TWI582073B - 鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑、其製造方法及包含該促效劑作爲活性劑之醫藥組成物 - Google Patents

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Description

鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑、其製造方法及包含該促效劑作為活性劑之醫藥組成物
本發明係關於作為鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑之新穎化合物、其製造方法及包括該促效劑作為活性成分之醫藥組成物，而該促效劑可有效地使用於治療自體免疫疾病諸如多發性硬化症。
S1P(鞘胺醇-1-磷酸酯)係經由細胞內神經醯胺途徑而製造，其中神經醯胺為起始物質。經由兩個途徑而製造神經醯胺，第一個為重新生合成(de novo biosynthetic)途徑。亦可在細胞中經由細胞膜成分之鞘磷酯的降解而製造神經醯胺。各組織中的S1P濃度係經由兩種生合成鞘胺醇激酶(SphK)及兩種生物可降解S1P磷酸酶(S1P解離酶及溶血磷脂磷酸酶)所控制。已知經由鞘胺醇激酶磷酸化鞘胺醇而製造之S1P調控各種不同之細胞反應，諸如細胞增殖、細胞骨架建構與遷移、黏附與緊密連接組件，以及形態發生。S1P與包含白蛋白之血漿蛋白呈結合形式而以高濃度 (100至1000nM)存在於血漿中，而在組織中S1P則為低濃度。
S1P與S1P受體(一種G-蛋白偶聯受體)連接而顯示各種不同之生物功能。到目前為止，已知S1P受體亞型S1P1至S1P5，且分別命名為內皮分化基因(EDG)受體1、5、3、6及8。已知S1P受體涉及各種不同生物功能諸如白血球再循環、神經細胞增殖、形態改變、遷移、內皮功能、血管調節及心血管發育。
近年來，許多研究發現經由這些受體之S1P訊號過程在一系列包含發炎反應及修復過程之有關多發性硬化症之反應中扮演重要角色，且非選擇性S1P1促效劑已實際上經批准為多發性硬化症之治療劑。S1P受體廣泛地表現於與誘導多發性硬化症有關之許多細胞中。特別地，S1P1受體在免疫系統中扮演重要角色。S1P1受體主要表現在淋巴球諸如T細胞及B細胞之表面，及對S1P之反應導致參與淋巴球之再循環。正常情況下，體液中之S1P濃度高於淋巴組織中者，因此淋巴球藉由S1P濃度之差異離開淋巴組織而隨著輸出淋巴循環而循環。然而，如果淋巴球之S1P1受體經S1P1促效劑下調，則淋巴球從淋巴組織外流就不會發生，而導致引起中樞神經系統(CNS)之發炎及組織損傷之自身攻擊性淋巴球浸潤之降低。結果，得到多發性硬化症之治療功效。芬戈莫德(Fingolimod)，一種非選擇性S1P1促效劑，已經批准為治療多發性硬化症之口服藥物。當其連接待活化之S1P1受體時，該受體被降解或諷刺地從淋巴球表面內化，因此作為功能性S1P1拮抗作用。
本發明之目的為提供對鞘胺醇-1-磷酸酯受體具有優異效用之新穎化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物。
本發明之另一個目的為提供製備該新穎化合物之方法。
本發明之再另一個目的為提供作為鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑之醫藥組成物，包括該新穎化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物作為活性成分及藥學上可接受之載體。
本發明醫藥組成物對預防及治療自體免疫疾病諸如多發性硬化症具有特別優異之效用。
因此，本發明提供作為鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑之式1化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物： 其中，X表示C或N，R1表示H或視需要經取代之烷基，R2表示H、視需要經取代之烷基、鹵素、CN、CF3或COCF3，W表示C、N、C-烷氧基、C-鹵素或C-CN，Q表示CH2O或 S係選自下列殘基： 其中m及n獨立表示0、1、2或3，R3至R10獨立表示H、烷基、鹵素、鹵烷基或烷氧基烷基，R11表示H、或R12表示OH、NH2、
依據本發明式1之較佳化合物中，S係選自下列基團： 其中R3至R10獨立表示H、甲基、乙基、氟、氯、鹵甲基、鹵乙基、烷氧甲基或烷氧乙基，R11表示H、或R12表示OH、NH2、
於此處，除非另外指出，否則術語“式1化合物”意指所有式1化合物，包含其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物。
以下解釋使用於定義式1化合物之術語。除非另外指出，否則下列定義適用於此處單獨地或作為較大基團之部分使用之術語。
意指取代基與環系結合之位置。
術語“烷基，”單獨或組合使用時諸如“雜烷基，”意指直鏈、支鏈或環烴基及較佳為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；具有3至6個碳原子之飽和環烴基；或具有3至6個碳原子之飽和環烴基與具有1至6個碳原子之直鏈及/或支鏈飽和烴基之組合。各碳原子視需要經至少一個鹵基(素)、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、側氧基或未經或經烷基取代之磺醯基取代。
術語“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上文定義。
術語“鹵基(素)”意指選自氟基、氯基、溴基及碘基之取代基。除非另外定義，否則此處使用之其他術語及縮寫具有其原來之意義。
依據本發明之式1化合物可形成藥學上可接受之鹽，其包含酸加成鹽，而該酸加成鹽從下列酸類所形成：無機酸類諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘酸；有機酸類諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及水楊酸；或磺酸類諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸，其形成包含藥學上可接受之陰離子之非毒性酸加成鹽。較佳之酸加成鹽從硫酸、甲磺酸或氫鹵酸所形成。依據本發明之式1化合物可由常用之方法轉化成彼等之鹽類。
再者，因為依據本發明之式1化合物可具有不對稱碳原子中心，所以可存在R-或S-異構物、消旋混合物或非鏡像異構物混合物及各非鏡像異構物，所有這些均在本發明之範圍內。 即，在式1化合物包含不對稱碳原子之情況，除非特別指明構型，否則解釋為包含所有立體異構物。
依據本發明之式1代表化合物包含下列化合物：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-(4-{5-[1-異丙基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苯甲基)-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-丙酸；{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸； {4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸；(R)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸；(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-4-羧酸；(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-羧酸；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸；3-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸；1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-乙酸；({3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸； (1S,3R)-3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-環戊羧酸；3-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸；1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸；4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇；2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基胺基}-乙醇；(S)-2-胺基-3-羥基-1-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；2-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1,3-二醇；N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲磺醯胺；N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-乙醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫- 萘-1-基}-乙醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-甲磺醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-磺醯二胺；3-羥基-吡咯啶-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；3-羥基-四氫氮唉-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺；{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，氟乙酸鹽；2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-四氫氮唉-3-醇；2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基}-乙醇；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-(2-甲磺醯基-乙基)-胺，鹽酸鹽；{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；N-(2-羥基-乙基)-2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醯胺；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇；{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基氧基}-乙酸；2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺； 6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；1-異丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽；3-{4-[5-(2-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸； 3-{4-[5-(7-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽；3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽；3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸；3-{4-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸； {6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽； {6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺醯胺；{6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺醯胺； {6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基)-乙酸；3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；(R)-2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸；{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸，三氟乙酸鹽；(乙基-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；(R)-2-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；{6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽；({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽； 3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸，三氟乙酸鹽；3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；1-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；[(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-胺基]-乙酸，三氟乙酸鹽；1-(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸；3-{6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽；1-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；3-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；1-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸； [5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸，三氟乙酸鹽；3-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸；{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸；{{6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸； 1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氮雜環庚烷-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸；(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸； 1-[6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；及1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯啶-3-羧酸。
本發明亦提供製備式1化合物之方法。於下文，為了闡明本發明以例示之反應為基礎來說明製備式1化合物之方法。然而，技術領域中具有通常知識者可基於式1結構而用各種不同方法製備式1化合物，此等方法應解釋為均在本發明之範疇內。即，可經由此處說明之方法或組合先前技術所揭露之各種不同方法而製備式1化合物，這些方法應解釋為均在本發明之範疇內。
可經由化合物2之環化反應或化合物5與化合物6之偶合反應而得到依據本發明之式1化合物。
其中a表示羥基苯并三唑(HOBT)、二異丙基碳二亞胺(DIC)，b表示四丁基氟化銨(TBAF)，及R1、R2、W及S如式1化合物之定義中所說明。
可經由兩步驟製程得到依據本發明之式1化合物，如反應方案1所示。第一步驟中，羧酸化合物(化合物3)與芳基胺肟化合物(化合物4)偶合而製造經取代之胺肟化合物(化合物2)。 偶合條件為所屬領域所習知，可使用各種不同製程及試劑。其中，包含使用羥基苯并三唑(HOBT)及二異丙基碳二亞胺(DIC)作為標準偶合劑之羧酸化合物(化合物3)與芳基胺肟化合物(化合物4)之偶合反應。較佳之溶劑為二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷等。替代地，可在鹼諸如三乙胺存在下經由用習知之方法及條件而得到之羧酸衍生物與芳基胺肟化合物(化合物4)之偶合反應而製備化合物2。第二步驟中，進行經取代之胺肟之環化以及脫水反應而製造噁二唑(化合物1)。較佳在鹼諸如四丁基氟化銨(TBAF)存在下進行該反應。較佳之溶劑包含四氫呋喃、乙腈及二甲基甲醯胺。替代地，可使用熱分解，其為所屬領域習知之方法。亦可使用微波爐。
可由反應方案3所示之方法得到化合物3，及可由常用方法製備化合物4。
亦可由下列方法得到依據本發明之式1化合物。
其中a表示1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)、三丁基膦(Bu3P)，R1、R2、W及S如式1化合物之定義中所說明。
可在Mitsunobu條件下由化合物5與化合物6之偶合反應而得到依據本發明之式1化合物。Mitsunobu條件為所屬領域所習知，可使用各種不同製程及試劑。其中，包含使用膦類諸如 三丁基膦、三苯基膦及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)或偶氮二羧酸二甲酯(DEAD)作為偶合劑之醇化合物(化合物5)與酚化合物(化合物6)之偶合反應。較佳之溶劑為甲苯、四氫呋喃等。替代地，可使用適當之溴化劑、氯化劑或甲磺醯化劑將化合物5中之醇基轉化成脫離基，然後可在鹼諸如碳酸鉀存在下進行化合物5與酚化合物(化合物6)之偶合反應而得到式1化合物。
可由反應方案4所示之方法得到化合物5，及可由常用方法製備化合物6。
亦可由下列方法得到反應方案1中之化合物3。
其中a表示金屬氫氧化物-例如，氫氧化鈉，R1、R2及W如式1化合物之定義中所說明，及R13表示甲基或乙基。
可在鹼存在下在室溫或加熱條件下反應化合物7而得到化合物3。較佳之鹼為氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液。較佳之溶劑為四氫呋喃、醇諸如甲醇，或其混合物。
可由下列方法得到上文反應方案2中之化合物5。
其中a表示硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)，R1、R2及W如式1化合物之定義中所說明，及R13表示甲基或乙基。
可使用還原劑經由化合物7之酯基或化合物8之醛基之還原而得到化合物5。可使用硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)作為還原劑。四氫呋喃為較佳溶劑。
可由下列方法製備化合物7及化合物8。
其中a表示N-氯琥珀醯亞胺，b表示乙二醯氯、二甲基甲醯胺；羥胺、吡啶；硫羰基二咪唑，R1及W如式1化合物之定義中所說明，R13表示甲基或乙基，及R14表示氯化物或腈。
可在反應條件a或b下得到化合物11或12。
在上文反應方案5中，使用氟化劑(如，N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽)、氯化劑(如，N-氯琥珀醯亞胺)或溴化劑(如，N-溴琥珀醯亞胺)進行化合物9或10之鹵化(反應條件a)。
經由吲哚化合物之甲醯化，使用羥胺轉化成肟，然後使用硫羰基咪唑脫水而進行化合物9或10之腈化(反應條件b)。
可由下列方法製備化合物9或10。
其中a表示R1-OSO2CH3或R1-鹵素、氫化鈉，R1及W如式1化合物之定義中所說明，及R13表示甲基或乙基。
反應方案6中，可經由化合物13或14之烷化而得到化合物9或10。烷化之條件為所屬領域所習知。例如，可在溶劑中在鹼諸如氫化鈉或碳酸鉀存在下使化合物13或14與具有脫離基諸如鹵素或甲磺酸鹽之烷化劑反應。較佳之溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物。
化合物13或14可購自市售或由常用之方法製備。
可由下列方法製備化合物7。
其中a表示R13-C≡CH、碘化亞銅(I)(CuI)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)[Pd(Ph3P)2Cl2]，b表示乙醯氯；四丁基氟化銨，c表示第三丁氧化鉀，d表示R1-OSO2CH3或R1-鹵素、氫化鈉，R1及W如式1化合物之定義中所說明，R13表示甲基或乙基，及R15表示H、三甲基矽基[(CH3)3Si]、烷基。
化合物15可購自市售或可由Tetrahedron Letters,38(14),2439,1997中所說明之方法製備。
可根據Journal of Organic Chemistry,4(18),7052,2009中所說明之方法，在碘化亞銅(I)(CuI)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)[Pd(Ph3P)2Cl2]及鹼之存在下使R13-C≡CH與化合物15反應而得到化合物16。較佳之鹼為三乙胺、二乙胺，及可使用二甲基甲醯胺及四氫呋喃作為溶劑。
可由化合物16之環化反應而得到化合物17。環化反應之條件為所屬領域所習知。如WO 2010123975之實施例58中所說明，可使化合物16與四丁基氟化銨反應(反應條件b)而得到化合物17。替代地，根據Tetrahedron,59,1571,2003中所說明之方 法，可使用第三丁氧化鉀或DBU(反應條件c)作為鹼。較佳之溶劑為四氫呋喃、N-甲基吡咯啶酮及二甲基甲醯胺。
可如製備化合物10之方法經由化合物17之烷化而得到化合物18。
亦可由下列方法製備化合物7。
其中a表示鈀/碳(Pd/C)、氫，b表示乙酐(Ac2O)、亞硝酸異戊酯、乙酸鉀(KOAc)，c表示R1-OSO2CH3或R1-鹵素、氫化鈉，R1如式1化合物之定義中所說明，及R13表示甲基或乙基。
化合物19可購自市售或可由US 20100040554中所說明之方法製備。
可在Pd/C觸媒存在下使用氫氣還原化合物19而製備化合物20。
可使用所屬領域習知之吲唑合成來製備化合物21。吲唑合成之條件包含其中1-胺基-2-烷基苯基化合物(化合物19)在乙酸鉀(KOAc)存在下與乙酐(Ac2O)反應，然後與亞硝酸異戊酯反應之反應條件。
可如製備化合物10之方法經由化合物21之烷化而 得到化合物22。
亦可由下列方法製備化合物7。
其中a表示聯胺，b表示R1-OSO2CH3或R1-鹵素、氫化鈉，c表示氰化鋅(ZnCN2)、肆(三苯基膦)鈀[Pd(Ph3P)4]，d表示氫氧化鈉，e表示重氮甲烷(CH2N2)，R1及W如式1化合物之定義中所說明，R13表示甲基或乙基，及R16表示H、烷基。
化合物23可購自市售或可由US 20080153813中所說明之方法製備。
可使化合物23與聯胺反應而得到化合物24，然後在溶劑中在鹼諸如氫化鈉或碳酸鉀存在下與具有脫離基諸如鹵素或甲磺酸鹽之烷化劑反應。較佳之溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物。
可在肆(三苯基膦)鈀觸媒存在下使化合物24與氰化鋅反應而製備化合物25。
可經由其中使用酸性或鹼性水溶液而使化合物25 之甲腈基轉化成酸基，然後在酸觸媒諸如無水硫酸或鹽酸存在下用甲醇或乙醇使所得化合物酯化之方法來得到化合物26。替代地，亦可在四氫呋喃或二氯甲烷溶劑存在下經由酸基及重氮甲烷之甲酯化而得到化合物。
可用常用之方法諸如再結晶、電離(ionospheresis)、矽膠管柱層析或離子交換層析將經由以上方法得到之式1化合物從反應產物分離或純化。
如上述，可用種種方法製備依據本發明之式1化合物、其製備用之起始物質或中間物，而該種種方法應解釋為在本發明之範疇內。
可有效地使用依據本發明之式1化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物於治療或預防有關鞘胺醇-1-磷酸酯受體之疾病。
本發明亦提供作為鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑之醫藥組成物，其包括有效量之式1化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物以及藥學上可接受之載體。
可使用本發明醫藥組成物於治療或預防由有關鞘胺醇-1-磷酸酯之非所欲淋巴球浸潤所造成之疾病。
可用依據本發明之醫藥組成物治療之示例疾病包含廣泛自體免疫疾病及慢性發炎性疾病包含復發-緩解型多發性硬化症。
可使用本發明醫藥組成物於治療或預防免疫調節疾病。於此處，免疫調節疾病包含全身性紅斑性狼瘡、慢性類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化 症(ALS)、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症症、硬皮症及自體免疫肝炎。
此外，本發明提供預防或治療廣泛自體免疫疾病及慢性發炎性疾病包含復發-緩解型多發性硬化症之組成物之製備方法，其包括混合作為活性成分之式1化合物，或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物與藥學上可接受之載體之步驟。
依據本發明，除了本發明之活性成分外，“醫藥組成物”可包含其他成分諸如稀釋劑、載體等。據此，依需要醫藥組成物可包含藥學上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。醫藥組成物使化合物促進給藥至身體內。各種給藥化合物之方法包含，但未限制於，口服、注射、噴霧、不經腸及局部給藥。
於此處，“載體”意指使化合物容易添加進入細胞或組織之化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)為使許多種有機化合物容易給藥進入活細胞或組織之常用載體。
於此處，“稀釋劑”意指不但穩定生物活性形式而且在溶解化合物之溶劑中稀釋之化合物。所屬領域使用溶於緩衝液之鹽類作為稀釋劑。常使用之緩衝液為模擬體液中鹽形態之磷酸鹽緩衝鹽水。因為緩衝溶液可在低濃度控制溶液之pH，緩衝液稀釋劑幾乎不會更改化合物之生物活性。
於此處，“藥學上可接受”意指不會損害化合物之生物活性及物理性質之性質。
可將依據本發明之化合物調配成各種不同醫藥給藥劑型。本發明醫藥組成物之製備中，將活性成分-特別地，式1化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物或溶劑合物-與考量欲製 備之劑型而選擇之藥學上可接受之載體混合。例如，依需要可將本發明醫藥組成物調配成注射、口服製劑等。
可藉由常用之方法使用習知之醫藥載體及賦形劑調配本發明化合物，並裝入單一單元或多單元容器中。製劑可為油中或水性溶劑中之溶液、懸浮液或乳液及包含常用之分散劑、懸浮劑及穩定劑。此外，化合物可為，例如，使用前方溶於滅菌無熱原水之乾粉形態。可使用常用之栓劑基質諸如可可脂或其他甘油酯類將本發明化合物調配成栓劑。口服給藥用之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。膠囊及錠劑為較佳。錠劑及丸劑較佳為包有腸衣者。經由混合本發明化合物與至少一種載體而製造固體劑型，而該載體係選自惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉，潤滑劑諸如硬脂酸鎂，崩解劑，黏合劑等。
可依需將依據本發明之化合物與其他藥物-例如，其他免疫疾患藥物-組合而給藥。
經由考量患者之性別、體重、年齡及疾病症狀及嚴重性之醫師處方來決定依據本發明之化合物之劑量。成人一般劑量根據給藥之頻率與強度為每日約在0.1至500mg之範圍內。成人一般肌肉內或靜脈給藥之每日劑量約在0.1至300mg之範圍內，可以均分單位劑量給藥。有些患者需要較高之每日劑量。
於此處，術語“治療”意指阻止、延緩或改善顯現這些疾病之症狀的受測者之疾病進展。術語“預防”意指阻止、延緩或改善有顯現疾病症狀風險之受測者之疾病前兆，即使他或她未顯現症狀。
依據本發明之式1化合物作為鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑，彼等因此對廣泛自體免疫疾病及慢性發炎性疾病包含復發-緩解型多發性硬化症有效，亦可使用於治療或預防免疫調節疾病。
經由下列製備例及實施例更詳細說明本發明。然而，本發明之範疇並未限制於此。製備本發明之化合物時，可允許適當地改變反應次序。即，可先進行視需要之製程或插入視需要之製程而改變取代基，及依需要使用任何不同於例示試劑之試劑。可由常用之方法諸如再結晶、蒸餾或矽膠管柱層析分離或純化各製程所得到之化合物。再者，各製程所得到之化合物可不經進一步純化或分離而使用於下一個步驟。
下列反應方案中，除非另外指明，否則所有取代基如上文前述定義。試劑及起始物質可容易地得自市售。其他的可經由下列製備例及實施例所說明之合成方法製造，包含結構性相似化合物之已知合成方法。除非另外表明，否則使用作為起始物質之化合物為已知者或可從已知化合物經由已知之合成方法或相似方法而製備者。
以下，M意指莫耳濃度，N意指標準濃度及“室溫”意指1至40℃。
[實施例] 製備例1-1：1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1g,5.71mmol)溶於二甲基甲醯胺(20mL)，並於0℃於此逐滴緩慢添加異丙基碘(1.14mL,11.42mmol)及氫化鈉(205mg,8.56mmol)。將該混合物於50℃攪拌8小時，添加1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液並用管柱層析分離而得到標題化合物(1.1g,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.39(s,1H),7.90(dd,1H),7.37(d,1H),7.27(d,1H),6.60(d,1H),4.70(m,1H),3.93(s,3H),1.54(d,6H)
製備例1-2：1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
將得自製備例1-1之化合物(1.1g,5.06mmol)溶於四氫呋喃與甲醇之混合溶液(2/1,20mL)中，並於此逐滴緩慢添加1N氫氧化鈉水溶液(10mL,10.12mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時，添加1N鹽酸溶液，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(900mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.49(s,1H),7.98(dd,1H),7.41(d,1H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.72(m,1H),1.56(d,6H)
製備例1-3：3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(3-[4-(N-hydroxycarbimidoyl)-3-methyl-phenyl]-propanoic acid ethyl ester)之合成
依據EP 2202232所說明之方法而得到標題化合物。
製備例1-4：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
將得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(933mg,4.59mmol)及得自製備例1-3之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(1.15g,4.59mmol)溶於二甲基甲醯胺(15mL)。於該溶液添加羥基苯并三唑(HOBT,843mg,5.51mmol)及二異丙基碳二亞胺(DIC,0.86mL,5.51mmol)，將該混合物於室溫攪拌18小時。反應完成後，於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將水加至殘質中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到胺肟化合物(1.5g,75%)。
將所得胺肟化合物(1.5g,3.44mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，然後於此逐滴添加1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(TBAF,6.88mL,6.88mmol)。將該混合物於50℃攪拌18小時，添加水並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(880mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.17(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.13(q,2H),2.98(t,2H),2.65(m,5H),1.55(d,6H),1.24(t,3H)
實施例1：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
將得自製備例1-4之化合物(880mg,2.11mmol)溶於四氫呋喃與甲醇之混合溶液(2/1,20mL)，並於此逐滴緩慢添加6N氫氧化 鈉水溶液(1mL,6.32mmol)。將該混合物於室溫攪拌3小時，添加1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(720mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,1H),8.05(m,2H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.20(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.00(t,2H),2.73(t,2H),2.68(s,3H),1.56(d,6H)
製備例2-1：1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯之合成
依據WO 2010085581 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 7.59(d,1H),7.23(d,1H),5.74(s,2H),3.62(s,1H),3.53(s,2H),3.22-3.12(m,5H),1.40(s,9H)
實施例2：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
將得自製備例1-1之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(75mg,0.346mmol)及得自製備例2-1之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(71mg,0.231mmol)溶於乙醇(10mL)，並於此逐滴緩慢添加乙氧化鈉(53mg,2.31mmol)。將該混合物於回流下攪拌18小時，添加飽和氯化銨水溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(6mg,6%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 8.46(s,1H),8.04(d,2H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.71(d,1H),7.48(d,2H),6.72(d,1H),4.88-4.83(m,1H),3.61(s,2H),3.25-3.16(m,4H),3.05(br,s,1H),1.50(d,6H)
製備例3-1：3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將得自製備例1-1之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(412mg,1.90mmol)溶於二甲基甲醯胺，並逐滴添加N-氯琥珀醯亞胺(NCS,253mg,1.90mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時。於此添加水並用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(428mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.38(d,1H),7.94(dd,1H),7.36(d,1H),7.24(s,1H),4.66(m,1H),3.94(s,3H),1.51(d,6H)
製備例3-2：3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
將得自製備例3-1之化合物(428mg,1.7mmol)溶於四氫呋喃、甲醇及水之混合溶液(1/1/1,24mL)，並於此逐滴緩慢添加氫氧化鋰(143mg,3.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時，添加1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(362mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),7.68(d,1H),4.87-4.80(m,1H),1.46(d,6H)
製備例3-3：1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]- 四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯之合成
依據WO 2010085581 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.32(d,1H),7.14(s,1H),7.11(d,1H),4.76(br,s,2H),3.58(s,2H),3.52(br,s,2H),3.24(br,s,2H),2.42(s,3H),1.45(s,9H)
製備例3-4：4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛之合成
將得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(24mg,0.1mmol)及得自製備例3-3之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(38.5mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷與二甲基甲醯胺之混合溶液(3/1,4mL)。於此添加羥基苯并三唑(HOBT,16.4mg,0.12mmol)及二異丙基碳二亞胺(DIC,0.019mL,0.12mmol)並將混合物於室溫攪拌4小時。反應完成後，於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將水加至殘質中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。將殘質溶於二甲基甲醯胺(1mL)並將該溶液於139℃攪拌5小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑並經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(5mg,13%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.09(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,1H),8.10(d,1H),7.86(br,s,2H),7.50(d,1H),7.31(s,1H),4.76-4.70(m,1H),2.80(s,3H),1.57(d,6H)
實施例3：1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
將得自製備例3-4之4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(5mg,0.013mmol)及四氫氮唉-3-羧酸(1.5mg,0.014mmol)溶於甲醇(5mL)，於此添加氰基硼氫化鈉(1.6mg,0.026mmol)及催化量之乙酸。將該混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑並經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(2.4mg,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.13(d,1H),8.07(dd,1H),7.49(d,1H),7.40(br,s,2H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.14(br,s,4H),3.92(t,2H),3.32(br,s,1H),2.70(s,3H),1.55(d,6H)
製備例4-1：3-甲醯基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
於0℃將乙二醯氯(0.13mL,1.51mmol)及二甲基甲醯胺(0.12mL,1.51mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，將該溶液於室溫攪拌30分鐘。將得自製備例1-1之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(252mg,1.16mmol)溶於二氯甲烷(5mL)並添加於上述溶液中。將該混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑，將四氫呋喃(20mL)、乙酸銨(800mg)及水(10mL)加至殘質中。將該混合物於回流下攪拌30分鐘，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(267mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.06(s,1H),9.01(s,1H),8.06(dd,1H),7.92(s,1H),7.45(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.95(s,3H),1.62(d,6H)
製備例4-2：3-(羥亞胺基-甲基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將得自製備例4-1之3-甲醯基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(267mg,1.09mmol)溶於吡啶(5mL)並於此逐滴添加羥胺鹽酸鹽(114mg,1.64mmol)。將該混合物於110℃回流下攪拌3小時，添加1N鹽酸溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(255mg,90%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.03(dd,J=1.85Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,1H),4.75-4.71(m,1H),3.95(s,3H),1.58(d,6H)
製備例4-3：3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將得自製備例4-2之3-(羥亞胺基-甲基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(170mg,0.65mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，並於此逐滴添加硫羰基二咪唑(290mg,1.63mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將水加至殘質中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(157mg,99%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.03(dd,J=1.85Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,1H),4.75-4.72(m,1H),3.95(s,3H), 1.58(d,6H)
製備例4-4：3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
依據製備例3-2所說明之方法，使用得自製備例4-3之3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(157mg,0.65mmol)而得到標題化合物(125mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.92(dd,J=1.6Hz,1H),7.83(d,1H),4.95-4.88(m,1H),1.50(d,6H)
製備例4-5：5-[3-(4-甲醯基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲腈之合成
依據製備例3-4所說明之方法，使用得自製備例4-4之3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(21mg,0.094mmol)及得自製備例3-3之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(30mg,0.094mmol)而得到標題化合物(3mg,9%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.09(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,1H),8.20(dd,1H),7.88-7.85(m,3H),7.62(d,1H),4.82-4.78(m,1H),2.81(s,3H),1.63(d,6H)
實施例4：1-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
依據實施例3所說明之方法，使用得自製備例4-5之5-[3-(4-甲醯基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚-3-甲腈(3mg,0.008mmol)而得到標題化合物(3.5mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.65(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.08(d,1H),7.70(d,1H),7.33(br,s,2H),4.87-4.82(m,1H),3.85(s,2H),3.71(t,2H),3.59(t,2H),3.26(t,1H),2.70(s,3H),1.65(d,6H)
製備例5-1：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(20mg,0.094mmol)及得自製備例3-3之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(30mg,0.094mmol)而得到標題化合物(23.5mg,51.4%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(d,2H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),6.67(d,1H),4.77-4.71(m,1H),3.65(s,2H),3.55(br,s,2H),3.27(br,s,3H),2.68(s,3H),1.57(d,6H),1.46(s,9H)
實施例5：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
實施例6：1-(4-{5-[1-異丙基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苯甲基)-四氫氮唉-3-羧酸之合成
