JP2010515744A - 5−ピリジノン置換インダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年1月10日出願の米国特許仮出願第60/884,351号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、肥満の治療に有用である、ヒトメラニン凝集ホルモン(MCH1)受容体選択的拮抗剤5−ピリジノン置換インダゾール、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物における肥満、不安症、うつ病、および精神疾患の治療方法に関する。
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、および特定の癌等の肥満に関連する多数の併存疾患は、公衆衛生上、主要な関心事である。肥満の治療のために現在利用可能な薬物療法は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用がある。したがって、肥満に対するより優れた薬物療法の、強い医療ニーズがある。
本発明の実施形態に従って、式Iの化合物を提供する。
式中、
R5は、最大3個のハロ原子によって置換されていてもよいHまたは低級アルキルであり、
m+pが少なくとも1であるという条件で、mおよびpはそれぞれ、0または1であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、−OH、および低級アルキルから選択され、
Rは、−OH、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、または−NR1R2であり、式中、
(i)R1およびR2はそれぞれ独立して、Hおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または
(ii)R1およびR2は、示されるN原子に加えて1または2個のヘテロ原子を任意に含む、4〜7員の置換されていてもよい非芳香環系を、R1およびR2が結合したN原子と共に形成するか、または
(iii)CR3R4と一緒になった、および、存在する場合にはNR1R2とCR3R4の間のCH2と一緒になったNR1R2は、示されるN原子に加えて1または2個のヘテロ原子を任意に含む、5〜10員の置換されていてもよい非芳香環系を形成し、
Xは、−O−、−NH−、−N−アルキル−、および−CH2−から選択され、
R6は、Hおよび低級アルキルから選択され、
またはXおよびCHR6は、一緒になって−CH=CH−を形成し、
Yは、C3−10非芳香族炭化水素および
から選択され、式中、Bは、芳香族炭化水素または芳香族複素環であり、かつR7、R8、およびR9はそれぞれ独立して、H、−OH、−O−アルキル、−アルキル、ハロ、−S(O)−アルキル、−SO2−アルキル、−CF3、−CN、およびフェニルから選択される。
である。幾つかの実施形態において、Bは、フェニル、ピリジニル、およびナフチルから選択される。幾つかの実施形態において、Bは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、およびナフト−2−イルから選択される。幾つかの実施形態において、R7、R8、およびR9は、H、−OH、−O−アルキル、−アルキル、−ハロ、−CF3、−CN、およびフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、共に一緒になったB、R7、R8、およびR9は、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ナフチル、4−フルオロフェニル、ピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル、4−シアノフェニル、ピリジン−3−イル、ビフェニル−4−イル、および3,5−ジフルオロフェニルから選択される。
本明細書を通して、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
のオルト、メタ、またはパラ残基を指す。
であり得る。
スキーム1
式2の化合物(式中、Z1は塩素、臭素またはヨウ素であり、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルである)は、式1の化合物を、室温で、酢酸中のNaNO2と処理することによって調製することができる。
代替として、式2の化合物(式中、Z1は塩素、臭素またはヨウ素であり、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルである)は、アミノインダゾール3をNaNO2およびハロゲン化銅で処理することによって調製することができる。
代替として、式2の化合物は、加熱条件下で、アルデヒドまたはケトン4(式中、Z1は塩素、臭素またはヨウ素であり、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルである)をヒドラジンで処理することによって調製することができる。
式2の化合物(式中、Z1は塩素、臭素またはヨウ素であり、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルである)は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式5の化合物(式中、Z2=ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、m+pが少なくとも1であるという条件で、mおよびpはそれぞれ、0または1であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OH、および低級アルキルで選択され、Rは、上で定義するとおりである)で処理し、式6の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン(THF)が挙げられるが、これらに限定されない。
代替として、式2の化合物(式中、Z1は塩素、臭素またはヨウ素であり、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルである)は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式7の化合物(式中、Z3=ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、W=O、OR11またはHであり、R10=アルキル基、H、またはtert−ブチルジメチルシリル等の保護基であり、R11=アルキルであり、n=1または2である)で処理し、式8の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。W=OR11である場合、式8の化合物は、酸性反応条件下で処理し、式9の化合物を提供することができる。W=HおよびR10=保護基である場合、式8の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、R10=Hである、式8の化合物を提供することができる。W=HおよびR10=Hである場合、式8の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)または塩化オキサリルおよびDMSO等の酸化剤で処理し、式9の化合物を得ることができる。化合物9の、アミン10、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式11の化合物を提供することができる。
さらに、W=OおよびR10=アルキルである場合、式8の化合物は、ジアミン12(式中、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり、(i)R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、あるいは(ii)R12およびR13は、R12が結合されるN原子と共に、4〜7員の置換されていてもよい非芳香環系を形成する)、およびトリメチルアルミニウムで処理し、式13の化合物を提供することができる。
式17の化合物は、加熱条件下で、式14の化合物(式中、Z4は、塩素、臭素、またはヨウ素である)を水素化ナトリウム等の塩基および式15の化合物(式中、Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、R7、R8、R9はそれぞれ独立して、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、および−CNから選択され、R6はHまたは低級アルキルであり、XはOである)で処理することによって調製し、式16の化合物を提供することができる。続いて、式16の化合物は、加熱条件下での無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、または、メタノールおよび水酸化ナトリウムで、周囲〜加熱条件下で処理し、XがOである、式17の化合物を提供することができる。
代替として、式17の化合物は、式18の化合物(式中、Z5は、塩素、臭素、またはヨウ素である)を、式19の化合物(式中、Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、R7、R8、R9はそれぞれ独立して、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、および−CNから選択され、R6はHまたは低級アルキルであり、XはCHであり、Z6はB(OR11)2、SnR11 3等であり、R11はHまたは低級アルキルである)と、パラジウム(0)等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することによって調製し、式20の化合物を得ることができる。式20の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Xが−CH2−である、式21の化合物を得ることができる。続いて、式21の化合物は、酸性条件下で、加熱され、Xが−CH2−である式17の化合物を提供することができる。
式24の化合物は、加熱条件下で、式14の化合物(式中、Z4は塩素、臭素またはヨウ素である)を、水素化ナトリウム等の塩基および式22の化合物(式中、AはC3−10非芳香族炭化水素であり、R6はHまたは低級アルキルであり、XはOである)で処理することによって調製し、式23の化合物を得ることができる。続いて、式23の化合物は、加熱条件下の無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、もしくは、メタノールおよび水酸化ナトリウムで、周囲または加熱条件下で、処理し、式24の化合物を提供することができる。
式6の化合物は、加熱条件下で、ヨウ化銅等の触媒と、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサンまたは8−ヒドロキシキノリン等のリガンドと、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基と、式25の化合物(式中、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義されたとおりである)で処理し、式26の化合物を得ることができる。
代替として、式27の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換され、式30の化合物を得ることができる。Z9がトリフラートである場合、式27の化合物は、冷却条件下で、無水トリフルオロメチルスルホン酸またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと、ピリジンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理し、式30の化合物を得ることができる。式30の化合物を、式19の化合物(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R7、R8、R9はそれぞれ独立して、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、および−CNから選択され、R6はHまたは低級アルキルであり、XはCHであり、Z6はB(OR11)2、SnR11 3等であり、R11はHまたは低級アルキルである)と、パラジウム(0)等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、式31の化合物を得ることができる。式31の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Xが−CH2−である、式32の化合物を得ることができる。
式8の化合物は、加熱条件下で、ヨウ化銅等の触媒と、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサンまたは8−ヒドロキシキノリン等のリガンドと、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基と、式25の化合物(式中、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義されたとおりである)で処理し、式33の化合物を得ることができる。
代替として、式34の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換され、式35の化合物を得ることができる。Z9がトリフラートである場合、式34の化合物は、冷却条件下で、無水トリフルオロメチルスルホン酸またはN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと、ピリジンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理し、式35の化合物を得ることができる。式35の化合物を、式19の化合物(式中、Bはアリールまたはヘテロアリールであり、R7、R8、R9はそれぞれ独立して、H、−O−アルキル、アルキル、ハロ、−CF3、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、および−CNから選択され、R6はHまたは低級アルキルであり、XはCHであり、Z6はB(OR11)2、SnR11 3等であり、R11はHまたは低級アルキルである)と、パラジウム(0)等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、式36の化合物を得ることができる。式36の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Xが−CH2−である、式37の化合物を得ることができる。
W=OR11である場合、式33の化合物(式中、Xは−CH2−、O、NHである)は、酸性反応条件下で処理し、式38の化合物を提供することができる。W=HおよびR10=保護基である場合、式33の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、R10=Hである、式33の化合物を提供することができる。W=HおよびR10=Hである場合、式33の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)または塩化オキサリルおよびDMSO等の酸化剤で処理し、式38の化合物を得ることができる。化合物38の、アミン10、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式39の化合物を提供することができる。
代替として、式26の化合物は、式40の化合物から開始することができる。式40の化合物(式中、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Z10は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の活性化基である)は、加熱条件下で、DMF等の溶媒中で、炭酸ナトリウム等の塩基および式25の化合物(式中、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義されたとおりである)で処理し、式41の化合物を得ることができる。続いて、式41の化合物は、SnCl2、鉄粉およびNH4Cl等の還元性条件下で処理し、または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理して、式42の化合物を提供することができる。式42の化合物を、室温で、酢酸中のNaNO2と処理することにより、式43の化合物を提供することができる。式43の化合物は、周囲温度または加熱条件下で、塩基と、式5の化合物(式中、Z2=ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、m+pが少なくとも1であるという条件で、mおよびpはそれぞれ、0または1であり、R3およびR4はそれぞれ独立して、H、−OH、および低級アルキルから選択され、Rは上で定義されたとおりである)で処理し、式26の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
