JP2011509937A - Mch拮抗薬としての(1−アジノン)置換ピリドインドール類 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年1月11日に出願された米国仮出願第61/020,530号および2008年4月29日に出願された米国仮出願第61/048,677号の優先権を主張するものであり、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、肥満の治療に有用なヒトのメラニン凝集ホルモン(MCH1)受容体選択的拮抗薬である置換ピリドインドール類、これらの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類における肥満、不安症、鬱病および精神障害の治療方法に関する。
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠動脈性心疾患および特定の癌などの肥満に関連する数多くの併存疾患は、公衆衛生にとって主要な関心事である。現在利用可能な肥満の治療のための薬物治療は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用を有する。従って、肥満のためのより良好な薬物療法が医学的に強く求められている。
式中、
R1は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、
R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNからそれぞれ独立して選択され、
Gは、−CR12R13−NR5−または−NR5−CR12R13であり、
R5は、H、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−C(=O)−R6、−C(=O)−O−R7、または−C(=O)−NR19R20であり、
R6およびR7はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R19およびR20は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、
R14およびR15それぞれ独立してHまたはハロゲンであり、
Lは、−CH2−O−、−CH2CH2−、−CH=CH−または結合であり、かつ
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである
(但し、Lが直接結合の場合には、Bは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない)。
本発明によれば、上記の式(I)で表わされる化合物は、テトラヒドロ−β−カルボリン(ここで、Gは−CR12R13−NR5−である)、またはテトラヒドロ−γ−カルボリン(ここで、Gは−NR5−CR12R13−である)のうちのいずれかの置換誘導体であってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、Gは−CH2−NR5−であり、他の実施形態では、Gは−NR5−CH2−である。本発明のいくつかの実施形態によれば、R1はHである。
本明細書全体を通して、用語および置換基はそれらの定義を保持する。アルキルは、直鎖状、分岐鎖状または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを意図している。別段の制限がない限り、アルキルという用語は20個以下の炭素からなるアルキルを指す。低級アルキルとは、1、2、3、4、5および6個の炭素原子からなるアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチルおよびt−ブチルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルの一部であり、3、4、5、6、7および8個の炭素原子からなる環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、c−プロピル、c−ブチル、c−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
のオルト、メタまたはパラ残基を指す。
であってもよい。
「鏡像体過剰率」という用語は、どちらも同じ現象の測定であるという点において、「光学純度」という、より古い用語に関連している。鏡像体過剰率(ee)の値は、0〜100の数であり、ゼロはラセミ体であり、100は純粋な単一のエナンチオマーである。これまで98%光学的に純粋であると呼ばれていた化合物は、現在ではより正確に96%eeと表現されている。言い換えると、90%eeは、当該材料中に1つのエナンチオマーが95%およびその他が5%で存在することを示している。
スキーム1
式3(式中、R14はHまたはハロゲンであり、R1はHであり、R5は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物は、加熱/酸性条件下で、3−ブロモフェニルヒドラジンまたは4−ブロモフェニルヒドラジン(式1)(またはその塩)およびピペリジノン(式2)から調製することができる。化合物3の任意のN5−アルキル化またはN5−保護によって、式3(式中、R1は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどのアルキルまたは保護基である)の化合物を得ることができる。任意のN2−保護基R5の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって、式3(式中、R5はアルキルまたはアシルである)の化合物を得ることができる。
式1(式中、R14はHまたはハロゲンである)の化合物を、加熱条件下で式4(式中、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、R16はアルキルである)の化合物およびZnCl2などのルイス酸で処理して、式5の化合物を得ることができる。式5の化合物を、加熱/酸性条件下でグリオキシル酸エチルで処理して、式6(式中、R10およびR11はHである)の化合物を得ることができる。あるいは、式5の化合物を、加熱/酸性条件下でケトンで処理して、式6(式中、R10およびR11は、場合により置換されてもよいアルキルである)の化合物を得ることができる。また、式5の化合物を、塩基性条件下で酸塩化物で処理し、次いでPOCl3と共に加熱し、最後にNaBH4などの還元剤で処理して、式6(式中、R10はHであり、R11は場合により置換されてもよいアルキルである)の化合物を得ることもできる。テトラヒドロカルボリン環のN2位の保護によって、式7(式中、R5はtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基である)の化合物を得ることができる。テトラヒドロカルボリン環のN9位の保護によって、式8(式中、R1はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基である)の化合物を得ることができる。あるいは、化合物7を水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキル化剤で処理して、式8(式中、R1は場合により置換されてもよいアルキルである)の化合物を得ることができる。N2−保護基R5の任意の除去および還元的アミノ化、アルキル化またはアシル化によって式8(式中、R5はアルキルまたはアシルである)の化合物を得ることができる。
式12(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNからそれぞれ独立して選択され、YはCHである)の化合物は、式9(式中、X1は、塩素、臭素またはヨウ素であり、YはCHである)の化合物を、式10(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Z1はB(OH)2、B(OR17)2、SnR17 3などであり、R17はアルキルである)の化合物、パラジウム(0)などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式11(式中、Lは直接結合である)の化合物を得ることによって調製することができる。あるいは、Z1が−CH2OHであり、Bがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである場合には、式10の化合物を加熱条件下で水素化ナトリウムなどの塩基および式9の化合物で処理して、式11(式中、Lは−CH2O−である)の化合物を得ることができる。次いで、式11の化合物を、加熱条件下で無水酢酸で処理し、次いで、周囲条件〜加熱条件下でメタノールおよび水またはメタノールおよび水酸化ナトリウムで処理して、式12(式中、Lは−CH2O−または直接結合である)の化合物を得ることができる。
あるいは、式12(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、YはCHである)の化合物は、式13(式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、YはCHである)の化合物を、式10(式中、Z1は−CH=CH−B(OR17)2、B(OR17)2、SnR17 3などであり、R17はHまたはアルキルである)の化合物、パラジウム(0)などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式14(式中、Lは、Z1によって−CH=CH−または直接結合である)の化合物を得ることによって調製することもできる。Lが−CH=CH−である場合には、式14の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式14(式中、Lは−CH2CH2−である)の化合物を得ることができる。あるいは、Z1が−CH2OHである場合には、式10の化合物を加熱条件下で式13の化合物、ヨウ化銅などの触媒、3,4,7,8−テトラメチルフェナントロリンなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基で処理して、式14(式中、Lは−CH2O−である)の化合物を得ることができる。次いで、Lが−CH=CH−、−CH2CH2−、−CH2O−または直接結合である場合には、式14の化合物を酸性条件下で加熱して式12(式中、Lはそれぞれ、−CH=CH−、−CH2CH2−、−CH2O−または直接結合である)の化合物を得ることができる。
あるいは、式12(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、YはNである)の化合物は、式15(式中、YはNであり、R18はテトラヒドロピラン−2−イルなどの保護基である)の化合物から調製することができる。化合物15のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式16の化合物を得ることができる。Z2がトリフラートである場合には、式15の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびトリエチルアミン、ピリジンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基で処理して、式16の化合物を得ることができる。式16の化合物を、加熱条件下で式10(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Z1は−CH=CH−B(OR17)2、B(OH)2、B(OR17)2、SnR17 3などであり、R17はアルキルである)の化合物、パラジウム(0)などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基によって処理して、式17(式中、Lは、−CH=CH−または直接結合である)の化合物を得ることができる。化合物17の保護基R18の除去によって式12の化合物を得ることができる。
式18(式中、Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Lは、−CH2−O−、−CH=CH−、−CH2CH2−または結合であり、YはCHまたはNであり、R14はHまたはハロゲンであり、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物は、式3(式中、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基である)の化合物を、加熱条件下でヨウ化銅などの触媒、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンまたは8−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式12(式中、Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Lは、−CH2−O−、−CH=CH−、−CH2CH2−または結合であり、YはCHまたはNである)の化合物で処理することによって調製することができる。N2−保護基R5の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式18(式中、R5は、場合により置換されてもよいアルキル基である)の化合物を得ることができる。
式19(式中、Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Lは、−CH2−O−、−CH=CH−、−CH2CH2−または結合であり、YはCHまたはNであり、R14はHまたはハロゲンであり、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物は、式3(式中、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基である)の化合物を、加熱条件下で、ヨウ化銅などの触媒、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンまたは8−ヒドロキシキノリンなどのリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基および式12(式中、Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Lは、−CH2−O−、−CH=CH−、−CH2CH2−または結合であり、YはCHまたはNである)の化合物で処理することによって調製することができる。N2−保護基R5の除去およびその後の還元的アミノ化またはアルキル化によって式18(式中、R5は、場合により置換されてもよいアルキル基である)の化合物を得ることができる。
式20(式中、YはCHまたはNであり、R14はHまたはハロゲンであり、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物を、水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式21の化合物を得ることができる。式21の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式22の化合物を得ることができる。Z2がトリフラートである場合には、式21の化合物を、冷却条件下でトリフルオロメチルスルホン酸無水物またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基で処理して、式22の化合物を得ることができる。式22の化合物を加熱条件下で式10(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、Z1は、−CH=CH−B(OR17)2、B(OH)2、B(OR17)2、SnR17 3などであり、R17はアルキルである)の化合物、パラジウム(0)などの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式18(式中、Lは−CH=CH−または直接結合である)の化合物を得ることができる。Lが−CH=CH−である場合には、式18の化合物を水素雰囲気下でパラジウム炭素で処理して、式18(式中、Lは−CH2CH2−である)の化合物を得ることができる。
式23(式中、YはCHまたはNであり、R14は、Hまたはハロゲンであり、R5は、アルキル、アシルあるいはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、R1は、アルキルあるいはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはp−トルエンスルホニルなどの保護基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物を水素およびパラジウム炭素などの触媒で処理して、式24の化合物を得ることができる。式24の化合物のヒドロキシル基を適当な活性化基に変換して式25の化合物を得ることができる。Z2がトリフラートである場合には、式24の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基で処理して、式25の化合物を得ることができる。
式26(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、および−CNからそれぞれ独立して選択され、Lは、−CH2−O−、−CH=CH−、−CH2CH2−または結合であり、Gは、−CR12R13−NH−または−NH−CR12R13−であり、R1はアルキルであり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択される)の化合物を、2−ブロモプロパンなどのハロゲン化条件下および加熱条件下で処理して、式27(式中、R15は臭素などのハロゲンである)の化合物を得ることができる。
方法A:
A=0.025%トリフルオロ酢酸を含む水
B=0.025%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法B:
A=0.025%トリフルオロ酢酸を含む水
B=0.025%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
a)7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
3−ブロモフェニルヒドラジン(40.0g、0.179mol)およびN−Boc−4−オキソ−ピペリジン(35.4g、0.179mol)をエタノール(368mL)に溶解し、濃HCl(72mL)を添加した。次いで、反応混合物を18時間加熱還流し、濃縮して、10%NH4OH/メタノール(10%、100mL)で塩基性化した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(1.2L)中に懸濁させた。次いで、Boc2O(39.2g、0.179mol)、続いてDMAP(195mg、1.6mmol)およびトリエチルアミン(46.4mL、0.358mol)を添加し、反応は室温で18時間進行した。混合物を0.5NのHClで洗浄し、有機相を除去し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。得られた位置異性体の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75)で精製して、黄色の固体としてより極性の表題化合物(26.2g、42%)を得た。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量%の分散液、4.19g、0.105mol)を、窒素下室温で、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(23.6g、0.07mol)のDMF(300mL)溶液に数回に分けて添加した。1時間後、ヨウ化メチル(14.8g、6.47mL、0.105mol)を添加し、さらに2時間反応を進行させた。混合物の反応を水で停止させると、固体が溶液から沈殿した。従って、懸濁液をH2Oで2Lまで希釈し、濾過した。固体を水で十分に洗浄した後、CH2Cl2に溶解し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。これにより、表題化合物(22.4g、91%)を黄色の固体として得た。
7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(7.0g、19mmol)、4−ベンジルオキシピリドン(3.85g、19.2mmol)、K2CO3(2.91g、21.1mmol)および8−ヒドロキシキノリン(418mg、2.88mmol)をDMSO(50mL)に懸濁させ、空気を真空下で15分間除去した。次いで、その系を窒素で置換した。このプロセスを繰り返した後、ヨウ化銅(547mg、2.88mmol)を添加した。真空排気/窒素置換プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を100〜120℃まで18時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcと飽和NH4Clに分配し、有機相を除去し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、100:0〜98:2〜95:5〜92:8〜90:10)で精製して、表題化合物(4.71g、51%)を黄色の固体として得た。
7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(12.0g、24.7mmol)をMeOH(100mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(300mL)を添加した。反応を18時間進行させた。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和Na2CO3溶液に分配した。有機相を除去し、水相をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物(8.1g、85%)の遊離塩基を黄色の固体として得た。生物学的試験のために遊離塩基の一部をHCl塩に変換した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(8.1g、21.0mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(2.56mL、31.5mmol)をMeOH(200mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.9g、42.0mmol)を添加し、反応物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和Na2CO3溶液に分配した。有機相を除去し、水相をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(120gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、60分間)で精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。これを2NのHCl/Et2Oを用いてHCl塩に変換して表題化合物(5.57g、61%)を黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.16mmol)、2−ヨードエタノール(17μL、36mg、0.21mmol)およびトリエチルアミン(105μL、0.82mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、3時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、30分間)で精製して遊離塩基を得た。これをHCl塩(2NのHCl/Et2O)に変換して表題化合物(22mg、27%)を黄色の固体として得た。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−クロロアセチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.16mmol)をCH2Cl2(1mL)および飽和NaHCO3溶液(1mL)の混合物に溶解し、塩化クロロアセチル(28mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を1時間激しく撹拌した後、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物(74mg、97%)を回転異性体の混合物であるベージュ色の固体として得た。ESI MS m/z 462 [M + H]+
4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−クロロアセチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(70mg、0.15mmol)をMeCN(0.5mL)に溶解し、ピロリジン(54mg、0.76mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流させ、濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。その画分を濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和Na2CO3溶液に分配することによって遊離塩基に変換した。有機相を除去し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって、表題化合物(74mg、97%)をベージュ色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(105μL、0.753mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、1,1,1−トリフルオロ−2−ブロモエタン(32mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を4時間加熱還流したが反応は全く起こらなかった。混合物を濃縮し、DMF(2mL)およびNaI(5mg)を添加し、反応混合物を加熱還流した。この場合も、反応は全く起こらなかった。次いで、1,1,1−トリフルオロエチルトリフラート(76mg、0.328mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。1.5時間後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、30分間)で精製した。分取HPLCによるさらなる精製後、HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって表題化合物(6mg、7%)を白色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(63mg、0.14mmol)およびK2CO3(97mg、0.70mmol)をDMF(1mL)に懸濁させ、1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモプロパン(50mg、0.28mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで18時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水相を除去し、有機相を5%LiClで洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、30分間)による精製後、HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって表題化合物(12mg、16%)を黄色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.701mmol)および4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(142mg、0.526mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、不純物を含有した表題化合物(73mg、19%)を固体として得た:ESI MS m/z 554 [M + H]+。
5−メチル−7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(73mg、0.13mmol)をMeOH(0.5mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(3mL)に添加した。反応を3時間進行させた。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製した。HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって表題化合物(26mg、38%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.548mmol)および4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(129mg、0.548mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、表題化合物(143mg、50%)を黄色の固体として得た。
7−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(143mg、0.275mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(5mL)を添加した。反応を3時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して表題化合物(95mg、71%)を黄色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.548mmol)および4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(109mg、0.548mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、表題化合物(126mg、48%)を黄色の固体として得た。
5−メチル−7−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.248mmol)をMeOH(1.5mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(5mL)を添加した。反応を3時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して表題化合物(90mg、80%)を黄色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(153mg、0.418mmol)および4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(100mgg、0.418mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、表題化合物(98mg、45%)を緑黄色の固体として得た。