將得自製備例5-1之1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(22mg,0.045mmol)溶於20%三氟乙酸之二氯甲烷(2mL)溶液中，將該溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將飽和碳酸氫鈉加至殘質中並用二氯甲烷與甲醇之混合溶液(9/1)萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到首先通過管柱層析之1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸(3.5mg,18%)(實施例5之化合物)，及其次通過管柱層析之1-(4-{5-[1-異丙基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苯甲基)-四氫氮唉-3-羧酸(4.7mg,19%)(實施例6之化合物)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.49(s,1H),8.07(d,1H),8.01(d,1H),7.47(d,1H),7.32-7.29(m,3H),6.65(d,1H),4.74-4.69(m,1H),3.90-3.69(m,6H),3.26(br,s,1H),2.66(s,3H),1.55(d,6H)NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.24(s,1H),8.22(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.62(d,1H),7.32(br,s,2H),4.84-4.80(m,1H),3.90-3.71(m,6H),3.27(br,s,1H),2.69(s,3H),1.69(d,6H)
製備例7-1：1-異丁基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
依據製備例1-1所說明之方法，使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(960mg,5.48mmol)及異丁基碘(4g,21.92mmol)而得到標題化合物(370 mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.39(s,1H),7.90(dd,J=1.6Hz,1H),7.32(d,1H),7.12(d,1H),6.58(d,1H),3.93(t,5H),2.24-2.15(m,1H),0.92(d,6H)
製備例7-2：1-異丁基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
依據製備例3-2所說明之方法，使用得自製備例7-1之1-異丁基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(100mg,0.43mmol)而得到標題化合物(95mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.49(d,J=1.2Hz,1H),7.97(dd,J=1.6Hz,1H),7.36(d,1H),7.15(d,1H),6.62(d,1H),3.95(d,2H),2.26-2.16(m,1H),0.94(d,6H)
製備例7-3：1-{4-[5-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例7-2之1-異丁基-1H-吲哚-5-羧酸(31mg,0.14mmol)及得自製備例3-3之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(45mg,0.14mmol)而得到標題化合物(17.5mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.44(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.64(d,1H),3.97(d,1H),3.65(s,2H),3.55(br,s,2H),3.289(br,s,3H),2.68(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.46(s,9H),0.95(d,6H)
實施例7：1-{4-[5-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
依據實施例5所說明之方法，使用得自製備例7-3之1-{4-[5-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸第三丁酯(17.5mg,0.035mmol)而得到標題化合物(9.9mg,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.40(s,1H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.33-7.25(m,3H),7.07(d,1H),6.54(d,1H),3.85-3.68(m,9H),3.25(br,s,1H),2.58(s,3H),2.17-2.10(m,1H),0.88(d,6H)
製備例8-1：1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯之合成
依據WO 2010085581 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,2H),7.25(d,2H),5.31(s,2H),4.86(br,s 2H),1.53(s,9H)
製備例8-2：1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(21.5mg,0.09mmol)及得自製備例8-1之1-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯甲基]-1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯(28.5mg,0.09mmol)而得到標題化合物(17.5mg,37.5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.20(d,2H),8.08(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.49(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),5.38(s,2H),4.76-4.69(m,1H),1.56 (d,6H),1.54(s,9H)
實施例8：1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸之合成
依據實施例5所說明之方法，使用得自製備例8-2之1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸第三丁酯(17.5mg,0.034mmol)而得到標題化合物(14.6mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.17(d,2H),8.07(dd,J=1.6Hz,1H),7.92(d,2H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),7.32(s,1H),5.38(s,2H),4.77-4.70(m,1H),1.56(d,6H)
製備例9-1：4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-2-甲基-苯甲腈之合成
依據European Journal of Organic Chemistry,25,4277,2008所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.44(s,1H),7.36(d,1H),5.81(s,1H),4.16-4.02(m,4H),2.57(s,3H)
製備例9-2：4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒之合成
將得自製備例9-1之4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-2-甲基-苯甲腈(750mg,3.51mmol)溶於乙醇(10mL)，並於此逐滴添加50%羥胺水溶液(700mg)。將該混合物於回流下攪拌18小時並於減壓下蒸餾 而得到標題化合物(890mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.39-7.29(m,3H),5.79(s,1H),4.16-4.01(m,4H),2.37(s,3H)
製備例9-3：3-氯-5-[3-(4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(840mg,3.51mmol)及得自製備例9-2之4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-N-羥基-2-甲基-苯甲脒(890mg,3.51mmol)而得到標題化合物(790mg,53%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),7.47(t,3H),7.29(s,1H),5.88(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.19-4.03(m,4H),2.73(s,3H),1.56(d,6H),
製備例9-4：4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛之合成
將得自製備例9-3之3-氯-5-[3-(4-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚(300mg,0.71mmol)溶於四氫呋喃，並於此逐滴添加50%乙酸水溶液(10mL)。將該混合物於室溫攪拌18小時，於80℃回流下再攪拌3小時並於減壓下蒸餾而得到標題化合物(300mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.09(s,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.34(d,1H),8.10(dd,J=1.6Hz,1H),7.87(br,s,2H),7.51(d,1H),7.31(s,1H),4.77-4.70(m,1H),3.49(s,1H),2.80(s,3H),1.56(d,6H)
製備例9-5：{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇之合成
將得自製備例9-4之4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(200mg,0.53mmol)溶於甲醇與二氯甲烷之混合溶液(2/1,15mL)，並於0℃於此逐滴添加硼氫化鈉(30mg,0.79mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時，添加水並用乙酸乙酯萃取。並於減壓下蒸餾萃取物而得到標題化合物(200mg,99%)。
製備例9-6：5-[3-(4-溴甲基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-氯-1-異丙基-1H-吲哚之合成
將得自製備例9-5之{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(200mg,0.52mmol)溶於四氫呋喃，並於0℃於此逐滴緩慢添加PBr3(0.03mL,0.32mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時並於減壓下蒸餾。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(200mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.12(d,1H),8.09(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),7.49(d,1H),7.38(br,s,2H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.52(s,2H),2.71(s,3H),1.55(d,6H)
製備例9-7：1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成
將氫化鈉(40mg,0.9mmol)及吡唑-4-羧酸乙酯(76mg,0.54mmol)溶於二甲基甲醯胺(10mL)並將該溶液於0℃攪拌30分鐘。將得自製備例9-6之5-[3-(4-溴甲基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-氯-1-異丙基-1H-吲哚(200mg,0.45mmol)加至所得溶液中，將該混合物於室溫攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液加至該混合 物中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(60mg,26%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.13(d,1H),8.08(dd,J=1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.49(d,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),5.35(s,2H),4.75-4.69(m,1H),4.29(q,2H),2.69(s,3H),1.56(d,6H),1.34(t,3H)
實施例9：1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例9-7之1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(60mg,0.12mmol)而得到標題化合物(60mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.07(d,1H),8.04(dd,J=1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.35(s,1H),7.31(1H),5.45(s,1H),4.94-4.91(m,1H),2.63(s,3H),1.50(d,6H)
製備例10-1：N-羥基-4-羥甲基-苯甲脒之合成
依據WO 2010142628 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 7.60(d,2H),7.36(s,2H),4.61(s,2H)
製備例10-2：{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.84mmol)及得自製備例10-1之N-羥基-4-羥甲基-苯甲脒(139mg,0.84mmol)而得到標題化合物(70mg,23%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(s,1H),8.25(d,2H),8.14(dd,J=1.6Hz,1H),7.57(d,2H),7.53(d,1H),7.34(s,1H),4.84(s,2H),4.76-4.71(m,1H),1.60(d,6H)
製備例10-3：4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛之合成
將得自製備例10-2之{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(70mg,0.19mmol)溶於二氯甲烷，並於此逐滴添加15wt% Dess-Martin高碘烷(1g,0.38mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時及添加二氯甲烷，並用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂乾燥有機層並過濾。於減壓下蒸餾濾液而得到標題化合物(70mg,99%)。
實施例10：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-丙酸之合成
依據實施例3所說明之方法，使用得自製備例10-3之4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(70mg,0.22mmol)及β-丙胺酸(23mg,0.26mmol)而得到標題化合物(33 mg,34%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,MeOD-d4)δ 8.35(d,J=1.2Hz,1H),8.22(d,2H),8.02(dd,J=1.8 1.3Hz,1H),7.68-7.65(m,3H),7.58(s,1H),4.87-4.83(m,1H),4.30(s,2H),3.23(t,2H),2.55(t,2H),1.52(d,6H)
製備例11-1：(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯之合成
依據US 20080167340 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(d,2H),6.92(d,2H),4.63(s,2H),4.22(q,2H),1.23(t,3H)
製備例11-2：[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯氧基]-乙酸乙酯之合成
依據製備例9-2所說明之方法，使用得自製備例11-1之(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯(3.5g,17.05mmol)而得到標題化合物(3g,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 7.62(d,2H),7.00(d,2H),4.74(s,2H),4.23(q,2H),1.29(t,3H)
製備例11-3：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(600mg,2.95mmol)及得自製備例11-2之[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯氧基]-乙酸乙酯(703mg,2.95mmol)而得到標題化合物(390mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.14(d,2H),8.03(d,1H),7.47(d,1H),7.31(d,1H),7.02(d,2H),6.66(d,1H),4.71(m, 5H),4.29(q,2H),1.55(d,6H),1.30(t,3H)
實施例11：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例11-3之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(390mg,0.96mmol)而得到標題化合物(300mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.42(s,1H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.08(d,2H),6.68(d,1H),4.83(m,1H),4.75(s,2H),1.45(d,6H)
製備例12-1：{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(269mg,1.13mmol)及得自製備例11-2之[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯氧基]-乙酸乙酯(270mg,1.13mmol)而得到標題化合物(100mg,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.15(d,2H),8.07(d,1H),7.47(d,1H),7.28(s,1H),7.02(d,2H),4.71(m,5H),4.29(q,2H),1.55(d,6H),1.31(t,3H)
實施例12：{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例12-1之{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(100mg,0.23mmol)而得到標題化合物(85mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.27(s,1H),8.02(d,2H),7.98(d,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.09(d,2H),4.88(m,1H),4.76(s,2H),1.45(d,6H)
製備例13-1：3-(4-氰基-苯氧基)-丙酸乙酯之合成
依據US 20080167340 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例13-2：3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯氧基]-丙酸乙酯之合成
依據製備例9-2所說明之方法，使用得自製備例13-1之3-(4-氰基-苯氧基)-丙酸乙酯(3.5g,15.0mmol)而得到標題化合物(3g,75%)。
製備例13-3：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(300mg,1.48mmol)及得自製備例13-2之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-苯氧基]-丙酸乙酯(393mg,1.48mmol)而得到標題化合物(368mg,57%)。
實施例13：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例13-3之 3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸乙酯(368mg,0.85mmol)而得到標題化合物(310mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.42(s,1H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.09(d,2H),6.68(d,1H),4.83(m,1H),4.05(t,2H),2.38(t,2H),1.95(m,2H),1.45(d,6H)
製備例14-1：N-羥基-4-羥甲基-2-甲基-苯甲脒之合成
依據WO 2010112461 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例14-2：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(1.0g,4.92mmol)及得自製備例14-1之N-羥基-4-羥甲基-2-甲基-苯甲脒(887mg,4.92mmol)而得到標題化合物(1.0g,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.49(d,1H),7.33(m,3H),6.67(d,1H),4.74(m,3H),2.70(s,3H),1.55(d,6H)
製備例14-3：4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛之合成
將得自製備例14-2之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(400mg,1.09mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，並於此逐滴添加氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC,283mg,1.31mmol)。將該混合物於室溫攪拌3小時，添加乙酸乙酯並用矽藻土過濾。將水加至濾液中並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質 而得到標題化合物(315mg,84%)。
製備例14-4：(R)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
將得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(27mg,0.17mmol)溶於二氯乙烷(10mL)，於此添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46mg,0.22mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。反應完成後，將水加至反應物中並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(57mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.05(m,2H),7.50(d,1H),7.32(m,3H),6.67(d,1H),4.75(m,1H),4.11(q,2H),3.70(m,2H),3.14(m,1H),2.96(m,1H),2.71(m,3H),2.30(m,1H),2.11(m,1H),2.06(s,3H),1.98(m,1H),1.71(m,2H),1.56(d,6H),1.47(m,1H),1.23(t,3H)
實施例14：(R)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例14-4之(R)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯(57mg,0.12mmol)而得到標題化合物(50mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.48(d,1H),7.31(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.76(s,2H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.75(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.56(d,6H)
製備例15-1：(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(27mg,0.17mmol)而得到標題化合物(52mg,78%)。
實施例15：(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例15-1之(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯(52mg,0.11mmol)而得到標題化合物(45mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.48(d,1H),7.31(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.76(s,2H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.75(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.56(d,6H)
製備例16-1：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二 唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-4-羧酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(31mg,0.17mmol)而得到標題化合物(55.mg,83%)。
實施例16：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-4-羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例16-1之1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-4-羧酸甲酯(55mg,0.12mmol)而得到標題化合物(48mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(s,1H),8.05(m,2H),7.51(d,1H),7.34(m,3H),6.67(d,1H),4.75(m,1H),3.84(s,2H),3.14(m,2H),2.37(m,3H),2.01(m,2H),1.88(m,2H),1.57(d,6H)
製備例17-1：(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-羧酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及(S)-吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(29mg,0.17mmol)而得到標題化合物(55mg,85%)。
實施例17：(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例17-1之(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-羧酸甲酯(55mg,0.12mmol)而得到標題化合物(48mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.49(s,1H),8.10(d,1H),8.00(dd,1H),7.44(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.11(dd,2H),3.52(m,1H),3.18(m,3H),3.00(m,1H),2.67(s,3H),2.30(m,2H),1.54(d,6H)
製備例18-1：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(40mg,0.12mmol)及肌胺酸乙酯鹽酸鹽(27mg,0.17mmol)而得到標題化合物(43mg,80%)。
實施例18：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例18-1之({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯(43mg,0.096mmol)而得到標題化合物(39mg, 97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.48(s,1H),8.14(d,1H),8.00(dd,1H),7.46(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.30(s,2H),3.59(s,2H),2.78(s,3H),2.68(s,3H),1.55(d,6H)
實施例19：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(75mg,0.22mmol)及β-丙胺酸(19mg,0.22mmol)而得到標題化合物(3mg)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.47(s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,1H),7.43(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.14(s,2H),3.05(m,2H),2.67(s,3H),2.60(m,2H),1.55(d,6H)
製備例20-1：3-[3-(N-羥基伸亞胺醯基)-2-甲基-苯基]-丙酸乙酯之合成
依據EP 2202232所說明之方法而得到標題化合物。
製備例20-2：3-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.98mmol)及得自製備例20-1之3-[3-(N-羥基伸亞胺醯基)-2-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,0.98mmol)而得到標題化合物(103mg,25%)。
實施例20：3-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例20-2之3-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯(103mg,0.25mmol)而得到標題化合物(95mg,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.81(dd,1H),7.49(d,1H),7.30(m,3H),6.67(d,1H),4.74(m,1H),3.09(t,2H),2.68(t,2H),1.56(d,6H)
製備例21-1：N-羥基-3-羥甲基-苯甲脒之合成
依據WO 2009080663 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例21-2：{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.46mmol)及得自製備例21-1之N-羥基-3-羥甲基-苯甲脒(409mg,2.46mmol)而得到標題化合物(730mg,89%)。
製備例21-3：3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛之合成
依據製備例14-3所說明之方法，使用得自製備例21-2之{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(730mg,2.19mmol)而得到標題化合物(590mg,81%)。
實施例21：1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例21-3之3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)及四氫氮唉-3-羧酸(23mg,0.23mmol)而得到標題化合物(25mg,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.45(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,1H),7.95(dd,1H),7.58(d,1H),7.45(m,2H),7.27(d,1H),6.60(d,1H),4.67(m,1H),4.31(s,2H),4.19(m,4H),3.53(m,1H),1.51(d,6H)
製備例22-1：{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-乙酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例21-3之3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)及甘胺酸甲酯鹽酸鹽(28mg,0.23mmol)而得到題化合物(46mg,75%)。
實施例22：{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例22-1之{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-乙酸甲酯(46mg,0.11mmol)而得到標題化合物(40mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.46(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.97(d,1H),7.57(m,2H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),6.64(d,1H),4.72(m,1H),4.20(s,2H),3.47(s,2H),1.56(d,6H)
製備例23-1：({3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例21-3之3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)及N-甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽(35mg,0.23mmol)而得到標題化合物(51mg,81%)。
實施例23：({3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例23-1之({3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯(51mg,0.12mmol)而得到標題化合物(45mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,1H),7.99(d,1H),7.56(m,3H),7.35(d,1H),6.66(d,1H),4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.64(s,2H),2.85(s,3H),1.56(d,6H)
製備例24-1：(1S,3R)-3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-環戊羧酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及胺基環戊羧酸甲酯鹽酸鹽(39mg,0.22mmol) 而得到標題化合物(30mg,45%)。
實施例24：(1S,3R)-3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-環戊羧酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例24-1之(1S,3R)-3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-環戊羧酸甲酯(30mg,0.06mmol)而得到標題化合物(25mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.48(s,1H),8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.42(m,2H),7.35(d,1H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.11(d,1H),3.93(d,1H),3.52(m,1H),2.95(m,1H),2.67(s,3H),2.00(m,6H),1.56(d,6H)
製備例25-1：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例14-3之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(139mg,0.41mmol)及β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(93mg,0.62mmol)而得到標題化合物(139mg,79%)。
製備例25-2：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}甲基-胺基)-丙酸甲酯之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自製備例25-1之3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸甲酯(80mg,0.18mmol)及37%甲醛水溶液(0.02mL, 0.24mmol)而得到標題化合物(65mg,81%)。
實施例25：3-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例25-2之3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}甲基-胺基)-丙酸甲酯(65mg,0.15mmol)而得到標題化合物(56mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.12(d,1H),8.04(dd,1H),7.49(d,1H),7.32(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.81(s,3H),2.93(t,2H),2.70(s,3H),2.60(t,2H),2.40(s,3H),1.56(d,6H)
製備例26-1：N-羥基-3-羥甲基-2-甲基-苯甲脒之合成
依據WO 2010148649 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例26-2：{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.46mmol)及得自製備例26-1之N-羥基-3-羥甲基-2-甲基-苯甲脒(443mg,2.46mmol)而得到標題化合物(900mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.87(d,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.33(2H),6.67(d,1H),4.81(s,2H),4.72(m,1H),2.59(s,3H),1.58(d,6H)
製備例26-3：3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛之合成
依據製備例14-3所說明之方法，使用得自製備例26-2之{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(900mg,2.46mmol)而得到標題化合物(750mg,88%)。
實施例26：1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
依據實施例3所說明之方法，使用得自製備例26-3之3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)及四氫氮唉-3-羧酸(22mg,0.22mmol)而得到標題化合物(20mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.47(s,1H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.30(m,2H),6.62(d,1H),4.68(m,1H),4.25(s,2H),4.09(m,4H),3.45(m,1H),2.62(s,3H),1.52(d,6H)
製備例27-1：5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
依據WO 2010146105 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例27-2：5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(700mg,3.42mmol)及得自製備例27-1之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.0g,3.42mmol)而得到標題化合物(1.0g,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.98 (d,1H),7.49(d,1H),7.34(m,2H),7.28(s,1H),6.68(d,1H),4.74(m,1H),4.66(s,2H),3.68(t,2H),3.28(t,2H),1.58(d,6H),1.50(s,9H)
實施例27：5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
將得自製備例27-2之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.0g,2.18mmol)溶於二氯甲烷(50mL)及然後於此逐滴添加4N鹽酸之二氧雜環己烷溶液(2.2mL,8.72mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑，並用二乙醚洗滌殘質而得到標題化合物(800mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.66(s,2H),8.47(s,1H),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.48(m,2H),6.72(d,1H),4.88(m,1H),4.38(s,2H),3.42(m,4H),1.50(d,6H)
製備例28-1：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
將得自實施例27之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)溶於二甲基甲醯胺(4mL)，並於此逐滴添加溴乙酸乙酯(0.04mL,0.45mmol)及碳酸銫(248mg,0.75mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時，添加過量乙酸乙酯並用矽藻土過濾。於減壓下蒸餾濾液。將水加至殘質中並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於 減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(90mg,81%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.47(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.66(d,1H),4.71(m,1H),4.22(q,2H),3.89(s,2H),3.43(s,2H),3.36(t,2H),2.94(t,2H),1.55(d,6H),1.28(t,3H)
實施例28：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例28-1之{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(90mg,0.20mmol)而得到標題化合物(55mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.43(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.40(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),6.60(d,1H),4.65(m,1H),4.33(m,1H),3.48(m,6H),1.51(d,6H)
製備例29-1：3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯之合成
將得自實施例27之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)溶於乙腈(10mL)，並於此逐滴添加丙烯酸乙酯(38mg,0.38mmol)及1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(DBU,231mg,1.50mmol)。將該混合物於70℃攪拌1小時，添加水並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取 物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(110mg,96%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.02(m,2H),7.47(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.65(d,1H),4.71(m,1H),4.14(q,2H),3.74(s,2H),3.30(t,2H),2.88(t,2H),2.82(t,2H),2.62(t,2H),1.53(d,6H),1.24(t,3H)
實施例29：3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例29-1之3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯(110mg,0.24mmol)而得到標題化合物(72mg,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.48(d,1H),7.32(m,2H),7.20(d,1H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.98(s,2H),3.42(t,2H),3.08(t,2H),2.97(t,2H),2.63(t,2H),1.55(d,6H)
