KR102576671B1 - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역 장애의 치료에 유용한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 화학식 1에 따른 신규 화합물, 그의 제조방법, 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 및 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환에 효과가 있으며, 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물{SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS, METHODS OF PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE AGENT}
본 발명은 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애의 치료에 유용한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 신규 화합물, 그의 제조방법, 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
S1P(sphingosine-1-phosphate)는 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase와 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생 (morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경 세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
국제특허공개공보 제2010-064707호 (2010.06.10. 공개)
구체적으로, 본 발명은 스핑고신-1-인산(이하, S1P라 약기하는 경우가 있음) 수용체에 대한 작용 효능이 뛰어난 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 또한, 상기 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 상기 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애에 대한 예방 및 치료에 우수한 효과를 나타낸다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알카이닐이고,
R2는 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 할로겐이고,
R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 -R6(COOH)이고, 여기에서 R6은 단일 결합, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카이닐렌이고, 상기 R5A 및 R5B 중 어느 하나는 -R6(COOH)이고,
상기 R5A 및 R5B는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH)가 치환된 고리이다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 (agonist)인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 포함하는, 자가면역 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 유효성분으로서 포함하는, 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 강피증 및 자가면역성 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 만성 염증 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하여, 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환에 효과가 있으며, 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
이하에서는 편의상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물과, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성체 및 용매화물을 모두 지칭한다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
화학식에서 세로 물결 표시는 화합물의 모핵에 결합되는 위치를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 "헤테로알킬"과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리(사이클로 알킬) 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및/또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다.
용어 "알케닐"은 이중 결합을 1 이상 포함하는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단독으로 또는 "헤테로알케닐"과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리(사이클로 알케닐) 모양의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 1 이상 포함하는 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 1 이상 포함하는 사이클릭 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 1 이상 포함하는 직쇄 및/또는 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 1 이상 포함하는 사이클릭 불포화 탄화수소 라디칼이다.
용어 "할로게노-알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
용어 "알카이닐"은 삼중 결합을 1 이상 포함하는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단독으로 또는 "헤테로알카이닐"과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리(사이클로 알카닐) 모양의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 "할로(겐)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환기를 의미한다. 이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
용어 "치환기"는 모체 사슬 상의 한 개 이상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 의미하는 것으로, 일례로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 알킬옥시, 옥소(=O) 및 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 또한, 본 발명에서 치환기로 치환된 경우, 1개 이상의 수소 원자가 치환되는 것일 수 있다.
또한, 상기 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알카이닐, 알킬옥시는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
또한, 상기 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로 알킬, 사이클로 알케닐, 사이클로 알카이닐은 사이클로 알킬 옥시는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 즉, 화학식 1의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체이성체들(stereoisomers) 모두가 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 일 측면에 따르면 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알카이닐일 수 있고, R2는 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3일 수 있고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 할로겐일 수 있고, R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 -R6(COOH)일 수 있고, 여기에서 R6은 단일 결합, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카이닐렌일 수 있고, 상기 R5A 및 R5B 중 어느 하나는 -R6(COOH)일 수 있고, 상기 R5A 및 R5B는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH)가 치환된 고리일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있고, R2는 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐 또는 CF3일 수 있으며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬 또는 할로겐일 수 있고, R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 -R6(COOH)일 수 있고, 이 때 R6은 단일 결합 또는 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬렌기일 수 있고, 상기 R5A 및 R5B 중 어느 하나는 -R6(COOH)일 수 있고, 상기 R5A 및 R5B 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH)가 치환된 고리인 것일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서 상기 R5A 및 R5B 는 서로 결합하여 고리를 형성할 때 상기 고리는 치환된 -R6(COOH) 외에 추가적으로 할로겐, 알킬 및 할로게노-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기가 더 치환된 것일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서 상기 R5A 및 R5B가 서로 결합하여 고리를 형성할 때, 상기 고리는 하기 화학식 1-1로 표시되는 고리인 것일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, N은 상기 화학식 1에서 R5A 및 R5B와 결합하고 있는 N과 동일한 N이며, R7 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐 또는 할로게노-알킬일 수 있고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수일 수 있고, m+n≥1일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1-1로 표시되는 고리는, 하기 화학식 1-2로 표시되는 고리인 것일 수 있다.
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서, R7은 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 할로게노-알킬일 수 있고, N, n 및 m은 청구항 4에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 1에서 R5A 및 R5B가 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 구체적으로 -R6(COOH)가 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제페인 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH) 이외에 추가적으로 치환기가 더 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 화학식 1에서 상기 R3 및 R4 중 어느 하나 이상은 수소일 수 있고, 일례로 R3 및 R4가 모두 수소일 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 군에서 선택된 화합물을 포함하는 것일 수 있다.
