JP2011509937A

JP2011509937A - Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類

Info

Publication number: JP2011509937A
Application number: JP2010542381A
Authority: JP
Inventors: ピーターグッゾ; マシューデイビッドサーマン; アランジョンヘンダーソン; メイシャオウジャン; マークハデン; ジェームスグラボウスキー
Original assignee: アルバニーモレキュラーリサーチ，インコーポレイテッド
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2011-03-31
Anticipated expiration: 2029-01-09
Also published as: CN101945872A; NZ586120A; WO2009089482A1; JP2014129417A; CN101945872B; US20100331339A9; US20140206696A1; BRPI0907122B1; EP2476680A1; US20160159798A1; MX2010007430A; CA2727055A1; CA2727055C; IL206594A; BRPI0907122A2; US20090275590A1; US9650378B2; EP2240481A1; AU2009204048B2; KR101614723B1

Abstract

様々な疾患の治療に用いられる医薬組成物に組み込まれる置換ピリドインドール類は、式（Ｉ）に対応する（式中、Ｒ^１はＨまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｇは、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＲ^５−または−ＮＲ^５−ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、Ｒ^５はＨ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０であり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、Ｂはアリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、但し、Ｌが直接結合である場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００８年１月１１日に出願された米国仮出願第６１／０２０，５３０号および２００８年４月２９日に出願された米国仮出願第６１／０４８，６７７号の優先権を主張するものであり、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明は、肥満の治療に有用なヒトのメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ_１）受容体選択的拮抗薬である置換ピリドインドール類、これらの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類における肥満、不安症、鬱病および精神障害の治療方法に関する。

発明の背景
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠動脈性心疾患および特定の癌などの肥満に関連する数多くの併存疾患は、公衆衛生にとって主要な関心事である。現在利用可能な肥満の治療のための薬物治療は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用を有する。従って、肥満のためのより良好な薬物療法が医学的に強く求められている。

メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物摂取および体重調節に影響を与える摂食促進ペプチドとして同定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に応答して不確帯および外側視床下部で発現される１９個のアミノ酸からなる環状神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると摂食を刺激することが知られており、ＭＣＨのｍＲＮＡは、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、絶食対照動物およびｏｂ／ｏｂ動物において上方制御される。さらに、ＭＣＨで処置された動物は、グルコース、インスリンおよびレプチン濃度の上昇を示し、ヒトのメタボリックシンドロームに似た症状を呈する(Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002（非特許文献1）)。ＭＣＨが不足したマウスは、食欲が減退し、新陳代謝率の上昇により痩せているが、ＭＣＨを過剰発現している動物は、標準食および高脂肪食のどちらにおいても過度に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系の機能にも影響を与えると考えられている(Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006（非特許文献2）)。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は最近になってからＭＣＨの受容体として同定された。従って、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との結合の阻害、すなわちＭＣＨ拮抗作用は、ＭＣＨの作用を妨げるために使用され得る(McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006（非特許文献3）)。

Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002 Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006 McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供され、

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＲ^５−または−ＮＲ^５−ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^５は、Ｈ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０であり、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１４およびＲ^１５それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、かつ
Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである
（但し、Ｌが直接結合の場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。

発明の詳細な説明
本発明によれば、上記の式（Ｉ）で表わされる化合物は、テトラヒドロ−β−カルボリン（ここで、Ｇは−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＲ^５−である）、またはテトラヒドロ−γ−カルボリン（ここで、Ｇは−ＮＲ^５−ＣＲ^１２Ｒ^１３−である）のうちのいずれかの置換誘導体であってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、Ｇは−ＣＨ_２−ＮＲ^５−であり、他の実施形態では、Ｇは−ＮＲ^５−ＣＨ_２−である。本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ^１はＨである。

本発明の他の実施形態によれば、Ｒ^１はアルキル、例えば、メチルまたはエチルである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ^５はＨである。他の実施形態では、Ｒ^５は場合により置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、メチル、エチル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ^５は場合により置換されてもよい複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ピペリジン−４−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルから選択される。他の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６である。他の実施形態では、Ｒ^５は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキル、例えば、メチル、２−プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、ピロリジン−１−イルメチル、およびジメチルアミノメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、場合により置換されてもよい複素環、例えば、ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルおよび（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は以下の構造：

を有する。

本発明の他の実施形態によれば、当該化合物は以下の構造：

を有する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｌは結合である。本発明の他の実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ_２−Ｏ−である。本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。本発明の他の実施形態によれば、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｂはアリール、例えばフェニルである。本発明の他の実施形態によれば、Ｂはヘテロアリール、例えばピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである。他の実施形態では、Ｂはピリダジニル、例えばピリダジン−３−イルである。いくつかの他の実施形態では、Ｂはピリミジニル、例えば、ピリミジン−５−イルまたはピリミジン−２−イルである。本発明の他の実施形態によれば、Ｂはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３よびＲ^４はそれぞれＨである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つはＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の残りは、トリフロオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびメタンチオから選択される。

本発明の他の実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つはＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つはＣｌであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つはＦ、Ｃｌまたはメトキシである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つはＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つはＦであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つはメトキシである。本発明の他の実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つはＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つはメトキシであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つはメチルである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｂは、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と共に、フェニル、４−トリフロオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、シクロヘキシル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メタンチオフェニルおよび４−メトキシ−２−メチルフェニルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの少なくとも１つはＨである。他の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９およびＲ^２０のうちの少なくとも１つは、場合により置換されてもよいアルキル、例えば、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである。

本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は以下から選択される。

本発明のいくつかの実施形態によれば、当該化合物は、その薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、上記塩はＨＣｌ塩である。また、本発明の実施形態によれば、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。

また、本発明の実施形態によれば、肥満の軽減を必要とする患者に肥満の軽減に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む肥満の治療方法も提供される。

また、本発明の実施形態によれば、不安症の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む不安症の治療方法も提供される。

また、本発明の実施形態によれば、鬱病の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む鬱病の治療方法も提供される。

また、本発明の実施形態によれば、非アルコール性脂肪肝疾患の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法も提供される。

また、本発明の実施形態によれば、ＭＣＨ_１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、ＭＣＨ_１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療方法も提供される。

定義
本明細書全体を通して、用語および置換基はそれらの定義を保持する。アルキルは、直鎖状、分岐鎖状または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを意図している。別段の制限がない限り、アルキルという用語は２０個以下の炭素からなるアルキルを指す。低級アルキルとは、１、２、３、４、５および６個の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルの一部であり、３、４、５、６、７および８個の炭素原子からなる環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

Ｃ_１〜Ｃ_２０炭化水素（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０）としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。その例としては、ベンジル、フェネチル、シクリヘキシルメチル、カンホリル(camphoryl)およびナフチルエチルが挙げられる。「フェニレン」という用語は、以下の式：

のオルト、メタまたはパラ残基を指す。

アルコキシまたはアルコキシルとは、酸素を介して親構造に結合される直鎖状、分岐鎖状、環状の立体配置およびそれらの組み合わせを有する、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子からなる基を指す。その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本特許出願の目的では、アルコキシは、各酸素原子が原子、鎖または環に結合されているメチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含み、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基は、環を形成するように該原子、鎖または環からペンダント状になっている。従って、例えば、アルコキシで置換されたフェニルは、例えば、

であってもよい。

オキサアルキルとは、１つまたは複数の炭素（およびそれらと結合した水素）が酸素で置換されているアルキル残基を指す。その例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、当技術分野で理解される通りのものが意図されており［米国化学会(the American Chemical Society)発行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstractsの¶１９６（但し¶１２７（ａ）に制限されない）を参照］、すなわち、オキサアルキルという用語は、酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指す。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルとは、１つまたは複数の炭素が硫黄または窒素でそれぞれ置換されているアルキル残基を指す。その例としてはエチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。

アシルとは、カルボニル官能基を介して親構造に結合し、飽和、不飽和、芳香族およびそれらの組み合わせの、直鎖状、分岐鎖状、環状の立体配置を有する、１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子からなる基を指す。アシル残基中の１つまたは複数の炭素は、親構造への結合点がカルボニルに保たれる限り、窒素、酸素または硫黄によって置換されていてもよい。その例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。

アリールおよびヘテロアリールとはそれぞれ、置換基としての芳香族環または芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む。どちらも、５員もしくは６員の単環式の芳香族環または芳香族複素環、９員もしくは１０員の二環式の芳香族環または芳香族複素環、および１３員もしくは１４員の三環式の芳香族環または芳香族複素環を指す。６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４員の芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンが挙げられ、５、６、７、８、９および１０員の芳香族複素環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが挙げられる。

アリールアルキルとは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。その例はベンジル、フェネチルなどである。

置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基中の最大３つのＨ原子がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルともいう）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルともいう）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されている、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となる化合物を意味する。一般にプロドラッグの薬物への変換は、哺乳類の肝臓または血液中での酵素過程によって生じる。本発明の化合物の多くは、体循環に吸収されずに化学修飾され得、このような場合、体内での活性化は、（胃における酸触媒開裂におけるような）化学作用、あるいは消化管内の酵素およびミクロフローラの仲介によって引き起こされ得る。

いくつかの置換基の特性の説明では、特定の置換基が結合して環を形成し得ると説明されている。別段の記載がない限り、そのような環は、様々な程度の不飽和（完全な飽和から完全な不飽和まで）を示し得、ヘテロ原子を含み得、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることが意図されている。

本発明の化合物は放射標識形態で存在することができる、すなわち当該化合物は、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子を含有し得ることが分かるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の放射性同位体としてはそれぞれ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^１２５Ｉおよび^３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物も本発明の範囲に含まれる。本明細書に記載の放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に当業者に周知の方法で調製することができる。好都合なことには、そのような放射性標識化合物は、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射性標識試薬を使用することによって、実施例およびスキームに開示されている手順を実行して調製することができる。

「治療または予防方法」という用語は、脂質異常に伴う症状および／または影響からの改善、予防または軽減を意味する。本明細書で使用される「予防」という用語は、急性発症を未然に防ぐか緩和するため、あるいは、慢性状態の場合にはその状態の可能性または重症度を低下させるために事前に薬剤を投与することを指す。医療技術分野の当業者（本方法の特許請求の範囲はこれらの者を対象としている）は、「予防する」という用語は絶対語ではないことを認識している。医療技術分野では、この用語は、状態の可能性または重症度を大幅に低下させるために薬物を予防的に投与することを指し、これが出願人の特許請求の範囲において意図されている意味であることが理解されるべきである。本明細書で使用されているように、患者の「治療」という場合、予防を含むことが意図されている。本願全体を通して、様々な参考文献が参照される。特許文献、特許出願、特許公報および本明細書で言及される参考文献はそれぞれ、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

「哺乳類」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳類」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマ、サル、イヌ（例えば、カニスファミリアリス(Canis familiaris)）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトなどの霊長類を含む。

本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有していてもよく、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせ得る。各不斉中心は、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態を含むそのような可能な全ての異性体ならびにそれらの混合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製してもよいし、従来の技術で分割してもよい。本明細書に記載の化合物は、オレフィン系二重結合または他の幾何学的非対称中心を有し、別段の定めがない場合には、当該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。本明細書に出現するいずれの炭素−炭素二重結合の立体配置も便宜のためのみに選択されており、特定の立体配置を表わすことは意図されていない。従って、Ｅとして本明細書に恣意的に示される炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅまたは任意の割合のその２つの混合物であってもよい。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。

本明細書で使用され、かつ当業者によって理解されるように、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物および包接錯体ならびに任意の立体異性形態、または任意の割合のそのようないずれの形態のその化合物の混合物をも含むことが意図されている。従って、本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物、治療方法、および化合物自体との文脈における化合物を含む本明細書に記載の化合物は、塩の形態として提供される。本発明のいくつかの実施形態によれば、その塩は塩酸塩である。