式43の化合物(式中、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義するとおりである)は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式7の化合物(式中、Z3=ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、W=O、OR11またはHであり、R10=アルキル基、Hまたはtert−ブチルジメチルシリル等の保護基であり、R11=アルキルであり、n=1または2である)で処理し、式33の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。W=OR11である場合、式33の化合物は、酸性反応条件下で処理し、式38の化合物を提供することができる。W=HおよびR10=保護基である場合、式33の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、R10=Hである、式33の化合物を得ることができる。W=HおよびR10=Hである場合、式33の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)または塩化オキサリルおよびDMSO等の酸化剤で処理し、式38の化合物を得ることができる。化合物38の、アミン10、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式39の化合物を提供することができる。
さらに、W=OおよびR10=アルキルである場合、式33の化合物は、ジアミン12(式中、R14およびR15はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり、(i)R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルである、あるいは(ii)R12およびR13は、R12が結合されるN原子と共に、4〜7員の置換されていてもよい非芳香環系を形成する)およびトリメチルアルミニウムで処理し、式44の化合物を提供することができる。
式43の化合物(式中、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義するとおりである)は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式45の化合物(式中、Z11=ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、3−ニトロベンゼンスルホナート等である)で処理し、式46の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。化合物46の、アミン10、およびテトラヒドロフラン等の溶媒中の過塩素酸リチウム等のルイス酸での処理により、式47の化合物を提供することができる。
式43の化合物(式中、R5はHまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Xは−CH2−、Oであり、R6はHまたは低級アルキルであり、Yは上で定義されたとおりである)は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式48の化合物(式中、Z12およびZ13はそれぞれ独立して、ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、n=1または2である)で処理し、式49の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。化合物49の、アミン10、および炭酸セシウム、炭酸カリウム、または水素化ナトリウム等の塩基での処理により、周囲温度または加熱条件下で、式39の化合物を提供することができる。
他に記載がない限り、商業的供給元から取得した試薬および溶媒をそのまま使用した。プラトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300、400、または500MHzで、Bruker分光計で得られた。スペクトルは、ppmの単位(δ)で与えられ、結合定数、Jは、ヘルツの単位で報告される。テトラメチルシラン(TMS)が、内部標準として使用された。質量スペクトルは、フィニガン(Finnigan)LCQ Duo LCMSイオントラップエレクトロスプレーイオン(ESI)、あるいは質量 バリアン(Varian)1200L単一四重極型質量分析計(quadrapole mass spectrometer)(ESI)のいずれかを使用して、収集された。高性能液体クロマトグラフ(HPLC)分析は、標準溶媒グラジエントプログラム(方法A、方法B、方法C、方法D、または方法E)を使用して、254nmまたは223nmでのUV検出を用いて、Luna C18(2)カラム(250×4.6mm、Phenomenex)またはGemini C18カラム(250×4.6mm、Phenomenex)を使用して得られた。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−アミン
バイルシュタイン(Beilstein)登録番号10008406
化学式:C13H18N4
精密質量:230.15
分子量:230.31
本化合物は、Souers et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2752−2757の手順に従い、調製された。
化学式:C13H16BrN3
精密質量:293.05
分子量:294.19
H2O(5mL)中のNaNO2(0.20g、2.8mmol)の溶液を、湿式氷浴内で冷却し、48%HBr水溶液(2mL)中で、1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−アミン(0.65g、2.8mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を、100℃で予熱された48%HBr水溶液(2mL)中のCuBr溶液(0.49g、3.4mmol)に加えた。100℃で15分間撹拌した後、黒い混合物を冷却した。固体をろ過によって単離し、1N NaOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5〜90:10)による精製により、茶色固体として、表題化合物(0.21g、25%)を得た。ESI MS m/z294[M+H]+。
化学式:C25H26N4O2
精密質量:414.21
分子量:414.5
窒素下で撹拌された1,4−ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール(0.21g、0.70mmol)の懸濁液を、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.14g、0.70mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.03mL、0.2mmol)、CuI(28mg、0.15mmol)、K2CO3(0.19g、1.4mmol)で順次処理した。110℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5〜90:10)による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物(21mg、7%)を得た。
化学式:C25H27ClN4O2
精密質量:450.18
分子量:450.96
酢酸エチル(1mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(20mg、0.049mmol)の懸濁液を、Et2O(0.05mL、1.0M)中の無水HClで処理した。10分間撹拌した後、固体をろ過によって単離し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの粉末として、表題化合物(24mg、定量)を得た。mp200〜202℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C19H16N2O4
精密質量:336.11
分子量:336.34
DMF(6.5mL)中の5−フルオロ−2−ニトロトルエン(1.00g、6.44mmol)の溶液に、4−ベンジルオキシ−ピリジン−2(1H)−オン(1.11g、5.55mmol)およびNa2CO3(0.588g、5.55mmol)を加えた。120℃で56時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、固体をろ過によって回収し、EtOAc(100ml)およびH2O(100mL)で洗浄した。固体を熱したH2O(50mL)で粉砕した後、Et2O(50mL)で洗浄し、薄黄色固体として、表題化合物(0.94g、50%)を得た。
化学式:C19H18N2O2
精密質量:306.14
分子量:306.36
EtOH(19.2mL)およびH2O(4.8mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.940mg、2.79mmol)の溶液を、鉄粉(1.35g、24.2mmol)およびNH4Cl(64.1mg)で処理した。還流で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体として、表題化合物(0.804g、94%)を得た。
化学式:C19H15N3O2
精密質量:317.12
分子量:317.34
酢酸(AcOH)(24mL)中の1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(0.80g、2.6mmol)の溶液を、H2O(0.6mL)中のNaNO2(0.18g、2.6mmol)溶液で処理した。周囲温度で12時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた固体をCH2Cl2(25mL)で洗浄し、薄黄色の固体として、表題化合物(0.362g、43%)を得た。
ろ液のフラッシュカラム精製(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、100:0〜95:5)により、薄黄色の固体として、追加の表題化合物(0.396g、47%)を得た。
化学式:C25H26N4O3
精密質量:430.2
分子量:430.5
DMSO(1.5mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.362g、1.14mmol)の溶液に、4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.466g、2.50mmol)およびCs2CO3(1.85g、5.67mmol)を加えた。周囲温度で5.5時間撹拌した後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。有機物を食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、100:0〜0:100)による精製に続き、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)によって、白色固体として、表題化合物(37.3mg、7%)を得た。
化学式:C25H27ClN4O3
精密質量:466.18
分子量:466.96
CH2Cl2(0.7mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(37.0mg、0.086mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(86μL、0.086mmol、1.0M)中の無水HClで処理した。周囲温度で4.5時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、CH3CNおよびH2Oに溶解し、部分的に濃縮した後、凍結乾燥し、薄黄色固体として、表題化合物(25.6mg、64%)を得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
DMSO(4.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.400g、1.26mmol)の溶液に、4−(2−クロロエチル)塩酸ピペリジン(0.510g、2.77mmol)およびCs2CO3(2.46g、7.55mmol)を加えた。周囲温度で2.75時間撹拌した後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物をH2O(2×25mL)および食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/CH2Cl2/(80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)、1:1:0〜1:1:2〜0:1:1)による精製により、黄色固体として、表題化合物(27.2mg、5%)を得た。
化学式:C26H29ClN4O2
精密質量:464.2
分子量:464.99
CH2Cl2(0.3mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(26.7mg、0.062mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(62μL、0.062mmol、1.0M)中の無水HClで処理した。周囲温度で2.0時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、薄黄色の固体として、表題化合物(22.8mg、78%)を得た。
1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C18H20N4O2
精密質量:324.1586
分子量:324.377
CH3OH中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(240mg、0.58mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、Pd/C(200mg)を加えた。アルゴンバルーンをH2バルーンに置き換え、H2を反応混合物によって泡立たせ、55℃で一晩加熱した後、冷却した。混合物を、セライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、80:20)による精製により、白色固体として、収率65%の表題化合物を得た。
化学式:C26H26ClF3N4O2
精密質量:518.1696
分子量:518.9584
THF中の4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.308mmol)の溶液に、NaH(25mg、0.62mmol)に続き、4−(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(88mg、0.37mmol)を加えた。65℃で一晩加熱した後、反応混合物を冷却し、セライト薄層を通してろ過し、CH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、90:10)による精製により、白色固体として、1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(20mg、13%)を得た。実施例1の手順に従い、HCl塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。
4−(4−クロロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26Cl2N4O2 ・
精密質量:484.1433
分子量:485.4055
実施例4の手順に従うが、4−(トリフルオロメチル)臭化ベンジルの代わりに4−クロロベンジルブロミドを用い、添加剤として15−クラウン−5を使用して、白色固体として、表題化合物(230mg、79%)を調製した。
4−(3−クロロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26Cl2N4O2
精密質量:484.1433
分子量:485.4055
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに3−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(32mg、43%)を調製した。
4−(2−クロロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26Cl2N4O2
精密質量:484.1433
分子量:485.4055
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに2−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(66mg、60%)を調製した。
4−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H25ClF2N4O2 ・
精密質量:486.1634
分子量:486.9414
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに3,4−ジフルオロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(75mg、68%)を調製した。
4−(4−メトキシベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H29ClN4O3
精密質量:480.19
分子量:480.99
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−メトキシベンジルクロリドを用い、白色固体として、表題化合物(9mg、10%)を調製した。
4−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C29H29ClN4O2
精密質量:500.20
