JP2023505046A - スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、自己免疫障害の治療に有用なスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの役割をする化学式１に係る新規化合物、その製造方法、それを活性成分として含有する医薬組成物、および用途に関し、本発明に係る化合物は、再発寛解型多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫および慢性炎症性疾患に効果があり、免疫調節異常の治療または予防にも使用することができる。

Description

本発明は、２０１９年１２月３日付の韓国特許出願第１０－２０１９－０１５９３０９号に基づく優先権の利益を主張し、該当韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
本発明は、多発性硬化症などの自己免疫障害の治療に有用なスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの役割をする新規化合物、その製造方法、およびそれを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
Ｓ１Ｐ（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、細胞内セラミド経路（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｐａｔｈｗａｙ）を介して生成され、かかる合成経路の出発物質であるセラミドは、２つの生成経路、すなわち、ｄｅ ｎｏｖｏ生合成経路と、細胞膜構成物質であるスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）の分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）により細胞内で生成される。各組織におけるＳ１Ｐ ｌｅｖｅｌは、２つの生合成スフィンゴシンキナーゼ（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ；ＳｐｈＫｓ）と２つの生分解Ｓ１Ｐホスファターゼ（Ｓ１Ｐ ｌｙａｓｅとｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ）により調節されるが、スフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）されながら生成される物質であるＳ１Ｐは、細胞の増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、細胞骨格組織および移動（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、付着－（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ－）、およびタイトジャンクションアセンブリ（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ）、並びに形態発生（ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）のような多様な細胞反応を媒介することが知られている。これらは、血漿で、アルブミンを始めとする他の血漿タンパク質に結合された形態で高い濃度（１００～１０００ｎＭ）で存在するのに対し、組織では低い濃度で存在している。
Ｓ１Ｐは、Ｇ－タンパク質カップリングされた受容体であるＳ１Ｐ受容体に結合して種々の生物学的機能を示すが、現在知られているＳ１Ｐ受容体のサブ－タイプはＳ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ５の５種であって、これらは、それぞれ内皮分化遺伝子受容体（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ（ＥＤＧ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ）１、５、３、６、および８と命名される。かかるＳ１Ｐ受容体は、白血球再循環（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、神経細胞増殖（ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、形態変化（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ）、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、内皮機能（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、血管機能調節（ｖａｓｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、および心臓血管系発生（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）などのような種々の生物学的機能に関与すると知られている。
最近の多くの研究では、これらの受容体を介したＳ１Ｐシグナル伝達過程が、炎症反応と修復（ｒｅｐａｉｒ）過程を含む多発性硬化症に関する一連の反応において重要な役割を果たすことが明らかになっており、実際に、近年、非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストが多発性硬化症治療剤として承認された。Ｓ１Ｐ受容体は、多発性硬化症の誘発に関連する多くの細胞で同様に広く発現されるが、特に、Ｓ１Ｐ１受容体は、免疫系において非常に重要な役割を果たしている。Ｓ１Ｐ１受容体は、Ｔ細胞およびＢ細胞のようなリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の表面で主に発現され、Ｓ１Ｐと反応して、リンパ球の再循環に関与するようになる。正常状態でＳ１Ｐ濃度は、リンパ様組織（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ）よりも体液で高いため、リンパ球は、Ｓ１Ｐ濃度差によって、リンパ様組織から離れて遠心性リンパ（ｅｆｆｅｒｅｎｔ ｌｙｍｐｈ）に沿って循環することになる。しかし、Ｓ１Ｐ１アゴニストによりリンパ球のＳ１Ｐ１受容体が下向き調節（ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）されると、リンパ様組織からのリンパ球の離脱（ｅｇｒｅｓｓ）が起こらなくなり、結果として、ＣＮＳで炎症と組織損傷を引き起こす自己攻撃性（ａｕｔｏａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ球の浸潤が減少し、多発性硬化症の治療効果が現れることになる。経口用多発性硬化症治療剤として許可された、非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストであるフィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）は、Ｓ１Ｐ１受容体に結合して活性化されると、受容体がリンパ球の表面から内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）または分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）され、逆説的に、機能的なＳ１Ｐ１拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）として作用することになる。
国際特許公開第２０１０－０６４７０７号公報（２０１０．０６．１０．公開）
具体的に、本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸（以下、Ｓ１Ｐと略記することがある）受容体に対する作用効能に優れた新規化合物、その薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、また、前記新規化合物を製造する方法を提供することにある。
本発明は、さらに、薬学的に許容される担体とともに、有効成分として、前記新規化合物、その薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物を含有することを特徴とする、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト組成物を提供することを目的とする。
特に、本発明に係る組成物は、多発性硬化症のような自己免疫障害に対する予防および治療に優れた効果を奏する。
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
［化学式１］
Figure 2023505046000001
前記化学式１中、
Ｒ１は、水素、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ２は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣＯＣＦ３であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲンであり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、または－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、ここで、Ｒ６は、単一結合、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであって、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂのうち何れか１つは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、
前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、互いに結合して環を形成することができ、前記環は－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換された環である。
また、本発明の一実現例によると、多発性硬化症を含む自己免疫障害の治療に使用するためのものである化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
また、本発明の他の実現例によると、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）である化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
また、本発明の他の側面によると、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を含む、自己免疫障害の治療用医薬組成物を提供する。
さらに、本発明の他の側面によると、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を有効成分として含む、全身性エリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
本発明に係る化学式１の化合物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの役割を果たし、再発寛解型多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫および慢性炎症性疾患に効果があり、免疫調節異常の治療または予防にも使用することができる。
以下、本発明を図面を参照して詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲に用いられた用語や単語は通常的かつ辞書的な意味に限定して解釈されてはならず、発明者が自らの発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則にしたがって本発明の技術的思想にかなう意味と概念に解釈されるべきである。
以下では、便宜上、別に指示されない限り、化学式１の化合物は、化学式１の化合物と、その薬学的に許容される塩、またはその異性体および溶媒和物を何れも指称する。
本明細書において化学式１の化合物を定義するにあたり、次のように定義された概念が用いられる。下記の定義は、特別に指示されない限り、本明細書の全体にわたって、個別的にまたはより大きい群の一部として用いられる用語にも適用される。
化学式において、縦の波線表示は、化合物の母核に結合される位置を意味する。
用語「アルキル」は、単独で、または「ヘテロアルキル」とともに組み合わせて用いられる場合に、それぞれ直鎖、側鎖、または環（シクロアルキル）状の炭化水素ラジカルを意味し、好ましくは、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または側鎖飽和炭化水素ラジカル；または３～１０個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素ラジカル；または１～１０個の炭素原子を有する直鎖および/または側鎖飽和炭化水素ラジカルに結合されている、３～１０個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素ラジカルである。
用語「アルケニル」は、二重結合を１以上含む不飽和炭化水素ラジカルを意味し、単独で、または「ヘテロアルケニル」とともに組み合わせて用いられる場合に、それぞれ直鎖、側鎖、または環（シクロアルケニル）状の炭化水素ラジカルを意味する。好ましくは、１～１０個の炭素原子を有し、二重結合を１以上含む直鎖または側鎖不飽和炭化水素ラジカル；または３～１０個の炭素原子を有し、二重結合を１以上含む環状不飽和炭化水素ラジカル；または１～１０個の炭素原子を有し、二重結合を１以上含む直鎖および/または側鎖不飽和炭化水素ラジカルに結合されている、３～１０個の炭素原子を有し、二重結合を１以上含む環状不飽和炭化水素ラジカルである。
用語「ハロゲノ－アルキル」は、アルキルの水素原子のうち１個以上がハロゲンで置換されたものを意味する。