「鏡像体過剰率」という用語は当技術分野で周知であり、ａｂのａ＋ｂへの分解に対して以下のように定義されている。

「鏡像体過剰率」という用語は、どちらも同じ現象の測定であるという点において、「光学純度」という、より古い用語に関連している。鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、０〜１００の数であり、ゼロはラセミ体であり、１００は純粋な単一のエナンチオマーである。これまで９８％光学的に純粋であると呼ばれていた化合物は、現在ではより正確に９６％ｅｅと表現されている。言い換えると、９０％ｅｅは、当該材料中に１つのエナンチオマーが９５％およびその他が５％で存在することを示している。

「保護」、「脱保護」および「保護された」官能基という用語が本願全体を通して使用されている。そのような用語は、当業者によって良く理解されており、一連の試薬による連続的処置に伴うプロセスとの関連で使用される。その関連では、保護基は、プロセス工程時に官能基を遮蔽するために使用される基を指し、そのような工程時に遮蔽されていない官能基は反応するが、そのような反応は望ましくない。保護基はそのような工程での反応を防止するが、後に保護基を除去して元の官能基を露出させ得る。保護基の除去すなわち「脱保護」は、官能基が干渉する１つまたは複数の反応の終了後に行なわれる。従って、本発明のプロセス内のように、一連の試薬が特定されている場合には、当業者は、「保護基」として好適である基を容易に想定できる。その目的に適した基は、化学分野における標準的な教科書、例えば、T.W.Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley & Sons社、ニューヨーク、１９９１年）に論じられており、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。「Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols」と題する章（１０〜８６頁）が特に注目されている。

以下の略語および用語は全体を通して以下に示される意味を有する：Ａｃ＝アセチル；Ｂｕ＝ブチル；ｃ−＝シクロ；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＨＯＡｃ＝酢酸；ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル；ｒｔ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；ｓ−＝２級；ｔ−＝３級；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート。ＨＰＬＣ、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＳＯという略語は、高速液体クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ表わす。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、ＢｏｃおよびＭｓという略語は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブチルオキシカルボニルおよびメタンスルホニルをそれぞれ表わす。ｄｐｐｆという用語は、１，１’−ビス−（ジホスフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。有機化学者（すなわち、当業者）が利用する略語の総合一覧がthe Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に掲載されている。「Standard List of Abbreviations」と題する表の中に通常提示されている上記リストは、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は原末(raw chemical)とて投与可能であり得るが、それらを医薬組成物として提供することが好ましい。本発明の一実施形態によれば、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物が、１つまたは複数のその薬学的に許容される担体および場合により１つまたは複数の他の治療成分と共に提供される。１つまたは複数の担体は、製剤の他の成分と適合しており、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。さらに、その塩も含む「化合物」という用語に関する上記記載にも関わらず、独立請求項で化合物またはその薬学的に許容される塩に言及する場合には、「化合物」について記載している独立請求項がその塩も指すものとして理解されるため、従属請求項においてその塩に関して明確に言及していない場合であっても、そのような化合物について言及する独立請求項に従属する請求項も当該化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解されるであろう。

当該製剤としては、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈および関節内投与を含む）、直腸および局所投与（経皮、口腔、舌下および眼球内投与を含む）に適した製剤が挙げられる。最も好適な経路は、レシピエントの状態および障害によって異なり得る。当該製剤は、都合良く、単位剤形で提供され得、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物（「活性成分」）を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、当該製剤は、活性成分を液体担体または微粉化した固体担体あるいはその両方と均一かつ密接に混合した後、必要であれば、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与に適した製剤は、一定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離単位として、粉末剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供してもよい。また、当該活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。

錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、好適な機械中で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を圧縮して調製され得る。湿製錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉状化合物の混合物を成形して作製され得る。錠剤は、場合により被覆したり刻み目を入れてもよく、その中の活性成分を除法放出、遅延放出または制御放出するように製剤化してもよい。

当該医薬組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含んでいてもよく、この表現は、１つまたは複数の不活性賦形剤を含むことが意図されており、不活性賦形剤としては、澱粉、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。所望であれば、本開示の組成物の錠剤製剤を標準的な水溶液法または非水溶液法で被覆してもよく、「薬学的に許容される担体」は、制御された放出手段も包含する。

また、医薬組成物は、場合により、他の治療成分、凝固阻止剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料なども含んでいてもよい。そのような任意成分はいずれも製剤の安定性を確実にするために式Ｉの化合物と適合するものでなければならない。当該組成物は、必要に応じて、例えばラクトース、グルコース、フラクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、およびそれらの水和物、アミノ酸類（例えば、アラニン、グリシンおよびベタイン）、ペプチド類、ならびにタンパク質（例えば卵白）などの他の添加剤を含有していてもよい。

薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体および上記付加的成分として使用される賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤および被覆剤が挙げられるが、これらに限定されない。

成人の用量範囲は、一般に経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。分離単位で提供される錠剤または他の投与形態は、都合良く、そのような用量またはその数倍の量、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇの単位で有効な量の式Ｉの化合物を含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。ただし、採用される用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な障害ならびにその重症度を含む複数の要因によって異なる。用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含むことができる。

医薬組成物およびその製剤についてのさらなる情報は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「The Science and Practice of Pharmacy」第２０版（２０００年）を参照されたい。当該薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、口腔、眼内（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレを用いることを含む）、あるいは他の経路によって投与することができる。当該薬剤は、経口で、例えば、一定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、小丸薬、ペースト剤、シロップ剤、巨丸剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、ミセル製剤を介して（例えば、国際公開第ＷＯ９７／１１６８２号を参照）、リポソーム製剤を介して（例えば、欧州特許第７３６２９９号、国際公開第ＷＯ９９／５９５５０号および第ＷＯ９７／１３５００号を参照）、国際公開第ＷＯ０３／０９４８８６号に記載の製剤を介して、あるいはいくつかの他の形態で投与することができる。また、当該薬剤は、経皮的に（すなわち、リザーバ型またはマトリックス型パッチ、極微針、熱穿孔(thermal poration)、皮下注射針、イオン導入、電気穿孔、超音波または他の超音波導入形態、ジェット式注射あるいは上記方法のいずれかの組み合わせ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚら、２００４年、Nature Reviews Drug Discovery 3:115）によって）投与することもできる。当該薬剤は、局所的に、例えば、損傷部位において損傷した血管に投与することができる。当該薬剤は、ステントに被覆することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いる高速経皮粒子注入技術を用いて投与することができる。さらなる粒子製剤が国際公開第ＷＯ００／４５７９２号、国際公開第ＷＯ００／５３１６０号および国際公開第ＷＯ０２／１９９８９号に記載されている。硬膏剤およびその吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の一例が国際公開第ＷＯ８９／０４１７９号に記載されている。国際公開第ＷＯ９６／１１７０５号は、経皮投与に適した製剤を示している。

当該薬剤は、座剤の形態で、あるいは他の膣内または直腸内手段によって投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ９０／０７９２３号に記載されている膜貫通製剤で投与することができる。当該薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載されている脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ０２／４９６２１号に記載されている腸溶性薬物製剤で投与することができる。当該薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載されている製剤を用いて鼻内に投与することができる。非経口注射に適した製剤が国際公開第ＷＯ００／６２７５９号に記載されている。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号および国際公開第ＷＯ００／０６１０８号に記載されているカゼイン製剤を用いて投与することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号に記載されている微粒子製剤を用いて投与することができる。

当該薬剤は、単独で、あるいは他の好適な構成成分と組み合わせて、気道内注入（注射器による溶液の肺への送達）、リポソームの気管内送達、ガス注入（注射器または任意の他の同様な装置による肺への粉末製剤の投与）およびエアロゾル吸入（但し、これらに限定されない）を含むいくつかの技術を利用する肺経路によって投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザ、定量吸入器（ＭＤＩ）、および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））も鼻腔内投与で使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒質中の固形物および液滴の安定な分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ、すなわちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ１１、１２および／または１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴射剤中に入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸類および糖類などの透過促進剤、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常は最大５重量％だが、場合により最大２０重量％）を含んでいてもよい。エタノールは、絞り弁の機能を向上させ、かつ場合によっては分散液の安定性も向上させることができるため、エアロゾル組成物に通常含まれている。

また、経肺製剤は界面活性剤を含んでいてもよく、界面活性剤としては胆汁塩および米国特許第６，５２４，５５７号および本明細書中の参考文献に記載されているものが例として挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第６，５２４，５５７号に記載されている界面活性剤、例えば、Ｃ_８〜Ｃ_１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質またはアルキル糖は、それらのうちのいくつかが製剤中の化合物の吸収を促進させることが報告されているため好都合である。

本発明では、適当な担体と混合された治療的に有効な量の活性化合物を含み、かつ乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成された乾燥粉末製剤も適している。本発明の乾燥粉末製剤に添加できる吸収促進剤としては、米国特許第６，６３２，４５６号に記載されているものが挙げられる。国際公開第ＷＯ０２／０８０８８４号は、粉末の表面改質のための新しい方法について記載している。エアロゾル製剤としては、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、国際公開第ＷＯ０１７／８６９４号、国際公開第ＷＯ０１／７８６９６号、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号および国際公開第ＷＯ９６／４００８９号（植物油を含む）のエアロゾル製剤が挙げられる。吸入に適した叙放性製剤が、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号および米国特許出願公開第２００４００１８２４３Ａ１号ならびに国際公開第ＷＯ０１／１３８９１号、国際公開第ＷＯ０２／０６７９０２号、国際公開第ＷＯ０３／０７２０８０号および国際公開第ＷＯ０３／０７９８８５号に記載されている。

微小粒子を含有する経肺製剤が、国際公開第ＷＯ０３／０１５７５０号、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号および国際公開第ＷＯ００／００１７６号に記載されている。安定なガラス状粉末を含有する経肺製剤が米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤が欧州特許第１３３８２７２Ａ１号、国際公開第ＷＯ９０／０９７８１号、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、国際公開第ＷＯ９１／０４０１１号および米国特許第６，２９４，１５３号に記載されており、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段を介して投与できるリポソーム系製剤について記載している。

吸入用の粉末製剤が米国特許出願公開第２００３００５３９６０号および国際公開第ＷＯ０１／６０３４１号に記載されている。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号に記載されているように鼻腔内に投与することができる。ネブライザでエアロゾルを生成するために緩衝食塩水溶液および類似の媒体に入れた薬剤が通常用いられる。単純なネブライザはベルヌーイの定理で動作し、空気または酸素の流れを用いて噴霧粒子を生成する。より複雑なネブライザは、超音波を用いて噴霧粒子を生成する。どちらの種類も当技術分野では周知であり、「Sprowls’ American Pharmacy and Remington’s The Science and Practice of Pharmacy」などの標準的な薬学の教科書に記載されている。

エアロゾルを生成するための他の装置は、圧縮ガス、通常は加圧容器内で当該薬剤および任意の必要な賦形剤と混合されたヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を用い、これらの装置も同様に「Sprowls and Remington」などの標準的な教科書に記載されている。

当該薬剤は、半減期を向上させるためにリポソームに組み込むことができる。また、当該薬剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合させることもできる。ペグ化方法およびＰＥＧ複合体（すなわちＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含有するさらなる製剤については「Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221」および本明細書中の参考文献に記載されている。当該薬剤は、ナノ渦巻形(nanocochleate)または渦巻形の送達媒体(BioDelivery Sciences International)を介して投与することができる。当該薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているような製剤を用いて経粘膜的に(すなわち、膣、目または鼻などの粘膜面を介して）送達することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ８８／０１１６５号に記載されているようにマイクロカプセルに製剤化することができる。当該薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号、国際公開第ＷＯ００／４７２０３号および米国特許第６，４９５，１２０号に記載されている製剤を用いて口腔内に投与することができる。当該薬剤は、国際公開第ＷＯ０１／９１７２８Ａ２号に記載されているナノエマルジョン製剤を用いて送達することができる。