5−メチル−7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(95mg、0.18mmol)をMeOH(2mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(10mL)を添加した。反応を3時間進行させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して表題化合物(45mg、50%)を淡黄色の固体として得た。
a)4−(4−クロロフェニル)ピリジン1−オキシド
Beilstein登録番号:5510914
4−クロロピリジンN−オキシド(1.5g、12mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(2.7g、17mmolおよびK2CO3(4.78g、34.6mmol)をDMSO(15mL)に懸濁させ、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))(225mg、0.276mmol)を添加した。反応混合物を真空下に20分置いた後、窒素で置換した。このプロセスを繰り返し、反応混合物を120℃まで3時間加熱し、冷却して、酢酸エチルとブラインに分配した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75、次いで塩化メチレン/MeOH、100:0〜95:5〜90:10)で精製して、表題化合物(1.05g、44%)を灰色の固体として得た。
4−(4−クロロフェニル)ピリジン1−オキシド(1.04g、5.07mmol)および無水酢酸(25mL)を24時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、1NのNaOH(10mL)/MeOH(10mL)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流した後、冷却および濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/MeOH、100:0〜98:2〜95:5〜90:10)で精製して、表題化合物(500mg、48%)をオフホワイトの固体として得た。
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.685mmol)および4−(4−クロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.418mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、不純物を含んだ表題化合物(59mg、18%)を固体として得た:ESI MS m/z 490 [M + H]+。
7−(4−(4−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(59mg、0.12mmol)をMeOH(0.5mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(3mL)を添加した。反応を3時間進行させた。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製した。HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって表題化合物(22mg、40%)を淡黄色の固体として得た。
a)7−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.548mmol)および4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(132mg、0.548mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75)で精製して、表題化合物(56mg、20%)を黄色の固体として得た。
7−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(56mg、0.11mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(5mL)を添加した。反応を3時間進行させた。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製した。HCl塩(2NのHCl/Et2O)への変換によって表題化合物(22mg、42%)を黄色の固体として得た。
a)8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(1.00g、4.47mmol)と4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.89g、4.5mmol)の混合物に、EtOH(10mL)および濃HCl(3mL)を添加した。反応混合物を90℃まで加熱し、反応が完了するまで90℃で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(10mL)およびCH3OH(5mL)に溶解した。この溶液に、Boc2O(1.46g、6.69mmol)、TEA(0.94mL、6.7mmol)およびDMAP(55mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、表題化合物(1.12g、72%)を黄色の発泡体として得た。
8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.53g、1.5mmol)のDMF(6mL)溶液にNaH(60重量%鉱油中分散液、91mg、2.3mmol)およびCH3I(0.14mL、2.3mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、反応を水で停止させ、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮して8−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。
8−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.37mmol)のCH3OH(2mL)溶液に1NのHCl/Et2O(2mL)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。得られた固体を真空下で乾燥して表題化合物(142mg、91%)を黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のCH3OH(3mL)溶液にホルムアルデヒド(30μL、0.29mmol)およびNaBH(OAc)3(110mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−8−イル)ピリジン−2(1H)−オン(102mg、98%)を黄色の固体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(100mg、90%)を黄色の固体として得た。
4−ベンジルオキシ−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(100mg、0.24mmol)のDMSO(2mL)溶液に、1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(53mg、0.29mmol)およびCs2CO3(313mg、1.06mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、2−(ピロリジン−1−イル)エチル−7−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸塩(56mg、44%)を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(44mg、73%)を黄色の固体として得た。
4−ベンジルオキシ−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、塩化2−クロロアセチル(29μL、0.36mmol)およびEt3N(0.1mL、0.7mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDMFに溶解した。DMF溶液に(CH3)2NH(64μL、1.2mmol)およびK2CO3(166mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱し、反応が完了するまで70℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(58mg、51%)を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(31mg、50%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
4−ベンジルオキシ−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のDMF(3mL)溶液に、2−クロロ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(77mg、0.52mmol)およびK2CO3(72mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱し、反応が完了するまで70℃で撹拌した。これを冷却した後、反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(35mg、27%)を黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(30mg、80%)を黄色の固体として得た。
4−ベンジルオキシ−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のDMF(3mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(148mg、0.389mmol)、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン酸塩酸塩(56mg、0.31mmol)およびEt3N(73μL、0.52mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロパノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンを黄色の発泡体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(75mg、86%)を黄色の固体として得た。
実施例18の手順に従うが、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン酸塩酸塩の代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸を使用して、78%の収率(118mg)で黄色の固体を得た。黄色の固体をCH3OH(3mL)に溶解し、1NのHCl/Et2O(2mL)で処理した。得られた固体を濾過で単離し、真空下で乾燥して表題化合物(90mg、90%)を緑黄色の粉末として得た。
実施例19の手順に従うが、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸の代わりに(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、表題化合物(67mg、50%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
実施例20の手順に従うが、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を使用して、表題化合物(47mg、72%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピロリジン−3−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(105mg、0.197mmol)のCH3OH(3mL)溶液に、Et3N(40μL、0.29mmol)、ホルムアルデヒド(23μL、0.29mmol)およびNaBH(OAc)3(86mg、0.41mmol)を添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(1−メチルピロリジン−3−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(60mg、60%)を黄色の固体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(43mg、80%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
実施例22の手順に従うが、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピロリジン−3−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の代わりに(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩を使用して、表題化合物(80mg、67%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
実施例22の手順に従うが、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピロリジン−3−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の代わりに(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩を使用して、表題化合物(40mg、61%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.98g、2.0mmol)のCH3OH(30mL)溶液に、5%Pd/C(0.3g)およびギ酸アンモニウム(0.32g、5mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃まで加熱し、反応が完了するまで90℃で撹拌した。反応混合物を冷却後、セライト層で濾過した。溶媒を濃縮して7−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。
5−メチル−7−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピリジン−1−(2H)−イル)3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.19mmol)のDMSO(2mL)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(66mg、0.48mmol)、K2CO3(66mg、0.48mmol)およびPdCl2(dppf)(14mg、0.019mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、次いで窒素で再充填した。反応混合物を予熱した油浴中80℃で2時間撹拌した。冷却後、反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、黄色の固体(120mg、>100%)を得た。この固体をCH3OH(2mL)に溶解し、1NのHCl/Et2O(1.9mL)で処理した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去した後、得られた固体をCH3OH(3mL)に溶解した。Et3N(40μL)、ホルムアルデヒド(22μL、0.29mmol)およびNaBH(OAc)3を順次添加した。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、1−(2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(3工程で37mg50%の収率)を黄色の固体として得た。この遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(36.5mg、91%)を黄色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−トリフロオロメチルフェニルボロン酸を使用して、表題化合物(47mg、53%)を黄色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物(55mg、65%)を黄色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸を使用して、表題化合物(20mg、32%)を黄色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸を使用して、表題化合物(46mg、53%)を黄色の固体として得た。
a)2−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン
Beilstein登録番号:6056308
3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(20.0g、85.8mmol)をMascalらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を6−ブロモ−位置異性体と7−ブロモ−位置異性体との1:1混合物(13.2g、65%)として得、これを橙色の固体として得た:ESI MS m/z 239 [M + H]+。
Beilstein登録番号:5935540
2−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(13.2g、55.2mmol)をMascalらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って反応させて、表題化合物を7−ブロモ−位置異性体モと8−ブロモ−位置異性体との1:1混合物(8.8g、63%)として得、これを橙色の固体として得た:ESI MS m/z 251 [M + H]+。
7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(8.81g、35.1mmol、8−ブロモ位置異性体との混合物として存在)をCH2Cl2(100mL)およびTHF(10mL)に懸濁させた。Boc無水物(7.83g、38.6mmol)および触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を添加した。24時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜70:30)で精製して7位置異性体および8位置異性体を分離し、表題化合物(3.37g、27%)を白色の粉末として得た。
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.96g、5.58mmol)をDMF(20mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60重量%鉱油中分散液、330mg、8.37mmol)を添加した。30分後、ヨウ化メチル(0.52mL、8.4mmol)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜75:25)で精製して、表題化合物(1.75g、86%)を白色の粉末として得た。
7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.75g、4.79mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)を添加した。1時間撹拌した後、混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物(1.24g、97%)を黄色の油として得た。
7−ブロモ−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(1.24g、4.68mmol)をMeOH(20mL)とCH2Cl2(5mL)との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド(0.56mL、37%水溶液)を添加した。1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.98g、9.34mmol)を添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(1.15g、88%)を白色の粉末として得た。
7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(250mg、0.895mmol)のDMSO(4mL)窒素下撹拌溶液を、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(180mg、0.895mmol)、8−ヒドロキシキノリン(20mg、0.14mmol)、CuI(196mg、1.04mmol)およびK2CO3(142mg、1.04mmol)で順次処理した。混合物を真空下に30分置いた後、窒素で置換した。130℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン、25mL/分で30分間)で精製して遊離塩基を得た。これを塩化メチレン(2mL)に溶解し、2NのHCl/Et2O(1当量)で処理し、混合物を濃縮して表題化合物(131mg、33%)を黄色の固体として得た。
a)(E)−2−メトキシ−4−スチリルピリジン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.85g、9.84mmol)、(E)−フェニルビニルボロン酸(4.3g、30mmol)、K2CO3(4.0g、30mmol)およびPdCl2(dppf)(400mg、0.5mmol)を真空下DMSO(15mL)中で30分間撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を90℃まで30分間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜75:25)で精製して、表題化合物(1.93g、93%)を橙色の油として得た。
(E)−2−メトキシ−4−スチリルピリジン(22.15g、104.8mmol)をMeOH(400mL)に溶解し、窒素気流で10分間脱気した。パラジウム炭素(palladium on charcoal)(水分10%、5g)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応混合物を再び脱気し、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮して表題化合物(22g、98%)を緑色の油として得た。
2−メトキシ−4−フェネチルピリジン(22.0g、102mmol)を濃塩酸(200mL)中120℃で18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMeOH(100mL)に溶解し、6NのNaOH水溶液で塩基性にし、溶媒の大部分が除去されるまで再濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(21.3g、95%)をベージュ色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(82mg、0.41mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(115mg、0.412mmol)を反応させて表題化合物(54mg、30%)を黄色の固体として得た。
a)4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン1−オキシド
4−トリフロオロメチルベンジルアルコール(4.2g、23mmol)をDMF(20mL)に溶解し、NaH(60重量%鉱油中分散液、0.92g、23mmol)を添加した。30分間撹拌した後、4−クロロピリジンN−オキシド(1.5g、11.5mmol)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。冷却してすぐに混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(0.6g、19%)を黄色の固体として得た。
4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン1−オキシド(600mg、2.22mmol)を無水酢酸(20mL)中で140℃まで2時間加熱した。混合物を濃縮した後、MeOH(10mL)と1NのNaOH(10mL)水溶液との混合物中80℃で1時間加熱した。得られた黒色溶液を10mLの体積まで濃縮し、CHCl3/EtOH(3:1)で抽出した。有機層を除去し、濃縮して表題化合物(550mg、91%)を黄褐色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−(トリフロオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.37mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(103mg、0.47mmol)を反応させて表題化合物(67mg、36%)を薄茶色の固体として得た。
a)4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン1−オキシド
Beilstein登録番号:7707045
4−クロロベンジルアルコール(5.0g、35mmol)をDMF(25mL)に溶解し、NaH(60重量%鉱油中分散液、0.92g、23mmol)を添加した。30分間撹拌した後、4−クロロピリジンN−オキシド(2.27g、17.5mmol)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、乾燥および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、25mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(1.9g、47%)を橙色の固体として得た。
Beilstein登録番号:7707762
実施例32(工程b)の手順に従って、4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン1−オキシド(1.95g、8.24mmol)を反応させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(1.0g、51%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(82mg、0.34mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(97mg、0.34mmol)を反応させて、表題化合物(28mg、17%)を黄色の固体として得た。
a)4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド
2−ピリジルベンジルアルコール(1.67g、15.3mmol)を1,4−ジオキサン(25mL)に溶解し、NaH(60重量%鉱油中分散液、0.92g、23mmol)を添加した。30分間撹拌した後、4−クロロピリジンN−オキシド(2.27g、17.5mmol)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。冷却してすぐに、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(600mg、38%)を茶色の固体として得た。
4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド(9.0g、45mmol)を無水酢酸(100mL)中で140℃まで2時間加熱した。この溶液を濃縮した後、MeOH(50mL)とH2O(50mL)との混合物中80℃で1時間加熱した。得られた黒色溶液を濃縮し、残渣を熱したi−PrOH(40ml)に溶解した。Et2O(250mL)を添加し、混合物を16時間フリーザー内に置いた。固体を濾別して表題化合物(1.9g、21%)を茶色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(109mg、0.539mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(97mg、0.34mmol)を反応させて表題化合物(28mg、11%)を黄色の固体として得た。
a)4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド
実施例34(工程a)に従って、5−クロロ−2−ピリジルベンジルアルコール(4.9g、34mmol)および4−クロロピリジンN−オキシド(2.94g、22.7mmol)を反応させて表題化合物(2.2g、40%)を黄褐色の固体として得た。
実施例34(工程a)に従って、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(2.2g、9.2mmol)を反応させて表題化合物(1.52g、69%)を黄褐色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(259mg、1.09mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.1mmol)を反応させて表題化合物(145mg、25%)を黄色の固体として得た:ESI MS m/z 521 [M + H]+。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(145mg、0.278mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(114mg、94%)を黄色の固体として得た。