用語「アルキニル」は、三重結合を１以上含む不飽和炭化水素ラジカルを意味し、単独で、または「ヘテロアルキニル」とともに組み合わせて用いられる場合に、それぞれ直鎖、側鎖、または環（シクロアルカニル）状の炭化水素ラジカルを意味する。
用語「アルコキシ」は－Ｏ－アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記の定義のとおりである。
用語「ハロ（ゲン）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基から選択される置換基を意味する。その他に、本明細書で用いられた用語と略語は、別に定義されない限り、その本来の意味を有する。
用語「置換基」は、母体鎖における１個以上の水素原子を代替する原子または原子団を意味し、一例として、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１～１０のアルキルオキシ、オキソ（＝Ｏ）、およびアルキルで置換されているかまたは置換されていないスルホニルからなる群から選択される１種以上が挙げられる。また、本発明において、置換基で置換される場合、１個以上の水素原子が置換されることができる。
また、前記１～１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシは、好ましくは、１～６個の炭素原子を有してもよい。
また、前記３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルオキシは、好ましくは３～６個の炭素原子を有してもよい。
本発明に係る化合物は、また、薬学的に許容される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩、特に好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸、またはハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る化学式１の化合物は、通常の方法により、その塩に転換させることができる。
一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有することができるため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物、およびそれぞれのジアステレオ異性体として存在することができ、これらの異性体および混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。すなわち、化学式１の構造に不斉炭素が含まれる場合には、方向が別に記載されていない限り、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）が何れも含まれると理解される。
本発明の一側面によると、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
［化学式１］
Figure 2023505046000002
前記化学式１中、
Ｒ１は、水素、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、またはアルキニルであってもよく、Ｒ２は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣＯＣＦ３であってもよく、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲンであってもよく、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、または－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であってもよく、ここで、Ｒ６は、単一結合、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであってもよく、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂのうち何れか１つは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であってもよく、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは互いに結合して環を形成してもよく、前記環は、－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換された環であってもよい。
具体的に、前記化学式１中、Ｒ１は、水素、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキルであってもよく、Ｒ２は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であってもよく、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていないアルキル、またはハロゲンであってもよく、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキルまたは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であってもよく、この際、Ｒ６は、単一結合、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキレン基であってもよく、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂのうち何れか１つは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であってもよく、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは互いに結合して環を形成してもよく、前記環は、－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換された環であってもよい。
また、前記化学式１中、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが互いに結合して環を形成する際に、前記環は、置換された－Ｒ６（ＣＯＯＨ）の他に、追加的に、ハロゲン、アルキル、およびハロゲノ－アルキルからなる群から選択される１種以上の置換基がさらに置換されたものであってもよい。
また、前記化学式１中、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが互いに結合して環を形成する際に、前記環は、下記化学式１－１で表される環であってもよい。
［化学式１－１］
Figure 2023505046000003
前記化学式１－１中、Ｎは、前記化学式１においてＲ５ＡおよびＲ５Ｂと結合しているＮと同一のＮであり、Ｒ７～Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、またはハロゲノ－アルキルであってもよく、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０～６の整数であってもよく、ｍ＋ｎ≧１であってもよい。
具体的に、前記化学式１－１で表される環は、下記化学式１－２で表される環であってもよい。
［化学式１－２］
Figure 2023505046000004
前記化学式１－２中、Ｒ７は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、またはハロゲノ－アルキルであってもよく、Ｎ、ｎおよびｍは、請求項４における定義のとおりである。
また、前記化学式１においてＲ５ＡおよびＲ５Ｂが環を形成する場合、前記環は、具体的に、－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパンのうち何れか１つであってもよく、前記環は、－Ｒ６（ＣＯＯＨ）の他に、追加的に、置換基がさらに置換されているかまたは置換されていないものであってもよい。
また、本発明の一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｒ３およびＲ４のうち何れか１つ以上は水素であってもよく、一例として、Ｒ３およびＲ４の両方が水素であってもよい。
より具体的に、前記化学式１で表される化合物は、下記群から選択される化合物を含むものであってもよい。
｛［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－メチル－アミノ｝－酢酸（｛［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ］－ｍｅｔｈｙｌ－ａｍｉｎｏ｝－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｒｏｐｙｌ－２Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸（（Ｒ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸（（Ｓ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸（（Ｓ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－３－クロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－３－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－ａｚｅｔｉｄｉｎe－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸（（Ｒ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［４－ｃｈｌｏｒｏ－７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｐａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｐａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；および
２－｛１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－イル｝酢酸（２－｛１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）。
本発明に係る化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体に関連する疾患の治療または予防に好適である。
また、本発明は、化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物の有効量および薬学的に許容される担体を含む、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの役割をする医薬組成物を提供する。
本発明に係る医薬組成物は、スフィンゴシン－１－リン酸が関与する、好ましくないリンパ球の浸潤により引き起こされる疾患の治療または予防にも使用することができる。
本発明に係る医薬組成物による治療効能を示す疾患には、再発寛解型多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫および慢性炎症性疾患が含まれる。
また、本発明に係る医薬組成物は、免疫調節異常の治療または予防にも使用でき、ここで、免疫調節異常には、全身性エリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および自己免疫性肝炎が含まれる。
さらに、本発明は、活性成分として化学式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混合するステップを含む、再発寛解型多発性硬化症を含む広範囲な自己免疫および慢性炎症性疾患の予防または治療用組成物を製造する方法を提供する。
前記「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、本発明の化合物と希釈剤、担体などのような他の化学成分を含んでもよい。したがって、前記医薬組成物には、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはこれらの組み合わせが必要に応じて含まれてもよい。医薬組成物は、生物体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する種々の技術が存在し、これには経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与などが含まれるが、これらにのみ限定されるものではない。
前記「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の付加を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物を容易に投入するように通常用いられる担体である。
前記「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」とは、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物と定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は、当該分野で希釈剤として用いられる。通常用いられるバッファー溶液は、ヒト溶液の塩の形態を模倣しているホスフェートバッファー食塩水である。バッファー塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御することができるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは殆どない。
前記「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない担体、希釈剤などと定義される。
本発明の化合物は、目的に応じて、種々の医薬投与の形態で剤型化されてもよい。本発明に係る医薬組成物を製造するにあたり、活性成分、具体的に、化学式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体またはその溶媒和物を、製造しようとする剤型に応じて選択され得る種々の薬学的に許容される担体とともに混合する。例えば、本発明に係る医薬組成物は、目的に応じて、注射用製剤、経口用製剤などに剤型化されてもよい。