分子量:501.02
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに2−(ブロモメチル)ナフタレンを用い、白色固体として、表題化合物(21mg、16%)を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C22H22ClN3O3
精密質量:411.13
分子量:411.88
DMSO(5mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(200mg、0.63mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.03g、3.15mmol)および(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(0.15mL、0.66mmol)を加えた。周囲温度で、アルゴン下で、一晩撹拌した後、反応混合物を、セライト層を通してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、50:50)による精製により、4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(90mg、29%)を得た。THF(3mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの溶液に、TBAF(0.75mL、0.75mmol、1.0M)を加えた。反応が完了した後、混合物をH2Oで処理し、CH2Cl2で抽出し、混合した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、50:50)による精製により、白色固体として、4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(50mg、88%)を得た。実施例1の手順に従って、HCl塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C21H20ClN3O3
精密質量:397.12
分子量:397.85
実施例11の手順に従うが、(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランの代わりに(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシランを用い、白色固体として、表題化合物を調製した。
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26ClFN4O2
精密質量:468.1728
分子量:468.9509
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−フルオロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(36mg、37%)を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O2
精密質量:478.21
分子量:479.01
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(3−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(17.6mg、55%)を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C23H25ClN4O2 ・
精密質量:424.17
分子量:424.92
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(5.4mg、40%)を調製した。
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C25H25FN4O2
精密質量:432.2
分子量:432.49
CH2Cl2(16mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.264g、0.731mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(0.62g、1.46mmol)を加えた。周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物を、過剰チオ硫酸ナトリウム(20mL)を含む飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機物を食塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中の粗物(0.121g)の一部に、(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(42.3mg、0.337mmol)を加え、その後すぐに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.142g、0.674mmol)を加えた。周囲温度で1.5時間撹拌した後、反応混合物を1N NaOHで塩基性にした。反応混合物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。有機物を食塩水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc/MeOH、9:9:2、その後、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、1:0:0〜1:0.1:0.01)による精製により、生成物の混合物を得た。混合物をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、1N HCl(5×15mL)で抽出した。酸性水相を、6N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×50.0mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)による精製により、オフホワイトの固体として、表題化合物(12.1mg、8%)を得た。
化学式:C25H26ClFN4O2
精密質量:468.17
分子量:468.95
CH2Cl2(0.3mL)中の(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(10.5mg、0.024mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(24μL、0.024mmol、1.0M)中の無水HClで処理した。周囲温度で2.0時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、CH3CNおよびH2O中に溶解し、部分的に濃縮した後、凍結乾燥し、オフホワイトの固体として、表題化合物(11.9mg、定量)を得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O2 ・
精密質量:478.21
分子量:479.01
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(2−クロロエチル)−2−メチルピペリジン塩酸塩を用い、白色粉末として、および配座異性体の混合物として、表題化合物(11.7mg、45%)を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H30ClN5O2 ・
精密質量:479.21
分子量:480
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(2−クロロエチル)−4−メチルピペラジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(23.6mg、75%)を調製した。
4−(1−フェニルエトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H29ClN4O2
精密質量:464.20
分子量:464.99
DMF中の4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(84mg、0.26mmol)の溶液に、Ag2O(120mg、0.52mmol)、および、続いて、1−ブロモエチルベンゼン(71uL、0.52mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで4時間加熱し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト薄層を通してろ過し、CH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、90:10)による精製により、油として、4−(1−フェニルエトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(44mg、40%)を得た。実施例1の手順に従って、HCl塩を作製し、白色発泡体として、表題化合物を得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ジイソプロピルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H33ClN4O2 ・
精密質量:480.23
分子量:481.03
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりにN−(2−クロロエチル)−N−イソプロピルプロパン−2−アミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(30.8mg、73%)を調製した。融点(mp)214〜216℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H27ClF2N4O2 ・
精密質量:500.18
分子量:500.97
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(2−クロロエチル)−3,3−ジフルオロピペリジンを用い、黄色粉末として、表題化合物(23.1mg、36%)を調製した。融点(mp)195〜196℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H27ClN4O2 ・
精密質量:438.18
分子量:438.95
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに3−クロロ−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(34mg、73%)を調製した。融点(mp)194〜196℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C28H33ClN4O2
精密質量:492.23
分子量:493.04
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(2S,6R)−1−(2−クロロエチル)−2,6−ジメチルピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(21.6mg、53%)を調製した。融点(mp)237〜239℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O3 ・
精密質量:494.21
分子量:495.01
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(2R,6S)−4−(2−クロロエチル)−2,6−ジメチルモルホリン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(53.5mg、71%)を調製した。融点(mp)172〜174℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−((4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)メチル2−(5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)アセテート
化学式:C22H19N3O4
精密質量:389.14
分子量:389.40
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりにメチル2−ブロモ酢酸を用い、黄色粉末として、表題化合物(97mg、49%)を調製した。
化学式:C23H22ClN5O2 ・
精密質量:435.15
分子量:435.91
トルエン(0.5mL)中のメチル2−(5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)アセテート(100mg、0.217mmol)の溶液を、0℃で、窒素下で、エタン−1,2−ジアミン(24mg、0.40mmol)およびAl(CH3)3(0.2mL、トルエン中2M、0.4mmol)で処理した。その後、反応混合物を還流加熱した。還流で16時間撹拌した後、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、40:1:0.05〜20:1:0.15)による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル(0.3mL)に溶解し、Et2O中の1当量の1M HClで処理した。得られた混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物(13.5mg、14%)を得た。融点(mp)164〜166℃;
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−((5,6,7,7a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H26ClN5O2 ・
精密質量:475.18
分子量:475.97
実施例25の手順に従うが、エタン−1,2−ジアミンの代わりに(S)−ピロリジン−2−イルメタンアミンを用い、黄色固体として、表題化合物(9.3mg、38%)を調製した。融点(mp)242〜244℃(分解);
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−クロロエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C21H18ClN3O2
精密質量:379.11
分子量:379.84
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−ブロモ−2−クロロエタンを用い、黄色粉末として、表題化合物(14.43g、55%)を調製した。
化学式:C25H28ClN5O2 ・
精密質量:465.19
分子量:465.98
DMF(2mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−クロロエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(174mg、0.458mmol)の溶液を、ピペラジン(788mg、9.15mmol)と、Cs2CO3(746mg、2.29mmol)と、KI(38mg、0.23mmol)で処理した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機物を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、30:1:0.1〜20:1:0.2)による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル(0.5mL)に溶解し、Et2O中の1当量の1M HClで処理した。得られた混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物(157mg、74%)を得た。融点(mp)217〜218℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−((5S)−3,5−ジメチルモルホリノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O3 ・
精密質量:494.21
分子量:495.01
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(3S)−4−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(36mg、14%)を調製した。融点(mp)224〜226℃分解;
1−(1−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H30ClN5O3
精密質量:507.20
分子量:508.01
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用い、黄色粉末として、表題化合物(74mg、37%)を調製した。融点(mp)242〜244℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(モルホリン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H25ClN4O3
精密質量:452.16
分子量:452.93