製備例30-1：1,N-二羥基-茚滿-4-甲脒之合成
依據WO 2009151529 A1所說明之方法而得到標題化合物。
實施例30：4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(254mg,1.25mmol)及得自實施例30-1之1,N-二羥基-茚滿-4-甲脒(240mg,1.25mmol)而得到標題化合物(350mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.19(d,1H),8.05(dd,1H),7.58(1H),7.49(d,1H),7.43(m,1H),7.33(d,1H),6.67(d,1H),5.33(m,1H),4.74(m,1H),3.55(m,1H),3.26(m,1H),2.60(m,1H),2.04(m,1H),1.57(d,6H)
製備例31-1：4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-酮之合成
依據製備例14-3所說明之方法，使用得自實施例30之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇(300mg,0.83mmol)而得到標題化合物(170mg,61%)。
實施例31：2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基胺基}-乙醇之合成
將得自實施例31-1之4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-酮(50mg,0.15mmol)溶於甲苯(40mL)，並添加乙醇胺(18mg,0.30mmol)及催化量之對甲苯磺酸。使用Dean-Stark裝置將該混合物於回流下攪拌18小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑並將殘質溶於二氯乙烷(20mL)。將乙醯氧基硼氫化鈉(64mg,0.30mmol)加至該溶液中並於室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液 加至該混合物中並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(20mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.13(d,1H),8.03(dd,1H),7.50(m,2H),7.37(m,1H),7.25(d,1H),6.66(d,1H),4.72(m,1H),4.33(t,1H),3.69(m,2H),3.50(m,1H),3.23(m,1H),2.92(m,2H),2.50(m,1H),2.27(s,2H),1.92(m,1H),1.55(d,6H)
製備例32-1：((S)-1-羥甲基-2-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-側氧基-乙基)-胺甲酸第三丁酯之合成
將得自實施例27之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)溶於二甲基甲醯胺(10mL)並於此逐滴添加N-乙基嗎啉(0.06mL,0.50mmol)、Boc-絲胺酸(43mg,0.25mmol)、羥基苯并三唑(HOBT,35mg,0.30mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC,49mg,0.30mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將過量乙酸乙酯加至殘質中。用飽和碳酸氫鈉水溶液及1N鹽酸水溶液洗滌所得溶液，然後用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(85mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.02(m,2H),7.48(d,1H),7.33(m,3H),6.66(d,1H),5.78(m,1H),4.78(m,4H),3.86(m,4H),3.39(m,2H),1.56(d,6H),1.45(s,9H)
實施例32：(S)-2-胺基-3-羥基-1-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲 哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮之合成
依據實施例27所說明之方法，使用得自製備例32-1之((S)-1-羥甲基-2-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-側氧基-乙基)-胺甲酸第三丁酯(85mg,0.16mmol)而得到標題化合物(56mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.02(d,2H),7.47(d,1H),7.33(m,3H),6.65(d,1H),4.85(m,2H),4.71(m,1H),4.01(m,1H),3.80(m,3H),3.60(m,1H),3.38(m,2H),2.63(s,3H),1.56(d,6H)
實施例33：2-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1,3-二醇之合成
依據製備例14-4所說明之方法，使用得自實施例27之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)及2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-酮(132mg,1.00mmol)而得到2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基)-5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉(85mg,72%)。
將所得2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基)-5-[5-(1-異丙基 -1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉(85mg,0.18mmol)溶於二氯甲烷與甲醇之混合溶液中(2/1,10mL)，並於此逐滴添加1N鹽酸水溶液(1mL)。將該混合物於室溫攪拌2小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(60mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.00(m,2H),7.48(d,1H),7.32(m,2H),7.17(d,1H),6.66(d,1H),4.71(m,1H),4.12(s,2H),3.77(m,4H),3.29(t,2H),3.03(t,2H),2.94(m,1H),1.55(d,6H)
製備例34-1：[(R)-4-(N-羥基伸亞胺醯基)-茚滿-1-基]-胺甲酸第三丁酯之合成
依據WO 2011060389 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例34-2：{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-胺甲酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(215mg,1.06mmol)及得自製備例34-1之[(R)-4-(N-羥基伸亞胺醯基)-茚滿-1-基]-胺甲酸第三丁酯(310mg,1.06mmol)而得到標題化合物(320mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),7.33(d,1H),6.67(d,1H),5.28(m,1H),4.74(m,2H),3.50(m,1H),3.24(m,1H),2.66(m,1H),1.88(m,1H),1.56(d,6H),1.50(s,9H)
製備例34-3：(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基胺，鹽酸鹽之合成
依據實施例27所說明之方法，使用得自製備例34-2之{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-胺甲酸第三丁酯(300mg,0.65mmol)而得到標題化合物(127mg,49%)。
實施例34：N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲磺醯胺之合成
將得自製備例34-3之(S)-4-[5-(1-異丙基1-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基胺，鹽酸鹽(40mg,0.10mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，然後於0℃於此逐滴添加三乙胺(0.04mL,0.30mmol)及甲磺醯氯(0.009mL,0.11mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時，添加1N鹽酸水溶液並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(31mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.19(d,1H),8.03(dd,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,1H),6.66(d,1H),5.07(m,1H),4.72(m,1H),3.55(m,1H),3.25(m,1H),3.10(s,3H),2.72(m,1H),2.00(m,1H),1.55(d,6H)
實施例35：N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-乙醯胺之合成
依據實施例34所說明之方法，使用得自製備例34-3之 (S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基胺，鹽酸鹽(47mg,0.12mmol)及乙醯氯(9mg,0.13mmol)而得到標題化合物(32mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.15(d,1H),8.04(dd,1H),7.40(m,4H),6.67(d,1H),5.79(d,1H),5.57(m,1H),4.73(m,1H),3.50(m,1H),3.22(m,1H),2.67(m,1H),2.05(s,3H),1.87(m,1H),1.57(d,6H)
製備例36-1：[5-(N-羥基伸亞胺醯基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-胺甲酸第三丁酯之合成
依據WO 2011060389 A1所說明之方法而得到標題化合物。
製備例36-2：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-胺甲酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(431mg,2.12mmol)及得自製備例36-1之[5-(N-羥基伸亞胺醯基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-胺甲酸第三丁酯(647mg,2.12mmol)而得到標題化合物(590mg,59%)。
實施例36：N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-乙醯胺之合成
依據實施例34所說明之方法，使用得自實施例45之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(60mg,0.15mmol)及乙醯氯(17mg,0.22mmol)而得到標題 化合物(45mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.48(d,1H),7.46(d,1H),7.33(m,2H),6.66(d,1H),5.73(d,1H),5.30(m,1H),4.74(m,1H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.05(s,3H),1.87(m,4H),1.56(d,6H)
實施例37：N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-甲磺醯胺之合成
依據實施例34所說明之方法，使用得自實施例45之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(60mg,0.15mmol)及甲磺醯氯(25mg,0.22mmol)而得到標題化合物(51mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),7.35(m,2H),6.66(d,1H),4.75(m,2H),4.62(d,1H),3.21(m,1H),3.08(m,4H),2.12(m,1H),1.98(m,3H),1.56(d,6H)
實施例38：N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-硫醯二胺之合成
依據實施例34所說明之方法，使用得自實施例45之5-[5-(1- 異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)及硫醯二胺(28mg,0.29mmol)而得到標題化合物(35mg,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.44(d,1H),7.98(dd,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),6.66(d,1H),4.84(m,1H),4.61(m,1H),3.12(m,1H),3.00(m,1H),2.14(m,1H),2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.54(d,6H)
實施例39：3-羥基-吡咯啶-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺之合成
將得自實施例45之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(60mg,0.15mmol)溶於二氯甲烷，並於0℃於此逐滴添加三光氣(22mg,0.075mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時。將三乙胺(76mg,0.75mmol)及吡咯啶-3-醇(13mg,0.15mmol)加至混合物中並於室溫攪拌3小時。將水加至混合物中並用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(36mg,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.04(d,1H),7.90(d,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.30(m,2H),6.66(d,1H),5.18(s,1H),4.73(m,1H),4.51(s,1H),3.50(m,4H),3.20(m,4H),2.3(m,1H),1.94(m,6H),1.56(d,6H)
製備例40-1：5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(1.5g,6.31mmol)及得自製備例27-1之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.84g,6.31mmol)而得到標題化合物(2.35g,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),8.00(d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.30(s,1H),7.28(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.67(s,2H),3.69(t,2H),3.29(t,2H),1.55(d,6H),1.51(s,9H)
實施例40：5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
依據實施例27所說明之方法，使用得自製備例40-1之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.35g,2.74mmol)而得到標題化合物(1.2g,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.05(q,2H),7.99(s,1H),7.91(d,1H),7.54-7.48(m,2H),4.94-4.90(m,1H),4.40(s,2H),3.45-3.39(m,4H),1.49(d,6H)
製備例41-1：7-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
依據WO 2010069949 A1所說明之方法而得到標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 9.56(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.14(d,1H),5.76(s,2H),4.50(br,s,2H),3.55(t,2H)，2.77(t,2H),1.43(s,9H)
製備例41-2：7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(700mg,3.54mmol)及得自製備例41-1之7-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(880mg,3.02mmol)而得到標題化合物(1.2g,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.99(d,1H),7.96(s,1H),7.49(d,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.72(m,1H),4.68(s,2H),3.70(br,s,2H),2.91(br,s,2H),1.57(d,6H),1.51(s,9H)
實施例41：7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
依據實施例27所說明之方法，使用得自製備例41-2之7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.2g,2.62mmol)而得到標題化合物(1.02g,98%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.00(d,2H),7.94(dd,J=1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.47(d,1H),6.73(d,1H),4.90-4.85(m,1H),4.42(br,s,2H),3.42(br,s,2H), 3.11(t,2H),1.50(d,6H)
實施例42：3-羥基-四氫氮唉-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺之合成
依據實施例39所說明之方法，使用得自實施例45之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(70mg,0.17mmol)及四氫氮唉-3-醇鹽酸鹽(19mg,0.17mmol)而得到標題化合物(38mg,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.43(s,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.62(d,1H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.32(t,1H),6.72(d,1H),6.66(d,1H),5.00(m,1H),4.82(m,1H),4.51(m,1H),4.15(m,2H),3.75(dd,2H),3.07(m,2H),2.00(m,2H),1.80(m,2H),1.54(d,6H)
製備例43-1：{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
依據製備例28-1所說明之方法，使用得自實施例40之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(600mg,1.40mmol)及溴乙酸第三丁酯(0.23mL,1.54mmol)而得到標題化合物(510mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.08(dd,J=1.6Hz,1H),8.02(d,1H),7.49(d,1H),7.29(t,2H),7.18(d,1H),4.75-4.69(m,1H),3.90(s,2H),3.37(s,2H),3.35(t,2H),2.96(t,2H),1.55(d,6H),1.50(s,9H)
實施例43：{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
依據實施例5所說明之方法，使用得自製備例43-1之{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(510mg,1.08mmol)而得到標題化合物(650mg,114%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.28(d,1H),4.72-4.64(m,3H),4.05(br,s,2H),3.75(br,s,2H),3.66(br,s,2H),1.55(d,6H)
製備例44-1：{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
依據製備例28-1所說明之方法，使用得自實施例40之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(600mg,1.40mmol)及溴乙酸乙酯(0.17mL,1.54mmol)而得到標題化合物(510mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.08(dd,J=1.6Hz,1H),8.03(d,1H),7.49(d,1H),7.30(t,1H),7.29(s,1H),7.18(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.37(t,2H),2.97(t,2H),1.56(d,6H),1.31(t,3H)
實施例44：2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇之合成
將得自實施例44-1之{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.10mmol)溶於四氫呋喃，並於此逐滴添加硼氫化鋁鋰(8mg,0.20mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時，依序添加水(1mL)、6N氫氧化鈉水溶液(1mL)及水(3mL)，並用矽藻土過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(20mg,46%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.49(d,1H),7.31(d,2H),7.20(d,1H),4.75-4.70(m,1H),3.82(s,2H),3.75(t,2H),3.33(t,2H),2.90(t,2H),2.76(t,2H),1.56(d,6H)
實施例45：5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽之合成
依據實施例27所說明之方法，使用得自製備例36-2之{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-胺甲酸第三丁酯(590mg,1.25mmol)而得到標題化合物(500mg,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.45(s,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.64(d,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.48(t,1H),6.66(d,1H), 4.84(m,1H),4.62(t,1H),3.10(m,2H),2.21(m,1H),2.07(m,1H),1.97(m,2H),1.54(d,6H)
製備例46-1：1-側氧基-茚滿-4-甲腈之合成
依據WO 2010129379 A1所說明之方法而合成標題化合物。
製備例46-2：1-(3-羥基-四氫氮唉-1-基)-茚滿-4-甲腈之合成
依據實施例3所說明之方法，使用得自製備例46-1之1-側氧基-茚滿-4-甲腈(210mg,1.33mmol)及四氫氮唉-3-醇鹽酸鹽(220mg,2.00mmol)而得到標題化合物(190mg,67%)。
製備例46-3：N-羥基-1-(3-羥基-四氫氮唉-1-基)-茚滿-4-甲脒之合成
依據製備例9-2所說明之方法，使用得自製備例46-2之1-(3-羥基-四氫氮唉-1-基)-茚滿-4-甲腈(190mg,0.89mmol)而得到標題化合物(160mg,73%)。
實施例46：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-四氫氮唉-3-醇之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例1-2之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(132mg,0.65mmol)及得自製備例46-3之N-羥基-1-(3-羥基-四氫氮唉-1-基)-茚滿-4-甲脒(160mg,0.65mmol)而得到標題化合物(125mg,46%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.43(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.46(d,1H),7.36(t,1H),6.69(d, 1H),5.28(d,1H),4.84(m,1H),4.11(m,1H),3.82(m,1H),3.48(m,1H),3.38(m 1H),3.18(m,2H),2.94(t,1H),2.81(t,1H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.47(d,6H)
實施例47：2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺之合成
將得自實施例43之{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽(50mg,0.10mmol)溶於二甲基甲醯胺(5mL)，並於此逐滴添加2-胺基乙醇(0.007mL,0.11mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU,78mg,0.20mmol)及二異丙基乙胺(0.089mL,0.50mmol)。將該混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下經由蒸餾去除溶劑。將水加至殘質中並用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物並過濾。於減壓下蒸餾濾液。經由管柱層析分離殘質而得到標題化合物(32mg,65%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.50(d,1H),7.36-7.30(m,2H),7.20(d,1H),4.75-4.72(m,1H),3.75(q,2H),3.48(q,2H),3.35(t,2H),2.26(s,2H),2.90(t,2H),2.81(br,s,1H)1.57(d,6H)
製備例48-1：{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
依據製備例28-1所說明之方法，使用得自實施例41之7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(600mg,1.40mmol)及溴乙酸乙酯(0.19mL,1.54mmol)而得到標題化合物(620mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.96(d,1H),7.88(s,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),6.67(d,1H),4.76-4.71(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.46(s,2H),3.02-2.95(m,4H),1.57(d,6H),1.32(t,3H)
實施例48：2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇之合成
依據實施例44所說明之方法，使用得自製備例48-1之{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.11mmol)而得到標題化合物(2()mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.97(d,1H),7.89(s,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.25(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.82(s,2H),3.75(t,2H),2.99(t,2H),2.88(t,2H),2.77(t,2H),1.57(d,6H)
實施例49：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-(2-甲磺醯基-乙基)-胺，鹽酸鹽之合成
依據實施例34所說明之方法，使用得自實施例45之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽(110mg,0.27mmol)及甲基乙烯基碸(287mg,2.70mmol)而得到標題化合物(85mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.48(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.55(t,1H),6.72(d,1H),4.89(m,1H),4.70(m,1H),3.71(m,2H),3.38(m,2H),3.18(m,4H),3.05(m,2H),2.27(m,1H),2.07(m,2H),1.87(m,1H),1.51(d,6H)
實施例50：{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例48-1之{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(800mg,1.80mmol)而得到標題化合物(330mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),8.01-7.93(m,3H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),6.73(d,1H),4.91-4.85(m,1H),4.56(br,s,2H),4.20(br,s,2H),3.56(br,s,2H),3.20(br,s,2H),1.50(d,6H)
實施例51：N-(2-羥基-乙基)-2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醯胺之合 成
依據實施例47所說明之方法，使用得實施例50之{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽(46mg,0.10mmol)而得到標題化合物(18mg,39%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.04(dd,J=1.6Hz,1H),7.99(d,1H),7.88(s,1H),7.64(br,s,1H),7.50(d,1H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.83(s,2H),3.76(t,2H),3.48(q,2H),3.27(s,2H),3.01(t,2H),2.89(t,2H),1.57(d,6H)
製備例52-1：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(100mg,0.42mmol)及得自製備例1-3之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(105mg,0.42mmol)而得到標題化合物(65mg,34%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.538(s,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),8.04(d,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.19(br,s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.56(d,6H),1.26(t,3H)
實施例52：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
依據實施例1所說明之方法，使用得自製備例52-1之3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(65mg,0.14mmol)而得到標題化合物(60mg,100%)。NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),8.06(d,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,2H),4.76-4.68(m,1H),3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.69(s,3H),1.56(d,6H)
製備例53-1：3-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
依據製備例1-4所說明之方法，使用得自製備例4-4之3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.88mmol)及得自製備例1-3之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(221mg,0.88mmol)而得到標題化合物(90mg,23%)。
實施例53：3-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例53-1獲得之3-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲 基-苯基}-丙酸乙酯(90mg,0.20mmol)獲得標題化合物(75mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.96(d,1H),7.27(s,1H),7.24(d,1H),4.94(m,1H),2.85(t,2H),2.57(s,3H),2.52(t,2H),1.49(d,6H)
製備例54-1：1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.71mmol)和碘甲烷(485mg,3.42mmol)獲得標題化合物(300mg,93%)。
製備例54-2：1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例54-1獲得之1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.59mmol)獲得標題化合物(200mg,72%)。
製備例54-3：3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例54-2獲得之1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(90mg,0.51mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(128mg,0.51mmol)獲得標題化合物(70mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(m,2H),7.43(d,1H),7.17(m,2H),7.15(d,1H),6.63(d,1H),4.13(m,2H),3.85(s,3H),2.98(t,2H),2.65(m,5H),1.24(t,3H)
實施例54：3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例54-3獲得之3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸乙酯(33mg,0.08mmol)獲得標題化合物(25mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.44(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.56(d,1H),7.31(d,1H),7.24(s,1H),7.22(d,1H),6.62(d,1H),3.86(s,3H),2.95(t,2H),2.64(t,2H),2.61(s,3H)
製備例55-1：1-羥基-茚滿-5-甲腈之合成
根據WO2004092116A1中描述之方法，獲得標題化合物。
製備例55-2：1,N-二羥基-茚滿-5-甲脒之合成
根據製備例9-2中描述之方法，用從製備例55-1獲得之1-羥基-茚滿-5-甲腈(220mg,1.38mmol)獲得標題化合物(200mg,75%)。
實施例55：5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例1-2獲得之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(211mg,1.04mmol)和從製備例55-2獲得之1,N-二羥基-茚滿-5-甲脒(200mg,1.04mmol)獲得標題化合物(280mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.18(d,1H),8.04(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),6.66(d,1H),5.31(t,1H),4.72(m,1H),3.52(m,1H),3.24(m,1H),2.57(m,1H), 2.16(b,1H),2.01(m,1H),1.55(d,6H)
製備例56-1：6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據WO2010146105A1中描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 9.24(s,1H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),5.68(s,2H),3.58(t,2H),2.67(t,2H),2.20(s,3H),1.42(s,9H)
製備例56-2：6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例3-2獲得之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(600mg,2.52mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(770mg,2.52mmol)獲得標題化合物(1.05g,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.48(d,1H),7.30(d,1H),7.29(s,1H),7.11(d,1H),4.76-4.69(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.56(d,6H),1.51(s,9H)
實施例56：6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例56-2獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.05g,2.07mmol)獲得標題化合物(750mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),8.02(dd,J=1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.82(d,1H),7.29(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.36(s,2H),3.46(t,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.49(d,6H)
製備例57-1：{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例56獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(630mg,1.42mmol)和溴乙酸乙酯(0.17mL,1.56mmol)獲得標題化合物(503mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.02(d,1H),4.76-4.69(m,1H),4.24(q,2H),3.86(s,2H),3.44(s,2H),2.97-2.91(m,4H),2.53(s,3H),1.56(d,6H),1.31(t,3H)
實施例57：2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇之合成
根據實施例44中描述之方法，用從製備例57-1獲得之{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(53mg,0.11mmol)獲得標題 化合物(37mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),7.78(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.04(d,1H),4.76-4.69(m,1H),3.78(s,2H),3.75(t,2H),2.90(s,4H),2.76(t,2H),2.53(s,3H),1.56(d,6H)
實施例58：{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例57-1獲得之{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(450mg,0.91mmol)獲得標題化合物(410mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,1H),8.02(dd,J=1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),4.93-4.89(m,1H),4.15(br,s,2H),3.76(br,s,2H),3.25(br.s,2H),2.95(br,s,2H),2.48(s,3H),1.49(d,6H)
製備例59-1：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基氧基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從實施例55獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇(150mg,0.42mmol)和溴乙酸乙酯(139mg,0.84mmol)獲得標題化合物(30mg, 16%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.07(m,3H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),6.66(d,1H),5.12(m,1H),4.74(m,1H),4.22(m,2H),4.18(s,2H),3.17(m,1H),2.92(m,1H),2.43(m,1H),2.22(m,1H),1.56(d,6H),1.30(t,3H)
實施例59：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基氧基}-乙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例59-1獲得之{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基氧基}-乙酸乙酯(30mg,0.07mmol)獲得標題化合物(25mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.97(d,1H),7.95(d,1H),7.60(m,2H),7.49(d,1H),6.65(d,1H),5.06(m,1H),4.81(m,1H),4.18(s,2H),3.11(m,1H),2.88(m,1H),2.40(m,1H),2.14(m,1H),1.53(d,6H)
實施例60：2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺之合成
根據實施例47中描述之方法，用從實施例58獲得之{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽(50mg,0.10mmol)獲得標題化合物(22mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,1H),8.09(d,1H),7.79(d,1H),7.64(br,s,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.03(d,1H),4.75-4.71(m,1H),3.80(s,2H),3.76(q,2H),3.49(q,2H),3.25(s,2H),2.92(s,4H),2.68(t,1H),2.54(s,3H),1.55(d,6H))
製備例61-1：6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例1-2獲得之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(230mg,0.97mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(300mg,0.97mmol)獲得標題化合物(360mg,79%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(dd,J=1.6,1.2Hz,1H),7.79(d,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.54(s,3H),1.57(d,6H),1.51(s,9H)
實施例61：6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例61-1獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(360mg,0.76mmol)獲得標題化合物(260mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,1H),8.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.49(s,1H),7.33(d,1H),7.06(d,1H),6.67(d,1H),4.77-4.71(m,1H),4.21(s,2H),3.35(t,2H),2.92(t,2H),2.53(s,3H),1.57(d,6H)