{[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 ({[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethoxy]-methyl-amino}-acetic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azetidin-3-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 (1-[7-(3-chloro-2-propyl-2H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azetidin-3-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
(R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 ((R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid);
(S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산((S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid);
(S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 ((S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-3-클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid);
(R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산((R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-4-methyl-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azetidine-3-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-propyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-cyclopropylmethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-cyclopentyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid); 및
2-{1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-yl}아세트산(2-{1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-yl}acetic acid).
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물은 스핑고신-1-인산 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
또한, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 역할을 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료 효능을 나타내는 질환에는 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 면역 조정 이상의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있으며, 여기에서 면역조정 이상에는 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 강피증 및 자가면역성 간염을 포함한다.
추가로, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 재발성-완화성 다발성 경화증을 포함하는 광범위한 자가면역 및 만성 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화 시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
상기 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체, 희석제 등으로 정의된다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체 또는 그의 용매화물을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은, 기타의 약제, 예를 들어, 다른 면역 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 성별, 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인을 고려하여 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.1 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 0.1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 구조식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 봐와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
하기식에서, M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미하고, "실온"은 1 내지 40 ℃의 온도를 의미한다.
제조예 1-1: 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
국제공개특허공보 제2010-064707호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.51 (s, 1H), 7.40(m, 5H), 7.19(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.00(s, 2H)
제조예 1-2: (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
한국등록특허공보 제10-1939657호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.64 (s, 1H), 7.43(m, 2H), 4.79(m, 3H), 1.83(br s, 1H), 1.56(d, 6H)
제조예 1-3: 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(383 ㎎, 1.70 mmol)과 제조예 1-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드 (300 ㎎, 1.70 mmol)를 톨루엔(10 ㎖)에 녹인 후, 트라이부틸포스핀(BuP3, 291 ㎎, 1.44 mmol)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD, 363 ㎎, 1.44 mmol)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 과량의 헥산을 넣어주었다. 여과후 감압 증류하고 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320 ㎎, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
제조예 1-4: {[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드 (160 ㎎, 0.42 mmol)와 사르코신 에틸에스터 염산염(129 ㎎, 0.84 mmol)를 디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(46 ㎎, 0.22 mmol)를 넣고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(90 ㎎, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.30 (t, 3H)
실시예 1: {[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산의 합성
제조예 1-4에서 얻은 {[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산 에틸에스터 (90 ㎎, 0.19 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(2/1, 20 ㎖)에 녹이고, 6N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖, 6.32 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(40 ㎎, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
제조예 2: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(160 ㎎, 0.42 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(127 ㎎, 0.84 mmol)를 사용하여 표제 화합물(120 ㎎, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.46(d, 1H), 6.25(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.76(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.32(m, 3H), 3.11(s, 2H), 1.57(d, 6H)
실시예 2: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 2에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(120 ㎎, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(70 ㎎, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.578 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.27 (br, s, 2H), 4.18 (br, s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (br, s, 1H), 1.60 (d, 6H)
제조예 3-1: 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸에스터(2.0 g, 12.03 mmol)를 클로로포름(25 ㎖)에 녹인 후, 0℃에서 아세틱언하이드라이드(2.12 g, 30.07 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 포타슘아세테이트(250 ㎎, 3.61 mmol)와 아이소아밀나이트라이트(2.23 ㎖, 24.06 mmol)를 넣었다. 70℃에서 18시간 동안 환류 교반한 후 과량의 디클로로메탄을 넣었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 중간체인 아세틸 인다졸(1.2 g, 5.50 mmol)을 얻었다.
아세틸 인다졸(1.2 g, 5.50 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합액(1/1, 20 ㎖)에 녹인 후, 6N 수산화나트륨 수용액(1.8 ㎖)을 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 6N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 증류하여 표제 화합물(1.0 g, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.72 (br, s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)
제조예 3-2: 1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-1에서 얻은 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.0 g, 5.68 mmol)와 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 녹이고, 0℃에서 프로필브로마이드(0.6 ㎖, 6.23 mmol)와 소듐 하이드라이드(205 ㎎, 8.56 mmol)를 천천히 적가한 후에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(680 ㎎, 55%)와 2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(330 ㎎, 26%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.84 (t, 3H) (1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 NMR 데이터)
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3H) (2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 NMR 데이터)
제조예 3-3: 3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-1에서 얻은 1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 (330 ㎎, 1.51 mmol)를 디메틸포름아미드에 녹이고, N-클로로숙신이미드(NCS, 253 ㎎, 1.90 mmol)를 적가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(180 ㎎, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.03 (t, 3H)
제조예 3-4: (3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-3에서 얻은 3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 (180 ㎎, 0.71 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 리튬알루미늄보로하이드라이드(8 ㎎, 0.20 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(1 ㎖)와 6N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)과 물(3 ㎖)을 차례로 넣었다. 셀라이트를 적가하고 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(159 ㎎, 100%)을 얻었다.