本発明の実施形態を代表する化合物を表１に示す。一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、例えば以下に記載するような一般的な反応スキームに示されている方法またはその変更形態で調製してもよい。これらの反応では、本来知られているがここには述べられていない変形形態を使用することも可能である。

本発明の化合物を得るプロセスを以下に示す。本発明の他の化合物は、本明細書に例示されている合成に類似した方法で調製してもよい。以下の手順はそのような方法を示す。さらに、本明細書に示す合成によって特定の立体化学構造を有するエナンチオマーを調製し得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物も本発明の範囲に含まれ、本明細書に示されている形態以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に示されている手順によって化学技術分野の当業者には明らかであろう。

合成方法
スキーム１

式３（式中、Ｒ^１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^５は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、加熱／酸性条件下で、３−ブロモフェニルヒドラジンまたは４−ブロモフェニルヒドラジン（式１）（またはその塩）およびピペリジノン（式２）から調製することができる。化合物３の任意のＮ５−アルキル化またはＮ５−保護によって、式３（式中、Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのアルキルまたは保護基である）の化合物を得ることができる。任意のＮ２−保護基Ｒ^５の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって、式３（式中、Ｒ^５はアルキルまたはアシルである）の化合物を得ることができる。

スキーム２

式１（式中、Ｒ^１４はＨまたはハロゲンである）の化合物を、加熱条件下で式４（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^１６はアルキルである）の化合物およびＺｎＣｌ_２などのルイス酸で処理して、式５の化合物を得ることができる。式５の化合物を、加熱／酸性条件下でグリオキシル酸エチルで処理して、式６（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はＨである）の化合物を得ることができる。あるいは、式５の化合物を、加熱／酸性条件下でケトンで処理して、式６（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。また、式５の化合物を、塩基性条件下で酸塩化物で処理し、次いでＰＯＣｌ_３と共に加熱し、最後にＮａＢＨ_４などの還元剤で処理して、式６（式中、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることもできる。テトラヒドロカルボリン環のＮ２位の保護によって、式７（式中、Ｒ^５はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基である）の化合物を得ることができる。テトラヒドロカルボリン環のＮ９位の保護によって、式８（式中、Ｒ^１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を得ることができる。あるいは、化合物７を水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキル化剤で処理して、式８（式中、Ｒ^１は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。Ｎ２−保護基Ｒ^５の任意の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって式８（式中、Ｒ^５はアルキルまたはアシルである）の化合物を得ることができる。

スキーム３

式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＣＨである）の化合物は、式９（式中、Ｘ^１は、塩素、臭素またはヨウ素であり、ＹはＣＨである）の化合物を、式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ^１はＢ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ^１７）_２、ＳｎＲ^１７ _３などであり、Ｒ^１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１１（式中、Ｌは直接結合である）の化合物を得ることによって調製することができる。あるいは、Ｚ^１が−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｂがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである場合には、式１０の化合物を加熱条件下で水素化ナトリウムなどの塩基および式９の化合物で処理して、式１１（式中、Ｌは−ＣＨ_２Ｏ−である）の化合物を得ることができる。次いで、式１１の化合物を、加熱条件下で無水酢酸で処理し、次いで、周囲条件〜加熱条件下でメタノールおよび水またはメタノールおよび水酸化ナトリウムで処理して、式１２（式中、Ｌは−ＣＨ_２Ｏ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。

スキーム４

あるいは、式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＣＨである）の化合物は、式１３（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、ＹはＣＨである）の化合物を、式１０（式中、Ｚ^１は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ^１７）_２、Ｂ（ＯＲ^１７）_２、ＳｎＲ^１７ _３などであり、Ｒ^１７はＨまたはアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１４（式中、Ｌは、Ｚ^１によって−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることによって調製することもできる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１４の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１４（式中、Ｌは−ＣＨ_２ＣＨ_２−である）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｚ^１が−ＣＨ_２ＯＨである場合には、式１０の化合物を加熱条件下で式１３の化合物、ヨウ化銅などの触媒、３，４，７，８−テトラメチルフェナントロリンなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基で処理して、式１４（式中、Ｌは−ＣＨ_２Ｏ−である）の化合物を得ることができる。次いで、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−または直接結合である場合には、式１４の化合物を酸性条件下で加熱して式１２（式中、Ｌはそれぞれ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。

スキーム５

あるいは、式１２（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、ＹはＮである）の化合物は、式１５（式中、ＹはＮであり、Ｒ^１８はテトラヒドロピラン−２−イルなどの保護基である）の化合物から調製することができる。化合物１５のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式１６の化合物を得ることができる。Ｚ^２がトリフラートである場合には、式１５の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびトリエチルアミン、ピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式１６の化合物を得ることができる。式１６の化合物を、加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ^１は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ^１７）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ^１７）_２、ＳｎＲ^１７ _３などであり、Ｒ^１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基によって処理して、式１７（式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。化合物１７の保護基Ｒ^１８の除去によって式１２の化合物を得ることができる。

スキーム６

式１８（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ^１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、式３（式中、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を、加熱条件下でヨウ化銅などの触媒、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式１２（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮである）の化合物で処理することによって調製することができる。Ｎ２−保護基Ｒ^５の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式１８（式中、Ｒ^５は、場合により置換されてもよいアルキル基である）の化合物を得ることができる。

あるいは、脱保護後に、Ｎ２をアシル化して式１８（式中、Ｒ^５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７であり、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環である）の化合物を得ることができる。さらに、Ｒ^１が保護基である場合には、その保護基を除去して式１８（式中、Ｒ^１はＨである）の化合物を得ることができる。

あるいは、Ｒ^１保護基の除去後に、Ｎ５をアルキル化して式１８（式中、Ｒ^５は場合により置換されてもよいアルキルである）の化合物を得ることができる。

スキーム７

式１９（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ^１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物は、式３（式中、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基である）の化合物を、加熱条件下で、ヨウ化銅などの触媒、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式１２（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または結合であり、ＹはＣＨまたはＮである）の化合物で処理することによって調製することができる。Ｎ２−保護基Ｒ^５の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式１８（式中、Ｒ^５は、場合により置換されてもよいアルキル基である）の化合物を得ることができる。

スキーム８

式２０（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ^１４はＨまたはハロゲンであり、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を、水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式２１の化合物を得ることができる。式２１の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式２２の化合物を得ることができる。Ｚ^２がトリフラートである場合には、式２１の化合物を、冷却条件下でトリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式２２の化合物を得ることができる。式２２の化合物を加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ^１７）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ^１７）_２、ＳｎＲ^１７ _３などであり、Ｒ^１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１８の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ_２ＣＨ_２−である）の化合物を得ることができる。

スキーム９

式２３（式中、ＹはＣＨまたはＮであり、Ｒ^１４は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ^５は、アルキル、アシルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ｒ^１は、アルキルあるいはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどの保護基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式２４の化合物を得ることができる。式２４の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式２５の化合物を得ることができる。Ｚ^２がトリフラートである場合には、式２４の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理して、式２５の化合物を得ることができる。

式２５の化合物を加熱条件下で式１０（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｚ^１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ^１７）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ^１７）_２、ＳｎＲ^１７ _３などであり、Ｒ^１７はアルキルである）の化合物、パラジウム（０）などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式１９（式中、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）の化合物を得ることができる。

Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式１８の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式１８（式中、Ｌは−ＣＨ_２ＣＨ_２−である）の化合物を得ることができる。

スキーム１０

式２６（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または結合であり、Ｇは、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ^１２Ｒ^１３−であり、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される）の化合物を、２−ブロモプロパンなどのハロゲン化条件下および加熱条件下で処理して、式２７（式中、Ｒ^１５は臭素などのハロゲンである）の化合物を得ることができる。

特に断りのない限り、民間の供給業者から得られる試薬および溶媒を使用した。３００、４００または５００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ分光計を用いてプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Finnigan LCQ Duo LCMSイオントラップエレクトロスプレーオン化（ＥＳＩ）またはmass Varian 1200Lシングル四重極質量分光計（ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄｒａｐｏｌｅｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＥＳＩ）のいずれか一方を用いて質量スペクトルを収集した。標準的な溶媒勾配プログラム（方法Ａまたは方法Ｂ）を用いて、２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出によってLuna C18(2)カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）またはGemini C18カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を達成した。

方法Ａ：

Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル

方法Ｂ：

Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル

実施例１：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−ブロモフェニルヒドラジン（４０．０ｇ、０．１７９ｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−オキソ−ピペリジン（３５．４ｇ、０．１７９ｍｏｌ）をエタノール（３６８ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（７２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を１８時間加熱還流し、濃縮して、１０％ＮＨ_４ＯＨ／メタノール（１０％、１００ｍＬ）で塩基性化した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．２Ｌ）中に懸濁させた。次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（３９．２ｇ、０．１７９ｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．４ｍＬ、０．３５８ｍｏｌ）を添加し、反応は室温で１８時間進行した。混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、有機相を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。得られた位置異性体の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５）で精製して、黄色の固体としてより極性の表題化合物（２６．２ｇ、４２％）を得た。

ｂ）７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、４．１９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、窒素下室温で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に数回に分けて添加した。１時間後、ヨウ化メチル（１４．８ｇ、６．４７ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を添加し、さらに２時間反応を進行させた。混合物の反応を水で停止させると、固体が溶液から沈殿した。従って、懸濁液をＨ_２Ｏで２Ｌまで希釈し、濾過した。固体を水で十分に洗浄した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。これにより、表題化合物（２２．４ｇ、９１％）を黄色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（３．８５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（４１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に懸濁させ、空気を真空下で１５分間除去した。次いで、その系を窒素で置換した。このプロセスを繰り返した後、ヨウ化銅（５４７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。真空排気／窒素置換プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１００〜１２０℃まで１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌに分配し、有機相を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９８：２〜９５：５〜９２：８〜９０：１０）で精製して、表題化合物（４．７１ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。反応を１８時間進行させた。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（８．１ｇ、８５％）の遊離塩基を黄色の固体として得た。生物学的試験のために遊離塩基の一部をＨＣｌ塩に変換した。

実施例２：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．５６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、６０分間）で精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。これを２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを用いてＨＣｌ塩に変換して表題化合物（５．５７ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。

実施例３：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（１７μＬ、３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）で精製して遊離塩基を得た。これをＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）に変換して表題化合物（２２ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。

実施例４：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）の混合物に溶解し、塩化クロロアセチル（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間激しく撹拌した後、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、９７％）を回転異性体の混合物であるベージュ色の固体として得た。ESI MS m/z 462 [M + H]⁺

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（５４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。その画分を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液に分配することによって遊離塩基に変換した。有機相を除去し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって、表題化合物（７４ｍｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。

実施例５：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモエタン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流したが反応は全く起こらなかった。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮａＩ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。この場合も、反応は全く起こらなかった。次いで、１，１，１−トリフルオロエチルトリフラート（７６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）で精製した。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって表題化合物（６ｍｇ、７％）を白色の固体として得た。

実施例６：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモプロパン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水相を除去し、有機相を５％ＬｉＣｌで洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）による精製後、ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって表題化合物（１２ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。

実施例７：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、不純物を含有した表題化合物（７３ｍｇ、１９％）を固体として得た：ESI MS m/z 554 [M + H]⁺。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）に添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって表題化合物（２６ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。

