CN114761401A - 鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂、其制备方法以及含有它作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂、其制备方法以及含有它作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为有效治疗自身免疫性疾病的鞘氨醇‑1‑磷酸受体激动剂起作用的化学式1的新型化合物，该化合物的制备方法，包含该化合物作为活性组分的药物组合物，及其用途。本发明的化合物有效治疗包括复发‑缓解型多发性硬化在内的广泛的自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，并且还可以用于治疗或预防免疫调节性障碍。

Description

鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂、其制备方法以及含有它作为活性 成分的药物组合物
技术领域
相关申请的交互引用
本申请要求基于2019年12月3日提交的韩国专利申请第10-2019-0159309号的优先权权益，该韩国专利申请的全部公开内容作为说明书的一部分并入。
本发明涉及一种作为可用于治疗自身免疫性障碍例如多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂起作用的新型化合物、其制备方法、以及含有该化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
S1P(鞘氨醇-1-磷酸)通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺是起始原料。神经酰胺通过两种途径产生，第一种是从头生物合成途径。神经酰胺也由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解而产生。各组织中的S1P水平由两种生物合成的鞘氨醇激酶(SphK)和两种可生物降解的S1P磷酸酶(S1P裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。已知通过鞘氨醇激酶使鞘氨醇磷酸化而产生的S1P介导各种细胞反应，例如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘合连接和紧密连接组装、以及形态发生。S1P作为与其它血浆蛋白(包括白蛋白)的组合形式在血浆中以高水平(100-1000nM)存在，而在组织中以低水平存在。
S1P与S1P受体(一种G蛋白偶联受体)结合以显示各种生物学功能。S1P1-S1P5是迄今为止已知的S1P受体亚型，并分别被命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知S1P受体参与各种生物学功能，例如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
近年来，许多研究发现，通过这些受体进行的S1P信号传导过程在与多发性硬化相关的一系列反应(包括炎症反应和修复过程)中发挥重要作用，并且非选择性S1P1激动剂最近实际上已被批准为多发性硬化的治疗剂。S1P受体在与诱导多发性硬化相关的许多细胞中广泛表达。尤其是S1P1受体在免疫系统中起着非常重要的作用。S1P1受体主要表达在淋巴细胞例如T细胞和B细胞的表面上，并且对S1P做出反应，从而参与淋巴细胞的再循环。在正常状态下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织中的浓度，因此淋巴细胞通过S1P浓度差离开淋巴组织，沿输出淋巴循环。然而，当淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调时，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织中的排出，导致引起中枢神经系统(CNS)炎症和组织损伤的自身攻击性淋巴细胞的浸润减少。结果，获得了对多发性硬化的治疗效果。芬戈莫德(Fingolimod)是一种非选择性S1P1激动剂，已被批准作为治疗多发性硬化的口服药物。当它与S1P1受体结合并被激活时，所述受体变得从淋巴细胞表面降解或内化。因此，芬戈莫德自相矛盾地作为功能性S1P1拮抗剂起作用。
[现有技术文献]
[专利文献]
国际专利公布第2010-064707号(2010年6月10日公布)
发明内容
技术问题
具体而言，本发明的一个方面提供了一种对鞘氨醇-1-磷酸(以下可缩写为“S1P”)受体具有优异效果的新型化合物、其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物。
本发明的另一个方面提供了一种制备所述新型化合物的方法。
本发明的又一个方面提供了一种鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂组合物，所述组合物含有所述新型化合物、其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物作为活性成分、以及药学上可接受的载体。
特别地，本发明的组合物对预防和治疗自身免疫性障碍例如多发性硬化具有优异的效果。
技术解决方案
根据本发明的一个方面，提供了一种由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
[式1]
Figure BDA0003671321500000031
其中
R1是氢、或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基；
R2是氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或卤素；
R5A和R5B各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或-R6(COOH)，其中R6是单键、取代或未取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且R5A和R5B中的任一个是-R6(COOH)；并且
R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环被-R6(COOH)取代。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗自身免疫性障碍(包括多发性硬化)的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗自身免疫性障碍的药物组合物，其中所述药物组合物包含由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗或预防选自系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分。
有利效果
本发明的式1的化合物作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂起作用并因此对包括复发-缓解型多发性硬化在内的广泛自身免疫性疾病和慢性炎性疾病具有效果，并且也可以用于治疗或预防免疫调节性障碍。
具体实施方式
以下，将参照附图详细描述本发明。在说明书和权利要求书中所用的术语或词语不应被解释为限于普通或词典的含义，而是应该基于发明人可恰当定义术语的概念从而以最佳方式来解释他自己的发明的原则，以与本发明的技术理念一致的含义和概念来解释所述术语或词语。
本文中，除非另有适宜的指示，否则术语“式1的化合物”是指所有的式1化合物，包括其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物。
在整个说明书中，在所述式1的化合物的定义中使用的术语如下所定义。除非另有特别指示，否则以下定义适用于在整个说明书中独立使用或作为更大群组的一部分使用的术语。
在化学式中，竖直的波形符号是指与化合物的母核键合的位置。
当单独使用或以诸如“杂烷基”的组合使用时，术语“烷基”各自是指直链、支链或环状的(环烷基)烃基团，并优选为具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团；具有3至10个碳原子的饱和环状烃基团；或具有3至10个碳原子的饱和环状烃基团与具有1至10个碳原子的直链和/或支链饱和烃基团的组合。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的不饱和烃基团，并且当单独或以诸如“杂烯基”的组合使用时，各自是指直链、支链或环状的(环烯基)烃基团。它优选是具有1至10个碳原子且含有至少一个双键的直链或支链不饱和烃基团；具有3至10个碳原子且含有至少一个双键的不饱和环状烃基团；或含有至少一个双键且具有3至10个碳原子的不饱和环状烃基团与具有1至10个碳原子且含有至少一个双键的直链和/或支链不饱和烃基团的组合。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的不饱和烃基团，并且当单独或以诸如“杂炔基”的组合使用时，各自是指直链、支链或环状的(环炔基)烃基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上文定义。
术语“卤(素)”是指选自氟、氯、溴和碘基团的取代基。除非另有定义，否则本文中所用的其它术语和缩写具有其原始含义。
术语“取代基”是指代替母链上的一个或多个氢原子的原子或原子团，并且实例可包括选自卤素、氰基、羟基、具有1至10个碳原子的烷氧基、氧代(＝O)和未取代或被烷基取代的磺酰基中的一种或多种。另外，在本发明中，术语“取代”是指一个或多个氢原子可被所述取代基取代。
另外，所述具有1至10个碳原子的烷基、烯基、炔基和烷氧基可优选具有1至6个碳原子。
另外，所述具有3至10个碳原子的环烷基、环烯基和环炔基可优选具有3至6个碳原子。
本发明的化合物可形成药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐由无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸，或磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸形成，所述酸形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐。特别地，优选的酸加成盐由硫酸、甲磺酸或氢卤酸形成。本发明的式1的化合物可以通过常规方法转化为其盐。
此外，由于本发明的式1的化合物可以具有不对称碳中心，它们可以作为R-或S-异构体、外消旋混合物、或非对映异构体混合物和各非对映异构体存在，所有这些都在本发明的范围内。也就是说，在式1的化合物包括不对称碳原子的情况下，它们被解释为包括所有立体异构体，除非具体指示了构型。
根据本发明的一个方面，提供了一种由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
[式1]
Figure BDA0003671321500000071
其中
R1可以是氢、或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基；R2可以是氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；R3和R4可以各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或卤素；R5A和R5B可以各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或-R6(COOH)，其中R6可以是单键、取代或未取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且R5A和R5B中的任一个可以是-R6(COOH)；并且R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环可被-R6(COOH)取代。
具体地，在式1中，R1可以是氢、或者取代或未取代的烷基；R2可以是氢、取代或未取代的烷基、卤素或CF3；R3和R4可以各自独立地是氢、未取代的烷基、或卤素；R5A和R5B可以各自独立地是取代或未取代的烷基、或-R6(COOH)，其中R6可以是单键、或者取代或未取代的亚烷基基团，并且R5A和R5B中的任一个可以是-R6(COOH)；R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环可被-R6(COOH)取代。
另外，在式1中，当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环可被-R6(COOH)取代并且还可被一个或多个选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。
另外，在式1中，当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环可以是由式1-1表示的环：
[式1-1]
Figure BDA0003671321500000081
其中N与式1中同R5A和R5B结合的N相同；R7至R11可各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤素或卤代烷基；并且m和n可各自独立地是在0和6之间的整数，并且m+n可≥1。
具体地，所述由式1-1表示的环可以是由式1-2表示的环：
[式1-2]
Figure BDA0003671321500000082
其中R7可以是氢、取代或未取代的烷基、或卤代烷基；并且N、n和m如式1-1中所定义。