4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(80mg、0.19mmol)を、MeOH(3mL)とCH2Cl2(1mL)との混合物に溶解し、ホルムアルデヒド(9.0mg、0.29mmol、37%水溶液)を添加した。45分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(80mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、濃縮して遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(83mg、86%)を橙色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−クロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(80mg、0.33mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(49mg、0.33mmol)を反応させて表題化合物(28mg、19%)を緑黄色の固体として得た。
a)7−(4−(4−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−クロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(74mg、0.32mmol)と7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(74mg、0.36mmol)を結合させて表題化合物(85mg、54%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(4−クロロフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(85mg、0.17mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(38mg、52%)を黄色の固体として得た。
a)4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン1−オキシド
4−クロロピリジンN−オキシド(3.0g、23mmol)、4−トリフロオロメチルフェニルボロン酸(6.57g、34.6mmol)、K2CO3(4.8g、35mmol)およびPdCl2(dppf)(470mg、0.57mmol)を真空下DMSO(40mL)中で30分撹拌した。フラスコを窒素置換し、混合物を80℃まで10分間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、乾燥および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(1.90g、34%)を黄褐色の固体として得た:ESI MS m/z 240 [M + H]+。
実施例32(工程b)の手順に従って、4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン1−オキシド(1.9g、7.9mmol)を反応させて、表題化合物(1.26g、66%)を茶色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(86mg、0.36mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.32mmol)を反応させて表題化合物(97mg、58%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(97mg、0.19mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(53mg、62%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.42mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(117mg、0.419mmol)を反応させて表題化合物(70mg、35%)を黄褐色の固体として得た。
a)4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン1−オキシド
実施例39(工程a)の手順に従って、4−クロロピリジンN−オキシド(1.5g、12mmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(5.4g、29mmol)を反応させて表題化合物(1.40g、50%)を灰色の固体として得た。
実施例32(工程b)の手順に従って、4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン1−オキシド(1.4g、5.8mmol)を反応させた表題化合物(0.95g、67%)を茶色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(103mg、0.429mmol)および7−ブロモ−2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(120mg、0.43mmol)を反応させて、表題化合物(44mg、21%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(580mg、0.28mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(850mg、0.23mmol)を反応させて表題化合物(700mg、62%)を緑色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(700mg、1.44mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(530mg、83%)を黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(70mg、0.18mmol)、2−ヨードエタノール(156mg、0.907mmol)およびK2CO3(250mg、1.8mmol)をDMF(3mL)中で合わせ、80℃まで1時間加熱した。冷却してすぐに、生成物を分取HPLC、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、25mL/分で30分間)で精製して遊離塩基を得た。これを実施例30(工程g)と同様に塩酸塩に変換して表題化合物(14.8mg、18%)を黄色の固体として得た。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−クロロアセチル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−ヒドロキシエチル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(100mg、0.23mmol)をCH2Cl2(2mL)と飽和NaHCO3溶液(2mL)の混合物中で撹拌し、塩化クロロアセチル(32mg、0.28mmol)を添加した。1.5時間後、有機層を除去し、濃縮して表題化合物(120mg、100%)を黄色の油として得た:ESI MS m/z 462 [M + H]+。
4−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−クロロアセチル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(120mg、0.23mmol)、ピロリジン(85mg、1.2mmol)およびK2CO3(331mg、2.39mmol)をDMF(3mL)中で合わせ、80℃まで1時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を実施例30(工程g)と同様に塩酸塩に変換して表題化合物(110mg、60%)を黄色の固体として得た。
a)2−(7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(50mg、0.12mmol)をDMF(1mL)中で撹拌し、飽和Boc−L−プロリン(30mg、0.14mmol)、HATU(68mg、0.18mmol)およびEt3N(36mg、0.36mmol)を添加した。16時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン、25mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(55mg、78%)を無色の油として得た:ESI MS m/z 583 [M + H]+。
2−(7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(55mg、0.094mmol)をMeOH(2mL)と2NのHCl/Et2O(8mL)との混合物中で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物(42mg、85%)を緑黄色の固体として得た。
a)2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン
Beilstein登録番号:143491
Mascalらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って、4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(20.0g、85.8mmol)を反応させて、表題化合物(5.2g、25%)を橙色の固体として得た:ESI MS m/z 239 [M + H]+。
Beilstein登録番号:911238
Mascalらの手順(Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C.; Gilmore, Jeremy; Mascal, Markら; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387)に従って、2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(5.2g、22mmol)を反応させて表題化合物(2.6g、48%)を橙色の固体として得た:ESI MS m/z 251 [M + H]+。
6−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(2.6g、10mmol)をCH2Cl2(50mL)およびTHF(7.5mL)に懸濁させ、Boc2O(2.3g、11mmol)を添加した。2.5時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜70:30)で精製して、表題化合物(1.15g、30%)を橙色の粉末として得た。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.15g、3.26mmol)をDMF(20mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60重量%鉱油中分散液、196mg、4.89mmol)を添加した。1時間後、ヨウ化メチル(0.30mL、4.9mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液で洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜75:25)で精製して、表題化合物(740mg、36%)を黄色の固体として得た。
6−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(750mg、2.03mmol)のDMSO(10mL)溶液を窒素下で撹拌し、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(448mg、2.23mmol)、8−ヒドロキシキノリン(44mg、0.305mmol)、CuI(58mg、0.305mmol)およびK2CO3(308mg、2.23mmol)で順次処理した。130℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却させ、MeOHとNH4OHとの混合物(10:1、10mL)を添加した。15分間撹拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、溶離液:1:1酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%1:1酢酸エチル/ヘキサン〜90%1:1酢酸エチル/ヘキサン/10%メタノール/アンモニア混合物(10:1)、25mL/分で30分間)で精製して、表題化合物(340mg、33%)を黄色の固体として得た。
6−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.340g、0.70mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、2NのHCl/エーテル(15mL)を添加した。1時間撹拌した後、液体をデカントして除去し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄した(3回)。これにより表題化合物(267mg、98%)を淡黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(126mg、0.325mmol)をMeOH(2mL)およびCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(0.036mL、37%水溶液)を添加した。1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(138mg、0.651mmol)を添加し、混合物をさらに40分間撹拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、40mL/分で30分間)で精製し、さらに分取HPLCで精製して、表題化合物(55.5mg、43%)を白色の粉末として得た。
a)2’−メトキシ−5−(トリフロオロメチル)−2,4’−ビピリジン
実施例31(工程a)に従って、2−ブロモ−5−トリフロオロメチルピリジン(410mg、2.13mmol)および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(500mg、1.81mmol)を反応させて表題化合物(337mg、62%)を白色の固体として得た。
実施例31(工程c)に従って、2’−メトキシ−5−(トリフロオロメチル)−2,4’−ビピリジン(337mg、1.32mmol)を反応させて表題化合物(289mg、89%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.41mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(152mg、0.416mmol)を反応させて表題化合物(83mg、38%)を緑色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(83mg、0.16mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(51mg、78%)を黄色の固体として得た。
a)4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド
実施例34(工程a)に従って、5−フルオロ−2−ピリジルベンジルアルコール(3.00g、23.6mmol)および4−クロロピリジンN−オキシド(2.03g、15.7mmol)を反応させて表題化合物(1.76g、50%)を黄褐色の固体として得た。
実施例34(工程b)に従って、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−オキシド(1.76g、7.99mmol)を反応させて表題化合物(1.29g、73%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(275mg、1.25mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(456mg、1.25mmol)を反応させて表題化合物(420mg、66%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(415mg、0.823mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(328mg、84%)を白色の固体として得た。
a)3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−(トリフロオロメチル)ピリダジン
実施例31(工程a)に従って、3−クロロ−6−(トリフロオロメチル)ピリダジン(137mg、0.751mmol)および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(176mg、0.749mmol)を反応させて表題化合物(115mg、60%)を白色の固体として得た。
実施例31(工程c)に従って、3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−(トリフロオロメチル)ピリダジン(115mg、0.451mmol)を反応させて表題化合物(120mg、定量的)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(6−(トリフロオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(60mg、0.25mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.25mmol)を反応させて表題化合物(60mg、46%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(60mg、0.11mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(44mg、88%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(127mg、0.537mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、1.1mmol)を反応させて表題化合物(113mg、40%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(108mg、0.207mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(99mg、97%)を白色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(50mg、0.12mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(39mg、64%)を白色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(110mg、0.54mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.54mmol)を反応させて表題化合物(113mg、43%)を黄色の油として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(113mg、0.23mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(81mg、77%)を白色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(45mg、0.116mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(54mg、98%)を白色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(138mg、0.682mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.68mmol)を反応させて表題化合物(170mg、51%)を白色の発泡体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(167mg、0.34mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(124mg、79%)を黄色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(817mg、4.10mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、4.1mmol)を反応させて表題化合物(1.2g、60%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、2.4mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(550mg、51%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(111mg、0.537mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.54mmol)を反応させて表題化合物(80mg、30%)を緑色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(80mg、0.16mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(40mg、54%)を白色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(75mg、0.19mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(71mg、78%)を白色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(57mg、0.14mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(54.5mg、81%)を黄色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(180mg、0.46mmol)、1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(95mg、0.56mmol)、(i−Pr)2EtN(0.25mL、1.4mmol)をエタノール(2mL)中で合わせ、60℃で2時間加熱した。分取HPLCで精製し、実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物を白色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(68mg、0.16mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(39.6mg、48%)を茶色の固体として得た。
a)3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチルピリダジン
実施例31(工程a)に従って、3−クロロ−6−メチルピリダジン(343mg、2.67mmol)および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(470mg、2.0mmol)を反応させて表題化合物(183mg、45%)をクリーム状の固体として得た。
実施例31(工程c)に従って、3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチルピリダジン(183mg、0.909mmol)を反応させて表題化合物(133mg、75%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−6−メチルピリダジン(133mg、0.710mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(259mg、0.71mmol)を反応させて表題化合物(200mg、59%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(4−(6−メチルピリダジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.42mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(57mg、33%)を橙色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(77mg、0.21mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(60mg、74%)を黄色の固体として得た。
a)4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン1−オキシド
実施例39(工程a)の手順に従って、4−クロロピリジンN−オキシド(305mg、2.35mmol)、4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.0g、8.8mmol)を反応させて表題化合物(450mg、87%)を紫色の固体として得た。
実施例32(工程b)の手順に従って、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン1−オキシド(450mg、2.05mmol)を反応させて表題化合物(291mg、66%)を茶色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.45mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(166mg、0.454mmol)を反応させて表題化合物(106mg、46%)を黄色の油として得た。
実施例30(工程e)の手順に従って、7−(4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(106mg、0.211mmol)を脱保護して遊離塩基(74mg、88%)を得た。実施例30(工程g)の手順に従って、遊離塩基(37mg、0.092mmol)を塩酸塩に変換して表題化合物(35mg、89%)を黄色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(37mg、0.092mmol)を反応させて遊離塩基を得た。実施例30(工程g)の手順を用いて二塩酸塩に変換して表題化合物(21mg、52%)を黄色の固体として得た。
a)4−(7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)および4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27mg、0.26mmol)を塩化メチレン(1mL)およびAcOH(0.1mL)中で撹拌し、ピコリンボラン錯体(27mg、0.26mmol)を添加した。16時間撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(10:1メタノール/アンモニア)、10:0〜9:1)で精製して、表題化合物(90mg、61%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、4−(7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.16mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(85mg、100%)を橙色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(50mg、0.11mmol)をメチル化して表題化合物(30mg、51%)を白色の固体として得た。
a)2’−メトキシ−6−(トリフロオロメチル)−3,4’−ビピリジン
実施例31(工程a)の手順に従って、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.24g、0.53mmol)および5−ブロモ−2−(トリフロオロメチル)ピリジン(2.4g、11mmol)を反応させて表題化合物(1.1g、81%)を白色の固体として得た:ESI MS m/z 255 [M + H]。
実施例31(工程c)の手順に従って、2’−メトキシ−6−(トリフロオロメチル)−3,4’−ビピリジン(1.1g、4.3mmol)を反応させて表題化合物(522mg、50%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(131mg、0.54mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.54mmol)を反応させて表題化合物(167mg、59%)を緑色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(165mg、0.315mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(40mg、26%)を黄色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(77mg、0.18mmol)を反応させ、二塩酸塩に変換して表題化合物(27mg、29%)を黄色の固体として得た。
a)7−ブロモ−5−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例87(工程a)の手順に従って、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(1.07g、3.04mmol)を反応させて表題化合物(1.39g、91%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(131mg、0.545mmol)および7−ブロモ−5−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(255mg、0.505mmol)を反応させて表題化合物(125mg、34%)を黄色の油として得た。
7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−5−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(165mg、0.248mmol)をTFA(3mL)および塩化メチレン(1mL)中で3時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(164mg、100%)を黄色の油として得た;ESI MS m/z 565 [M + H]+。
実施例106(工程b)の手順に従って、1−(5−トシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オントリフルオロ酢酸塩(163mg、0.248mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(30mg、25%)を橙色の固体として得た。