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりにtert−ブチル2−(ブロモメチル)モルホリン−4−カルボン酸塩を用い、白色粉末として、tert−ブチル2−((5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)モルホリン−4−カルボン酸塩(134mg、33%)を調製した。CH2Cl2(1mL)中の本化合物(134mg、0.26mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(148mg、1.3mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1N NaOH(50mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、40:1:0.1〜20:1:0.2)による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル(0.3mL)に溶解し、Et2O中の1当量の1M HClで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物(68.2mg、58%)を得た。融点(mp)221〜223℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H27ClF2N4O4 ・
精密質量:500.18
分子量:500.97
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(2−クロロエチル)−4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(20.9mg、46%)を調製した。融点(mp)219〜220℃分解;
4−(2−(5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−2−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26ClN5O3
精密質量:479.17
分子量:479.96
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりにピペラジン−2−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物(35.7mg、10%)を調製した。融点(mp)224−226℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−((2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)エチル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O2 ・
精密質量:478.21
分子量:479.01
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(2R,5R)−1−(2−クロロエチル)−2,5−ジメチルピロリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(24.7mg、67%)を調製した。融点(mp)236〜238℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(イソブチルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H29ClN4O2 ・
精密質量:452.2
分子量:452.98
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに2−メチルプロパン−1−アミンを用い、黄色粉末として、表題化合物(59mg、50%)を調製した。融点(mp)224〜226℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C30H37ClN4O2 ・
精密質量:520.26
分子量:521.09
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−(2−クロロエチル)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物(57.8mg、78%)を調製した。融点(mp)232〜234℃(分解);
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2,2−ジメチルモルホリノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H31ClN4O3 ・
精密質量:494.21
分子量:495.01
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに2,2−ジメチルモルホリンを用い、黄色粉末として、表題化合物(20mg、18%)を調製した。融点(mp)226〜228℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−((1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H24ClN5O2
精密質量:449.16
分子量:449.93
実施例25(段階b)の手順に従うが、エタン−1,2−ジアミンの代わりにN−メチルエタン−1,2−ジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物(23mg、75%)を調製した。融点(mp)230〜232℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H29ClN4O2 ・
精密質量:452.2
分子量:452.98
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパン−2−アミン塩酸塩を用い、白色粉末として、表題化合物(2mg、55%)を調製した。
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H29ClN4O3 ・
精密質量:480.19
分子量:480.99
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに(S)−3−メトキシピロリジンを用い、黄色固体として、表題化合物(20.4mg、99%)を調製した。融点(mp)232〜234℃;
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(ピロリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(R)−tert−ブチル2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩
化学式:C10H18BrNO2
精密質量:263.05
分子量:264.16
CH2Cl2(5mL)中の(R)−ピロリジン−2−イルメタノール(0.7g、6.93mmol)の溶液に、0℃で、(Boc)2O(1.66g、7.62mmol)およびトリエチルアミン(1.40g、13.86mmol)を加えた。0℃で約10分間撹拌した後、反応混合物を室温で16時間撹拌させた。混合物を含水酢酸で反応停止させた後、CH2Cl2(20mL)で希釈し、H2O(2×20mL)で抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、固体として、(R)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(1.26g、91%)を得た。CH2Cl2(25mL)中の(R)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(1.26g、6.26mmol)の溶液を、0℃で、N2雰囲気下で、CBr4(3.13g、9.45mmol)およびPPh3(2.48g、9.45mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌させた。シリカゲルを混合物に加えた後、混合物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜3:1)による精製により、固体として、表題化合物(0.99g、60%)を得た。
化学式:C24H25ClN4O2
精密質量:436.17
分子量:436.93
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(R)−tert−ブチル2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩を用い、黄色粉末として、(R)−tert−ブチル2−((5−(4−(ベンジルオキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(22mg、8%)を調製した。CH2Cl2(2mL)中の本化合物(22mg、0.044mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(25mg、0.22mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、40:1:0.1〜20:1:0.2)による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル(0.4mL)に溶解し、Et2O中の1当量の1M HClで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物(14.8mg、77%)を得た。
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(ピロリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H25ClN4O2
精密質量:436.17
分子量:436.93
実施例40の手順に従うが、(R)−ピロリジン−2−イルメタノールの代わりに(S)−ピロリジン−2−イルメタノールを用い、黄色粉末として、表題化合物(17.8mg、8%)を調製した。
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H27ClN4O3
精密質量:454.18
分子量:454.95
実施例2の手順に従うが、4−(2−クロロエチル)モルホリンの代わりに(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホナートを用い、黄色粉末として、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(オキシラン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(70mg、83%)を調製した。THF(2mL)中の本化合物(66mg、0.18mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、LiClO4(281mg、2.65mmol)およびジメチルアミン(THF中の1M、1.77mmol)で処理した。60℃で24時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、30:1:0.1〜20:1:0.1)による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル(0.4mL)に溶解し、Et2O中の1当量の1M HClで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物(57.7mg、72%)を得た。
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H27ClN4O3
精密質量:454.18
分子量:454.95
実施例42の手順に従うが、(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホナートの代わりに(S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホナートを用い、黄色固体として、表題化合物(71mg、35%)を調製した。
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−((4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H25ClN4O3
精密質量:452.16
分子量:452.93
実施例40(段階b)の手順に従うが、(R)−tert−ブチル2−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩の代わりに(R)−tert−ブチル2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸塩を用い、黄色固体として、表題化合物(71.3mg、52%)を調製した。融点(mp)210〜212℃;
(S,S)−1−(1−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H27ClN4O3
精密質量:478.18
分子量:478.97
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用い、黄色粉末として、1−(1−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オンを調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−((4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26ClN5O2
精密質量:463.18
分子量:463.96
実施例25の手順に従うが、エタン−1,2−ジアミンの代わりに2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物(37.1mg、31%)を調製した。融点(mp)170〜172℃分解;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H28ClFN4O2
精密質量:482.19
分子量:482.98
実施例27(段階b)の手順に従うが、ピペラジンの代わりに4−フルオロピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを調製した。
これをHCl塩に変換し、黄色粉末として、表題化合物(136.6mg、48%)を得た。融点(mp)245〜246℃;ESI MS m/z447[M+H]+。
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジン
化学式:C6H11ClFN
精密質量:151.06
分子量:151.61
1,2−ジクロロエタン(8.2mL)およびAcOH(0.54mL)中の3−フルオロピロリジン塩酸塩(0.59g、4.7mmol)の溶液に、クロロアセトアルデヒド(0.74mL、4.7mmol、H2O溶液中で50%)と、Na(AcO)3BH(3.7g、17mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を1N NaOHで希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機物を食塩水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、赤橙色の油として、表題化合物(0.242g、33%)を得た。
化学式:C25H25FN4O2
精密質量:432.2
分子量:432.49
DMSO(5.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.51g、1.6mmol)の溶液に、(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジン(0.24g、1.6mmol)と、Cs2CO3(3.1g、9.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(4×20mL)で抽出した。有機抽出物を食塩水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100:0〜0:100)による精製、次いで、追加のフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/CH2Cl2中の10%MeOH、100:0〜10:90)、次いで、活性炭による処理、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.2mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)による最終精製により、白色粉末として、表題化合物(58.3mg、8%)を得た。
化学式:C25H26ClFN4O2
精密質量:468.17
分子量:468.95
CH2Cl2(1.5mL)中の(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(56mg、0.12mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(0.12mL、0.12mmol、1.0M)中の無水HClで処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、乾燥させ、白色粉末として、表題化合物(51.4mg、85%)を得た。mp197〜200℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(2−クロロエチル)−3,3−ジフルオロピロリジン