另外，在式1中，当R5A和R5B形成环时，所述环具体可以是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷中的任一种，它们被-R6(COOH)取代；并且所述环可被-R6(COOH)以外的附加取代基取代或未取代。
另外，根据本发明的示例性实施方式，在式1中，R3和R4中的至少一个可以是氢。例如，R3和R4两者都可以是氢。
更具体地，所述由式1表示的化合物可包括选自下列的化合物：
{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；和
2-{1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-基}乙酸。
本发明的式1的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物适合于治疗或预防鞘氨醇-1-磷酸受体相关疾病。
本发明还提供了一种作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂起作用的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的所述式1的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物还可用于治疗或预防与鞘氨醇-1-磷酸相关的由不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病。
可以由本发明的药物组合物治疗的示例性疾病包括广泛自身免疫性疾病和慢性炎性疾病，包括复发-缓解型多发性硬化。
本发明的药物组合物还可用于治疗或预防免疫调节性障碍。在此，免疫调节性障碍包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎。
另外，本发明提供了一种制备用于预防或治疗广泛自身免疫性疾病和慢性炎性疾病(包括复发-缓解型多发性硬化)的组合物的方法，所述方法包括将作为活性组分的所述式1的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物与药学上可接受的载体进行混合的步骤。
根据本发明，所述“药物组合物”除了包含本发明的活性组分外，还可以包括其它组分，例如稀释剂、载体等。因此，所述药物组合物可以根据需要包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物促进将化合物施用到生物体中。存在多种施用所述化合物的方法，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
术语“载体”是指促进化合物添加到细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种促进许多有机化合物引入到生物体的细胞或组织中的常规载体。
术语“稀释剂”是指不仅稳定目的化合物的生物活性形式而且还在溶解该化合物的水中稀释的化合物。缓冲溶液中的溶解盐在该领域中用作稀释剂。常规使用的缓冲溶液是模拟人类体液的盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲溶液可以在低浓度下控制溶液的pH，因此缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂等不损害化合物的生物活性和物理性质这样一种性质。
本发明的化合物可以取决于目的而配制为各种药物剂型。在本发明的药物组合物的制备中，将活性成分——具体地，所述式1的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物——与考虑要制备的剂型而选择的药学上可接受的载体混合。例如，本发明的药物组合物可以取决于目的而配制为注射制剂、口服制剂等。
本发明的化合物可以通过常规方法使用已知的药物载体和赋形剂进行配制，并插入到单位剂量形式或多剂量容器中。所述制剂可以是在油或水介质中的溶液、悬浮液或乳液，并且包括常规的分散剂、悬浮剂或稳定剂。另外，所述制剂可以是例如干粉形式，其通过在使用前溶解在灭菌的无热原水中来使用。本发明的化合物可以通过使用常规的栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯来配制成栓剂。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。特别优选胶囊剂和片剂。片剂和丸剂优选是包有肠溶衣的。固体剂型可通过将本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉以及载体例如润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂等混合来制造。
本发明的化合物或含有该化合物的药物组合物可以根据需要与其它药物例如其它免疫治疗剂组合施用。
本发明的式1的化合物的剂量根据医生的处方来确定，涉及例如患者的性别、体重、年龄、疾病的特殊性质和严重程度等因素。根据施用的频率和强度，成人的典型剂量在约0.1毫克/天至500毫克/天的范围内。对于可以按分开的单位剂量施用的成人肌肉内或静脉内施用的典型日剂量，约0.1毫克/天至300毫克/天的范围可能就足够了。对于一些患者，更高的日剂量可能是优选的。
术语“治疗”是指停止或延缓表现出疾病症状的对象的疾病进展。术语“预防”是指停止或延缓有出现疾病症状风险的对象的疾病征兆，即使他或她没有表现出这些症状。
本发明通过以下制备例和实施例进行更详细地解释。然而，本发明的范围不受它们限制。在制备本发明的化合物时，可以适当改变反应顺序。也就是说，可以首先运行任选的工序或插入任选的工序来改变取代基，并根据需要使用示例的试剂以外的任何试剂。在每个工序中获得的化合物可以通过常规方法例如重结晶、蒸馏或硅胶柱色谱法进行分离或纯化。此外，在每个工序中获得的化合物可以无需进一步纯化或分离就用于下一步。
在下面的结构式中，除非另有指示，否则所有取代基均如前所定义的。试剂和起始材料可以容易地从商业上获得。其它化合物可以通过在下面制备例和实施例中描述的合成方法(包括结构相似化合物的已知合成方法)来生产。除非另有注释，否则用作起始材料的化合物是已知化合物或是可以通过已知化合物的已知合成方法或类似方法制备的化合物。
下文中，M是指摩尔浓度，N是指标准浓度，“室温”是指1℃至40℃。
制备例1-1：7-羟基-2H-色烯-3-甲醛的合成
标题化合物根据国际专利公布第2010-064707号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.51(s,1H),7.40(m,5H),7.19(s,1H),7.11(d,1H),6.60(dd,1H),6.49(d,1H),5.10(s,2H),5.00(s,2H)
制备例1-2：(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
标题化合物根据韩国登记专利第10-1939657号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.64(s,1H),7.43(m,2H),4.79(m,3H),1.83(br s,1H),1.56(d,6H)
制备例1-3：7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
将从制备例1-2得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(383mg，1.70mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(300mg，1.70mmol)溶解在甲苯(10mL)中，然后向其中滴加三丁基膦(BuP3，291mg，1.44mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD，363mg，1.44mmol)。在室温下搅拌所述混合物18小时后，向其中添加过量的己烷。过滤所述混合物，并将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(320mg，49％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.52(s,1H),7.71(s,1H),7.47(dd,J＝1.6Hz,1H),7.44(d,1H),7.21(s,1H),7.14(d,1H),6.62(dd,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,1H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.83-4.76(m,1H),1.57(d,6H)
制备例1-4：{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯的合成
将从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(160mg，0.42mmol)和肌氨酸乙酯盐酸盐(129mg，0.84mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中，向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)。将所述混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，向所述反应物添加水并用乙酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到标题化合物(90mg，45％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.74(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),6.92(d,1H),6.56(dd,J＝2.4Hz,1H),6.53(d,1H),6.32(s,1H),5.16(s,2H),4.87-4.80(m,3H),4.21(q,2H),3.29(s,2H),3.24(s,2H),2.42(s,3H),1.62(d,6H),1.30(t,3H)
实施例1：{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸的合成
Figure BDA0003671321500000141
将从制备例1-4得到的{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(90mg，0.19mmol)溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(2/1，20mL)中，向其中缓慢滴加6N氢氧化钠水溶液(1mL，6.32mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3小时，添加1N盐酸溶液，并用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏，得到标题化合物(40mg，46％)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.43(q,2H),6.93(d,1H),6.53(d,1H),6.48(d,2H),5.10(s,2H),4.82(s,2H),4.80-4.76(m,1H),3.56(s,2H),3.49(s,2H),2.67(s,3H),1.56(d,6H)
制备例2：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(160mg，0.42mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(127mg，0.84mmol)来得到标题化合物(120mg，60％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.87(d,1H),6.51(dd,1H),6.46(d,1H),6.25(s,1H),5.11(s,2H),4.76(m,1H),4.68(s,2H),3.71(s,3H),3.55(m,2H),3.32(m,3H),3.11(s,2H),1.57(d,6H)
实施例2：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000151
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例2得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(120mg，0.25mmol)来得到标题化合物(70mg，60％)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.44(q,2H),6.98(d,1H),6.63(s,1H),6.578(d,1H),6.50(s,1H),5.12(s,2H),4.87(s,2H),4.84-4.80(m,1H),4.27(br,s,2H),4.18(br,s,2H),3.76(s,2H),3.67(br,s,1H),1.60(d,6H)
制备例3-1：1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，12.03mmol)溶解于氯仿(25mL)中，然后在0℃下向其中缓慢滴加乙酸酐(2.12g，30.07mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，并向其中添加乙酸钾(250mg，3.61mmol)和亚硝酸异戊酯(2.23mL，24.06mmol)。将所述混合物在70℃下回流搅拌18小时并添加过量的二氯甲烷。将所述混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到中间体乙酰基吲唑(1.2g，5.50mmol)。