本発明の化合物は、公知の製薬用担体と賦形剤を利用する公知の方法により製剤化され、単位用量の形態または多用量容器に内入されてもよい。製剤の形態は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、または乳化液の形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤、または安定化剤を含有してもよい。また、例えば、使用の前に、無菌の、発熱物質が除去された水に溶かして使用する乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、カカオバターまたはその他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を用いて坐薬型に製剤されてもよい。経口投与用の固体投与の形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および粒剤が可能であり、特に、カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶被剤として製造することが好ましい。固体投与の形態は、本発明の化合物を、スクロース、ラクトース、澱粉などのような１つ以上の不活性希釈剤、およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのような担体と混合することで製造することができる。
必要な場合、本発明に係る化合物またはそれを含有する医薬組成物は、その他の薬剤、例えば、他の免疫治療剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明に係る化学式（１）化合物の投与量は、患者の性別、体重、年齢、および疾病の特殊な性質と深刻度のような要因を考慮し、医者の処方によって決定される。しかし、成人の治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって、通常、一日に約０．１～５００ｍｇの範囲である。成人に筋肉内または静脈内投与する際には、一回投与量に分けて通常一日約０．１～３００ｍｇの全投与量を投与すれば十分であるが、一部の患者には、より高い一日投与量が好ましいことがある。
前記「治療」とは、発病の症状が現れる客体に使用した際に、疾病の進行を中断または遅延させることを意味し、前記「予防」とは、発病の症状が現れないが、その危険性の高い客体に使用した際に、発病の徴候を中断または遅延させることを意味する。
以下では、製造例および実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。本発明の化合物を製造する時に、反応順序は適宜変更可能である。すなわち、任意の工程を先に行うか、任意の置換基変化工程を挿入してもよく、必要に応じて、例示した試薬以外の任意の他の試薬を用いてもよい。各工程で得られる化合物は、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムなどの通常の方法により分離または精製されてもよい。また、各工程で得られた化合物を分離または精製せずに次の工程を行ってもよい。
下記の構造式において、別に示さない限り、全ての置換基は上述の定義のとおりである。試薬と出発物質は容易に商業的に入手可能である。他のものは、公知された構造的に類似の化合物の合成法を始めとする下記製造例および実施例に記載の合成法により製造することができる。その製法が特に説明されない限り、出発物質として用いられた化合物は、公知された化合物であるか、もしくは、公知された化合物から公知の合成法またはそれに類似の方法により合成される化合物である。
下記式において、Ｍはモル濃度を意味し、Ｎは規定濃度を意味し、「室温」は１～４０℃の温度を意味する。
製造例１－１：７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
国際公開特許第２０１０－０６４７０７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.51 (s, 1H), 7.40(m, 5H), 7.19(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.00(s, 2H)
製造例１－２：（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
韓国登録特許第１０－１９３９６５７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3);δ 7.64 (s, 1H), 7.43(m, 2H), 4.79(m, 3H), 1.83(br s, 1H), 1.56(d, 6H)
製造例１－３：７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－２で得た（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（３８３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、製造例１－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かした後、トリブチルホスフィン（ＢｕＰ３、２９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ、３６３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、過量のヘキサンを入れた。濾過後、減圧蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３２０ｍｇ、４９％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
製造例１－４：｛［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－メチル－アミノ｝－酢酸エチルエステルの合成
製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とサルコシンエチルエステル塩酸塩（１２９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れて室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応物に水を添加してエチルアセテートで抽出し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して表題化合物（９０ｍｇ、４５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.30 (t, 3H)
実施例１：｛［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－メチル－アミノ｝－酢酸の合成
Figure 2023505046000005
 製造例１－４で得た｛［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－メチル－アミノ｝－酢酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合液（２／１、２０ｍｌ）に溶かし、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で３時間撹拌した後、１Ｎの塩酸溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。ブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留して表題化合物（４０ｍｇ、４６％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
製造例２：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（１２０ｍｇ、６０％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.46(d, 1H), 6.25(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.76(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.32(m, 3H), 3.11(s, 2H), 1.57(d, 6H)
実施例２：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000006
 実施例１に記載の方法により、製造例２で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（７０ｍｇ、６０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.578 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.27 (br, s, 2H), 4.18 (br, s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (br, s, 1H), 1.60 (d, 6H)
製造例３－１：１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
４－アミノ－３－メチル－安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶かした後、０℃で無水酢酸（２．１２ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で１時間撹拌した後、酢酸カリウム（２５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）と亜硝酸イソアミル（２．２３ｍｌ、２４．０６ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃で１８時間還流撹拌した後、過量のジクロロメタンを入れた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して中間体であるアセチルインダゾール（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を得た。
アセチルインダゾール（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合液（１／１、２０ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を滴下した。室温で１０分間撹拌した後、６Ｎの塩酸水溶液で酸性化させた。ジクロロメタンで抽出し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、減圧蒸留して表題化合物（１．０ｇ、４７％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.72 (br, s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.97 (s, 3H)
製造例３－２：１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルと２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－１で得た１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、０℃でプロピルブロミド（０．６ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２０５ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、５０℃で８時間撹拌した。その後、１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。ブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、１次にカラムクロマトグラフィーを通過する１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、５５％）と２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ、２６％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.84 (t, 3H)（１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルのＮＭＲデータ）
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3H)（２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルのＮＭＲデータ）
製造例３－３：３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－１で得た１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルと２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ－クロロサクシニミド（ＮＣＳ、２５３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１８時間撹拌した。その後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。ブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して表題化合物（１８０ｍｇ、４７％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.03 (t, 3H)