化学式:C6H10ClF2N
精密質量:169.05
分子量:169.6
実施例48(段階a)の手順に従うが、3−フルオロピロリジン塩酸塩の代わりに3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用い、橙赤色の油として、表題化合物(0.155g、22%)を調製した。
化学式:C25H24F2N4O2
精密質量:450.19
分子量:450.48
実施例48(段階b)の手順に従うが、(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジンの代わりに1−(2−クロロエチル)−3,3−ジフルオロピロリジンを用い、黄色発泡体として、表題化合物(76.7mg、18%)を調製した。
化学式:C25H25ClF2N4O2
精密質量:486.16
分子量:486.94
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(70.1mg、84%)を調製した。mp212〜216℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(2−クロロエチル)ピペリジン−4−オール
化学式:C7H14ClNO
精密質量:163.08
分子量:163.65
実施例48(段階a)の手順に従うが、3−フルオロピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジン−4−オール塩酸塩を用い、薄黄色の油として、表題化合物(0.826g、50%)を調製した。
化学式:C26H28N4O3
精密質量:444.22
分子量:444.53
実施例48(段階b)の手順に従うが、(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジンの代わりに1−(2−クロロエチル)ピペリジン−4−オールを用い、黄色の膜として、表題化合物(116mg、20%)を調製した。
化学式:C26H29ClN4O3
精密質量:480.19
分子量:480.99
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物(104mg、93%)を調製した。mp:180〜186℃分解;
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(R)−1−(2−クロロエチル)ピロリジン−3−オール
化学式:C6H12ClNO
精密質量:149.06
分子量:149.62
MeOH(14.4mL)およびAcOH(1.44mL)中の(R)−3−ヒドロキシピロリジン(0.47g、5.5mmol)の溶液に、クロロアセトアルデヒド(0.86mL、5.5mmol、H2O溶液中の50%)と、ピコリンボラン錯体(0.58g、5.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。その後、追加のピコリンボラン錯体(0.29g、2.7mmol)を加えた。反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。その後、反応混合物をHCl(30mL、H2O中の10%)で希釈し、周囲温度で0.5時間撹拌した。混合物を固体NaHCO3(7.85g)でゆっくりと塩基性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、薄黄色の油として、表題化合物(0.19g、23%)を得た。
化学式:C25H26N4O3
精密質量:430.20
分子量:430.50
実施例48(段階b)の手順に従うが、(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジンの代わりに(R)−1−(2−クロロエチル)ピロリジン−3−オールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(29.6mg、11%)を調製した。
化学式:C25H27CIN4O3
精密質量:466.18
分子量:466.96
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物(29.8mg、93%)を調製した。mp198〜200℃;
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a.(R)−1−(2−クロロエチル)−2−メトキシピロリジン
化学式:C8H16ClNO
精密質量:177.09
分子量:177.67
実施例51(段階a)の手順に従うが、(R)−3−ヒドロキシピロリジンの代わりに(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用い、薄黄色の油として、表題化合物(0.29g、68%)を調製した。
化学式:C27H30N4O3
精密質量:458.23
分子量:458.55
実施例48(段階b)の手順に従うが、(S)−1−(2−クロロエチル)−3−フルオロピロリジンの代わりに(R)−1−(2−クロロエチル)−2−メトキシピロリジンを用い、黄色固体として、表題化合物(0.13mg、37%)を調製した。
化学式:C27H31ClN4O3
精密質量:494.21
分子量:495.01
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物(109mg、80%)を調製した。mp198〜202℃;
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C25H26N4O3
精密質量:430.2
分子量:430.5
CH2Cl2(48.0mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.800g、2.21mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(1.87g、4.43mmol)を加えた。周囲温度で5時間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよび過剰Na2S2O3の溶液で希釈した後、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。その物質をさらに精製することなく使用した。
化学式:C25H27ClN4O3
精密質量:466.18
分子量:466.96
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、白色粉末として、表題化合物(10.5mg、86%)を調製した。mp276〜280℃分解;ESIMS m/z431[M+H]+;HPLC(方法A)>99.0%(AUC)、tR=14.1分。
(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C26H28N4O3
精密質量:444.22
分子量:444.53
実施例53(段階a)の手順に従うが、(S)−3−ピロリジノールの代わりに(S)−1−(2−クロロエチル)−2−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、白色固体として、表題化合物(23mg、9%)を調製した。
化学式:C26H29ClN4O3
精密質量:480.19
分子量:480.99
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物(19mg、83%)を調製した。mp198〜206℃;
(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C26H28N4O3
精密質量:444.22
分子量:444.53
DMF(2.1mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−クロロエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.15g、0.40mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.64g、2.0mmol)と、(R)−2−ヒドロキシメチルピロリジン(0.78mL、7.9mmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、H2O(25mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を食塩水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc/9:1 MeOH/NH4OH、1:1:0〜9:9:2)による精製に続き、分取HPLC(Phenomenex Luna C18(2)、250.0×21.2mm、10ミクロン、0.05%TFAを含むH2Oおよび0.05%TFAを含むCH3CN)により、透明な膜として、表題化合物(30mg、17%)を得た。
化学式:C26H29ClN4O3
精密質量:480.19
分子量:480.99
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに(R)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、黄土色の粉末として、表題化合物(28mg、91%)を調製した。
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(シクロペンチルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(シクロペンチルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
実施例55(段階a)の手順に従うが、(R)−2−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、透明な膜として、表題化合物(88mg、52%)を調製した。
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
実施例48(段階c)の手順に従うが、(S)−4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(シクロペンチルアミノ)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(71mg、76%)を調製した。mp221〜222℃、
4−(4−フルオロフェネチル)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン−4−トリフルオロメタンスルホン酸塩
化学式:C19H19F3N4O4S
精密質量:456.11
分子量:456.44
4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(900mg、2.7mmol)を、窒素雰囲気下で、THF(20mL)中に懸濁し、LiN(SiMe3)2(THF中の1M)(4.2mL、4.2mmol)を加えた。1分間撹拌した後、PhNTf2(1.48g、4.16mmol)を一度に加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl、飽和Na2CO3で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、40gのISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン40mL/分で30分間)により精製し、白色固体として、表題化合物(780mg、60%)を得た。
化学式:C26H25FN4O
精密質量:428.20
分子量:428.50
1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン−4−トリフルオロメタンスルホン酸塩(100mg、0.22mmol)、(4−フルオロ)フェニルビニルボロン酸(90.9mg、0.55mmol)、K2CO3(75mg、0.55mmol)、およびPdCl2dppf(18mg、0.022mmol)を、真空下で、30分間、DMSO(2mL)中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を80℃で30分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンとメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、12g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン25mL/分で30分間)により精製し、表題化合物(70.4mg、16%)を得た。
化学式:C26H27FN4O
精密質量:430.22
分子量:430.52
(E)−4−(4−フルオロスチリル)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(70mg、0.16mmol)と、ギ酸アンモニウム(20.7mg、0.328mmol)を5分間、メタノール(4ml)中で撹拌した。パラジウム炭素(100mg)を加え、混合物を1.5時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、エタノールで洗い流した後、濃縮した。残渣をメタノール(2mL)中で溶解し、Et2O中の1当量の2M HClで処理し、本混合物を濃縮し、黄色固体として、表題化合物(39.4mg、9.1%)を得た。mp55〜60℃;
4−(4−フルオロフェネチル−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)(E)−4−(2−(ビフェニル−4−イル)ビニル)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン
化学式:C32H30N4O
精密質量:486.24
分子量:486.61
1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン−4−トリフルオロメタンスルホン酸塩(100mg、0.22mmol)、(4−フェニル)フェニルビニルボロン酸(120mg、0.55mmol)、K2CO3(75mg、0.55mmol)、およびPdCl2dppf(18mg、0.022mmol)を、真空下で、30分間、DMSO(2mL)中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を80℃で30分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンとメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、12g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン25mL/分で30分間)により精製し、表題化合物(51.4mg、11%)を得た。
化学式:C32H32N4O
精密質量:488.26
分子量:488.62
(E)−4−(4−フルオロスチリル)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(51mg、0.11mmol)と、ギ酸アンモニウム(13.3mg、0.211mmol)を5分間、メタノール(4ml)中で撹拌した。パラジウム炭素(100mg)を加え、混合物を1.5時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、エタノールで洗い流した後、濃縮した。残渣をメタノール(2mL)中で溶解し、Et2O中の1当量の2M HClで処理し、混合物を濃縮し、黄色固体として、表題化合物(42.3mg、8.5%)を得た。mp200〜210℃;
(S)−1−(1−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール
化学式:C11H13BrN2O2
精密質量:284.02
分子量:285.14
DMSO(120mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール(10.0g、51.2mmol)の溶液に、2−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(12.1mL、103mmol)とCs2CO3(66.8g、205mmol)を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した後、反応混合物をH2O(100mL)およびEtOAc(175mL)で希釈した。水層をEtOAc(4×175mL)で抽出した。混合した有機物を食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO330gカラム、95:5ヘキサン/EtOAc〜ヘキサン/EtOAc50:50、60分間、40mL/分)による精製により、薄橙色の固体として、表題化合物(8.52g、46%)を得た。
化学式:C23H23N3O4
精密質量:405.17
分子量:405.45