a)7−ブロモ−5−(トリイソプロピルシリル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(300mg、0.85mmol)をDMF(3mL)に溶解し、NaH(60重量%鉱油中分散液、40mg、1.02mmol)およびTIPSCl(164mg、1.02mmol)を添加した。1時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(262mg、61%)を透明な油として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、7−ブロモ−5−(トリイソプロピルシリル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(260mg、0.51mmol)および4−(6−(トリフロオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(123mg、0.510mmol)を反応させて表題化合物(80mg、30%)を黄色の固体として得た:ESI MS m/z 512 [M + H]+。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(2−オキソ−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリダジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(80mg、0.15mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(30mg、44%)を橙色の固体として得た。
a)5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフロオロメチル)ピリミジン
実施例31(工程a)の手順に従って、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2.0g、8.5mmol)および5−クロロ−2−(トリフロオロメチル)ピリミジン(2.3g、13mmol)を反応させて表題化合物(1.0g、46%)を白色の固体として得た。
実施例31(工程c)の手順に従って、5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−(トリフロオロメチル)ピリミジン(900mg、3.5mmol)を反応させて表題化合物(470mg、56%)を橙色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(2−(トリフロオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.42mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(116mg、0.32mmol)を反応させて表題化合物(41mg、24%)を黄色の油として得た:ESI MS m/z 526 [M + H]+。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(2−(トリフロオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(41mg、0.078mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(29mg、80%)を黄色の固体として得た。
a)2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(トリフロオロメチル)ピリミジン
実施例31(工程a)の手順に従って、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.66g、7.06mmol)および2−クロロ−5−(トリフロオロメチル)ピリミジン(1.3g、7.1mmol)を反応させて表題化合物(307mg、16%)を白色の固体として得た。
実施例31(工程c)の手順に従って、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(トリフロオロメチル)ピリミジン(400mg、1.56mmol)を反応させて表題化合物(200mg、63%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−(トリフロオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.34mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(124mg、0.339mmol)を反応させて表題化合物(70mg、39%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(70mg、0.13mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(51mg、87%)を黄色の固体として得た。
a)2−メトキシ−4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(3.06g、16.2mmol)、(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(2.74g、15.5mmol)、3,4,7,8−テトラメチルフェナントロリン(0.36g、0.15mmol)、CuI(0.14g、0.74mmol)およびCs2CO3(7.57g、23.2mmol)をトルエン(15mL)中で合わせ、窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。冷却してすぐに混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、1:0〜1:1)で精製して、表題化合物(3.19g、72%)を赤色の油として得た。
実施例31(工程c)の手順に従って、2−メトキシ−4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン(3.19g、11.2mmol)を反応させて表題化合物(2.04g、67%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(177mg、0.655mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.54mmol)を反応させて表題化合物(120mg、40%)を黄色の油として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.21mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(90mg、81%)を白色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−((5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(ブロモメチル)−5−(トリフロオロメチル)ピリジン(140mg、0.58mmol)、7−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(230mg、0.58mmol)およびK2CO3(160mg、1.16mmol)をアセトニトリル/DMF(3mL/0.5mL)中で72時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、濃縮して、表題化合物(96mg、29%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(2−オキソ−4−((5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.16mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(76mg、90%)を白色の固体として得た。
a)5−(ベンジルオキシ)ピリダジン−3(2H)−オン
CAS登録番号:1008517−73−4
この化合物をStenkampらの国際公開第WO2008/022979号の手順に従って調製した。
実施例30(工程g)の手順に従って、5−(ベンジルオキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(100mg、0.5mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(180mg、0.5mmol)を反応させて表題化合物(106mg、43%)を固体として得た:ESI MS m/z 487 [M + H]+。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(ベンジルオキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.2mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(30mg、35%)を白色の固体として得た。
a)5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
CAS登録番号:1008517−74−5
この化合物をStenkampらの国際公開第WO2008/022979号の手順に従って調製した。
5−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(2.4g、13mmol)を塩化メチレン(75mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)およびTf2O(2.3mL、14mmol)を添加し、混合物をさらに2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、有機相を除去し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(2.47g、60%)を黄色の油として得た。
実施例31(工程a)の手順に従って、6−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.47g、7.5mmol)および4−トリフロオロメチルフェニルボロン酸(2.56g、15mmol)を反応させて表題化合物(500mg、20%)を白色の固体として得た:ESI MS m/z 325 [M + H]+。
実施例31(工程c)の手順に従って、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(500mg、1.54mmol)を反応させて表題化合物(100mg、27%)を固体として得た:ESI MS m/z 241 [M + H]+。
実施例30(工程g)の手順に従って、5−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリダジン−3(2H)−オン(100mg、0.41mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(151mg、0.41mmol)を反応させて表題化合物(65mg、30%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(6−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリダジン−1(6H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(65mg、0.12mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(47mg、80%)を橙色の固体として得た。
a)7−(4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.549mmol)および4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(87mg、0.42mmol)を反応させて表題化合物(97mg、47%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(97mg、0.20mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物を橙色の固体(68mg、88%)として得た。
実施例47の手順に従って、4−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(104mg、0.266mmol)を反応させて表題化合物(75mg、70%)を黄色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.417mmol)および4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(197mg、0.542mmol)を反応させて表題化合物(168mg、66%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(168mg、0.321mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物を橙色の固体(73mg、54%)として得た。
実施例47の手順に従って、4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−(9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(125mg、0.294mmol)を反応させて表題化合物(97.9g、78%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(306mg、0.840mmol)および4−(4−フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(142mg、0.640mmol)を反応させて表題化合物(157mg、49%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(157mg、0.312mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(72.7mg、54%)を黄色の固体として得た。
実施例47の手順に従って、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(76mg、0.19mmol)を反応させて表題化合物(61mg、79%)を黄色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(2−オキソ−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(145mg、0.604mmol)と7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.549mmol)を結合させて表題化合物(129mg、45%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−(6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(129mg、0.25mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(67mg、58%)を黄褐色の固体として得た。
a)7−ブロモ−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
6NのNaOH溶液(6mL)、(Bu4N)2SO4(50重量%水溶液、0.20mL)およびTsCl(646mg、3.39mmol)を、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(991mg、2.82mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で1.5時間撹拌した。H2OおよびEtOAcをこの懸濁液に添加し、相を分離した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(1.285g、90%)を白色の発泡体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(200mg、0.830mmol)と7−ブロモ−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(419mg、0.830mmol)を結合させて表題化合物(222mg、40%)を黄色の固体として得た。
実施例30(工程e)の手順に従って、7−(2−オキソ−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(222mg、0.334mmol)を脱保護して表題化合物(131mg、58%)を黄色の固体として得た。
実施例106(工程b)の手順に従って、1−(9−トシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(130mg、0.23mmol)を脱保護して表題化合物(39.5mg、36%)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−(ベンジルオキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、5−(ベンジルオキシ)ピリダジン−3(2H)−オン(197mg、0.974mmol)と7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(353mg、0.966mmol)を結合させて表題化合物(130mg、28%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、7−(4−(ベンジルオキシ)−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(130mg、0.27mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(55.7、48%)を黄色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(2−オキソ−4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.37mmol)と7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(135mg、0.370mmol)を結合させて表題化合物(44mg、21%)を黄褐色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(2−オキソ−4−((6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(44mg、0.079mmol)を脱保護し、塩酸塩に変換して表題化合物(28mg、65%)を黄色の固体として得た。
a)2’−メトキシ−5−メチル−2,4’−ビピリジン
実施例31(工程a)に従って、2−ブロモ−5−メチルピリジン(2.93g、17.0mmol)および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.34g、14.2mmol)を反応させて表題化合物(1.2g、42%)を茶色の固体として得た:ESI MS m/z 201 [M + H]+。
実施例31(工程c)に従って、2’−メトキシ−5−メチル−2,4’−ビピリジン(1.2g、6.0mmol)を反応させて表題化合物(301mg、27%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.81mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(294mg、0.805mmol)を反応させて表題化合物(138mg、36%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(4−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(138mg、0.27mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(18mg、15%)を黄色の固体として得た。
a)5−メチル−7−(4−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.81mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(294mg、0.805mmol)を反応させて表題化合物(245mg、64%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(4−(5−メチルピリジン−2−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(245mg、0.520mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(57mg、30%)を黄色の固体として得た。
a)2’−メトキシ−6−メチル−3,4’−ビピリジン
実施例31(工程a)に従って、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.5g、16mmol)および4−ブロモ−2−メトキシピリジン(2.0g、11mmol)を反応させて表題化合物(2.1g、98%)を茶色の固体として得た。
実施例31(工程c)に従って、2’−メトキシ−6−メチル−3,4’−ビピリジン(2.1g、10.4mmol)を反応させて表題化合物(1.36mg、68%)を白色の固体として得た。
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.81mmol)および7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(294mg、0.805mmol)を反応させて表題化合物(220mg、58%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、5−メチル−7−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.47mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(50.2mg、29%)を黄色の固体として得た。
a)9−メチル−7−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例30(工程g)の手順に従って、4−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(150mg、0.81mmol)および7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(294mg、0.805mmol)を反応させて表題化合物(208mg、55%)を緑黄色の固体として得た。
実施例30(工程eおよびg)の手順に従って、9−メチル−7−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(208mg、0.442mmol)を脱保護し、二塩酸塩に変換して表題化合物(40.6mg、23%)を黄色の固体として得た。
a)7−ブロモ−1,9−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
0℃の2−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(1.9g、8.0mmol)のTHF(30mL)溶液に、飽和NaHCO3(30mL)水溶液および塩化アセチル(0.56mL、7.95mmol)を添加した。反応物を室温に温め、反応が完了するまで室温で撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解して水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮して淡黄色の発泡体を得た。発泡体をベンゼン(70mL)に懸濁させ、POCl3(3.52mL、38.4mmol)で処理した。反応物を加熱し、85℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、茶色の固体(1.83g、91%)を得た。固体をEtOH(20mL)およびCHCl3(20mL)に懸濁させ、0℃まで冷却した。NaBH4(0.26g、6.95mmol)を添加し、反応物を0℃〜室温で1時間撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮して黄色の発泡体(1.44g、78%)を得た。この発泡体をi−PrOH(15mL)およびH2O(10mL)に溶解し、Boc2O(1.36g、6.24mmol)およびK2CO3(0.86g、6.2mmol)で処理した。反応物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して、黄色の発泡体(0.92g、46%)を得た。発泡体をDMF(6mL)に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液をNaH(60重量%鉱油中分散液、108mg、2.68mmol)で、続いてCH3I(0.17mL、0.69mmol)で処理した。反応物を反応が完了するまで0℃で撹拌した。反応を水で停止させ、反応物をCH2Cl2で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して、表題化合物を白色の発泡体(0.82g、89%)として得た。
7−ブロモ−1,9−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.57g、1.6mmol)、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.32g、1.6mmol)、8−ヒドロキシキノリン(46mg、0.32mmol)、K2CO3(0.26g、1.9mmol)およびCuI(0.15g、0.79mmol)の混合物に、DMSO(4mL)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填した。反応物を130℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライト層で濾過した。濾液をCH2Cl2で希釈し、H2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、黄色の固体(0.5g、64%)を得た。固体をCH3OH(8mL)に溶解し、1NのHCl/Et2O(5mL)で処理した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を真空下で乾燥して表題化合物(0.44g、100%)を黄色の粉末として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(205mg、0.470mmol)のCH3OH(8mL)溶液に、ホルムアルデヒド(53μL、0.71mmol)およびNaBH(OAc)3(200mg、0.94mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、H2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(1,2,9−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンを白色の固体(0.15g、77%)として得た。遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(147mg、90%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.66g、1.9mmol)のDMF(8mL)溶液に、NaH(60重量%鉱油中分散液、113mg、2.82mmol)、続いてSEMCl(0.50mL、2.8mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。反応を水で停止させ、水性混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣を真空下で乾燥して7−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。7−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.75g、1.6mmol)、4−ベンジルオキシピリドン(0.31g、1.6mmol)、8−ヒドロキシキノリン(34mg、0.23mmol)、K2CO3(0.26g、1.9mmol)およびCuI(45mg、0.23mmol)の混合物に、DMSO(6mL)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填した。反応物を130℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライト層で濾過した。濾液をCH2Cl2で希釈し、H2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶液を濾過および濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物を黄色の油(0.12g、13%)として得た。
7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.20mmol)のEtOH(2mL)溶液に、1NのHCl/Et2O(1mL)を添加した。反応物を反応が完了するまで60℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250×50mm、15ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−(エトキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンを白色の固体(54mg、73%)を得た。遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(35mg、65%)を白色の粉末として得た。