製造例３－４：（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－３で得た３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、リチウムアルミニウムボロヒドリド（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、水（１ｍｌ）、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、水（３ｍｌ）を順に入れた。セライトを滴下し、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して表題化合物（１５９ｍｇ、１００％）を得た。
製造例３－５：７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例３－４で得た（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（１５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、製造例１－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１３０ｍｇ、４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.49 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.85, 1.25, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.96 (t, 3H)
製造例３－６：１－［７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例３－５で得た７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.07 (S, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.97 (t, 3H)
実施例３：１－［７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000007
 実施例１に記載の方法により、製造例３－６で得た１－［７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、１９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (br, s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (br, s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.64 (br, s, 2H), 3.47 (br, s, 1H). 1.97 (q, 2H), 0.93 (t, 3H)
製造例４－１：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、４１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.45(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.73(m, 3H), 4.10(m, 1H), 2.95(s, 2H), 2.81(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.94(t, 2H), 1.84(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.52(d, 6H), 1.21(t, 3H)
実施例４：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000008
 実施例１に記載の方法により、製造例製造例４－１で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４８ｍｇ、５１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73(s, 1H), 7.48(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.54(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.83(m, 3H), 3.27(s, 2H), 3.17(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.21(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.61(d, 6H)
製造例５－１：（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０５ｍｇ、５３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.00 (q. 2H), 2.87 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (br, s, 1H), 2.22 (br, s, 1H), 2.01 (br, s, 1H), 1.88 (br, s, 1H), 1.71 (br, s, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例５：（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000009
 実施例１に記載の方法により、製造例５－１で得た（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６６ｍｇ、６６％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (br, s, 2H), 3.51 (br, s, 1H), 3.36 (br, s, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.02 (br, s, 1H), 1.87 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
製造例６－１：（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９２ｍｇ、５４％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (br, s, 1H), 2.23 (br, s, 1H), 2.03 (br, s, 1H), 1.88 (br, s, 1H), 1.71 (br, s, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例６：（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000010
 実施例１に記載の方法により、製造例６－１で得た（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸エチルエステル（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７８ｍｇ、８９％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81 (br, s, 2H), 3.51 (br, s, 1H), 3.35 (br, s, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.04 (br, s, 1H), 1.87 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
製造例７－１：（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２７ｍｇ、７１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
実施例７：（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000011
 実施例１に記載の方法により、製造例７－１で得た（Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（９７ｍｇ、７９％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (br, s. 5H), 2.22 (d, 2H), 1.46 (d, 6H)
製造例８－１：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－３－クロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とクロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５３ｍｇ、４１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.29 (t, 3H)
実施例８：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－クロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000012
 実施例１に記載の方法により、製造例８－１で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－３－クロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４２ｍｇ、８３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (br, s, 4H), 4.03 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46 (d, 6H)
製造例９－１：（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２１ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H)
実施例９：（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000013
 実施例１に記載の方法により、製造例９－１で得た（Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０１ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (br, s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.22 (br, s, 1H), 2.16 (br, s, 1H), 1.46 (d, 6H)
製造例１０－１：７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
国際特許公開第２０１０－０６４７０７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.08 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
製造例１０－２：７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例１－２で得た（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（１９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、製造例１０－１で得た７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０４ｍｇ、３０％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.57 (d, 6H)
製造例１０－３：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１０－２で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０１ｍｇ、７２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), .81-4.72 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
実施例１０：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000014
 実施例１に記載の方法により、製造例１０－３で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３４ｍｇ、３５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, DMSOd6); δ 7.79 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (br, s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.60 (br, s, 2H), 3.33 (br, s, 4H), 3.17 (br, s, 2H), 2.80 (br, s, 2H), 2.22 (br, s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (br, s, 2H), 1.46 (d, 6H)
製造例１１－１：４－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
国際特許公開第２０１０－０６４７０７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.09 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