将得到的乙酰基吲唑(1.2g，5.50mmol)溶解于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(1/1，20mL)中，然后向其中滴加6N氢氧化钠水溶液(1.8mL)。将所述混合物在室温下搅拌10分钟并用6N盐酸水溶液酸化。用二氯甲烷提取所述混合物。将提取物用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏，得到标题化合物(1.0g，47％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.72(br,s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.14(dd,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,1H),3.97(s,3H)
制备例3-2：1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将从制备例3-1得到的1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.0g，5.68mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)中，并在0℃下向其中缓慢滴加丙基溴(0.6mL，6.23mmol)和氢化钠(205mg，8.56mmol)。将所述混合物在50℃下搅拌8小时。然后，向其中添加1N盐酸溶液，并用乙酸乙酯进行提取。将提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到首先通过柱色谱的2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(330mg，26％)和1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(680mg，55％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.31(s,1H),7.96(d,1H),7.29(d,1H),4.20(t,2H),3.86(s,3H),1.87(q,2H),0.84(t,3H)(1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的NMR数据)
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,1H),4.39(t,2H),3.93(s,3H),2.06(q,2H),0.96(t,3H)(2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯的NMR数据)
制备例3-3：3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将从制备例3-1得到的1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(330mg，1.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并滴加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，253mg，1.90mmol)。将所述混合物在室温下搅拌18小时。然后，向其中添加水，并用乙酸乙酯进行提取。将所述提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到标题化合物(180mg，47％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.45(s,1H),7.96(dd,J＝1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝1.2Hz,1H),4.47(t,2H),3.99(s,3H),2.08(q,2H),1.03(t,3H)
制备例3-4：(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
将从制备例3-3得到的3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(180mg，0.71mmol)溶解于四氢呋喃中，然后向其中滴加硼氢化铝锂(8mg，0.20mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，依次添加水(1mL)、6N氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)，并用硅藻土过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到标题化合物(159mg，100％)。
制备例3-5：7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例3-4得到的(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇(159mg，0.71mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(125mg，0.71mmol)来得到标题化合物(130mg，48％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.49(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.32(dd,J＝1.85,1.25,1H),7.21(s,1H),7.13(d,1H),6.61(dd,J＝2.45Hz,1H),6.51(d,1H),5.12(s,2H),5.02(s,2H),4.41(t,2H),2.01(q,2H),0.96(t,3H)
制备例3-6：1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例3-5得到的7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(130mg，0.34mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(103mg，0.68mmol)来得到标题化合物(100mg，62％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.65(d,1H),7.59(s,1H),7.33(d,1H),6.87(d,1H),6.52(dd,J＝2.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.25(s,1H),5.07(S,2H),4.69(s,2H),4.41(t,2H),3.71(s,3H),3.52(t,2H),3.33-3.27(m,3H),3.10(s,2H),2.01(q,2H),0.97(t,3H)
实施例3：1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000181
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例3-6得到的1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.33mmol)来得到标题化合物(30mg，19％)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.27(br,s,1H),6.90(d,1H),6.50(br,s,2H),6.43(s,1H),4.98(s,2H),4.74(s,2H),4.38(t,2H),4.19-4.02(m,4H),3.64(br,s,2H),3.47(br,s,1H).1.97(q,2H),0.93(t,3H)
制备例4-1：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(178mg，0.46mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(110mg，0.69mmol)来得到标题化合物(100mg，41％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.66(s,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),6.82(d,1H),6.45(m,2H),6.20(s,1H),5.05(s,2H),4.73(m,3H),4.10(m,1H),2.95(s,2H),2.81(m,2H),2.23(m,1H),1.94(t,2H),1.84(m,2H),1.71(m,2H),1.52(d,6H),1.21(t,3H)
实施例4：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000191
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例4-1得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.19mmol)来得到标题化合物(48mg，51％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.73(s,1H),7.48(m,2H),6.92(d,1H),6.54(m,2H),6.36(s,1H),5.14(s,2H),4.83(m,3H),3.27(s,2H),3.17(m,2H),2.32(m,1H),2.21(m,2H),2.03(m,2H),1.87(m,2H),1.61(d,6H)
制备例5-1：(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(143mg，0.37mmol)和(R)-哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(88mg，0.56mmol)来得到标题化合物(105mg，53％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),6.87(d,1H),6.50(dd,J＝2.4Hz,1H),6.47(d,1H),6.24(s,1H),5.11(s,2H),4.83-4.75(m,1H),4.73(s,2H),4.13(q,2H),3.00(q.2H),2.87(d,1H),2.67(d,1H),2.53(br,s,1H),2.22(br,s,1H),2.01(br,s,1H),1.88(br,s,1H),1.71(br,s,1H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
实施例5：(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000201
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例5-1得到的(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯(105mg，0.20mmol)来得到标题化合物(66mg，66％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.54(dd,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,1H),6.70(s,1H),6.62(dd,J＝2.4,2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.22(s,2H),5.04-4.97(m,1H),4.89(s,2H),3.81(br,s,2H),3.51(br,s,1H),3.36(br,s,2H),3.00-2.80(m,3H),2.02(br,s,1H),1.87(br,s,2H),1.46(d,6H)
制备例6-1：(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(126mg，0.33mmol)和(S)-哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(77mg，0.49mmol)来得到标题化合物(92mg，54％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),6.86(d,1H),6.50(dd,J＝2.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.24(s,1H),5.10(s,2H),4.81-4.73(m,1H),4.69(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.00(q,2H),2.86(d,1H),2.67(d,1H),2.53(br,s,1H),2.23(br,s,1H),2.03(br,s,1H),1.88(br,s,1H),1.71(br,s,1H),1.56(d,6H),1.24(t,3H)
