성 상을 제거하고, 그리고 유기 상을 5% LiCl (5×)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 4 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제, 그 이후에 HCl 염 (2 N HCl/Et₂O)으로의 전환으로, 표제 화합물 (12 ㎎, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (m, 6H, 용매에 의해 위장됨), 3.79-3.74 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.6% (AUC), t_R = 14.3 min.

실시예 7

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.701 mmol) 및 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (142 ㎎, 0.526 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서, 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (73 ㎎, 19%)을 불순물이 포함된 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 554 [M + H]⁺.

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (73 ㎎, 0.13 mmol)를 MeOH (0.5 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. HCl 염 (2 N HCl/Et₂O)으로의 전환으로, 표제 화합물 (26 ㎎, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 311-315℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 454 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 14.2 min.

실시예 8

4-(4- 클로로벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(4-클로로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.548 mmol) 및 4-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (129 ㎎, 0.548 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (143 ㎎, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05-6.02 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-(4-클로로벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸-7-(4-(4-클로로벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (143 ㎎, 0.275 mmol)를 MeOH (1 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (5 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (95 ㎎, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 305-310℃ dec; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (br s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 5H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H); ESI MS m/z 420 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97% (AUC), t _R = 13.99 min.

실시예 9

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4- 펜에틸피리딘 -2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-펜에틸피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.548 mmol) 및 4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 (109 ㎎, 0.548 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (126 ㎎, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-펜에틸피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (120 ㎎, 0.248 mmol)를 MeOH (1.5 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (5 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (90 ㎎, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 282-286℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H); ESI MS m/z 384 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 13.3 min.

실시예 10

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (153 ㎎, 0.418 mmol) 및 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎ g, 0.418 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (98 ㎎, 45%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (s, 4H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.84 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (95 ㎎, 0.18 mmol)를 MeOH (2 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (10 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (45 ㎎, 50%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다: mp 318-323℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.6% (AUC), t_R = 13.9 min.

실시예 11

4-(4- 클로로페닐 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-(4-클로로페닐)피리딘 1-옥시드

Beilstein 등록 번호 5510914

4-클로로피리딘-N-옥시드 (1.5 g, 12 mmol), 4-클로로페닐보론산 (2.7 g, 17 mmol) 및 K₂CO₃ (4.78 g, 34.6 mmol)을 DMSO (15 ㎖)에 현탁시키고 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl₂(dppf)) (225 ㎎, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 20분 동안 위치시키고, 이후 N₂로 정화하였다. 이러한 과정을 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트와 염수 간에 분할하였다. 수성 상을 제거하고, 그리고 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 이후 25:75, 그 이후에 염화메틸렌/MeOH 100:0에서 95:5, 이후 90:10)에 의한 정제로, 표제 화합물 (1.05 g, 44%)을 회색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 6H).

b) 4-(4-클로로페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(4-클로로페닐)피리딘 1-옥시드 (1.04 g, 5.07 mmol) 및 아세트산 무수물 (25 ㎖)을 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이후, 혼합물을 농축하고 MeOH (10 ㎖)에서 1 N NaOH (10 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하고, 이후 냉각하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌/MeOH 100:0에서 98:2, 95:5, 이후 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (500 ㎎, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H).

c) tert-부틸 7-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.685 mmol) 및 4-(4-클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.418 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (59 ㎎, 18%)을 불순물이 포함된 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 490 [M + H]⁺.

d) 4-(4-클로로페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (59 ㎎, 0.12 mmol)를 MeOH (0.5 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. HCl 염 (Et₂O에서 2 N HCl)으로의 전환으로, 표제 화합물 (22 ㎎, 40%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.80-7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 390 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.2% (AUC), t _R = 16.3 min.

실시예 12

4-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

상기 화합물은 실시예 1 (단계 c)에서 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.548 mmol) 및 4-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (132 ㎎, 0.548 mmol)으로부터 제조되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 이후 25:75)에 의한 정제로, 표제 화합물 (56 ㎎, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H).

b) 4-(2,4-디클로로페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (56 ㎎, 0.11 mmol)를 MeOH (1 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (5 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 농축하고 예비 HPLC로 정제하였다. HCl 염 (Et₂O에서 2 N HCl)으로의 전환으로, 표제 화합물 (22 ㎎, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 321-324℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 14.1 min.

실시예 13

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -8-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-브로모페닐히드라진 염산염 (1.00 g, 4.47 mmol)과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.89 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 EtOH (10 ㎖) 및 conc. HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 90℃에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 및 CH₃OH (5 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 Boc₂O (1.46 g, 6.69 mmol), TEA (0.94 ㎖, 6.7 mmol) 및 DMAP (55 ㎎, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 1:1)에 의한 정제로, 표제 화합물 (1.12 g, 72%)을 황색 거품으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.5 (s, 9H); ESI MS m/z 351 [M + H]⁺.

b) tert-부틸 8-4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-(5H)-카르복실레이트

DMF (6 ㎖)에 녹인 tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.53g, 1.5 mmol) 용액에 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 91 ㎎, 2.3 mmol) 및 CH₃I (0.14 ㎖, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 H₂O로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 8-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트를 획득하였는데, 이는 정제 없이 직접적으로 이용되었다.

tert-부틸 8-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.48 g, 1.3 mmol), 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (264 ㎎, 1.31 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (29 ㎎, 0.20 mmol), K₂CO₃ (217 ㎎, 1.57 mmol)과 CuI (38 ㎎, 0.20 mmol)의 혼합물에 DMSO (5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기(degassing)하고 N₂로 역-충전(back-filling)시켰다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고 130℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각한 이후, 혼합물을 Celite 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 표제 화합물 (0.28 g, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.29 (m, 8H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI MS m/z 486 [M + H]⁺.

c) 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₃OH (2 ㎖)에 녹인 tert-부틸 8-4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-(5H)-카르복실레이트 (180 ㎎, 0.37 mmol) 용액에 Et₂O에서 1 N HCl (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (142 ㎎, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 280-285℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.8% (AUC), t _R = 12.9 min.

실시예 14

4-( 벤질옥시 )-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -8-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

CH₃OH (3 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 포름알데히드 (30 ㎕, 0.29 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (110 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)피리딘-2(1H)-온 (102 ㎎, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (100 ㎎, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 264-268℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.26 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 8H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) > 99% (AUC), t _R = 12.9 min.

실시예 15

2-( 피롤리딘 -1-일)에틸-7-4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2 H )-5- 메틸 -3,4- 디히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2(5 H )- 카르복실레이트 염산염의 제조

DMSO (2 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (100 ㎎, 0.24 mmol) 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 (53 ㎎, 0.29 mmol) 및 Cs₂CO₃ (313 ㎎, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 Ar 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 2-(피롤리딘-1-일)에틸-7-4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (56 ㎎, 44%)를 황색 거품으로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (44 ㎎, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 95-97℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 6H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H); ESI MS m/z 527 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) > 99 % (AUC), t _R = 13.8 min.

실시예 16

4-( 벤질옥시 )-1-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

CH₂Cl₂ (2 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 2-염화클로로아세틸 (29 ㎕, 0.36 mmol) 및 Et₃N (0.1 ㎖, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 제거한 이후, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액에 (CH₃)₂NH (64 ㎕, 1.2 mmol) 및 K₂CO₃ (166 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 반응이 완결될 때까지 70℃에서 교반하였다. 냉각한 이후, 반응물을 물로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (58 ㎎, 51%)을 황색 거품으로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (31 ㎎, 50%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 135-140℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 6H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.28-6.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.70 (2 × s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.97-2.94 (2 × s, 6H); ESI MS m/z 471 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.0 % (AUC), t _R = 13.2 min.

실시예 17

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(2-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

DMF (3 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에타논 (77 ㎎, 0.52 mmol) 및 K₂CO₃ (72 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 반응이 완결될 때까지 70℃에서 교반하였다. 냉각한 이후, 반응물을 물로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (35 ㎎, 27%)을 황색 거품으로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 162-166℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.9 % (AUC), t _R = 13.4 min.

실시예 18

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로파노일 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

DMF (3 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (148 ㎎, 0.389 mmol), 3-(피롤리딘-1-일)프로파노산 염산염 (56 ㎎, 0.31 mmol), 그리고 Et₃N (73 ㎕, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 Ar 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 황색 거품으로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (75 ㎎, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 110-115℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70-3.69 (m, 5H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.18-2.89 (m, 8H), 2.18-2.04 (m, 4H); ESI MS m/z 511 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.7 % (AUC), t_R = 13.6 min.

실시예 19

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -3-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

3-(피롤리딘-1-일)프로파노산 염산염을 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 18의 절차에 따라서, 황색 고체를 78% 수율 (118 ㎎)로 획득하였다. 상기 황색 고체를 CH₃OH (3 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 1 N HCl (2 ㎖)로 처리하였다. 생성된 고체를 여과로 분리하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (90 ㎎, 90%)을 녹색-황색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.75-7.72 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.04-3.03 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.1 % (AUC), t _R = 13.2 min.

실시예 20

( R )-4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -2-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 19의 절차에 따라서, 표제 화합물 (67 ㎎, 50%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.82-4.81 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.71-3.69 (2 × s, 3H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99 % (AUC), t _R = 13.3 min.

실시예 21

( S )-4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-( 피롤리딘 -2-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 20의 절차에 따라서, 표제 화합물 (47 ㎎, 72%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.82-4.81 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.71-3.69 (2 × s, 3H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.17-1.85 (m, 3H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99 % (AUC), t _R = 13.3 min.

실시예 22

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(1- 메틸피롤리딘 -3-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

CH₃OH (3 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (105 ㎎, 0.197 mmol) 용액에 Et₃N (40 ㎕, 0.29 mmol), 포름알데히드 (23 ㎕, 0.29 mmol), 그리고 NaBH(OAc)₃ (86 ㎎, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(1-메틸피롤리딘-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (60 ㎎, 60%)을 황색 고체로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (43 ㎎, 80%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 132-136℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.61-7.33 (m, 8H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.81-2.78 (2 × s, 3H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.7 % (AUC), t _R = 13.6 min.

실시예 23

( R )-4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(1- 메틸피롤리딘 -2-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염을 (R)-4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-2-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염으로 대체한 점을 제외하고 실시예 22의 절차에 따라서, 표제 화합물 (80 ㎎, 67%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 158-162℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.61-7.33 (m, 8H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.69-3.68 (2s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.96-2.94 (2s, 3H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) > 99 % (AUC), t _R = 13.4 min.

실시예 24

( S )-4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(1- 메틸피롤리딘 -2-카르보닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-3-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염을 (S)-4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-2-카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염으로 대체한 점을 제외하고 실시예 22의 절차에 따라서, 표제 화합물 (40 ㎎, 61%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 154-160℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.61-7.33 (m, 8H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.69-3.68 (2s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.96-2.94 (2 × s, 3H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.9 % (AUC), t _R = 13.3 min.

실시예 25

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피리딘-1(2H)-일)3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

CH₃OH (30 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.98g, 2.0 mmol) 용액에 Ar 공기 하에 5% Pd/C (0.3g) 및 포름산 암모늄 (0.32g, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 반응이 완결될 때까지 90℃에서 교반하였다. 냉각한 이후, 반응 혼합물을 Celite 층을 통하여 여과하였다. 상기 용매를 농축하여 tert-부틸 7-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트를 획득하였는데, 이는 정제 없이 직접적으로 이용되었다.

THF (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (800 ㎎, 2.02 mmol) 용액에 Ar 공기 하에 LiN(SiMe₃)₂ (2.6 ㎖, 2.6 mmol)와 PhN(Tf)₂ (0.94g, 2.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.42 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); ESI MS m/z 528 [M + H]⁺.

b) 1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

DMSO (2 ㎖)에 녹인 tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시) 피리딘-1-(2H)-일)3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.19 mmol) 용액에 4-플루오로페닐보론산 (66 ㎎, 0.48 mmol), K₂CO₃ (66 ㎎, 0.48 mmol), 그리고 PdCl₂(dppf) (14 ㎎, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 이후 N₂로 역-충전시켰다. 반응 혼합물을 미리-가열된 오일 중탕 (oil bath)에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응물을 물로 진정시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 황색 고체 (120 ㎎, >100%)를 획득하였다. 상기 고체를 CH₃OH (2 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 1 N HCl (1.9 ㎖)로 처리하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 제거한 이후, 생성된 고체를 CH₃OH (3 ㎖)에 용해시켰다. Et₃N (40 ㎕), 포름알데히드 (22 ㎕, 0.29 mmol), 그리고 NaBH(OAc)₃을 순차적으로 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 층을 H₂O와 5% LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)에 의한 정제로, 1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (3 단계에 걸쳐 37 ㎎ 50% 수율)을 황색 고체로서 획득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (36.5 ㎎, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 276-280℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.82-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 388 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.1 % (AUC), t_R = 12.8 min.

실시예 26

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 4-트리플루오로메틸페닐보론산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (47 ㎎, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 270-274℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99 % (AUC), t_R = 13.8 min.

실시예 27

4-(4- 클로로페닐 )-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)- 피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 4-클로로페닐보론산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (55 ㎎, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 276-280℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.77-7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98 % (AUC), t_R = 13.4 min.

실시예 28

4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)- 피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 4-클로로-2-플루오로페닐보론산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (20 ㎎, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 270-274℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 422 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.9 min.

실시예 29

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (46 ㎎, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 280-282^℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99 % (AUC), t_R = 12.9 min.

실시예 30

4-( 벤질옥시 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민

Beilstein 등록 번호 6056308

3-브로모페닐히드라진 염산염 (20.0 g, 85.8 mmol)을 Mascal et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am . Chem. Soc . 1987, 109, 3378-3387)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물을 6-브로모와 7-브로모-위치이성질체 (13.2 g, 65%)의 1:1 혼합물로서, 오렌지색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 239 [M + H]⁺.

b) 7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

Beilstein 등록 번호 5935540

2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민 (13.2 g, 55.2 mmol)을 Mascal et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am . Chem. Soc . 1987, 109, 3378-3387)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물을 7-브로모와 8-브로모-위치이성질체 (8.8 g, 63%)의 1:1 혼합물로서, 오렌지색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 251 [M + H]⁺.

c) tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (8.81 g, 35.1 mmol, 8-브로모 위치이성질체와의 혼합물로서 존재)을 CH₂Cl₂ (100 ㎖) 및 THF (10 ㎖)에 현탁시켰다. Boc 무수물 (7.83 g, 38.6 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 24시간후, 혼합물을 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 97:3 내지 70:30)에 의한 정제로, 7-과 8-위치이성질체를 분리하고 표제 화합물 (3.37 g, 27%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.96 g, 5.58 mmol)를 DMF (20 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 중량 분산, 330 ㎎, 8.37 mmol)을 첨가하였다. 30분후, 메틸 요오드화물 (0.52 ㎖, 8.4 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 97:3 내지 75:25)에 의한 정제로, 표제 화합물 (1.75 g, 86%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.76 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).

e) 7-브로모-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

tert-부틸-7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.75 g, 4.79 mmol)를 CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (TFA) (10 ㎖)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (1.24 g, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H).

f) 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

7-브로모-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (1.24 g, 4.68 mmol)을 MeOH (20 ㎖)와 CH₂Cl₂ (5 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 포름알데히드 (0.56 ㎖, 37% 수성 용액)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반후, NaBH(OAc)₃ (1.98 g, 9.34 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.15 g, 88%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.56 (s, 3H).

g) 4-(벤질옥시)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

질소 하에 DMSO (4 ㎖)에 녹인 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (250 ㎎, 0.895 mmol)의 교반된 용액을 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (180 ㎎, 0.895 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (20 ㎎, 0.14 mmol), CuI (196 ㎎, 1.04 mmol) 및 K₂CO₃ (142 ㎎, 1.04 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 30분 동안 위치시키고, 이후 질소로 정화하였다. 130℃에서 하룻밤동안 교반한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 25 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 80% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제로, 유리 염기를 획득하였다. 이를 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 2 N HCl (1 당량)로 처리하고, 그리고 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (131 ㎎, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 270-274℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 5H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >98.9% (AUC), t _R = 13.0 min.

실시예 31

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4- 펜에틸피리딘 -2(1 H )-온 염산염의 제조

a) (E)-2-메톡시-4-스티릴피리딘

4-브로모-2-메톡시피리딘 (1.85 g, 9.84 mmol), (E)-페닐비닐보론산 (4.3 g, 30 mmol), K₂CO₃ (4.0 g, 30 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (400 ㎎, 0.5 mmol)를 진공 하에 30분 동안 DMSO (15 ㎖)에서 교반하였다. 플라스크를 질소로 정화하고, 그리고 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 97:3 내지 75:25)로 정제하여 표제 화합물 (1.93 g, 93%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).

b) 2-메톡시-4-펜에틸피리딘

(E)-2-메톡시-4-스티릴피리딘 (22.15 g, 104.8 mmol)을 MeOH (400 ㎖)에 용해시키고 10분 동안 질소 흐름으로 탈기하였다. 목탄에서 팔라듐(10%, 습성, 5 g)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 수소 공기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 한 번 탈기하고, 상기 촉매를 여과로 제거하였다. 여과액의 농축으로, 표제 화합물 (22 g, 98%)을 녹색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H).

c) 4-펜에틸피리딘-2(1H)-온

2-메톡시-4-펜에틸피리딘 (22.0 g, 102 mmol)을 120℃에서 18시간 동안, 농축된 염화수소산 (200 ㎖)에서 교반하고, 이후 농축하였다. 잔류물을 MeOH (100 ㎖)에 용해시키고, 수성 6 N NaOH로 염기성으로 만들고, 대부분의 용매가 제거될 때까지 재-농축하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (21.3 g, 95%)을 베이지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.31 (br s, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.10-6.08 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H).

d) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 염산염

4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 (82 ㎎, 0.41 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (115 ㎎, 0.412 mmol)을 실시예 30 (단계 g)에 대한 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (54 ㎎, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 299-304℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H); ESI MS m/z 398 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.1% (AUC), t _R = 13.5 min.

실시예 32

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘 1-옥시드

4-트리플루오로메틸벤질알코올 (4.2 g, 23 mmol)을 DMF (20 ㎖)에 용해시키고 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 0.92 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 이후, 4-클로로피리딘-N-옥시드 (1.5 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제로, 표제 화합물 (0.6 g, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H).

b) 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1H)-온

4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘 1-옥시드 (600 ㎎, 2.22 mmol)를 아세트산 무수물 (20 ㎖)에서 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 이후 MeOH (10 ㎖)와 수성 1 N NaOH (10 ㎖)의 혼합물에서, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 용액을 10 ㎖의 부피로 농축하고, CHCl₃/EtOH (3:1)로 추출하였다. 유기 층을 제거하고 농축하여 표제 화합물 (550 ㎎, 91%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.70-7.60 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).

c) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 염산염

4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.37 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (103 ㎎, 0.47 mmol)을 실시예 30 (단계 g)에 대한 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (67 ㎎, 36%)을 밝은-갈색 고체로서 수득하였다: mp 280-285℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78-7.73 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 5H); ESI MS m/z 468 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 14.4 min.