製造例１１－２：４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例１－２で得た（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、製造例１１－１で得た４－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１８ｍｇ、１５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)
製造例１１－３：１－［４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１１－２で得た４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２ｍｇ、５０％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.59 (dd, J = 2.45 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.86 (d, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例１１：１－［４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000015
 実施例１に記載の方法により、製造例１１－３で得た１－［４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０ｍｇ、８６％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 3H), 3.30 (br, s, 4H), 3.03 (br, s, 1H), 2.46 (br, s, 3H), 1.99 (br, s, 2H), 1.80 (br, s, 1H), 1.42 (d, 6H)
製造例１２－１：５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
国際特許公開第２０１０－０６４７０７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.01 (d, 2H)
製造例１２－２：３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例１－２で得た（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、製造例１２－１で得た５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１９ｍｇ、１４％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)
製造例１２－３：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１２－２で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１５ｍｇ、５８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27-6.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H)
実施例１２：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000016
 実施例１に記載の方法により、製造例１２－３で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.78 (br, s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.81 (br, s, 2H), 3.31 (br, s, 4H), 2.86 (br, s, 1H), 2.46 (br, s, 3H), 1.95 (br, s, 2H), 1.79 (br, s, 1H), 1.42 (d, 6H)
製造例１３－１：５－ブロモ－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾールの合成
国際特許公開第２００８－０８６４０４号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.9(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.46(d, 1H)
製造例１３－２：５－ブロモ－１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾールの合成
製造例３－２に記載の方法により、製造例１３－１で得た５－ブロモ－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール（５４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（０．４１ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１０ｍｇ、５０％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98(s, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 4.86(m, 1H), 1.62(d, 6H)
製造例１３－３：１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリルの合成
製造例１３－２で得た５－ブロモ－１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドンに溶かした後、シアン化亜鉛（ＺｎＣＮ２、１．９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］、１．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１００℃で４時間撹拌した後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。ブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して表題化合物（１００ｍｇ、３９％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.23(s, 1H), 7.62(m, 2H), 4.89(m, 1H), 1.64(d, 6H)
製造例１３－４：１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸の合成
製造例１３－３で得た１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かした後、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｍｌ、４０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間還流撹拌した後、溶媒を減圧蒸留下で除去した。１Ｎの塩酸水溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。ブラインで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸留して表題化合物（６９ｍｇ、６５％）を得た。
製造例１３－５：１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１３－４で得た１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、０．２５Ｍのジアゾメタンジエチルエーテル溶液（１．２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で３０分間撹拌した後、減圧蒸留して表題化合物（５３ｍｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.58(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 4.91(m, 1H), 3.96(s, 3H), 1.62(d, 6H)
製造例１３－６：（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例１３－５で得た１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、６１％）を得た。
製造例１３－７：７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例１３－６で得た（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、製造例１－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２３ｍｇ、４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); 9.53(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.90(m, 1H), 1.62(d, 6H)
製造例１３－８：１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１３－７で得た７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２１ｍｇ、６８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ7.85(s, 1H), 7.52(s, 2H), 6.86(d, 1H), 6.49(m, 2H), 6.24(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.13(q, 2H), 2.99(s, 2H), 2.84(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.85(m, 6H), 1.62(d, 6H), 1.25(t, 3H)
実施例１３：１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000017
 実施例１に記載の方法により、製造例１３－８で得た１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３ｍｇ、１５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.89(s, 1H), 7.55(s, 2H), 6.92(d, 1H), 6.54(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.92(m, 1H), 4.80(s, 2H), 3.23(s,2H), 3.09(m, 4H), 2.37(m, 1H), 1.89(m, 4H), 1.65(d, 6H)
製造例１４－１：５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インダゾールの合成
国際特許公開第２００５－０８５２２７号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.20 (s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 2.57(s, 3H)
製造例１４－２：５－ブロモ－１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾールの合成
製造例３－２に記載の方法により、製造例１４－１で得た５－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－インダゾール（７４０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（０．６５ｍｌ、６．５８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６８０ｍｇ、７７％）を得た。
NMR: 1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.81(s, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 4.73(m, 1H), 2.96(q, 2H), 1.35(t, 3H)
製造例１４－３：１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリルの合成
製造例１３－３に記載の方法により、製造例１４－２で得た５－ブロモ－１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール（６８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１９０ｍｇ、３５％）を得た。
製造例１４－４：１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸の合成
製造例１３－４に記載の方法により、製造例１４－３で得た１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、４１％）を得た。
製造例１４－５：１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１４－４で得た１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、０．２５Ｍのジアゾメタンジエチルエーテル溶液（１．７３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で３０分間撹拌した後、減圧蒸留して表題化合物（６９ｍｇ、７８％）を得た。
製造例１４－６：（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例１４－５で得た１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、６５％）を得た。