DMSO(20mL)中の、5−ブロモ−1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール(4.0、14mmol)、4−(ベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(3.1g、16mmol)、K2CO3(2.1g、16mmol)、8−ヒドロキシキノリン(310mg、2.1mmol)、およびCuI(3.1g、16mmol)の懸濁液を、高真空下で、30分間排出した後、窒素で逆充填した。混合物を、窒素下で、130℃で20時間撹拌した後、冷却した。混合物を、CH2Cl2(200mL)中の20%MeOH/NH4OH(10:1)で希釈し、15分間撹拌した後、シリカプラグに負荷した。材料をCH2Cl2(400ml)中の20%MeOH/NH4OH(10:1)を用いてプラグを通して溶出した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2中で溶解し、LiCl(4×100mL)および食塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、120g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン40mL/分で60分間)による精製により、薄橙色の固体として、表題化合物(4.96g、85%)を得た。
化学式:C16H17N3O4
精密質量:315.12
分子量:315.32
CH3OH中の4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(4.96g、12.2mmol)およびギ酸アンモニウム(1.53g、24.4mmol)の溶液を10分間撹拌した。Pd/C(5.5g)を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した後、冷却した。混合物をセライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、MeOHで粉砕し、乾燥するまで濃縮し、EtOAcで粉砕し、20分間超音波で分解した後、濃縮し、黄色/白色固体として、表題化合物(3.62g、95%)を得た。
化学式:C17H16F3N3O6S
精密質量:447.07
分子量:447.39
1−(1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(3.62g、11.4mmol)を、窒素雰囲気下で、THF(80mL)中で懸濁し、LiN(SiMe3)2(THF中の1M)(14.9mL、14.9mmol)を加えた。10分間撹拌した後、PhNTf2(5.31g、14.9mmol)を一度に加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を塩化メチレン(500mL)で希釈し、飽和NH4Cl、飽和Na2CO3で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離する、120g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン40mL/分で60分間)により精製し、白色固体として、表題化合物(4.33g、85%)を得た。
化学式:C24H23N3O3
精密質量:401.17
分子量:401.46
1−(1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(2.66mg、5.95mmol)、フェニルビニルボロン酸(2.23g、14.8mmol)、K2CO3(2.05g、14.8mmol)、およびPdCl2dppf(500mg、0.595mmol)を、真空下で、30分間、DMSO(15mL)中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を80℃で1時間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンとメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、120g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜10%メタノール/アンモニアの混合物(10:1)40mL/分で60分間)により精製し、表題化合物(2.08g、87%)を得た。
化学式:C24H25N3O3
精密質量:403.19
分子量:403.47
(E)−1−(1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−スチリルピリジン−2(1H)−オン(2.08g、5.19mmol)を、窒素雰囲気下で、2時間、CH3OH(100mL)中で撹拌した。パラジウム炭素(3.1g)を、窒素雰囲気下で加え、混合物を20分間撹拌した。その後、窒素線をH2バルーンによって置換し、反応混合物を、H2雰囲気下で、室温で2時間撹拌した後、窒素で洗浄した(10分間)。混合物をセライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をMeOHで粉砕し、濃縮し、橙色の固体として、表題化合物(1.77g、84%)を得た。
化学式:C23H23N3O3
精密質量:389.17
分子量:389.45
THF(20mL)中の1−(1−(2,2−ジメトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(1.77g、4.39mmol)の溶液を、水性HCl(20mL、2.0M)で処理した。溶液を60℃で18時間加熱し、冷却した後、H2O(50mL)で処理した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、橙色の固体として、表題化合物(1.72g、98%)を得た。ESI MS m/z390[M+H]+。
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
MeOH(20.0mL)およびAcOH(2.0mL)中の1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(200mg、0.51mmol)の溶液に、S−3−ピロリジンノール(134mg、1.54mmol)とピコリンボラン錯体(55mg、0.51mmol)を加えた。周囲温度で、窒素雰囲気下で、2.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、1N HCl(10.0mL)で処理し、30分間、激しく撹拌した。混合物を、NaOH(10mL、1M)で処理し、SCX−2カラムに充填した。材料をMeOH中の7N NH3により溶出した後、分取HPLCにより精製した。その後、残渣をSCX−2カラムに充填し、MeOH中の7N NH3により溶出し、濃縮した。残渣をエーテル中の2N HClで処理し、モノ−HCl塩を作製した。本物質を加熱した2−プロパノールで粉砕することによって、さらに精製し、表題化合物(41.0mg、17%)を得た。mp175〜185℃;
(R)−1−(1−(2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C27H30N4O2
精密質量:442.24
分子量:442.55
実施例59の手順に従うが、(S)−3−ピロリジノールの代わりに(R)−(−)−2ピロリジンメタノール(200mg、0.513mmol)を用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(65.7mg、28%)を調製した。mp145〜155℃;
4−フェネチル1−(1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩の調製
a)tert−ブチル4−(2−(5−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
化学式:C31H37N5O3
精密質量:527.29
分子量:527.66
実施例59の手順に従うが、(S)−3−ピロリジノールの代わりにtert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸塩(300mg、0.771mmol)を用い、以下のように、改変した調製によって、表題化合物を調製した。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を、1N HCl(10mL)で処理し、5分間撹拌した後、1N NaOH(10mL)で処理した。水性混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40g ISCOカラム、100%CH2Cl2〜92.5%CH2Cl2/7.5%MeOH/NH4OH(10:1)25mL/分で35分間)による精製により、黄色固体として、表題化合物(247mg、70%)を得た。
化学式:C26H29N5O
精密質量:427.24
分子量:427.54
MeOH(2mL)中のtert−ブチル4−(2−(5−(2−オキソ−4−フェネチルピリジン−1(2H)−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(247mg、0.468mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、エーテル(7mL)中の2N HClで処理した。溶液を室温で2時間撹拌した後、CH2Cl2(20mL)で処理し、生成物を沈殿させた。液体を移し、固体をエーテル(3×100mL)で粉砕し、濃縮し、黄色固体として、表題化合物(161.7mg、69%)を得た。mp280〜290℃;
1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヨード−1H−インダゾール
化学式:C11H13IN2O2
精密質量:332
分子量:332.14
DMSO(104mL)中の5−ヨード−1H−インダゾール(8.28g、33.9mmol)の溶液に、2−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(7.9mL、68mmol)とCs2CO3(44.1g、136mmol)を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した後、反応混合物をH2O(100mL)およびEtOAc(175mL)で希釈した。分割された物質をEtOAc(4×175mL)で抽出した。有機物を食塩水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.1%Et3Nを含むヘキサン/0.1%Et3Nを含むEtOAc、100:0〜90:10)による精製により、薄橙色の粉末として、表題化合物(4.49g、46%)を得た。
化学式:C10H11IN2O2
精密質量:317.99
分子量:318.11
THF(20mL)中の1−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヨード−1H−インダゾール(920mg、2.77mmol)の溶液に、40℃で、2M HCl(20mL)を加えた。溶液を70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、H2O(60mL)で希釈した。水性混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、薄茶色の固体として、表題化合物(737mg、88%)を得た。ESI MS m/z318[M+H]+。
化学式:C13H16IN3O
精密質量:357.03
分子量:357.19
CH2Cl2(10.0mL)、MeOH(10.0mL)、およびAcOH(4.0mL)中の2−(5−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)−1−メトキシエタノール(360mg、1.13mmol)の溶液に、モルホリン(295mg、3.39mmol)とピコリンボラン錯体(120mg、1.13mmol)を加えた。溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N HCl(10.0mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を1N NaOH(10.0mL)で塩基性にし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、12g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン20mL/分で30分間)による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物(164mg、41%)を得た。
化学式:C14H13NO
精密質量:211.10
分子量:211.26
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.85g、9.84mmol)、(E)−フェニルビニルボロン酸(4.3g、30mmol)、K2CO3(4.0g、30mmol)、および[1,1´−ビス−(ジホスフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2dppf)(400mg、0.5mmol)を、真空下で、30分間、DMSO(15mL)中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を90℃で30分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、5%塩化リチウム溶液(5×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、97:3〜75:25)により精製し、橙色の油として、表題化合物(1.93g、93%)を得た。
化学式:C14H15NO
精密質量:213.12
分子量:213.28
(E)−2−メトキシ−4−スチリルピリジン(22.15g、104.8mmol)をMeOH(400mL)中で溶解し、10分間、窒素気流で脱気した。パラジウム木炭(10%、含水量、5g)を加え、反応混合物を、水素雰囲気下で、24時間撹拌した。反応混合物を再度脱気し、触媒をろ過により除去した。ろ液の濃縮により、緑色の油として、表題化合物(22g、98%)を得た。
化学式:C13H13NO
精密質量:199.10
分子量:199.25
2−メトキシ−4−フェネチルピリジン(22.0g、102mmol)を、120℃で18時間、濃塩酸(200mL)中で撹拌した後、濃縮した。残渣をMeOH(100mL)中で溶解し、6N NaOHで塩基性にし、ほとんどの溶媒が除去されるまで、再度濃縮した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ベージュ色の固体として、表題化合物(21.3g、95%)を得た。
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
DMSO(2mL)中の4−(2−(5−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)エチル)モルホリン(160mg、0.45mmol)、4−フェネチルピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.49mmol)、K2CO3(68mg、0.49mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.067mmol)、およびCuI(100g、0.52mmol)の懸濁液を、高真空下で、30分間排出した後、窒素で逆充填した。混合物を、窒素下で、130℃で20時間撹拌した後、冷却した。混合物を、CH2Cl2(80mL)中の20%MeOH/NH4OH(10:1)で希釈し、10分間撹拌した後、シリカプラグに充填した。材料をCH2Cl2(200ml)中の20%MeOH/NH4OH(10:1)を用いて、プラグを通して溶出した後、濃縮した。残渣をCH2Cl2中で溶解し、LiCl(4×100mL)および食塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。分取HPLCによって精製し、次いで、エーテル中の2N HClを用いてメタノール中でHCl塩に変換することにより、薄黄色の固体として、表題化合物(59.3mg、30%)を得た。mp240〜250℃;
4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩の調製
a)4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−酸化物
化学式:C11H10N2O2
精密質量:202.07
分子量:202.21
2−ピリジルベンジルアルコール(1.67g、15.3mmol)を1,4−ジオキサン(25mL)中に溶解し、NaH(0.92g、23mmol)を加えた。30分間撹拌した後、4−クロロピリジン−N−酸化物(2.27g、17.5mmol)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。冷却した後、混合物を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンとメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、40g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜90%塩化メチレン40mL/分で30分間)により精製し、茶色固体として、表題化合物(600mg、38%)を得た。
化学式:C11H10N2O2
精密質量:202.07
分子量:202.21
4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン1−酸化物(9.0g、45mmol)を、無水酢酸(100mL)中で、140℃で2時間加熱した。溶液を濃縮した後、MeOH(50mL)とH2O(50mL)の混合物中で、80℃で1時間加熱した。得られた黒い溶液を濃縮し、残渣を加熱したi−PrOH(40ml)中で溶解した。Et2O(250mL)を加え、混合物を冷凍庫に16時間入れた。固体をろ過し、茶色固体として、表題化合物(1.9g、21%)を得た。