실시예 33

4-(4- 클로로벤질옥시 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-클로로벤질옥시)피리딘 1-옥시드

Beilstein 등록 번호 7707045

4-클로로벤질알코올 (5.0 g, 35 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 0.92 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 이후, 4-클로로피리딘-N-옥시드 (2.27 g, 17.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 25 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제로, 표제 화합물 (1.9 g, 47%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H).

b) 4-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온

Beilstein 등록 번호 7707762

4-(4-클로로벤질옥시)피리딘 1-옥시드 (1.95 g, 8.24 mmol)를 실시예 32 (단계 b)의 절차에 따라 반응시키고, 그리고 가공되지 않은 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 12.70 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).

c) 4-(4-클로로벤질옥시)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

4-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (82 ㎎, 0.34 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (97 ㎎, 0.34 mmol)을 실시예 30 (단계 g)에 대한 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (28 ㎎, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 290-296℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 5H); ESI MS m/z 434 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.6% (AUC), t _R = 14.0 min.

실시예 34

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드

2-피리딜벤질알코올 (1.67 g, 15.3 mmol)을 1,4-디옥산 (25 ㎖)에 용해시키고 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 0.92 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 이후, 4-클로로피리딘-N-옥시드 (2.27 g, 17.5 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 표제 화합물 (600 ㎎, 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.74 (중복 ddd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).

b) 4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온

4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드 (9.0 g, 45 mmol)를 아세트산 무수물 (100 ㎖)에서 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 용액을 농축하고, 이후 MeOH (50 ㎖)와 H₂O (50 ㎖)의 혼합물에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 용액을 농축하고, 그리고 잔류물을 뜨거운 i-PrOH (40 ㎖)에 용해시켰다. Et₂O (250 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 냉동장치에 위치시켰다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (1.9 g, 21%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.13 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.85 (중복 ddd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

c) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (109 ㎎, 0.539 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (97 ㎎, 0.34 mmol)을 실시예 30 (단계 g)에 대한 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (28 ㎎, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 160-175℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.90 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (중복 ddd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (중복 dd, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 5H); ESI MS m/z 401 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 9.3 min.

실시예 35

4-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메톡시 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘 1-옥시드

5-클로로-2-피리딜벤질알코올 (4.9 g, 34 mmol) 및 4-클로로피리딘-N-옥시드 (2.94 g, 22.7 mmol)를 실시예 34 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (2.2 g, 40%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H).

5-클로로-2-피리딜벤질알코올 (4.9 g, 34 mmol) 및 4-클로로피리딘-N-옥시드 (2.94 g, 22.7 mmol)를 실시예 34 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (2.2 g, 40%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.76-7.72 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H).

b) 4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온

4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘 1-옥시드 (2.2 g, 9.2 mmol)를 실시예 34 (단계 b)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.52 g, 69%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.89 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21-6.19 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).

c) tert-부틸 7-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 (259 ㎎, 1.09 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (400 ㎎, 1.1 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (145 ㎎, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 521 [M + H]⁺.

d) 4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (145 ㎎, 0.278 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (114 ㎎, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 275-280℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 421 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.5% (AUC), t _R = 12.1 min

실시예 36

4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (80 ㎎, 0.19 mmol)을 MeOH (3 ㎖)와 CH₂Cl₂ (1 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 포름알데히드 (9.0 ㎎, 0.29 mmol, 37% 수성 용액)를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 이후, NaBH(OAc)₃ (80 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, 농축하여 유리 염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (83 ㎎, 86%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: mp 202-210℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H); ESI MS m/z 435 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.8% (AUC), t _R = 12.2 min.

실시예 37

4-(4- 클로로페닐 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(4-클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (80 ㎎, 0.33 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (49 ㎎, 0.33 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (28 ㎎, 19%)을 황색-녹색 고체로서 수득하였다: mp 316-323℃;¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.0 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 5H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 13.5 min.

실시예 38

4-(4- 클로로페닐 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(4-클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (74 ㎎, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (74 ㎎, 0.36 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 결합시켜 표제 화합물 (85 ㎎, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.58-7.55 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (br m, 2H), 3.75 (br m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 4-(4-클로로페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(4-클로로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (85 ㎎, 0.17 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (38 ㎎, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 310-315℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.78-7.75 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 390 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 13.6 min.

실시예 39

1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염 염산염의 제조

a) 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘 1-옥시드

4-클로로피리딘-N-옥시드 (3.0 g, 23 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (6.57 g, 34.6 mmol), K₂CO₃ (4.8 g, 35 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (470 ㎎, 0.57 mmol)를 DMSO (40 ㎖)에서 진공 하에 30분 동안 교반하였다. 플라스크를 질소로 정화하고, 그리고 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 80% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 표제 화합물 (1.90 g, 34%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 240 [M + H]⁺.

b) 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1-옥시드 (1.9 g, 7.9 mmol)를 실시예 32 (단계 b)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.26 g, 66%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.80-7.74 (br m, 5H), 6.85-6.66 (br m, 2H).

c) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 (86 ㎎, 0.36 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (120 ㎎, 0.32 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (97 ㎎, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 4H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.81 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

d) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (97 ㎎, 0.19 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (53 ㎎, 62%) 황색 고체로서 수득하였다: mp 316-321℃;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 96.3% (AUC), t_R = 14.0 min.

실시예 40

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.42 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (117 ㎎, 0.419 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (70 ㎎, 35%)을 황색-갈색 고체로서 수득하였다: mp 294-299℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85-7.83 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.6% (AUC), t_R = 14.1 min.

실시예 41

4-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(2,4-디클로로페닐)피리딘 1-옥시드

4-클로로피리딘-N-옥시드 (1.5 g, 12 mmol), 2,4-디클로로페닐보론산 (5.4 g, 29 mmol)을 실시예 39 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.40 g, 50%)을 회색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

b) 4-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(2,4-디클로로페닐)피리딘 1-옥시드 (1.4 g, 5.8 mmol)를 실시예 32 (단계 b)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (0.95 g, 67%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.75 (br m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 6.31-6.22 (m, 2H).

c) 4-(2,4-디클로로페닐)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

4-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2(1H)-온 (103 ㎎, 0.429 mmol) 및 7-브로모-2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (120 ㎎, 0.43 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (44 ㎎, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 308-313℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (중복 dd, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H); ESI MS m/z 438 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.5% (AUC), t _R = 14.3 min.

실시예 42

4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (580 ㎎, 0.28 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (850 ㎎, 0.23 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (700 ㎎, 62%)을 녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H), 3.74 (br m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (br m, 2H), 1.47 (s, 9H).

b) 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (700 ㎎, 1.44 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (530 ㎎, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다: mp 251-257℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 12.9 min.

실시예 43

4-( 벤질옥시 )-1-(2-(2- 히드록시에틸 )-9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (70 ㎎, 0.18 mmol), 2-요오드에탄올 (156 ㎎, 0.907 mmol) 및 K₂CO₃ (250 ㎎, 1.8 mmol)을 DMF (3 ㎖)에서 결합시키고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각후, 산물을 예비 HPLC 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 25 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)로 순차적으로 정제하여 유리 염기를 획득하였다. 이를 실시예 30 (단계 g)에서처럼 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (14.8 ㎎, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H); ESI MS m/z 430 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.2% (AUC), t _R = 12.8 min.

실시예 44

4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일)아세틸)-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(벤질옥시)-1-(2-(2-클로로아세틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

4-(벤질옥시)-1-(2-(2-히드록시에틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (100 ㎎, 0.23 mmol)을 CH₂Cl₂ (2 ㎖)와 포화된 NaHCO₃ 용액 (2 ㎖)의 혼합물에서 교반하고 염화클로로아세틸 (32 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간후, 유기 층을 제거하고 농축하여 표제 화합물 (120 ㎎, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다: ESI MS m/z 462 [M + H]⁺.

b) 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

4-(벤질옥시)-1-(2-(2-클로로아세틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (120 ㎎. 0.23 mmol), 피롤리딘 (85 ㎎, 1.2 mmol) 및 K₂CO₃ (331 ㎎, 2.39 mmol)을 DMF (3 ㎖)에서 결합시키고 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실시예 30 (단계 g)에서처럼 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (110 ㎎, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 190-200℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.51-7.50 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 1.3H), 4.77 (s, 0.7H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 0.6H), 3.81-3.78 (m, 3.4H), 3.76 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.79-2.97 (m, 1.3H), 2.92-2.85 (m, 0.7H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H); ESI MS m/z 497 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 13.7 min.

실시예 45

( S )-4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2-( 피롤리딘 -2-카르보닐)-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) (S)-tert-부틸 2-(7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (50 ㎎, 0.12 mmol)을 DMF (1 ㎖) 및 포화된 Boc-L-프롤린 (30 ㎎, 0.14 mmol)에서 교반하고, HATU (68 ㎎, 0.18 mmol) 및 Et₃N (36 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 16시간후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 25 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 90% 염화메틸렌 구배)로 정제하여 표제 화합물 (55 ㎎, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다: ESI MS m/z 583 [M + H]⁺.

b) (S)-4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(피롤리딘-2-카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

(S)-tert-부틸 2-(7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (55 ㎎, 0.094 mmol)를 MeOH (2 ㎖) 및 Et₂O에서 2 N HCl (8 ㎖)의 혼합물에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (42 ㎎, 85%)을 황색-녹색 고체로서 수득하였다: mp 220-226℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.96-4.87 (m, 2H), 3.90-8.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 3H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.5% (AUC), t _R = 13.5 min.

실시예 46

4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -6-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민

Beilstein 등록 번호 143491

4-브로모페닐히드라진 염산염 (20.0 g, 85.8 mmol)을 Mascal et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am . Chem. Soc . 1987, 109, 3378-3387)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (5.2 g, 25%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 239 [M + H]⁺.

b) 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

Beilstein 등록 번호 911238

2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민 (5.2 g, 22 mmol)을 Mascal et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am . Chem. Soc . 1987, 109, 3378-3387)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (2.6 g, 48%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 251 [M + H]⁺.

c) tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (2.6 g, 10 mmol)을 CH₂Cl₂ (50 ㎖) 및 THF (7.5 ㎖)에 현탁시키고 Boc₂O (2.3 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간후, 혼합물을 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 97:3 내지 70:30)에 의한 정제로, 표제 화합물 (1.15 g, 30%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68-4.59 (br m, 2H), 3.80-3.70 (br m, 2H), 2.78-2.71 (br m, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) tert-부틸 6-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.15 g, 3.26 mmol)를 DMF (20 ㎖)에 용해시키고 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 중량 분산, 196 ㎎, 4.89 mmol)을 첨가하였다. 1시간후, 메틸 요오드화물 (0.30 ㎖, 4.9 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (5×)으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 97:3 내지 75:25)에 의한 정제로, 표제 화합물 (740 ㎎, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (s, 1H), 7.24 (용매에 의해 중복된 d, J = 8.5, 1H), 7.14 (d, J = 8.5, 1H), 4.67-4.53 (br m, 2H), 3.79-3.67 (br m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.78-2.66 (br m, 2H), 1.51 (s, 9H).

e) tert-부틸 6-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸-6-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (750 ㎎, 2.03 mmol) 용액을 질소 하에 교반하고 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (448 ㎎, 2.23 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (44 ㎎, 0.305 mmol), CuI (58 ㎎, 0.305 mmol) 및 K₂CO₃ (308 ㎎, 2.23 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 130℃에서 하룻밤동안 교반한 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 MeOH와 NH₄OH의 혼합물 (10:1, 10 ㎖)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 에틸아세테이트/헥산 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 40 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 25 ㎖/min에서 100% 1:1 에틸아세테이트/헥산 내지 90% 1:1 에틸아세테이트/헥산/ 10% 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1) 구배)에 의한 정제로, 표제 화합물 (340 ㎎, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.36 (m, 8H), 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J =7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H).

f) 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 6-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.340 g, 0.70 mmol)를 MeOH (5 ㎖)에 용해시키고 에테르에서 2 N HCl (15 ㎖)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 액체를 따라버리고, 그리고 결과의 고체를 여과하고 에테르 (3×)로 세척하였다. 이로부터, 표제 화합물 (267 ㎎, 98%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: mp 290-300℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (중복 dd, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.8% (AUC), t _R = 12.8 min.

실시예 47

4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-6-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (126 ㎎, 0.325 mmol)을 MeOH (2 ㎖) 및 CH₂Cl₂ (0.5 ㎖)에 용해시키고 포름알데히드 (0.036 ㎖, 37% 수성 용액)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, NaBH(OAc)₃ (138 ㎎, 0.651 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 희석하고, 포화된 Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 40 ㎖/min에서 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)로 정제하고, 예비 HPLC로 더욱 정제하여 표제 화합물 (55.5 ㎎, 43%)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 260-270℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (중복 dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.18-3.13 (m, 5H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99 % (AUC), t _R = 12.9 min.

실시예 48

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘

2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘 (410 ㎎, 2.13 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (500 ㎎, 1.81 mmol)을 실시예 31 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (337 ㎎, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.52 (s, 3H).

b) 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온

2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘 (337 ㎎, 1.32 mmol)을 실시예 31 (단계 c)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (289 ㎎, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8, 1H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.41 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (152 ㎎, 0.416 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (83 ㎎, 38%)을 녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (br m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.84 (br m, 2H), 1.51 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (83 ㎎, 0.16 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (51 ㎎, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 320-330℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.5 min.

실시예 49

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘 1-옥시드

5-플루오로-2-피리딜벤질알코올 (3.00 g, 23.6 mmol) 및 4-클로로피리딘-N-옥시드 (2.03 g, 15.7 mmol)를 실시예 34 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.76 g, 50%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H).

b) 4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘 1-옥시드 (1.76 g, 7.99 mmol)를 실시예 34 (단계 b)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.29 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.12 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

c) tert-부틸 7-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 (275 ㎎, 1.25 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (456 ㎎, 1.25 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (420 ㎎, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.11-6.08 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H).

d) 4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (415 ㎎, 0.823 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (328 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 174-180℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 405 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.5% (AUC), t_R = 10.9 min.

실시예 50

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진

3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (137 ㎎, 0.751 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (176 ㎎, 0.749 mmol)을 실시예 31 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (115 ㎎, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).

b) 4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온

3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (115 ㎎, 0.451 mmol)을 실시예 31 (단계 c)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (120 ㎎, quant)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ )δ 11.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 (60 ㎎, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (90 ㎎, 0.25 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (60 ㎎, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (60 ㎎, 0.11 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (44 ㎎, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 315-320℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.9% (AUC), t_R = 11.7 min.

실시예 51

4-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메톡시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 (127 ㎎, 0.537 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 1.1 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (113 ㎎, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (108 ㎎, 0.207 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (99 ㎎, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 290-320℃ dec;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 421 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.2% (AUC), t _R = 12.0 min.

실시예 52

4-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메톡시 )-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (50 ㎎, 0.12 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (39 ㎎, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 278-282℃;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.31 (용매와 중복되는 m, 2H), 3.13 (s, 3H); ESI MS m/z 435 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.9% (AUC), t _R = 12.1 min.

실시예 53

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (110 ㎎, 0.54 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.54 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (113 ㎎, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (중복 ddd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (용매와 중복되는 m, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12-6.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (113 ㎎, 0.23 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (81 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 206-211℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98% (AUC), t _R = 9.3 min.

실시예 54

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (45 ㎎, 0.116 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (54 ㎎, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 260-265℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (중복 dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.29-3.17 (용매와 중복되는 m, 2H), 3.13 (s, 3H); ESI MS m/z 401 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 9.2 min.

실시예 55

1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(피리딘-2- 일메톡시 )피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (138 ㎎, 0.682 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.68 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (170 ㎎, 51%)을 백색 거품으로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (중복 ddd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (용매와 중복되는 m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.12-6.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (167 ㎎, 0.34 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (124 ㎎, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다: mp 226-231℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (중복 ddd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0, 2H), 3.13 (t, J = 6.0, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.6% (AUC), t _R = 9.2 min.

실시예 56

1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4- 펜에틸피리딘 -2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-펜에틸피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 (817 ㎎, 4.10 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.1 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.2 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-펜에틸피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-펜에틸피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.2 g, 2.4 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (550 ㎎, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 280-295℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (s, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.38-6.27 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.81-2.76 (m, 2H); ESI MS m/z 384 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 13.3 min.

실시예 57

4-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(5-클로로피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (111 ㎎, 0.537 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.54 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (80 ㎎, 30%)을 녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 7-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (80 ㎎, 0.16 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (40 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 391 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 12.2 min.

실시예 59

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (75 ㎎, 0.19 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (71 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 215-230℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (중복 ddd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.20 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.13 (s, 3H); ESI MS m/z 419 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 95.8% (AUC), t_R = 11.0 min.

실시예 60

4-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (57 ㎎, 0.14 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (54.5 ㎎, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.72 (br m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.55 (br m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H); ESI MS m/z 405 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 12.0 min.

실시예 61

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (180 ㎎, 0.46 mmol), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 (95 ㎎, 0.56 mmol), (i-Pr)₂EtN (0.25 ㎖, 1.4 mmol)을 에탄올 (2 ㎖)에서 결합시키고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 예비 HPLC에 의한 정제 및 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: mp 285-289℃;¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.59 (br s, 2H), 3.81-3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18-3.05 (br m, 2H), 2.15-1.90 (m, 4H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.8% (AUC), t _R = 11.3 min.

실시예 62

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (68 ㎎, 0.16 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (39.6 ㎎, 48%)을 갈색 고체로서 수득하였다: mp 274-280℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.80-4.71 (br m, 1H), 4.44-4.35 (br m, 1H), 3.96-3.86 (br m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67-3.57 (br m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H); ESI MS m/z 439 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 96.4% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 63

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(6- 메틸피리다진 -3-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸피리다진

3-클로로-6-메틸피리다진 (343 ㎎, 2.67 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (470 ㎎, 2.0 mmol)을 실시예 31 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (183 ㎎, 45%)을 크림색 고체로서 수득하였다:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).

b) 4-(6-메틸피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온

3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸피리다진 (183 ㎎, 0.909 mmol)을 실시예 31 (단계 c)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (133 ㎎, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(4-(6-메틸피리다진-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸피리다진 (133 ㎎, 0.710 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (259 ㎎, 0.71 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (200 ㎎, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (중복 ddd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.91-3.83 (br m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89-2.83 (br m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-메틸피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(4-(6-메틸피리다진-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.42 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (57 ㎎, 33%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: mp 310-315℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H); ESI MS m/z 372 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98% (AUC), t _R = 9.3 min.

실시예 64

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(6- 메틸피리다진 -3-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-메틸피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 (77 ㎎, 0.21 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (60 ㎎, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 285-288℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.9 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 9.4 min.