製造例１４－７：７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例１－３に記載の方法により、製造例１４－６で得た（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、製造例１４５－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２９ｍｇ、４３％）を得た。
製造例１４－８：１－［７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１４－７で得た７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２０ｍｇ、４８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70(s, 1H), 7.38(s, 2H), 6.85(d, 1H), 6.48(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.78(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.12(q, 2H), 2.99(m, 4H), 2.82(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.83(m, 6H), 1.55(d, 6H), 1.37(t, 3H), 1.25(t, 3H)
実施例１４：１－［７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000018
 実施例１に記載の方法により、製造例１４－８で得た１－［７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０ｍｇ、５１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.69(s, 1H), 7.37(s, 2H), 6.86(d, 1H), 6.49(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.76(m, 3H), 3.16(s, 2H), 3.05(m, 3H), 2.27(m, 1H), 2.03(m, 6H), 1.54(d, 6H), 1.36(t, 3H)
製造例１５－１：アゼパン－４－カルボン酸エチルエステル、塩酸塩の合成
米国特許公開第２００７－０２２５２７５号公報に記載の方法により、表題化合物を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.55(br, s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.41-2.95(m, 4H), 2.68(br, s, 1H), 2.41-1.73(m, 6H), 1.22-1.10(m, 3H)
製造例１５－２：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１－３で得た７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とアゼパン－４－カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（１６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２２９ｍｇ、７９％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 6.88-6.84(m, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 6.21(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.14-4.08(m, 2H), 3.10(s, 2H), 2.70-2.63(m, 1H), 2.62-2.50(m, 4H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.87-1.71(m, 3H), 1.62-1.51(m, 7H), 1.27-1.20(m, 3H)
実施例１５：１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000019
 実施例１に記載の方法により、製造例１５－２で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸エチルエステル（２２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７０ｍｇ、７８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.75(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.56(d, 1H), 6.49(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.82(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.33-2.88(m, 4H), 2.59(br, s, 1H), 2.19-1.73(m, 6H), 1.49-1.35(m, 7H)
製造例１６－１：３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－３に記載の方法により、製造例３－２で得た１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（５９８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６４３ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31(s, 1H), 7.99-7.95(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.86(s, 3H), 1.89-1.83(m, 2H), 0.84(t, 3H)
製造例１６－２：（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例１６－１で得た３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（２５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２１２ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.58(s, 1H), 7.41-7.38(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 4.74(s, 2H), 4.22(t, 2H), 2.61(br, s, 1H), 1.92-1.84(m, 2H), 0.87(t, 3H)
製造例１６－３：７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例３－５に記載の方法により、製造例１６－２で得た（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、製造例１－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６３ｍｇ、３８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.52(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.15-7.12(m, 1H), 6.62-6.60(m, 1H), 6.50(m, 1H), 5.15(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.30-4.24(m, 2H), 1.98-1.89(m, 2H), 0.94-0.86(m, 3H)
製造例１６－４：１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１６－３で得た７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５０ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.23(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(t, 2H), 3.28(m, 3H), 3.09(s, 2H), 1.92(m, 2H), 0.90(t, 3H)
実施例１６：１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000020
 実施例１に記載の方法により、製造例１６－４で得た１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１５ｍｇ、１９％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.23(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(t, 2H), 3.27(m, 1H), 3.09(s, 2H), 1.92(m, 2H)
製造例１７－１：１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１６－３で得た７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37(m, 1H), 6.85(d, 1H), 6.53-6.45(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.27(t, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 2.98(s, 2H), 2.83(d, 2H), 2.25(m, 1H), 2.01-1.87(m, 6H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.24(t, 3H), 0.91(t, 3H)
実施例１７：１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000021
 実施例１に記載の方法により、製造例１７－１で得た１－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１６ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6); δ 7.75(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.04(m, 1H), 6.68-6.54(m, 2H), 6.50(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.33-4.22(m, 4H), 2.15-1.91(m, 2H), 1.87-1.65(m, 6H), 1.46-1.04(m, 4H), 0.80-0.71(m, 3H)
製造例１８－１：１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－２に記載の方法により、製造例３－１で得た１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルブロミド（０．１２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１１６ｍｇ、５５％）を得た。
製造例１８－２：３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－３に記載の方法により、製造例１８－１で得た１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１２８ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.42(s, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 4.19(d, 2H), 3.94(s, 3H), 1.32(m, 1H), 0.59(m, 2H), 0.40(m, 2H)
製造例１８－３：（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例１８－２で得た３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１０６ｍｇ、９３％）を得た。
製造例１８－４：７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例３－５に記載の方法により、製造例１８－３で得た（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、製造例１－１で得た７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１ｍｇ、３８％）を得た。
製造例１８－５：１－［７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１８－４で得た７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１ｍｇ、２５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.48(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.20(d, 2H), 4.14(q, 2H), 2.98(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.23(t, 3H), 0.57(m, 2H), 0.40(m, 2H)
実施例１８：１－［７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000022