제조예 3-5: 7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-4에서 얻은 (3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일)-메탄올(159 ㎎, 0.71 mmol)과 제조예 1-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(125 ㎎, 0.71 mmol)를 사용하여 표제 화합물(130 ㎎, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.49 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.85, 1.25, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.96 (t, 3H)
제조예 3-6: 1-[7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-5에서 얻은 7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(130 ㎎, 0.34 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(103 ㎎, 0.68 mmol)를 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.07 (S, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.97 (t, 3H)
실시예 3: 1-[7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-6에서 얻은 1-[7-(3-클로로-2-프로필-2H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(100 ㎎, 0.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (br, s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (br, s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.64 (br, s, 2H), 3.47 (br, s, 1H). 1.97 (q, 2H), 0.93 (t, 3H)
제조예 4-1: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(178 ㎎, 0.46 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(110 ㎎, 0.69 mmol)를 사용하여 표제 화합물(100 ㎎, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.45(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.73(m, 3H), 4.10(m, 1H), 2.95(s, 2H), 2.81(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.94(t, 2H), 1.84(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.52(d, 6H), 1.21(t, 3H)
실시예 4: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 제조예 4-1에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(100 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(48 ㎎, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73(s, 1H), 7.48(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.54(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.83(m, 3H), 3.27(s, 2H), 3.17(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.21(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.61(d, 6H)
제조예 5-1: (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(143 ㎎, 0.37 mmol)와 (R)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터 염산염(88 ㎎, 0.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물(105 ㎎, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.00 (q. 2H), 2.87 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (br, s, 1H), 2.22 (br, s, 1H), 2.01 (br, s, 1H), 1.88 (br, s, 1H), 1.71 (br, s, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
실시예 5: (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 5-1에서 얻은 (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(105 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(66 ㎎, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (br, s, 2H), 3.51 (br, s, 1H), 3.36 (br, s, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.02 (br, s, 1H), 1.87 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
제조예 6-1: (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(126 ㎎, 0.33 mmol)와 (S)-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터 염산염(77 ㎎, 0.49 mmol)를 사용하여 표제 화합물(92 ㎎, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (br, s, 1H), 2.23 (br, s, 1H), 2.03 (br, s, 1H), 1.88 (br, s, 1H), 1.71 (br, s, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
실시예 6: (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 6-1에서 얻은 (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스터(92 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물(78 ㎎, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81 (br, s, 2H), 3.51 (br, s, 1H), 3.35 (br, s, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.04 (br, s, 1H), 1.87 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
제조예 7-1: (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(137 ㎎, 0.36 mmol)와 (S)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(90 ㎎, 0.54 mmol)를 사용하여 표제 화합물(127 ㎎, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
실시예 7: (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 7-1에서 얻은 (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(127 ㎎, 0.26 mmol)를 사용하여 표제 화합물(97 ㎎, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (br, s. 5H), 2.22 (d, 2H), 1.46 (d, 6H)
제조예 8-1: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-3-클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(93 ㎎, 0.24 mmol)와 클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산 에틸에스터 염산염(78 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 표제 화합물(53 ㎎, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.29 (t, 3H)
실시예 8: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 8-1에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-3-클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산 에틸에스터(53 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 표제 화합물(42 ㎎, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (br, s, 4H), 4.03 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46 (d, 6H)
제조예 9-1: (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(120 ㎎, 0.32 mmol)와 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(177 ㎎, 1.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(121 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
실시예 9: (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 9-1에서 얻은 (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스터(121 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(101 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (br, s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.22 (br, s, 1H), 2.16 (br, s, 1H), 1.46 (d, 6H)
제조예 10-1: 7-하이드록시-4-메틸-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
국제특허공개공보 제2010-064707호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.08 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
제조예 10-2: 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(193 ㎎, 0.86 mmol)과 제조예 10-1에서 얻은 7-하이드록시-4-메틸-2H-크로민-3-카르발데히드(136 ㎎, 0.72 mmol)를 사용하여 표제 화합물(104 ㎎, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
제조예 10-3: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 10-2에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-카르발데히드(104 ㎎, 0.26 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(62 ㎎, 0.39 mmol)를 사용하여 표제 화합물(101 ㎎, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), .81-4.72 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
실시예 10: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 10-3에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(101 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(34 ㎎, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.79 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (br, s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.60 (br, s, 2H), 3.33 (br, s, 4H), 3.17 (br, s, 2H), 2.80 (br, s, 2H), 2.22 (br, s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