实施例6：(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000211
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例6-1得到的(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯(92mg，0.20mmol)来得到标题化合物(78mg，89％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.54(d,1H),7.08(d,1H),6.70(s,1H),6.62(dd,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(s,2H),5.04-4.97(m,1H),4.88(s,2H),3.81(br,s,2H),3.51(br,s,1H),3.35(br,s,2H),2.99-2.80(m,3H),2.04(br,s,1H),1.87(br,s,2H),1.46(d,6H)
制备例7-1：(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(137mg，0.36mmol)和(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(90mg，0.54mmol)来得到标题化合物(127mg，71％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.46(dd,J＝1.2Hz,1H),7.41(d,1H),6.86(d,1H),6.52-6.47(m,2H),6.26(s,1H),5.10(s,2H),4.83-4.76(m,1H),4.74(s,2H),3.68(s,3H),3.12(q,2H),3.01(q,1H),2.85(t,1H),2.65-2.62(m,2H),2.52(q,1H),2.08-2.02(m,2H),1.56(d,6H)
实施例7：(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000221
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例7-1得到的(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(127mg，0.26mmol)来得到标题化合物(97mg，79％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.54(d,1H),7.06(d,1H),6.71(s,1H),6.61(dd,J＝2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.22(s,2H),5.04-4.98(m,1H),4.86(s,2H),3.87(s,2H),3.32(br,s.5H),2.22(d,2H),1.46(d,6H)
制备例8-1：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(93mg，0.24mmol)和氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(78mg，0.36mmol)来得到标题化合物(53mg，41％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.47(dd,J＝1.2Hz,1H),7.42(d,1H),6.87(d,1H),6.51(d,1H),6.51(dd,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,1H),6.24(s,1H),5.11(s,2H),4.84-4.75(m,1H),4.68(s,2H),4.23(q,2H),4.03(s,2H),3.38(d,2H),3.30(d,2H),3.12(s,2H),1.57(d,6H),1.29(t,3H)
实施例8：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000231
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例8-1得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(53mg，0.10mmol)来得到标题化合物(42mg，83％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.54(d,1H),7.04(d,1H),6.70(s,1H),6.60(d,1H),6.51(s,1H),5.21(s,2H),5.02-4.97(m,1H),4.76(s,2H),4.26(br,s,4H),4.03(d,2H),3.88(s,2H),1.46(d,6H)
制备例9-1：(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(120mg，0.32mmol)和(R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(177mg，1.07mmol)来得到标题化合物(121mg，78％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.46(dd,J＝1.2Hz,1H),7.41(d,1H),6.86(d,1H),6.52-6.47(m,2H),6.26(s,1H),5.10(s,2H),4.83-4.76(m,1H),4.74(s,2H),3.68(s,3H),3.12(q,2H),3.01(q,1H),2.85(t,1H),2.65-2.62(m,2H),2.52(q,1H),2.08-2.02(m,2H),1.56(d,6H)
实施例9：(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000232
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例9-1得到的(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(121mg，0.24mmol)来得到标题化合物(101mg，86％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.80(d,1H),7.73(s,1H),7.54(d,1H),7.06(d,1H),6.72(s,1H),6.61(dd,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(s,2H),5.04-4.97(m,1H),4.87(s,2H),3.87(s,2H),3.31(br,s,3H),2.51(t,2H),2.22(br,s,1H),2.16(br,s,1H),1.46(d,6H)
制备例10-1：7-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛的合成
标题化合物根据国际专利公布第2010-064707号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.08(s,1H),7.32(d,1H),6.51(dd,1H),6.38(d,1H),4.88(s,2H),2.45(s,3H)
制备例10-2：7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例1-2得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(193mg，0.86mmol)和从制备例10-1得到的7-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛(136mg，0.72mmol)来得到标题化合物(104mg，30％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.10(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38(d,1H),6.67(dd,1H),6.54(d,1H),5.16(s,2H),4.90(s,2H),4.81-4.72(m,1H),2.44(s,3H),1.57(d,6H)
制备例10-3：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例10-2得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛(104mg，0.26mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(62mg，0.39mmol)来得到标题化合物(101mg，72％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),7.10(d,1H),6.57(dd,J＝2.4,2.8Hz,1H),6.50(d,1H),5.12(s,2H),4.83-4.74(m,1H),4.65(s,2H),.81-4.72(m,1H),4.12(q,2H),3.07(s,2H),2.83(d,2H),2.28-2.22(m,1H),1.99(s,3H),1.98(t,2H),1.85(d,2H),1.75-1.66(m,2H),1.57(d,6H),1.25(t,3H)
实施例10：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000251
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例10-3得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(101mg，0.19mmol)来得到标题化合物(34mg，35％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.79(d,1H),7.72(s,1H),7.54(d,1H),7.19(br,s,1H),6.63(d,1H),6.51(s,1H),5.21(s,2H),5.02-4.98(m,1H),4.60(br,s,2H),3.33(br,s,4H),3.17(br,s,2H),2.80(br,s,2H),2.22(br,s,1H),1.98(s,3H),1.83(br,s,2H),1.46(d,6H)
制备例11-1：4-氯-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛的合成
标题化合物根据国际专利公布第2010-064707号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),7.57(d,1H),6.54(dd,1H),6.38(d,1H),4.99(s,2H),1.46(s,9H)
制备例11-2：4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例1-2得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(87mg，0.39mmol)和从制备例11-1得到的4-氯-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(60mg，0.29mmol)来得到标题化合物(18mg，15％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.11(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,1H),7.46(d,1H),6.71(dd,1H),6.54(d,1H),5.18(s,2H),5.01(s,2H),4.85-4.77(m,1H),1.58(d,6H)
制备例11-3：1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例11-2得到的4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(18mg，0.04mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(10mg，0.07mmol)来得到标题化合物(12mg，50％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),7.36(d,1H),6.59(dd,J＝2.45Hz,1H),6.49(d,1H),5.12(s,2H),4.91-4.76(m,3H),4.12(q,2H),3.25(s,2H),2.82(d,2H),2.27-2.24(m,1H),2.06(t,1H),1.86(d,2H),1.73-1.67(m,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
实施例11：1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000261