 実施例１に記載の方法により、製造例１８－５で得た１－［７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８ｍｇ、８０％）を得た。
NMR: 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6); δ 7.67(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.44(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.16(d, 2H), 3.35(s, 2H), 3.19(m, 2H), 2.34(m, 3H), 2.03(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.25(m, 1H), 0.56(m, 2H), 0.38(m, 2H)
製造例１９－１：１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－２に記載の方法により、製造例３－１で得た１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とシクロペンチルブロミド（１．１ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、５３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.44(d, 1H), 4.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.18(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.75(m, 2H)
製造例１９－２：３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－３に記載の方法により、製造例１９－１で得た１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１３５ｍｇ、９３％）を得た。
製造例１９－３：（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例１９－２で得た３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１１２ｍｇ、９３％）を得た。
製造例１９－４：７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例３－５に記載の方法により、製造例１９－３で得た（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、製造例１２－１で得た５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５２ｍｇ、３５％）を得た。
製造例１９－５：１－［７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例１９－４で得た７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、５８％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.66(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.41(s, 1H), 6.25(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.11(q, 2H), 3.00(s, 2H), 2.82(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.13(m, 4H), 1.97(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.24(t, 3H)
実施例１９：１－［７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000023
 実施例１に記載の方法により、製造例１９－５で得た１－［７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１ｍｇ、８１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.66(s, 1H), 7.42(m, 2H), 6.52(s, 1H), 6.26(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.78(s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.09(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.15(m, 5H), 1.96(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.71(m, 2H)
製造例２０－１：１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－２に記載の方法により、製造例３－１で得た１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）とヨウ化イソブチル（２．６ｍｌ、２２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、４５％）を得た。
製造例２０－２：３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３－３に記載の方法により、製造例２０－１で得た１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１．０２ｇ、７５％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.36(br, s, 1H), 8.02-8.00(m, 1H), 7.32(d, 1H), 4.06(d, 2H), 3.89(s, 3H), 2.31-2.24(m, 1H), 0.87(d, 6H)
製造例２０－３：（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノールの合成
製造例３－４に記載の方法により、製造例２０－２で得た３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルエステル（６９１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（５６０ｍｇ、９１％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.55(br, s, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.27(d, 1H), 4.71(s, 2H), 4.02(d, 2H), 3.15(s, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 0.85(d, 6H)
製造例２０－４：７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒドの合成
製造例３－５に記載の方法により、製造例２０－３で得た（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－メタノール（１５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、製造例１２－１で得た５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（１２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８４ｍｇ、３２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.52(m, 1H), 7.69(br, s, 1H), 7.45-7.35(m, 3H), 6.36-6.31(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.00(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.34-2.29(m, 1H), 0.90(d, 6H)
製造例２０－５：１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例２０－４で得た７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２３ｍｇ、３３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.43(s, 1H), 6.28-6.25(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.15-4.05(m, 4H), 3.01(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.36-2.22(m, 2H), 1.96(t, 2H), 1.86(d, 2H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.28-1.19(m, 3H), 0.91(d, 6H)
実施例２０：１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000024
 実施例１に記載の方法により、製造例２０－５で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステル（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２１ｍｇ、９３％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.58-6.46(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.21-5.09(m, 2H), 4.81(s, 2H), 4.19-4.08(m, 2H), 3.88-3.71(m, 2H), 3.48-3.30(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.19-1.71(m, 6H), 1.20-1.15(m, 2H), 0.83-0.71(m, 6H)
製造例２１－１：１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１－４に記載の方法により、製造例２０－４で得た７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とアゼパン－４－カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（４０ｍｇ、６２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68(s, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.28-6.24(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.13-4.05(m, 5H), 3.14(s, 2H), 2.75-2.48(m, 4H), 2.35-2.28(m, 1H), 2.03-1.71(m, 5H), 1.58(br, s, 1H), 1.24(t, 3H), 0.91(d, 6H)
実施例２１：１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸の合成
Figure 2023505046000025
 実施例１に記載の方法により、製造例２１－１で得た１－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（３１ｍｇ、８２％）を得た。
NMR: 1H-NMR(500HMz, DMSOd6); δ 7.76(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.58-6.52(m, 1H), 6.40(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.18-4.12(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.33-2.82(m, 4H), 2.59(br, s, 1H), 2.16-1.65(m, 6H), 1.31-1.05(m, 2H), 0.81(d, 6H)
実験例：ヒトスフィンゴシン－１－リン酸発現細胞株を使用した試験化合物のＣａ２＋誘導能の評価
（１）試験方法：ＥＣ５０
Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｓ１Ｐ）と反応するヒトＳ１Ｐ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｓ１Ｐ１受容体）を過発現させたＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ）細胞で、効能物質の処置効能をカルシウムの増加から確認する機能的実験方法である。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ１受容体と反応し、細胞内のカルシウム濃度を上げるＧｉタンパク質と連結されたＧＰＣＲ（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）である。安定発現細胞株（Ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を作るＣＨＯ－Ｋ１細胞は、Ｓ１Ｐによるカルシウム濃度変化がない細胞であって、各サブタイプ毎にヒトＳ１Ｐ受容体を形質感染させ、これらの受容体によるシグナルを確認しやすい細胞である。