製備例62-1：6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例4-4獲得之3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(66mg,0.29mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(88mg,0.29mmol)獲得標題化合物(60mg,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.69(s,1H),8.18(dd,J=1.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(d,1H),7.59(d,1H),7.12(d,1H),4.82-4.76(m,1H),4.65(s,2H),3.72(t,2H),2.86(t,2H),2.55(s,3H),1.63(d,6H),1.51(s,9H)
製備例62-2：1-異丙基-5-[3-(5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例62-1獲得之6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(60mg,0.12mmol)獲得標題化合物(40mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 9.17(br,s,1H),8.71(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,1H),8.05(d,1H),7.84(d,1H),7.30(d,1H),5.01-4.96(m,1H),4.37(s,2H),3.48(t,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.53(d,6H)，
製備例62-3：{6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從製備例62-2獲得之1-異丙基-5-[3-(5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽(40mg,0.09mmol)和溴乙酸乙酯(0.015mL,0.13mmol)獲得標題化合物(17mg,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(s,1H),8.18(dd,J=1.6,1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,1H),7.59(d,1H),7.03(d,1H),4.81-4.75(m,1H),4.25(q,2H),3.88(s,2H),3.45(s,2H),3.00-2.91(m 4H),2.53(s,3H),1.62(d,6H),1.31(t,3H)
實施例62：{6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例62-3獲得之{6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(17mg,0.035mmol)獲得標題化合物(5mg,29%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),7.72(d,1H),7.12(d,1H),5.01-4.95(m,1H),3.83(s,2H),3.37(s,3H),2.94(br s,2H),2.83(br s,2H),2.46 (s,2H),1.53(d,6H)
製備例63-1：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例61獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(160mg,0.39mmol)和溴乙酸乙酯(0.048mL,0.43mmol)獲得標題化合物(70mg,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(dd,J=1.6Hz,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.02(d,1H),6.66(d,1H),4.75-4.71(m,1H),4.24(q,2H),3.86(s,2H),3.43(s,2H),2.98-2.91(m,4H),2.52(s,3H),1.57(d,6H),1.31(t,3H)
實施例63：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例63-1獲得之{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(70mg,0.15mmol)獲得標題化合物(60mg,84%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.01(d,1H),7.83(d,1H),7.47(d,1H),7.31(d,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),4.74-4.70(m,1H),4.36(s,2H),3.66(s,2H),3.47(br.s,2H),3.08(br,s,2H),2.54(s,3H),1.55(d,6H)
製備例64-1：4-胺基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯之合成
根據WO2010093191A2中描述之方法，獲得標題化合物。
製備例64-2：4-胺基-3-氯-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯之合成
將從製備例64-1獲得之4-胺基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(3.4g,10.91mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，並且在其中滴加甲基乙炔(900mg,21.82mmol)、碘化亞銅(I)(206mg,1.09mmol)、雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(Pd(Ph3P)2Cl2,760mg,1.09mmol)以及三乙胺(4.5mL,32.73mmol)。將混合物於室溫攪拌18小時，添加水，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(2.4g,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.87(d,2H),4.99(s,2H),3.85(s,3H),2.11(s,3H)
製備例64-3：7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將從製備例64-2獲得之4-胺基-3-氯-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(1.7g,7.6mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮，並且在其中緩慢地滴加第三丁氧化鉀(840mg,7.6mmol)。將混合物於室溫攪拌18小時，添加1N鹽酸水溶液，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(1.4g,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),6.35(s,1H),3.92(s,3H),2.49(s,3H)
製備例64-4：7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例64-3獲得之7-氯 -2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.34mmol)獲得標題化合物(230mg,82%)。
製備例64-5：3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例64-4獲得之7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(230mg,1.1mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(275mg,1.1mmol)獲得標題化合物(318mg,68%)。
實施例64：3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例64-5獲得之3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(30mg,0.07mmol)獲得標題化合物(21mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.26(s,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.42(d,1H),2.98(t,2H),2.67(t,2H),2.64(s,3H),2.50(s,3H)
製備例65-1：5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例4-4獲得之3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.19mmol)和從製備例27-1獲 得之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(638mg,2.19mmol)獲得標題化合物(620mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.69(s,1H),8.19(dd,J=1.6Hz,1H),8.01(d,1H),7.84(s,1H),7.61(d,1H),7.37(t,1H),7.29(d,1H),4.82-4.76(m,1H),4.68(s,2H),3.70(t,2H),3.29(t,2H),1.63(d,6H),1.51(s,9H)
實施例65：1-異丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例65-1獲得之5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(620mg,1.28mmol)獲得標題化合物(480mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.14(dd,J=1.6Hz,s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.54-7.49(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.40(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.38(t,2H),1.53(d,6H)
製備例66-1：4-胺基-3-碘-苯甲酸甲酯之合成
根據WO2007103759A2中描述之方法，獲得標題化合物。
製備例66-2：4-胺基-3-環戊基乙炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例66-1獲得之4- 胺基-3-碘-苯甲酸甲酯(1.0g,3.61mmol)和環戊基乙炔(0.2mL,4.33mmol)獲得標題化合物(1.0g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.94(d,1H),7.74(dd,1H),6.64(d,1H),4.57(s,2H),3.84(s,3H),2.88(m,1H),2.03(m,2H),1.73(m,6H)
製備例66-3：4-胺基-3-環戊基乙炔基-苯甲酸之合成
根據製備例64-4中描述之方法，用從製備例66-2獲得之4-胺基-3-環戊基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.0g,4.11mmol)獲得標題化合物(600mg,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.79(d,1H),6.65(d,1H),2.89(m,1H),2.02(m,2H),1.79(m,6H)
製備例66-4：2-環戊基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
將從製備例66-3獲得之4-胺基-3-環戊基乙炔基-苯甲酸(600mg,2.62mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮，並且在其中滴加催化量之雙(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(Pd(Ph3P)Cl2)。將混合物於迴流下和150℃攪拌2小時，添加水，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(450mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.90(dd,1H),7.31(d,1H),6.35(s,1H),3.17(m,1H),2.12(m,2H),1.76(m,6H)
製備例66-5：3-{4-[5-(2-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例66-4獲得之2-環 戊基-1H-吲哚-5-羧酸(30mg,0.13mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(33mg,0.13mmol)獲得標題化合物(50mg,68%)。
實施例66：3-(4-[5-(2-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例66-5獲得之3-{4-[5-(2-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)獲得標題化合物(38mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 11.44(s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,1H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.25(s,1H),7.23(d,1H),6.35(s,1H),3.15(m,1H),2.83(t,2H),2.56(m,5H),2.05(m 2H),1.65(m,6H)
製備例67-1：{5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例65獲得之1-異丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)和溴乙酸乙酯(0.048mL,0.43mmol)獲得標題化合物(90mg,80%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.69(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=1.6Hz,1H),8.05(d,1H),7.84(s,1H),7.60(d,1H),7.32(t,1H),7.19(d,1H),4.81-4.76(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.37(t,2H),2.98(t,2H),1.62(d,6H),1.32(t,3H)
實施例67：{5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例67-1獲得之{5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(90mg,0.19mmol)獲得標題化合物(70mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,1H),8.12(t,2H),7.82(s,1H),7.59(d,1H),7.38(t,1H),7.26(s,1H),4.80-4.76(m,1H),4.40(s,2H),3.73(s,2H),3.51(d,5H),1.62(d,6H)
製備例68-1：1-苯甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(72mg,0.41mmol)和苯甲基溴化物(84mg,0.49mmol)獲得標題化合物(93mg,85%)。
製備例68-2：1-苯甲基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例68-1獲得之1-苯甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(93mg,0.35mmol)獲得標題化合物(65mg,75%)。
製備例68-3：3-{4-[5-(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例68-2獲得之1-苯甲基-1H-吲哚-5-羧酸(65mg,0.26mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(66mg,0.26 mmol)獲得標題化合物(80mg,65%)。
實施例68：3-{4-[5-(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例68-3獲得之3-{4-[5-(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(80mg,0.17mmol)獲得標題化合物(65mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.44(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,2H),7.25(m,7H),6.72(d,1H),5.49(s,2H),2.84(t,2H),2.55(m,5H)
製備例69-1：1-環戊基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(42mg,0.24mmol)和環戊基溴化物(43mg,0.29mmol)獲得標題化合物(50mg,83%)。
製備例69-2：1-環戊基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例69-1獲得之1-環戊基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(50mg,0.20mmol)獲得標題化合物(39mg,83%)。
製備例69-3：3-{4-[5-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例69-2獲得之1-環戊基-1H-吲哚-5-羧酸(39mg,0.17mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(43mg,0.17 mmol)獲得標題化合物(50mg,65%)。
實施例69：3-{4-[5-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例69-3獲得之3-{4-[5-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)獲得標題化合物(39mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.41(s,1H),7.92(m,2H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.67(d,1H),4.94(m,1H),2.84(t,2H),2.58(m,5H),2.14(m,2H),1.83(m,4H),1.69(m,2H)
製備例70-1：4-胺基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯之合成
將4-胺基-3-氰基-苯甲酸甲酯(1.4g,7.95mmol)溶解於四氫呋喃和甲醇之混合溶液(1/1,50mL)，並且在其中滴加碘(I2,2.2g,8.74mmol)和硝酸銀(AgNO3,1.5g,8.74mmol)。將混合物於室溫攪拌6小時，並且以矽藻土過濾。在濾液中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(2.0g,84%)。
製備例70-2：4-胺基-3-氰基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例70-1獲得之4-胺基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和甲基乙炔(530mg, 13.24mmol)獲得標題化合物(1.4g,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.06(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),5.32(br,s,2H),3.87(s,3H),2.14(s,3H)
製備例70-3：7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例64-3中描述之方法，用從製備例70-2獲得之4-胺基-3-氰基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(1.4g,6.54mmol)獲得標題化合物(1.0g,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.62(br,s,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),6.42(s,1H),3.95(s,3H),2.53(s,3H)
製備例70-4：7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例70-3獲得之7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.0g,4.67mmol)獲得標題化合物(880mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 12.86(br,s,1H),12.19(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,1H),2.44(s,3H)
製備例70-5：3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例70-4獲得之7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.99mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,0.99mmol)獲得標題化合物(220mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.69(br,s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,J=1.2Hz,1H),8.03(d,1H),7.19(br,s,2H),6.49(s,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.67(s,3H),2.66(t,2H),2.56(s,3H),1.24 (t,3H)
實施例70：3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例70-5獲得之3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(220mg,0.68mmol)獲得標題化合物(110mg,42%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=1.2Hz,1H),8.22(d,J=1.2Hz,1H),7.93(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.54(s,1H),2.85(t,2H),2.58-2.55(m,5H),2.44(s,3H)
製備例71-1：4-胺基-3-氰基-5-環丙基乙炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例70-1獲得之4-胺基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和環丙基乙炔(1.12mL,13.24mmol)獲得標題化合物(1.7g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),5.31(br,s,2H),3.87(s,3H),1.57-1.48(m,1H),0.98-0.94(m,2H),0.87-0.83(m,2H)
製備例71-2：7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例64-3中描述之方法，用從製備例71-1獲得之4-胺基-3-氰基-5-環丙基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.7g,7.08mmol)獲得標 題化合物(1.2g,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.87(br,s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),6.32(d,J=1.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.89-0.85(m,2H)
製備例71-3：7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例71-2獲得之7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.2g,4.99mmol)獲得標題化合物(1.1g,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 12.85(br,s,1H),12.23(s,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),6.36(d,J=1.6Hz,1H),2.13-2.07(m,1H),1.06-0.97(m,2H),0.88-0.84(m,2H)
製備例71-4：3-{4-[5-(7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例71-3獲得之7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-羧酸(226mg,1.0mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,1.0mmol)獲得標題化合物(200mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.80(br,s,1H),8.55(s,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.03(d,1H),7.19(br,s,2H),6.38(d,J=1.6Hz,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.67(s,3H),2.66(t,2H),2.08-2.02(m,1H),1.25(t,3H),1.15-1.10(m,2H),0.92-0.88(m,2H)
實施例71：3-{4-[5-(7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例71-4獲得之3-{4-[5-(7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(200mg,0.45mmol)獲得標題化合物(130mg,55%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,1H),8.20(d,1H),7.93(d,1H),7.27(s,1H),7.24(d,1H),6.43(s,1H),2.85(t,2H),2.58-2.55(m,5H),2.46(s,3H),2.12-2.09(m,1H),1.04(q,2H),0.87(q,2H)
製備例72-1：4-胺基-3-氰基-5-三甲基矽基乙炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例70-1獲得之4-胺基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和三甲基矽基乙炔(1.0mL,7.28mmol)獲得標題化合物(2.0g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.94(d,1H),7.87(d,1H),5.18(s,2H),3.69(s,3H),0.15(s,9H)
製備例72-2：7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例64-3中描述之方法，用從製備例72-1獲得之4-胺基-3-氰基-5-三甲基矽基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.3g,4.77mmol)獲得標題化合物(570mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.26(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,1H),7.42(m,1H),6.76(m,1H),3.97(s,3H)
製備例72-3：7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例72-2獲得之7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(46mg,0.23mmol)獲得標題化合物(39mg,92%)。
製備例72-4：3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例72-3獲得之7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸(39mg,0.21mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(53mg,0.21mmol)獲得標題化合物(50mg,57%)。
實施例72：3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例72-4獲得之3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)獲得標題化合物(30mg,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.90(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.92(d,1H),2.84(t,2H),2.56(m,5H)
製備例73-1：3-{4-[5-(7-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從製備例72-4獲得之3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}- 丙酸乙酯(92mg,0.23mmol)和異丙基碘(46mg,0.27mmol)獲得標題化合物(85mg,85%)。
實施例73：3-{4-[5-(7-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例73-1獲得之3-{4-[5-(7-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)獲得標題化合物(33mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.90(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.92(d,1H),5.34(m,1H),2.84(t,2H),2.56(m,5H),1.55(d,6H)
製備例74-1：3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從製備例72-4獲得之3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(54mg,0.18mmol)和碘甲烷(31mg,0.22mmol)獲得標題化合物(65mg,85%)。
實施例74：3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例74-1獲得之3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)獲得標題化合物(38mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.70(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,1H),7.66(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.83(d,1H),4.12(s,3H),2.84(t,2H),2.56(m,5H)
製備例75-1：3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例40獲得之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(200mg,0.47mmol)和丙烯酸乙酯(0.07mL,0.70mmol)獲得標題化合物(190mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.08(dd,J=1.6Hz,1H),8.02(d,1H),7.49(d,1H),7.30(t,1H),7.29(s,1H),7.18(d,1H),4.75-4.69(m,1H),4.17(q,2H),3.76(s,1H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),2.84(t,2H),2.63(t,2H),1.56(d,6H),1.27(t,3H)
實施例75：3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例75-1獲得之3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯(190mg,0.39mmol)獲得標題化合物(150mg, 77%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.99(s,1H),7.91(d,1H),7.54(t,1H),7.46(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.54(br,s,2H),3.47(d,2H),2.91(t,2H),1.49(d,6H)
製備例76-1：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例61獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(90mg,0.22mmol)和丙烯酸乙酯(0.036mL,0.33mmol)獲得標題化合物(72mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(dd,1H),7.75(d,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.02(d,1H),6.66(d,1H),4.76-4.72(m,1H),4.17(q,2H),3.72(s,2H),2.91-2.83(m,6H),2.63(t,2H),2.51(s,3H),1.57(d,6H),1.27(t,3H)
實施例76：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，將從製備例76-1獲得之3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯(72mg,0.15mmol)獲得標題化合物(50mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),7.93(d,1H), 7.80(q,2H),7.72(d,1H),7.25(d,1H),6.73(d,1H),4.90-4.85(m,1H),4.47(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.07(br s,2H),2.87(br s,2H),2.51(br,s,5H),1.50(d,6H)
製備例77-1：3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例56獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.23mmol)和丙烯酸乙酯(0.04mL,0.34mmol)獲得標題化合物(100mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.08(dd,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.03(d,1H),4.74-4.70(m,1H),4.17(q,2H),3.72(s,2H),2.91-2.83(m,6H),2.63(t,2H),2.52(s,3H),1.56(d,6H),1.27(t,3H)
實施例77：3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例77-1獲得之3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯(100mg,0.20mmol)獲得標題化合物(69mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.02(dd,J=1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,1H),7.84(d,1H),7.25(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.48(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.09(br s,2H),2.88(t,2H),2.54(br,s 2H),2.50(s,3H),1.49(d,6H)
製備例78-1：4-胺基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯之合成
根據Tetrahedron,63(2007),347至355中描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(d,1H),7.44(d,1H),4.74(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)
製備例78-2：4-胺基-3-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例78-1獲得之4-胺基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g,3.26mmol)和甲基乙炔(260mg,6.51mmol)獲得標題化合物(630mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.65(s,1H),7.35(s,1H),4.73(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.10(s,3H)
製備例78-3：7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將從製備例78-2獲得之4-胺基-3-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(480mg,2.19mmol)溶解於吡啶(6mL)，並且接著於0℃在其中滴加乙醯氯(0.31mL,4.38mmol)。將混合物緩慢地加熱至室溫，並且攪拌3小時。將溶劑於減壓下蒸餾而移除。在殘質中添加1N鹽酸水溶液，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。將殘質溶 解於四氫呋喃(20mL)，並且接著在其中滴加1.0M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(2.6mL,2.62mmol)。將混合物於迴流下攪拌18小時，添加水，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(110mg,23%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.28(s,1H),6.27(s,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),2.45(s,3H)
製備例78-4：7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例78-3獲得之7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(110mg,0.50mmol)獲得標題化合物(93mg,90%)。
製備例78-5：3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例78-4獲得之7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(93mg,0.45mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(113mg,0.45mmol)獲得標題化合物(119mg,63%)。
實施例78：3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例78-5獲得之3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)獲得標題化合物(34mg, 72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 11.54(s,1H),7.92(m,2H),7.24(m,3H),6.29(s,1H),4.00(s,3H),2.84(t,2H),2.55(m,5H),2.35(s,3H)
製備例79-1：4-胺基-3-氯-5-三甲基矽基乙炔基-苯甲酸甲酯之合成
根據製備例64-2中描述之方法，用從製備例64-1獲得之4-胺基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(2.1g,6.74mmol)和三甲基矽基乙炔(1.0mL,7.41mmol)獲得標題化合物(1.9g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.73(d,1H),7.72(d,1H),4.85(s,2H),3.67(s,3H),0.08(s,9H)
製備例79-2：7-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例64-3中描述之方法，用從製備例79-1獲得之4-胺基-3-氯-5-三甲基矽基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.3g,4.61mmol)獲得標題化合物(800mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 11.92(s,1H),8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.56(d,1H),6.74(d,1H),3.86(s,3H),
製備例79-3：7-氯-1H-吲哚-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例79-2獲得之7-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(800mg,3.82mmol)獲得標題化合物(650mg,87%)。
製備例79-4：3-{4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例79-3獲得之7-氯 -1H-吲哚-5-羧酸(650mg,3.32mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(831mg,3.32mmol)獲得標題化合物(762mg,56%)。
製備例79-5：3-{4-[5-(7-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從製備例79-4獲得之3-{4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(60mg,0.15mmol)和異丙基碘(29mg,0.17mmol)獲得標題化合物(56mg,85%)。
實施例79：3-{4-[5-(7-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例79-5獲得之3-{4-[5-(7-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(56mg,0.12mmol)獲得標題化合物(34mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.22(s,1H),7.93(d,1H),7.80(s,1H),7.55(d,1H),7.17(m,2H),6.66(d,1H),5.69(m,1H),2.92(t,2H),2.63(t,2H),2.59(s,3H),1.54(d,6H)
製備例80-1：1H-吲唑-5-羧酸甲酯之合成
將4-胺基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g,12.03mmol)溶解於氯仿(25mL)，接著於0℃在其中緩慢地滴加乙酸酐(2.12g,30.07mmol)。將混合物於室溫攪拌1小時，並且在其中添加乙酸鉀(250mg,3.61mmol)和亞硝酸異戊酯(2.23mL,24.06mmol)。將混合物於 迴流下和70℃攪拌18小時，並且添加過量的二氯甲烷。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得中間產物乙醯基吲唑(1.2g,5.50mmol)。
將所得之乙醯基吲唑(1.2g,5.50mmol)溶解於四氫呋喃和甲醇之混合溶液(1/1,20mL)，並且接著在其中滴加6N氫氧化鈉水溶液(1.8mL)。將混合物於室溫攪拌10分鐘，並且以6N鹽酸水溶液酸化。將混合物以二氯甲烷萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並且於減壓下蒸餾以獲得標題化合物(1.0g,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.72(br,s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.14(dd,J=1.2Hz,1H),7.60(d,1H),3.97(s,3H)
製備例80-2：1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯和2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從製備例80-1獲得之1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.0g,5.68mmol)和異丙基碘(1.7mL,17.03mmol)獲得1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(680mg,55%)(其係首先穿過管柱層析)和2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(320mg,26%)(其係其次穿過管柱層析)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.11(s,1H),8.02(dd,J=1.6Hz,1H),7.45(d,1H),4.90-4.84(m,1H),3.95(s,3H),1.61(d,6H)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),4.85-4.79(m,1H),3.94(s,3H),1.68(d,6H)