제조예 11-1: 4-클로로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
국제특허공개공보 제2010-064707호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
제조예 11-2: 4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(87 ㎎, 0.39 mmol)과 제조예 11-1에서 얻은 4-클로로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(60 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물(18 ㎎, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)
제조예 11-3: 1-[4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 11-2에서 얻은 4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(18 ㎎, 0.04 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(10 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(12 ㎎, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.59 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.86 (d, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
실시예 11: 1-[4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 11-3에서 얻은 1-[4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(12 ㎎, 0.02 mmol)를 사용하여 표제 화합물(10 ㎎, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 3H), 3.30 (br, s, 4H), 3.03 (br, s, 1H), 2.46 (br, s, 3H), 1.99 (br, s, 2H), 1.80 (br, s, 1H), 1.42 (d, 6H)
제조예 12-1: 5-플루오로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
국제 특허공개공보 제2010-064707호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.01 (d, 2H)
제조예 12-2: 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-2에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(80 ㎎, 0.35 mmol)과 제조예 12-1에서 얻은 5-플루오로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(57 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 표제 화합물(19 ㎎, 14%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)
제조예 12-3: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 12-2에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드(19 ㎎, 0.05 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(11 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(15 ㎎, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27-6.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
실시예 12: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 12-3에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(15 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하여 표제 화합물(12 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.78 (br, s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.81 (br, s, 2H), 3.31 (br, s, 4H), 2.86 (br, s, 1H), 2.46 (br, s, 3H), 1.95 (br, s, 2H), 1.79 (br, s, 1H), 1.42 (d, 6H)
제조예 13-1: 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸의 합성
국제특허공개공보 제2008-086404호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.9(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.46(d, 1H)
제조예 13-2: 5-브로모-1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-1에서 얻은 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸(540 ㎎, 2.04 mmol)과 아이소프로필아이오다이드(0.41 ㎖, 4.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(310 ㎎, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98(s, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 4.86(m, 1H), 1.62(d, 6H)
제조예 13-3: 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴의 합성
제조예 13-2에서 얻은 5-브로모-1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸(310 ㎎, 1.01 mmol)을 N-메틸피롤리돈에 녹인 후, 징크 시아나이드(ZnCN2, 1.9 g, 14.16 mmol)와 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀([Pd(Ph3P)4], 1.0 g, 0.71 mmol)을 적가하였다. 100℃에서 4시간 동안 교반한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(100 ㎎, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.23(s, 1H), 7.62(m, 2H), 4.89(m, 1H), 1.64(d, 6H)
제조예 13-4: 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 13-3에서 얻은 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴(100 ㎎, 0.39 mmol)을 에탄올(100 ㎖)에 녹인 후, 6N 수산화나트륨 수용액(6.7 ㎖, 40.20 mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 환류 교반한 후 용매를 감압 증류하에 제거하였다. 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(69 ㎎, 65%)을 얻었다.
제조예 13-5: 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 13-4에서 얻은 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르복실산(69 ㎎, 0.25 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 0.25M 디아조메탄 디에틸에테르 용액(1.2 ㎖, 0.3 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압 증류하여 표제 화합물(53 ㎎, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.58(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 4.91(m, 1H), 3.96(s, 3H), 1.62(d, 6H)
제조예 13-6: (1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-5에서 얻은 1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(53 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물(30 ㎎, 61%)을 얻었다.
제조예 13-7: 7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-6에서 얻은 (1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올(30 ㎎, 0.12 mmol)과 제조예 1-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(25 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물(23 ㎎, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); 9.53(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.90(m, 1H), 1.62(d, 6H)
제조예 13-8: 1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-7에서 얻은 7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(23 ㎎, 0.06 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(12 ㎎, 0.08 mmol)를 사용하여 표제 화합물(21 ㎎, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ7.85(s, 1H), 7.52(s, 2H), 6.86(d, 1H), 6.49(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.13(q, 2H), 2.99(s, 2H), 2.84(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.85(m, 6H), 1.62(d, 6H), 1.25(t, 3H)
실시예 13: 1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 13-8에서 얻은 1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(21 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 화합물(3 ㎎, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.89(s, 1H), 7.55(s, 2H), 6.92(d, 1H), 6.54(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.92(m, 1H), 4.80(s, 2H), 3.23(s,2H), 3.09(m, 4H), 2.37(m, 1H), 1.89(m, 4H), 1.65(d, 6H)
제조예 14-1: 5-브로모-3-에틸-1H-인다졸의 합성
국제특허공개공보 제2005-085227호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.20 (s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 2.57(s, 3H)
제조예 14-2: 5-브로모-1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-1에서 얻은 5-브로모-3-에틸-1H-인다졸(740 ㎎, 3.29 mmol)과 아이소프로필아이오다이드(0.65 ㎖, 6.58 mmol)를 사용하여 표제 화합물(680 ㎎, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.81(s, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.73(m, 1H), 2.96(q, 2H), 1.35(t, 3H)
제조예 14-3: 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴의 합성
제조예 13-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-2에서 얻은 5-브로모-1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸(680 ㎎, 2.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(190 ㎎, 35%)을 얻었다.