실시예 65

4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘 1-옥시드

4-클로로피리딘-N-옥시드 (305 ㎎, 2.35 mmol), 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (1.0 g, 8.8 mmol)을 실시예 39 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (450 ㎎, 87%)을 진홍색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).

b) 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘 1-옥시드 (450 ㎎, 2.05 mmol)를 실시예 32 (단계 b)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (291 ㎎, 66%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.4 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.85 (중복 dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).

c) tert-부틸 7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.45 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (166 ㎎, 0.454 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (106 ㎎, 46%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (106 ㎎, 0.211 mmol)를 실시예 30 (단계 e)의 절차에 따라 탈보호시켜 유리 염기 (74 ㎎, 88%)를 획득하였다. 상기 유리-염기 (37 ㎎, 0.092 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (35 ㎎, 89%)를 황색 고체로서 수득하였다: mp 296-300℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.56 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.90 (중복 ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.37-4.30 (br m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.56-3.45 (br m, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.5 min.

실시예 66

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (37 ㎎, 0.092 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 유리-염기를 획득하였다. 실시예 30 (단계 g)의 절차를 이용한 이염산염으로의 전환으로, 표제 화합물 (21 ㎎, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 294-298℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.83 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (중복 ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 67

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 4-(7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (27 ㎎, 0.26 mmol)를 염화메틸렌 (1 ㎖) 및 AcOH (0.1 ㎖)에서 교반하고, 피콜린 보란 복합체 (27 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 농축하였다. 획득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(10:1 메탄올/암모니아), 10:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (90 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.36 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.05-6.01 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 5H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

b) 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 4-(7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 ㎎, 0.16 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (85 ㎎, 100%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.09-3.79 (br m, 2H), 3.69-3.53 (m, 6H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H); ESI MS m/z 469 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.1% (AUC), t _R = 11.4 min.

실시예 68

4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (50 ㎎, 0.11 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 메틸화시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 11.4 min.

실시예 69

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘

2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.24 g, 0.53 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.4 g, 11 mmol)을 실시예 31 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.1 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 255 [M + H].

b) 4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온

2'-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘 (1.1 g, 4.3 mmol)을 실시예 31 (단계 c)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (522 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.8 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 (131 ㎎, 0.54 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.54 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (167 ㎎, 59%)을 녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (165 ㎎, 0.315 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (40 ㎎, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.3 min.

실시예 70

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1 H )-온의 제조

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 (77 ㎎, 0.18 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (27 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 295-300℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.79-4.37 (br m, 2H), 3.90-3.60 (br m, 5H), 3.30 (br m, 2H), 3.14 (s, 3H); ESI MS m/z 439 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.4 min.

실시예 71

1-(2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-5-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (1.07 g, 3.04 mmol)를 실시예 87 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.39 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.77-3.65 (br m, 2H), 3.11-3.03 (br m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

b) tert-부틸 7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-5-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (131 ㎎, 0.545 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (255 ㎎, 0.505 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (125 ㎎, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80-3.73 (br m, 2H), 3.18-3.09 (br m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

b) 1-(5-tosyl-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세트산 염

tert-부틸 7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-5-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (165 ㎎, 0.248 mmol)를 TFA (3 ㎖) 및 염화메틸렌 (1 ㎖)에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용액의 농축으로, 표제 화합물 (164 ㎎, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다; ESI MS m/z 565 [M + H]⁺.

c) 1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

1-(5-tosyl-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세트산 염 (163 ㎎, 0.248 mmol)을 실시예 106 (단계 b)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 25%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: mp 308-313℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 411 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.6% (AUC), t_R = 12.4 min.

실시예 72

1-(2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-5-(트리이소프로필실릴)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (300 ㎎, 0.85 mmol)를 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 40 ㎎, 1.02 mmol) 및 TIPSCl (164 ㎎, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물의 농축 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산)에 의한 잔류물의 정제로, 표제 화합물 (262 ㎎, 61%)을 투명 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76-3.71 (br m, 2H), 2.96-2.90 (br m, 2H), 1.81-1.71 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.5 Hz, 18H).

b) tert-부틸 7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-5-(트리이소프로필실릴)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (260 ㎎, 0.51 mmol) 및 4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 (123 ㎎, 0.510 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (80 ㎎, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 512 [M + H]⁺.

c) 1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (80 ㎎, 0.15 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 44%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: mp 314-318℃; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 412 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 96.0% (AUC), t_R = 11.6 min.

실시예 73

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘

2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.0 g, 8.5 mmol) 및 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.3 g, 13 mmol)을 실시예 31 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.0 g, 46 %)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 2H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).

b) 4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온

5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (900 ㎎, 3.5 mmol)을 실시예 31 (단계 c)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (470 ㎎, 56%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.6 (br s, 1H), 9.41 (s, 2H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.42 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (116 ㎎, 0.32 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (41 ㎎, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다: ESI MS m/z 526 [M + H]⁺.

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (41 ㎎, 0.078 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (29 ㎎, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.51 (s, 2H), 9.37 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.34 (br m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.50 (br m, 2H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >100% (AUC), t_R = 12.2 min.

실시예 74

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.66 g, 7.06 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.3 g, 7.1 mmol)을 실시예 31 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (307 ㎎, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 2H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).

b) 4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온

2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (400 ㎎, 1.56 mmol)을 실시예 31 (단계 c)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (200 ㎎, 63 %)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.9 (br s, 1H), 9.43 (s, 2H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.34 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (124 ㎎, 0.339 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (70 ㎎, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.63 (br m, 2H), 3.90-3.80 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.88-2.79 (br m, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (70 ㎎, 0.13 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (51 ㎎, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 301-309℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.48 (s, 2H), 9.37 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (br m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.48 (br m, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.9% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 75

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 2-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘

4-브로모브로모-2-메톡시피리딘 (3.06 g, 16.2 mmol), (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.74 g, 15.5 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린 (0.36 g, 0.15 mmol), CuI (0.14 g, 0.74 mmol) 및 Cs₂CO₃ (7.57 g, 23.2 mmol)을 톨루엔 (15 ㎖)에서 결합시키고 질소 공기 하에 16시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.19 g, 72%)을 적색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

b) 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온

2-메톡시-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘 (3.19 g, 11.2 mmol)을 실시예 31 (단계 c)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (2.04 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.2 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 (177 ㎎, 0.655 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.54 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (120 ㎎, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65-4.60 (br m, 2H), 3.89-3.79 (br m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.78 (br m, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (120 ㎎, 0.21 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (90 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 286-291℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.54 (br s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.35-4.30 (br m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.47 (br m, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.7 min.

실시예 76

1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (140 ㎎, 0.58 mmol), tert-부틸 7-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (230 ㎎, 0.58 mmol) 및 K₂CO₃ (160 ㎎, 1.16 mmol)을 아세토니트릴/DMF (3 ㎖/0.5 ㎖)에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세척하고, 농축하여 표제 화합물 (96 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.63-4.58 (br m, 2H), 3.87-3.76 (br m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.86-2.76 (br m, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (90 ㎎, 0.16 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (76 ㎎, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 296-300℃; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.6% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 77

5-( 벤질옥시 )-2-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일) 피리다진 -3(2 H )-온 염산염의 제조

a) 5-(벤질옥시)피리다진-3(2H)-온

CAS 등록 번호 1008517-73-4

상기 화합물은 Stenkamp et al., WO 2008/022979의 절차에 따라 제조되었다.

b) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

5-(벤질옥시)피리다진-3(2H)-온(100 ㎎, 0.5 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (180 ㎎, 0.5 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (106 ㎎, 43%)을 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 487 [M + H]⁺.

c) 5-(벤질옥시)-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리다진-3(2H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.2 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (30 ㎎, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 261-265℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.23 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.7% (AUC), t _R = 12.8 min.

실시예 78

2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2 H )-온 염산염의 제조

a) 5-히드록시-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온

CAS 등록 번호 1008517-74-5

b) 6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트

5-히드록시-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (2.4 g, 13 mmol)을 염화메틸렌 (75 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (3.5 ㎖, 25 mmol) 및 Tf₂O (2.3 ㎖, 14 mmol)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 그리고 유기 상을 제거하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산)에 의한 정제로, 표제 화합물 (2.47 g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.75 (dt, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.62-1.55 (m, 1H).

c) 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온

6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.47 g, 7.5 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (2.56 g, 15 mmol)을 실시예 31 (단계 a)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (500 ㎎, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 325 [M + H]⁺.

d) 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온

2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 (500 ㎎, 1.54 mmol)을 실시예 31 (단계 c)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (100 ㎎, 27%)을 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 241 [M + H]⁺.

e) tert-부틸 5-메틸-7-(6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-1(6H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 (100 ㎎, 0.41 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (151 ㎎, 0.41 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (65 ㎎, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.89-3.80 (br m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.84 (br m, 2H), 1.51 (s, 9H).

f) 2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온 염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-1(6H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (65 ㎎, 0.12 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (47 ㎎, 80%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: mp 315-320℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.37 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58-3.48 (br m, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.6% (AUC), t_R = 15.7 min.

실시예 79

4-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1-(9- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조:

a) tert -부틸 7-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.549 mmol) 및 4-(5-클로로피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (87 ㎎, 0.42 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (97 ㎎, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (중복 dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert -부틸 7-(4-(5-클로로피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (97 ㎎, 0.20 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (68 ㎎, 88%)로서 수득하였다: mp 310-320℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 391 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99% (AUC), t _R = 11.9 min.

실시예 80

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(5- 클로로피리딘 -2-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (104 ㎎, 0.266 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (75 ㎎, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 283-295℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.99 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.74 (m, 5H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H); ESI MS m/z 405 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.7% (AUC), t _R = 12.1 min.

실시예 81

4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조:

a) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.417 mmol) 및 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (197 ㎎, 0.542 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (168 ㎎, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (중복 dd, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 용매 하에 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (168 ㎎, 0.321 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (73 ㎎, 54%)로서 수득하였다: mp 305-315℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3, Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.4% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 82

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조:

4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-(9-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (125 ㎎, 0.294 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (97.9 g, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 280-290℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.75 (br s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.21-3.17 (m, 5H); ESI MS m/z 439 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.3% (AUC), t_R = 12.8 min.

실시예 84

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조:

a) tert-부틸 7-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (306 ㎎, 0.840 mmol) 및 4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (142 ㎎, 0.640 mmol)을 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (157 ㎎, 49%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (br m, 2H), 3.74 (br m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 1.51 (s, 9H).

b) 4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (157 ㎎, 0.312 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물을 황색 고체 (72.7 ㎎, 54%)로서 수득하였다: mp 285-295℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ESI MS m/z 405 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.3% (AUC), t_R = 12.0 min.

실시예 85

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (76 ㎎, 0.19 mmol)을 실시예 47의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (61 ㎎, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 287-300℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.71 (m, 5H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 419 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.4% (AUC), t_R = 11.1 min.

실시예 86

1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 (145 ㎎, 0.604 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.549 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 결합시켜 표제 화합물 (129 ㎎, 45%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (129 ㎎, 0.25 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (67 ㎎, 58%)을 황색/갈색 고체로서 수득하였다: mp 315-320℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (br m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (br m, 2H), 3.15 (br m, 2H); ESI MS m/z 425 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.4% (AUC), t_R = 12.3 min.

실시예 87

1-(2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

톨루엔 (20 ㎖)에 담긴 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (991 ㎎, 2.82 mmol)의 현탁액에 6 N NaOH 용액 (6 ㎖), (Bu₄N)₂SO₄ (H₂O에서 50% wt. 용액, 0.20 ㎖), 그리고 TsCl (646 ㎎, 3.39 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. H₂O와 EtOAc를 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.285 g, 90%)을 백색 거품으로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

b) tert-부틸 7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (200 ㎎, 0.830 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (419 ㎎, 0.830 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 결합시켜 표제 화합물 (222 ㎎, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (3H, 용매 피크 하에), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (br m, 2H), 3.71 (br m, 2H), 2.71 (br m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

c) 1-(9-Tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온

tert-부틸 7-(2-옥소-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (222 ㎎, 0.334 mmol)를 실시예 30 (단계 e)의 절차에 따라 탈보호시켜 표제 화합물 (131 ㎎, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (3H, 용매 피크 하에), 7.08 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (br m, 2H), 2.36 (s, 3H).

d) 1-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

1-(9-tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (130 ㎎, 0.23 mmol)을 실시예 106 (단계 b)의 절차에 따라 탈보호시켜 표제 화합물 (39.5 ㎎, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 320-330℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 411 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 98.4% (AUC), t_R = 12.6 min.

실시예 88

5-( 벤질옥시 )-2-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일) 피리다진 -3(2 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

5-(벤질옥시)피리다진-3(2H)-온 (197 ㎎, 0.974 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (353 ㎎, 0.966 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 결합시켜 표제 화합물 (130 ㎎, 28%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 7H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H), 3.75 (br m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 5-(벤질옥시)-2-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리다진-3(2H)-온 염산염

tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (130 ㎎, 0.27 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (55.7, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 235-245℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43 (중복 dd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 11.7 min.

실시예 89

1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.37 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (135 ㎎, 0.370 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 결합시켜 표제 화합물 (44 ㎎, 21%)을 황색/갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.27 (1H, 용매 피크 하에), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.07-6.04 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H), 3.75 (br m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(2-옥소-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (44 ㎎, 0.079 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (28 ㎎, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 285-295℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t_R = 12.8 min.

실시예 90

1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 2'-메톡시-5-메틸-2,4'-비피리딘

2-브로모-5-메틸피리딘 (2.93 g, 17.0 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.34 g, 14.2 mmol)을 실시예 31 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.2 g, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ESI MS m/z 201 [M + H]⁺.

b) 4-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온

2'-메톡시-5-메틸-2,4'-비피리딘 (1.2 g, 6.0 mmol)을 실시예 31 (단계 c)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (301 ㎎, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.58 (s, 1H) 8.53 (s, 1H), 7.88 (중복 dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).

c) tert-부틸 9-메틸-7-(4-(5-메틸피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (150 ㎎, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (294 ㎎, 0.805 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (138 ㎎, 36%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.65 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (br m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

d) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(4-(5-메틸피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (138 ㎎, 0.27 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (18 ㎎, 15%) 황색 고체로서 수득하였다: mp 303-310℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 11.0 min.

실시예 91

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 5-메틸-7-(4-(5-메틸피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (150 ㎎, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (294 ㎎, 0.805 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (245 ㎎, 64%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.66 (br m, 2H), 3.85 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (br m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(4-(5-메틸피리딘-2-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (245 ㎎, 0.520 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (57 ㎎, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 295-305℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) 97.3% (AUC), t _R = 10.9 min.

실시예 92

1-(5- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(6- 메틸피리딘 -3-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 2'-메톡시-6-메틸-3,4'-비피리딘

2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.5 g, 16 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시피리딘 (2.0 g, 11 mmol)을 실시예 31 (단계 a)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (2.1 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1, 1H), 7.08 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.0, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

b) 4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온

2'-메톡시-6-메틸-3,4'-비피리딘 (2.1 g, 10.4 mmol)을 실시예 31 (단계 c)에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.36 ㎎, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.65 (s, 1H) 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1, 1H), 6.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 (150 ㎎, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (294 ㎎, 0.805 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (220 ㎎, 58%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 (1H, 용매 하에 부분적으로), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.85 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (br m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 5-메틸-7-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (220 ㎎, 0.47 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (50.2 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 295-305℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 8.7 min.

실시예 93

1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(6- 메틸피리딘 -3-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 (150 ㎎, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (294 ㎎, 0.805 mmol)를 실시예 30 (단계 g)의 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (208 ㎎, 55%)을 황색/녹색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (1H, 용매 하에 부분적으로), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (br m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

tert-부틸 9-메틸-7-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (208 ㎎, 0.442 mmol)를 실시예 30 (단계 e와 g)의 절차에 따라 탈보호시키고 이염산염으로 전환시켜 표제 화합물 (40.6 ㎎, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 305-313℃;¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M + H]⁺; HPLC (방법 B) >99% (AUC), t _R = 8.9 min.

실시예 94

4-( 벤질옥시 )-1-(1,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 - 1H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2( 1H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-1,9-디메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

THF (30 ㎖)에 녹인 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민 (1.9 g, 8.0 mmol) 용액에 0℃에서, 포화된 수성 NaHCO₃ (30 ㎖) 및 염화아세틸 (0.56 ㎖, 7.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 반응의 완결 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하여 연한 황색 거품을 획득하였다. 상기 거품을 벤젠 (70 ㎖)에 현탁시키고 POCl₃ (3.52 ㎖, 38.4 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 85℃에서 1시간 동안 가열하고 교반하였다. 용액을 농축한 이후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)로 정제하여 갈색 고체 (1.83 g 91%)를 획득하였다. 상기 고체를 EtOH (20 ㎖) 및 CHCl₃ (20 ㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. NaBH₄ (0.26 g, 6.95 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응물을 0℃에서 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O로 진정시키고, CH₂Cl₂로 추출하고_,H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하여 황색 거품 (1.44 g, 78%)을 수득하였다. 상기 거품을 i-PrOH (15 ㎖) 및 H₂O (10 ㎖)에 용해시키고 Boc₂O (1.36 g, 6.24 mmol) 및 K₂CO₃ (0.86 g, 6.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 여과와 농축 이후에, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 황색 거품 (0.92 g, 46 %)을 획득하였다. 상기 거품을 DMF (6 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 용액을 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 108 ㎎, 2.68 mmol)와 CH₃I (0.17 ㎖, 0.69 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 H₂O로 진정시키고, CH₂Cl₂로 추출하고_,H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 거품 (0.82 g, 89%)으로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43-5.20 (m, 1H), 4.48-4.26 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 380 [M + H]⁺.

b) 4-(벤질옥시)-1-(1,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-브로모-1,9-디메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.57g, 1.6 mmol), 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (0.32 g, 1.6 mmol), 8-히드록시퀼리닌 (46 ㎎, 0.32 mmol), K₂CO₃ (0.26 g, 1.9 mmol)과 CuI (0.15 g, 0.79 mmol)의 혼합물에 DMSO (4 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 N₂로 역-충전시켰다. 반응물을 130℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 Celite 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)로 정제하여 황색 고체 (0.5 g, 64%)를 획득하였다. 상기 고체를 CH₃OH (8 ㎖)에 용해시키고 Et₂O에서 1 N HCl (5 ㎖)로 처리하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.44 g, 100%)을 황색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t _R = 12.9 min.

실시예 95

4-( 벤질옥시 )-1-(1,2,9- 트리메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 - 1H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2( 1H )-온 염산염의 제조

CH₃OH (8 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(1,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (205 ㎎, 0.470 mmol) 용액에 포름알데히드 (53 ㎕, 0.71 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (200 ㎎, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)로 정제하여 4-(벤질옥시)-1-(1,2,9-트리메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (0.15 g, 77 %)로서 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (147 ㎎, 90 %)을 회백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 414 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t _R = 13.0 min.