製備例80-3：1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例80-2獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(680mg,3.12mmol)獲得標題化合物(610mg,96%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.62(s,1H),8.16(s,1H),8.11(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),7.49(d,1H),4.93-4.86(m,1H),1.63(d,6H)
製備例80-4：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(123mg,0.49mmol)獲得標題化合物(180mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,1H),7.58(d,1H),7.19(br,s,2H),4.94-4.88(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.64(d,6H),1.25(t,3H)
實施例80：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例80-4獲得之3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(180mg,0.43mmol)獲得標題化合物(145mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.20(d,1H),8.17(s,1H),8.05(d,1H),7.57(d,1H),7.21(d,2H),4.93-4.88(m,1H), 3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.68(s,3H),1.64(d,6H)
製備例81-1：5-(N-羥基伸亞胺醯基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸第三丁酯之合成
根據WO2010042998A1中描述之方法，獲得標題化合物。
製備例81-2：5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例1-2獲得之1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和從製備例81-1獲得之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸第三丁酯(135mg,0.49mmol)獲得標題化合物(163mg,75%)。
製備例81-3：5-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例81-2獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸第三丁酯(163mg,0.37mmol)獲得標題化合物(113mg,89%)。
製備例81-4：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用製備例81-3從獲得之5-[3-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-異丙基-1H-吲哚，鹽酸鹽(113mg,0.33mmol)和溴乙酸乙酯(0.07mL,0.66mmol)獲得標題化合物(112mg,79%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.05(m,3H),7.48(d,1H),7.33(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.23(m,6H),3.64(s,2H),1.56(d,6H),1.32(t,3H)
實施例81：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例81-4獲得之{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.12mmol)獲得標題化合物(42mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.45(s,1H),7.95(m,3H),7.77(d,1H),7.72(d,1H),7.48(d,1H),6.72(d,1H),4.87(m,1H),4.19(m,4H),3.52(s,2H),1.50(d,6H)
製備例82-1：2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例80-2獲得之2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(320mg,1.47mmol)獲得標題化合物(310mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.61(s,1H),8.15(s,1H),7.96(dd,J=1.6Hz,1H),7.76(d,1H),4.89-4.82(m,1H),1.70(d,6H)
製備例82-2：3-{4-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例82-1獲得之2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和從製備例1-3獲得之3-[4-(N-羥基伸亞胺醯基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(123mg,0.49mmol)獲得標題化合物(60mg,29%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07 (dd,J=1.6Hz,1H),8.04(d,1H),7.85(d,1H),7.19(br,s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.15(q,2H),2.99(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.70(d,6H),1.25(t,3H)
實施例82：3-{4-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例82-2獲得之3-{4-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(60mg,0.14mmol)獲得標題化合物(37mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.08(dd,J=1.2Hz,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.21(d,2H),4.89-4.82(m,1H),3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.68(s,3H),1.71(d,6H)
製備例83-1：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例96獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和溴乙酸乙酯(0.04mL,0.38mmol)獲得標題化合物(107mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.65(s,1H),8.19(dd,1H),8.17(s,1H),8.02(d,1H),7.57(d,1H),7.29(d,1H),7.19(d,1H),4.95-4.90(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.36(t,2H),2.96(t,2H),1.64(d,6H),1.31(t,3H)
實施例83：{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑 -3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例83-1獲得之{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(97mg,0.22mmol)獲得標題化合物(30mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,2H),7.99(t,2H),7.46-7.38(m,2H),5.13-5.08(m,1H),4.14(br,s,2H),3.72(br,s,2H),3.30(br s,4H),1.53(d,6H)
製備例84-1：3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例96獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和丙烯酸乙酯(0.04mL,0.38mmol)獲得標題化合物(100mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.65(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.58(d,1H),7.30(t,1H),7.19(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.17(q,2H),3.76(s,2H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),2.83(t,2H),2.63(t,2H),1.64(d,6H),1.27(t,3H)
實施例84：3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，用從製備例84-1獲得之3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸乙酯(111mg,0.24mmol)獲得標題化合物(62mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(dd,2H),7.97(d,2H),7.42(t,1H),7.36(d,1H),5.14-5.08(m,1H),3.93(br,s,2H),3.32(br,s,2H),3.22(br s,2H),2.94(br,s,2H),2.61(t,2H),1.52(d,6H)
製備例85-1：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例89獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(104mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)獲得標題化合物(110mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20(dd,1H),8.16(s,1H),7.75(d,1H),7.57(d,1H),7.02(d,1H),4.93-4.89(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.95(t,2H),2.90(t,2H),2.52(s,3H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
實施例85：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例85-1獲得之{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(110mg,0.23mmol)獲得標題化合物(76mg,62%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.71(d,1H),7.16(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.12(br,s,2H),3.74(br,s,2H),3.21(br s,2H),2.92(br s,2H),2.44(s,3H),1.48(d,6H)
製備例86-1：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例89獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(104mg,0.25mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)獲得標題化合物(79mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.65(s,1H),8.19(dd,J=1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.75(d,1H),7.57(d,1H),7.02(d,1H),4.93-4.89(m,1H),3.71(s,2H),2.87-2.82(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.64(d,6H),1.46(s,9H)
實施例86：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例86-1獲得之3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(79mg,0.16mmol)獲得標題化合物(85mg,96%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.79(d,1H),7.22(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.48(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.34(br,d,2H),3.05(br,s,2H),2.83(t,2H),2.46(s,3H),1.48(d,6H)
製備例87-1：{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例90獲得之5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)獲得標題化合物(100mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J=1.6Hz,1H),8.01(d,1H),7.84(d,1H),7.29(t,1H),7.18(d,1H),4.87-4.82(m,1H),3.90(s,2H),3.35(t,4H)2.96(t,2H),1.71(d,6H),1.50(s,9H)
實施例87：{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例87-1獲得之{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(100mg,0.21mmol)獲得標題化合物(88mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,2H),8.04(d,1H),7.97(dd,J=1.2Hz,1H),7.86(d,1H),7.51-7.44(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.40(br,s,2H),4.03(br,s,2H),3.41(br,s,4H),1.60(d,6H)
製備例88-1：3-{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例90獲得之5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.05mL,0.37mmol)獲得標題化合物(85mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.63(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.30(t,1H),7.18(d,1H),4.87-4.82(m,1H),3.75(s,2H),3.31(t,2H),2.88-2.80(m,4H),2.55(t,2H),1.71(d,6H),1.46(s,9H)
實施例88：3-{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例88-1獲得之3-{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(85mg,0.17mmol)獲得標題化合物(60mg, 63%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,1H),8.08(d,1H),7.97(d,1H),7.86(d,1H),7.54(t,1H),7.46(d,1H),4.95-4.90(m,1H),4.54(br,s,2H),3.57(br,s,2H),3.45(br,s,4H),2.86(t,2H),1.60(d,6H)
製備例89-1：6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(235mg,1.15mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(352mg,1.15mmol)獲得標題化合物(521mg,96%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20(dd,J=1.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(d,1H),7.57(d,1H),7.11(d,1H),4.93-4.88(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
實施例89：6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例89-1獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(521mg,1.10mmol)獲得標題化合物(450mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1H),8.35(s,1H), 8.13(dd,J=1.6Hz,1H),7.98(d,1H),7.81(d,1H),7.30(d,1H),5.13-5.07(m,1H),4.37(br,s,2H),3.48(br,s,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.52(d,6H)
製備例90-1：5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例82-1獲得之2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸(319mg,1.56mmol)和從製備例27-1獲得之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(453mg,1.56mmol)獲得標題化合物(620mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J=1.6Hz,1H),7.98(d,1H),7.85(d,1H),7.35(t,1H),7.28(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.67(s,2H),3.68(t,2H),3.28(t,2H),1.71(d,6H),1.51(s,9H)
實施例90：5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例90-1獲得之5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(620mg,1.35mmol)獲得標題化合物(590mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.72(s,1H).8.04(dd,J=2.4Hz,1H),7.96(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),7.86(d,1H),7.54-7.48(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.40(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.36(br,s,2H),1.60(d,6H)
製備例91-1：6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例82-1獲得之2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸(319mg,1.56mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(475mg,1.56mmol)獲得標題化合物(672mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J=1.6,1.2Hz,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.11(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.71(d,6H),1.51(s,9H)
實施例91：6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例91-1獲得之6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(672mg,1.46mmol)獲得標題化合物(630mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.71(s,1H).7.95(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.29(d,1H),4.96-4.89(m,1H),4.35(br,s,2H),3.46(br,s,2H),3.01(t,2H),2.50(s,3H),1.60(d,6H)
製備例92-1：3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯之合成
根據製備例3-1中描述之方法，用從製備例80-2獲得之1-異 丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(500mg,2.29mmol)獲得標題化合物(420mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.43(s,1H),8.07(dd,1H),7.41(d,1H),4.79(m,1H),3.95(s,3H),1.58(d,6H)
製備例92-2：3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，用從製備例92-1獲得之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(420mg,1.66mmol)獲得標題化合物(390mg,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.55(s,1H),8.13(dd,J=1.2,1.6Hz,1H),7.46(d,1H),4.86-4.80(m,1H),1.60(d,6H)
製備例92-3：6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例92-2獲得之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(390mg,1.63mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(500mg,1.63mmol)獲得標題化合物(450mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(s,1H),8.23(dd,J=1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.12(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.65(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.62(d,6H),1.51(s,9H)
實施例92：6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例92-3獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(450mg,1.01mmol)獲得標題化合物(380mg,97%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),8.23(dd,J=1.6Hz,1H).8.08(d,1H),7.83(d,1H),7.30(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.37(s,2H),3.47(br,s,2H),3.01(t,2H),2.50(s,3H),1.51(d,6H)
製備例93-1：{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例92獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.23mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.05mL,0.34mmol)獲得標題化合物(100mg,81%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(s,1H),8.23(d,H),7.75(d,1H),7.55(d,1H),7.02(s,1H),4.86-4.82(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.97-2.91(m,4H),2.53(s,3H),1.62(d,6H),1.51(s,9H)
實施例93：{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例93-1獲得之{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(100mg,0.18mmol)獲得標題化合物(73mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),8.23(dd,J=1.2,1.6Hz,1H).8.07(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),5.16-5.10(m,1H),4.12(s,2H),3.72(br,s,2H),3.21(br,s,2H),2.94(br,s,2H),2.50(s,3H),1.51(d,6H)
製備例94-1：3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例92獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.23mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.05mL,0.34mmol)獲得標題化合物(45mg,38%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.50(s,1H),8.23(dd,J=1.2Hz,1H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.03(d,1H),4.88-4.81(m,1H),3.71(s,2H),2.88-2.84(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.62(d,6H),1.46(s,9H)
實施例94：3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例94-1獲得之3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(45mg,0.08mmol)獲得標題化合物(40mg,80%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.23(dd,J=1.6,1.2Hz,1H).8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.26(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.50(s,2H),3.59(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.08(br,s,2H),2.86(t,3H),2.51(s,3H),1.51(d,6H)
製備例95-1：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
根據WO2009016460A2中描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.56(d,1H),8.29(d,1H),8.03(s,1H)
製備例95-2：5-溴-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和5-溴-2-異丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
根據製備例1-1中描述之方法，用從製備例95-1獲得之5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.8g,9.09mmol)和異丙基碘(1.4mL,13.64mmol)獲得5-溴-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g,78%)(其係首先穿過管柱層析)和5-溴-2-異丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg,16%)(其係其次穿過管柱層析)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(d,1H),8.17(d,1H),7.96(s,1H),5.26(m,1H),1.58(d,6H)(5-溴-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶)
製備例95-3：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈之合成
將從製備例95-2獲得之5-溴-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g,7.08mmol)溶解於N-甲基吡咯啶酮，並且接著在其中滴加氰化鋅(ZnCN2,1.9g,14.16mmol)和肆(三苯基膦)鈀([Pd(Ph3P)4],1.0g, 0.71mmol)。將混合物於100℃攪拌4小時，添加水，以及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(750mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.72(d,1H),8.40(d,1H),8.14(s,1H),5.33(m,1H),1.61(d,6H)
製備例95-4：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸之合成
將從製備例95-3獲得之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(750mg,4.02mmol)溶解於乙醇(100mL)，並且在其中滴加6N氫氧化鈉水溶液(6.7mL,40.20mmol)。將混合物於迴流下攪拌18小時，並且將溶劑於減壓下蒸餾而移除。在殘質中添加1N鹽酸水溶液，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾，以獲得標題化合物(800mg,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.06(d,1H),8.80(d,1H),8.33(s,1H),5.26(m,1H),1.53(d,6H)
製備例95-5：6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例95-4獲得之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(335mg,1.63mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基伸亞胺醯基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(500mg,1.63mmol)獲得標題化合物(503mg,65%)。
製備例95-6：6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例95-5獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(503mg,1.06mmol)獲得標題化合物(374mg,81%)。
製備例95-7：{6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從製備例95-6獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.05mL,0.35mmol)獲得標題化合物(85mg,72%)。
實施例95：{6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例95-7獲得之{6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(85mg,0.17mmol)獲得標題化合物(68mg,92%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.21(s,1H),9.01(s,1H),8.35(s,1H),7.69(s,1H),7.14(s,1H),5.23(m,1H),4.10(s,2H),3.69(s,2H), 3.19(s,2H),2.90(s,2H),2.42(s,3H),1.50(d,6H)
製備例96-1：5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，用從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(253mg,1.24mmo1)和從製備例27-1獲得之5-(N-羥基伸亞胺醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(362mg,1.24mmol)獲得標題化合物(490mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(d,1H),7.58(d,1H),7.36(t,1H),7.28(d,1H),4.95-4.88(m,1H),4.67(s,1H),3.69(t,2H),3.28(t,2H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
實施例96：5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，用從製備例96-1獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(490mg,1.07mmol)獲得標題化合物(340mg,81%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.15(dd,J=1.6,1.2Hz,1H).8.05(dd,J=2.4Hz,1H),7.99(d,1H),7.52(d,1H),7.50(s,1H),5.15-5.08(m,1H),4.99(br,s,2H),4.39(br,s,2H),3.41(br,s,2H),1.53(d,6H)
製備例97-1：{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二 唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，用從實施例91獲得之6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(104mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)獲得標題化合物(100mg,81%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.15(s,1H),8.07(dd,J=1.6Hz,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.02(d,1H),4.88(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.96-2.90(m,4H),2.52(s,2H),1.70(d,6H),1.51(s,9H)
實施例97：{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例97-1獲得之{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(100mg,0.21mmol)獲得標題化合物(60mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),8.70(s,1H),7.95(dd,J=1.6Hz,1H).7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.22(d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.25(br,s,2H),3.87(br,s,2H),3.32(br,s,2H),2.99(br,s,2H),1.60(d,6H)
製備例98-1：3-{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，用從實施例91獲得之6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(104mg,0.25mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.05mL,0.38mmol)獲得標題化合物(60mg,48%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.64(s,1H),8.15(s,1H),8.07(dd,J=1.6Hz,1H),7.84(d,1H),7.75(d,1H),7.02(d,1H),4.88-4.82(m,1H),3.71(s,2H),2.73-2.83(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.71(d,6H),1.46(s,9H)
實施例98：3-{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，用從製備例98-1獲得之3-{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(60mg,0.12mmol)獲得標題化合物(55mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.71(s,1H),7.95(dd,J=1.6,1.2Hz,1H).7.85(d,1H),7.83(d,1H),7.26(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.53(br,s,2H),3.62(br,s,2H),3.47(t,2H),3.09(br,s,2H),2.87(t,2H),2.50(s,3H),1.59(d,6H)
製備例99-1：5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例95-4獲得之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(335mg,1.63mmol)和製備例27-1獲得之5-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(500mg,1.63mmol)反應，以獲得標題化合物(562mg,75%)。
製備例99-2：5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例99-1獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(562mg,1.22mmol)反應，以獲得標題化合物(343mg,78%)。
製備例99-3：{5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使實施例95-6獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)與溴乙酸第三丁酯(0.05mL,0.35mmol)反應，以獲得標題化合物(92mg,81%)。
實施例99：{5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例99-3獲得之{5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(92mg,0.19mmol)反應，以獲得標題化合物(73mg,92%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ 9.30(d,1H),9.09(d,1H),8.41(s,1H),7.95(m,1H),7.38(m,2H),5.30(m,1H),3.93(s,2H),3.45(s,2H),3.20(m,2H),2.99(m,2H),1.56(d,6H)
製備例100-1：4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(1.13g,5.55mmol)和從製備例14-1獲得之N-羥基-4-羥基甲基-2-甲基-苯甲脒(1.0g,5.55mmol)反應，以獲得標題化合物(1.25g,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.18(dd,J=8.8,9.2Hz,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.36(m,2H),4.89-4.92(m,1H),4.77(br s,2H),2.72(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,6H)
製備例100-2：4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛之合成
根據製備例14-3中描述之方法，使從製備例100-1獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(1.25g,3.59mmol)反應，以獲得標題化合物(1.1g,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.09(s,1H),8.68(s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.19-8.22(m,2H),7.87(br s,2H),7.60(d,J=12.0Hz,1H),4.90-4.94(m,2H),2.80(s,3H),1.65(d,J=4.0Hz,6H)
製備例100-3：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例100-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和肌胺酸第三丁酯鹽酸鹽(79mg,0.43mmol)反應，以獲得標題化合物(120mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.85(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8,0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),4.86-4.94(m,1H),3.72(s,2H),3.24(s,2H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),1.55(d,J=8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
實施例100：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例100-3獲得之({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯(120mg,0.25mmol)反應，以獲得標題化合物(76mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.36(s,1H),8.10-8.16(m,2H),7.99(d,1H),7.52(d,2H),5.10-5.13(m,1H),4.21(s,2H),3.87(s,2H),2.66(s,6H),1.53(d,6H)
製備例101-1：5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例92-2獲得之3-氯 -1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(172mg,0.84mmol)和從製備例27-1獲得之5-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(246mg,0.84mmol)反應，以獲得標題化合物(220mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),7.56(d,J=4.0Hz,1H),7.35(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.29(d,J=4.0Hz,1H),4.80-4.90(m,1H),4.67(s,2H),3.69(dd,J=4.0,8.0Hz,2H),3.28(dd,J=2.0,4.0Hz,2H),1.62(d,J=8.0Hz,6H),1.51(s,9H)
實施例101：5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，製備例101-1獲得之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(220mg,0.45mmol)反應，以獲得標題化合物(193mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.23-8.25(m,1H),8.07-8.09(m,2H),7.51-7.53(m,2H),5.12-5.15(m,1H),4.41(s,2H),3.46(br s,2H),3.37(br s,2H),1.51(d,6H)
製備例102-1：{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使實施例101獲得之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹 啉，鹽酸鹽(93mg,0.24mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.05mL,0.31mmol)反應，以獲得標題化合物(95mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.55(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,20.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.17-7.23(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.11(s,2H),3.18-3.33(m,4H),2.94(t,J=8.0Hz,2H),1.56(d,J=8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