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例11-3得到的1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(12mg，0.02mmol)来得到标题化合物(10mg，86％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.77(d,1H),7.70(s,1H),7.51(d,1H),7.36(d,1H),6.72(d,1H),6.62(s,1H),5.23(s,2H),4.98-4.91(m,3H),3.30(br,s,4H),3.03(br,s,1H),2.46(br,s,3H),1.99(br,s,2H),1.80(br,s,1H),1.42(d,6H)
制备例12-1：5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛的合成
标题化合物根据国际专利公布第2010-064707号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.54(s,1H),7.44(s,1H),6.22(dd,1H),6.18(d,1H),5.59(s,1H),5.01(d,2H)
制备例12-2：3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例1-2得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(80mg，0.35mmol)和从制备例12-1得到的5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(57mg，0.30mmol)来得到标题化合物(19mg，14％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.53(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.43(d,1H),6.35(d,1H),6.32(s,1H),5.16(s,2H),5.01(s,2H),4.82-4.76(m,1H),1.58(d,6H)
制备例12-3：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例12-2得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛(19mg，0.05mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(11mg，0.07mmol)来得到标题化合物(15mg，58％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.68(s,1H),7.46-7.41(m,2H),6.42(s,1H),6.27-6.25(m,2H),5.08(s,2H),4.80-4.76(m,1H),4.72(s,2H),4.12(q,2H),3.01(s,2H),2.83(d,2H),2.26-2.23(m,1H),1.96(t,2H),1.86(d,2H),1.72(t,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
实施例12：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000281
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例12-3得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(15mg，0.03mmol)来得到标题化合物(12mg，81％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.76(d,1H),7.69(s,1H),7.49(d,1H),6.78(br,s,1H),6.53(d,1H),6.39(s,1H),5.18(s,2H),4.98-4.94(m,1H),4.81(br,s,2H),3.31(br,s,4H),2.86(br,s,1H),2.46(br,s,3H),1.95(br,s,2H),1.79(br,s,1H),1.42(d,6H)
制备例13-1：5-溴-3-三氟甲基-1H-吲唑的合成
标题化合物根据国际专利公布第2008-086404号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.9(s,1H),8.02(s,1H),7.58(dd,1H),7.46(d,1H)
制备例13-2：5-溴-1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑的合成
根据制备例3-2中所述的方法，使用从制备例13-1得到的5-溴-3-三氟甲基-1H-吲唑(540mg，2.04mmol)和异丙基碘(0.41ml,4.08mmol)来得到标题化合物(310mg，50％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.98(s,1H),7.52(dd,1H),7.39(d,1H),4.86(m,1H),1.62(d,6H)
制备例13-3：1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲腈的合成
将从制备例13-2得到的5-溴-1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑(310mg，1.01mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮中，然后向其中滴加氰化锌(ZnCN2，1.9g，14.16mmol)和四三苯基膦钯([Pd(Ph3P)4]，1.0g，0.71mmol)。将所述混合物在100℃下搅拌4小时，添加水，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。残余物通过柱色谱法分离，得到标题化合物(100mg，39％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.23(s,1H),7.62(m,2H),4.89(m,1H),1.64(d,6H)
制备例13-4：1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲酸的合成将从制备例13-3得到的1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲腈(100mg，0.39mmol)溶解于乙醇(100mL)中，然后向其中滴加6N氢氧化钠水溶液(6.7mL，40.20mmol)。将所述混合物回流搅拌18小时并通过减压蒸馏除去溶剂。向残余物添加1N盐酸水溶液并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏，得到标题化合物(69mg，65％)。
制备例13-5：1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将从制备例13-4得到的1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲酸(69mg，0.25mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后向其中缓慢地滴加0.25M重氮甲烷乙醚(1.2mL，0.3mmol)。将所述混合物在室温下搅拌30分钟并减压蒸馏，得到标题化合物(53mg，75％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.11(dd,1H),7.52(d,1H),4.91(m,1H),3.96(s,3H),1.62(d,6H)
制备例13-6：(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例13-5得到的1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(53mg，0.19mmol)来得到标题化合物(30mg，61％)。
制备例13-7：7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例13-6得到的(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(30mg，0.12mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(25mg，0.14mmol)来得到标题化合物(23mg，48％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；9.53(s,1H),7.87(s,1H),7.52(m,2H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),6.62(dd,1H),6.51(d,1H),5.17(s,2H),5.03(s,2H),4.90(m,1H),1.62(d,6H)
制备例13-8：1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例13-7得到的7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(23mg，0.06mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(12mg，0.08mmol)来得到标题化合物(21mg，68％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.85(s,1H),7.52(s,2H),6.86(d,1H),6.49(m,2H),6.24(s,1H),5.12(s,2H),4.90(m,1H),4.73(s,2H),4.13(q,2H),2.99(s,2H),2.84(m,2H),2.26(m,1H),1.85(m,6H),1.62(d,6H),1.25(t,3H)
实施例13：1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000301
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例13-8得到的1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(21mg，0.04mmol)来得到标题化合物(3mg，15％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.89(s,1H),7.55(s,2H),6.92(d,1H),6.54(m,2H),6.36(s,1H),5.16(s,2H),4.92(m,1H),4.80(s,2H),3.23(s,2H),3.09(m,4H),2.37(m,1H),1.89(m,4H),1.65(d,6H)
制备例14-1：5-溴-3-乙基-1H-吲唑的合成
标题化合物根据国际专利公布第2005-085227号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.20(s,1H),7.83(d,1H),7.48(dd,1H),7.32(d,1H),2.57(s,3H)
制备例14-2：5-溴-1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑的合成
根据制备例3-2中所述的方法，使用从制备例14-1得到的5-溴-3-乙基-1H-吲唑(740mg，3.29mmol)和异丙基碘(0.65mL，6.58mmol)来得到标题化合物(680mg，77％)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.81(s,1H),7.40(dd,1H),7.26(d,1H),4.73(m,1H),2.96(q,2H),1.35(t,3H)
制备例14-3：1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈的合成
根据制备例13-3中所述的方法，使用从制备例14-2得到的5-溴-1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑(680mg，2.55mmol)来得到标题化合物(190mg，35％)。
制备例14-4：1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲酸的合成
根据制备例13-4中所述的方法，使用从制备例14-3得到的1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈(190mg，0.89mmol)来得到标题化合物(85mg，41％)。
制备例14-5：1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将从制备例14-4得到的1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲酸(85mg，0.36mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后向其中缓慢地滴加0.25M重氮甲烷二乙醚(1.73mL，0.43mmol)。将所述混合物在室温下搅拌30分钟并减压蒸馏，得到标题化合物(69mg，78％)。
制备例14-6：(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例14-5得到的1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.28mmol)来得到标题化合物(40mg，65％)。