제조예 14-4: 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르복실산의 합성
제조예 13-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-3에서 얻은 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴(190 ㎎, 0.89 mmol)을 사용하여 표제 화합물(85 ㎎, 41%)을 얻었다.
제조예 14-5: 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 14-4에서 얻은 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르복실산(85 ㎎, 0.36 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹인 후, 0.25M 디아조메탄 디에틸에테르 용액(1.73 ㎖, 0.43 mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압 증류하여 표제 화합물(69 ㎎, 78%)을 얻었다.
제조예 14-6: (1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-5에서 얻은 1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(69 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 65%)을 얻었다.
제조예 14-7: 7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 1-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-6에서 얻은 (1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올(40 ㎎, 0.18 mmol)과 제조예 145-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(38 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(29 ㎎, 43%)을 얻었다.
제조예 14-8: 1-[7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-7에서 얻은 7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(29 ㎎, 0.08 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(19 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 표제 화합물(20 ㎎, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70(s, 1H), 7.38(s, 2H), 6.85(d, 1H), 6.48(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.12(q, 2H), 2.99(m, 4H), 2.82(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.83(m, 6H), 1.55(d, 6H), 1.37(t, 3H), 1.25(t, 3H)
실시예 14: 1-[7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 14-8에서 얻은 1-[7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(20 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 화합물(10 ㎎, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.69(s, 1H), 7.37(s, 2H), 6.86(d, 1H), 6.49(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.76(m, 3H), 3.16(s, 2H), 3.05(m, 3H), 2.27(m, 1H), 2.03(m, 6H), 1.54(d, 6H), 1.36(t, 3H)
제조예 15-1: 아제페인-4-카르복실산 에틸에스터, 염산염의 합성
미국특허공개공보 제2007-0225275호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.55(br, s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.41-2.95(m, 4H), 2.68(br, s, 1H), 2.41-1.73(m, 6H), 1.22-1.10(m, 3H)
제조예 15-2: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 1-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(204 ㎎, 0.53 mmol)와 아제페인-4-카르복실산 에틸에스터, 염산염(166 ㎎, 0.80 mmol)을 사용하여 표제 화합물(229 ㎎, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 6.88-6.84(m, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 6.21(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.14-4.08(m, 2H), 3.10(s, 2H), 2.70-2.63(m, 1H), 2.62-2.50(m, 4H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.87-1.71(m, 3H), 1.62-1.51(m, 7H), 1.27-1.20(m, 3H)
실시예 15: 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 15-2에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터(229 ㎎, 0.43 mmol)를 사용하여 표제 화합물(170 ㎎, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.75(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.56(d, 1H), 6.49(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.82(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.33-2.88(m, 4H), 2.59(br, s, 1H), 2.19-1.73(m, 6H), 1.49-1.35(m, 7H)
제조예 16-1: 3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-2에서 얻은 1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(598 ㎎, 2.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물(643 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31(s, 1H), 7.99-7.95(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.86(s, 3H), 1.89-1.83(m, 2H), 0.84(t, 3H)
제조예 16-2: (3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-1에서 얻은 3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(256 ㎎, 1.01 mmol)를 사용하여 표제 화합물(212 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.58(s, 1H), 7.41-7.38(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 4.74(s, 2H), 4.22(t, 2H), 2.61(br, s, 1H), 1.92-1.84(m, 2H), 0.87(t, 3H)
제조예 16-3: 7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 3-5에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-2에서 얻은 (3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(97 ㎎, 0.43 mmol)과 제조예 1-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(76 ㎎, 0.43 mmol)를 사용하여 표제 화합물(63 ㎎, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.52(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.15-7.12(m, 1H), 6.62-6.60(m, 1H), 6.50(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.30-4.24(m, 2H), 1.98-1.89(m, 2H), 0.94-0.86(m, 3H)
제조예 16-4: 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(65 ㎎, 0.17 mmol)와 아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터 염산염(51 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물(50 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.23(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(t, 2H), 3.28(m, 3H), 3.09(s, 2H), 1.92(m, 2H), 0.90(t, 3H)
실시예 16: 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-4에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 메틸에스터(50 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물(15 ㎎, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.23(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(t, 2H), 3.27(m, 1H), 3.09(s, 2H), 1.92(m, 2H)
제조예 17-1: 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 16-3에서 얻은 7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(63 ㎎, 0.17 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(39 ㎎, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(22 ㎎, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(m, 1H), 6.85(d, 1H), 6.53-6.45(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.27(t, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 2.98(s, 2H), 2.83(d, 2H), 2.25(m, 1H), 2.01-1.87(m, 6H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.24(t, 3H), 0.91(t, 3H)
실시예 17: 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 17-1에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(22 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 화합물(16 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6); δ 7.75(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.04(m, 1H), 6.68-6.54(m, 2H), 6.50(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.33-4.22(m, 4H), 2.15-1.91(m, 2H), 1.87-1.65(m, 6H), 1.46-1.04(m, 4H), 0.80-0.71(m, 3H)
제조예 18-1: 1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-1에서 얻은 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(200 mg, 1.13 mmol)와 사이클로프로필메틸브로마이드(0.12 ㎖, 1.25 mmol)를 사용하여 1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(116 ㎎, 55%)를 얻었다.