a)5−メチル−7−(2−オキソ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピリジン−1(2H)−イル)3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.98g、2.0mmol)のCH3OH(30mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で5%Pd/C(0.3g)およびギ酸アンモニウム(0.32g、5.1mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで90℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト層で濾過した。溶媒を減圧下で除去して7−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。7−(4−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(800mg、2.02mmol)のTHF(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、LiN(SiMe3)2(1.0MのTHF溶液、2.6mL、2.6mmol)、続いて、PhN(Tf)2(0.94g、2.6mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、表題化合物(0.42g、40%収率)を白色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用し、メチル化工程を排除して、表題化合物(37mg、46%)を黄色の固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用して、表題化合物(56mg、83%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例25(工程b)の手順に従うが、4−フルオロフェニルボロン酸の代わりに2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸を使用し、メチル化工程を排除して、表題化合物(34mg、19%)を緑色の粉末として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.2g、0.5mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、トリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)、続いて、塩化アセチル(50μL、0.71mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物(72.2mg、36%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
実施例100の手順に従うが、4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、4−((5−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−ピリジン−2(1H)−オンを使用して、表題化合物(71mg、61%)を黄色の固体として、かつ回転異性体の混合物として得た。
a)4−(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン
シクロヘキシルメタノール(1.1mL、9.3mmol)のDMF(8mL)溶液に、NaH(60重量%鉱油中分散液、0.37g、9.3mmol)を一度に添加した。気泡が消えた後、4−クロロピリジンN−オキシド(1.0g、7.7mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまでアルゴン下室温で撹拌した。反応を水で停止させ、水性混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して黄色の固体を得た。黄色の固体をAc2O(5mL)に懸濁させ、140℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、CH3OH/H2O(10mL、1:1)で希釈し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物(0.92g、58%)を茶色の固体として得た。
実施例102の手順に従うが、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチルを使用して、表題化合物(197mg、100%)を淡緑色の固体として得た。
4−(シクロヘキシルメトキシ)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(110mg、0.26mmol)のCH3OH(5mL)溶液に、トリエチルアミン(90μL、2.5mmol)、ホルムアルデヒド(30μL、0.39mmol)およびNaBH(OAc)3(110mg、0.52mmol)を添加した。反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機溶液をH2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4−(シクロヘキシルメトキシ)−1−(2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンを白色の固体(73mg、69%)として得た。遊離塩基をHCl塩に変換して表題化合物(84mg、100%)を白色の粉末として得た。
a)7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−カルボン酸
グリオキシル酸一水和物(3.69g、40.1mmol)を、2−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミンと2−(4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(7.38g、30.9mmol)の2:1混合物の0.4NのHCl溶液(50mL)に添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を6NのNaOH溶液でpH3.5に調整し、得られた褐色の懸濁液を25℃で22時間撹拌した。この懸濁液を6NのNaOH溶液でpH5に調整し、得られた懸濁液を濾過した。濾過した固体を減圧下で乾燥して3.85g(42%)の表題化合物と所望でない位置異性体との2:1混合物を褐色の固体として得た。
1.0MのLiAlH4のTHF溶液(26mL、26.1mmol)を、7−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−カルボン酸と所望でない位置異性体(3.85g、13.1mmol)との2:1混合物のTHF(50mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を1時間加熱還流した。この溶液を0℃まで冷却し、H2O、6NのNaOH水溶液およびH2Oを慎重に連続添加した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって2.48gの褐色の発泡体を得た。Et3N(6.2mL、44.3mmol)を、TBSCl(6.68g、44.3mmol)および上記褐色の発泡体のCH2Cl2(50mL)懸濁液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を25℃で一晩撹拌した。H2Oをこの懸濁液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜75:25)によって表題化合物(1.186g、32%)を透明な油として得た。
Boc2O(752mg、3.45mmol)を、7−ブロモ−1−((tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(1.239g、3.14mmol)およびK2CO3(476mg、3.45mmol)の1:1H2O/i−PrOH混合物(80mL)懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体を減圧下で濃縮した。MeI(0.19mL、3.1mmol)を、上記固体およびCs2CO3(1.34g、4.12mmol)のDMSO(20mL)懸濁液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を25℃で4時間撹拌した。H2Oをこの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を減圧下で乾燥して表題化合物(728mg、46%)を白色の固体として得た。
7−ブロモ−1−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(727mg、1.47mmol)、4−(ベンジル−オキシ)ピリジン−2(1H)−オン(591mg、2.94mmol)、CuI(110mg、0.576mmol)、8−ヒドロキシキノリン(84mg、0.58mmol)およびCs2CO3(720mg、2.21mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で14時間加熱した。この懸濁液を冷却し、1:1MeOH/NH4OH(40mL)を添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。CH2Cl2を添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によってアミンを黄色の非晶質固体として得た。1.0MのTBAFのTHF溶液(0.57mL、0.57mmol)を、上記黄色の半固体のTHF(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1.5時間撹拌した。H2OおよびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって黄色の非晶質固体を得た。TFA(2mL)を上記非晶質固体のCH2Cl2溶液(10mL)に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(56mg、9%)を粘性の油として得た。
1.0MのHClのEt2O溶液(0.13mL、0.13mmol)を、4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(55mg、0.13mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、25℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮して表題化合物(32mg、54%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(426mg、2.12mmol)、7−ブロモ−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(1.28g、2.54mmol)、CuI(484mg、2.54mmol)、8−ヒドロキシキノリン(369mg、2.54mmol)およびCs2CO3(760mg、2.33mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で1.5時間加熱した。この懸濁液を冷却し、4:1CH2Cl2/(9:1MeOH/NH4OH)(50mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で10分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(715mg、54%)をオフホワイトの固体として得た。
TFA(2mL)を、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(678mg、1.09mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびEtOAcを添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮して510mgのオフホワイトの固体を得た。NaOH(469mg、11.7mmol)を窒素で脱気したオフホワイトの固体(123mg)のCH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下40℃で5時間加熱した。この溶液を冷却させ、飽和NH4Cl溶液およびCH2Cl2を添加し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって白色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.28ml、0.28mmol)を白色の固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体をCH2Cl2で洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物(26mg、24%)を白色の固体として得た。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(2−メチル−9−トシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
TFA(2mL)を、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(678mg、1.09mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびEtOAcをこの溶液に添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、510mgのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.04mL、0.49mmol)をオフホワイトの固体(170mg)の1:1MeOH/CH2Cl2(10mL)溶液に添加し、得られた溶液を25℃で45分時間撹拌した。NaBH(OAc)3(137mg、0.648mmol)をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液で希釈した。相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(174mg、89%)を粘性の油として得た。
NaOH(644mg、16.1mmol)を、窒素で脱気した4−(ベンジルオキシ)−1−(2−メチル−9−トシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(174mg、0.322mmol)のCH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で2時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和NH4Cl溶液およびCH2Cl2を添加し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.38ml、0.38mmol)を白色の固体の9:1CH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を少量のCH2Cl2/CH3CNで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥して表題化合物(46mg、34%)を白色の固体として得た。
a)7−(2−オキソ−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(121mg、0.504mmol)、7−ブロモ−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(305mg、0.605mmol)、CuI(115mg、0.605mmol)、8−ヒドロキシキノリン(88mg、0.605mmol)およびCs2CO3(181mg、0.605mmol)のDMSO(5mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で2.5時間加熱した。この懸濁液を冷却し、4:1CH2Cl2/(9:1MeOH/NH4OH)(25mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で10分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(170mg、51%)をピンク色の発泡体として得た。
TFA(1mL)を、7−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.256mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して145mgのピンク色の固体を得た。NaOH(227mg、5.67mmol)を、窒素で脱気したピンク色の固体(64mg)のCH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で7時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和NH4Cl溶液およびCH2Cl2を添加し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって黄色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.07ml、0.06mmol)を黄色の固体の9:1CH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(27mg、54%)を黄色の固体として得た。
a)1−(2−メチル−9−トシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン
TFA(1mL)を、7−(2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−1(2H)−イル)−9−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(170mg、0.256mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して145mgのピンク色の固体を得た。ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.02mL、0.2mmol)をピンク色の固体(80mg)の1:1MeOH/CH2Cl2(4mL)溶液に添加し、得られた溶液を25℃で45分間撹拌した。NaBH(OAc)3(60mg、0.28mmol)をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液で希釈した。相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(61mg、74%)をピンク色の発泡体として得た。
NaOH(211mg、5.28mmol)を、窒素で脱気した1−(2−メチル−9−トシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(4−(トリフロオロメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(61mg、0.11mmol)のCH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に添加した。得られた溶液を撹拌しながら窒素下で7時間加熱還流した。この溶液を冷却させ、飽和NH4Cl溶液およびCH2Cl2を添加し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって黄色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.06ml、0.06mmol)を黄色の固体の9:1CH2Cl2/MeOH(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(28mg、58%)を黄色の固体として得た。
a)7−ブロモ−1,1−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
濃HCl(10mL)を、2−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミンと2−(4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(9.90g、41.4mmol)の2:1混合物およびNa2SO4(30g)の1:1アセトン/n−ブタノール(100mL)懸濁液に添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら60℃で4時間加熱した。この懸濁液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(1.68g、15%)を赤色の発泡体として得た。
Boc2O(7.88g、36.1mmol)を、7−ブロモ−1,1−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(1.68g、6.02mmol)およびK2CO3(1.66g、12.0mmol)の1:1H2O/i−PrOH(80mL)懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で2時間撹拌した。この懸濁液を濾過した。固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して1.285gの白色の固体を得た。NaH(60%油中分散液、152mg、3.80mmol)を、白色の固体(720mg)のDMF(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。MeI(0.18mL、2.9mmol)を懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液を0℃まで冷却し、H2Oをゆっくりと添加した。ヘキサンを添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜60:40)によって表題化合物(471mg、36%)を白色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(107mg、0.532mmol)、7−ブロモ−1,1,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(251mg、0.639mmol)、CuI(122mg、0.639mmol)、8−ヒドロキシキノリン(93mg、0.639mmol)およびCs2CO3(190mg、0.585mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、40:9:1CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して非晶質固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜1:1)によって表題化合物(74mg、27%)を白色の粉末として得た。
TFA(1mL)を、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1,1,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(72mg、0.14mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。半分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)で精製して、14mgの透明な結晶を得た。1MのHCl/Et2O(0.04ml、0.04mmol)を透明な結晶のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(15mg、24%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
Beilstein登録番号:6325435
この化合物をKawaraらのTetrahedron Lett., 1994, 35, 8805-8808の手順に従って調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(250mg、0.646mmol)、2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(342mg、1.29mmol)およびCs2CO3(841mg、2.58mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を窒素下25℃で16時間撹拌した。この懸濁液を60℃で1日加熱した。この懸濁液を冷却し、H2Oを添加した。この懸濁液を濾過した。固体をH2Oで洗浄し、減圧下で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(9:0.9:0.1Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって18mgの黄色の固体を得た。TFA(1mL)を黄色の固体のCH2Cl2(5mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で3.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2を添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1Et2O/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって10mgの黄色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.04ml、0.04mmol)を黄色の固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(10mg、3%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)ピリジン1−オキシド
4−クロロピリジンN−オキシド(500mg、3.85mmol)、2−メトキシ−4−クロロフェニルボロン酸(862mg、4.63mmol)およびK2CO3(1.59g、11.55mmol)をDMSO(5mL)に懸濁させ、PdCl2(dppf)(314mg、0.385mmol)を添加した。反応混合物を真空下に20分間置き、窒素で置換した。このプロセスを繰り返し、反応混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を25℃まで冷却し、塩化メチレンと5%塩化リチウムに分配した。水相を除去し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO40gカラム、塩化メチレン/MeOH、100:0〜90:10)によって表題化合物(673mg、74%)を褐色の固体として得た。
4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)ピリジン1−オキシド(673mg、2.86mmol)および無水酢酸(10mL)を3時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、H2O/MeOH(20mL)の1:1溶液を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、25℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を熱した2−プロパノール(3mL)に溶解し、Et2Oで粉砕し、30分間超音波処理した後、フリーザーに入れた。固体を濾別して表題化合物(550mg、91%)を褐色の固体として得た。
4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(126mg、0.534mmol)、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(234mg、0.641mmol)、CuI(122mg、0.641mmol)、8−ヒドロキシキノリン(93mg、0.64mmol)およびCs2CO3(191mg、0.587mmol)のDMSO(5mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、40:9:1CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で10分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(123mg、44%)を黄色の固体として得た。
TFA(2mL)を、7−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(124mg、0.238mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって70mgのオフホワイトの固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.03ml、0.03mmol)をオフホワイトの固体(10mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(9mg、26%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
TFA(2mL)を、7−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(124mg、0.238mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって70mgのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.02mL、0.2mmol)をオフホワイトの固体(43mg)の1:1MeOH/CH2Cl2(5mL)溶液に添加し、得られた溶液を25℃で45分間撹拌した。NaBH(OAc)3(43mg、0.20mmol)をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液で希釈した。相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。半分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)で精製して、13mgのオフホワイトの固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.03ml、0.03mmol)を、オフホワイトの固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(14mg、17%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド
実施例137(工程a)の手順に従うが、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメタノールの代わりにピリミジン−2−イルメタノール(3.0g、27mmol)を使用して、表題化合物(0.95g、17%)を橙色の固体として調製した。
実施例137(工程b)の手順に従うが、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシドの代わりに4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド(0.95g、4.6mmol)を使用して、表題化合物(0.55g、58%)を暗褐色の固体として調製した。
4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(242mg、1.19mmol)、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(522mg、1.43mmol)、CuI(272mg、1.43mmol)、8−ヒドロキシキノリン(35mg、0.24mmol)およびCs2CO3(426mg、1.31mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、40:9:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で1時間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(256mg、44%)を黄色の固体として得た。
TFA(2mL)を、5−メチル−7−(2−オキソ−4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(256mg、0.525mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって35mgの黄色の発泡体を得た。1MのHCl/Et2O(0.08ml、0.08mmol)を黄色の発泡体(16mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(16mg、14%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(270mg、1.12mmol)、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(493mg、1.35mmol)、CuI(257mg、1.35mmol)、8−ヒドロキシキノリン(98mg、0.67mmol)およびCs2CO3(401mg、1.23mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で4.5時間加熱した。この懸濁液を冷却し、40:9:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(167mg、28%)を黄色の固体として得た。
TFA(2mL)を、7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(167mg、0.317mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって51mgの黄色の固体を得た。半分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×21.20mm、10ミクロン、0.05%TFA含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)で精製して、7mgの白色の固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.03ml、0.03mmol)を白色の固体(7mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(8mg、5%)を白色の粉末として得た。
a)7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(231mg、0.960mmol)、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(421mg、1.15mmol)、CuI(219mg、1.15mmol)、8−ヒドロキシキノリン(84mg、0.576mmol)およびCs2CO3(345mg、1.06mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、撹拌しながら135℃で一晩加熱した。この懸濁液を冷却し、40:9:1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(50mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインおよび10%CuSO4溶液で洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(132mg、26%)を黄色の固体として得た。
TFA(1mL)を、7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(132mg、0.251mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって42mgのオフホワイトの固体を得た。1MのHCl/Et2O(0.07ml、0.07mmol)をオフホワイトの固体(15mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(15mg、34%)を白色の粉末として得た。
a)1−(2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩
TFA(1mL)を、7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(132mg、0.251mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(4:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって42mgのオフホワイトの固体を得た。ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.01mL、0.12mmol)をオフホワイトの固体(27mg)の1:1MeOH/CH2Cl2(5mL)溶液に添加し、得られた溶液を25℃で45分間撹拌した。NaBH(OAc)3(27mg、0.13mmol)をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液で希釈した。相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して25mgの粘性の油を得た。1MのHCl/Et2O(0.11ml、0.11mmol)をオフホワイトの固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(25mg、30%)をオフホワイトの粉末として得た。
AcCl(0.023mL、0.32mmol)を、4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩(100mg、0.216mmol)、DMAP(5mg、0.04mmol)およびEt3N(0.09mL、0.6mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。H2Oをこの溶液に添加し、相を分離した。有機相を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(61mg、66%)を回転異性体の混合物として、かつ白色の粉末として得た。
AcCl(0.03mL、0.4mmol)を、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(125mg、0.294mmol)、DMAP(7mg、0.06mmol)およびEt3N(0.08mL、0.6mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で17時間撹拌した。H2Oをこの溶液に添加し、相を分離した。有機相を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(116mg、84%)を回転異性体の混合物として、かつ白色の粉末として得た。
2−ピコリンボラン(63mg、0.59mmol)を、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩(98mg、0.20mmol)およびアセチルアルデヒド(0.03mL、1mmol)の9:1CH2Cl2/AcOH(10mL)懸濁液に窒素下で添加し、得られた溶液を窒素下で4時間撹拌した。アセチルアルデヒド(0.03mL、1mmol)をこの溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で15分間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3溶液で中和し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって67mgの黄色の粉末を得た。2NのHCl/Et2O(0.15mL、0.330mmol)を黄色の粉末の1:1MeOH/CH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で15分間撹拌した。Et2Oをこの溶液に添加し、得られた懸濁液を窒素下で濾過して表題化合物(78mg、75%)を黄色の粉末として得た。
2−ピコリンボラン(87mg、0.81mmol)を、1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)−4−(5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩(134mg、0.27mmol)およびアセトン(0.10mL、1.4mmol)の9:1CH2Cl2/AcOH(10mL)懸濁液に窒素下で添加し、得られた溶液を24時間撹拌した。アセトン(1mL)をこの溶液に添加し、得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。アセトン(1mL)および2−ピコリンボラン(87mg、0.81mmol)をこの溶液に添加し、得られた溶液を還流下で24時間撹拌した。この溶液を冷却し、H2Oを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。相を分離させ、有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって88mgの黄色の粉末を得た。2NのHCl/Et2O(0.15mL、0.330mmol)を黄色の粉末の1:1MeOH/CH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。Et2Oをこの溶液に添加し、得られた固体を窒素下で濾過によって回収した。固体をEt2Oで洗浄して表題化合物(25mg、17%)を黄色の粉末として得た。
a)4−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.22g、6.49mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(1.97g、13.0mmol)、PdCl2(dppf)(530mg、0.649mmol)およびK2CO3(1.79g、13.0mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、95℃で2時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、H2Oを添加し、この懸濁液を濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)によって1.10gの白色の粉末を得た。この白色の粉末を濃HCl溶液(50mL)で希釈し、還流下で12時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(313mg、24%)を白色の粉末として得た。
4−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(103mg、0.510mmol)、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(223mg、0.612mmol)、CuI(116mg、0.612mmol)、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.10mmol)およびCs2CO3(183mg、0.561mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、135℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(98mg、40%)を黄色の粉末として得た。
TFA(1ml)を、7−(4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(98mg、0.20mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で2.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を添加し、相を分離した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって49mgの白色の粉末を得た。1NのHCl/Et2O(0.07mL、0.07mmol)を白色の粉末のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(47mg、55%)を黄色の粉末として得た。
a)4−(4−(メチルチオ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.225g、6.511mmol)、4−メチルチオフェニルボロン酸(2.188g、13.02mmol)、PdCl2(dppf)(531mg、0.651mmol)およびK2CO3(1.797g、13.02mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で25分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、95℃で16時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、H2Oを添加し、懸濁液を濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)によって1.10gの白色の粉末を得た。白色の粉末を濃HCl溶液(50mL)で希釈し、還流下で24時間撹拌した。この反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、固体を濾過によって回収した。固体をH2Oで洗浄して表題化合物(1.103g、71%)を褐色の固体として得た。
4−(4−(メチルチオ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(134mg、0.615mmol)、7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(247mg、0.676mmol)、CuI(140mg、0.738mmol)、8−ヒドロキシキノリン(18mg、0.12mmol)およびCs2CO3(220mg、0.676mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、135℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって179mgの黄色の粉末を得た。2NのHCl/Et2O(300mL)を黄色の粉末の1:1CH2Cl2/MeOH(8mL)溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を25℃で17時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をCH2Cl2および99:1CH2Cl2/MeOHで洗浄して表題化合物(41mg、15%)をオフホワイトの固体として得た。
a)9−メチル−7−(4−(4−(メチルチオ)フェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−(メチルチオ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(110mg、0.505mmol)、7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(203mg、0.555mmol)、CuI(115mg、0.606mmol)、8−ヒドロキシキノリン(15mg、0.10mmol)およびCs2CO3(181mg、0.555mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液を窒素下に置き、135℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OHを添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(97mg、38%)をオフホワイトの粉末として得た。
TFA(1ml)を、9−メチル−7−(4−(4−(メチルチオ)フェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(97mg、0.19mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって35mgの黄色の粉末を得た。2NのHCl/Et2O(0.09mL、0.09mmol)を黄色の固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で15分間撹拌した。Et2Oをこの溶液に添加し、得られた懸濁液を窒素下で濾過した。固体をEt2Oで洗浄して表題化合物(37mg、17%)を黄色の粉末として得た。
a)4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−メチルブタン−2−アミン
Beilstein登録番号:9387059
この化合物をHinderakerらのProtien Sci. 2003, 12, 1188-1194の手順に従って調製した。
4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−メチルブタン−2−アミン(3.28g、20.4mmol)、3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(4.34g、19.4mmol)およびZnCl2(2.90g、21.3mmol)の混合物を180℃で2.5時間撹拌した。この混合物を120℃まで冷却し、MeOHを添加し、得られた懸濁液をシリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって4.20gの赤色の非晶質固体を得た。グリオキシル酸(1.87g、20.4mmol)を赤色の非晶質固体の4:2:1H2O/MeOH/(濃HCl溶液)(70mL)懸濁液に添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を6NのNaOH/H2OでpH3.5に調整し、得られた溶液を25℃で一晩撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3溶液でpH5に調整し、この懸濁液を濾過した。固体を2NのHCl/H2Oで希釈し、得られた懸濁液を還流下で2.5時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過し、固体をCH2Cl2に溶解した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって577mgの白色の固体を得た。Boc2O(2.71g、12.4mmol)を白色の固体およびK2CO3(571mg、4.14mmol)の1:1H2O/i−PrOH(40mL)懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で5.5時間撹拌した。この懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)によって表題化合物(200mg、3%)を白色の固体として得た。
NaH(60%油中分散液、42mg、1.1mmol)を、7−ブロモ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.528mmol)のDMF(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。MeI(0.05mL、0.8mmol)をこの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を25℃で1時間撹拌した。H2Oを添加し、得られた固体を濾過によって回収した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)によって表題化合物(145mg、70%)を白色の固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(67mg、0.34mmol)、7−ブロモ−3,3,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(145mg、0.369mmol)、CuI(76mg、0.40mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.07mmol)およびCs2CO3(120mg、0.369mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、135℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって28mgの白色の固体を得た。TFA(1ml)を白色の固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって14mgの白色の粉末を得た。2NのHCl/Et2O(0.01mL、0.02mmol)を白色の固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(5.2mg、3%)を白色の粉末として得た。
a)4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(341mg、1.82mmol)、4−メチルオキシ−2−メチルフェニルボロン酸(452mg、2.72mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(133mg、0.182mmol)およびK2CO3(503mg、3.64mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で1時間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、90℃で2時間撹拌した。この懸濁液を冷却し、H2Oを添加し、濾過して淡色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/(1:1EtOAc/ヘキサン)、100:0〜0:100)によって235mgの白色の粉末を得た。白色の粉末を濃HCl溶液(20mL)で希釈し、還流下で24時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、固体を濾過によって回収した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(62mg、16%)を白色の粉末として得た。
4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(62mg、0.29mmol)、7−ブロモ−3,3,9−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(126mg、0.344mmol)、CuI(66mg、0.34mmol)、8−ヒドロキシキノリン(8mg、0.06mmol)およびCs2CO3(103mg、0.316mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を減圧下で45分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、135℃で一晩撹拌した。この懸濁液を冷却し、9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10mL)を添加し、得られた懸濁液を25℃で1時間撹拌した。この懸濁液をシリカゲルプラグに通し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって52mgの黄色の非晶質固体を得た。TFA(1ml)を黄色の非晶質固体のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液をこの溶液に添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1EtOAc/ヘキサン)/(9:0.9:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって19mgの粘性の油を得た。1NのHCl/Et2O(0.05mL、0.05mmol)を粘性の油のCH2Cl2(10mL)溶液に窒素下で添加し、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(16mg、13%)を白色の粉末として得た。
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,9,−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(50mg、0.29mmol)を、4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9,−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.10g、0.27mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)のEtOH(4mL)溶液に添加し、得られた溶液を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(5カラム体積)〜0:100(20カラム体積))、続いて、分取TLC(Analtech、20×20cm、1000ミクロン、uV254、80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、続いて、分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×21.2mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)による精製およびSCX−2カラムによる濾過によって表題化合物(10mg、7%)を黄色の固体として得た。
2NのHCl/Et2O(20μL、0.04mmol)を4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,9,−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(10mg、0.020mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に添加し、反応物を窒素下周囲温度で1時間撹拌した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物(10mg、定量的)を黄色の固体として得た。
a)7−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.19g、0.81mmol)、4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.30g、0.81mmol)、Cs2CO3(0.29g、0.89mmol)をDMSO(3.3mL)で希釈し、アルゴンをこの懸濁液に10分間通気した。8−ヒドロキシキノリン(59mg、0.41mmol)およびヨウ化銅(0.18g、0.97mmol)を添加し、得られた懸濁液を真空下に15分間置いた。この系をアルゴンで置換し、この脱気/アルゴン置換プロセスを計3回繰り返した。反応混合物を130℃で18時間加熱し、アルゴン下で撹拌した。この懸濁液を冷却した。20%NH4OHのMeOH(40mL)溶液を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し(50mLで2回)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gISCO、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(3カラム体積)〜50:50(10カラム体積)+保持(10カラム体積))によって表題化合物(0.23g、54%)を海松色の膜として得た。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、7−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.23g、0.44mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液にアルゴン下で添加し、1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を除去し、水相をCH2Cl2で抽出した(25mLで10回)。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCO、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(2カラム体積)〜0:100(20カラム体積)+保持(10カラム体積))によって表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を実施例129(工程b)と同様に2NのHCl/Et2Oを用いてHCl塩に変換し、表題化合物(0.13g、33%)を黄色の固体として得た。