実施例８：４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（９５ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。

実施例９：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。

実施例１０：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（９８ｍｇ、４５％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（４５ｍｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。

実施例１１：４−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロフェニル）ピリジン１−オキシド
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：５５１０９１４

４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌおよびＫ_２ＣＯ_３（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））（２２５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下に２０分置いた後、窒素で置換した。このプロセスを繰り返し、反応混合物を１２０℃まで３時間加熱し、冷却して、酢酸エチルとブラインに分配した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５、次いで塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５〜９０：１０）で精製して、表題化合物（１．０５ｇ、４４％）を灰色の固体として得た。

ｂ）４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−クロロフェニル）ピリジン１−オキシド（１．０４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２５ｍＬ）を２４時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流した後、冷却および濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９８：２〜９５：５〜９０：１０）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。

ｃ）７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、不純物を含んだ表題化合物（５９ｍｇ、１８％）を固体として得た：ESI MS m/z 490 [M + H]⁺。

ｄ）４−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって表題化合物（２２ｍｇ、４０％）を淡黄色の固体として得た。

実施例１２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５）で精製して、表題化合物（５６ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

７−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応を３時間進行させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）への変換によって表題化合物（２２ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。

実施例１３：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物（１．１２ｇ、７２％）を黄色の発泡体として得た。

ｂ）８−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（０．１４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、反応を水で停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮して８−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。

８−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填(back-fill)した。反応混合物を１３０℃まで加熱し、１３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、セライト層で濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物（０．２８ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。

ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

８−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）溶液に１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。得られた固体を真空下で乾燥して表題化合物（１４２ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。

実施例１４：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（３０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（１００ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。

実施例１５：２−（ピロリジン−１−イル）エチル−７−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、２−（ピロリジン−１−イル）エチル−７−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸塩（５６ｍｇ、４４％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（４４ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。

実施例１６：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、塩化２−クロロアセチル（２９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＭＦに溶解した。ＤＭＦ溶液に（ＣＨ_３）_２ＮＨ（６４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、５１％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３１ｍｇ、５０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例１７：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、反応が完了するまで７０℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、２７％）を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。

実施例１８：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−ベンジルオキシ−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１４８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（７５ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。

実施例１９：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例１８の手順に従うが、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して、７８％の収率（１１８ｍｇ）で黄色の固体を得た。黄色の固体をＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過で単離し、真空下で乾燥して表題化合物（９０ｍｇ、９０％）を緑黄色の粉末として得た。

実施例２０：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例１９の手順に従うが、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物（６７ｍｇ、５０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例２１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２０の手順に従うが、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物（４７ｍｇ、７２％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例２２：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（４３ｍｇ、８０％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例２３：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２２の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を使用して、表題化合物（８０ｍｇ、６７％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例２４：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２２の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−３−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を使用して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例２５：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却後、セライト層で濾過した。溶媒を濃縮して７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。

７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ_３）_２（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｈＮ（Ｔｆ）_２（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４０％）を白色の固体として得た。

ｂ）１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

５−メチル−７−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−１−（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、次いで窒素で再充填した。反応混合物を予熱した油浴中８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、黄色の固体（１２０ｍｇ、＞１００％）を得た。この固体をＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１．９ｍＬ）で処理した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、得られた固体をＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（４０μＬ）、ホルムアルデヒド（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を順次添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３工程で３７ｍｇ５０％の収率）を黄色の固体として得た。この遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３６．５ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。

実施例２６：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（４７ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。

実施例２７：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（５５ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。

実施例２８：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（２０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。

実施例２９：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（４６ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。

実施例３０：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：６０５６３０８

３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）をＭａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を６−ブロモ−位置異性体と７−ブロモ−位置異性体との１：１混合物（１３．２ｇ、６５％）として得、これを橙色の固体として得た：ESI MS m/z 239 [M + H]⁺。

ｂ）７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：５９３５５４０

２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１３．２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をＭａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を７−ブロモ−位置異性体モと８−ブロモ−位置異性体との１：１混合物（８．８ｇ、６３％）として得、これを橙色の固体として得た：ESI MS m/z 251 [M + H]⁺。

ｃ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８．８１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、８−ブロモ位置異性体との混合物として存在）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。Ｂｏｃ無水物（７．８３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。２４時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７０：３０）で精製して７位置異性体および８位置異性体を分離し、表題化合物（３．３７ｇ、２７％）を白色の粉末として得た。

ｄ）７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液、３３０ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（０．５２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）で精製して、表題化合物（１．７５ｇ、８６％）を白色の粉末として得た。

ｅ）７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（１．２４ｇ、９７％）を黄色の油として得た。

ｆ）７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．２４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド（０．５６ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．９８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．１５ｇ、８８％）を白色の粉末として得た。

ｇ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）窒素下撹拌溶液を、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を真空下に３０分置いた後、窒素で置換した。１３０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して遊離塩基を得た。これを塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１当量）で処理し、混合物を濃縮して表題化合物（１３１ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。

実施例３１：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．８５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−フェニルビニルボロン酸（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を真空下ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を９０℃まで３０分間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）で精製して、表題化合物（１．９３ｇ、９３％）を橙色の油として得た。

ｂ）２−メトキシ−４−フェネチルピリジン

（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン（２２．１５ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、窒素気流で１０分間脱気した。パラジウム炭素(palladium on charcoal)（水分１０％、５ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を再び脱気し、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮して表題化合物（２２ｇ、９８％）を緑色の油として得た。

ｃ）４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

２−メトキシ−４−フェネチルピリジン（２２．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２００ｍＬ）中１２０℃で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、溶媒の大部分が除去されるまで再濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（２１．３ｇ、９５％）をベージュ色の固体として得た。

ｄ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（５４ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。

実施例３２：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド

４−トリフロオロメチルベンジルアルコール（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（０．６ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）中で１４０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液との混合物中８０℃で１時間加熱した。得られた黒色溶液を１０ｍＬの体積まで濃縮し、ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＨ（３：１）で抽出した。有機層を除去し、濃縮して表題化合物（５５０ｍｇ、９１％）を黄褐色の固体として得た。

ｃ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（６７ｍｇ、３６％）を薄茶色の固体として得た。

実施例３３：４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：７７０７０４５

４−クロロベンジルアルコール（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．２７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．９ｇ、４７％）を橙色の固体として得た。

ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：７７０７７６２

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（１．９５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。

ｃ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（２８ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。

実施例３４：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド

２−ピリジルベンジルアルコール（１．６７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．２７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３８％）を茶色の固体として得た。

ｂ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド（９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）中で１４０℃まで２時間加熱した。この溶液を濃縮した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物中８０℃で１時間加熱した。得られた黒色溶液を濃縮し、残渣を熱したｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間フリーザー内に置いた。固体を濾別して表題化合物（１．９ｇ、２１％）を茶色の固体として得た。

ｃ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。

実施例３５：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド

実施例３４（工程ａ）に従って、５−クロロ−２−ピリジルベンジルアルコール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．２ｇ、４０％）を黄褐色の固体として得た。

ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３４（工程ａ）に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．５２ｇ、６９％）を黄褐色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た：ESI MS m/z 521 [M + H]⁺。

ｄ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（１１４ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。

実施例３６：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド（９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を添加した。４５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、濃縮して遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（８３ｍｇ、８６％）を橙色の固体として得た。

実施例３７：４−（４−クロロフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２８ｍｇ、１９％）を緑黄色の固体として得た。

実施例３８：４−（４−クロロフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（８５ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（４−クロロフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（３８ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。

実施例３９：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

４−クロロピリジンＮ−オキシド（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸（６．５７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を真空下ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で３０分撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を８０℃まで１０分間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（１．９０ｇ、３４％）を黄褐色の固体として得た：ESI MS m/z 240 [M + H]⁺。

ｂ）４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン１−オキシド（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（１．２６ｇ、６６％）を茶色の固体として得た。

ｃ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（９７ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（５３ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。

実施例４０：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１１７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３５％）を黄褐色の固体として得た。

実施例４１：４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン１−オキシド

実施例３９（工程ａ）の手順に従って、４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（５．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．４０ｇ、５０％）を灰色の固体として得た。

ｂ）４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン１−オキシド（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を反応させた表題化合物（０．９５ｇ、６７％）を茶色の固体として得た。

ｃ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（４４ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。

実施例４２：４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（７００ｍｇ、６２％）を緑色の固体として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（５３０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。

実施例４３：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（１５６ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、８０℃まで１時間加熱した。冷却してすぐに、生成物を分取ＨＰＬＣ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して遊離塩基を得た。これを実施例３０（工程ｇ）と同様に塩酸塩に変換して表題化合物（１４．８ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。

実施例４４：４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）の混合物中で撹拌し、塩化クロロアセチル（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、有機層を除去し、濃縮して表題化合物（１２０ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た：ESI MS m/z 462 [M + H]⁺。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−クロロアセチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、８０℃まで１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣を実施例３０（工程ｇ）と同様に塩酸塩に変換して表題化合物（１１０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。

実施例４５：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌し、飽和Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ、７８％）を無色の油として得た：ESI MS m/z 583 [M + H]⁺。

ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２−（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）との混合物中で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物（４２ｍｇ、８５％）を緑黄色の固体として得た。

実施例４６：４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：１４３４９１

Ｍａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物（５．２ｇ、２５％）を橙色の固体として得た：ESI MS m/z 239 [M + H]⁺。

ｂ）６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：９１１２３８

Ｍａｓｃａｌらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．６ｇ、４８％）を橙色の固体として得た：ESI MS m/z 251 [M + H]⁺。

ｃ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（７．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７０：３０）で精製して、表題化合物（１．１５ｇ、３０％）を橙色の粉末として得た。

ｄ）６−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液、１９６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（０．３０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液で洗浄し（５回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）で精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。

ｅ）６−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌し、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（４４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）で順次処理した。１３０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨとＮＨ_４ＯＨとの混合物（１０：１、１０ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：１：１酢酸エチル／ヘキサンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％１：１酢酸エチル／ヘキサン〜９０％１：１酢酸エチル／ヘキサン／１０％メタノール／アンモニア混合物（１０：１）、２５ｍＬ／分で３０分間）で精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、３３％）を黄色の固体として得た。

ｆ）４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

６−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ／エーテル（１５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、液体をデカントして除去し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した（３回）。これにより表題化合物（２６７ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。

実施例４７：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．０３６ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４０分間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５５．５ｍｇ、４３％）を白色の粉末として得た。

実施例４８：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２’−メトキシ−５−（トリフロオロメチル）−２，４’−ビピリジン

実施例３１（工程ａ）に従って、２−ブロモ−５−トリフロオロメチルピリジン（４１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（３３７ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）に従って、２’−メトキシ−５−（トリフロオロメチル）−２，４’−ビピリジン（３３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２８９ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（８３ｍｇ、３８％）を緑色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（５１ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。

実施例４９：４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド

実施例３４（工程ａ）に従って、５−フルオロ−２−ピリジルベンジルアルコール（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジンＮ−オキシド（２．０３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．７６ｇ、５０％）を黄褐色の固体として得た。

ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３４（工程ｂ）に従って、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（１．７６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．２９ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（４２０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。

ｄ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（３２８ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。

実施例５０：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（トリフロオロメチル）ピリダジン

実施例３１（工程ａ）に従って、３−クロロ−６−（トリフロオロメチル）ピリダジン（１３７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１１５ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）に従って、３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（トリフロオロメチル）ピリダジン（１１５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１２０ｍｇ、定量的）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（６０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（４４ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。

実施例５１：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（９９ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。

実施例５２：４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（３９ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。

実施例５３：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（８１ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。

実施例５４：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（５４ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。

実施例５５：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１７０ｍｇ、５１％）を白色の発泡体として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（１２４ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。

実施例５６：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．２ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（５５０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。