化学式:C24H27Cl2N5O2
精密質量:487.15
分子量:488.41
DMSO(4mL)中の5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール(145mg、0.493mmol)と4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.5mmol)の撹拌した溶液を、窒素下で、8−ヒドロキシキノリン(11mg、0.075mmol)、CuI(109mg、0.575mmol)、K2CO3(79mg、0.58mmol)で順次処理した。混合物を、真空下で30分間放置した後、窒素で洗浄した。130℃で16時間撹拌した後、混合物を室温間で冷却し、CH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、12g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン25mL/分で30分間)による精製により、遊離塩基を得た。本物質を塩化メチレン(2mL)中で溶解し、Et2O中の2当量の2N HClで処理し、混合物を濃縮し、白色固体として、表題化合物(61mg、25%)を得た。mp120〜131℃潮解;
4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−酸化物
化学式:C11H9ClN2O2
精密質量:236.04
分子量:236.65
5−クロロ−2−ピリジルベンジルアルコール(4.9g、34mmol)および4−クロロピリジン−N−酸化物(2.94g、22.7mmol)を、実施例63(段階a)に従い、反応させ、黄褐色の固体として、表題化合物(2.2g、40%)を得た。
化学式:C11H9ClN2O2
精密質量:236.04
分子量:236.65
4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン1−酸化物(2.2g、9.2mmol)を、実施例63(段階b)に従い、反応させ、黄褐色の固体として、表題化合物(1.52g、69%)を得た。
化学式:C24H25Cl2N5O2
精密質量:485.14
分子量:486.39
5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール(200mg、0.68mmol)および4−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(160mg、0.68mmol)を、実施例63(段階c)に従い、反応させ、茶色固体として、表題化合物(119mg、36%)を得た。mp95〜101℃潮解;
(E)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−スチリルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H27ClN4O
精密質量:446.19
分子量:446.97
2−オキソ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(550mg、1.2mmol)および(E)−フェニルビニルボロン酸(535mg、3.6mmol)を、実施例58の手順に従い、反応させ、黄色固体として、表題化合物(108mg、20%)を得た。
4−フェネチル−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H29ClN4O
精密質量:448.20
分子量:448.99
(E)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)−4−スチリルピリジン−2(1H)−オン(110mg、0.26mmol)、ギ酸アンモニウム(37mg、0.59mmol)、およびパラジウム木炭(5%の含水量、300mg)をMeOH(10mL)中で混合し、窒素下で、30分間還流した。冷却した後、固体をろ過し、ろ液を分取HPLCにより精製し、遊離塩基を得た。実施例64にあるような塩酸塩への変換により、白色固体として、表題化合物(37mg、31%)を得た。mp169〜173℃;
4−(ベンジルアミノ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1-イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩の調製
化学式:C25H29Cl2N5O
精密質量:485.17
分子量:486.44
4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(120mg、0.37mmol)およびベンジルアミン(0.3mL)は、20分間、300Wでマイクロ波管内において照射された。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチルと、メタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、12gISCOカラム;勾配100%酢酸エチル〜80%酢酸エチル25mL/分で30分間)による精製により、遊離塩基を得た。これを、実施例64にあるように、二塩酸塩を変換し、黄色固体として、表題化合物(43mg、22%)を得た。mp180〜185℃;
4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン二塩酸塩の調製
a)(E)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)ピリジン
化学式:C13H12N2O
精密質量:212.09
分子量:212.25
4−クロロ−2−メトキシピリジン(182mg、1.27mmol)および(E)−2−(2−(トリブチルスタンニル)ビニル)ピリジン(R.A.Hacck,et al. Tet.Lett 1988、29、2783−2786)(500mg、1.27mmol)を、無水トルエン(4mL)中で撹拌し、温度を100℃まで上昇させて、窒素気流で脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(146mg、0.127mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で、16時間100℃で維持した。冷却した後、混合物を、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレンとメタノール/アンモニアの混合物(10:1)で溶離、12g ISCOカラム;勾配100%塩化メチレン〜80%塩化メチレン25mL/分で30分間)による精製により、緑色油として、表題化合物(225mg、83%)を得た。
化学式:C13H14N2O
精密質量:214.11
分子量:214.26
(E)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)ピリジン(290mg、0.13mmol)をMeOH(15mL)中で溶解し、10分間、窒素気流で脱気した。パラジウム木炭(10%、含水量、5g)を加え、反応混合物を、水素雰囲気下で、24時間撹拌した。反応混合物を再度脱気し、触媒をろ過により除去した。ろ液の濃縮により、緑色油として、表題化合物(200mg、90%)を得た。
化学式:C12H12N2O
精密質量:200.09
分子量:200.24
2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピリジン(200mg、0.93mmol)を、120℃で18時間、濃塩酸(5mL)中で撹拌した後、濃縮した。残渣をMeOH(5mL)中で溶解し、Isolute SCX−2カラム(10g)に挿入した。MeOH中の7N NH3で溶離し、および溶離物を濃縮することにより、白色固体として、表題化合物(180mg、96%)を得た。
化学式:C25H29Cl2N5O
精密質量:485.17
分子量:486.44
5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール(240mg、0.81mmol)および4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピリジン−2(1H)−オン(180mg、0.90mmol)を、実施例64の手順に従い反応させ、粗生成物を分取HPLCにより精製した。得られた残渣をi−PrOH/Et2Oで粉砕した後、二塩酸塩に変換し、黄色固体として、表題化合物(45mg、11%)を得た。mp82〜85℃潮解;
4−(4−シアノベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H25N5O2
精密質量:439.20
分子量:439.51
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−シアノベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(43mg、30%)を得た。mp204〜206℃;
4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H26ClN5O2
精密質量:451.1775
分子量:451.9485
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに3−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を用い、オフホワイトの固体として、表題化合物(100mg、73%)を得た。mp214〜216℃;
4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C31H30N4O2 ・
精密質量:490.24
分子量490.60
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−(ブロモメチル)ビフェニルを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物(83mg、55%)を得た。mp227〜230℃;
4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H25ClF2N4O2 ・
精密質量:486.1634
分子量:486.9414
実施例5の手順に従うが、4−クロロベンジルブロミドの代わりに3,5−ジフルオロベンジルブロミドを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物(71mg、51%)を得た。mp138〜140℃;
4−(4−フルオロベンジルオキシ)−1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H25FN4O3
精密質量:448.19
分子量:448.49
実施例4の手順に従うが、段階aにおいて、4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンの代わりに4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オンを用い、段階bにおいて、4−クロロベンジルブロミドの代わりに4−フルオロベンジルブロミドを用いて、添加剤として15−クラウン−5を使用して、白色固体として、表題化合物(28mg、30%)を得た。mp196〜200℃、
4−(4−クロロベンジルオキシ)−1−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H26Cl2N4O3 ・
精密質量:500.1382
分子量:501.4049
実施例73の手順に従うが、4−フルオロベンジルブロミドの代わりに4−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物(45mg、25%)を得た。mp148〜150℃;
4−(シクロヘキシルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C25H33ClN4O2
精密質量:456.2292
分子量:457.0081
DMF(2mL)中の4−ヒドロキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン(76mg、0.23mmol)の溶液に、Ag2O(35mg、0.28mmol)およびシクロヘキシルメチルブロミド(39uL、0.28mmol)を加えた。反応混合物を100℃まで加熱し、出発材料が消費されるまで、100℃で撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、セライト層を通してろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中の5%CH3OH)による精製により、白色固体として、表題化合物(34mg、35%)を得た。mp246〜247℃(分解);
4−(3,3−ジメチルブトキシ−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H33ClN4O2 ・
精密質量:444.2292
分子量:444.9974
実施例75の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりに1−ブロモ−3,3−ジメチルブタンを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物(55mg、41%)を得た。mp182〜184℃;
4−(シクロヘプチルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C26H35ClN4O2 ・
精密質量:470.2449
分子量:471.0347
実施例75の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにシクロヘプチルメチルブロミドを用い、黄色発泡体として、表題化合物(55mg、41%)を得た。mp158〜160℃;
4−(シクロプロピルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C22H27ClN4O2 ・
精密質量:414.1823
分子量:414.9284
実施例75の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにシクロプロピルメチルブロミドを用い、白色粉末として、表題化合物(17mg、15%)を得た。mp226〜228℃;
4−(1−アダマンチルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C29H37ClN4O2 ・
精密質量:508.2605
分子量:509.0827
DMF(8mL)中のアダマンタンメタノール(1.2g、7.4mmol)の溶液に、NaH(0.3g、7.4mmol)を一度に加えた。ガス発生がおさまった後、4−クロロピリジンN−酸化物(0.8g、6.17mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下で、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を水で反応停止させ、CH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oおよび5%LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中の10%CH3OH)による精製により、黄色固体として、4−(アダマンチルメトキシ)ピリジンN−酸化物(1.55g、97%)を得た。本材料をAc2O(5mL)中で懸濁し、140℃まで加熱し、140℃で4時間撹拌した。冷却した後、混合物をCH3OHおよびH2O(10mL、1:1の混合物)で希釈し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中の10%CH3OH)による精製により、茶色固体として、4−(アダマンチルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン(1.08g、70%)を得た。実施例62(段階f)の手順に従うが、4−(2−(5−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)エチル)モルホリンの代わりに5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール、4−フェネチルピリジン−2(1H)−オンの代わりに4−(アダマンチルメトキシ)ピリジン−2(1H)−オン、および8−ヒドロキシキノリンの代わりに1,2−trans−シクロヘキシルジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物(142mg、79%)を得た。mp252〜254℃;
4−(シクロペンチルメトキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
化学式:C24H31ClN4O2 ・
精密質量:442.2136
分子量:442.9815
実施例79の手順に従うが、アダマンタンメタノールの代わりにシクロペンタンメタノールを用い、黄色粉末として、表題化合物(180mg、71%)を得た。mp228〜231℃(分解);
4−(ベンジルオキシ)−1−(3−メチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール
バイルシュタイン(Beilstein)登録番号10424854
化学式:C8H7BrN2
精密質量:209.98
分子量:211.06