a)4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(83mg、0.20mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(24μL、0.30mmol)を1:1MeOH/CH2Cl2(1.4mL)に溶解し、室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(84mg、0.40mmol)を添加し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した(25mLで3回)。合わせた有機物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCO、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:95:5〜10:90(20カラム体積)+保持(10カラム体積))で精製して、表題化合物(77mg、89%)を黄色の膜として得た。
2NのHCl/Et2O(0.17mL、0.34mmol)を、4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(74mg、0.17mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に添加し、反応物を窒素下周囲温度で1.5時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物(54mg、68%)を黄色の粉末として得た。
a)2−((7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.45g、1.7mmol)のDMSO(1.5mL)溶液を、4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9,−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.33g、0.85mmol)およびCs2CO3(1.10g、3.4mmol)のDMSO(2.8mL)溶液に添加し、得られた溶液を60℃で18時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(25mLで2回)、Na2SO4で乾燥して、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(5カラム体積)〜0:100:0(20カラム体積))で精製して透明の膜を得た。この膜をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し(10mLで4回)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(19mg、3%)を透明の膜として得た:ESI MS m/z 569 [M + H]+。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、2−((7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(19mg、0.033mmol)の2:1CDCl3/MeOH(1.5mL)溶液にアルゴン下で添加し、30分間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gISCO、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:95:5(20カラム体積)〜0:100(40カラム体積)+保持(100カラム体積))によって表題化合物(10mg、65%)を透明の膜として得た:ESI MS m/z 469 [M + H]+。
2NのHCl/Et2O(0.12μL、0.024mmol)を、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(5−メチル−2−ピロリジン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン)(10mg、0.021mmol)のCH2Cl2(0.6mL)溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物(6.0mg、56%)を白色の固体として得た。
c)7−(4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.19g、0.54mmol)、4−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(90mg、0.45mmol)およびCs2CO3(0.16g、0.49mmol)をDMSO(2.0mL)に懸濁させ、真空下で15分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、8−ヒドロキシキノリン(19mg、0.13mmol)およびヨウ化銅(0.10g、0.54mmol)を添加した。この脱気/アルゴン置換プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を窒素下133℃で18時間加熱した。この懸濁液を冷却し、20%NH4OH/MeOH(25mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。この懸濁液をCH2Cl2(100mL)でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した(25mLで3回)。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(10カラム体積)〜50:50(20カラム体積)+保持(5カラム体積))によって表題化合物(75mg、34%)を黄色の固体として得た。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、7−(4−(4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(74mg、0.15mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に窒素下で添加し、周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を除去し、水相をCH2Cl2で抽出した(25mLで4回)。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCO、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(5カラム体積)〜0:100(20カラム体積)+保持(5カラム体積))によって表題化合物(46mg、78%)を黄色の固体として得た。
2NのHCl/Et2O(0.12mL、0.24mmol)を、4−(4−メトキシフェニル)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(45mg、0.12mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、部分的にH2Oで希釈し、凍結乾燥して表題化合物(46mg、95%)を黄色の粉末として得た。
a)7−(4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
7−ブロモ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.35g、0.96mmol)、4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.21g、0.96mmol)およびCs2CO3(0.35g、1.1mmol)をDMSO(5.6mL)に懸濁させ、得られた懸濁液を真空下で15分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、8−ヒドロキシキノリン(42mg、0.29mmol)およびヨウ化銅(0.22g、1.2mmol)を添加した。この真空排気/アルゴン置換プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物を窒素下130℃で18時間加熱した。この懸濁液を冷却し、20%NH4OH/MeOH(10mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。この反応物をCH2Cl2(100mL)でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、濃縮した。濃縮物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した(20mLで4回)。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCOカラム、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0(5カラム体積)〜50:50(20カラム体積)+保持(5カラム体積)〜0:100(10カラム体積)+保持(5カラム体積))によって表題化合物(0.25g、52%)を黄色の膜として得た。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、7−(4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、0.50mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に窒素下で添加し、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、得られた溶液をCH2Cl2で抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12gISCO、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0(5カラム体積)〜0:100(20カラム体積)+保持(40カラム体積))によって表題化合物(0.16g、80%)をオフホワイトの膜として得た。
2NのHCl/Et2O(0.40mL、0.80mmol)を、4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−(5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.16g、0.40mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に添加し、この溶液を窒素下周囲温度で1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、乾燥して表題化合物(0.15g、85%)をオフホワイトの粉末として得た。
a)7−ブロモ−9−(ジフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%鉱油溶液、0.347g、8.71mmol)を、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(2.04g、5.81mmol)のDMF(20mL)溶液に窒素下室温で添加し、30分間撹拌した。コールドフィンガーによって別のフラスコに凝縮されたジフルオロヨードメタン(約1.5mL)を注射器で添加した。反応物をゴム隔壁で密閉し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物の反応を水で停止させた。EtOAcを添加し、混合物を40分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し(40mLで3回)、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(20mLで2回)、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40+M Biotageカラム、ヘキサン/(4:1ヘキサン/EtOAc)、100:0〜0:100)によって表題化合物(0.93g、40%)を白色の固体として得た。
7−ブロモ−9−(ジフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.936g、2.33mmol)、4−ベンジルオキシピリドン(0.469g、2.33mmol)、Cs2CO3(0.834g、2.57mmol)およびH2O(1滴)をDMSO(10.4mL)で希釈し、アルゴンをに懸濁液に10分間通気した。8−ヒドロキシキノリン(0.101g、0.699mmol)およびヨウ化銅(133mg、0.699mmol)を添加し、得られた懸濁液を真空下に15分間置いた。この系をアルゴンで置換した。この脱気/アルゴン置換プロセスを計3回繰り返した。反応混合物を130℃まで18時間加熱し、アルゴン下で撹拌した。この懸濁液を冷却した。20%NH4OHのMeOH(40mL)溶液を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し(25mLで3回)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40+M Biotageカラム、(20%EtOAc/ヘキサン)/(50%EtOAc/ヘキサン)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:100:0:0〜0:100:0(1.2L)、次いで0:100:0〜0:0:100(1.2L))によって表題化合物(0.41g、33%)を黄色の発泡体として得た。
2NのHCl/Et2O(15.0mL)を、7−(4−ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−(ジフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.39g、0.75mmol)の1:1MeOH/CH2Cl2(5mL)溶液に添加した。この反応物を窒素下周囲温度で2時間撹拌した。反応物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収して表題化合物(0.31g、92%)を黄色の固体として得た。
a)(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(83mg、20mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(22μL、0.30mmol)を1:1CH2Cl2/MeOH(1.0mL)に溶解し、周囲温度で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(83mg、0.39mmol)を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌した。この懸濁液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で希釈した。この水溶液をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10g Biotage SNAPカラム、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)によって表題化合物(57mg、67%)を透明な油として得た。ESI MS m/z 436 [M + H]+; HPLC (方法A) 98.9% (AUC)、tR = 14.3分。
(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(58mg、0.13mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液を、1.0Mの無水HCl/ジエチルエーテル(0.13mL、0.13mmol)で処理した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、固体を回収し、乾燥して表題化合物(53mg、86%)を黄色の固体として得た。
a)4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピリジン
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.39g、7.42mmol)、2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(2.40g、14.1mmol)、K2CO3(2.05g、14.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(Pd(PPh3)2Cl2)(52mg、0.74mmol)を、真空下DMSO(8.5mL)中で20分間撹拌した。フラスコをアルゴンで置換し、混合物を90℃まで3時間加熱した。冷却してすぐに、混合物をブラインで希釈し、この水溶液をCH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(20mLで3回)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40+M Biotageカラム、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜80:20)によって表題化合物(0.98g、57%)を黄色の油として得た。
4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−メトキシピリジン(1.34g、5.72mmol)を、還流下、濃塩酸(25.5mL)中で18時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、固体NaOHで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥して表題化合物(1.09g、87%)を薄茶色の固体として得た。
実施例133(工程b)の手順に従うが、4−ベンジルオキシピリドンの代わりに4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(359mg、1.64mmol)を使用して、表題化合物(288mg、41%)を黄色の発泡体として調製した。
トリフルオロ酢酸(1.0mL)を、7−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−2(1H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.28g、0.56mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にアルゴン下で添加し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液に分配した。有機相を除去し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって表題化合物(87mg、39%)を黄色の固体として得た。
4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(80mg、0.20mmol)のCH2Cl2(2.6mL)溶液を、1.0Mの無水HCl/ジエチルエーテル(0.22mL、0.22mmol)で処理した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した後、固体を濾過によって回収し、乾燥して表題化合物(68mg、77%)を黄色の固体として得た。
a)1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例134(工程a)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(57mg、0.14mmol)を使用して、表題化合物(35mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例134(工程b)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(35mg、0.84mmol)を使用して、表題化合物(33mg、87%)を黄色の固体として得た。
a)4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメタノール(3.01g、20.3mmol)を部分的に5:1ジオキサン/DMF(30mL)に溶解し、得られたスラリーを、NaH(60%鉱油溶液、0.812g、16.9mmol)のジオキサン(29mL)撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。得られた混合物を60℃まで15分加熱した。4−クロロピリジンN−オキシド(1.5g、11.5mmol)を添加し、反応混合物を110℃で1時間加熱した。冷却してすぐに、混合物を塩化メチレンおよび20%NH4OHのMeOH溶液で希釈した。得られた懸濁液を、CH2Cl2(200mL)および20%の4:1MeOH/NH4OHを含むCH2Cl2(500mL)を用いてシリカゲルプラグで濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(120gISCOカラム、CH2Cl2/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100、60分間)によって、表題化合物(1.5g、30%)を橙褐色の固体として得た。
4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド(1.50g、6.25mmol)を、無水酢酸(18mL)中140℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、1:1MeOH/H2O(50mL)中80℃で2時間加熱した。得られた黒色の溶液を濃縮した。次いで、この物質を部分的にiPrOH(20mL)に溶解した。Et2O(70mL)を添加し、混合物を周囲温度で1時間放置した。得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して表題化合物(951mg、63%)を暗褐色の固体として得た。
7−ブロモ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(0.328g、0.898mmol)、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.240g、0.998mmol)およびCs2CO3(0.358g、1.09mmol)をDMSO(4.0mL)に懸濁させ、この系にアルゴンを10分間通気した。8−ヒドロキシキノリン(43.4mg、0.299mmol)およびヨウ化銅(228mg、1.20mmol)を添加し、得られた懸濁液を真空下に15分間置いた。この系をアルゴンで置換した。この真空排気/アルゴン置換プロセスを計3回繰り返した。反応混合物をアルゴン下130℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、20%のNH4OHのMeOH溶液(40mL)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し(25mLで3回)、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(80gISCOカラム、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(80:18:2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、勾配:80:20〜0:100:0(10カラム体積)+保持(8カラム体積))で精製して、表題化合物(0.190g、40%)を黄色の発泡体として得た。
実施例135(工程d)の手順に従うが、7−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−2(1H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(190mg、362mmol)を使用して、表題化合物(0.105g、68%)を黄色の膜として調製した。
実施例134(工程b)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(102mg、0.240mmol)を使用して、表題化合物(95mg、86%)を黄色の固体として調製した。
a)1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン
実施例134(工程a)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(57mg、0.14mmol)を使用して、表題化合物(25mg、62%)を黄色の固体として得た。
実施例134(工程b)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、1−(2,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(25mg、0.056mmol)を使用して、表題化合物(27mg、98%)を黄色の固体として調製した。
a)4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド
実施例137(工程a)の手順に従うが、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメタノールの代わりに、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメタノール(2.91g、19.6mmol)を使用して、表題化合物(1.69g、42%)を橙色の固体として調製した。
4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)ピリジン1−オキシド(1.69g、7.04mmol)を、無水酢酸(20mL)中140℃で4時間加熱した。混合物を濃縮し、1:1MeOH/H2O(50mL)の混合物中80℃で3時間加熱した。得られた溶液を濃縮した。残渣を部分的にiPrOH(75mL)に溶解した。Et2O(200mL)を添加し、混合物を周囲温度で1時間放置した。得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して、減圧下で乾燥した。固体を再びiPrOHおよびEt2Oに曝露し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮して表題化合物(0.47g、28%)を暗褐色の固体として得た。
実施例133(工程b)の手順に従うが、4−ベンジルオキシピリドンの代わりに、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(218mg、0.901mmol)を使用して、表題化合物(112mg、26%)を黄色の固体として調製した。
実施例135(工程d)の手順に従うが、7−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−オキソピリジン−2(1H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、7−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(112mg、0.213mmol)を使用して、粗製表題化合物を調製した。分取HPLC(Phenomenex Luna C18 (2)、250.0×21.2mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって表題化合物(12mg、13%)をオフホワイトの膜として得た。
実施例134(工程b)の手順に従うが、(4−ベンジルオキシ)−1−(9−(ジフルオロメチル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに、4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメトキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(12mg、0.028mmol)を使用して、表題化合物(14mg、100%)を淡黄色の固体として調製した。
a)(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩
亜硝酸ナトリウム(4.2g、60mmol)溶液を、3−ブロモ−4−フルオロアニリン(11.2g、58.9mmol)および濃HCl(30mL、0.36M)の混合物に0℃で30分間滴下した。得られた透明な溶液を45分間撹拌し、SnCl2・2H2O(27g、120mmol)の濃HCl(30mL)溶液を0℃で1.5時間にわたって滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エタノールから結晶化して表題化合物(6.2g、42%)を黄色の粉末として得た。
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(3.0g、12mmol)、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.48g、12.5mmol)および濃HCl(6.0mL、72mmol)の混合物のエタノール(40mL)溶液を還流下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(50mL)に懸濁させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.3g、15mmol)およびトリエチルアミン(2.1mL、30mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた透明な溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、1:0〜1:1)で精製して、表題化合物(0.9g、20%)を黄色の固体として得た。
水素化ナトリウム(60重量%鉱油中分散液、150mg、3.66mmol)を、7−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.9g、2.44mmol)のDMF(20ml)溶液に添加し、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。ヨードメタン(0.25mL、3.66mmol)を添加し、得られた懸濁液を2時間撹拌した。得られた混合物を初期体積の約1/3になるまで減圧下で濃縮し、水(20mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(0.75g、83%)を黄色の固体として得た。