실시예 96

4-( 벤질옥시 )-1-(5-( 에톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 - 1H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2( 1H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

DMF (8 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.66 g, 1.9 mmol) 용액에 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 113 ㎎, 2.82 mmol)와 SEMCl (0.50 ㎖, 2.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 H₂O로 진정시키고, 그리고 수성 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 여과와 농축 이후에, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트를 획득하였는데, 이는 다음 단계에 직접적으로 이용되었다. tert-부틸 7-브로모-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.75 g, 1.6 mmol), 4-벤질옥시피리돈 (0.31 g, 1.6 mmol), 8-히드록시퀼리닌 (34 ㎎, 0.23 mmol), K₂CO₃ (0.26 g, 1.9 mmol)과 CuI (45 ㎎, 0.23 mmol)의 혼합물에 DMSO (6 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 N₂로 역-충전시켰다. 반응물을 130℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 Celite 층을 통하여 여과하였다. 여과액을 CH₂Cl₂로 희석하고, H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5% CH₃OH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.12 g, 13%)로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 6H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); ESI MS m/z 602 [M + H]⁺.

b) 4-(벤질옥시)-1-(5-(에톡시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

EtOH (2 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (120 ㎎, 0.20 mmol) 용액에 Et₂O에서 1 N HCl (1 ㎖)을 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 60℃에서 교반하였다. 상기 용매를 농축하고, 그리고 잔류물을 예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250 × 50 ㎜, 15 마이크론(micron), 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)로 정제하여 4-(벤질옥시)-1-(5-(에톡시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (54 ㎎, 73 %)로서 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (35 ㎎, 65 %)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 148-149℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 3H); ESI MS m/z 430 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t _R = 12.8 min.

실시예 97

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4- 페닐피리딘 -2(1 H )-온 염산염의 제조

CH₃OH (30 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.98 g, 2.0 mmol) 용액에 아르곤 공기 하에 5% Pd/C (0.3 g) 및 포름산 암모늄 (0.32 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 Celite 층을 통하여 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 7-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트를 획득하였는데, 이는 다음 단계에서 직접적으로 이용되었다. THF (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (800 ㎎, 2.02 mmol) 용액에, 아르곤 공기 하에 LiN(SiMe₃)₂ (THF에서 1.0 M, 2.6 ㎖, 2.6 mmol)와 PhN(Tf)₂ (0.94 g, 2.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.42g, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); ESI MS m/z 528 [M + H]⁺.

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 염산염

4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로 대체하고 메틸화 단계를 제거한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (37 ㎎, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 275-280℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 356 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t_R = 12.3 min.

실시예 98

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4- 페닐피리딘 -2(1 H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 페닐보론산으로 대체한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (56 ㎎, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다: mp 290-295℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.46 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 370 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 98% (AUC), t_R = 12.5 min.

실시예 99

4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로- 1H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2( 1H )-온 염산염의 제조

4-플루오로페닐보론산을 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산으로 대체하고 메틸화 단계를 제거한 점을 제외하고 실시예 25 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (34 ㎎, 19%)을 녹색 분말로서 수득하였다: mp 270-274℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t_R = 12.3 min

실시예 100

1-(2-아세틸-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-( 벤질옥시 )피리딘-2(1 H )-온의 제조

CH₂Cl₂ (6 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (0.2 g, 0.5 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.20 ㎖, 1.4 mmol)과 염화아세틸 (50 ㎕, 0.71 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거한 이후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 5 % CH₃OH)로 정제하여 표제 화합물 (72.2 ㎎, 36%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 225-230℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.36 (m, 6H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.24, 2.22 (2 × s, 3H); ESI MS m/z 428 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7 % (AUC), t _R = 16.8 min.

실시예 101

1-(2-아세틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2(1 H )-온의 제조

4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 4-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-피리딘-2(1H)-온으로 대체한 점을 제외하고 실시예 100의 절차에 따라서, 표제 화합물 (71 ㎎, 61%)을 황색 고체 및 회전이성질체의 혼합물로서 수득하였다: mp 220-224℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 20, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.15-6.08 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.83, 4.70 (2 × s, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65, 3.64 (2 × s, 3H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.23, 2.25 (2 × s, 3H); ESI MS m/z 447 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.4 % (AUC), t_R = 14.5 min.

실시예 102

4-( 시클로헥실메톡시 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(시클로헥실메톡시)피리딘-2(1H)-온

DMF (8 ㎖)에 녹인 시클로헥실메탄올 (1.1 ㎖, 9.3 mmol) 용액에 NaH (무기 오일에서 60% 중량 분산, 0.37 g, 9.3 mmol)를 일 분량(portion)으로 첨가하였다. 기포가 사라진 이후에, 4-클로로피리딘 N-옥시드 (1.0 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 Ar 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 진정시키고, 그리고 수성 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 여과와 농축 이후에, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)로 정제하여 황색 고체를 획득하였다. 상기 황색 고체를 Ac₂O (5 ㎖)에 현탁시키고 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, CH₃OH/H₂O (10 ㎖, 1:1)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)로 정제하여 표제 화합물 (0.92 g, 58%)을 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.30-1.01 (m, 5H).

4-벤질옥시피리돈을 4-(시클로헥실메톡시)피리딘-2(1H)-온으로 대체한 점을 제외하고 실시예 1 (단계 c와 d)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (56 ㎎, 81 %)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 256-260℃; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.39-1.19 (m, 5H); ESI MS m/z 392 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 97.8 % (AUC), t _R = 14.4 min.

실시예 103

4-( 시클로헥실메톡시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

tert-부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트를 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트로 대체한 점을 제외하고 실시예 102의 절차에 따라서, 표제 화합물 (197 ㎎, 100 %)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다: mp 245-250℃ (분해); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.30-1.01 (m, 5H); ESI MS m/z 392 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t _R = 14.3 min.

실시예 104

4-( 시클로헥실메톡시 )-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

CH₃OH (5 ㎖)에 녹인 4-(시클로헥실메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (110 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 트리에틸아민 (90 ㎕, 2.5 mmol), 포름알데히드 (30 ㎕, 0.39 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (110 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완결 때까지, 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 용액을 H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 여과와 농축 이후에, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂에서 10% CH₃OH)로 정제하여 4-(시클로헥실메톡시)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (73 ㎎, 69 %)로서 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (84 ㎎, 100 %)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 270-272℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.30-1.01 (m, 5H); ESI MS m/z 406 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99 % (AUC), t _R = 14.4 min.

실시예 105

4-( 벤질옥시 )-1-(1-( 히드록시메틸 )-9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복실산

0.4 N HCl (50 ㎖)에 녹인 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민과 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민 (7.38 g, 30.9 mmol)의 2:1 혼합물의 용액에 글리옥실산 일수화물 (3.69 g, 40.1 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 6 N NaOH 용액으로 pH 3.5로 조정하고, 그리고 생성된 황갈색 현탁액을 25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 현탁액을 6 N NaOH 용액으로 pH 5로 조정하고, 그리고 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과된 고체를 감압 하에 건조시켜 3.85 g (42%)의 표제 화합물과 원치 않는 위치이성질체의 2:1 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, DMSO-d ₆) δ10.90 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.50-2.70 (m, 4H).

원치 않는 위치이성질체: ¹H(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.91 (중복 dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.50-2.70 (m, 4H).

b) 7-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

N₂ 하에, THF (50 ㎖)에 녹인 7-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-카르복실산과 원치 않는 위치이성질체 (3.85 g, 13.1 mmol)의 2:1 혼합물의 용액에 THF에서 LiAlH₄의 1.0 M 용액 (26 ㎖, 26.1 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, H₂O, H₂O에서 6 N NaOH 및 H₂O를 연속적으로 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 Celite를 통하여 여과하였다. 여과액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 2.48 g의 황갈색 거품을 획득하였다. Et₃N (6.2 ㎖, 44.3 mmol)을 N₂ 하에, CH₂Cl₂ (50 ㎖)에 담긴 TBSCl (6.68 g, 44.3 mmol)와 상기 황갈색 거품의 현탁액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. H₂O를 현탁액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 Et₂O/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 75:25)로, 표제 화합물 (1.186 g, 32%)을 투명 오일로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ8.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 12.6, 4.2, 4.2 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).

c) tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

H₂O/i-PrOH의 1:1 혼합물 (80 ㎖)에 담긴 7-브로모-1-((tert-부틸디메틸-실릴옥시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (1.239 g, 3.14 mmol)과 K₂CO₃ (476 ㎎, 3.45 mmol)의 현탁액에 Boc₂O (752 ㎎, 3.45 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 그리고 고체를 감압 하에 농축하였다. N₂ 하에, DMSO (20 ㎖)에 담긴 상기 고체와 Cs₂CO₃ (1.34 g, 4.12 mmol)의 현탁액에 MeI (0.19 ㎖, 3.1 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. H₂O를 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (728 ㎎, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, CDCl₃) δ7.44 (br s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 5.49-5.43 (m, 0.6H), 5.37-5.32 (m, 0.4H), 4.56-4.48 (m, 0.4H), 4.35-4.24 (m, 0.6H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 0.6H), 3.30-3.21 (m, 0.4H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.90-0.82 (m, 9H), 0.14-0.02 (m, 6H).

d) 4-(벤질옥시)-1-(1-(히드록시메틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

DMSO (10 ㎖)에 담긴 tert-부틸 7-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (727 ㎎, 1.47 mmol), 4-(벤질-옥시)피리딘-2(1H)-온 (591 ㎎, 2.94 mmol), CuI (110 ㎎, 0.576 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (84 ㎎, 0.58 mmol)과 Cs₂CO₃ (720 ㎎, 2.21 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 14시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 1:1 MeOH/NH₄OH (40 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 Et₂O/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 아민을 황색 무정형 고체로서 획득하였다. N₂ 하에, THF (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 반-고체의 용액에 THF에 녹인 TBAF의 1.0 M 용액 (0.57 ㎖, 0.57 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. H₂O와 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고_,그리고 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 Et₂O/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 황색 무정형 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 무정형 고체의 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고 포화된 수성 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (56 ㎎, 9%)을 점성 오일로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, CDCl₃) δ7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.23 (ddd, J = 14.0, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H); ESI MS m/z 416 [M+]⁺.

e) 4-(벤질옥시)-1-(1-(히드록시메틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

Et₂O에 녹인 HCl의 1.0 M 용액 (0.13 ㎖, 0.13 mmol)을 N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(1-(히드록시메틸)-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (55 ㎎, 0.13 mmol) 용액에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물 (32 ㎎, 54%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 168-170℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ9.48 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 7.56 (중복 dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H); ESI MS m/z 416 [M+]⁺.

실시예 106

4-( 벤질옥시 )-1-(2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (426 ㎎, 2.12 mmol), tert-부틸 7-브로모-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (1.28 g, 2.54 mmol), CuI (484 ㎎, 2.54 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (369 ㎎, 2.54 mmol)과 Cs₂CO₃ (760 ㎎, 2.33 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고, 4:1 CH₂Cl₂/(9:1 MeOH/NH₄OH) (50 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그(plug)에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 무정형 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (715 ㎎, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (br s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.33-7.23 (m, 4H), 6.12-5.97 (m, 2H) 5.07 (s, 2H), 4.90 (br s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

b) 4-(벤질옥시)-1-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (678 ㎎, 1.09 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 감압 하에 농축하여 510 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. N₂로 탈기된 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체 (123 ㎎)의 용액에 NaOH (469 ㎎, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서, N₂ 하에 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 포화된 NH₄Cl 용액 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 백색 고체를 수득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 HCl (0.28 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂로 세척하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (26 ㎎, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 246-248℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (br s, 2H), 7.54 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H) 3.00-2.92 (m, 2H); ESI MS m/z 372 [M+]⁺.

실시예 107

4-( 벤질옥시 )-1-(2- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(벤질옥시)-1-(2-메틸-9-tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (678 ㎎, 1.09 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 EtOAc를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 유기 용액을 감압 하에 농축하여 510 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 회백색 고체 (170 ㎎)의 용액에 포름알데히드 (H₂O에서 37%, 0.04 ㎖, 0.49 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (137 ㎎, 0.648 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하고, 그리고 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 포화된 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (174 ㎎, 89%)을 점성 오일로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.12-6.05 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

b) 4-(벤질옥시)-1-(2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂로 탈기된 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(2-메틸-9-tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (174 ㎎, 0.322 mmol) 용액에 NaOH (644 ㎎, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서, N₂ 하에 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 포화된 NH₄Cl 용액 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, 9:1 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.38 ㎖, 0.38 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 그리고 잔류물을 소량의 CH₂Cl₂/CH₃CN으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 그리고 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (46 ㎎, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 168-170℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.30 (s, 1H), 10.50-10.41 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 5H); ESI MS m/z 386 [M+]⁺.

실시예 108

1-(2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (5 ㎖)에 담긴 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 (121 ㎎, 0.504 mmol), tert-부틸 7-브로모-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (305 ㎎, 0.605 mmol), CuI (115 ㎎, 0.605 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (88 ㎎, 0.605 mmol)과 Cs₂CO₃(181 ㎎, 0.605 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 4:1 CH₂Cl₂/(9:1 MeOH/NH₄OH) (25 ㎖)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 무정형 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (170 ㎎, 51%)을 핑크색 거품으로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (br s, 1H), 7.83-7.74 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.91 (br s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (170 ㎎, 0.256 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 145 ㎎의 핑크색 고체를 획득하였다. N₂로 탈기된 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 상기 핑크색 고체 (64 ㎎)의 용액에 NaOH (227 ㎎, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서, N₂ 하에 환류 온도에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 포화된 NH₄Cl 용액 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 황색 분말을 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 황색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, 9:1 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.07 ㎖, 0.06 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (27 ㎎, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.28 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 8.01 (d J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 410 [M+]⁺.

실시예 109

1-(2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 1-(2-메틸-9-tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온

N₂ 하에, CH₂Cl₂(5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(2-옥소-4-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)피리딘-1(2H)-일)-9-tosyl-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (170 ㎎, 0.256 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 145 ㎎의 핑크색 고체를 획득하였다. 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (4 ㎖)에 녹인 상기 핑크색 고체 (80 ㎎)의 용액에 포름알데히드 (H₂O에서 37%, 0.02 ㎖, 0.2 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (60 ㎎, 0.28 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 포화된 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (61 ㎎, 74%)을 핑크색 거품으로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (br s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

b) 1-(2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂로 탈기된 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 1-(2-메틸-9-tosyl-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2(1H)-온 (61 ㎎, 0.11 mmol) 용액에 NaOH (211 ㎎, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서, N₂ 하에 환류 온도에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 포화된 NH₄Cl 용액 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 황색 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 황색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, 9:1 CH₂Cl₂/MeOH (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.06 ㎖, 0.06 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (28 ㎎, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 200-204℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.36 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 5H); ESI MS m/z 424 [M+]⁺.

실시예 110

4-( 벤질옥시 )-1-(1,1,9- 트리메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 7-브로모-1,1-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌

1:1 아세톤/n-부탄올 (100 ㎖)에 담긴 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민과 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)에탄아민 (9.90 g, 41.4 mmol)과 Na₂SO₄ (30 g)의 2:1 혼합물의 현탁액에 농축된 HCl (10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서, 60℃에서 4일 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 그리고 현탁액을 여과하였다. 여과액을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (1.68 g, 15%)을 적색 거품으로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H).

b) tert-부틸 7-브로모-1,1,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

1:1 H₂O/i-PrOH (80 ㎖)에 담긴 7-브로모-1,1-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (1.68 g, 6.02 mmol)과 K₂CO₃ (1.66 g, 12.0 mmol)의 현탁액에 Boc₂O (7.88 g, 36.1 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 H₂O로 세척하고 감압 하에 건조시켜 1.285 g의 백색 고체를 수득하였다. N₂ 하에, DMF (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체 (720 ㎎)의 용액에 NaH (오일에서 60% 분산, 152 ㎎, 3.80 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.18 ㎖, 2.9 mmol)를 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 H₂O를 천천히 첨가하였다. 헥산을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산) 100:0 내지 60:40)로, 표제 화합물 (471 ㎎, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 5H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.53 (s, 9H).

c) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,1,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (107 ㎎, 0.532 mmol), tert-부틸 7-브로모-1,1,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (251 ㎎, 0.639 mmol), CuI (122 ㎎, 0.639 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (93 ㎎, 0.639 mmol)과 Cs₂CO₃ (190 ㎎, 0.585 mmol)의 현탁액을 45분 동안 감압 하에 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 40:9:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 무정형 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 1:1)로, 표제 화합물 (74 ㎎, 27%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.54 (s, 9H).

d) 4-(벤질옥시)-1-(1,1,9-트리메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-1,1,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (72 ㎎, 0.14 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 반(semi)-예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 21.20 ㎜, 10 마이크론(micron), 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)에 의한 정제로, 14 ㎎의 투명 결정체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 투명 결정체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.04 ㎖, 0.04 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (15 ㎎, 24%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 296-298; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.59 (s, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M+]⁺.

실시예 111

( S )-4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) (S)-tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

Beilstein 등록 번호 6325435

상기 화합물은 Kawara et al., Tetrahedron Lett ., 1994, 35, 8805-8808의 절차에 따라 제조되었다.

b) (S)-4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(피롤리딘-2-일메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

N₂ 하에, DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (250 ㎎, 0.646 mmol), (S)-tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (342 ㎎, 1.29 mmol)와 Cs₂CO₃ (841 ㎎, 2.58 mmol)의 현탁액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 60℃에서 1일 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 H₂O를 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 H₂O로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(9:0.9:0.1 Et₂O/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 18 ㎎의 황색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 상기 황색 고체의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔,(1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 Et₂O/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 10 ㎎의 황색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.04 ㎖, 0.04 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (10 ㎎, 3%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 160-162℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 6H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.98-3.45 (m, 11H), 3.39 (s, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.74 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H); ESI MS m/z 469 [M+]⁺.

실시예 112

4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피리딘 1-옥시드

4-클로로피리딘-N-옥시드 (500 ㎎, 3.85 mmol), 2-메톡시-4-클로로페닐보론산 (862 ㎎, 4.63 mmol) 및 K₂CO₃ (1.59 g, 11.55 mmol)을 DMSO (5 ㎖)에 현탁시키고 PdCl₂(dppf) (314 ㎎, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 20분 동안 위치시키고 N₂로 정화하였다. 이러한 과정을 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 염화메틸렌과 5% 염화리튬 간에 분할하였다. 수성 상을 제거하고, 그리고 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 40 g 칼럼, 염화메틸렌/MeOH 100:0 내지 90:10)로, 표제 화합물 (673 ㎎, 74%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.21 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); ESI MS m/z 235 [M + H]⁺.

b) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피리딘 1-옥시드 (673 ㎎, 2.86 mmol) 및 아세트산 무수물 (10 ㎖)을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 H₂O/MeOH (20 ㎖)의 1:1 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하고, 25℃로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 뜨거운 2-프로판올 (3 ㎖)에 용해시키고, Et₂O로 분쇄하고, 30분 동안 초음파처리하고, 이후 냉동장치에 위치시켰다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (550 ㎎, 91%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.54 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESI MS m/z 235 [M + H]⁺.

c) tert-부틸 7-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

DMSO (5 ㎖)에 녹인 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (126 ㎎, 0.534 mmol), tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (234 ㎎, 0.641 mmol), CuI (122 ㎎, 0.641 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (93 ㎎, 0.64 mmol)와 Cs₂CO₃ (191 ㎎, 0.587 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 40:9:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (123 ㎎, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

d) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (124 ㎎, 0.238 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) 100:0 내지 0:100)로, 70 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체 (10 ㎎)의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.03 ㎖, 0.03 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (9 ㎎, 26%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 290-292℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.17 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 420 [M+]⁺.