実施例５７：４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（８０ｍｇ、３０％）を緑色の固体として得た。

ｂ）４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（４０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。

実施例５９：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（７１ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。

実施例６０：４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（５４．５ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。

実施例６１：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）_２ＥｔＮ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で合わせ、６０℃で２時間加熱した。分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物を白色の固体として得た。

実施例６２：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（３９．６ｍｇ、４８％）を茶色の固体として得た。

実施例６３：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチルピリダジン

実施例３１（工程ａ）に従って、３−クロロ−６−メチルピリダジン（３４３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１８３ｍｇ、４５％）をクリーム状の固体として得た。

ｂ）４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）に従って、３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチルピリダジン（１８３ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１３３ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチルピリダジン（１３３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２００ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（５７ｍｇ、３３％）を橙色の固体として得た。

実施例６４：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（６０ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。

実施例６５：４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン１−オキシド

実施例３９（工程ａ）の手順に従って、４−クロロピリジンＮ−オキシド（３０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（４５０ｍｇ、８７％）を紫色の固体として得た。

ｂ）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３２（工程ｂ）の手順に従って、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン１−オキシド（４５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２９１ｍｇ、６６％）を茶色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１０６ｍｇ、４６％）を黄色の油として得た。

ｄ）４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅ）の手順に従って、７−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を脱保護して遊離塩基（７４ｍｇ、８８％）を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、遊離塩基（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を塩酸塩に変換して表題化合物（３５ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。

実施例６６：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を反応させて遊離塩基を得た。実施例３０（工程ｇ）の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物（２１ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。

実施例６７：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中で撹拌し、ピコリンボラン錯体（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（１０：１メタノール／アンモニア）、１０：０〜９：１）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、４−（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（８５ｍｇ、１００％）を橙色の固体として得た。

実施例６８：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメチル化して表題化合物（３０ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。

実施例６９：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２’−メトキシ−６−（トリフロオロメチル）−３，４’−ビピリジン

実施例３１（工程ａ）の手順に従って、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフロオロメチル）ピリジン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．１ｇ、８１％）を白色の固体として得た：ESI MS m/z 255 [M + H]。

ｂ）４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）の手順に従って、２’−メトキシ−６−（トリフロオロメチル）−３，４’−ビピリジン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（５２２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１６７ｍｇ、５９％）を緑色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（４０ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。

実施例７０：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例４７の手順に従って、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、二塩酸塩に変換して表題化合物（２７ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。

実施例７１：１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−５−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例８７（工程ａ）の手順に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．３９ｇ、９１％）を白色の固体として得た。

ｂ）７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１２５ｍｇ、３４％）を黄色の油として得た。

ｂ）１−（５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩

７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）中で３時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１６４ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た；ESI MS m/z 565 [M + H]⁺。

ｃ）１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例１０６（工程ｂ）の手順に従って、１−（５−トシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（１６３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（３０ｍｇ、２５％）を橙色の固体として得た。

実施例７２：１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−５−（トリイソプロピルシリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（１６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２６２ｍｇ、６１％）を透明な油として得た。

ｂ）７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、７−ブロモ−５−（トリイソプロピルシリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（８０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た：ESI MS m/z 512 [M + H]⁺。

ｃ）１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を橙色の固体として得た。

実施例７３：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフロオロメチル）ピリミジン

実施例３１（工程ａ）の手順に従って、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（トリフロオロメチル）ピリミジン（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．０ｇ、４６％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）の手順に従って、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフロオロメチル）ピリミジン（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（４７０ｍｇ、５６％）を橙色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（４１ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た：ESI MS m/z 526 [M + H]⁺。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（２９ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。

実施例７４：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン

実施例３１（工程ａ）の手順に従って、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．６６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（３０７ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。

ｂ）４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）の手順に従って、２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２００ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（５１ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。

実施例７５：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−メトキシ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（３．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチルフェナントロリン（０．３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で合わせ、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。冷却してすぐに混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）で精製して、表題化合物（３．１９ｇ、７２％）を赤色の油として得た。

ｂ）４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）の手順に従って、２−メトキシ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（３．１９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．０４ｇ、６７％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１２０ｍｇ、４０％）を黄色の油として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（９０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。

実施例７６：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−（ブロモメチル）−５−（トリフロオロメチル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＤＭＦ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中で７２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、濃縮して、表題化合物（９６ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（７６ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。

実施例７７：５−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＣＡＳ登録番号：１００８５１７−７３−４

この化合物をＳｔｅｎｋａｍｐらの国際公開第ＷＯ２００８／０２２９７９号の手順に従って調製した。

ｂ）７−（４−（ベンジルオキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１０６ｍｇ、４３％）を固体として得た：ESI MS m/z 487 [M + H]⁺。

ｃ）５−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（ベンジルオキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（３０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。

実施例７８：２−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＣＡＳ登録番号：１００８５１７−７４−５

ｂ）６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩

５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、有機相を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．４７ｇ、６０％）を黄色の油として得た。

ｃ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

実施例３１（工程ａ）の手順に従って、６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２．４７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸（２．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（５００ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た：ESI MS m/z 325 [M + H]⁺。

ｄ）５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）の手順に従って、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１００ｍｇ、２７％）を固体として得た：ESI MS m/z 241 [M + H]⁺。

ｅ）５−メチル−７−（６−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（６５ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。

ｆ）２−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−５−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（６−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（４７ｍｇ、８０％）を橙色の固体として得た。

実施例７９：４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（９７ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物を橙色の固体（６８ｍｇ、８８％）として得た。

実施例８０：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（７５ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。

実施例８１：４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１６８ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物を橙色の固体（７３ｍｇ、５４％）として得た。

実施例８２：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（９７．９ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。

実施例８４：４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１５７ｍｇ、４９％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（７２．７ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。

実施例８５：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例４７の手順に従って、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（６１ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。

実施例８６：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（１２９ｍｇ、４５％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（６７ｍｇ、５８％）を黄褐色の固体として得た。

実施例８７：１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６ＮのＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）、（Ｂｕ_４Ｎ）_２ＳＯ_４（５０重量％水溶液、０．２０ｍＬ）およびＴｓＣｌ（６４６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃをこの懸濁液に添加し、相を分離した。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．２８５ｇ、９０％）を白色の発泡体として得た。

ｂ）７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１９ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（２２２ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。

ｃ）１−（９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３０（工程ｅ）の手順に従って、７−（２−オキソ−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を脱保護して表題化合物（１３１ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例１０６（工程ｂ）の手順に従って、１−（９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を脱保護して表題化合物（３９．５ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。

実施例８８：５−（ベンジルオキシ）−２−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（ベンジルオキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、５−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５３ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（１３０ｍｇ、２８％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）５−（ベンジルオキシ）−２−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、７−（４−（ベンジルオキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（５５．７、４８％）を黄色の固体として得た。

実施例８９：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（２−オキソ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を結合させて表題化合物（４４ｍｇ、２１％）を黄褐色の固体として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（２−オキソ−４−（（６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物（２８ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。

実施例９０：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２’−メトキシ−５−メチル−２，４’−ビピリジン

実施例３１（工程ａ）に従って、２−ブロモ−５−メチルピリジン（２．９３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．３４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．２ｇ、４２％）を茶色の固体として得た：ESI MS m/z 201 [M + H]⁺。

ｂ）４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）に従って、２’−メトキシ−５−メチル−２，４’−ビピリジン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（３０１ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。

ｃ）９−メチル−７−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１３８ｍｇ、３６％）を緑黄色の固体として得た。

ｄ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（１８ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。

実施例９１：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２４５ｍｇ、６４％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（５７ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。

実施例９２：１−（５−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２’−メトキシ−６−メチル−３，４’−ビピリジン

実施例３１（工程ａ）に従って、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２．１ｇ、９８％）を茶色の固体として得た。

ｂ）４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例３１（工程ｃ）に従って、２’−メトキシ−６−メチル−３，４’−ビピリジン（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（１．３６ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。

ｃ）５−メチル−７−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２２０ｍｇ、５８％）を緑黄色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、５−メチル−７−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（５０．２ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。

実施例９３：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例３０（工程ｇ）の手順に従って、４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を反応させて表題化合物（２０８ｍｇ、５５％）を緑黄色の固体として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

実施例３０（工程ｅおよびｇ）の手順に従って、９−メチル−７−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物（４０．６ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。

実施例９４：４−（ベンジルオキシ）−１−（１，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−１，９−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

０℃の２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）水溶液および塩化アセチル（０．５６ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、反応が完了するまで室温で撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮して淡黄色の発泡体を得た。発泡体をベンゼン（７０ｍＬ）に懸濁させ、ＰＯＣｌ_３（３．５２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を加熱し、８５℃で１時間撹拌した。この溶液を濃縮させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、茶色の固体（１．８３ｇ、９１％）を得た。固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_４（０．２６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃〜室温で１時間撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し_、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮して黄色の発泡体（１．４４ｇ、７８％）を得た。この発泡体をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．３６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、黄色の発泡体（０．９２ｇ、４６％）を得た。発泡体をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液をＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、１０８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で、続いてＣＨ_３Ｉ（０．１７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を反応が完了するまで０℃で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し_、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、表題化合物を白色の発泡体（０．８２ｇ、８９％）として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−ブロモ−１，９−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填した。反応物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライト層で濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、黄色の固体（０．５ｇ、６４％）を得た。固体をＣＨ_３ＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を真空下で乾燥して表題化合物（０．４４ｇ、１００％）を黄色の粉末として得た。

実施例９５：４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（１，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２０５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（５３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｈ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色の固体（０．１５ｇ、７７％）として得た。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（１４７ｍｇ、９０％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例９６：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−（エトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−（エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、続いてＳＥＭＣｌ（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。反応を水で停止させ、水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を真空下で乾燥して７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填した。反応物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライト層で濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物を黄色の油（０．１２ｇ、１３％）として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−（エトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−（エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応物を反応が完了するまで６０℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０×５０ｍｍ、１５ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ)で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−（エトキシメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色の固体（５４ｍｇ、７３％）を得た。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（３５ｍｇ、６５％）を白色の粉末として得た。

実施例９７：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．３２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト層で濾過した。溶媒を減圧下で除去して７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。７−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ_３）_２（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｈＮ（Ｔｆ）_２（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４０％収率）を白色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用し、メチル化工程を排除して、表題化合物（３７ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。

実施例９８：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用して、表題化合物（５６ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例９９：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例２５（工程ｂ）の手順に従うが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用し、メチル化工程を排除して、表題化合物（３４ｍｇ、１９％）を緑色の粉末として得た。

実施例１００：１−（２−アセチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（５０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物（７２．２ｍｇ、３６％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例１０１：１−（２−アセチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例１００の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、表題化合物（７１ｍｇ、６１％）を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。

実施例１０２：４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

シクロヘキシルメタノール（１．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％鉱油中分散液、０．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。気泡が消えた後、４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して黄色の固体を得た。黄色の固体をＡｃ_２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させ、１４０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物（０．９２ｇ、５８％）を茶色の固体として得た。

実施例１（工程ｃおよびｄ）の手順に従うが、４−ベンジルオキシピリドンの代わりに４−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、表題化合物（５６ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。

実施例１０３：４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

実施例１０２の手順に従うが、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、表題化合物（１９７ｍｇ、１００％）を淡緑色の固体として得た。

実施例１０４：４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機溶液をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色の固体（７３ｍｇ、６９％）として得た。遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して表題化合物（８４ｍｇ、１００％）を白色の粉末として得た。

実施例１０５：４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸

グリオキシル酸一水和物（３．６９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンと２−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７．３８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の２：１混合物の０．４ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ３．５に調整し、得られた褐色の懸濁液を２５℃で２２時間撹拌した。この懸濁液を６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ５に調整し、得られた懸濁液を濾過した。濾過した固体を減圧下で乾燥して３．８５ｇ（４２％）の表題化合物と所望でない位置異性体との２：１混合物を褐色の固体として得た。