實施例102：{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例102-1獲得之{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(95mg,0.19mmol)反應，以獲得標題化合物(77mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.25(dd,1H),8.04-8.09(m,2H),7.43-7.50(m,2H),5.10-5.16(m,1H),4.33(br s,2H),3.95(br s,2H),3.37(br s,4H),1.51(d,6H)
製備例103-1：3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，使實施例101獲得之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹 啉，鹽酸鹽(93mg,0.24mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.05mL,0.35mmol)反應，以獲得標題化合物(75mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.78(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),4.81-4.89(m,1H),3.65(s,2H),3.31(t,J=8.0Hz,2H),2.59-2.89(m,4H),2.53-2.57(m,2H),1.55(d,J=8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
實施例103：3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例103-1獲得之3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(75mg,0.14mmol)反應，以獲得標題化合物(48mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.23(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.07-8.11(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.46(d,1H),5.10-5.16(m,1H),4.51(br s,2H),3.37-3.56(m,6H),2.85(t,4H),1.67(d,6H)
製備例104-1：1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯之合成
使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.2g,6.81mmol)和異丙基碘(1.02mL,10.22mmol)反應，以獲得標題化合物(1.2g,85%)。
製備例104-2：1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸之合成
根據製備例1-2中描述之方法，使從製備例104-1獲得之1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.2g,5.79mmol)反應，以獲得標題化合物(922mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.08(d,1H),8.64(d,1H),7.41(d,1H),6.61(d,1H),5.28(m,1H),1.55(d,6H)
製備例104-3：5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例104-2獲得之1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(460mg,2.26mmol)和從製備例27-1獲得之5-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(490mg,2.26mmol)反應，以獲得標題化合物(650mg,62%)。
製備例104-4：5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例104-3獲得之5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(650mg,2.80mmol)反應，以獲得標題化合物(463mg,92%)。
製備例104-5：{5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使從製備例104-4獲得之 5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.04mL,0.38mmol)反應，以獲得標題化合物(89mg,75%)。
實施例104：{5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例104-5獲得之{5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(89mg,0.19mmol)反應，以獲得標題化合物(59mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.04(s,1H),8.77(s,1H),7.92(m,2H),7.37(m,2H),6.74(d,1H),5.18(m,1H),3.89(s,2H),3.42(s,2H),3.18(m,2H),2.94(m,2H),1.52(d,6H)
實施例105：6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸醯胺之合成
將從實施例92獲得之6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(80mg,0.18mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)，並且在其中滴加二異丙基乙胺(0.09mL,0.54mmol)和磺醯二胺(21mg,0.22mmol)。將混合 物於110℃攪拌18小時，接著於減壓下蒸餾以移除溶劑。在殘質中添加水，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾，以獲得標題化合物(31mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),8.22(d,J=1H),8.07(d,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,1H),5.11-5.15(m,1H),4.27(s,2H),3.34(s,3H),2.92(br s,2H),2.48(br s,2H),1.51(d,6H)
製備例106-1：6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例104-2獲得之1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(460mg,2.26mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(490mg,2.26mmol)反應，以獲得標題化合物(696mg,65%)。
製備例106-2：6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例106-1獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(696mg,1.47mmol)反應，以獲得標題化合物(467mg,85%)。
製備例106-3：{6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使從製備例106-2獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.04mL,0.38mmol)反應，以獲得標題化合物(94mg,82%)。
實施例106：{6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例106-3獲得之{6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸乙酯(94mg,0.20mmol)反應，以獲得標題化合物(72mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.03(s,1H),8.76(s,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),6.75(d,1H),5.17(m,1H),3.96(s,2H),3.44(s,2H),3.06(m,2H),2.88(m,2H),2.47(s,3H),1.51(d,6H)
實施例107：1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
根據實施例3中描述之方法，使從製備例100-2獲得之4-[5-(1- 異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和四氫氮唉-3-羧酸(32mg,0.32mmol)反應，以獲得標題化合物(44mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.11-8.17(m,3H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),4.87-4.90(m,1H),4.11(br s,4H),3.93(br s,2H),3.49(br s,1H),2.69(s,3H),1.62(d,J=6.8Hz,6H)
實施例108：5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸醯胺之合成
根據中實施例105描述之方法，使從實施例101獲得之5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(120mg,0.28mmol)反應，以獲得標題化合物(40mg,34%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.23(d,1H),8.07(d,1H),7.56(d,1H),7.39(dd,1H),7.28(d,1H),4.84-4.87(m,1H),4.52(s,2H),4.45(br s,2H),3.58(dd,2H),3.46(dd,2H),1.62(d,6H)
製備例109-1：6-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據WO2010/146105A1中描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.43(d,1H),7.41(s,1H),7.13 (d,1H),6.96(br,s,1H),4.83(s,2H),4.59(s,2H),3.65(t,2H),2.85(t,2H),1.49(s,9H)
製備例109-2：6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(318mg,1.56mmol)和從製備例109-1獲得之6-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(453mg,1.56mmol)反應，以獲得標題化合物(640mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(d,2H),7.58(d,1H),7.25(d,1H),4.95-4.88(m,1H),4.65(s,2H),3.70(br,s,2H),2.95(br,s,2H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
製備例109-3：6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例109-2獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(640mg,1.39mmol)反應，以獲得標題化合物(480mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 9.52(br,s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(dd,J=1.6Hz,1H),7.99(s,2H),7.97(s,1H),7.46(d,1H),5.14-5.18(m,1H),4.37(br,s,2H),3.44(br,s,2H),3.16(t,2H),1.52(d,6H)
製備例109-4：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使從製備例109-3獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)反應，以獲得標題化合物(67mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(s,1H),8.20(dd,1H),8.17(s,1H),7.95(d,2H),7.57(d,1H),7.16(d,1H),4.94-4.88(m,1H),3.88(s,2H),3.36(s,2H),3.03(t,2H),2.94(t,2H),1.64(d,2H),1.50(s,9H)
實施例109：{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例109-4獲得之{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(67mg,0.14mmol)反應，以獲得標題化合物(6mg,8%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H).7.98(d,1H),7.93(s,1H),7.91(d,1H),7.36(d,1H),5.13-5.09(m,1H),4.12(br,s,2H),3.71(br,s,2H),3.17(br,s,2H),3.08(br,s,2H),1.52(d,6H)
製備例110-1：(4-溴-茚滿-1-基)-甲胺之合成
根據實施例3中描述之方法，使4-溴-茚-1-酮(320mg,1.52mmol)和甲胺鹽酸鹽(123mg,1.82mmol)反應，以獲得標題化合物(258mg,75%)。
製備例110-2：(4-溴-茚滿-1-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯之合成
將從製備例110-1獲得之(4-溴-茚滿-1-基)-甲胺(258mg,1.14mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，並且在其中滴加Boc2O(298mg,1.37mmol)和三乙胺(0.31mL,2.28mmol)。將混合物於室溫攪拌18小時，並且接著在其中添加水。將溶液以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。將濾液於減壓下蒸餾。殘質經管柱層析分離，以獲得標題化合物(279mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.38(m,1H),7.08(m,2H),5.80(m,1H),3.0(m,1H),2.81(m,1H),2.58(m,3H),2.38(m,1H),1.95(m,1H),1.54(s,9H)
製備例110-3：(4-氰基-茚滿-1-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯之合成
根據製備例95-3中描述之方法，使從製備例110-2獲得之(4-溴-茚滿-1-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(279mg,0.86mmol)反應，以獲得標題化合物(187mg,80%)。
製備例110-4：[4-(N-羥基甲脒基)-茚滿-1-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯之合成
根據製備例9-2中描述之方法，使從製備例110-3獲得之(4-氰基-茚滿-1-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(187mg,0.69mmol)反應，以獲得標題化合物(164mg,78%)。
製備例110-5：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例80-3獲得之1-異 丙基-1H-吲唑-5-羧酸(110mg,0.54mmol)和從製備例110-4獲得之[4-(N-羥基甲脒基)-茚滿-1-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(164mg,0.54mmol)反應，以獲得標題化合物(166mg,65%)。
製備例110-6：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲胺，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例110-5獲得之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(166mg,0.35mmol)反應，以獲得標題化合物(123mg,87%)。
製備例110-7：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使從製備例110-6獲得之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲胺，鹽酸鹽(123mg,0.30mmol)和溴乙酸乙基酯(0.07mL,0.60mmol)反應，以獲得標題化合物(98mg,71%)。
實施例110：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基)-乙酸之合成
根據實施例1中描述之方法，使從製備例110-7獲得之({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基)-乙酸乙酯(98mg,0.21mmol)反應，以獲得標題化合物(68mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.61(s,1H),8.28(s,1H),8.05(m,2H),7.89(d,1H),7.61(d,1H),7.44(m,1H),5.03(m,1H),4.68(m,1H),3.3(m,3H),3.1(m,1H),2.36(s,3H),2.18(m,2H),1.46(d,6H)
製備例111-1：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例29-1中描述之方法，使從製備例109-3獲得之6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(100mg,0.25mmol)和丙烯酸第三丁酯(0.06mL,0.38mmol)反應，以獲得標題化合物(88mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20(dd,J=1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(d,2H),7.57(d,1H),7.16(d,1H),4.92(m,1H),3.73(s,2H),3.00(t,2H),2.87(t,2H),2.81(t,2H),2.55(t,2H),1.64(d,6H),1.46(s,9H)
實施例111：3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例111-1獲得之3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(88mg,0.18mmol)反應，以獲得標題化合物(86mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.14(d,1H).8.01(d,2H),7.98(d,1H),7.44(d,1H),5.13-5.09(m,1H),4.52(br,s,2H),3.61(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.24(br,s, 2H),2.86(t,2H),1.52(d,6H)
實施例112：(R)-2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸之合成
根據實施例3中描述之方法，使從製備例100-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和D-丙胺酸(29mg,0.32mmol)反應，以獲得標題化合物(100mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.44-7.47(m,2H),5.09-5.12(m,1H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),3.19-3.21(m,1H),2.63(s,3H),2.49(d,3H),1.52(d,6H)
製備例113-1：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例100-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和甘胺酸第三丁酯(72mg,0.43mmol)反應，以獲得標題化合物(93mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.56(s,1H),8.07-8.11(m,2H),8.01(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),4.77-4.84(m,1H),3.37(s,2H),3.26(s,2H),2.61(s,3H),1.54(d,J=8.0Hz,6H),1.40(s,9H)
實施例113：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例113-1獲得之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸第三丁酯(93mg,0.20mmol)反應，以獲得標題化合物(51mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H),8.09(d,1H),7.98(d,1H),7.52(m,2H),5.11-5.13(m,1H),4.13(br s,2H),3.61(br s,2H),2.65(s,3H),1.52(d,6H)
製備例114-1：(乙基-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例100-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(80mg,0.23mmol)和N-乙基甘胺酸第三丁酯(61mg,0.35mmol)反應，以獲得標題化合物(87mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.86(s,1H),8.17-8.21(m,2H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=12.0Hz,1H),7.27-7.36(m,2H),4.85-4.95(m,1H),3.98(s,2H),3.65(s,2H),2.73(q,J=4.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.64(d,J=4.0Hz,6H),1.52(s,9H),1.11(t,J=8.0Hz,3H)
實施例114：(乙基-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例114-1獲得之(乙基-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-乙酸第三丁酯(87mg,0.18mmol)反應，以獲得標題化合物(24mg,31%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),8.12-8.14(m,3H),7.55(d,1H),7.44(br s,2H),4.87-4.90(m,1H),4.46(br s,2H),3.81(br s,2H),3.35(q,2H),2.68(s,3H),1.62(d,6H),1.40(t,3H)
實施例115：(R)-2-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸之合成
根據實施例3中描述之方法，使實施例113獲得之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸，三氟乙酸鹽(25mg,0.06mmol)和37wt%甲醛溶液(3mg,0.05mmol)反應，以獲得標題化合物(15mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.99-8.06(m,3H),7.40-7.46(m,3H),4.80-4.83(m,1H),4.30(d,1H),3.89(d,1H),2.70(s,3H),2.59(d,3H),1.58(d,6H),1.52(s,3H)
製備例116-1：{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例80-3獲得之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(1.26g,6.22mmol)和從製備例10-1獲得之N-羥基-4-羥基甲基-苯甲脒(1.0g,6.22mmol)反應，以獲得標題化合物(1.33g,64%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.66(s,1H),8.20-8.17(m,4H),7.57(d,1H),7.52(d,2H),4.92-4.88(m,1H),4.80(d,2H),1.76(t,1H),1.63(d,6H)
製備例116-2：4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛之合成
根據製備例14-3中描述之方法，使從製備例116-1獲得之{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(1.33g,4.0mmol)反應，以獲得標題化合物(1.28g,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.38(d,2H),8.21(dd,J=1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,1H),7.60(d,1H),4.95-4.89(m,1H),1.65(d,6H)
製備例116-3：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例116-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(200mg,0.60mmol)和N-甲基甘胺酸第三丁酯(131mg,0.90mmol)反應，以獲得標題化合物(150mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.68(s,1H),8.21(dd,1H),8.18(s,1H),8.15(d,2H),7.58(d,1H),7.52(d,2H),4.94-4.90(m,1H),3.76(s,2H),3.21(s,2H),2.40(s,3H),1.64(d,6H),1.49(s,9H)
實施例116：({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例116-3獲得之({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯(150mg,0.32mmol)反應，以獲得標題化合物(180mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.19(d,2H).8.15(d,1H),7.99(d,1H),7.73(d,2H),5.14-5.09(m,1H),4.34(br,s,2H),3.98(br,s,2H),2.73(s,3H),1.53(d,6H)
製備例117-1：5-溴-3-甲基-1H-吲唑之合成
根據WO2009/011880A2中描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.20(s,1H),7.83(d,1H),7.48(dd,1H),7.32(d,1H),2.57(s,3H)
製備例117-2：5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑之合成
根據製備例1-1中描述之方法，使從製備例117-1獲得之5-溴-3-甲基-1H-吲唑(750mg,3.55mmol)和異丙基碘(0.43mL,4.26mmol)反應，以獲得標題化合物(670mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.78(d,1H),7.41(dd,1H),7.26(d,1H),4.73(m,1H),2.54(s,3H),1.55(d,6H)
製備例117-3：1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈之合成
根據製備例95-3中描述之方法，使從製備例117-2獲得之5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑(670mg,2.64mmol)反應，以獲得標題 化合物(500mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.52(dd,1H),7.41(d,1H),4.77(m,1H),2.58(s,3H),1.56(d,6H)
製備例117-4：1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸之合成
根據製備例95-4中描述之方法，使從製備例117-3獲得之1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈(500mg,2.51mmol)反應，以獲得標題化合物(455mg,83%)。
製備例117-5：6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例117-4獲得之1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.46mmol)和從製備例56-1獲得之6-(N-羥基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(139mg,0.46mmol)反應，以獲得標題化合物(106mg,48%)。
製備例117-6：6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
根據實施例27中描述之方法，使從製備例117-5獲得之6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(106mg,0.22mmol)反應，以獲得標題化合物(80mg,87%)。
製備例117-7：{6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例28-1中描述之方法，使從製備例117-6獲得之6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(80mg,0.19mmol)和溴乙酸第三丁酯(0.08mL,0.57mmol)反應，以獲得標題化合物(82mg,85%)。
實施例117：{6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例117-7獲得之{6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸第三丁酯(82mg,0.16mmol)反應，以獲得標題化合物(87mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.60(s,1H),8.15(m,1H),7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.23(d,1H),4.96(m,1H),4.61(s,2H),4.21(s,2H),3.75(m,2H),3.28(m,2H),2.62(s,3H),2.56(s,3H),1.54(d,6H)
製備例118-1：{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例3-2獲得之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(133mg,0.56mmol)和從製備例21-1獲得之N-羥基-3-羥基甲基-苯甲脒(94mg,0.56mmol)反應，以獲得標題化合物(170mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.55(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),7.55-7.49(m,3H),7.30(s,1H),4.82(d,2H), 4.27-4.20(m,1H),1.55(d,6H)
製備例118-2：3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛之合成
根據製備例14-3中描述之方法，使從製備例118-1獲得之{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(170mg,0.46mmol)反應，以獲得標題化合物(150mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.11(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,1H),8.07-8.01(m,2H),7.67(t,1H),7.47(d,1H),7.29(s,1H),4.75-4.66(m,1H),1.55(d,6H)
製備例118-3：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例118-2獲得之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(150mg,0.41mmol)和N-甲基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(112mg,0.62mmol)反應，以獲得標題化合物(150mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.10(dd,J=1.6Hz,1H),7.57(d,1H),7.49(d,2H),7.30(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.80(s,2H),3.23(s,2H),2.42(s,3H),1.56(d,6H),1.51(s,9H)
實施例118：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例118-3獲得之({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯(150mg,0.30mmol)反應，以獲得標題化合物(133mg,80%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),8.24(d,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.93(d,1H),7.77-7.72(m,2H),4.96-4.92(m,1H),4.51(br,s,2H),3.50(br,s,2H),2.83(t,2H),2.75(s,3H),1.51(d,6H)
製備例119-1：3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例116-2獲得之4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(158mg,0.43mmol)和3-甲基胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(93mg,0.48mmol)反應，以獲得標題化合物(65mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.13-8.04(m,3H),7.51-7.44(m,3H),7.29(s,1H),4.77-4.69(m 1H),3.62(s,2H),2.79(t,2H),2.48(t,2H),2.24(s,3H),1.55(d,6H),1.46(s,9H)
實施例119：3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例119-1獲得之3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲 基-胺基)-丙酸第三丁酯(65mg,0.13mmol)反應，以獲得標題化合物(54mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.29(d,1H),8.23(s,1H),8.07(d,1H),7.65-7.60(m,2H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.37(s,2H),3.46(m,2H),2.95(m,2H),2.82(s,3H),1.55(d,6H)
製備例120-1：{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇之合成
根據製備例1-4中描述之方法，使從製備例3-2獲得之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(435mg,1.83mmol)和從製備例26-1獲得之N-羥基-3-羥基甲基-2-甲基-苯甲脒(330mg,1.83mmol)反應，以獲得標題化合物(598mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.09(dd,1H),7.92(d,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.29(s,1H),4.83(s,2H),4.76-4.69(m,1H),2.63(s,3H),1.65(br,s,1H),1.56(d,6H)
製備例120-2：3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛之合成
根據製備例14-3中描述之方法，使從製備例120-1獲得之{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(598mg,1.57mmol)反應，以獲得標題化合物(533mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.46(s,1H),8.52(s,1H),8.19(d,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.51(t,1H),7.49(d,1H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),2.97(s,3H),1.55(d,6H)
製備例120-3：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例120-2獲得之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(139mg,0.37mmol)和N-甲基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(100mg,0.55mmol)反應，以獲得標題化合物(128mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.50-7.47(m,2H),7.32-7.26(m,2H),4.75-4.68(m,1H),3.79(s,2H),3.21(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),1.54(d,6H),1.49(s,9H)
實施例120：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
根據實施例5中描述之方法，使從製備例120-3獲得之({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯(128mg,0.25mmol)反應，以獲得標題化合物(72mg,51%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),8.02(d,2H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.73(s,1H),7.52(d,1H),4.92(br,s,1H),4.50(d,2H),4.16(d,2H),2.81(s,3H),2.68(s,3H),1.49(d,6H)
製備例121-1：3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)- [1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸第三丁酯之合成
根據製備例14-4中描述之方法，使從製備例120-2獲得之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(186mg,0.49mmol)和3-甲基胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(178mg,0.98mmol)反應，以獲得標題化合物(130mg,52%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.49(d,1H),7.47(d,1H),7.31(t,1H),7.28(s,1H),4.75-4.67(m,1H),3.89(s,2H),2.94(t,2H),2.63(s,3H),2.50(t,2H),2.16(s,1H),1.54(d,6H),1.45(s,9H)
實施例121：3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例121-1之3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸第三丁酯(40mg,0.08mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(34mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.00(t,2H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.37(t,1H),7.27(d,1H),4.73-4.66(m,1H),4.39(s,2H),3.27(br,s,2H),2.81(br,s,2H),2.66(s,3H),1.54(d,6H)
製備例122-1：3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸第三丁酯之 合成
獲得自製備例121-1之3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基-甲基-胺基}-丙酸第三丁酯(91mg,0.18mmol)與37wt%甲醛溶液係根據描述於實施例3之方法反應而得到標題化合物(57mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.08(dd,J=1.2Hz,1H),7.83(d,1H),7.48(d,1H),7.44(d,1H),7.28(d,2H),4.75-4.69(m,1H),3.57(s,2H),2.77(t,2H),2.62(s,3H),2.45(t,2H),2.20(s,3H),1.55(d,6H),1.44(s,9H),
實施例122：3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例122-1之3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸第三丁酯(57mg,0.11mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(54mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.53(t,1H),4.94-4.90(m,1H),4.53(br,s,2H),3.43(br,s,2H),2.85(br s,2H),2.76(s,3H),2.64(s,3H),1.50(d,6H)
製備例123-1：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)- [1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯之合成
獲得自製備例92-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(234mg,0.98mmol)與獲得自製備例1-3之3-[4-(N-羥基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(246mg,0.98mmol)係根據描述於製備例1-4之方法反應而得到標題化合物(122mg,27%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(s,1H),8.22(dd,J=1.2Hz,1H),8.04(d,1H),7.55(d,1H),7.19(br,s,2H),4.89-4.80(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(br,s,5H),1.61(d,6H),1.26(t,3H)
實施例123：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸之合成
獲得自製備例123-1之3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(122mg,0.27mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(79mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),8.24(d,1H),8.06(d,1H),7.55(d,1H),7.21(br,s,1H),4.85(br,s,1H),3.02(br,s,2H),2.74(br,s,2H),2.68(s,3H),1.62(d,6H)
製備例124-1：{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇之合成
獲得自製備例92-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(404mg,1.69mmol)與獲得自製備例26-1之N-羥基-3-羥基甲基-2-甲基-苯 甲脒(304mg,1.69mmol)係根據描述於製備例1-4之方法反應而得到標題化合物(479mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.62(s,1H),8.26(dd,J=1.6,1.2Hz,1H),7.93(d,1H),7.59(d,2H),7.38(t,1H),4.93-4.86(m,1H),4.84(s,2H),2.64(s,3H),1.65(d,6H).