制备例14-7：7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例1-3中所述的方法，使用从制备例14-6得到的(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(40mg，0.18mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(38mg，0.22mmol)来得到标题化合物(29mg，43％)。
制备例14-8：1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例14-7得到的7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(29mg，0.08mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(19mg，0.12mmol)来得到标题化合物(20mg，48％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.38(s,2H),6.85(d,1H),6.48(m,2H),6.23(s,1H),5.08(s,2H),4.78(m,1H),4.72(s,2H),4.12(q,2H),2.99(m,4H),2.82(m,2H),2.25(m,1H),1.83(m,6H),1.55(d,6H),1.37(t,3H),1.25(t,3H)
实施例14：1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000321
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例14-8得到的1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(20mg，0.04mmol)来得到标题化合物(10mg，51％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.69(s,1H),7.37(s,2H),6.86(d,1H),6.49(m,2H),6.29(s,1H),5.06(s,2H),4.76(m,3H),3.16(s,2H),3.05(m,3H),2.27(m,1H),2.03(m,6H),1.54(d,6H),1.36(t,3H)
制备例15-1：氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯盐酸盐的合成
标题化合物根据美国专利公布第2007-0225275号中描述的方法获得。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.55(br,s,2H),4.09(m,2H),3.41-2.95(m,4H),2.68(br,s,1H),2.41-1.73(m,6H),1.22-1.10(m,3H)
制备例15-2：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例1-3得到的7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(204mg，0.53mmol)和氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯盐酸盐(166mg，0.80mmol)来得到标题化合物(229mg，79％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.51-6.45(m,2H),6.21(s,1H),5.10(s,2H),4.78-4.73(m,1H),4.73(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.10(s,2H),2.70-2.63(m,1H),2.62-2.50(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.87-1.71(m,3H),1.62-1.51(m,7H),1.27-1.20(m,3H)
实施例15：1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000331
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例15-2得到的1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯(229mg，0.43mmol)来得到标题化合物(170mg，78％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.75(d,1H),7.68(s,1H),7.49(d,1H),7.01(d,1H),6.67(s,1H),6.56(d,1H),6.49(s,1H),5.18(s,2H),5.02-4.92(m,1H),4.82(s,2H),3.76(s,2H),3.33-2.88(m,4H),2.59(br,s,1H),2.19-1.73(m,6H),1.49-1.35(m,7H)
制备例16-1：3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-3中所述的方法，使用从制备例3-2得到的1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(598mg，2.74mmol)来得到标题化合物(643mg，93％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.31(s,1H),7.99-7.95(dd,1H),7.29(d,1H),4.20(t,2H),3.86(s,3H),1.89-1.83(m,2H),0.84(t,3H)
制备例16-2：(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例16-1得到的3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(256mg，1.01mmol)来得到标题化合物(212mg，93％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.58(s,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.31(d,1H),4.74(s,2H),4.22(t,2H),2.61(br,s,1H),1.92-1.84(m,2H),0.87(t,3H)
制备例16-3：7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例3-5中所述的方法，使用从制备例16-2得到的(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(97mg，0.43mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(76mg，0.43mmol)来得到标题化合物(63mg，38％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.52(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.36(m,3H),7.15-7.12(m,1H),6.62-6.60(m,1H),6.50(m,1H),5.15(s,2H),5.02(s,2H),4.30-4.24(m,2H),1.98-1.89(m,2H),0.94-0.86(m,3H)
制备例16-4：1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例16-3得到的7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(65mg，0.17mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(51mg，0.34mmol)来得到标题化合物(50mg，62％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.46(d,1H),7.37(d,1H),6.86(d,1H),6.50(d,1H),6.45(d,1H),6.23(s,1H),5.09(s,2H),4.68(s,2H),4.26(t,2H),3.70(s,3H),3.51(t,2H),3.28(m,3H),3.09(s,2H),1.92(m,2H),0.90(t,3H)
实施例16：1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000351
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例16-4得到的1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)来得到标题化合物(15mg，19％)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.46(d,1H),7.37(d,1H),6.86(d,1H),6.50(d,1H),6.45(d,1H),6.23(s,1H),5.09(s,2H),4.68(s,2H),4.26(t,2H),3.70(s,3H),3.51(t,2H),3.27(m,1H),3.09(s,2H),1.92(m,2H)
制备例17-1：1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例16-3得到的7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(63mg，0.17mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(39mg，0.25mmol)来得到标题化合物(22mg，25％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.69(s,1H),7.46(d,1H),7.37(m,1H),6.85(d,1H),6.53-6.45(m,2H),6.23(s,1H),5.10(s,2H),4.72(s,2H),4.27(t,2H),4.14-4.09(m,2H),2.98(s,2H),2.83(d,2H),2.25(m,1H),2.01-1.87(m,6H),1.71-1.68(m,2H),1.24(t,3H),0.91(t,3H)
实施例17：1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000361
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例17-1得到的1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(22mg，0.04mmol)来得到标题化合物(16mg，80％)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSOd6)；δ7.75(d,1H),7.69(s,1H),7.50(dd,1H),7.04(m,1H),6.68-6.54(m,2H),6.50(s,1H),5.20(s,2H),4.72(s,2H),4.33-4.22(m,4H),2.15-1.91(m,2H),1.87-1.65(m,6H),1.46-1.04(m,4H),0.80-0.71(m,3H)
制备例18-1：1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-2中所述的方法，使用从制备例3-1得到的1H-吲唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.13mmol)和环丙基甲基溴(0.12ml,1.25mmol)来得到1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(116mg，55％)。
制备例18-2：3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-3中所述的方法，使用从制备例18-1得到的1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(116mg，0.55mmol)来得到标题化合物(128mg，93％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.42(s,1H),8.06(dd,1H),7.38(d,1H),4.19(d,2H),3.94(s,3H),1.32(m,1H),0.59(m,2H),0.40(m,2H)
制备例18-3：(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例18-2得到的3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(128mg，0.51mmol)来得到标题化合物(106mg，93％)。