ｂ）７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

１．０ＭのＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（２６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸と所望でない位置異性体（３．８５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）との２：１混合物のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を１時間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ、６ＮのＮａＯＨ水溶液およびＨ_２Ｏを慎重に連続添加した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって２．４８ｇの褐色の発泡体を得た。Ｅｔ_３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＢＳＣｌ（６．６８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）および上記褐色の発泡体のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）懸濁液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏをこの懸濁液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜７５：２５）によって表題化合物（１．１８６ｇ、３２％）を透明な油として得た。

ｃ）７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｂｏｃ_２Ｏ（７５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．２３９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の１：１Ｈ_２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ混合物（８０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体を減圧下で濃縮した。ＭｅＩ（０．１９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、上記固体およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏをこの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を減圧下で乾燥して表題化合物（７２８ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

７−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４−（ベンジル−オキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で１４時間加熱した。この懸濁液を冷却し、１：１ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によってアミンを黄色の非晶質固体として得た。１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、上記黄色の半固体のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し_、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって黄色の非晶質固体を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ）を上記非晶質固体のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１０ｍＬ）に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（５６ｍｇ、９％）を粘性の油として得た。

ｅ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

１．０ＭのＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、２５℃で１時間撹拌した。この溶液を濃縮して表題化合物（３２ｍｇ、５４％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１０６：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（３６９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で１．５時間加熱した。この懸濁液を冷却し、４：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（７１５ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮して５１０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ＮａＯＨ（４６９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を窒素で脱気したオフホワイトの固体（１２３ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下４０℃で５時間加熱した。この溶液を冷却させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって白色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物（２６ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。

実施例１０７：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃをこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、５１０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体（１７０ｍｇ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４５分時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（１７４ｍｇ、８９％）を粘性の油として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＮａＯＨ（６４４ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気した４−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で２時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を白色の固体の９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＣＮで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥して表題化合物（４６ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。

実施例１０８：１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（２−オキソ−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８８ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で２．５時間加熱した。この懸濁液を冷却し、４：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１７０ｍｇ、５１％）をピンク色の発泡体として得た。

ｂ）１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１４５ｍｇのピンク色の固体を得た。ＮａＯＨ（２２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気したピンク色の固体（６４ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で７時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって黄色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０７ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を黄色の固体の９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（２７ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。

実施例１０９：１−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−トシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１４５ｍｇのピンク色の固体を得た。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をピンク色の固体（８０ｍｇ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（６１ｍｇ、７４％）をピンク色の発泡体として得た。

ｂ）１−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＮａＯＨ（２１１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気した１−（２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で７時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって黄色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０６ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を黄色の固体の９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（２８ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。

実施例１１０：４−（ベンジルオキシ）−１−（１，１，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−１，１−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール

濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、２−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンと２−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（９．９０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の２：１混合物およびＮａ_２ＳＯ_４（３０ｇ）の１：１アセトン／ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら６０℃で４時間加熱した。この懸濁液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１．６８ｇ、１５％）を赤色の発泡体として得た。

ｂ）７−ブロモ−１，１，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｂｏｃ_２Ｏ（７．８８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−１，１−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．６８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の１：１Ｈ_２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。この懸濁液を濾過した。固体をＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して１．２８５ｇの白色の固体を得た。ＮａＨ（６０％油中分散液、１５２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、白色の固体（７２０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏをゆっくりと添加した。ヘキサンを添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜６０：４０）によって表題化合物（４７１ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，１，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，１，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、４０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜１：１）によって表題化合物（７４ｍｇ、２７％）を白色の粉末として得た。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１，１，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，１，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。半分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）で精製して、１４ｍｇの透明な結晶を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を透明な結晶のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１５ｍｇ、２４％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：６３２５４３５

この化合物をＫａｗａｒａらのTetrahedron Lett., 1994, 35, 8805-8808の手順に従って調製した。

ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３４２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８４１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を窒素下２５℃で１６時間撹拌した。この懸濁液を６０℃で１日加熱した。この懸濁液を冷却し、Ｈ_２Ｏを添加した。この懸濁液を濾過した。固体をＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（９：０．９：０．１Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって１８ｍｇの黄色の固体を得た。ＴＦＡ（１ｍＬ）を黄色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって１０ｍｇの黄色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を黄色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１０ｍｇ、３％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１２：４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン１−オキシド

４−クロロピリジンＮ−オキシド（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−クロロフェニルボロン酸（８６２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁させ、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下に２０分間置き、窒素で置換した。このプロセスを繰り返し、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、塩化メチレンと５％塩化リチウムに分配した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇカラム、塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）によって表題化合物（６７３ｍｇ、７４％）を褐色の固体として得た。

ｂ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン１−オキシド（６７３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０ｍＬ）を３時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の１：１溶液を添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を熱した２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、３０分間超音波処理した後、フリーザーに入れた。固体を濾別して表題化合物（５５０ｍｇ、９１％）を褐色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、４０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１２３ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。

ｄ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって７０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体（１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（９ｍｇ、２６％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１３：４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって７０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体（４３ｍｇ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。半分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）で精製して、１３ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１４ｍｇ、１７％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１４：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド

実施例１３７（工程ａ）の手順に従うが、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノールの代わりにピリミジン−２−イルメタノール（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（０．９５ｇ、１７％）を橙色の固体として調製した。

ｂ）４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例１３７（工程ｂ）の手順に従うが、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシドの代わりに４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド（０．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（０．５５ｇ、５８％）を暗褐色の固体として調製した。

ｃ）５−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、４０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（２５６ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。

ｄ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、５−メチル−７−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって３５ｍｇの黄色の発泡体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０８ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を黄色の発泡体（１６ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１６ｍｇ、１４％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１５：４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で４．５時間加熱した。この懸濁液を冷却し、４０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１６７ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって５１ｍｇの黄色の固体を得た。半分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡ含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）で精製して、７ｍｇの白色の固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を白色の固体（７ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（８ｍｇ、５％）を白色の粉末として得た。

実施例１１６：４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３１ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、４０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインおよび１０％ＣｕＳＯ_４溶液で洗浄した。この溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１３２ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって４２ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０７ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体（１５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１５ｍｇ、３４％）を白色の粉末として得た。

実施例１１７：１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）１−（２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（４：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって４２ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体（２７ｍｇ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して２５ｍｇの粘性の油を得た。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（２５ｍｇ、３０％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１１８：１−（２−アセチル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

ＡｃＣｌ（０．０２３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏをこの溶液に添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（６１ｍｇ、６６％）を回転異性体の混合物として、かつ白色の粉末として得た。

実施例１１９：１−（２−アセチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製

ＡｃＣｌ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１７時間撹拌した。Ｈ_２Ｏをこの溶液に添加し、相を分離した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１１６ｍｇ、８４％）を回転異性体の混合物として、かつ白色の粉末として得た。

実施例１２０：１−（２−エチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

２−ピコリンボラン（６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアセチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に窒素下で添加し、得られた溶液を窒素下で４時間撹拌した。アセチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をこの溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって６７ｍｇの黄色の粉末を得た。２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を黄色の粉末の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏをこの溶液に添加し、得られた懸濁液を窒素下で濾過して表題化合物（７８ｍｇ、７５％）を黄色の粉末として得た。

実施例１２１：１−（２−イソプロピル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製

２−ピコリンボラン（８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に窒素下で添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。アセトン（１ｍＬ）をこの溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。アセトン（１ｍＬ）および２−ピコリンボラン（８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた溶液を還流下で２４時間撹拌した。この溶液を冷却し、Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。相を分離させ、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって８８ｍｇの黄色の粉末を得た。２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を黄色の粉末の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏをこの溶液に添加し、得られた固体を窒素下で濾過によって回収した。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（２５ｍｇ、１７％）を黄色の粉末として得た。

実施例１２２：４−（４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５３０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、９５℃で２時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、Ｈ_２Ｏを添加し、この懸濁液を濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）によって１．１０ｇの白色の粉末を得た。この白色の粉末を濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、還流下で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（３１３ｍｇ、２４％）を白色の粉末として得た。

ｂ）７−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（９８ｍｇ、４０％）を黄色の粉末として得た。

ｃ）４−（４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍｌ）を、７−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって４９ｍｇの白色の粉末を得た。１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を白色の粉末のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（４７ｍｇ、５５％）を黄色の粉末として得た。

実施例１２３：１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２２５ｇ、６．５１１ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェニルボロン酸（２．１８８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５３１ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７９７ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で２５分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、９５℃で１６時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、Ｈ_２Ｏを添加し、懸濁液を濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）によって１．１０ｇの白色の粉末を得た。白色の粉末を濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、還流下で２４時間撹拌した。この反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、固体を濾過によって回収した。固体をＨ_２Ｏで洗浄して表題化合物（１．１０３ｇ、７１％）を褐色の固体として得た。

ｂ）１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって１７９ｍｇの黄色の粉末を得た。２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）を黄色の粉末の１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１７時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２および９９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで洗浄して表題化合物（４１ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例１２４：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）９−メチル−７−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（９７ｍｇ、３８％）をオフホワイトの粉末として得た。

ｂ）１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

ＴＦＡ（１ｍｌ）を、９−メチル−７−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって３５ｍｇの黄色の粉末を得た。２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏをこの溶液に添加し、得られた懸濁液を窒素下で濾過した。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（３７ｍｇ、１７％）を黄色の粉末として得た。

実施例１２５：４−（ベンジルオキシ）−１−（３，３，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルブタン−２−アミン
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ登録番号：９３８７０５９

この化合物をＨｉｎｄｅｒａｋｅｒらのProtien Sci. 2003, 12, 1188-1194の手順に従って調製した。

ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（３．２８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ_２（２．９０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を１２０℃まで冷却し、ＭｅＯＨを添加し、得られた懸濁液をシリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって４．２０ｇの赤色の非晶質固体を得た。グリオキシル酸（１．８７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を赤色の非晶質固体の４：２：１Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ／（濃ＨＣｌ溶液）（７０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を６ＮのＮａＯＨ／Ｈ_２ＯでｐＨ３．５に調整し、得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ５に調整し、この懸濁液を濾過した。固体を２ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏで希釈し、得られた懸濁液を還流下で２．５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって５７７ｍｇの白色の固体を得た。Ｂｏｃ_２Ｏ（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を白色の固体およびＫ_２ＣＯ_３（５７１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の１：１Ｈ_２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で５．５時間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（２００ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。

ｃ）７−ブロモ−３，３，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＮａＨ（６０％油中分散液、４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、得られた固体を濾過によって回収した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（１４５ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（３，３，９−トリメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３，３，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって２８ｍｇの白色の固体を得た。ＴＦＡ（１ｍｌ）を白色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって１４ｍｇの白色の粉末を得た。２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（５．２ｍｇ、３％）を白色の粉末として得た。

実施例１２６：４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（３４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−メチルオキシ−２−メチルフェニルボロン酸（４５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で１時間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、９０℃で２時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、Ｈ_２Ｏを添加し、濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）によって２３５ｍｇの白色の粉末を得た。白色の粉末を濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、還流下で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、固体を濾過によって回収した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（６２ｍｇ、１６％）を白色の粉末として得た。

ｂ）４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３，３，９−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって５２ｍｇの黄色の非晶質固体を得た。ＴＦＡ（１ｍｌ）を黄色の非晶質固体のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって１９ｍｇの粘性の油を得た。１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を粘性の油のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物（１６ｍｇ、１３％）を白色の粉末として得た。