製備例124-2：3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛之合成
獲得自製備例124-1之{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(479mg,1.25mmol)係根據描述於製備例14-3之方法反應而得到標題化合物(400mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.46(s,1H),8.57(s,1H),8.20(t,2H),7.98(d,1H),7.58-7.49(m,2H),4.91-4.82(m,1H),2.96(s,3H),1.62(d,6H)
製備例124-3：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例124-2之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(136mg,0.36mmol)與N-甲基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(98mg,0.54mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(74mg,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(s,1H),8.23(dd,J=1.6Hz,1H),7.85(d,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.32-7.27(m,1H),4.90-4.81(m,1H),3.79(s,2H),3.21(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s, 3H),1.62(d,6H),1.49(s,9H)
實施例124：({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例124-3之({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸第三丁酯(74mg,0.15mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(64mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.23(d,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.72(d,1H),7.51(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.48(br,s,2H),4.14(br,s,2H),2.77(s,3H),2.67(s,3H),1.51(d,6H)
製備例125-1：1-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例124-2之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(160mg,0.42mmol)與四氫氮唉-3-羧酸甲酯(145mg,1.26mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(110mg,55%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(s,1H),8.21(dd,J=1.2Hz,1H),7.84(d,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.31(t,1H),4.89-4.81(m,1H),3.73(br,s,4H),3.60(br,s,2H),3.38(br,s,3H),2.59(s,3H),1.61(d,6H)
實施例125：1-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例125-1之1-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸甲酯(110mg,0.23mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(25mg,23%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.70(d,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),4.89-4.82(m,1H),4.56(br,s,2H),4.48(br,s,2H),4.22(br,s,1H),3.07(br,s,4H),2,71(s,3H),1.61(d,6H)
製備例126-1：3-氯-1-異丙基-5-{3-[3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-1H-吲哚之合成
(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(234mg,0.68mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，及於0℃於其中緩慢滴加1.0M NaHMDS四氫呋喃溶液(0.68mL,0.68mmol)。混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於其緩慢添加溶解於四氫呋喃溶液(5mL)之獲得自製備例118-2之3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(100mg,0.27mmol)。混合物於室溫攪拌2小時，然後於其中添加水。該溶液以二氯甲烷萃取。萃出物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾。殘質以管柱層析分離而得到標題化合物(69mg,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.55(d,1H),7.37(d,1H),7.28(s,1H),7.19(d,1H), 4.75-4.67(m,1H),3.77(s,3H),1.54(d,6H)
製備例126-2：{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛之合成
獲得自製備例126-1之3-氯-1-異丙基-5-{3-[3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-1H-吲哚(69mg,0.18mmol)溶解於丙酮(4mL)，並於其中滴加6N鹽酸溶液(0.18mL)。混合物於室溫攪拌18小時，然後於其中添加水。該溶液以二氯甲烷萃取。萃出物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而得到標題化合物(62mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.83(t,1H),8.53(s,1H),8.17(d,1H),8.08(d,2H),7.55-7.48(m,2H),7.38(d,1H),7.29(s,1H),4.76-4.68(m,1H),3.82(s,2H),1.55(d,6H)
製備例126-3：[(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-胺基]-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例126-2之{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛(62mg,0.16mmol)與N-甲基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(59mg,0.33mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(58mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),8.04(d,2H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),476-4.67(m,1H),3.26(s,2H),2.94-2.83(m,4H),2.49(s,3H),1.55(d,6H),1.49(s,9H)
實施例126：[(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)- [1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-胺基]-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例126-3之[(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-胺基]-乙酸第三丁酯(58mg,0.11mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(55mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,J=1.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.06-8.02(m,2H),8.00(s,1H),7.91(d,1H),7.60(t,1H),7.54(d,1H),4.95-4.89(m,1H),4.20(s,2H),3.44(br,s,2H),3.17(br s,2H),2.95(s,3H),1.50(d,6H)
製備例127-1：1-(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例126-2之{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛(67mg,0.18mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯(0.05mL,0.35mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(50mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,1H),8.04(d,2H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),4.75-4.67(m,1H),4.14(q,2H),3.00(d,2H),2.92(t,2H),2.68(t,2H),2.34-2.28(m,1H),2.16(t,2H),1.96(d,2H),1.87-1.79(m,2H),1.55(d,6H),1.26(t,3H)
實施例127：1-(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例127-1之1-(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(50mg,0.10mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(41mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),8.07(s,1H,8.03(d,2H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.61-7.54(m,2H),4.93-4.90(m,1H),3.62(br,s,1H),3.35-3.00(m,8H),2.06(br s,2H),1.92(br s,2H),1.49(d,6H)
製備例128-1：5-溴-3-環丙基-1H-吲唑之合成
根據描述於WO 2006/081230 A2之方法獲得標題化合物。
製備例128-2：5-溴-3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑之合成
獲得自製備例128-1之5-溴-3-環丙基-1H-吲唑(394mg,1.66mmol)與異丙基碘(0.20mL,1.99mmol)係根據描述於製備例1-1之方法反應而得到標題化合物(323mg,70%)。
製備例128-3：3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-甲腈之合成
獲得自製備例128-2之5-溴-3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑(323mg,1.16mmol)係根據描述於製備例95-3之方法反應而得到標題化合物(233mg,90%)。
製備例128-4：3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸之合成
獲得自製備例128-3之3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-甲腈(233mg,1.04mmol)係根據描述於製備例95-4之方法反應而得到標題化合物(214mg,85%)。
製備例128-5：6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
獲得自製備例128-4之3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(214mg,0.88mmol)與獲得自製備例56-1之6-(N-羥基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(290mg,0.88mmol)係根據描述於製備例1-4之方法反應而得到標題化合物(250mg,56%)。
製備例128-6：6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
獲得自製備例128-5之6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(250mg,0.49mmol)係根據描述於實施例27之方法反應而得到標題化合物(170mg,78%)。
製備例128-7：3-{6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例128-6之6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(170 mg,0.38mmol)與丙烯酸第三丁酯(0.16mL,1.14mmol)係根據描述於製備例29-1之方法反應而得到標題化合物(170mg,81%)。
實施例128：3-{6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽
獲得自製備例128-7之3-{6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸第三丁酯(170mg,0.31mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(160mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.41(s,1H),8.02(d,1H),7.84(d,1H),7.41(d,1H),7.12(m,1H),4.74(m,1H),4.35(m,4H),3.52(m,2H),3.05(m,4H),2.49(s,3H),2.21(m,1H),1.51(d,6H),1.04(m,4H)
製備例129-1：3-[4-(N-羥基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸第三丁酯之合成
根據描述於Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007(17),828至831之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.30(d,1H),7.06(s,1H),7.04(d,1H),4.80(br,s,2H),3.19(q,1H),2.47(s,2H),2.41(s,3H),1.37(s,9H),1.26(d,3H).
製備例129-2：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸第三丁酯之合成
獲得自製備例92-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸(81mg,0.34mmol)與獲得自製備例129-1之3-[4-(N-羥基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸第三丁酯(99mg,0.34mmol)係根據描述於實施例1-4之方法反應製備而得到標題化合物(157mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(s,1H),8.23(dd,J=1.6,1.2Hz,1H),8.06(d,1H),7.55(d,1H),7.22(d,2H),4.89-4.82(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.69(s,3H),2.60-2.47(m,2H),1.62(d,6H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)
實施例129：之合成3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽
獲得自製備例129-2之3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸第三丁酯(157mg,0.32mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(128mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(br,s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.54(d,1H),7.21(d,2H),4.89-4.79(m,1H),3.33(q,1H),2.76-2.61(m,5H),1.61(d,6H),1.36(d,3H)
製備例130-1：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸第三丁酯之合成
獲得自製備例3-2之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸(81mg,0.34mmol)與獲得自製備例129-1之3-[4-(N-羥基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸第三丁酯(99mg,0.34mmol)係根據描述於製備例1-4之 方法反應而得到標題化合物(158mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.07(dd,J=1.6,2.0Hz,1H),8.06(d,1H),7.47(d,1H),7.27(s,1H),7.21(d,2H),4.75-4.68(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.69(s,3H),2.60-2.49(m,2H),1.53(d,6H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)
實施例130：3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例130-1之3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸第三丁酯(157mg,0.32mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(126mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(br,s,1H),8.51(s,1H),8.05(t,2H),7.47(d,1H),7.28(s,1H),7.21(d,2H),4.75-4.65(m,1H),3.33(q,1H),2.76-2.60(m,5H),1.54(d,6H),1.36(d,3H)
製備例131-1：1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醛之合成
1H-吲哚-5-甲醛(300mg,2.07mmol)與異丙基碘(108mg,2.48mmol)係根據描述於製備例1-1之方法反應而得到標題化合物(320mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.02(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,1H),7.45(d,1H),7.32(d,1H),6.67(d,1H),4.72(m,1H),1.55(d,6H)
製備例131-2：(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例131-1之1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醛(320mg,1.71mmol)溶解於甲醇(10mL)，然後於0℃於其中滴加硼氫化鈉(97mg,2.56mmol)。混合物於0℃攪拌1小時，然後於其中添加水。該溶液以乙酸乙酯萃取。萃出物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而得到標題化合物(300mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.61(s,1H),7.37(d,1H),7.23(m,2H),6.50(d,1H),4.75(d,2H),4.67(m,1H),1.53(d,6H)
製備例131-3：4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲醛之合成
獲得自製備例131-2之(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(300mg,1.59mmol)與4-羥基苯甲醛(314mg,2.57mmol)溶解於四氫呋喃，然後於其中滴加三苯基膦(PhP3,897mg,3.42mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,0.62mL,3.42mmol)。混合物於室溫攪拌18小時並於減壓蒸餾而移除溶劑。殘質以管柱層析純化而得到標題化合物(150mg,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.87(s,1H),7.82(d,2H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.41(d,1H),7.28-7.25(m,2H),7.11(d,2H),6.52(d,1H),5.24(s,2H),4.73-7.65(m,1H),1.53(d,6H)
實施例131：1-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例131-3之4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯 甲醛(150mg,0.51mmol)與四氫氮唉-3-羧酸(57mg,0.56mmol)係根據描述於實施例3之方法反應而得到標題化合物(65mg,34%)。
NMR：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)；δ 7.62(s,1H),7.44(d,1H),7.39-7.35(m,3H),7.23(dd,J=1.2 1.6Hz,1H),7.09(d,2H),6.47(d,1H),5.19(s,2H),4.79-4.75(m,1H),4.28(s,2H),4.17(d,4H),3.46-3.37(m,1H),1.52(d,6H)
製備例132-1：6-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例131-2之(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(200mg,1.06mmol)與6-羥基萘-2-甲醛(182mg,1.06mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(90mg,25%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.09(s,1H),8.25(s,1H),7.91(dd,J=1.6Hz,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.75(s,1H),7.42(d,1H),7.33-7.30(m,3H),7.27(s,1H),6.54(d,1H),5.30(s,2H),4.73-4.65(m,1H),1.56(d,6H)
實施例132：1-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例132-1之6-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(90mg,0.26mmol)與四氫氮唉-3-羧酸(30mg,0.29mmol)係根據描述於實施例3之方法反應而得到標題化合物(1mg,1%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 7.89-7.83(m,3H),7.69(s, 1H),7.89-7.43(m,3H),7.38(d,1H),7.32-7.27(m,2H),6.49(d,1H),5.29(s,2H),4.79-4.75(m,1H),4.39(s,2H),4.13(d,4H),3.46-3.37(m,1H),1.54(d,6H)
製備例133-1：3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯之合成
根據描述於醫藥化學期刊(Journal of Medicinal Chemistry),2007(50),1495至1503之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.06(d,2H),6.74(d,2H),4.12(q,2H),2.87(t,2H),2.57(t,2H),1.22(t,3H)
製備例133-2：3-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯之合成
獲得自製備例131-2之(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(195mg,1.03mmol)與獲得自製備例133-1之3-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯(200mg,1.03mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(160mg,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.77(s,1H),7.43(d,1H),7.38(dd,1H),7.32(d,1H),7.20(d,2H),7.03(d,2H),5.21(s,2H),4.75(m,2H),4.20(q,2H),2.99(t,2H),2.66(t,2H),1.60(d,6H),1.30(t,3H)
實施例133：3-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
獲得自製備例133-2之3-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(160mg,0.44mmol)係根據描述於實施例1之方法 反應而得到標題化合物(130mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 7.61(d,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.23(dd,1H),7.13(d,2H),6.94(d,2H),6.46(d,1H),5.10(s,2H),4.73(m,1H),2.84(t,2H),2.53(t,2H),1.54(d,6H)
製備例134-1：3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醛之合成
獲得自製備例131-1之1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醛(490mg,2.62mmol)係根據描述於製備例3-1之方法反應而得到標題化合物(220mg,38%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.05(s,1H),8.14(s,1H),7.81(dd,1H),7.44(d,1H),7.27(s,1H),4.70(m,1H),1.53(d,6H)
製備例134-2：(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例134-1之3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醛(220mg,0.99mmol)係根據描述於製備例131-2之方法反應而得到標題化合物(190mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.60(s,1H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.20(s,1H),4.79(d,2H),4.65(m,1H),1.50(d,6H)
製備例134-3：3-氯-5-氯甲基-1-異丙基-1H-吲哚之合成
獲得自製備例134-2之(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(190mg,0.85mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)，然後於其中滴加亞硫醯氯(0.18mL,2.54mmol)與催化量之二甲基甲醯胺。混合物於室溫攪拌1小時，然後於減壓蒸餾移除溶劑而得到標題化合物(180mg,87%)。
製備例134-4：4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3- 甲基-苯甲醛之合成
獲得自製備例134-3之3-氯-5-氯甲基-1-異丙基-1H-吲哚(180mg,0.74mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，然後滴加碳酸鉀(235mg,1.70mmol)與4-羥基-3-甲基苯甲醛(122mg,0.89mmol)。混合物於70℃攪拌18小時，及於減壓蒸餾移除溶劑。添加水後，該溶液以乙酸乙酯萃取。萃出物以鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾。殘質以管柱層析純化而得到標題化合物(150mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.90(s,1H),7.73(m,3H),7.45(d,1H),7.35(dd,1H),7.27(s,1H),7.11(d,1H),5.32(s,2H),4.70(m,1H),2.36(s,3H),1.54(d,6H)
實施例134：1-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例134-4之4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲醛(150mg,0.44mmol)與四氫氮唉-3-羧酸(44mg,0.44mmol)係根據描述於實施例3之方法反應而得到標題化合物(95mg,51%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 7.59(s,1H),7.49(d,1H),7.42(s,1H),7.34(dd,1H),7.16(dd,2H),7.04(d,1H),5.22(s,2H),4.77(m,1H),3.92(s,2H),3.85(t,2H),3.76(t,2H),3.28(m,1H),2.27(s,3H),1.52(d,6H)
製備例135-1：(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例80-2之1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(2.0g,9.16mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(1.76g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),4.79(d,J=4.0Hz,2H),1.65(t,J=4.0Hz,1H),1.60(d,J=4.0Hz,6H)
製備例135-2：5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據描述於WO 2005/051945 A1之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.05(t,1H),6.70(d,1H),6.64(d,1H),4.95(s,1H),4.56(s,2H),3.67(t,2H),2.75(t,2H),1.49(s,9H)
製備例135-3：5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
獲得自製備例135-1之(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(215mg,1.13mmol)與獲得自製備例135-2之5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(254mg,1.02mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(139mg,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.15-7.10(m,1H),6.81(d,1H),6.73(d,1H),5.15(s,2H),4.90-4.82(m,1H),4.57(br,s,2H),3.64(br,t,2H),2.82(br,t,2H),1.63(d,6H),1.48(s,9H)
製備例135-4：5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4- 四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
獲得自製備例135-3之5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(139mg,0.33mmol)係根據描述於實施例27之方法反應而得到標題化合物(101mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,2H),6.88(d,1H),6.76(d,1H),5.16(s,2H),4.94-4.87(m,1H),4.36(br,s,2H),3.48(br,s,2H),3.16(br,s,2H),1.64(d,6H)
製備例135-5：[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例135-4之5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(101mg,0.31mmol)與溴乙酸第三丁酯(0.06mL,0.43mmol)係根據描述於製備例28-1之方法反應而得到標題化合物(80mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.40-7.46(m,2H),7.05-7.09(m,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.00Hz,1H),5.14(s,2H),4.81-4.89(m,1H),3.95(s,2H),3.44(s,2H),2.93(s,4H),1.64(d,J=4.0Hz,6H),1.58(s,9H)
實施例135：[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例135-5之[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4- 二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯(80mg,0.18mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(30mg,34%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,1H),7.46(d,1H),7.13(dd,1H),6.98(d,1H),6.71(d,1H),5.21(s,2H),4.97-5.00(m,1H),3.99(br s,2H),3.33(s,2H),2.81(br s,2H),2.32(br s,2H),1.48(d,6H)
製備例136-1：5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
根據描述於WO 2009/080724 A1之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 6.83(d,1H),6.65(d,1H),4.74(s,1H),4.49(s,2H),3.64(t,2H),2.73(t,2H),2.14(s,3H),1.48(s,9H)
製備例136-2：6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
獲得自製備例135-1之(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(215mg,1.13mmol)與獲得自製備例136-1之5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(268mg,1.02mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(180mg,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.23(s,1H),8.00(s,1H),7.43-7.47(m,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.83-4.88(m,1H),4.52(br s,2H),3.65(br t,J=4.0Hz,2H),2.75(br t,J=8.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.60(d,J=8.0Hz,6H),1.48(s,9H)
製備例136-3：6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基 -1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
獲得自製備例136-2之6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(180mg,0.41mmol)係根據描述於實施例27之方法反應而得到標題化合物(131mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.46-7.52(m,2H),6.88-6.92(m,2H),5.16(s,2H),4.93-4.97(m,1H),4.28(br s,2H),3.47(br t,J=4.0Hz,2H),3.03(br t,J=8.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.61(d,J=4.0Hz,6H)
製備例136-4：[6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例136-之與6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(131mg,0.39mmol)溴乙酸第三丁酯(0.08mL,0.53mmol)係根據描述於製備例28-1之方法反應而得到標題化合物(124mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.43-7.47(m,2H),6.78-6.84(m,2H),5.12(s,2H),4.82-4.91(m,1H),3.73(br s,2H),3.29(s,2H),2.87-2.91(m,2H),2.79-2.82(m,2H),2.31(s,3H),1.60(d,J=8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
實施例136：[6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例136-4之[6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯(124mg,0.28mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(52mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,1H),7.44(d,1H),6.92-6.98(m,2H),5.17(s,2H),4.97-5.00(m,1H),3.22(br s,2H),2.78(s,2H),2.54(br s,2H),2.33(br s,2H),2.08(s,3H),1.48(d,6H)
製備例137-1：(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例80-2之2-異丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(2.0g,9.16mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(1.65g,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),7.29(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),4.75(d,J=4.0Hz,2H),1.66(d,J=4.0Hz,6H)
製備例137-2：6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
獲得自製備例137-1之(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇(500mg,2.63mmol)與獲得自製備例136-1之5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(623mg,2.37mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(470mg,46%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J=12.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.78-4.81(m,1H),4.51(br s,2H), 3.65(br s,2H),2.75(br s,2H),1.66(d,J=8.0Hz,6H),1.48(s,9H)
製備例137-3：6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
獲得自製備例137-2之6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(470mg,1.08mmol)係根據描述於實施例27之方法反應而得到標題化合物(484mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),5.16(s,2H),4.78-4.83(m,1H),3.35(br s,2H),2.87(br t,J=4.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.54(d,J=4.0Hz,6H)
製備例137-4：[6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例137-3之6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(400mg,1.08mmol)與溴乙酸第三丁酯(0.27mL,1.40mmol)係根據描述於製備例28-1之方法反應而得到標題化合物(242mg,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.10(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),6.76-6.82(m,2H),5.26(s,2H),4.76-4.82(m,1H),3.78(s,2H),3.29(s,2H),2.90(br t,J=4.0Hz,2H),2.80(br t,J=8.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.65(d,J=4.0Hz,6H),1.48(s,9H)
實施例137：[6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例137-4之[6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯(100mg,0.22mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(27mg,24%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.74(s,1H),7.62(d,1H).7.28(d,1H),6.98(q,2H),5.15(s,2H),4.83-4.79(m,1H),4.18(br,s,2H),3.94(br,s,2H),3.34(br,s,2H),2.90(br,s,2H),2.50(s,3H),1.54(d,6H)
製備例138-1：5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯之合成
獲得自製備例137-1之(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇(500mg,2.63mmol)與獲得自製備例135-2之5-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(590mg,2.37mmol)係根據描述於製備例131-3之方法反應而得到標題化合物(500mg,50%)。
製備例138-2：5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽之合成
獲得自製備例138-1之5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(500mg,1.19mmol)係根據描述於實施例27之方法反應而得到標題化合物(384mg,100%)。
製備例138-3：[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例138-2之5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧 基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(383mg,1.19mmol)與溴乙酸第三丁酯(0.23mL,1.55mmol)係根據描述於製備例28-1之方法反應而得到標題化合物(260mg,50%)。
實施例138：[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例138-3之[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸第三丁酯(100mg,0.23mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(34mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,1H).7.30(d,1H),7.18(t,1H),7.02(d,1H),6.75(d,1H),5.18(s,2H),4.84-4.79(m,1H),4.20(br,s,2H),3.91(br,s,2H),3.31(br,s,2H),2.89(br,s,2H),1.55(d,6H)
製備例139-1：3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯之合成
根據描述於WO 2004/063155 A1之方法獲得標題化合物。
製備例139-2：3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯之合成
獲得自製備例134-2之(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(160mg,0.72mmol)與獲得自製備例139-1之3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(152mg,0.72mmol)溶解於甲苯(10mL)，然後於其中滴加三丁基膦(BuP3,291mg,1.44mmol)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD,363mg,1.44mmol)。混合物於室溫攪拌18小時後，於其中添加過量己烷。將混合物過濾且濾液於減壓蒸餾。殘質以管柱層 析純化而得到標題化合物(169mg,56%)。
實施例139：3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸之合成
獲得自製備例139-2之3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(169mg,0.40mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(105mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(s,1H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),7.20(s,1H),7.10(m,1H),6.72(m,2H),5.11(s,2H),4.65(m,1H),2.91(t,2H),2.65(t,2H),1.50(d,6H)
製備例140-1：3-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸第三丁酯之合成
獲得自製備例135-4之5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽(150mg,0.36mmol)與丙烯酸第三丁酯(0.16mL,1.14mmol)係根據描述於製備例29-1之方法反應而得到標題化合物(123mg,75%)。
實施例140：3-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸，三氟乙酸鹽之合成
獲得自製備例140-1之3-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧 基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸第三丁酯(100mg,0.22mmol)係根據描述於實施例5之方法反應而得到標題化合物(64mg,57%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.17(m,1H),6.86(d,1H),6.68(d,1H),5.12(s,2H),4.85(m,1H),4.43(m,2H),4.17(m,2H),3.43(m,2H),3.03(2H),2.89(m,2H)1.53(d,6H)
製備例141-1：3-(6-羥基-萘-2-基)-丙酸乙酯之合成
根據描述於EP 1535915 A1之方法獲得標題化合物。
製備例141-2：3-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙酯之合成