制备例18-4：7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例3-5中所述的方法，使用从制备例18-3得到的(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(48mg，0.22mmol)和从制备例1-1得到的7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(38mg，0.22mmol)来得到标题化合物(31mg，38％)。
制备例18-5：1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例18-4得到的7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(31mg，0.08mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(20mg，0.13mmol)来得到标题化合物(11mg，25％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),6.85(d,1H),6.48(m,2H),6.23(s,1H),5.10(s,2H),4.72(s,2H),4.20(d,2H),4.14(q,2H),2.98(s,2H),2.83(m,2H),2.26(m,1H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.72(m,2H),1.25(m,1H),1.23(t,3H),0.57(m,2H),0.40(m,2H)
实施例18：1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000381
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例18-5得到的1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(11mg，0.02mmol)来得到标题化合物(8mg，80％)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSOd6)；δ7.67(s,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),6.88(d,1H),6.50(d,1H),6.44(s,1H),6.39(s,1H),5.07(s,2H),4.79(s,2H),4.16(d,2H),3.35(s,2H),3.19(m,2H),2.34(m,3H),2.03(m,2H),1.91(m,2H),1.25(m,1H),0.56(m,2H),0.38(m,2H)
制备例19-1：1-环戊基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-2中所述的方法，使用从制备例3-1得到的1H-吲唑-5-甲酸甲酯(600mg，3.41mmol)和环戊基溴(1.1ml,10.23mmol)来得到1-环戊基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(450mg，53％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.49(s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,1H),7.44(d,1H),4.99(m,1H),3.93(s,3H),2.18(m,4H),1.97(m,2H),1.75(m,2H)
制备例19-2：3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-3中所述的方法，使用从制备例19-1得到的1-环戊基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(134mg，0.55mmol)来得到标题化合物(135mg，93％)。
制备例19-3：(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例19-2得到的3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(135mg，0.51mmol)来得到标题化合物(112mg，93％)。
制备例19-4：7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例3-5中所述的方法，使用从制备例19-3得到的(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(88mg，0.35mmol)和从制备例12-1得到的5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(57mg，0.30mmol)来得到标题化合物(52mg，35％)。
制备例19-5：1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例19-4得到的7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛(52mg，0.12mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(38mg，0.24mmol)来得到标题化合物(40mg，58％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.66(s,1H),7.42(m,2H),6.41(s,1H),6.25(m,2H),5.06(s,2H),4.90(m,1H),4.72(s,2H),4.11(q,2H),3.00(s,2H),2.82(m,2H),2.15(m,1H),2.13(m,4H),1.97(m,4H),1.86(m,2H),1.72(m,4H),1.24(t,3H)
实施例19：1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000391
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例19-5得到的1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(40mg，0.07mmol)来得到标题化合物(31mg，81％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.66(s,1H),7.42(m,2H),6.52(s,1H),6.26(m,2H),5.06(s,2H),4.91(m,1H),4.78(s,2H),3.25(s,2H),3.09(m,2H),2.30(m,2H),2.15(m,5H),1.96(m,4H),1.86(m,2H),1.71(m,2H)
制备例20-1：1-异丁基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-2中所述的方法，使用从制备例3-1得到的1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.9g，11.24mmol)和异丁基碘(2.6ml,22.48mmol)来得到1-异丁基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.2g，45％)。
制备例20-2：3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
根据制备例3-3中所述的方法，使用从制备例20-1得到的1-异丁基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.2g，5.1mmol)来得到标题化合物(1.02g，75％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.36(br,s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.32(d,1H),4.06(d,2H),3.89(s,3H),2.31-2.24(m,1H),0.87(d,6H)
制备例20-3：(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
根据制备例3-4中所述的方法，使用从制备例20-2得到的3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(691mg，2.59mmol)来得到标题化合物(560mg，91％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.55(br,s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.27(d,1H),4.71(s,2H),4.02(d,2H),3.15(s,1H),2.27-2.21(m,1H),0.85(d,6H)
制备例20-4：7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛的合成
根据制备例3-5中所述的方法，使用从制备例20-3得到的(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(152mg，0.64mmol)和从制备例12-1得到的5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(124mg，0.64mmol)来得到标题化合物(84mg，32％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.52(m,1H),7.69(br,s,1H),7.45-7.35(m,3H),6.36-6.31(m,2H),5.12(s,2H),5.00(m,2H),4.10(m,2H),2.34-2.29(m,1H),0.90(d,6H)
制备例20-5：1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例20-4得到的7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛(53mg，0.13mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(30mg，0.19mmol)来得到标题化合物(23mg，33％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.68(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.37(d,1H),6.43(s,1H),6.28-6.25(m,2H),5.07(s,2H),4.73(s,2H),4.15-4.05(m,4H),3.01(s,2H),2.82(d,2H),2.36-2.22(m,2H),1.96(t,2H),1.86(d,2H),1.75-1.68(m,2H),1.28-1.19(m,3H),0.91(d,6H)
实施例20：1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000411
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例20-5得到的1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(23mg，0.04mmol)来得到标题化合物(21mg，93％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.76(d,1H),7.71(s,1H),7.50(d,1H),6.80(s,1H),6.58-6.46(m,1H),6.41(s,1H),5.21-5.09(m,2H),4.81(s,2H),4.19-4.08(m,2H),3.88-3.71(m,2H),3.48-3.30(m,2H),2.87(m,1H),2.19-1.71(m,6H),1.20-1.15(m,2H),0.83-0.71(m,6H)
制备例21-1：1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯的合成
根据制备例1-4中所述的方法，使用从制备例20-4得到的7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-甲醛(47mg，0.11mmol)和氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯盐酸盐(35mg，0.17mmol)来得到标题化合物(40mg，62％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.68(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.37(d,1H),6.42(s,1H),6.28-6.24(m,2H),5.07(s,2H),4.74(s,2H),4.13-4.05(m,5H),3.14(s,2H),2.75-2.48(m,4H),2.35-2.28(m,1H),2.03-1.71(m,5H),1.58(br,s,1H),1.24(t,3H),0.91(d,6H)
实施例21：1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸的合成
Figure BDA0003671321500000421