氷酢酸(300mL)中の4−ブロモ−2−エチルアニリン(5.00mL、35.3mmol)の溶液を、水(10mL)中のNaNO2(2.43g、35.2mmol)の溶液で処理した。4.5時間撹拌した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH、100:0〜97:3)による精製により、えんじ色の半固体として、表題化合物(4.24g、57%)を得た。
化学式:C14H18BrN3
精密質量:307.07
分子量:308.22
DMSO(150mL)中の5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール(4.23g、20.0mmol)の溶液を、Cs2CO3(19.55g、60.00mmol)および1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(5.27g、31.0mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を水(200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/EtOAc/ヘキサン、1:4:5)による精製により、橙色の油として、表題化合物(0.67g、11%)を得た。
化学式:C26H28N4O2
精密質量:428.22
分子量:428.53
実施例1(段階cおよびd)の手順に従うが、5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−3−メチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(93mg、14%)を調製した。mp163〜167℃;
4−(ベンジルオキシ)−1−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩の調製
a)1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
化学式:C8H5BrF4O
精密質量:271.95
分子量:273.02
TΗF(200mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5.05g、24.9mmol)の溶液を、湿式氷浴内で冷却し、5分間にわたり、TMS−CF3を滴下することにより処理した。10分間撹拌した後、THF(1.0mL、1.0M)中のフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)の溶液を、5分間にわたり、滴下した。10分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(50mL)で処理し、2時間撹拌させた。混合物を1N HCl(50mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液(2×50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、100:0〜95:5)による精製により、無色の液体として、表題化合物(3.28g、48%)を得た。
バイルシュタイン(Beilstein)登録番号9622366
化学式:C8H3BrF4O
精密質量:269.93
分子量:271.01
CH2Cl2(80mL)中の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(2.26g、8.29mmol)の溶液を、デス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodane)(5.83g、13.75mmol)、TFA(1.1mL、15mmol)で順次処理した。室温で3時間撹拌した後、混合物を、シリカゲルで処理し、濃縮した。吸収された物質をシリカゲルカラムに充填し、精製(CH2Cl2)し、無色の液体として、表題化合物(1.99g、88%)を得た。
バイルシュタイン(Beilstein)登録番号914313
化学式:C8H4BrF3N2
精密質量:263.95
分子量:265.03
1−ブタノール(25mL)中の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.49g、5.50mmol)の溶液を、ヒドラジン水和物(5.0mL、100mmol)で処理し、還流加熱した。還流で6時間撹拌した後、混合物を冷却し、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(4×100mL)で抽出した。混合した有機物を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物(0.64g、44%)を得た。
化学式:C14H15BrF3N3
精密質量:361.04
分子量:362.19
DMSO(15mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(282mg、1.07mmol)の溶液を、Cs2CO3(1.45g、4.45mmol)および1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(376mg、2.21mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した有機物を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/EtOAc/ヘキサン、0:1:1〜1:49:50)による精製により、薄黄色油として、表題化合物(250mg、65%)を得た。
化学式:C26H25F3N4O2
精密質量:482.19
分子量:482.50
実施例1(段階cおよびd)の手順に従うが、5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−インダゾールの代わりに5−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物(14mg、4%)を調製した。
ヒトMCH1受容体に対する化合物の親和性の評価は、MacDonald et al.,“Molecular characterization of the melanin−concentrating hormone/receptor complex:identification of critical residues involved in binding and activation”、Mol Pharmacol.,58:217(2000)に記載されるように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞内での、放射性リガンド結合アッセイ法において決定されて、達成された。細胞膜ホモジネート(5μgタンパク質)を、25mM Hepes/Tris(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、および0.5%BSAを含有する緩衝液で、試験化合物の非存在下、または存在下で、22℃で60分間、0.1nM[125I][Phe13,Tyr19]−MCHと共にインキュベートした。非特異的結合を0.1μM MCHの存在下で決定した。インキュベートした後、試料を、真空下で、ガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)を通して急速にろ過し、96試料細胞ハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して、25mM Hepes/Tris(pH7.4)、500mM NaCl、5mM MgCl2、1mM CaCl2、および0.1%BSAを含有する氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターは、乾燥させた後、シンチレーションカクテル(Microscint0、Packard)を使用して、シンチレーション計数(Topcount、Packard)において放射能を計算した。
Claims (37)
- 式Iの化合物:
式中、
R5は、最大3個のハロ原子により置換されていてもよいHまたは低級アルキルであり、
m+pが少なくとも1であるという条件で、mおよびpはそれぞれ、0または1であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、−OH、および低級アルキルから選択され、
Rは、−OH、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、または−NR1R2であり、式中、
(i)R1およびR2はそれぞれ独立して、Hおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または
(ii)R1およびR2は、示されるN原子に加えて1または2個のヘテロ原子を任意に含む、4〜7員の置換されていてもよい非芳香環系を、R1およびR2が結合したN原子と共に形成するか、または
(iii)CR3R4と一緒になった、および、存在する場合にはNR1R2とCR3R4の間のCH2と一緒になったNR1R2は、示されるN原子に加えて1または2個のヘテロ原子を任意に含む、5〜10員の置換されていてもよい非芳香環系を形成し、
Xは、−O−、−NH−、−N−アルキル−、および−CH2−から選択され、
R6は、Hおよび低級アルキルから選択され、
またはXおよびCHR6は、一緒になって−CH=CH−を形成し、
Yは、C3−10非芳香族炭化水素および
から選択され、式中、Bは、芳香族炭化水素または芳香族複素環であり、かつR7、R8、およびR9はそれぞれ独立して、H、−OH、−O−アルキル、−アルキル、ハロ、−S(O)−アルキル、−SO2−アルキル、−CF3、−CN、およびフェニルから選択される。 - Rが、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、ジイソプロピルアミノ、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、(2R、6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルモルホリン−4−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、ピペラジン−2−オン−4−イル、(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、イソブチルアミノ、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル、2,2−ジメチルモルホリン−4−イル、(S)−3−メトキシピロリジン−1−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.l]ヘプタン−5−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、(R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、(R)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル、(S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル、およびシクロペンチルアミノからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Rが、NR1R2であり、
CR3R4と一緒になった、および、存在する場合にはNR1R2とCR3R4の間のCH2と一緒になったNR1R2が、モルホリン−2−イル、(R)−ピロリジン−2−イル、(S)−ピロリジン−2−イル、4−(R)−ヒドロキシピロリジン−2−イル、4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イル、(S)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[l,2−e]イミダゾール−2−イル、1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、および4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルから選択される部分である、
請求項1に記載の化合物。 - m+pが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- m+pが2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が共にHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4が共にメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4のうちの1つがHであり、
R3およびR4のうちのもう1つはヒドロキシルである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R6がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が低級アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項10に記載の化合物。
- XがOである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- XがN−アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- XおよびR6が、一緒になって−CH=CH−を形成する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- YがC3−10非芳香族炭化水素である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、シクロヘキサン、−CH2C(CH3)3、シクロヘプタン、シクロプロピル、アダマント−1−イル、およびシクロペンチルから選択される、請求項17に記載の化合物。
- Bが、フェニル、ピリジニル、およびナフチルから選択される、請求項19に記載の化合物。
- Bが、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、およびナフト−2−イルから選択される、請求項20に記載の化合物。
- R7、R8、およびR9が、H、−OH、−O−アルキル、−アルキル、−ハロ、−CF3、−CN、およびフェニルから選択される、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 共に一緒になったB、R7、R8、およびR9が、フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ナフチル、4−フルオロフェニル、ピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル、4−シアノフェニル、ピリジン−3−イル、ビフェニル−4−イル、および3,5−ジフルオロフェニルから選択される、請求項19に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、最大3個のハロ原子により置換されていてもよい低級アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項25に記載の化合物。
- R5が−CF3である、請求項25に記載の化合物。
- mが0であり、
pが1であり、
Rがピロリジン−1−イルであり、
R6がHであり、かつ
Bがフェニルである、
請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容可能な塩形態である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記塩が、HCl塩である、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 肥満を治療する方法であって、
肥満の減少を必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか1項に記載の肥満の減少に有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。 - 不安症を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか1項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。 - うつ病を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか1項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。 - 非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか1項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。 - MCH1受容体モジュレーターによる治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、
それを必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか1項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
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