제조예 18-2: 3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-1에서 얻은 1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(116 ㎎, 0.55 mmol)를 사용하여 표제 화합물(128 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.42(s, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 4.19(d, 2H), 3.94(s, 3H), 1.32(m, 1H), 0.59(m, 2H), 0.40(m, 2H)
제조예 18-3: (3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-2에서 얻은 3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(128 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 표제 화합물(106 ㎎, 93%)을 얻었다.
제조예 18-4: 7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 3-5에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-3에서 얻은 (3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올(48 ㎎, 0.22 mmol)과 제조예 1-1에서 얻은 7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(38 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 표제 화합물(31 ㎎, 38%)을 얻었다.
제조예 18-5: 1-[7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-4에서 얻은 7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-카르발데히드(31 ㎎, 0.08 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(20 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 표제 화합물(11 ㎎, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.48(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.20(d, 2H), 4.14(q, 2H), 2.98(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.23(t, 3H), 0.57(m, 2H), 0.40(m, 2H)
실시예 18: 1-[7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 18-5에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(11 ㎎, 0.02 mmol)를 사용하여 표제 화합물(8 ㎎, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6); δ 7.67(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.44(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.16(d, 2H), 3.35(s, 2H), 3.19(m, 2H), 2.34(m, 3H), 2.03(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.25(m, 1H), 0.56(m, 2H), 0.38(m, 2H)
제조예 19-1: 1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-1에서 얻은 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(600 mg, 3.41 mmol)와 사이클로펜틸브로마이드(1.1 ㎖, 10.23 mmol)를 사용하여 1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(450 ㎎, 53%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.18(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.75(m, 2H)
제조예 19-2: 3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 19-1에서 얻은 1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(134 ㎎, 0.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물(135 ㎎, 93%)을 얻었다.
제조예 19-3: (3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 19-2에서 얻은 3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(135 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 표제 화합물(112 ㎎, 93%)을 얻었다.
제조예 19-4: 7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 3-5에 기재된 방법에 따라, 제조예 19-3에서 얻은 (3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올(88 ㎎, 0.35 mmol)과 제조예 12-1에서 얻은 5-플루오로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(57 ㎎, 0.30 mmol)를 사용하여 표제 화합물(52 ㎎, 35%)을 얻었다.
제조예 19-5: 1-[7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 19-4에서 얻은 7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드(52 ㎎, 0.12 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(38 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.66(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.41(s, 1H), 6.25(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.11(q, 2H), 3.00(s, 2H), 2.82(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.13(m, 4H), 1.97(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.24(t, 3H)
실시예 19: 1-[7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 19-5에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(40 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(31 ㎎, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.66(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.52(s, 1H), 6.26(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.78(s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.09(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.15(m, 5H), 1.96(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.71(m, 2H)
제조예 20-1: 1-아이소부틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-2에 기재된 방법에 따라, 제조예 3-1에서 얻은 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.9 g, 11.24 mmol)와 아이소부틸아이오다이드(2.6 ㎖, 22.48 mmol)를 사용하여 1-아이소부틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.2 g, 45%)를 얻었다.