根据实施例1中所述的方法，使用从制备例21-1得到的1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯(40mg，0.07mmol)来得到标题化合物(31mg，82％)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSOd6)；δ7.76(d,1H),7.71(s,1H),7.50(d,1H),6.83(s,1H),6.58-6.52(m,1H),6.40(s,1H),5.18(s,2H),4.84(s,2H),4.18-4.12(m,2H),3.83(s,2H),3.33-2.82(m,4H),2.59(br,s,1H),2.16-1.65(m,6H),1.31-1.05(m,2H),0.81(d,6H)
实验例：使用表达人鞘氨醇-1-磷酸的细胞系来评价受试化合物的Ca2+诱导能力
(1)测试方法：EC50
这是一种功能测试方法，其中激动剂化合物的治疗功效通过CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中钙的增加来确定，该细胞过表达与鞘氨醇-1-磷酸(S1P)反应的人鞘氨醇-1-磷酸1受体(S1P1受体)。S1P是一种与Gi蛋白偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)，它与S1P1受体反应并增加细胞内钙浓度。用于制备稳定细胞系的CHO-K1细胞没有显示出因S1P的钙浓度变化，因此在用所述受体的各个亚型转染该细胞后，它们适于检查来自人S1P受体的信号。
为了制备过表达人S1P1-S1P5的CHO细胞，从Missouri S&TcDNA Resource Center购买在N端残基处具有HA的各亚型的人类克隆(S1P1：EDG010TN00，S1P2：EDG020TN00，S1P3：EDG030TN00，S1P4：EDG060TN00，S1P5：EDG080TN00)并与G蛋白α亚基(G-α-16)一起共转染到CHO-K1细胞中。在使用HA抗体(MACS，Anti-HA-PE)通过荧光激活细胞分选(FACS，LKBioScience，JSAN)分离细胞后，将其在有10％FBS(Gibco，USA)、0.5mg/mL遗传霉素(Gibco)和0.2mg/mL潮霉素B F12(Gibco)的培养基中选择性培养以获得想要的细胞。
使用钙测量试剂盒(Calcium 5测定试剂盒，Molecular Devices)来选择激动剂化合物。钙测量原理是将钙敏感染料施加于细胞，它们在温育期间进入细胞的细胞质，并且当配体与某种受体结合而将钙释放到细胞质中时，所述染料与所述钙结合，引起被测量的荧光。该测试方法只能灵敏地测量细胞内钙浓度的变化，因为可能发生在细胞外的任何变化都被掩蔽染料掩蔽。
实验程序如下。在钙测量的前一天，将过表达hS1P1-hS1P5的CHO细胞分配到96孔板(底部透明的黑色孔)中，每孔3×104个细胞，并在37℃和5％二氧化碳条件下培养一天。将100μl与测定缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒，pH 7.4)混合的钙染料分配到孔中的培养液中，在37℃下培养1小时。将受试化合物溶解于100％DMSO中以制备每个浓度1μl溶液，并将各溶液与199μl测定缓冲液混合，使浓度为50、5、0.5、0.05、0.005和0.0005μM。将与所述钙染料一起培养的板放入FlaxstationII(Molecular Devices)中，并将制备好的受试化合物(受试化合物的终浓度：10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001μM)编程以每孔50μl自动接种在孔中。测量相对荧光单位(RFU)值共90秒。将参比(S1P物质1μM)的值减去空白值后设为100％，通过prism计算受试化合物的EC50值。
(2)结果
结果在下表1中以EC50(nM)显示。
[表1]
分类 EC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 4.07
实施例2 2.09
实施例3 70.79
实施例4 9.12
实施例5 10.96
实施例6 12.88
实施例7 5.75
实施例8 6.31
实施例9 14.45
实施例10 2.75
实施例11 8.32
实施例12 14.45
实施例13 17.38
实施例14 12.02
实施例15 6.31
实施例16 43.65
实施例17 20.89
实施例18 64.57
实施例19 70.79
实施例20 5.13
实施例21 14.45
如上表1所示，本发明的S1P受体激动剂化合物表现出优异的活性。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
[式1]
Figure FDA0003671321540000011
其中
R1是氢、或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基；
R2是氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或卤素；
R5A和R5B各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或-R6(COOH)，其中R6是单键、取代或未取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且R5A和R5B中的任一个是-R6(COOH)；并且
R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环被-R6(COOH)取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是氢、或者取代或未取代的烷基；
R2是氢、取代或未取代的烷基、卤素或CF3；
R3和R4各自独立地是氢、未取代的烷基、或卤素；
R5A和R5B各自独立地是取代或未取代的烷基、或-R6(COOH)，其中R6是单键、或者取代或未取代的亚烷基，并且R5A和R5B中的任一个是-R6(COOH)；并且
R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环被-R6(COOH)取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环还被一个或多个选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环是由式1-1表示的环：
[式1-1]
Figure FDA0003671321540000021
其中
N与式1中同R5A和R5B结合的N相同；
R7至R11各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤素或卤代烷基；并且
m和n各自独立地是在0和6之间的整数，并且m+n≥1。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述环是由式1-2表示的环：
[式1-2]
Figure FDA0003671321540000022
其中
R7是氢、取代或未取代的烷基、或卤代烷基；并且
N、n和m如权利要求4中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3和R4中的至少一个是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物是选自下列的化合物：
{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；和
2-{1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-基}乙酸。
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物用于治疗自身免疫性障碍，包括多发性硬化。
9.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物是鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂。
10.一种用于治疗自身免疫性障碍的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.一种用于治疗或预防选自系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分。

Claims (11)

1.一种由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
[式1]
一种由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
[式1]
Figure FDA0003671321490000011
其中
R1是氢、或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基；
R2是氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3；
R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或卤素；
R5A和R5B各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、或-R6(COOH)，其中R6是单键、取代或未取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且R5A和R5B中的任一个是-R6(COOH)；并且
R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环被-R6(COOH)取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R1是氢、或者取代或未取代的烷基；
R2是氢、取代或未取代的烷基、卤素或CF3；
R3和R4各自独立地是氢、未取代的烷基、或卤素；
R5A和R5B各自独立地是取代或未取代的烷基、或-R6(COOH)，其中R6是单键、或者取代或未取代的亚烷基，并且R5A和R5B中的任一个是-R6(COOH)；并且
R5A和R5B可彼此结合形成环，所述环被-R6(COOH)取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环还被一个或多个选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
当R5A和R5B彼此结合形成环时，所述环是由式1-1表示的环：
[式1-1]
Figure FDA0003671321490000021
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述环是由式1-2表示的环：
[式1-2]
Figure FDA0003671321490000022
其中
R7是氢、取代或未取代的烷基、或卤代烷基；并且
N、n和m如权利要求4中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3和R4中的至少一个是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物是选自下列的化合物：
{[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-2-丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
(S)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-3-氯甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸；
(R)-1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-吡咯烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[4-氯-7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(1-异丙基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-环戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[7-(3-氯-1-异丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基甲基]-氮杂环庚烷-4-甲酸；和
2-{1-[7-(1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2H-色烯-3-基甲基]-哌啶-4-基}乙酸。
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物用于治疗自身免疫性障碍，包括多发性硬化。
9.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述由式1表示的化合物是鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂。
10.一种用于治疗自身免疫性障碍的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.一种用于治疗或预防选自系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分。
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