실시예 113

4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (124 ㎎, 0.238 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 70 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체 (43 ㎎)의 용액에 포름알데히드 (H₂O에서 37%, 0.02 ㎖, 0.2 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (43 ㎎, 0.20 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하고, 그리고 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 포화된 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 반-예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 21.20 ㎜, 10 마이크론, 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)에 의한 정제로, 13 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.03 ㎖, 0.03 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (14 ㎎, 17%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 270-272℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.15 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); ESI MS m/z 434 [M+]⁺.

실시예 114

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(피리미딘-2- 일메톡시 )피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드

이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올을 피리미딘-2-일메탄올 (3.0 g, 27 mmol)로 대체한 점을 제외하고 실시예 137 (단계 a)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (0.95 g, 17%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.46 (s, 2H).

b) 4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘 2(1H)-온

4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드를 4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드 (0.95 g, 4.6 mmol)로 대체한 점을 제외하고 실시예 137 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (0.55 g, 58%)을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.09 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).

c) tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (242 ㎎, 1.19 mmol), tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (522 ㎎, 1.43 mmol), CuI (272 ㎎, 1.43 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (35 ㎎, 0.24 mmol)과 Cs₂CO₃ (426 ㎎, 1.31 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 40:9:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (50 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (256 ㎎, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.01 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

d) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 5-메틸-7-(2-옥소-4-(피리미딘-2-일메톡시)피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (256 ㎎, 0.525 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 35 ㎎의 황색 거품을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 거품 (16 ㎎)의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.08 ㎖, 0.08 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (16 ㎎, 14%)을 회백색 분말로서 수득하였다: mp 234-236℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H); ESI MS m/z 388 [M+]⁺.

실시예 115

4-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -6- 일메톡시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (270 ㎎, 1.12 mmol), tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (493 ㎎, 1.35 mmol), CuI (257 ㎎, 1.35 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (98 ㎎, 0.67 mmol)과 Cs₂CO₃(401 ㎎, 1.23 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 40:9:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (50 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (167 ㎎, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.34-8.25 (m, 1H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.07-6.69 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (br s, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.52 (s, 9H); ESI MS m/z 526 [M+]⁺.

b) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (167 ㎎, 0.317 mmol) 용액에 TFA (2 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 51 ㎎의 황색 고체를 획득하였다. 반-예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 21.20 ㎜, 10 마이크론, 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)에 의한 정제로, 7 ㎎의 백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체 (7 ㎎)의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.03 ㎖, 0.03 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (8 ㎎, 5%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (br s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M+]⁺.

실시예 116

4-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2- 일메톡시 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (231 ㎎, 0.960 mmol), tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (421 ㎎, 1.15 mmol), CuI (219 ㎎, 1.15 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (84 ㎎, 0.576 mmol)과 Cs₂CO₃(345 ㎎, 1.06 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고, 교반하면서 135℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 40:9:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (50 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수 및 10% CuSO₄ 용액으로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (132 ㎎, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (132 ㎎, 0.251 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 42 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체 (15 ㎎)의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.07 ㎖, 0.07 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (15 ㎎, 34%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.30 (br s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89-7.70 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.20-6.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M+]⁺.

실시예 117

1-(2,5-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일 메톡 시)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 1-(2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 이염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (132 ㎎, 0.251 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액 및 CH₂Cl₂를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(4:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 42 ㎎의 회백색 고체를 획득하였다. 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체 (27 ㎎)의 용액에 포름알데히드 (H₂O에서 37%, 0.01 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (27 ㎎, 0.13 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 포화된 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 25 ㎎의 점성 오일을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 회백색 고체의 용액에 Et₂O에서 1 M HCl (0.11 ㎖, 0.11 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (25 ㎎, 30%)을 회백색 분말로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) 10.79 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); ESI MS m/z 440 [M+]⁺.

실시예 118

1-(2-아세틸-9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-( 벤질옥시 )피리딘-2(1 H )-온의 제조

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (20 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염 (100 ㎎, 0.216 mmol), DMAP (5 ㎎, 0.04 mmol)와 Et₃N (0.09 ㎖, 0.6 mmol)의 용액에 AcCl (0.023 ㎖, 0.32 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. H₂O를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NH₄Cl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (61 ㎎, 66%)을 회전이성질체의 혼합물로서, 백색 분말로서 수득하였다: mp 80-82℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 7H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.12-6.08 (m, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77-4.72 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 3H), 3.82-2.78 (m, 1.3H), 2.71-2.68 (m, 0.7H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 428 [M+]⁺.

실시예 119

1-(2-아세틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온의 제조

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (125 ㎎, 0.294 mmol), DMAP (7 ㎎, 0.06 mmol)와 Et₃N (0.08 ㎖, 0.6 mmol)의 용액에 AcCl (0.03 ㎖, 0.4 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. H₂O를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 NH₄Cl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (116 ㎎, 84%)을 회전이성질체의 혼합물로서, 백색 분말로서 수득하였다: mp 232-236℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.70 (s, 0.8H), 4.68 (s, 1.2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 0.8H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 1.2 H), 3.67 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 1.2H), 2.86-2.81 (m, 0.8H), 2.15 (s, 1.8H), 2.13 (s, 1.2H); ESI MS m/z 467 [M+]⁺.

실시예 120

1-(2-에틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

N₂ 하에, 9:1 CH₂Cl₂/AcOH (10 ㎖)에 담긴 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염 (98 ㎎, 0.20 mmol)과 아세틸알데히드 (0.03 ㎖, 1 mmol)의 현탁액에 2-피콜린 보란 (63 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 N₂ 하에 4시간 동안 교반하였다. 아세틸알데히드 (0.03 ㎖, 1 mmol)를 N₂ 하에 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 67 ㎎의 황색 분말을 획득하였다. N₂ 하에, 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 분말의 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.15 ㎖, 0.330 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. Et₂O를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 N₂ 하에 여과하여 표제 화합물 (78 ㎎, 75%)을 황색 분말로서 수득하였다: mp 300-302℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 453 [M+]⁺.

실시예 121

1-(2-이소프로필-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

N₂ 하에, 9:1 CH₂Cl₂/AcOH (10 ㎖)에 담긴 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염 (134 ㎎, 0.27 mmol)과 아세톤 (0.10 ㎖, 1.4 mmol)의 현탁액에 2-피콜린 보란 (87 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 24시간 동안 교반하였다. 아세톤 (1 ㎖)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 아세톤 (1 ㎖)과 2-피콜린 보란 (87 ㎎, 0.81 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 H₂O를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 상을 분리하고, 그리고 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 88 ㎎의 황색 분말을 획득하였다. N₂ 하에, 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 분말의 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.15 ㎖, 0.330 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. Et₂O를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 N₂ 하에 여과로 회수하였다. 고체를 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (25 ㎎, 17%)을 황색 분말로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ9.80 (br s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42-8.35 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 6H); ESI MS m/z 467 [M+]⁺.

실시예 122

4-(4- 메톡시페닐 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-브로모-2-메톡시피리딘 (1.22 g, 6.49 mmol), 4-메톡시페닐 보론산 (1.97 g, 13.0 mmol), PdCl₂(dppf) (530 ㎎, 0.649 mmol)와 K₂CO₃ (1.79 g, 13.0 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 H₂O를 첨가하고, 그리고 현탁액을 여과하여 밝은 유색 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산), 100:0 내지 0:100)로, 1.10 g의 백색 분말을 획득하였다. 상기 백색 분말을 농축된 HCl 용액 (50 ㎖)으로 희석하고 환류에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (313 ㎎, 24%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).

b) tert-부틸 7-(4-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (103 ㎎, 0.510 mmol), tert -부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (223 ㎎, 0.612 mmol), CuI (116 ㎎, 0.612 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (15 ㎎, 0.10 mmol)과 Cs₂CO₃ (183 ㎎, 0.561 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고 135℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (98 ㎎, 40%)을 황색 분말로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 7.64-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).

c) 4-(4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (98 ㎎, 0.20 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 49 ㎎의 백색 분말을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 분말의 용액에 Et₂O에서 1 N HCl (0.07 ㎖, 0.07 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (47 ㎎, 55%)을 황색 분말로서 수득하였다: mp 306-308℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ9.43 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M+]⁺.

실시예 123

1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)-4-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-(메틸티오)페닐)피리딘-2(1H)-온

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-브로모-2-메톡시피리딘 (1.225 g, 6.511 mmol), 4-메틸티오페닐 보론산 (2.188 g, 13.02 mmol), PdCl₂(dppf) (531 ㎎, 0.651 mmol)와 K₂CO₃ (1.797 g, 13.02 mmol)의 현탁액을 감압 하에 25분 동안 탈기하였다. 현탁액을 N₂ 하에 위치시키고 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 H₂O를 첨가하고, 그리고 현탁액을 여과하여 밝은 유색 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산), 100:0 내지 0:100)로, 1.10 g의 백색 분말을 획득하였다. 상기 백색 분말을 농축된 HCl 용액 (50 ㎖)으로 희석하고 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, 그리고 고체를 여과로 회수하였다. 고체를 H₂O로 세척하여 표제 화합물 (1.103 g, 71%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).

b) 1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)-4-(4-(메틸티오)페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(4-(메틸티오)페닐)피리딘-2(1H)-온 (134 ㎎, 0.615 mmol), tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (247 ㎎, 0.676 mmol), CuI (140 ㎎, 0.738 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (18 ㎎, 0.12 mmol)과 Cs₂CO₃ (220 ㎎, 0.676 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 N₂ 하에 위치시키고 135℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 179 ㎎의 황색 분말을 수득하였다. N₂ 하에, 1:1 CH₂Cl₂/MeOH (8 ㎖)에 녹인 상기 황색 분말의 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (300 ㎖)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 그리고 고체를 CH₂Cl₂및 99:1 CH₂Cl₂/MeOH로 세척하여 표제 화합물 (41 ㎎, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다: mp 306-310℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (br s, 2H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 402 [M+]⁺.

실시예 124

1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)-4-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 9-메틸-7-(4-(4-(메틸티오)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(4-(메틸티오)페닐)피리딘-2(1H)-온 (110 ㎎, 0.505 mmol), tert -부틸 7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (203 ㎎, 0.555 mmol), CuI (115 ㎎, 0.606 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (15 ㎎, 0.10 mmol)과 Cs₂CO₃ (181 ㎎, 0.555 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 N₂ 하에 위치시키고 135℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (97 ㎎, 38%)을 회백색 분말로서 수득하였다: ¹H(500 MHz, CDCl₃) δ 7.61-7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

b) 1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(4-(메틸티오)페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 9-메틸-7-(4-(4-(메틸티오)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (97 ㎎, 0.19 mmol) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 35 ㎎의 황색 분말을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 고체의 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.09 ㎖, 0.09 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. Et₂O를 상기 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 N₂ 하에 여과하였다. 고체를 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (37 ㎎, 17%)을 황색 분말로서 수득하였다: mp 300-304℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.32 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60-3.32 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 402 [M+]⁺.

실시예 125

4-( 벤질옥시 )-1-(3,3,9- 트리메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸부탄-2-아민

Beilstein 등록 번호 9387059

상기 화합물은 Hinderaker, et al., Protien Sci . 2003, 12, 1188-1194의 절차에 따라서 제조되었다.

b) tert-부틸 7-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메틸부탄-2-아민 (3.28 g, 20.4 mmol), 3-브로모페닐히드라진 염산염 (4.34 g, 19.4 mmol)과 ZnCl₂ (2.90 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 180℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 120℃로 냉각하고 MeOH를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 실리카 겔 상에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 4.20 g의 적색 무정형 고체를 획득하였다. 4:2:1 H₂O/MeOH/(농축된 HCl 용액) (70 ㎖)에 담긴 상기 적색 무정형 고체의 현탁액에 글리옥실산 (1.87 g, 20.4 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 H₂O에서 6 N NaOH로 pH 3.5로 조정하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 pH 5로 조정하고, 그리고 현탁액을 여과하였다. 고체를 H₂O에서 2 N HCl로 희석하고, 그리고 생성된 현탁액을 환류에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 그리고 고체를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 577 ㎎의 백색 고체를 획득하였다. 1:1 H₂O/i-PrOH (40 ㎖)에 담긴 상기 백색 고체와 K₂CO₃ (571 ㎎, 4.14 mmol)의 현탁액에 Boc₂O (2.71 g, 12.4 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 물로 희석하였다. 고체를 여과로 회수하고, 그리고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (200 ㎎, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.77 (br s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).

c) tert-부틸 7-브로모-3,3,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

N₂ 하에, DMF (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.528 mmol) 용액에 NaH (오일에서 60% 분산, 42 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.05 ㎖, 0.8 mmol)를 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O를 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 여과로 회수하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (145 ㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).

d) 4-(벤질옥시)-1-(3,3,9-트리메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (67 ㎎, 0.34 mmol), tert-부틸 7-브로모-3,3,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (145 ㎎, 0.369 mmol), CuI (76 ㎎, 0.40 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (10 ㎎, 0.07 mmol)과 Cs₂CO₃ (120 ㎎, 0.369 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고 135℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 28 ㎎의 백색 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 14 ㎎의 백색 분말을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 백색 고체의 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.01 ㎖, 0.02 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (5.2 ㎎, 3%)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 184-186℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.34 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M+]⁺.

실시예 126

4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리딘-2(1H)-온

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-브로모-2-메톡시피리딘 (341 ㎎, 1.82 mmol), 4-메틸옥시-2-메틸페닐 보론산 (452 ㎎, 2.72 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (133 ㎎, 0.182 mmol)와 K₂CO₃ (503 ㎎, 3.64 mmol)의 현탁액을 감압 하에 1시간 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 H₂O를 첨가하고, 그리고 현탁액을 여과하여 밝은 유색 고체를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/(1:1 EtOAc/헥산), 100:0 내지 0:100)로, 235 ㎎의 백색 분말을 획득하였다. 상기 백색 분말을 농축된 HCl 용액 (20 ㎖)으로 희석하고 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, 그리고 고체를 여과로 회수하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (62 ㎎, 16%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H(300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.54 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.15-6.09 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).

b) 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

DMSO (10 ㎖)에 담긴 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리딘-2(1H)-온 (62 ㎎, 0.29 mmol), tert-부틸 7-브로모-3,3,9-트리메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (126 ㎎, 0.344 mmol), CuI (66 ㎎, 0.34 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (8 ㎎, 0.06 mmol)과 Cs₂CO₃ (103 ㎎, 0.316 mmol)의 현탁액을 감압 하에 45분 동안 탈기하였다. 현탁액을 Ar 하에 위치시키고 135℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 냉각하고 9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (10 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 그리고 여과액을 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 52 ㎎의 황색 무정형 고체를 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 황색 무정형 고체의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃ 용액을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상을 분리하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 EtOAc/헥산)/(9:0.9:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 19 ㎎의 점성 오일을 획득하였다. N₂ 하에, CH₂Cl₂ (10 ㎖)에 녹인 상기 점성 오일의 용액에 Et₂O에서 1 N HCl (0.05 ㎖, 0.05 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (16 ㎎, 13%)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 308-310℃; ¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M+]⁺.

실시예 127

4-( 벤질옥시 )-1-(9- 메틸 -2-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-2,3,4,9,- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2,3,4,9,-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

EtOH (4 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9,-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (0.10 g, 0.27 mmol)과 디이소프로필에틸 아민 (0.14 ㎖)의 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 (50 ㎎, 0.29 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40 g ISCO 칼럼, CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 5 칼럼 부피(column volume)에서 100:0 유지, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 0:100으로 증가)에 의한 정제, 그 이후에 예비 TLC (Analtech, 20 × 20 cm, 1000 마이크론, uV 254, 80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 그 이후에 예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 21.2 ㎜, 10 마이크론, 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN) 및 SCX-2 칼럼을 통한 여과로, 표제 화합물 (10 ㎎, 7%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.5, 2.5, Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 10H), 1.91-1.90 (m, 4H); HPLC (방법 A) 95.1% (AUC), t _R = 13.8 min.

b) 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2,3,4,9,-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (3 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-2,3,4,9,-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (10 ㎎, 0.020 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (20 ㎕, 0.04 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응물을 N₂ 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물 (10 ㎎, 정량적)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.62-7.57 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 6H), 7.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.14 (m, 12H), 2.14 (m, 4H); ESI MS m/z 483 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 92.8% (AUC), t _R = 13.6 min.

실시예 128

4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸-7-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸-7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.19 g, 0.81 mmol), 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.30 g, 0.81 mmol), Cs₂CO₃ (0.29 g, 0.89 mmol)을 DMSO (3.3 ㎖)으로 희석하고, 그리고 현탁액 전체에 아르곤을 10분 동안 발포(bubbling)하였다. 8-히드록시퀴놀린 (59 ㎎, 0.41 mmol) 및 구리 요오드화물 (0.18 g, 0.97 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 진공 하에 15분 동안 위치시켰다. 상기 시스템을 아르곤으로 정화하고, 그리고 탈기/아르곤 정화 과정을 총 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하고 아르곤 하에 교반하였다. 현탁액을 냉각하였다. MeOH에 녹인 20% NH₄OH (40 ㎖) 용액을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 Celite를 통하여 여과하였다. 여과액을 염수 (2 × 50 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40g ISCO (1:1 헥산/EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 3 칼럼 부피에서 100:0, 이후 10 칼럼 부피에 걸쳐 50:50으로 증가, 그리고 10 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (0.23 g, 54%)을 올리브색-녹색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 5H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

b) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

아르곤 하에, CH₂Cl₂ (2 ㎖)에 녹인 tert-부틸-7-(4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.23 g, 0.44 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 NaHCO₃ 용액 간에 분할하였다. 유기 상을 제거하고, 그리고 수성 상을 CH₂Cl₂ (10 × 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 2 칼럼 부피에서 100:0, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 0:100, 그리고 10 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물의 유리 염기를 획득하였다. 실시예 129 (단계 b)에서처럼 Et₂O에서 2 N HCl을 이용하여 상기 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물 (0.13 g, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 294-300℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H); ESI MS m/z 420 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.7% (AUC), t_R = 15.5 min.

실시예 129

4-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (83 ㎎, 0.20 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (24 ㎕, 0.30 mmol)를 1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (1.4 ㎖)에 용해시키고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (84 ㎎, 0.40 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고 CH₂Cl₂ (3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO (1:1 헥산/EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 20 칼럼 부피에 걸쳐 95:5 내지 10:90, 그리고 10 칼럼 부피 보유)에 의한 정제로, 표제 화합물 (77 ㎎, 89%)을 황색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).

b) 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (2 ㎖)에 녹인 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (74 ㎎, 0.17 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.17 ㎖, 0.34 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응물을 N₂ 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 회수하고, Et₂O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (54 ㎎, 68%)을 황색 분말로서 수득하였다: mp 272-280℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.82 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); ESI MS m/z 434 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.5% (AUC), t _R = 15.3 min.