제조예 20-2: 3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 3-3에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-1에서 얻은 1-아이소부틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.2 g, 5.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.02 g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.36(br, s, 1H), 8.02-8.00(m, 1H), 7.32(d, 1H), 4.06(d, 2H), 3.89(s, 3H), 2.31-2.24(m, 1H), 0.87(d, 6H)
제조예 20-3: (3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 3-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-2에서 얻은 3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(691 ㎎, 2.59 mmol)를 사용하여 표제 화합물(560 ㎎, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.55(br, s, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.27(d, 1H), 4.71(s, 2H), 4.02(d, 2H), 3.15(s, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 0.85(d, 6H)
제조예 20-4: 7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드의 합성
제조예 3-5에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-3에서 얻은 (3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올(152 ㎎, 0.64 mmol)과 제조예 12-1에서 얻은 5-플루오로-7-하이드록시-2H-크로민-3-카르발데히드(124 ㎎, 0.64 mmol)를 사용하여 표제 화합물(84 ㎎, 32%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.52(m, 1H), 7.69(br, s, 1H), 7.45-7.35(m, 3H), 6.36-6.31(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.00(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.34-2.29(m, 1H), 0.90(d, 6H)
제조예 20-5: 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-4에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드(53 ㎎, 0.13 mmol)와 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(30 ㎎, 0.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물(23 ㎎, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.43(s, 1H), 6.28-6.25(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.15-4.05(m, 4H), 3.01(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.36-2.22(m, 2H), 1.96(t, 2H), 1.86(d, 2H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.28-1.19(m, 3H), 0.91(d, 6H)
실시예 20: 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-5에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터(23 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하여 표제 화합물(21 ㎎, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.58-6.46(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.21-5.09(m, 2H), 4.81(s, 2H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.88-3.71(m, 2H), 3.48-3.30(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.19-1.71(m, 6H), 1.20-1.15(m, 2H), 0.83-0.71(m, 6H)
제조예 21-1: 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 1-4에 기재된 방법에 따라, 제조예 20-4에서 얻은 7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-카르발데히드(47 ㎎, 0.11 mmol)와 아제페인-4-카르복실산 에틸에스터 염산염(35 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 ㎎, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.28-6.24(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.13-4.05(m, 5H), 3.14(s, 2H), 2.75-2.48(m, 4H), 2.35-2.28(m, 1H), 2.03-1.71(m, 5H), 1.58(br, s, 1H), 1.24(t, 3H), 0.91(d, 6H)
실시예 21: 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라, 제조예 21-1에서 얻은 1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산 에틸에스터(40 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물(31 ㎎, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.58-6.52(m, 1H), 6.40(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.18-4.12(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.33-2.82(m, 4H), 2.59(br, s, 1H), 2.16-1.65(m, 6H), 1.31-1.05(m, 2H), 0.81(d, 6H)
실험예: 사람 스핑고신-1-인산 발현 세포주를 사용한 시험 화합물의 Ca 2+ 유도능의 평가
(1) 시험 방법: EC50
Sphingosine-1 phosphate(S1P)와 반응하는 사람 S1P1 receptor(S1P1 수용체)를 과발현시킨 CHO(Chinese hamster ovary) 세포에서 효능물질의 처치효능을 칼슘의 증가로 확인하는 기능적 실험 방법이다. S1P는 S1P1 수용체와 반응하여 세포 내 칼슘 농도를 올리는 Gi 단백질과 연결된 GPCR(G-protein coupled receptor)이다. Stable cell line을 만들 CHO-K1 세포는 S1P에 의한 칼슘 농도 변화가 없는 세포로 각 서브타입 별로 사람 S1P 수용체들을 형질감염시켜 이들 수용체에 의한 신호를 보기 좋은 세포이다.
사람 S1P1~S1P5 과발현 CHO 세포를 만드는 방법은 Missouri S&T cDNA Resource Center로부터 N 말단 잔기에 HA가 붙어있는 각 서브타입 별 사람 클론을 구입(S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00)하여 G-protein alpha subunit(G-alpha-16)과 CHO-K1 세포에 co-tansfection시킨다. 다음에 HA-항체(MACS, Anti-HA-PE)를 이용하여 FACS(Fluorescence-activated cell sorting, LK BioScience, JSAN)로 분리한 세포를 10% FBS(Gibco, USA), 0.5 ㎎/㎖ Geneticin(Gibco), 0.2 ㎎/ ㎖ Hygromycin B F12(Gibco) 배양액에서 선택 배양하여 세포를 얻는다.
효능물질 선별은 칼슘측정 kit(Calcium 5 assay kit, Molecular devices)을 이용하였다. 칼슘측정 원리는 dye를 친 후 인큐베이션 동안 calcium sensitive dye가 세포의 세포질에 들어가 리간드가 특정 수용체에 결합하여 칼슘이 세포질 내에 유리될 경우 이와 결합하여 형광을 유발하게 되어 이를 측정하는 원리이다. 반면 세포 밖에 존재하는 변화는 마스킹 염료에 의해 마스킹되어 세포 내 칼슘의 변화만을 민감하게 측정할 수 있는 시험 방법이다.