ヒトＳ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ５過発現ＣＨＯ細胞を作る方法としては、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒから、Ｎ末端残基にＨＡが付いている各サブタイプ毎のヒトクローンを購入（Ｓ１Ｐ１：ＥＤＧ０１０ＴＮ００、Ｓ１Ｐ２：ＥＤＧ０２０ＴＮ００、Ｓ１Ｐ３：ＥＤＧ０３０ＴＮ００、Ｓ１Ｐ４：ＥＤＧ０６０ＴＮ００、Ｓ１Ｐ５：ＥＤＧ０８０ＴＮ００）し、Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｇ－ａｌｐｈａ－１６）とＣＨＯ－Ｋ１細胞にｃｏ－ｔａｎｓｆｅｃｔｉｏｎさせる。次に、ＨＡ－抗体（ＭＡＣＳ、Ａｎｔｉ－ＨＡ－ＰＥ）を用いてＦＡＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ、ＬＫ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、ＪＳＡＮ）により分離した細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、ＵＳＡ）、０．５ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ）、０．２ｍｇ／ｍｌのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）培養液で選択培養して細胞を得る。
効能物質の選別には、カルシウム測定キット（Ｃａｌｃｉｕｍ ５ ａｓｓａｙ ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用した。カルシウム測定の原理は、ｄｙｅを加えた後、インキュベーション中にｃａｌｃｉｕｍ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｙｅが細胞の細胞質に入り込み、リガンドが特定の受容体に結合してカルシウムが細胞質内に遊離される場合、これと結合して蛍光を誘発することになるが、これを測定する原理である。一方、細胞の外に存在する変化はマスキング染料によりマスキングされ、細胞内におけるカルシウムの変化のみを敏感に測定可能な試験方法である。
実験方法としては、カルシウム測定の一日前にｈＳ１Ｐ１～ｈＳ１Ｐ５過発現ＣＨＯ細胞を、９６ウェルプレート（ｂｏｔｔｏｍ ｃｌｅａｒ ｂｌａｃｋ ｗｅｌｌ）にウェル当たり３Ｘ１０４個添加し、３７℃、５％二酸化炭素の条件で一日間培養した。その後、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１ＸＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）と混合したカルシウムｄｙｅを培養液ウェルに１００ｕｌずつ入れ、３７℃で１時間培養した。テスト物質は、１００％ＤＭＳＯに溶かして濃度別に１ｕｌずつ製造し、１９９ｕｌのＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒと混合して、濃度が５０、５、０．５、０．０５、０．００５、０．０００５μＭになるようにした。カルシウムｄｙｅで培養されたプレートをＦｌａｘｓｔａｔｉｏｎＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、準備されたテスト物質５０ｕＬずつ（最終テスト物質の濃度：１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１μＭ）自動分注するようにプログラムし、総９０秒間ＲＦＵ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）値を測定した。測定値は、ブランク値を除いたＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｓ１Ｐ物質１μＭ）値を１００％に設定し、テスト物質のＥＣ５０値をｐｒｉｓｍで算出した。
（２）結果
結果を下記表１にＥＣ５０（ｎＭ）で示す。
Figure 2023505046000026
上記の表１に示すように、本発明に係るＳ１Ｐ受容体アゴニスト化合物は優れた活性を示した。

Claims (11)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
    ［化学式１］
    Figure 2023505046000027
     （前記化学式１中、
    Ｒ１は、水素、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ２は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、またはＣＯＣＦ３であり、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、またはハロゲンであり、
    Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、または－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、ここで、Ｒ６は、単一結合、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであって、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂのうち何れか１つは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、
    前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは互いに結合して環を形成してもよく、前記環は－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換された環である。）
  2. 前記化学式１中、
    Ｒ１は、水素、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていないアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、それぞれ独立して、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、または－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、Ｒ６は、単一結合、または置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキレンであって、前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂのうち何れか１つは－Ｒ６（ＣＯＯＨ）であり、
    前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは互いに結合して環を形成してもよく、前記環は－Ｒ６（ＣＯＯＨ）が置換された環である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  3. 前記化学式１中、
    前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが互いに結合して環を形成する時に、前記環は、ハロゲン、アルキル、およびハロゲノ－アルキルからなる群から選択される１種以上の置換基がさらに置換されたものである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  4. 前記化学式１中、
    前記Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが互いに結合して環を形成する時に、前記環は、下記化学式１－１で表される環である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
    ［化学式１－１］
    Figure 2023505046000028
     （前記化学式１－１中、
    Ｎは、前記化学式１においてＲ５ＡおよびＲ５Ｂと結合しているＮと同一のＮであり、
    Ｒ７～Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、ハロゲン、またはハロゲノ－アルキルであり、
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０～６の整数であり、ｍ＋ｎ≧１である。）
  5. 前記化学式１－１で表される環が、下記化学式１－２で表される環である、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
    ［化学式１－２］
    Figure 2023505046000029
     （前記化学式１－２中、
    Ｒ７は、水素、置換基で置換されているかまたは置換されていないアルキル、またはハロゲノ－アルキルであり、
    Ｎ、ｎ、およびｍは、請求項４における定義のとおりである。）
  6. 前記化学式１中、
    前記Ｒ３およびＲ４のうち何れか１つ以上が水素である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  7. 前記化学式１で表される化合物が、下記群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
    ｛［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－メチル－アミノ｝－酢酸（｛［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ］－ｍｅｔｈｙｌ－ａｍｉｎｏ｝－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－２－プロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｐｒｏｐｙｌ－２Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    （Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸（（Ｒ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    （Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－３－カルボン酸（（Ｓ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    （Ｓ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸（（Ｓ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－３－クロロメチル－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－３－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    （Ｒ）－１－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピロリジン－３－カルボン酸（（Ｒ）－１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［４－クロロ－７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［４－ｃｈｌｏｒｏ－７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（１－イソプロピル－３－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｐａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼチジン－３－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｔｉｄｉｎe－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－シクロペンチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
    １－［７－（３－クロロ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－アゼパン－４－カルボン酸（１－［７－（３－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ａｚｅｐａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；および
    ２－｛１－［７－（１－イソプロピル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イルメチル］－ピペリジン－４－ｙｌ｝酢酸（２－｛１－［７－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ）－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－４－ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）。
  8. 前記化学式１で表される化合物が、多発性硬化症を含む自己免疫障害の治療に用いるためのものである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  9. 前記化学式１で表される化合物が、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
  10. 請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を含む、自己免疫障害の治療用医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を有効成分として含む、全身性エリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症疾患の治療または予防用医薬組成物。
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