실시예 130

( S )-4-( 벤질옥시 )-1-(5- 메틸 -2- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) (S)- tert -부틸 2-((7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

DMSO (1.5 ㎖)에 녹인 (S)-tert-부틸-2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 1.7 mmol) 용액을 DMSO (2.8 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9,-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (0.33 g, 0.85 mmol)과 Cs₂CO₃ (1.10 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 CH₂Cl₂ (3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수 (2 × 25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40 g ISCO 칼럼, CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 5 칼럼 부피에서 100:0 유지, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 0:100:0으로 증가)에 의한 정제로, 투명한 필름을 획득하였다. 상기 필름을 EtOAc로 희석하고, 염수 (4 × 10 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (19 ㎎, 3%)을 투명한 필름으로서 수득하였다: ESI MS m/z 569 [M + H]⁺.

b) (S)-4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-피롤리딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

아르곤 하에, 2:1 CDCl₃/MeOH (1.5 ㎖)에 녹인 (S)-tert-부틸 2-((7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (19 ㎎, 0.033 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (4 g ISCO CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 20 칼럼 부피에서 95:5, 이후 40 칼럼 부피에 걸쳐 0:100, 그리고 100 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (10 ㎎, 65%)을 투명한 필름으로서 수득하였다: ESI MS m/z 469 [M + H]⁺

c) (S)-4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-피롤리딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (0.6 ㎖)에 녹인 (S)-4-(벤질옥시)-1-(5-메틸-2-피롤리딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온) (10 ㎎, 0.021 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.12 ㎖, 0.024 mmol)을 첨가하고, 그리고 용액을 N₂ 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (6.0 ㎎, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.70-4.49 (br m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H); ESI MS m/z 469 [M + H]⁺ HPLC (방법 A) 93.8% (AUC), t _R = 13.5 min.

실시예 131

4-(4- 메톡시페닐 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert -부틸 7-(4-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸-7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.19 g, 0.54 mmol), 4-(4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (90 ㎎, 0.45 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.16 g, 0.49 mmol)을 DMSO (2.0 ㎖)에 현탁시키고 진공 하에 15분 동안 탈기하였다. 이후, 상기 시스템을 Ar로 정화하고 8-히드록시퀴놀린 (19 ㎎, 0.13 mmol) 및 구리 요오드화물 (0.10 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 탈기/Ar 정화 과정을 2회 더 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 N₂ 하에 133℃에서 18시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고, 20% NH₄OH/MeOH (25 ㎖)로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 더욱 희석하였다. 용액을 실리카 겔을 통하여 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축액을 CH₂Cl₂로 희석하고 염수 (3 × 25 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO 칼럼, (1:1 헥산/ EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 10 칼럼 부피에서 100:0, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 50:50으로 증가, 그리고 5 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (75 ㎎, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-(4-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (1 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (74 ㎎, 0.15 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 NaHCO₃ 용액 간에 분할하였다. 유기 상을 제거하고, 그리고 수성 상을 CH₂Cl₂ (4 × 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 5 칼럼 부피에서 100:0, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 0:100, 그리고 5 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (46 ㎎, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H).

c) 4-(4-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (2.0 ㎖)에 녹인 4-(4-메톡시페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (45 ㎎, 0.12 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.12 ㎖, 0.24 mmol)을 첨가하고, 그리고 용액을 N₂ 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, H₂O로 부분적으로 희석하고, 동결 건조시켜 표제 화합물 (46 ㎎, 95%)을 황색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 386 [M + H]⁺.

실시예 132

4-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-1-(5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert -부틸 7-(4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

tert-부틸-7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.35 g, 0.96 mmol), 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.21 g, 0.96 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.35 g, 1.1 mmol)을 DMSO (5.6 ㎖)에 현탁시키고, 그리고 생성된 현탁액을 진공 하에 15분 동안 탈기하였다. 이후, 상기 시스템을 Ar로 정화하고 8-히드록시퀴놀린 (42 ㎎, 0.29 mmol) 및 구리 요오드화물 (0.22 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 배출/Ar 정화 과정을 2회 더 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 N₂ 하에 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각하고, 20% NH₄OH/MeOH (10 ㎖)로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂ (100 ㎖)로 더욱 희석하였다. 용액을 실리카 겔을 통하여 여과하고 농축하였다. 농축액을 CH₂Cl₂로 희석하고 염수 (4 × 20 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO 칼럼, (1:1 헥산/ EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 5 칼럼 부피에서 100:0, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 50:50으로 증가, 그 이후, 5 칼럼 부피 보유, 10 칼럼 부피에 걸쳐 0:100으로 증가와 5 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (0.25 g, 52%)을 황색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.93 (m, 3H), 2.82-2.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

N₂ 하에, CH₂Cl₂ (2.0 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.25 g, 0.50 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 염기성으로 만들고, 그리고 생성된 용액을 CH₂Cl₂ (3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g ISCO CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 5 칼럼 부피에서 100:0, 이후 20 칼럼 부피에 걸쳐 0:100, 그리고 40 칼럼 부피 보유)로, 표제 화합물 (0.16 g, 80%)을 회백색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).

c) 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (1.5 ㎖)에 녹인 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (0.16 g, 0.40 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (0.40 ㎖, 0.80 mmol)을 첨가하고, 그리고 용액을 N₂ 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 회수하고, Et₂O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.15 g, 85% )을 회백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.8 % (AUC), t _R = 14.5 min.

실시예 133

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-9-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

N₂ 하에, 실온에서 DMF (20 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (2.04 g, 5.81 mmol) 용액에 수소화나트륨 (무기 오일에서 60%, 0.347 g, 8.71 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 콜드 핑거(cold finger)로 별개의 플라스크로 응축된 디플루오로요오드메탄 (~1.5 ㎖)을 시린지(syringe)로 첨가하였다. 반응물을 고무 마개(rubber septum)로 밀봉하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 진정시켰다. EtOAc를 첨가하고, 그리고 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 40 ㎖)로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 염수 (2 × 20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40+M Biotage 칼럼, 헥산/(4:1 헥산 /EtOAc), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (0.93 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s, 1H), 7.17 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).

b) tert-부틸 7-(4-벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸 7-브로모-9-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.936 g, 2.33 mmol), 4-벤질옥시피리돈 (0.469 g, 2.33 mmol), Cs₂CO₃ (0.834 g, 2.57 mmol) 및 H₂O (1 방울)를 DMSO (10.4 ㎖)으로 희석하고 현탁액 전체에 10분 동안 아르곤을 발포하였다. 8-히드록시퀴놀린 (0.101 g, 0.699 mmol) 및 구리 요오드화물 (133 ㎎, 0.699 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 진공 하에 15분 동안 위치시켰다. 상기 시스템을 아르곤으로 정화하였다. 탈기/아르곤 정화 과정을 총 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 130℃로 가열하고 아르곤 하에 교반하였다. 현탁액을 냉각하였다. MeOH에 녹인 20% NH₄OH (40 ㎖) 용액을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 Celite를 통하여 여과하였다. 여과액을 염수 (3 × 25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40+M Biotage 칼럼, (헥산에서 20% EtOAc)/(헥산에서 50% EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 1.2 ℓ에 걸쳐 100:0:0 내지 0:100:0, 이후 1.2 ℓ에 걸쳐 0:100:0 내지 0:0:100)로, 표제 화합물 (0.41 g, 33%)을 황색 거품으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.10 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

c) (4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

1:1 MeOH/CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-(4-벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.39 g, 0.75 mmol) 용액에 Et₂O에서 2 N HCl (15.0 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 N₂ 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et₂O로 희석하고, 그리고 생성된 고체를 여과로 회수하여 표제 화합물 (0.31 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 220-230℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.60 (br s, 2H), 8.11 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.99 (m, 2H); ESI MS m/z 422 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 96.5% (AUC), t_R = 14.4 min.

실시예 134

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) (4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (83 ㎎, 20 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (22 ㎕, 0.30 mmol)를 1:1 CH₂Cl₂/MeOH (1.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (83 ㎎, 0.39 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 농축하고, 그리고 잔류물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 희석하였다. 수성 용액을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 g Biotage SNAP 칼럼, CH₂Cl₂ /(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (57 ㎎, 67%)을 투명한 오일로서 수득하였다. ESI MS m/z 436 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 98.9% (AUC), t_R = 14.3 min.

b) (4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (1.0 ㎖)에 녹인 (4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (58 ㎎, 0.13 mmol) 용액을 디에틸 에테르에서 무수성 1.0 M HCl (0.13 ㎖, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 고체를 회수하고 건조시켜 표제 화합물 (53 ㎎, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 250-256℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.89 (br s, 1H), 8.15 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 5H); ESI MS m/z 436 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 98.9% (AUC), t_R = 14.4 min.

실시예 135

4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4 -b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피리딘

4-브로모-2-메톡시피리딘 (1.39 g, 7.42 mmol), 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (2.40 g, 14.1 mmol), K₂CO₃ (2.05 g, 14.8 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)클로라이드 (Pd(PPh₃)₂Cl₂) (52 ㎎, 0.74 mmol)를 진공 하에 DMSO (8.5 ㎖)에서 20분 동안 교반하였다. 플라스크를 아르곤으로 정화하고, 그리고 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염수로 희석하고, 그리고 수성 용액을 CH₂Cl₂ (3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 (3 × 20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40+M Biotage 칼럼, CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 100:0 내지 80:20)로, 표제 화합물 (0.98 g, 57%)을 황색 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).

b) 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온

4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피리딘 (1.34 g, 5.72 mmol)을 농축된 염화수소산 (25.5 ㎖)에서 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 고체 NaOH로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.09 g, 87%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.52-7.38 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 2H), 6.42-6.33 (m, 2H), 3.80 (s, 3H); ESI MS m/z 220 [M + H]⁺.

c) tert-부틸-7(4(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-2(1H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-벤질옥시피리돈을 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (359 ㎎, 1.64 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 133 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (288 ㎎, 41%)을 황색 거품으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 5H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

d) 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

아르곤 하에, CH₂Cl₂ (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸-7(4(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-2(1H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.28 g, 0.56 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 NaHCO₃ 용액 간에 분할하였다. 유기 상을 제거하고, 그리고 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 50.0 ㎜, 10 마이크론, 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)로, 표제 화합물 (87 ㎎, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.66 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺.

e) 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

CH₂Cl₂ (2.6 ㎖)에 녹인 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (80 ㎎, 0.20 mmol) 용액을 디에틸 에테르에서 무수성 1.0 M HCl (0.22 ㎖, 0.22 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 고체를 여과로 회수하고 건조시켜 표제 화합물 (68 ㎎, 77%) 황색 고체로서 수득하였다: mp 290-292℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99% (AUC), t_R = 14.6 min.

실시예 136

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4 -b ]인돌-7-일)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (57 ㎎, 0.14 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 a)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (35 ㎎, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (m, 5H), 2.74-2.70 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).

b) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(2-플루오로-4-에톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온 (35 ㎎, 0.84 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (33 ㎎, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 290-294℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.07-3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 97.0% (AUC), t_R = 14.0 min.

실시예 137

4-( 이미다조[1,2 -a ]피리딘 -2- 일메톡시 )-1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4 -b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드

이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올 (3.01 g, 20.3 mmol)을 5:1 디옥산/DMF (30 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, 그리고 생성된 슬러리를 디옥산 (29 ㎖)에 담긴 NaH (무기 오일에서 60%, 0.812 g, 16.9 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열하였다. 4-클로로피리딘-N-옥시드 (1.5 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌 및 MeOH에서 20% NH₄OH 용액으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂ (200 ㎖) 및 CH₂Cl₂에서 20% 4:1 MeOH/NH₄OH (500 ㎖)를 이용한 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액을 회수하고 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (120 g ISCO 칼럼, CH₂Cl₂/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 60분에 걸쳐 100:0 내지 0:100)로, 표제 화합물 (1.5 g, 30%)을 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.42 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H) 7.37-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.37 (s, 2H).

b) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온

4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘 1-옥시드 (1.50 g, 6.25 mmol)를 아세트산 무수물 (18 ㎖)에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 1:1 MeOH/ H₂O (50 ㎖)에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 용액을 농축하였다. 이후, 상기 물질을 iPrOH (20 ㎖)에 부분적으로 용해시켰다. Et₂O (70 ㎖)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 Et₂O로 세척하여 표제 화합물 (951 ㎎, 63%)을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.08 (br s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H).

c) tert-부틸-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

tert-부틸-7-브로모-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (0.328 g, 0.898 mmol), 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (0.240 g, 0.998 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.358 g, 1.09 mmol)을 DMSO (4.0 ㎖)에 현탁시키고, 그리고 아르곤을 10분 동안 상기 시스템 전체에 발포하였다. 8-히드록시퀴놀린 (43.4 ㎎, 0.299 mmol) 및 구리 요오드화물 (228 ㎎, 1.20 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 진공 하에 15분 동안 위치시켰다. 상기 시스템을 아르곤으로 정화하였다. 배출/아르곤 정화 과정을 총 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 MeOH에서 20% NH₄OH (40 ㎖) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액을 회수하고 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수 (3 × 25 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (80 g ISCO 칼럼, (1:1 헥산/ EtOAc)/(80:18:2 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 10 칼럼 부피에 걸쳐 80:20 내지 0:100:0, 이후 8 칼럼 부피 보유)에 의한 정제로, 표제 화합물 (0.190 g, 40%)을 황색 거품으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.52 (s, 9H); ESI MS m/z 526 [M + H]⁺ _.

d) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

tert-부틸-7(4(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-2(1H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트를 tert-부틸-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (190 ㎎, 362 mmol)로 대체한 점을 제외하고 실시예 135 (단계 d)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (0.105 g, 68%)을 황색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺.

e) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온-염산염

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (102 ㎎, 0.240 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (95 ㎎, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (d, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 98.5% (AUC), t_R = 9.2 min.

실시예 138

1-(2,9-디메틸-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4 -b ]인돌 -7-일)-4-( 이미다조[1,2 -a ]피리딘 -2-일 메톡 시)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (57 ㎎, 0.14 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 a)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (25 ㎎, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 7H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H).

b) 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 염산염

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 1-(2,9-디메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (25 ㎎, 0.056 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (27 ㎎, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.91 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.15-6.11 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 3H); ESI MS m/z 440 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 97.1% (AUC), t_R = 9.8 min.

실시예 139

a) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘 1-옥시드

이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올을 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메탄올 (2.91 g, 19.6 mmol)로 대체한 점을 제외하고 실시예 137 (단계 a)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (1.69 g, 42%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.18 (s, 2H).

b) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-2(1H)-온

4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘 1-옥시드 (1.69 g, 7.04 mmol)를 아세트산 무수물 (20 ㎖)에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 1:1 MeOH/H₂O (50 ㎖)의 혼합물에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 농축하였다. 잔류물을 iPrOH (75 ㎖)에 부분적으로 용해시켰다. Et₂O (200 ㎖)를 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과로 회수하고, Et₂O로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 iPrOH 및 Et₂O에 다시 한 번 적용시키고, 그리고 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (0.47 g, 28%)을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).

c) tert-부틸-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

4-벤질옥시피리돈을 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)피리딘-2(1H)-온 (218 ㎎, 0.901 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 133 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (112 ㎎, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 2H), 4.70-4.57 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

d) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸-7(4(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피리딘-2(1H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트를 tert-부틸-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (112 ㎎, 0.213 mmol)로 대체한 점을 제외하고 실시예 135 (단계 d)의 절차에 따라서, 가공되지 않은 표제 화합물을 획득하였다. 예비 HPLC (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 × 21.2 ㎜, 10 마이크론, 0.05% TFA를 포함하는 H₂O 및 0.05% TFA를 포함하는 CH₃CN)로, 표제 화합물 (12 ㎎, 13%)을 회백색 필름으로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.26 (m, 용매와 중복되는 1H), 7.22 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H).

e) 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

(4-벤질옥시)-1-(9-(디플루오로메틸)-2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (12 ㎎, 0.028 mmol)으로 대체한 점을 제외하고 실시예 134 (단계 b)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (14 ㎎, 100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (br s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ESI MS m/z 426 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99% (AUC), t_R = 9.7 min.

실시예 140

4-(벤질옥시)-1-(8-플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) (3-브로모-4-플루오로페닐)히드라진 염산염

아질산나트륨 (4.2 g , 60 mmol) 용액을 3-브로모-4-플루오로아니릴 (11.2 g, 58.9 mmol) 및 농축된 HCl (30 ㎖, 0.36 M)의 혼합물에 0℃에서 30분 동안 방울방울 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 45분 동안 교반하고, 농축된 HCl (30 ㎖)에 녹인 SnCl₂ㆍ2H₂O (27 g, 120 mmol) 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (6.2 g, 42 %)을 황색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.24 (s, 3H), 8.42 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H).

b) 7-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

에탄올 (40 ㎖)에 담긴 (3-브로모-4-플루오로페닐)히드라진 염산염 (3.0 g, 12 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.48 g, 12.5 mmol)와 농축된 HCl (6.0 ㎖, 72 mmol)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.3 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 ㎖, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 4.56 (br s 2H), 3.81 (br m 2H), 2.81 (br m 2H), 1.57 (s, 9H); ESI MS m/z 369 [M + H]⁺.

c) tert-부틸 7-브로모-8-플루오로-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

20 ㎖의 DMF에 녹인 tert-부틸 7-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (0.9 g, 2.44 mmol) 용액에 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 중량 분산, 150 ㎎, 3.66 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 요오드메탄 (0.25 ㎖, 3.66 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 최초 부피의 ~ 1/3으로 농축하고 물 (20 ㎖)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고, 물과 디에틸 에테르로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.75 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.81 (br m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.78 (br m, 2H), 1.52 (s, 9H); ESI MS m/z 383 [M + H]⁺.

d) 4-(벤질옥시)-1-(8-플루오로-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온

tert-부틸 7-브로모-8-플루오로-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (720 ㎎, 1.88 mmol), 4-벤질옥시피리돈 (380 ㎎, 1.9 mmol) 및 Cs₂CO₃ (680 ㎎, 2.1 mmol)을 DMSO (8.0 ㎖)에 현탁시키고, 그리고 생성된 현탁액을 15분 동안 탈기하였다. 상기 시스템을 Ar로 정화하였다. 이후, 8-히드록시퀴놀린 (87 ㎎, 0.60 mmol) 및 구리 요오드화물 (114 ㎎, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 탈기/Ar 정화 과정을 2회 더 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 아르곤 하에 133℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올 (25 ㎖)에 녹인 농축된 수산화암모늄의 15% 용액으로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (75 ㎖)으로 더욱 희석하였다. 용액을 실리카 겔을 통하여 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고 H₂O (25 ㎖) 및 염수 (3 × 50 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 헥산/EtOAc)/(10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축하고 수산화암모늄), 1:0 내지 0:1)로 정제하여 가공되지 않은 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-8-플루오로-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (280 ㎎)를 황색 오일로서 획득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해시키고 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 진공 하에 하룻밤동안 건조시켜 표제 화합물 (200 ㎎)을 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다: ESI MS m/z 404 [M + H]⁺.

e) 4-(벤질옥시)-1-(8-플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

디클로로메탄/아세트산 (1% 아세트산, 10 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(8-플루오로-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 포름알데히드 (37% 수성 용액, 22 ㎕, 0.74 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (316 ㎎, 1.49 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기 층을 H₂O와 5% 수성 LiCl로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, CH₂Cl₂/(10:1:0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), 0:1 내지 1:1)에 의한 정제로, 4-(벤질옥시)-1-(8-플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (78 ㎎, 38%)을 황색 고체로서 획득하였다. 메탄올에서 1.25M HCl을 이용하여 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물 (75 ㎎, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.53-7.33 (m, 7H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t_R = 14.5 min.