実施例１２７：４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（５カラム体積）〜０：１００（２０カラム体積））、続いて、分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、ｕＶ２５４、８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）による精製およびＳＣＸ−２カラムによる濾過によって表題化合物（１０ｍｇ、７％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（２０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に添加し、反応物を窒素下周囲温度で１時間撹拌した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物（１０ｍｇ、定量的）を黄色の固体として得た。

実施例１２８：４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）で希釈し、アルゴンをこの懸濁液に１０分間通気した。８−ヒドロキシキノリン（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を真空下に１５分間置いた。この系をアルゴンで置換し、この脱気／アルゴン置換プロセスを計３回繰り返した。反応混合物を１３０℃で１８時間加熱し、アルゴン下で撹拌した。この懸濁液を冷却した。２０％ＮＨ_４ＯＨのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯ、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（３カラム体積）〜５０：５０（１０カラム体積）＋保持（１０カラム体積））によって表題化合物（０．２３ｇ、５４％）を海松色の膜として得た。

ｂ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで１０回）。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（２カラム体積）〜０：１００（２０カラム体積）＋保持（１０カラム体積））によって表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を実施例１２９（工程ｂ）と同様に２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを用いてＨＣｌ塩に変換し、表題化合物（０．１３ｇ、３３％）を黄色の固体として得た。

実施例１２９：４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯ、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：９５：５〜１０：９０（２０カラム体積）＋保持（１０カラム体積））で精製して、表題化合物（７７ｍｇ、８９％）を黄色の膜として得た。

ｂ）４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に添加し、反応物を窒素下周囲温度で１．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物（５４ｍｇ、６８％）を黄色の粉末として得た。

実施例１３０：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル

２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を、４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（５カラム体積）〜０：１００：０（２０カラム体積））で精製して透明の膜を得た。この膜をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで４回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１９ｍｇ、３％）を透明の膜として得た：ESI MS m/z 569 [M + H]⁺。

ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、２−（（７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の２：１ＣＤＣｌ_３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：９５：５（２０カラム体積）〜０：１００（４０カラム体積）＋保持（１００カラム体積））によって表題化合物（１０ｍｇ、６５％）を透明の膜として得た：ESI MS m/z 469 [M + H]⁺。

ｃ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１２μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（５−メチル−２−ピロリジン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（６．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。

実施例１３１：４−（４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ｃ）７−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に懸濁させ、真空下で１５分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、８−ヒドロキシキノリン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この脱気／アルゴン置換プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を窒素下１３３℃で１８時間加熱した。この懸濁液を冷却し、２０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。この懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した（２５ｍＬで３回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（１０カラム体積）〜５０：５０（２０カラム体積）＋保持（５カラム体積））によって表題化合物（７５ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。

ｂ）４−（４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、７−（４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（５カラム体積）〜０：１００（２０カラム体積）＋保持（５カラム体積））によって表題化合物（４６ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。

ｃ）４−（４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４−（４−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、部分的にＨ_２Ｏで希釈し、凍結乾燥して表題化合物（４６ｍｇ、９５％）を黄色の粉末として得た。

実施例１３２：４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．６ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液を真空下で１５分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、８−ヒドロキシキノリン（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この真空排気／アルゴン置換プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を窒素下１３０℃で１８時間加熱した。この懸濁液を冷却し、２０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、濃縮した。濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した（２０ｍＬで４回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯカラム、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０（５カラム体積）〜５０：５０（２０カラム体積）＋保持（５カラム体積）〜０：１００（１０カラム体積）＋保持（５カラム体積））によって表題化合物（０．２５ｇ、５２％）を黄色の膜として得た。

ｂ）４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、７−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に窒素下で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＩＳＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０（５カラム体積）〜０：１００（２０カラム体積）＋保持（４０カラム体積））によって表題化合物（０．１６ｇ、８０％）をオフホワイトの膜として得た。

ｃ）４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して表題化合物（０．１５ｇ、８５％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１３３：（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液、０．３４７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下室温で添加し、３０分間撹拌した。コールドフィンガーによって別のフラスコに凝縮されたジフルオロヨードメタン（約１．５ｍＬ）を注射器で添加した。反応物をゴム隔壁で密閉し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物の反応を水で停止させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40+M Biotageカラム、ヘキサン／（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（０．９３ｇ、４０％）を白色の固体として得た。

ｂ）７−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−９−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（０．４６９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８３４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１滴）をＤＭＳＯ（１０．４ｍＬ）で希釈し、アルゴンをに懸濁液に１０分間通気した。８−ヒドロキシキノリン（０．１０１ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１３３ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を真空下に１５分間置いた。この系をアルゴンで置換した。この脱気／アルゴン置換プロセスを計３回繰り返した。反応混合物を１３０℃まで１８時間加熱し、アルゴン下で撹拌した。この懸濁液を冷却した。２０％ＮＨ_４ＯＨのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し（２５ｍＬで３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40+M Biotageカラム、（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：１００：０：０〜０：１００：０（１．２Ｌ）、次いで０：１００：０〜０：０：１００（１．２Ｌ））によって表題化合物（０．４１ｇ、３３％）を黄色の発泡体として得た。

ｃ）（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）を、７−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を窒素下周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって回収して表題化合物（０．３１ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。

実施例１３４：（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（２２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌した。この懸濁液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。この水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（10g Biotage SNAPカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）によって表題化合物（５７ｍｇ、６７％）を透明な油として得た。ESI MS m/z 436 [M + H]⁺; HPLC (方法A) 98.9% (AUC)、t_R = 14.3分。

ｂ）（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍの無水ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、固体を回収し、乾燥して表題化合物（５３ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得た。

実施例１３５：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピリジン

４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．３９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２．４０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、真空下ＤＭＳＯ（８．５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。フラスコをアルゴンで置換し、混合物を９０℃まで３時間加熱した。冷却してすぐに、混合物をブラインで希釈し、この水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（40+M Biotageカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜８０：２０）によって表題化合物（０．９８ｇ、５７％）を黄色の油として得た。

ｂ）４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピリジン（１．３４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、還流下、濃塩酸（２５．５ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、固体ＮａＯＨで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥して表題化合物（１．０９ｇ、８７％）を薄茶色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例１３３（工程ｂ）の手順に従うが、４−ベンジルオキシピリドンの代わりに４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（２８８ｍｇ、４１％）を黄色の発泡体として調製した。

ｄ）４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、７−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機相を除去し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）によって表題化合物（８７ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。

ｅ）４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．６ｍＬ）溶液を、１．０Ｍの無水ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した後、固体を濾過によって回収し、乾燥して表題化合物（６８ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。

実施例１３６：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例１３４（工程ａ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（３５ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。

ｂ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例１３４（工程ｂ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（３３ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。

実施例１３７：４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド

イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノール（３．０１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を部分的に５：１ジオキサン／ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、得られたスラリーを、ＮａＨ（６０％鉱油溶液、０．８１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２９ｍＬ）撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。得られた混合物を６０℃まで１５分加熱した。４−クロロピリジンＮ−オキシド（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンおよび２０％ＮＨ_４ＯＨのＭｅＯＨ溶液で希釈した。得られた懸濁液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）および２０％の４：１ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）を用いてシリカゲルプラグで濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇＩＳＣＯカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、１００：０〜０：１００、６０分間）によって、表題化合物（１．５ｇ、３０％）を橙褐色の固体として得た。

ｂ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド（１．５０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１８ｍＬ）中１４０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、１：１ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中８０℃で２時間加熱した。得られた黒色の溶液を濃縮した。次いで、この物質を部分的にｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_２Ｏ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間放置した。得られた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して表題化合物（９５１ｍｇ、６３％）を暗褐色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２８ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４０ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３５８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に懸濁させ、この系にアルゴンを１０分間通気した。８−ヒドロキシキノリン（４３．４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を真空下に１５分間置いた。この系をアルゴンで置換した。この真空排気／アルゴン置換プロセスを計３回繰り返した。反応混合物をアルゴン下１３０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、２０％のＮＨ_４ＯＨのＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し（２５ｍＬで３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇＩＳＣＯカラム、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、勾配：８０：２０〜０：１００：０（１０カラム体積）＋保持（８カラム体積））で精製して、表題化合物（０．１９０ｇ、４０％）を黄色の発泡体として得た。

ｄ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例１３５（工程ｄ）の手順に従うが、７−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、３６２ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（０．１０５ｇ、６８％）を黄色の膜として調製した。

ｅ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例１３４（工程ｂ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（９５ｍｇ、８６％）を黄色の固体として調製した。

実施例１３８：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

実施例１３４（工程ａ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（２５ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。

ｂ）１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例１３４（工程ｂ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（２７ｍｇ、９８％）を黄色の固体として調製した。

実施例１３９：１−（２，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−（４−（トリフロオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド

実施例１３７（工程ａ）の手順に従うが、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメタノールの代わりに、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタノール（２．９１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（１．６９ｇ、４２％）を橙色の固体として調製した。

ｂ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン１−オキシド（１．６９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２０ｍＬ）中１４０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、１：１ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物中８０℃で３時間加熱した。得られた溶液を濃縮した。残渣を部分的にｉＰｒＯＨ（７５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間放置した。得られた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥した。固体を再びｉＰｒＯＨおよびＥｔ_２Ｏに曝露し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して表題化合物（０．４７ｇ、２８％）を暗褐色の固体として得た。

ｃ）７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例１３３（工程ｂ）の手順に従うが、４−ベンジルオキシピリドンの代わりに、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１８ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（１１２ｍｇ、２６％）を黄色の固体として調製した。

ｄ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例１３５（工程ｄ）の手順に従うが、７−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、７−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を使用して、粗製表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Luna C18 (2)、２５０．０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ）によって表題化合物（１２ｍｇ、１３％）をオフホワイトの膜として得た。

ｅ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

実施例１３４（工程ｂ）の手順に従うが、（４−ベンジルオキシ）−１−（９−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物（１４ｍｇ、１００％）を淡黄色の固体として調製した。

実施例１４０：４−（ベンジルオキシ）−１−（８−フルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩

亜硝酸ナトリウム（４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）溶液を、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ、０．３６Ｍ）の混合物に０℃で３０分間滴下した。得られた透明な溶液を４５分間撹拌し、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液を０℃で１．５時間にわたって滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エタノールから結晶化して表題化合物（６．２ｇ、４２％）を黄色の粉末として得た。

ｂ）７−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸

（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（６．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（４０ｍＬ）溶液を還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた透明な溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１：１）で精製して、表題化合物（０．９ｇ、２０％）を黄色の固体として得た。

ｃ）７−ブロモ−８−フルオロ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液、１５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２５ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。得られた混合物を初期体積の約１／３になるまで減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（０．７５ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

７−ブロモ−８−フルオロ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（３８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液を１５分間脱気した。この系をアルゴンで置換した。次いで、８−ヒドロキシキノリン（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１１４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。この脱気／アルゴン置換プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物をアルゴン下１３３℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５％濃水酸化アンモニウムのメタノール溶液（２５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（７５ｍＬ）でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）、１：０〜０：１）で精製して、粗製７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−８−フルオロ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）を黄色の油として得た。この油をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、真空下で一晩乾燥して表題化合物（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した：ESI MS m/z 404 [M + H]⁺。

ｅ）４−（ベンジルオキシ）−１−（８−フルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（ベンジルオキシ）−１−（８−フルオロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／酢酸（１％酢酸、１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機層をＨ_２Ｏおよび５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／（１０：１：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）、０：１〜１：１）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（８−フルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７８ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。この遊離塩基を１．２５ＭのＨＣｌ／メタノールを用いてＨＣｌ塩に変換して表題化合物（７５ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例１４１：４−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（４．７２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）に添加した。開放した丸底フラスコ中の得られた混合物を１８０℃に予熱した油浴に入れた。混合物を１８０℃で２．５時間撹拌した後、１２０℃まで冷却した。メタノール（３００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルプラグで濾過した後、シリカゲルをメタノールで洗浄した（３００ｍＬで５回）。合わせたメタノール画分を真空下で濃縮して粗製表題化合物（８．１ｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した：ESI MS m/z 257 [M + H]⁺。