7−ブロモ−8−フルオロ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(720mg、1.88mmol)、4−ベンジルオキシピリドン(380mg、1.9mmol)およびCs2CO3(680mg、2.1mmol)をDMSO(8.0mL)に懸濁させ、得られた懸濁液を15分間脱気した。この系をアルゴンで置換した。次いで、8−ヒドロキシキノリン(87mg、0.60mmol)およびヨウ化銅(114mg、0.599mmol)を添加した。この脱気/アルゴン置換プロセスをさらに2回繰り返し、反応混合物をアルゴン下133℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、15%濃水酸化アンモニウムのメタノール溶液(25mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をジクロロメタン(75mL)でさらに希釈した。この溶液をシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、H2O(25mL)およびブラインで洗浄した(50mLで3回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)、1:0〜0:1)で精製して、粗製7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−8−フルオロ−5−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(280mg)を黄色の油として得た。この油をジクロロメタン(3mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、濃縮し、真空下で一晩乾燥して表題化合物(200mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した:ESI MS m/z 404 [M + H]+。
4−(ベンジルオキシ)−1−(8−フルオロ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.26mmol)のジクロロメタン/酢酸(1%酢酸、10mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、22μL、0.74mmol)およびNaBH(OAc)3(316mg、1.49mmol)を順次添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層をH2Oおよび5%LiCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、0:1〜1:1)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(8−フルオロ−2,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(78mg、38%)を黄色の固体として得た。この遊離塩基を1.25MのHCl/メタノールを用いてHCl塩に変換して表題化合物(75mg、95%)をオフホワイトの固体として得た。
a)2−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン
4,4−ジエトキシブタン−1−アミン(4.72g、29.3mmol)を、(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(6.4g、27mmol)に添加した。開放した丸底フラスコ中の得られた混合物を180℃に予熱した油浴に入れた。混合物を180℃で2.5時間撹拌した後、120℃まで冷却した。メタノール(300mL)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルプラグで濾過した後、シリカゲルをメタノールで洗浄した(300mLで5回)。合わせたメタノール画分を真空下で濃縮して粗製表題化合物(8.1g)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した:ESI MS m/z 257 [M + H]+。
グリオキシル酸(8.6g、95mmol)を、2−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(8.1g、31mmol)の2NのHCl溶液(150ml)に添加し、得られた溶液のpHを6NのNaOH溶液でpH3.5に調整した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この溶液を6NのNaOH溶液でpH5.5に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥して黄色の固体を得た。黄色の固体を2NのHCl(100mL)に懸濁させ、得られた混合物を還流下で4.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、2Nの水酸化ナトリウム溶液を添加してpH10に調整した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥して7−ブロモ−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび6−ブロモ−7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(2.0g、23%)の粗製混合物を黄色の固体として得た。混合物(1.9g、7.1mmol)をジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、炭酸ジ−tert−ブチル(1.85g、8.7mmol)を添加し、続いてDMAP(100mg、0.82mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、0:1〜1:1)によって2回精製して、表題化合物(300mg、12%)を淡黄色の固体として得た。
水素化ナトリウム(60重量%鉱油中分散液、25mg、0.60mmol)を、7−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.40mmol)のDMF(10mL)溶液に窒素下室温で添加し、周囲温度で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(230mg、0.16mL、0.60mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。得られた混合物を初期体積のおよそ1/3になるまで減圧下で濃縮し、水(20mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物(140mg、91%)を黄色の粉末として得た:ESI MS m/z 383 [M + H]+。
7−ブロモ−6−フルオロ−9−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−カルボン酸tert−ブチル(160mg、0.40mmol)、4−ベンジルオキシピリドン(80mg、0.33mmol)およびCs2CO3(390mg、0.38mmol)をDMSO(8.0mL)に懸濁させ、真空下で15分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで置換し、8−ヒドロキシキノリン(30mg、0.18mmol)およびヨウ化銅(80mg、0.40mmol)を添加した。この脱気/アルゴン置換プロセスを2回繰り返し、反応混合物をアルゴン下133℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、15%濃水酸化アンモニウム/メタノール(25mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。反応物をCH2Cl2(75mL)でさらに希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。濃縮物をCH2Cl2で希釈し、H2O(25mL)およびブラインで洗浄した(50mLで3回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)、1:0〜0:1)で精製して、所望の生成物を含有する75mgの粗製材料を得た。粗製混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(1:1、5mL)に溶解し、TFA(2mL)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(SCX−2カラム、5g)によって中和した。予備のTLC(シリカゲル、10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(12mg、10%)の遊離塩基を白色の発泡体として得た:ESI MS m/z 404 [M + H]+。この遊離塩基をメタノール(25mL)に溶解し、HCl溶液(1.25Mのメタノール溶液、0.1mL、0.13mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で5分間超音波処理した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を水(5mL)から凍結乾燥して表題化合物(14mg、8%)を白色の粉末として得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(120mg、0.28mmol)のジクロロメタン/酢酸(1%酢酸、10mL)溶液に、アセトアルデヒド(0.50mL、13mmol)およびNaBH(OAc)3(1.0g、4.7mmol)を順次添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(1:1ヘキサン/EtOAc)/(10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)、1:0〜0:1)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(2−エチル−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン(120mg、72%)を白色の固体として得た。この遊離塩基を1.25MのHCl/メタノールを用いてHCl塩に変換して表題化合物(120mg、95%)をオフホワイトの固体として得た。
2−ブロモプロパン(1.5mL、16mmol)を、4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(138mg、0.327mmol)およびCs2CO3(1.2g、3.7mmol)の混合物のアセトニトリル(25mL)溶液に添加した。この混合物を55℃で72時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、沈殿物を濾別した。母液を真空下で濃縮した。残渣を予備TLC(シリカゲル、10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して、4−(ベンジルオキシ)−1−(2−イソプロピル−9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンを得た。この遊離塩基を1.25MのHCl/メタノールを用いてHCl塩に変換して表題化合物(26mg、19%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例143の手順に従って、アセトニトリル/水からの凍結乾燥後に、表題化合物(12mg、8%)を第2の生成物として、かつオフホワイトの粉末として得た。
2−ブロモプロパン(0.25mL、2.7mmol)を、4−(ベンジルオキシ)−1−(9−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−7−イル)ピリジン−2(1H)−オンのDMSO(5mL)溶液に添加した。反応混合物を55℃で3日間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。予備TLC(シリカゲル、10:1:0.1ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して表題化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基を2.5MのHCl/メタノールを用いてHCl塩に変換して、アセトニトリル/水からの凍結乾燥後に、表題化合物(15mg、14%)を黄色の固体として得た。
a)7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(1.00g、2.85mmol)、Boc2O(683mg、3.13mol)およびトリエチルアミン(0.73mL、5.7mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、DMAP(50mg、0.41mmol)を室温で添加し、反応が18時間進行した。混合物を0.5NのHClで洗浄し、有機相を除去し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮した。粗製標記生成物(1.25g、98%)を橙色の固体として回収した。
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.24g、2.72mmol)および4−ベンジルオキシピリドン(547mg、2.72mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、表題化合物(155mg、10%)を黄色の固体として得た。
上記化合物を、実施例1(工程d)の手順に従って、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.32mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4gISCOカラム、溶離液:塩化メチレンおよびメタノール/アンモニア混合物(10:1)、勾配:100%塩化メチレン〜85%塩化メチレン、30分間)で精製して、遊離塩基を黄色の固体として得た。これをビス−HCl塩(2NのHCl/Et2OのCH2Cl2)に変換して表題化合物(36mg、26%)を黄色の固体として得た。
a)7−ブロモ−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル
上記化合物を、実施例1(工程b)の手順に従って、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.43mmol)から調製した。これにより、表題化合物(520mg、96%)を黄橙色の固体として得た。
上記化合物を、実施例1(工程c)の手順に従って、7−ブロモ−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.32mmol)および4−ベンジルオキシピリドン(265mg、1.32mmol)から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜80:20〜50:50〜25:75〜0:100)で精製して、表題化合物(317mg、48%)を黄色の固体として得た。
上記化合物を、実施例1(工程d)の手順に従って、7−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−5−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボン酸tert−ブチル(315mg、0.631mmol)から調製して表題化合物(207mg、74%)を黄色の固体として得た。
化合物のヒトのMCH1受容体との親和性の評価を、MacDonaldらの「Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptor complex: identification of critical residues involved in binding and activation”, Mol Pharmacol., 58:217 (2000)」に記載されているように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で達成し、放射性リガンド結合アッセイで決定した。細胞膜ホモジネート(5μgタンパク質)を25mMのHepes/Tris(pH7.4)、5mMのMgCl2、1mMのCaCl2および0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する緩衝剤中、試験化合物の非存在下または存在下で、0.1nM[125I][Phe13,Tyr19]−MCHと共に22℃で60分間インキュベートした。0.1μMのMCHの存在下で、非特異的結合を決定した。インキュベーション後、試料をガラス繊維フィルター(GF/B、Packard社製)を通して真空下で急速濾過し、96−試料細胞ハーベスター(Unifilter、Packard社製)を用いて、25mMのHepes/Tris(pH7.4)、500mMのNaCl、5mMのMgCl2、1mMのCaCl2および0.1%BSAを含有する氷冷した緩衝剤で数回洗い流した。フィルターを乾燥した後、シンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard社製)を用いて、シンチレーションカウンター(Topcount、Packard社製)で放射能を計算した。
化合物のヒトのMCH1受容体との親和性の評価は、4−(3,4,5−トリトリチウムベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよびEuroscreenから入手したヒトのMCH1受容体を発現している安定なCHO−K1細胞(バッチNo.1138)から調製した膜を用いて達成した。細胞膜ホモジネート(8.92μgタンパク質)を、50mMのTris−HCl緩衝剤(pH7.4)中、試験化合物の非存在下または存在下で、1.4nMの[3H]−標識化合物と共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を50μMの1−(5−(4−シアノフェニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフロオロメチル)フェニル)−1−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)尿素の存在下で決定した。インキュベーション後、試料をSkatron 11731フィルターを通して真空下で急速濾過し、0.5%ポリエチレンイミンに予浸し、Skatron細胞ハーベスターを用いて、氷冷した50mMのTris−HCl緩衝剤(pH7.4)で洗浄した(洗浄設定9,9,0)。フィルターは、シンチレーションカクテル(Ultima Gold MV、Perkin Elmer社製)を用いて、液体シンチレーションカウンター(Tri-Carb 2100TR、Packard社製)で放射能を計算した。
Claims (71)
- 式Iの化合物:
(式中、
R1は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルであり、
R2、R3、R4は、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択され、
Gは、−CR12R13−NR5−または−NR5−CR12R13であり、
R5は、H、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよい複素環、−C(=O)−R6、−C(=O)−O−R7、または−C(=O)−NR19R20であり、
R6およびR7はそれぞれ、場合により置換されてもよいアルキルまたは場合により置換されてもよい複素環であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R19およびR20は、Hまたは場合により置換されてもよいアルキルからそれぞれ独立して選択され、
R14およびR15はそれぞれ独立してHまたはハロゲンであり、
Lは、−CH2−O−、−CH2CH2−、−CH=CH−または結合であり、かつ
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
但し、Lが直接結合の場合には、Bは非置換ヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールにはなり得ない)。 - Gが−CH2−NR5−である、請求項1に記載の化合物。
- Gが−NR5−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が場合により置換されてもよいアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、2−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチルおよび(S)−ピロリジン−2−イルメチルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- R5が場合により置換されてもよい複素環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ピペリジン−4−イルおよび1−メチルピペリジン−4−イルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R5が−C(=O)−R6である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が−C(=O)−O−R7である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれ場合により置換されてもよいアルキルである、請求項7または8に記載の化合物。
- R6およびR7が、メチル、2−ピロリジン−1−イルメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される、請求項11に記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれ場合により置換されてもよい複素環である、請求項7または8に記載の化合物。
- R6およびR7が、ピロリジン−3−イル、(R)−ピロリジン−2−イル、(S)−ピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、(R)−1−メチルピロリジン−2−イルおよび(S)−1−メチルピロリジン−2−イルから選択される、請求項13に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルおよびエチルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- Lが結合である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが−CH2−O−である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが−CH2CH2−である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが−CH=CHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがアリールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- Bがヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがピリジニルである、請求項26に記載の化合物。
- Bがピリジン−2−イルである、請求項27に記載の化合物。
- Bがピリジン−3−イルである、請求項27に記載の化合物。
- Bがピリダジニルである、請求項26に記載の化合物。
- Bがピリダジン−3−イルである、請求項30に記載の化合物。
- Bがピリミジニルである、請求項26に記載の化合物。
- Bがピリミジン−5−イルである、請求項32に記載の化合物。
- Bがピリミジン−2−イルである、請求項32に記載の化合物。
- Bがシクロアルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがシクロヘキシルである、請求項35に記載の化合物。
- R2、R3およびR4がそれぞれHである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4のうちの2つがHであり、R2、R3およびR4のうちの残りがトリフロオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシおよびメチルチオから選択される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4のうちの1つがHであり、R2、R3およびR4のうちの別の1つがClであり、R2、R3およびR4のうちの残りの1つがF、Clまたはメトキシである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4のうちの1つがHであり、R2、R3およびR4のうちの別の1つがFであり、R2、R3およびR4のうちの残りの1つがメトキシである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3およびR4のうちの1つがHであり、R2、R3およびR4のうちの別の1つがメトキシであり、R2、R3およびR4のうちの残りの1つがメチルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、R2、R3およびR4と共に、フェニル、4−トリフロオロメチルフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、ピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル、5−(トリフロオロメチル)ピリジン−2−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、6−(トリフロオロメチル)ピリダジン−3−イル、6−メチルピリダジン−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、6−(トリフロオロメチル)ピリジン−3−イル、2−(トリフロオロメチル)ピリミジン−5−イル、5−(トリフロオロメチル)ピリミジン−2−イル、5−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、シクロヘキシル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、ピリミジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、4−メトキシフェニル、4−メタンチオフェニルおよび4−メトキシ−2−メチルフェニルから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が置換アルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がジフルオロメチルおよびエトキシメチルから選択される、請求項45に記載の化合物。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つがHである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つがアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つがメチルである、請求項48に記載の化合物。
- R10がアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がメチルである、請求項50に記載の化合物。
- R10が置換アルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がヒドロキシメチルである、請求項52に記載の化合物。
- R11がアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R11がメチルである、請求項54に記載の化合物。
- R12がアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R12がメチルである、請求項56に記載の化合物。
- R13がアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がメチルである、請求項58に記載の化合物。
- R10、R11、R12およびR13がそれぞれメチルである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R14がHである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R14がハロゲンである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが−CH2−NR5−または−NR5−CH2−であり、
R1およびR5がそれぞれ独立してHまたはメチルであり、
R14がHであり、
R15がHまたはハロゲンであり、
Bがフェニルまたはヘテロアリールであり、かつ
(a)Lが−CH2−O−、−CH2CH2−、または−CH=CH−である場合には、R2、R3、R4が、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択されるか、あるいは
(b)Lが直接結合である場合には、R2が、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、Cl、Br、−CF3および−CNから選択され、R3およびR4が、H、−O−アルキル、−S−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3および−CNからそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記塩がHCl塩である、請求項64に記載の化合物。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- 肥満の軽減を必要とする患者に肥満の軽減に有効な量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
- 不安症の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、不安症の治療方法。
- 鬱病の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、鬱病の治療方法。
- 非アルコール性脂肪肝疾患の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法。
- MCH1受容体モジュレーターを用いた治療を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、MCH1受容体モジュレーターを用いた治療に感受性のある疾患または状態の治療方法。
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