실시예 141

4-(벤질옥시)-1-(6-플루오로-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -피리도[3,4- b ]인돌-7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

a) 2-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민

4,4-디에톡시부탄-1-아민 (4.72 g, 29.3 mmol)을 (3-브로모-4-플루오로페닐)히드라진 염산염 (6.4 g, 27 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 열린 원형 바닥 플라스크에서, 180℃에서 예열된 오일 중탕 내로 위치시켰다. 혼합물을 180℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이후 120℃로 냉각하였다. 메탄올 (300 ㎖)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 이후 상기 실리카 겔을 메탄올 (5 × 300 ㎖)로 세척하였다. 모아진 메탄올 분취물을 진공 하에 농축하여 가공되지 않은 표제 화합물 (8.1 g)을 황색 고체로서 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다: ESI MS m/z 257 [M + H]⁺.

b) tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

2 N HCl (150 ㎖)에 녹인 2-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민 (8.1 g 31 mmol) 용액에 글리옥실산 (8.6 g, 95 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 용액의 pH를 6 N NaOH 용액으로 pH 3.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 6 N NaOH 용액으로 pH 5.5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 진공 하에 건조시켜 황색 고체를 획득하였다. 상기 황색 고체를 2 N HCl (100 ㎖)에 현탁시키고, 그리고 생성된 혼합물을 환류에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2 N 수산화나트륨 용액의 첨가로 pH 10으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 진공 하에 건조시켜 7-브로모-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌과 6-브로모-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (2.0 g, 23%)의 가공되지 않은 혼합물을 황색 고체로서 획득하였다. 상기 혼합물 (1.9 g, 7.1 mmol)을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 현탁시키고 디-tert-부틸 카보네이트 (1.85 g, 8.7 mmol)와 DMAP (100 ㎎, 0.82 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 0:1 내지 1:1)로 2회 정제하여 표제 화합물 (300 ㎎, 12%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.75 (br m, 2H), 2.73 (br m, 2H), 1.56 (s, 9H); ESI MS m/z 369 [M + H]⁺.

c) tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트

N₂ 하에 실온에서, DMF (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (150 ㎎, 0.40 mmol) 용액에 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 중량 분산, 25 ㎎, 0.60 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 (230 ㎎, 0.16 ㎖, 0.60 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 최초 부피의 대략 1/3로 농축하고 물 (20 ㎖)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (140 ㎎, 91%)을 황색 분말로서 수득하였다: ESI MS m/z 383 [M + H]⁺.

d) 4-(벤질옥시)-1-(6-플루오로-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염

tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-9-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-카르복실레이트 (160 ㎎, 0.40 mmol), 4-벤질옥시피리돈 (80 ㎎, 0.33 mmol) 및 Cs₂CO₃ (390 ㎎, 0.38 mmol)을 DMSO (8.0 ㎖)에 현탁시키고 진공 하에 15분 동안 탈기하였다. 상기 시스템을 Ar로 정화하고 8-히드록시퀴놀린 (30 ㎎, 0.18 mmol) 및 구리 요오드화물 (80 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 탈기/Ar 정화 과정을 2회 반복하고, 그리고 반응 혼합물을 아르곤 하에 133℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올 (25 ㎖)에 녹인 농축된 수산화암모늄의 15% 용액으로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂ (75 ㎖)로 더욱 희석하고, 실리카 겔을 통하여 여과하고, 농축하였다. 농축액을 CH₂Cl₂로 희석하고 H₂O (25 ㎖)와 염수 (3 × 50 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, (1:1 헥산/EtOAc)/(10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄), 1:0 내지 0:1)로 정제하여 원하는 산물을 포함하는 75 ㎎의 가공되지 않은 물질을 획득하였다. 상기 가공되지 않은 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (1:1, 5 ㎖)에 용해시키고, TFA (2 ㎖)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 이온-교환 크로마토그래피 (ion-exchange chromatography) (SCX-2 칼럼, 5 g)으로 중화시켰다. 예비 TLC (실리카 겔, 10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로, 표제 화합물 (12 ㎎, 10%)의 유리 염기를 백색 거품으로서 획득하였다: ESI MS m/z 404 [M + H]⁺. 상기 유리 염기를 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고 HCl (메탄올에서 1.25 M, 0.1 ㎖, 0.13 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 생성된 잔류물을 물 (5 ㎖)로부터 동결 건조시켜 표제 화합물 (14 ㎎, 8%)을 백색 분말로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.56 (br s, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 6H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (br m, 2H), 2.94 (m, 2H); ESI MS m/z 404 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t_R = 14.8 min

실시예 142

4-( 벤질옥시 )-1-(2-에틸-9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

디클로로메탄/아세트산 (1% 아세트산, 10 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (120 ㎎, 0.28 mmol) 용액에 아세트알데히드 (0.50 ㎖, 13 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (1.0 g, 4.7 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔 실리카 겔, (1:1 헥산/EtOAc)/(10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄), 1:0 내지 0:1)로 정제하여 4-(벤질옥시)-1-(2-에틸-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 (120 ㎎, 72%)을 백색 고체로서 획득하였다. 메탄올에서 1.25 M HCl을 이용하여 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물 (120 ㎎, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.34 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.18 (4H, 용매 피크로 중복), 3.26 (br m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.33 (br m, 3H); ESI MS m/z 414 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t _R = 14.6 min.

실시예 143

4-( 벤질옥시 )-1-(2-이소프로필-9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

아세토니트릴 (25 ㎖)에 담긴 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 염산염 (138 ㎎, 0.327 mmol)과 Cs₂CO₃ (1.2 g, 3.7 mmol)의 혼합물에 2-브로모프로판 (1.5 ㎖, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각하고, 그리고 침전물을 여과하였다. 모액(mother liquor)을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC (실리카 겔, 10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄)로 정제하여 4-(벤질옥시)-1-(2-이소프로필-9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온을 획득하였다. 메탄올에서 1.25 M HCl을 이용하여 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킴으로써, 표제 화합물 (26 ㎎, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.18-2.98 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 6H); ESI MS m/z 428 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t _R = 15.1 min.

실시예 144

이소프로필 7-(4-( 벤질옥시 )-2- 옥소피리딘 -1(2 H )-일)-9- 메틸 -3,4- 디히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -2(9 H )- 카르복실레이트의 제조

실시예 143의 절차에 따라서, 표제 화합물 (12 ㎎, 8%)은 아세토니트릴/물로부터 동결건조후, 2차 산물로서 회백색 분말로서 수득되었다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 6H); ESI MS m/z 472 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t _R = 19.9 min.

실시예 145

4-( 벤질옥시 )-3- 브로모 -1-(9- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 염산염의 제조

DMSO (5 ㎖)에 녹인 4-(벤질옥시)-1-(9-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 용액에 2-브로모프로판 (0.25 ㎖, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 희석하고 디클로로메탄 (3 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 예비 TLC (실리카 겔, 10:1:0.1 디클로로메탄/메탄올/농축된 수산화암모늄)에 의한 정제로, 표제 화합물의 유리 염기를 획득하였다. 메탄올에서 2.5 M HCl을 이용하여 상기 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킴으로써, 아세토니트릴/물로부터 동결건조후, 표제 화합물 (15 ㎎, 14%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H); ESI MS m/z 465 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.7% (AUC), t _R = 15.3 min.

실시예 146

4-( 벤질옥시 )-1-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) 디-tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2,5-디카르복실레이트

염화메틸렌 (30 ㎖)에 녹인 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (1.00 g, 2.85 mmol), Boc₂O (683 ㎎, 3.13 mol)와 트리에틸아민 (0.73 ㎖, 5.7 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP (50 ㎎, 0.41 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응을 18시간 동안 진전시켰다. 혼합물을 0.5 N HCl로 세척하고, 그리고 유기 상을 제거하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 표제 산물 (1.25 g, 98%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).

b) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

실시예 1 (단계 c)의 절차에 따라서, 디-tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2,5-디카르복실레이트 (1.24 g, 2.72 mmol) 및 4-벤질옥시피리돈 (547 ㎎, 2.72 mmol)로부터 제조됨. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (155 ㎎, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.40 (br s, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12-6.09 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.70 (br m, 2H), 2.54 (br m, 2H), 1.50 (s, 9H).

c) 4-(벤질옥시)-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

실시예 1 (단계 d)의 절차에 따라서, tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (150 ㎎, 0.32 mmol)로부터 제조됨. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 4 g ISCO 칼럼; 30분에 걸쳐 100% 염화메틸렌 내지 85% 염화메틸렌 구배)에 의한 정제로, 유리-염기를 황색 고체로서 획득하였다. 이를 비스-HCl 염 (CH₂Cl₂에서 2 N HCl/Et₂O)으로 전환시켜, 표제 화합물 (36 ㎎, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 240℃ dec.; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 372 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) 95.0% (AUC), t _R = 12.2 min.

실시예 147

4-( 벤질옥시 )-1-(5-에틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -7-일)피리딘-2(1 H )-온 이염산염의 제조

a) tert-부틸 7-브로모-5-에틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

실시예 1 (단계 b)의 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.43 mmol)로부터 제조됨. 이로부터 표제 화합물 (520 ㎎, 96%)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (br m, 2H), 2.71 (br m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

b) tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-에틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트

실시예 1 (단계 c)의 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-5-에틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.32 mmol) 및 4-벤질옥시피리돈 (265 ㎎, 1.32 mmol)으로부터 제조됨. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 100:0에서 80:20, 50:50, 25:75, 이후 0:100)에 의한 정제로, 표제 화합물 (317 ㎎, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10-6.03 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.66 (br s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (br m, 2H), 2.84 (br m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

c) 4-(벤질옥시)-1-(5-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-2(1H)-온 이염산염

실시예 1 (단계 d)의 절차에 따라서, 표제 화합물 (207 ㎎, 74%)을 tert-부틸 7-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-5-에틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트 (315 ㎎, 0.631 mmol)로부터 황색 고체로서 수득하였다: mp 176-181℃; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 400 [M + H]⁺; HPLC (방법 A) >99% (AUC), t _R = 13.2 min.

본 발명의 다른 구체예에 따라서, 아래의 화합물이 제시되는데, 이들 화합물은 앞서 도시되고 기술된 방법에 의해 유사하게 합성될 수 있다:

인간 멜라닌-농축 호르몬( MCH ₁ ) 수용체에 대한 결합 분석 I

인간 MCH₁ 수용체에 대한 화합물의 친화성 평가는 MacDonald et al, "Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptor complex: identification of critical residues involved in binding and activation", MoI Pharmacol, 58.:217 (2000)에서 기술되는 바와 같이, 방사선리간드 결합 분석에서 측정되는 형질감염 (transfection)된 중국 햄스터 난소 (CHO: Chinese Hamster Ovary) 세포에서 실시되었다. 세포 막 균질액 (5 ㎍ 단백질)을 25 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂ 및 0.5% 소혈청 알부민 (BSA)을 포함하는 완충액에서 시험 화합물의 부재 또는 존재에서 0.1 nM[¹²⁵I][^Phe13, ^Tyr19]-MCH와 함께 22℃에서 60분 동안 항온 처리하였다. 비특이적인 결합은 0.1 μM MCH의 존재에서 측정되었다. 항온 처리후, 이들 샘플을 유리 섬유 필터 (GF/B, Packard)를 통하여 진공 하에 신속하게 여과하고, 96-샘플 세포 수집기 (Unifilter, Packard)를 이용하여 25 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 500 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂ 및 0.1% BSA를 포함하는 차가운 완충액으로 수회 세정하였다. 필터를 건조시키고, 이후 신틸레이션 칵테일 (Microscint 0, Packard)을 이용하여 신틸레이션 계수기 (scintillation counter)(Topcount, Packard)에서 방사성에 대하여 계산하였다.

이의 결과는 대조 방사선리간드 특이적 결합의 저해 비율로서 표시된다. IC₅₀ 수치 (대조 특이적 결합의 반극대 저해를 유도하는 농도) 및 힐 계수 (Hill coefficient)(n _H )는 Hill 방정식 곡선 맞춤을 이용한, 경쟁 곡선의 비-선형 회귀 분석으로 측정되었다. 상기 저해 상수(K_i)는 Cheng Prusoff 방정식으로부터 계산되었다: (K_i = IC₅₀/(1+(L/K_D)), 여기서 L = 분석에서 방사선리간드의 농도, KD = 수용체에 대한 방사선리간드의 친화성).

인간 멜라닌-농축 호르몬( MCH ₁ ) 수용체에 대한 결합 분석 Ⅱ

인간 MCH₁ 수용체에 대한 화합물의 친화성 평가는 Euroscreen (Batch 1138)으로부터 획득된, 인간 MCH₁ 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포로부터 제조되는 막 및 4-(3,4,5-트리트리티움벤질옥시)-1-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸-5-일)피리딘-2(1H)-온을 이용하여 실시되었다. 세포막 균질액 (8.92 ㎍ 단백질)을 50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4에서 시험 화합물의 부재 또는 존재에서 1.4 nM의 [³H]-표지된 화합물과 함께 25℃에서 60분 동안 항온 처리하였다. 비특이적 결합은 50 μM 1-(5-(4-시아노페닐)비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)우레아의 존재에서 측정되었다. 항온 처리후, 이들 샘플을 Skatron 11731 필터를 통하여 진공 하에 신속하게 여과하고, 0.5% 폴리에틸렌이민에서 미리 적시고, Skatron 세포 수집기를 이용하여 차가운 50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4 (세정 설정 9,9,0)로 세정하였다. 필터를 신틸레이션 칵테일 (Ultima Gold MV, Perkin Elmer)을 이용하여 액체 신틸레이션 계수기 (Tri-Carb 2100TR, Packard)에서 방사능에 대하여 계산하였다.

상기 기술된 방법에 의해, 표 1에 열거된 화합물은 합성되고 생물학적 활성에 대해서 시험되었다. 표 1에서의 모든 화합물은 MCH₁ 결합 분석 I 또는 Ⅱ에서 3.5 μM 이하의 K_i을 나타내었다.