ｂ）７−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

グリオキシル酸（８．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）に添加し、得られた溶液のｐＨを６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ３．５に調整した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ５．５に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥して黄色の固体を得た。黄色の固体を２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を還流下で４．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１０に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥して７−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび６−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．０ｇ、２３％）の粗製混合物を黄色の固体として得た。混合物（１．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、０：１〜１：１）によって２回精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１２％）を淡黄色の固体として得た。

ｃ）７−ブロモ−６−フルオロ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液、２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下室温で添加し、周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２３０ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を初期体積のおよそ１／３になるまで減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（１４０ｍｇ、９１％）を黄色の粉末として得た：ESI MS m/z 383 [M + H]⁺。

ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

７−ブロモ−６−フルオロ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリドン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）に懸濁させ、真空下で１５分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、８−ヒドロキシキノリン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この脱気／アルゴン置換プロセスを２回繰り返し、反応混合物をアルゴン下１３３℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、１５％濃水酸化アンモニウム／メタノール（２５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）でさらに希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）、１：０〜０：１）で精製して、所望の生成物を含有する７５ｍｇの粗製材料を得た。粗製混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム、５ｇ）によって中和した。予備のＴＬＣ（シリカゲル、１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１０％）の遊離塩基を白色の発泡体として得た：ESI MS m/z 404 [M + H]⁺。この遊離塩基をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（１．２５Ｍのメタノール溶液、０．１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で５分間超音波処理した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）から凍結乾燥して表題化合物（１４ｍｇ、８％）を白色の粉末として得た。

実施例１４２：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／酢酸（１％酢酸、１０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（０．５０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）、１：０〜０：１）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。この遊離塩基を１．２５ＭのＨＣｌ／メタノールを用いてＨＣｌ塩に変換して表題化合物（１２０ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例１４３：４−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

２−ブロモプロパン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１３８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を５５℃で７２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、沈殿物を濾別した。母液を真空下で濃縮した。残渣を予備ＴＬＣ（シリカゲル、１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この遊離塩基を１．２５ＭのＨＣｌ／メタノールを用いてＨＣｌ塩に変換して表題化合物（２６ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例１４４：７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボン酸イソプロピルの調製

実施例１４３の手順に従って、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、表題化合物（１２ｍｇ、８％）を第２の生成物として、かつオフホワイトの粉末として得た。

実施例１４５：４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製

２−ブロモプロパン（０．２５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンのＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５５℃で３日間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。予備ＴＬＣ（シリカゲル、１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して表題化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基を２．５ＭのＨＣｌ／メタノールを用いてＨＣｌ塩に変換して、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、表題化合物（１５ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。

実施例１４６：４−（ベンジルオキシ）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（６８３ｍｇ、３．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応が１８時間進行した。混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、有機相を除去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。粗製標記生成物（１．２５ｇ、９８％）を橙色の固体として回収した。

ｂ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシピリドン（５４７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（１５５ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。

ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

上記化合物を、実施例１（工程ｄ）の手順に従って、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇＩＳＣＯカラム、溶離液：塩化メチレンおよびメタノール／アンモニア混合物（１０：１）、勾配：１００％塩化メチレン〜８５％塩化メチレン、３０分間）で精製して、遊離塩基を黄色の固体として得た。これをビス−ＨＣｌ塩（２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ_２ＯのＣＨ_２Ｃｌ_２）に変換して表題化合物（３６ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。

実施例１４７：４−（ベンジルオキシ）−１−（５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｂ）の手順に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物（５２０ｍｇ、９６％）を黄橙色の固体として得た。

ｂ）７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記化合物を、実施例１（工程ｃ）の手順に従って、７−ブロモ−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシピリドン（２６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０〜５０：５０〜２５：７５〜０：１００）で精製して、表題化合物（３１７ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。

ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩

上記化合物を、実施例１（工程ｄ）の手順に従って、７−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）から調製して表題化合物（２０７ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。

本発明のさらなる実施形態に従って、以下の化合物が提供され、それらは、上に示しかつ記載した方法と同様に合成し得る。

ヒトのメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ_１）受容体についての結合アッセイＩ
化合物のヒトのＭＣＨ_１受容体との親和性の評価を、ＭａｃＤｏｎａｌｄらの「Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptor complex: identification of critical residues involved in binding and activation”, Mol Pharmacol., 58:217 (2000)」に記載されているように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で達成し、放射性リガンド結合アッセイで決定した。細胞膜ホモジネート（５μｇタンパク質）を２５ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝剤中、試験化合物の非存在下または存在下で、０．１ｎＭ［^１２５Ｉ］［Ｐｈｅ^１３，Ｔｙｒ^１９］−ＭＣＨと共に２２℃で６０分間インキュベートした。０．１μＭのＭＣＨの存在下で、非特異的結合を決定した。インキュベーション後、試料をガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）を通して真空下で急速濾過し、９６−試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２および０．１％ＢＳＡを含有する氷冷した緩衝剤で数回洗い流した。フィルターを乾燥した後、シンチレーションカクテル（Microscint 0、Ｐａｃｋａｒｄ社製）を用いて、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射能を計算した。

その結果を対照放射性リガンド特異結合の阻害率として表わす。ＩＣ_５０値（対照特異結合の半数阻害を引き起こす濃度）およびヒル係数（ｎ_Ｈ）を、ヒルの式の曲線当てはめを用いて競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋ_ｉ）は、チェン−プルソフ式：（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（Ｌ／Ｋ_Ｄ））（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度であり、Ｋ_Ｄ＝放射性リガンドの受容体との親和性である）から計算した。

ヒトのメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ_１）受容体についての結合アッセイＩＩ
化合物のヒトのＭＣＨ_１受容体との親和性の評価は、４−（３，４，５−トリトリチウムベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから入手したヒトのＭＣＨ_１受容体を発現している安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞（バッチＮｏ．１１３８）から調製した膜を用いて達成した。細胞膜ホモジネート（８．９２μｇタンパク質）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中、試験化合物の非存在下または存在下で、１．４ｎＭの［^３Ｈ］−標識化合物と共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を５０μＭの１−（５−（４−シアノフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフロオロメチル）フェニル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）尿素の存在下で決定した。インキュベーション後、試料をSkatron 11731フィルターを通して真空下で急速濾過し、０．５％ポリエチレンイミンに予浸し、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いて、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）で洗浄した（洗浄設定９，９，０）。フィルターは、シンチレーションカクテル（Ultima Gold MV、Perkin Elmer社製）を用いて、液体シンチレーションカウンター（Tri-Carb 2100TR、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射能を計算した。

その結果を対照放射性リガンド特異結合の阻害率として表わす。ＩＣ_５０値（対照特異結合の半数阻害を引き起こす濃度）およびヒル係数（ｎ_Ｈ）を、ヒルの式の曲線当てはめを用いて競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋ_ｉ）は、チェン−プルソフ式：（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（Ｌ／Ｋ_Ｄ））（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射リガンドの濃度であり、Ｋ_Ｄ＝放射性リガンドの受容体との親和性である）から計算した。

上記方法によって、表１に記載の化合物を合成し、生物学的活性について試験した。表１の全ての化合物はＭＣＨ_１結合アッセイＩまたはＩＩにおいて３．５μＭ以下のＫ_ｉを示した。

ＭＣＨ_１に強く結合する化合物として、式Ｉの化合物は、肥満の軽減に有効であることが期待される。

本発明は、上記実施例に列挙された化合物に限定されず、本発明の範囲に含まれる多くの他の化合物も上記合成スキームに示した手順を用いて調製され得る。これらの方法を用いる式（Ｉ）のさらなる化合物の調製は、化学技術分野の当業者には明らかであろう。

本発明を特にそのいくつかの実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明の精神および範囲内で変形および修正がなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。

Claims

式Ｉの化合物：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＲ^５−または−ＮＲ^５−ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、
Ｒ^５は、Ｈ、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１９Ｒ^２０であり、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１９およびＲ^２０は、Ｈまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合であり、かつ
Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
但し、Ｌが直接結合の場合には、Ｂは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない）。
Ｇが−ＣＨ_２−ＮＲ^５−である、請求項１に記載の化合物。
Ｇが−ＮＲ^５−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が場合により置換されてもよいアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、メチル、エチル、２−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチルおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^５が場合により置換されてもよい複素環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、ピペリジン−４−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^７である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ場合により置換されてもよいアルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７が、メチル、２−ピロリジン−１−イルメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ場合により置換されてもよい複素環である、請求項７または８に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７が、ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルおよび（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルおよびエチルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
以下の構造：

を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
以下の構造：

を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが結合である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが−ＣＨ_２−Ｏ−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが−ＣＨ＝ＣＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
Ｂがヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがピリジニルである、請求項２６に記載の化合物。
Ｂがピリジン−２−イルである、請求項２７に記載の化合物。
Ｂがピリジン−３−イルである、請求項２７に記載の化合物。
Ｂがピリダジニルである、請求項２６に記載の化合物。
Ｂがピリダジン−３−イルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｂがピリミジニルである、請求項２６に記載の化合物。
Ｂがピリミジン−５−イルである、請求項３２に記載の化合物。
Ｂがピリミジン−２−イルである、請求項３２に記載の化合物。
Ｂがシクロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがシクロヘキシルである、請求項３５に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つがＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りがトリフロオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびメチルチオから選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つがＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つがＣｌであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つがＦ、Ｃｌまたはメトキシである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つがＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つがＦであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つがメトキシである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つがＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの別の１つがメトキシであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りの１つがメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂが、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と共に、フェニル、４−トリフロオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−（トリフロオロメチル）ピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、６−（トリフロオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフロオロメチル）ピリミジン−５−イル、５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、シクロヘキシル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−メタンチオフェニルおよび４−メトキシ−２−メチルフェニルから選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
以下：

から選択される、請求項１に記載の化合物。
以下：

から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が置換アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がジフルオロメチルおよびエトキシメチルから選択される、請求項４５に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９のうちの少なくとも１つがＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９のうちの少なくとも１つがアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８およびＲ^９のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項４８に記載の化合物。
Ｒ^１０がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１０がメチルである、請求項５０に記載の化合物。
Ｒ^１０が置換アルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１０がヒドロキシメチルである、請求項５２に記載の化合物。
Ｒ^１１がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１がメチルである、請求項５４に記載の化合物。
Ｒ^１２がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１２がメチルである、請求項５６に記載の化合物。
Ｒ^１３がアルキルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１３がメチルである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３がそれぞれメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１４がＨである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１４がハロゲンである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇが−ＣＨ_２−ＮＲ^５−または−ＮＲ^５−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１およびＲ^５がそれぞれ独立してＨまたはメチルであり、
Ｒ^１４がＨであり、
Ｒ^１５がＨまたはハロゲンであり、
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールであり、かつ
（ａ）Ｌが−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは
（ｂ）Ｌが直接結合である場合には、Ｒ^２が、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ_３および−ＣＮから選択され、Ｒ^３およびＲ^４が、Ｈ、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３および−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
前記塩がＨＣｌ塩である、請求項６４に記載の化合物。
請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
肥満の軽減を必要とする患者に肥満の軽減に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
不安症の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、不安症の治療方法。
鬱病の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、鬱病の治療方法。
非アルコール性脂肪肝疾患の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法。
ＭＣＨ_１受容体モジュレーターを用いた治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＭＣＨ_１受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療方法。