실험 방법은 칼슘 측정 하루 전날 hS1P1~ hS1P5 과발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트(bottom clear black well)에 웰 당 3X104개로 깔고 37℃ 5% 이산화탄소의 조건에서 하루 동안 배양하였다. 그 후에 Assay Buffer(1 X HBSS, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)와 혼합한 칼슘 dye를 배양액 웰에 100 ㎕씩 넣어 37℃에서 1시간 배양하였다. 테스트 물질은 100% DMSO에 녹여 농도 별로 1 ㎕씩 만들어 199 ㎕ Assay Buffer와 혼합하여 농도가 50, 5, 0.5, 0.05, 0.005, 0.0005 μM이 되도록 만들었다. 칼슘 dye로 배양된 플레이트를 FlaxstationII(Molecular Devices)에 넣고 준비된 테스트 물질 50 ㎕씩(최종 테스트 물질 농도: 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 μM) 자동 분주하도록 프로그램하여 총 90초 동안 RFU(relative fluorescence unit) 값을 측정하였다. 측정값은 Blank 값을 뺀 Reference(S1P 물질 1 μM) 값을 100%로 설정하여 테스트 물질의 EC50 값을 prism으로 산출하였다.
(2) 결과
결과를 하기 표 1에 EC50 (nM)으로 나타낸다.
구분 EC50 (nM)
실시예 1 4.07
실시예 2 2.09
실시예 3 70.79
실시예 4 9.12
실시예 5 10.96
실시예 6 12.88
실시예 7 5.75
실시예 8 6.31
실시예 9 14.45
실시예 10 2.75
실시예 11 8.32
실시예 12 14.45
실시예 13 17.38
실시예 14 12.02
실시예 15 6.31
실시예 16 43.65
실시예 17 20.89
실시예 18 64.57
실시예 19 70.79
실시예 20 5.13
실시예 21 14.45
위 표 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 S1P 수용체 효능제 화합물은 우수한 활성을 나타내었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 또는 알킬로 치환된 알킬이고,
    R2는 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 할로겐이고,
    R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알카이닐 또는 -R6(COOH)이고, 여기에서 R6은 단일 결합, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카이닐렌이고, 상기 R5A 및 R5B 중 어느 하나는 -R6(COOH)이고,
    상기 R5A 및 R5B는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH)가 치환된 고리이고,
    상기 치환기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 알킬옥시, 옥소(=O) 및 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R2는 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐 또는 CF3이며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 알킬 또는 할로겐이고,
    R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 -R6(COOH)이고, R6은 단일 결합 또는 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬렌이고, 상기 R5A 및 R5B 중 어느 하나는 -R6(COOH)이고,
    상기 치환기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 알킬옥시, 옥소(=O) 및 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    상기 R5A 및 R5B는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 -R6(COOH)가 치환된 고리인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    상기 R5A 및 R5B는 서로 결합하여 고리를 형성할 때 상기 고리는 할로겐, 알킬 및 할로게노-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기가 더 치환된 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    상기 R5A 및 R5B가 서로 결합하여 고리를 형성할 때, 상기 고리는 하기 화학식 1-1로 표시되는 고리인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체:
    [화학식 1-1]

    상기 화학식 1-1에서,
    N은 상기 화학식 1에서 R5A 및 R5B와 결합하고 있는 N과 동일한 N이며,
    R7 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐 또는 할로게노-알킬이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, m+n≥1이고,
    상기 치환기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 알킬옥시, 옥소(=O) 및 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 1-1로 표시되는 고리는, 하기 화학식 1-2로 표시되는 고리인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체:
    [화학식 1-2]

    상기 화학식 1-2에서,
    R7은 수소, 치환기로 치환 또는 비치환된 알킬 또는 할로게노-알킬이고,
    N, n 및 m은 청구항 4에서 정의한 바와 같으며,
    상기 치환기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 알킬옥시, 옥소(=O) 및 알킬로 치환되거나 비치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    상기 R3 및 R4 중 어느 하나 이상은 수소인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 군에서 선택된 화합물인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체:
    {[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-메틸-아미노}-아세트산({[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethoxy]-methyl-amino}-acetic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azetidin-3-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산((R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid);
    (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-3-카르복실산((S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-3-carboxylic acid);
    (S)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산((S)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-3-클로로메틸-아제티딘-3-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-3-chloromethyl-azetidine-3-carboxylic acid);
    (R)-1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산((R)-1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-4-메틸-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-4-methyl-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[4-클로로-7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[4-chloro-7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[7-(1-아이소프로필-3-에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(1-isopropyl-3-ethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid);
    1-[7-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-5-플루오로-2H-크로민-3-일메틸]-아제페인-4-카르복실산(1-[7-(3-chloro-1-isobutyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-5-fluoro-2H-chromene-3-ylmethyl]-azepane-4-carboxylic acid); 및
    2-{1-[7-(1-아이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2H-크로민-3-일메틸]-피페리딘-4-yl}아세트산(2-{1-[7-(1-isopropyl-3-trifluoromethyl-1H-indazol-5-yl methoxy)-2H-chromene-3-ylmethyl]-piperidine-4-yl}acetic acid).
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 (agonist)인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체.
  10. 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 포함하는, 자가면역 장애의 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체 이성체를 유효성분으로서 포함하는, 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 강피증 및 자가면역성 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 만성 염증 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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