실시예 번호	구조	질량 분석	¹ H NMR 데이터
1		386	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.617.57 (2 × d, 2H), 7.477.46 (m, 3H), 7.437.40 (m, 2H), 7.377.34 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
2		400	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.477.46 (m, 3H) 7.437.34 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.643.58 (m, 1H), 3.293.26 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 3.13 (s, 3H)
3		430	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.517.50 (m, 3H) 7.467.43 (m, 2H), 7.417.38 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (d, 1H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 4.520 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.064.02 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.703.68 (m, 1H), 3.553.51 (m, 2H), 3.333.31 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨)
4		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.467.44 (m, 2H), 7.417.35 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (m, 1H, 용매에 의해 위장됨), 4.82 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.893.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.203.18 (m, 2H), 3.053.03 (m, 1H), 2.992.97 (m, 1H), 2.122.10 (m, 2H), 2.082.05 (m, 2H)
5		468	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.407.24 (m, 7H), 6.87 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 3.153.14 (m, 2H, 용매에 의해 부분적으로 위장됨), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
6		482	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.527.51 (m, 3H), 7.487.45 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (m, 6H, 용매에 의해 위장됨), 3.793.74 (m, 5H), 3.033.02 (m, 2H)
7		454	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
8		420	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (br s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 5H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.523.48 (m, 2H), 3.123.08 (m, 2H)
9		384	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.337.26 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.596.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.043.01 (m, 2H), 2.982.95 (m, 2H)
10		424	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
11		390	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.807.78 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.587.57 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H)
12		424	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H)
13		386	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.487.40 (m, 5H), 7.387.36 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
14		400	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.26 (s, 1H), 7.567.36 (m, 8H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz,1H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.97 (s, 3H)
15		527	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.787.75 (m, 1H), 7.577.54 (m, 1H), 7.497.37 (m, 6H), 7.047.01 (m, 1H), 6.556.52 (m, 1H), 6.336.31 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.804.73 (m, 2H), 4.494.48 (m, 2H), 3.943.93 (m, 2H), 3.823.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.583.57 (m, 2H), 3.203.14 (m, 2H), 2.982.94 (m, 2H), 2.151.99 (m, 4H)
16		471	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.757.71 (m, 1H), 7.597.55 (m, 1H), 7.497.37 (m, 6H), 7.057.01 (m, 1H), 6.496.45 (m, 1H), 6.286.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.444.41 (m, 2H), 4.114.07 (m, 1H), 3.853.82 (m, 1H), 3.70 (2 × s, 3H), 3.062.92 (m, 2H), 2.972.94 (2 × s, 6H)
17		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.497.35 (m, 6H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.003.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.683.65 (m, 1H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.493.45 (m, 2H), 3.353.33 (m, 2H), 2.051.92 (m, 4H)
18		511	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.797.76 (m, 1H), 7.617.55 (m, 1H), 7.497.36 (m, 6H), 7.057.02 (m, 1H), 6.556.52 (m, 1H), 6.336.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.703.69 (m, 5H), 3.543.50 (m, 2H), 3.182.89 (m, 8H), 2.182.04 (m, 4H)
19		483	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.757.72 (m, 1H), 7.637.55 (m, 1H), 7.497.36 (m, 6H), 7.057.02 (m, 1H), 6.516.46 (m, 1H), 6.296.27 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.794.76 (m, 2H), 4.143.97 (m, 2H), 3.873.82 (m, 1H), 3.713.69 (m, 4H), 3.603.50 (m, 1H), 3.453.36 (m, 3H), 3.043.03 (m, 1H), 2.942.92 (m, 1H), 2.522.36 (m, 1H), 2.182.00 (m, 1H)
20		483	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.827.79 (m, 1H), 7.667.56 (m, 1H), 7.497.36 (m, 6H), 7.077.03 (m, 1H), 6.596.56 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.824.81 (m, 2H), 4.144.05 (m, 1H), 3.973.95 (m, 1H), 3.713.69 (2 × s, 3H), 3.583.34 (m, 3H), 3.072.94 (m, 2H), 2.702.57 (m, 1H), 2.171.85 (m, 3H)
21		483	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.827.79 (m, 1H), 7.667.56 (m, 1H), 7.497.36 (m, 6H), 7.077.03 (m, 1H), 6.596.56 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.824.81(m, 2H), 4.144.05 (m, 1H), 3.973.95 (m, 1H), 3.713.69 (2 × s, 3H), 3.583.34 (m, 3H), 3.072.94 (m, 2H), 2.702.57 (m, 1H), 2.171.85 (m, 3H)
22		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.617.33 (m, 8H), 7.026.98 (m, 1H), 6.296.27 (m, 1H), 6.126.11 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.794.76 (m, 2H), 4.093.97 (m, 2H), 3.813.79 (m, 1H), 3.693.67 (m, 4H), 3.493.42 (m, 1H), 3.223.16 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.922.91 (m, 1H), 2.812.78 (2 × s, 3H), 2.522.36 (m, 1H), 2.182.00 (m, 1H)
23		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.617.33 (m, 8H), 7.036.99 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.804.70 (m, 2H), 4.124.09 (m, 1H), 3.923.90 (m, 1H), 3.783.72 (m, 1H), 3.693.68 (2s, 3H), 3.493.42 (m, 1H), 3.283.20 (m, 1H), 3.073.00 (m, 2H), 2.962.94 (2s, 3H), 2.792.65 (m, 1H), 2.212.09 (m, 1H), 2.091.86 (m, 2H)
24		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.617.33 (m, 8H), 7.036.99 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.804.70 (m, 2H), 4.124.09 (m, 1H), 3.923.90 (m, 1H), 3.783.72 (m, 1H), 3.693.68 (2s, 3H), 3.493.42 (m, 1H), 3.283.20 (m, 1H), 3.073.00 (m, 2H), 2.962.94 (2 × s, 3H), 2.792.65 (m, 1H), 2.212.09 (m, 1H), 2.091.86 (m, 2H)
25		388	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.827.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.297.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.933.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.663.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)
26		438	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.933.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.663.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)
27		404	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.777.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.567.54 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.933.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.663.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)
28		422	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.667.57 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.427.39 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.736.71 (m, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.933.90 (m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.643.61 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)
29		418	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.637.56 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.943.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.663.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)
30		400	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.677.63 (m, 2H), 7.507.40 (m, 3H), 7.437.35 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.814.80 (m, 1H), 4.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.883.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.553.49 (m, 1H), 3.213.16 (m, 5H)
31		398	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.677.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.307.24 (m, 4H), 7.207.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.893.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.553.50 (m, 1H), 3.213.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.022.99 (m, 2H), 2.962.93 (m, 2H)
32		468	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.787.73 (m, 3H), 7.697.64 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.187.08 (m, 1H), 6.556.52 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.824.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.893.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.553.50 (m, 1H), 3.223.16 (m, 5H)
33		434	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.507.46 (m, 3H), 7.447.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.864.84 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.883.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.553.50 (m, 1H), 3.213.16 (m, 5H)
34		401	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.90 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (중복 ddd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (중복 dd, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.883.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.553.50 (m, 1H), 3.213.16 (m, 5H)
35		421	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 7.647.62 (m, 3H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
36		435	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.854.80 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.893.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.533.47 (m, 1H), 3.223.19 (m, 2H), 3.16 (s, 3H)
37		404	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.0 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.627.57 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.743.68 (m, 4H), 3.483.38 (m, 1H), 3.102.99 (m, 5H)
38		390	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.787.75 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.557.53 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
39		424	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.877.80 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
40		438	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.857.83 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.874.86 (m, 1H), 4.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.903.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.573.51 (m, 1H), 3.233.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H)
41		438	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (중복 dd, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.893.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.563.55 (m, 1H), 3.233.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H)
42		386	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.71 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.507.47 (m, 3H), 7.447.41 (m, 2H), 7.387.37 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.423.41 (m, 2H), 2.982.97 (m, 2H)
43		430	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.477.46 (m, 3H), 7.427.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.814.79 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.973.94 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.583.50 (m, 3H), 3.213.16 (m, 2H)
44		497	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.517.50 (m, 3H), 7.467.43 (m, 2H), 7.417.40 (m, 1H), 7.087.06 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 1.3H), 4.77 (s, 0.7H), 4.564.55 (m, 2H), 4.044.02 (m, 0.6H), 3.813.78 (m, 3.4H), 3.76 (s, 3H), 3.243.19 (m, 2H), 2.792.97 (m, 1.3H), 2.922.85 (m, 0.7H), 2.222.19 (m, 2H), 2.112.19 (m, 2H)
45		483	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.497.46 (m, 3H), 7.447.46 (m, 2H), 7.397.36 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.576.55 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.964.87 (m, 2H), 3.908.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.483.34 (m, 3H), 3.002.86 (m, 2H), 2.672.61 (m, 1H), 2.172.02 (m, 3H)
46		386	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.577.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (중복 dd, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
47		400	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.567.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (중복 dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.183.13 (m, 5H)
48		425	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = Hz, 2H)
49		405	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.917.88 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
50		426	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
51		421	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
52		435	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.967.92 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.953.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.31 (용매와 중복되는 m, 2H), 3.13 (s, 3H)
53		387	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
54		401	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (중복 dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.293.17 (용매와 중복되는 m, 2H), 3.13 (s, 3H)
55		387	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (중복 ddd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (중복 dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0, 2H), 3.13 (t, J = 6.0, 2H)
56		384	¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (s, 2H), 7.597.52 (m, 3H), 7.357.27 (m, 4H), 7.247.17 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.386.27 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.972.89 (m, 4H), 2.812.76 (m, 2H)
57		391	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
59		419	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (중복 ddd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.837.20 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.943.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.653.58 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)
60		405	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.804.72 (br m, 1H), 4.464.34 (m, 1H), 3.963.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.653.55 (br m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)
61		483	¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.427.31 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.59 (br s, 2H), 3.813.59 (m, 8H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.183.05 (br m, 2H), 2.151.90 (m, 4H)
62		439	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.804.71 (br m, 1H), 4.444.35 (br m, 1H), 3.963.86 (br m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.673.57 (br m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)
63		372	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H)
64		386	¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.9 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.147.11 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.813.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.553.45 (m, 1H), 3.263.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
65		404	¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.56 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.627.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.127.06 (m, 2H), 6.90 (중복 ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.374.30 (br m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.563.45 (br m, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
66		418	¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.83 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.127.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (중복 ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.803.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.523.42 (m, 1H), 3.243.15 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H)
67		469	¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.567.53 (m, 2H), 7.487.40 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (br s, 2H), 4.093.79 (br m, 2H), 3.693.53 (m, 6H), 3.263.23 (m, 2H), 3.14 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.162.04 (m, 2H)
68		483	¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 7.567.52 (m, 2H), 7.487.38 (m, 6H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.853.83 (m, 2H), 3.743.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.263.14 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.552.50 (m, 2H), 2.192.12 (m, 2H)
69		425	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
70		439	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.794.37 (br m, 2H), 3.903.60 (br m, 5H), 3.30 (br m, 2H), 3.14 (s, 3H)
71		411	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
72		412	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
73		426	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 2H), 9.37 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.627.60 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.384.34 (br m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.563.50 (br m, 2H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
74		426	¹H NMR (500 MHz, DMSOd ₆ ) δ 9.48 (s, 2H), 9.37 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.414.31 (br m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.513.48 (br m, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H)
75		455	¹H NMR (500 MHz, DMSOd ₆ ) δ 9.54 (br s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.354.30 (br m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.533.47 (br m, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
76		455	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
77		387	¹H NMR (500 MHz, DMSOd ₆ ) δ 9.23 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.517.48 (m, 2H), 7.467.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
78		425	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ 9.37 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.583.48 (br m, 2H), 3.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
79		391	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
80		405	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.99 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.74 (m, 5H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)
81		425	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3, Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H)
82		439	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.75 (br s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.213.17 (m, 5H)

84		405	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.727.59 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
85		419	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.727.59 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.71 (m, 5H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H)
86		425	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (br m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (br m, 2H), 3.15 (br m, 2H)
87		411	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
88		387	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.507.48 (m, 2H), 7.43 (중복 dd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H)
89		455	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
90		371	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.157.12 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)
91		371	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)
92		371	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)
93		371	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)
94		400	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.487.36 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.673.59 (m, 2H), 3.133.08 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
95		414	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.587.55 (m, 2H), 7.477.34 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.363.33 (m, 1H), 3.102.96 (m, 2H), 2.842.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
96		430	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.12 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.597.56 (m, 2H), 7.497.37 (m, 5H), 7.087.05 (m, 1H), 6.146.12 (m, 1H), 5.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.453.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.081.05 (m, 3H)
97		356	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.557.50 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.543.53 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
98		370	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.46 (s, 1H), 7.807.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.567.52 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.684.65 (m, 1H), 4.344.30 (m, 1H), 3.823.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.533.51 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H)
99		404	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.637.56 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.776.75 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
100		428	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.537.36 (m, 6H), 7.327.30 (m, 2H), 7.067.00 (m, 1H), 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.076.04 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.24, 2.22 (2 × s, 3H)
101		447	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.547.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 20, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.156.08 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.83, 4.70 (2 × s, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65, 3.64 (2 × s, 3H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.23, 2.25 (2 × s, 3H)
102		392	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.677.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.921.74 (m, 6H), 1.391.19 (m, 5H)
103		392	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.543.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.801.65 (m, 6H), 1.301.01 (m, 5H)
104		406	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.803.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.513.47 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.801.65 (m, 6H), 1.301.01 (m, 5H)
105		416	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ .48 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 7.56 (중복 dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.497.41 (m, 4H), 7.407.36 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.894.82 (m, 1H), 4.074.01 (m, 1H), 3.803.71 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.613.50 (m, 1H), 3.493.43 (m, 1H), 3.022.94 (m, 2H)
106		372	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.22 (s, 1H), 9.29 (br s, 2H), 7.54 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 7.507.41 (m, 4H), 7.407.33 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.503.42 (m, 2H) 3.002.92 (m, 2H)
107		386	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.30 (s, 1H), 10.5010.41 (m, 1H), 7.587.52 (m, 2H), 7.497.40 (m, 4H), 7.397.35 (m, 2H), 6.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.783.71 (m, 1H), 3.453.38 (m, 1H), 3.092.98 (m, 5H)
108		410	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 8.01 (d J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.523.48 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
109		424	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.36 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.494.40 (m, 1H), 3.813.73 (m, 1H), 3.493.39 (m, 1H), 3.123.00 (m, 5H)
110		414	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.59 (s, 2H), 7.587.51 (m, 3H), 7.497.41 (m, 4H), 7.407.35 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.523.48 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H)
111		469	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.547.40 (m, 6H), 7.397.34 (m, 1H), 7.046.93 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.983.45 (m, 11H), 3.39 (s, 1H), 3.303.21 (m, 2H), 2.252.10 (m, 1H), 2.051.74 (m, 2H), 1.731.60 (m, 1H)
112		420	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.17 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.573.52 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
113		434	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.15 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.863.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.553.47 (m, 1H), 3.243.15 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)
114		388	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.10 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.587.52 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.573.52 (m, 2H), 3.113.05 (m, 2H)
115		426	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (br s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.057.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.563.50 (m, 2H), 3.123.05 (m, 2H)
116		426	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ .30 (br s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.897.70 (m, 2H), 7.647.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.377.29 (m, 1H), 7.036.97 (m, 1H), 6.206.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.583.50 (m, 2H), 3.133.07 (m, 2H)
117		440	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) 10.79 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.907.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.537.49 (m, 2H), 7.427.35 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 3.803.75 (m, 1H), 3.69 (s,3H), 3.553.46 (m, 1H), 3.233.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H)
118		428	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.527.35 (m, 7H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.126.08 (m, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.774.72 (m, 2H), 3.823.72 (m, 2H), 3.693.65 (m, 3H), 3.822.78 (m, 1.3H), 2.712.68 (m, 0.7H), 2.16 (s, 3H)
119		467	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.597.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.087.03 (m, 2H), 4.70 (s, 0.8H), 4.68 (s, 1.2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 0.8H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 1.2 H), 3.67 (s, 3H), 2.972.91 (m, 1.2H), 2.862.81 (m, 0.8H), 2.15 (s, 1.8H), 2.13 (s, 1.2H)
120		453	¹H(500 MHz, DMSOd ₆) δ 0.16 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.428.35 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 3.913.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.523.43 (m, 1H), 3.413.30 (m, 2H), 3.243.16 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
121		467	¹H(500 MHz, DMSOd ₆) δ .80 (br s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.428.35 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.484.40 (m, 1H), 3.903.82 (m, 1H), 3.783.70 (m, 4H), 3.513.42 (m, 1H), 3.383.15 (m, 2H), 1.451.36 (m, 6H)
122		386	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ .43 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.617.58 (m, 2H), 7.117.05 (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.514.45 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.483.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
123		402	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (br s, 2H), 7.777.71 (m, 3H), 7.617.58 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.563.51 (m, 2H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)
124		402	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.32 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.627.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.603.32 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)
125		414	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.34 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.537.50 (m, 2H), 7.497.41 (m, 4H), 7.407.35 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)
126		400	¹H(500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.493.43 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)
127		483	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.627.57 (m, 2H), 7.477.34 (m, 6H), 7.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.554.43 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.383.14 (m, 12H), 2.14 (m, 4H)
128		420	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.494.47 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.473.43 (m, 2H), 3.002.97 (m, 2H)
129		434	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.82 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.147.09 (m, 2H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.794.76 (m, 1H), 4.534.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.723.68 (m, 4H), 3.423.40 (m, 1H), 3.083.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)
130		469	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.597.56 (m, 2H), 7.477.45 (m, 3H), 7.427.39 (m, 2H), 7.377.34 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.704.49 (br m, 2H), 4.284.26 (m, 1H), 3.753.73 (m, 7H), 3.463.43 (m, 2H), 3.343.33 (m, 2H), 2.462.43 (m, 1H), 2.212.08 (m, 2H), 1.911.86 (m, 1H)
131		386	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.607.57 (m, 2H), 7.097.06 (m, 3H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.374.35 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.543.53 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
132		400	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.364.34 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.533.52 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)
133		422	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.60 (br s, 2H), 8.11 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.487.36 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.493.48 (m, 2H), 2.99 (m, 2H)
134		436	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.89 (br s, 1H), 8.15 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.477.36 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.763.75 (m, 1H), 3.453.40 (m, 1H), 3.073.02 (m, 5H)
135		404	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.54 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.627.58 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.536.52 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.453.44 (m, 2H), 3.002.97 (m, 2H)
136		418	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.71 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.637.59 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.536.52 (m, 1H), 4.804.77 (m, 1H), 4.454.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.423.34 (m, 1H), 3.073.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)
137		426	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (d, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.027.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.667.62 (m, 2H), 7.527.49 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.143.12 (m, 2H)
138		440	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.91 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.877.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.377.35 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.156.11 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.803.77 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.413.39 (m, 1H), 3.083.04 (m, 2H), 2.99 (s, 3H)
139		426	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (br s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
140		418	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.537.33 (m, 7H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.033.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)
141		404	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (br s, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.507.37 (m, 6H), 6.146.12 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (br m, 2H), 2.94 (m, 2H)
142		414	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.547.34 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.453.18 (4H, 용매 피크로 중복), 3.26 (br m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.33 (br m, 3H)
143		428	¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.527.38 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.604.53 (m, 2H), 3.783.70 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.403.28 (m, 1H), 3.182.98 (m, 2H), 1.441.39 (m, 6H)
144		472	¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.507.32 (m, 7H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.055.00 (m, 1H), 4.724.58 (m, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 1.421.32 (m, 6H)
145		465	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.537.30 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.623.55 (m, 2H), 3.223.02 (m, 2H)
146		372	¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.427.36 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
147		400	¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.627.57 (m, 2H), 7.457.40 (m, 5H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

MCH₁에 강하게 결합하는 화합물로서, 화학식 I의 화합물은 비만을 감소시키는데 효과적일 것으로 기대된다.

본 발명은 상기 실시예에서 확인된 화합물에 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에 속하는 많은 다른 화합물 역시 상기 합성 반응식에서 열거된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 이들 방법을 이용한 화학식 (I)의 추가적인 화합물의 제조는 화학 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명이 특정한 일부 구체예를 참조하여 상세히 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 기술적 사상 및 범위 내에서 다양한 개변이 성취될 수 있음을 인지할 것이다.

Claims

화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]

여기서
R¹은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃, 그리고 -CN으로 구성된 군에서 선택되고;
G는 -CR¹²R¹³-NR⁵- 또는 -NR⁵-CR¹²R¹³이고;
R⁵는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로환, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, 또는 -C(=O)-NR¹⁹R²⁰이고;
R⁶과 R⁷은 각각, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로환이고;
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁹와 R²⁰은 각각 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 선택되고;
R¹⁴와 R¹⁵는 각각 독립적으로, H 또는 할로겐이고;
Y는 CH 또는 N이고;
L은 -CH₂-O-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 결합이고; 그리고
B는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고;
여기서, "치환된"은 "알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급알콕시, 카르복시, 카르보알콕시, 카르복사미도, 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 알킬티오, 설폭시드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 치환된" 것을 의미하고,
여기서, 알킬은 C₁-C₂₀ 알킬이고; 알콕시는 C₁-C₈ 알콕시이고, 저급알콕시는 C₁-C₄ 알콕시이고; 시클로알킬은 C₃-C₈ 환형 탄화수소이고; 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴은 단일환형 5원 또는 6원 비방향족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 이중환형 9원 또는 10원 비방향족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 삼중환형 13원 또는 14원 비방향족, 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기서 헤테로환 및 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 포함하며,
단서로써, L이 직접 결합일 때, B는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 플루오르로 단일 치환된 헤테로아릴이 될 수 없다.
청구항 1에 있어서, G는 -CH₂-NR⁵-인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, G는 -NR⁵-CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 메틸, 에틸, 2-프로필, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸과 (S)-피롤리딘-2-일메틸로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 -C(=O)-R⁶, -C(=O)-O-R⁷, -C(=O)-NR¹⁹R²⁰, 또는 피페리딘-4-일과 1-메틸피페리딘-4-일로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
청구항 7에 있어서, R⁶과 R⁷은 각각, 메틸, 2-피롤리딘-1-일메틸 및 디메틸아미노메틸로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 알킬 또는 피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일과 (S)-1-메틸피롤리딘-2-일로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
청구항 1에 있어서, R¹은 메틸과 에틸로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -CH₂CH₂-, 또는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH₂-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, B는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
청구항 24에 있어서, B는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R², R³과 R⁴는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R², R³과 R⁴ 중 적어도 하나가 H이고, 나머지 R², R³과 R⁴가 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 메틸티오로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, B는 R², R³과 R⁴와 함께, 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일, 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 시클로헥실, 4-클로로-2-메톡시페닐, 피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 4-메톡시페닐, 4-메탄티오페닐과 4-메톡시-2-메틸페닐로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

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청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
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청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R⁸과 R⁹ 중에서 적어도 하나는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R⁸과 R⁹ 중에서 적어도 하나는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³ 중 적어도 하나는 메틸 또는 히드록시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
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청구항 1에 있어서,
G는 -CH₂-NR⁵- 또는 -NR⁵-CH₂-이고;
R¹과 R⁵는 각각 독립적으로, H 또는 메틸이고;
R¹⁴는 H이고;
R¹⁵는 H 또는 할로겐이고;
B는 페닐 또는 헤테로아릴이고; 그리고
(a) L이 -CH₂-O-, -CH₂CH₂-, 또는 -CH=CH-일때,
R², R³, R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; 또는
(b) L이 직접 결합일 때, R²는 -O-알킬, -S-알킬, 알킬, Cl, Br, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 R³과 R⁴는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, -S-알킬, 알킬, 할로, -CF₃과 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 제약학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 64에 있어서, 염은 HCl 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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비만-감소 효과량의 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 비만을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
치료적 유효량의 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 불안을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
치료적 유효량의 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
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