獲得自製備例134-2之(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(380mg,1.71mmol)與獲得自製備例141-1之3-(6-羥基-萘-2-基)-丙酸乙酯(417mg,1.71mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(500mg,65%)。
實施例141：3-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸之合成
獲得自製備例141-2之3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(500mg,1.11mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(333mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.72(s,1H),7.68(m,2H),7.57(s, 1H),7.37(s,2H),7.23(m,4H),5.26(s,2H),4.65(m,1H),3.08(t,2H),2.75(t,2H),1.50(d,6H)
製備例142-1：(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例92-1之3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(200mg,0.79mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(163mg,92%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(s,1H),7.43(m,2H),4.79(m,3H),1.83(br s,1H),1.56(d,6H)
製備例142-2：6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例142-1之(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(163mg,0.73mmol)與6-羥基萘-2-甲醛(178mg,0.73mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(174mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.08(s,1H),8.25(s,1H),7.90(m,2H),7.79(m,2H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.31(m,2H),5.29(s,2H),4.79(m,1H),1.56(d,6H)
實施例142：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例142-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(174mg,0.46mmol)與四氫氮唉-3-羧酸(93mg,0.92 mmol)係根據描述於實施例3之方法反應而得到標題化合物(90mg,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.67(s,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.20(m,1H),5.35(s2H),5.18(m,1H),3.64(s,2H),3.39(m 2H),3.21(m,3H),1.46(d,6H)
製備例143-1：3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例104-1之1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-羧酸甲酯(451mg,2.07mmol)係根據描述於製備例3-1之方法反應而得到標題化合物(392mg,75%)。
製備例143-2：(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例143-1之3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-羧酸甲酯(392mg,1.55mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(297mg,85%)。
製備例143-3：6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例143-2之(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基)-甲醇(297mg,1.32mmol)與6-羥基萘-2-甲醛(322mg,1.32mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(314mg,63%)。
製備例143-4：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯之合成
獲得自製備例143-3之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(314mg,0.83mmol)與肌胺酸乙酯鹽酸鹽(152mg,0.83mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(300mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.46(s,1H),8.03(d,1H),7.70(m,3H),7.48(1H),7.25(m,2H),7.21(dd,1H),5.25(s,2H),5.19(m,1H),4.17(q,1H),3.78(s,2H),3.27(s,2H),2.41(s,3H),1.49(d,6H),1.25(t,3H)
實施例143：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸之合成
獲得自製備例143-4之{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯(300mg,0.62mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(219mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.46(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.56(m,3H),7.45(m,2H),7.20(m,1H),5.31(s,2H),5.06(m,1H),3.85(s,2H),3.24(s,2H),2.33(s,3H),1.42(d,6H)
製備例144-1：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯之合成
獲得自製備例142-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(224mg,0.59mmol)與肌胺酸乙酯鹽酸鹽(129mg, 0.59mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(220mg,78%)。
實施例144：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸之合成
獲得自製備例144-1之{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯(220mg,0.46mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(141mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 7.76(m,5H),7.57(m,1H),7.45(m,2H),7.22(m,1H),5.30(s,2H),4.96(m,1H),3.95(s,2H),3.39(s,2H),2.42(s,3H),1.42(d,6H)
製備例145-1：6-羥基-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
根據描述於WO 2006/064757 A1之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.25(s,1H),9.95(br,s,1H),7.49(d,1H),6.72(dd,J=2.4Hz,1H),6.67(d,1H),2.63(t,2H),2.47(s,3H),2.35(t,2H)
製備例145-2：6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例142-1之(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(300mg,1.34mmol)與獲得自製備例145-1之6-羥基-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(252mg,1.34mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(360mg,68%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.31(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,1H),6.90(dd,J=2.45Hz,1H),6.85(d,1H),5.19(s,2H),4.81-4.76(m,1H),2.73(t,2H),2.51(t,2H),2.48(s,3H),1.57(d,6H)
製備例145-3：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯之合成
獲得自製備例145-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)與肌胺酸乙酯鹽酸鹽(139mg,0.91mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(120mg,52%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.72(s,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.84(d,1H),6.81(s,1H),5.16(s,2H),4.82-4.76(m,1H),4.17(q,2H),3.29(s,2H),3.26(s,2H),2.72(t,2H),2.41(s,3H),2.35(t,2H),2.06(s,3H),1.57(d,6H),1.27(t,3H)
實施例145：{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸之合成
獲得自製備例145-3之{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸乙酯(120mg,0.24mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(40mg,36%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41 (d,1H),7.23(d,1H),6.84(d,1H),6.80(s,2H),5.15(s,2H),4.79-4.76(m,1H),3.66(s,2H),3.37(s,2H),2.73(t,2H).2.64(s,3H),2.36(t,2H),2.10(s,3H),1.56(d,6H)
製備例146-1：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例145-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)與四氫氮唉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(137mg,0.91mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(180mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.72(s,1H),7.49(dd,J=1.6Hz,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.82(d,1H),6.78(s,1H),5.15(s,2H),4.82-4.76(m,1H),3.70(s,3H),3.54(t,2H),3.36-3.27(m 5H),2.69(t,2H),2.27(t,2H),2.09(s,3H),1.57(d,6H)
實施例146：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例146-1之1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸甲酯(180mg,0.36mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(90mg,52%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,1H),7.27(d,1H),6.90(d,1H),6.88(s,1H),5.24(s,2H), 5.04-5.00(m,1H),3.98-3.74(m,4H),3.46(br,s,2H),2.66(t,2H),2.21(t,2H),2.11(s,3H),1.48(d,6H)
製備例147-1：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例95-4之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸(300mg,1.46mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，然後於其中緩慢滴加0.25M重氮甲烷乙醚溶液(7mL,1.75mmol)。混合物於室溫攪拌30分鐘，並於減壓蒸餾而得到標題化合物(260mg,81%)。
製備例147-2：3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例147-1之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸甲酯(260mg,1.18mmol)係根據描述於製備例3-1之方法反應而得到標題化合物(204mg,68%)。
製備例147-3：(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例147-2之3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-羧酸甲酯(204mg,0.80mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(153mg,85%)。
製備例147-4：6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例147-3之(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-甲醇(153mg,0.68mmol)與6-羥基萘-2-甲醛(166mg,0.68mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(152mg,59%)。
製備例147-5：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例147-4之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(152mg,0.40mmol)與四氫氮唉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(121mg,0.80mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(157mg,82%)。
實施例147：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸之合成
獲得自製備例147-5之1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸甲酯(157mg,0.33mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(86mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ 8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.77(m,3H),7.48(s,1H),7.38(d,1H),7.24(m,1H),5.40(s,2H),5.22(m,1H),3.68(s,2H),3.43(m,2H),3.23(m,2H),1.50(d,6H)
製備例148-1：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例145-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(2.5g,6.33mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯(2.0mL,12.66mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(3.0g,88%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),6.81(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(q2H),3.09(s,2H),2.85(m,2H),2.68(t,2H),2.30(t,2H),2.26(m,1H),2.03(s,3H),1.99(m,2H),1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
實施例148：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例148-1之1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g,5.60mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(996mg,35%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.24(d,1H),6.82(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.84(s2H),3.38(m,2H),2.78(t,2H),2.61(m,2H),2.19(m,2H),2.08(s,3H),2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.57(d,6H)
製備例149-1：氮雜環庚烷-4-羧酸乙酯，鹽酸鹽之合成
根據描述於US2007/0225275之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 9.55(br,s,2H),4.09(m,2H),3.41-2.95(m,4H),2.68(br,s,1H),2.41-1.73(m,6H),1.22-1.10(m,3H)
製備例149-2：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氮雜環庚烷-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例145-2之6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)與獲得自製備例149-1之氮雜環庚烷-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(142mg,0.69mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(270mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),6.81(m,2H),5.14(s,2H),4.78(m,1H),4.12(q 2H),3.19(s,2H),2.69(m,2H),2.59(m,4H),2.31(t,2H),2.03(s,3H),1.94(m,2H),1.80(m,3H),1.73(m,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
實施例149：1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氮雜環庚烷-4-羧酸之合成
獲得自製備例149-2之1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氮雜環庚烷-4-羧酸乙酯(270mg,0.49mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(225mg,88%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.24(d,1H),6.82(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.83(m,2H),2.91(m,2H),2.78(t,2H),2.61(m,2H),2.19(m,2H),2.08(s,3H),2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.73(m,2H),1.57(d,6H)
製備例150-1：1-氯-6-羥基-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
根據描述於EP 1760071 A1之方法獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.30(s,1H),7.76(d,1H),7.78(dd,1H),6.70(d,1H),5.50(s,1H),2.79(t,2H),2.62(t,2H)
製備例150-2：1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例142-1之(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(300mg,1.34mmol)與獲得自製備例150-1之1-氯-6-羥基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(252mg,1.34mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(360mg,68%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.31(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,1H),6.90(dd,J=2.45Hz,1H),6.85(d,1H),5.19(s,2H),4.81-4.76(m,1H),2.73(t,2H),2.51(t,2H),2.48(s,3H),1.57(d,6H)
製備例150-3：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(190mg,0.45mmol)與吡咯啶甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg,0.90mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(80mg,33%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.70(s3H),3.44(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,1H),2.78(m,2H),2.70(m,2H),2.63(m,1H),2.49(m,2H),2.09(m,2H),1.57(d,6H)
實施例150：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧 基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例150-3之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯(80mg,0.15mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(43mg,56%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.93(m,2H),3.75(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),3.02至2.54(m,6H),2.32(m,2H),1.57(d,6H)
製備例151-1：(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(100mg,0.24mmol)與(R)-吡咯啶甲酸甲酯鹽酸鹽(80mg,o.48mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(56mg,42%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3..68(s3H),3.43(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,1H),2.78(m,2H),2.70(m,2H),2.63(m,1H),2.49(m,2H),2.09(m,2H),1.57(d,6H)
實施例151：(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基 甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例151-1之(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯(56mg,0.10mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(22mg,42%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.39(m,1H),3.03(m,1H),2.81(t,2H),2.74至2.18(m,6H),1.57(d,6H)
製備例152-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯啶-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(79mg,0.19mmol)與3-甲基-吡咯啶甲酸甲酯鹽酸鹽(70mg,0.39mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(90mg,89%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.68(s3H),3.41(s,2H),3.03(d,1H),2.77(t,2H),2.68(m,2H),2.49(m,2H),2.41(m,2H),1.64(m,1H),1.57(d,6H),1.33(s,3H)
實施例152：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧 基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例152-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯啶-3-羧酸甲酯(90mg,0.17mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(32mg,36%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.63(m,1H),2.48(m,2H),2.28(m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H),1.33(s,3H)
製備例153-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(2.1g,5.06mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯(1.6mL,10.11mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(2.0g,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.14(s,2H),4.78(m,1H),4.11(q,2H),3.29(s,2H),2.86(m,2H),2.76(t,2H),2.47(t,2H),2.27(m,1H),2.10(m,2H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.56(d,6H),1.25(t,3H)
實施例153：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧 基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例153-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g,3.59mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(1.1g,58%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.63(m,1H),2.48(m,2H),2.28(m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H)
製備例154-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氟-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(50mg,0.12mmol)與4-氟-哌啶-4-羧酸乙酯(50mg,0.24mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(53mg,75%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.79(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.23(q 2H),3.34(s,2H),2.77(m,4H),2.48(m,2H),2.42(m,2H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.57(d,6H),1.31(t,3H)
實施例154：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例154-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氟-哌啶-4-羧酸乙酯(53mg,0.09mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(27mg,56%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.70(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.77(m,1H),3.99(m,2H),3.39(m,2H),2.93(m,2H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.51(m,2H),2.11(m,2H),1.57(d,6H)
製備例155-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(100mg,0.24mmol)與哌啶-3-羧酸乙酯(0.07mL,0.48mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(100mg,75%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.11(q 2H),3.48(m,2H),3.30(m,2H),2.87(m,4H),2.76(t,2H),2.67(m,2H),2.54(m,1H),2.45(m,2H),2.35(m,1H),2.14(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.57(s,6H),1.23(t,3H)
實施例155：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例155-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.18mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(37mg,39%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.85(dd,1H),6.80(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.53(m,2H),3.27(m,2H),3.14(m,1H),2.89至2.73(m,3H),2.58至2.32(m,4H),2.07(m,1H),1.91(m,1H),1.88(m,1H),1.74(m,1H),1.57(d,6H)
製備例156-1：(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(300mg,0.72mmol)與(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.21mL,1.44mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(263mg,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(m,2H),3.30(m,2H),2.88(m,1H),2.76(t,2H),2.68(m,1H),2.47(m,4H),1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.56(m,8H),1.23(t,3H)
實施例156：(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基 甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例156-1之(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(263mg,0.47mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(120mg,48%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),7.41(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.50(m,2H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.80(m,3H),2.46(m,4H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.66(m,2H),1.55(d,6H)
製備例157-1：(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(212mg,0.51mmol)與(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.15mL,1.01mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(213mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(m,2H),3.30(m,2H),2.88(m,1H),2.76(t,2H),2.68(m,1H),2.47(m,4H),1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.56(m,8H),1.23(t,3H)
實施例157：(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基 甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例157-1之(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(213mg,0.38mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(109mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.77(m,1H),3.50(m,2H),3.16(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,3H),2.46(m,4H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,2H),1.55(d,6H)
製備例158-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(70mg,0.17mmol)與3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯(72mg,0.34mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(60mg,59%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.21(m 2H),3.48(d,2H),3.36(m,2H),2.85(m,1H),2.78(m,4H),2.48(m,2H),2.31(m,1H),1.57(d,6H),1.28(t,3H)
實施例158：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例158-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯(60mg,0.10mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(29mg,53%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.70(s,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.58(m,2H),3.31(m,1H),3.08(m,1H),2.82(m,2H),2.55至2.25(m,5H),1.86(m,3H),1.57(d,6H)
製備例159-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例147-3之(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-甲醇(3.7g,16.39mmol)與獲得自製備例150-1之1-氯-6-羥基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(2.3g,10.92mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(1.0g,15%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 10.33(s,1H),8.62(d,1H),8.07(d,1H),7.82(d,1H),6.93(dd,1H),6.85(d,1H),5.28(m,2H),5.23(s,2H),2.83(t,2H),2.64(t,2H),1.57(d,6H)
製備例159-2：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例159-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并 [3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(1.0g,2.40mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯(0.73mL,4.80mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(1.0g,75%)。
NMR：1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.61(d,1H),8.06(s,1H),7.53(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(s,1H),5.26(m,1H),5.18(s,2H),4.12(q,2H),3.30(s,2H),2.86(m,2H),2.77(t,2H),2.48(t,2H),2.28(m,1H),2.10(m,2H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.56(d,6H),1.23(t,3H)
實施例159：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例159-2之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(1.0g,1.79mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(890mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(d,1H),8.05(s,1H),7.53(d,1H),6.82(dd,1H),6.76(d,1H),5.25(m,1H),5.16(s,2H),3.69(s,2H),3.27(m,2H),2.77(t,2H),2.56(t,2H),2.45(m,2H),2.29(m,1H),2.02(m,2H),1.88(m,2H),1.56(d,6H)
製備例160-1：5-溴-1-第二丁基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶及5-溴-2-異丙基-2H-吡唑并[3,4-b]-吡啶之合成
獲得自製備例95-1之5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶(1.25g,6.31 mmol)與第二丁基碘(2.2mL,13.64mmol)係根據描述於製備例1-1之方法反應而獲得5-溴-1-第二丁基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶(715mg,48%)，其先通過管柱層析，隨之獲得5-溴-2-異丙基-2H-吡唑并[3,4-b]-吡啶(150mg,10%)，其第二個通過管柱層析。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),4.99(m,1H),2.06(m,1H),1.90(m,1H),1.56(d,3H),0.75(t,3H)(5-溴-1-第二丁基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶)
製備例160-2：5-溴-1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶之合成
獲得自製備例160-1之5-溴-1-第二丁基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶(370mg,1.46mmol)係根據描述於製備例3-1之方法反應而得到標題化合物(320mg,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.59(s,1H),8.18(s,1H),5.02(m,1H),2.14(m,1H),1.94(m,1H),1.58(d,3H),0.81(t,3H)
製備例160-3：1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-甲腈之合成
獲得自製備例160-2之5-溴-1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶(320mg,1.11mmol)係根據描述於製備例95-3之方法反應而得到標題化合物(115mg,44%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.78(d,1H),8.40(d,1H),5.08(m,1H),2.11(m,1H),1.96(m,1H),1.61(d,3H),0.81(t,3H)
製備例160-4：1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸之合成
獲得自製備例160-3之1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡 啶-5-甲腈(115mg,0.49mmol)係根據描述於製備例95-4之方法反應而得到標題化合物(124mg,100%)。
製備例160-5：1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例160-4之1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸(124mg,0.49mmol)係根據描述於製備例147-1之方法反應而得到標題化合物(70mg,53%)。
製備例160-6：(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-甲醇之合成
獲得自製備例160-5之1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-羧酸甲酯(70mg,0.26mmol)係根據描述於實施例44之方法反應而得到標題化合物(50mg,80%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.57(d,1H),8.02(d,1H),5.01(m,1H),4.86(s,2H),2.08(m,1H),1.90(m,1H),1.56(d,3H),0.78(t,3H)
製備例160-7：6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-甲醛之合成
獲得自製備例160-6(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-甲醇(80mg,0.33mmol)與獲得自製備例150-1之1-氯-6-羥基-3,4-二氫-萘-2-甲醛(68mg,0.33mmol)係根據描述於製備例139-2之方法反應而得到標題化合物(50mg,36%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 10.32(s,1H),8.61(d,1H),8.08(d,1H),7.82(d,1H),6.94(dd,1H),6.85(d,1H),5.23(s,2H),5.02(m,1H),2.83(t,2H),2.63(t,2H),2.07(m,1H),1.90(m,1H), 1.55(d,3H),0.78(t,3H)
製備例160-8：1-[6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯之合成
獲得自製備例160-7之6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-甲醛(140mg,0.33mmol)與哌啶-4-羧酸乙酯(0.1mL,0.65mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(200mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 8.61(d,1H),8.07(d,1H),7.55(d,1H),6.84(dd,1H),6.79(d,1H),5.18(s,2H),5.01(m,1H),4.11(q 2H),3.30(s,2H),2.85(m,2H),2.77(t,2H),2.48(t,2H),2.27(m,1H),2.09(m,3H),1.88(m,3H),1.73(m,2H),1.54(d,3H),1.24(t,3H),0.78(t,3H)
實施例160：1-[6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸之合成
獲得自製備例160-8之1-[6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(200mg,0.35mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(106mg,56%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.60(d,1H),8.07(d,1H),7.55(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.18(s,2H),5.01(m,1H),3.65 (s2H),3.20(m,2H),2.80(t,2H),2.59(t,2H),2.40(m,2H),2.07(m,3H),1.90(m,3H),1.55(d,3H),0.78(t,3H)
製備例161-1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯啶-3-羧酸甲酯之合成
獲得自製備例150-2之1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-甲醛(204mg,0.49mmol)與3-氟-吡咯啶甲酸甲酯鹽酸鹽(180mg,0.98mmol)係根據描述於製備例14-4之方法反應而得到標題化合物(163mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.80(s,3H),3.50(s,2H),3.05(m,3H),2.78(t,2H),2.72(m,1H),2.51(t,2H),2.47(m,1H),2.26(m,1H),1.57(d,6H)
實施例161：1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯啶-3-羧酸之合成
獲得自製備例161-1之1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯啶-3-羧酸甲酯(163mg,0.30mmol)係根據描述於實施例1之方法反應而得到標題化合物(78mg,49%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.60(m,1H),2.41(m,2H),2.18 (m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H)
實驗實施例1：使用表達人類鞘氨醇-1-磷酸酯之細胞株對測試化合物Ca2+誘導能力之評估 (1)測試方法
使用過度表達與鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)反應之人類鞘氨醇-1-磷酸酯1受體(S1P1受體)之CHO(中國倉鼠卵巢)細胞進行功能測試方法，其中鈣離子的增加顯示促效劑化合物之治療效力。用於製備安定細胞株之CHO-K1細胞顯示對S1P無鈣離子濃度改變，因此其有益於在各細胞亞型轉染該受體後，檢查來自人類S1P受體之信號。
為了製備過度表達人類S1P1至S1P5之CHO細胞，人類S1P1至S1P5為具有HA於其N端殘基(S1P1：EDG010TN00,S1P2：EDG020TN00,S1P3：EDG030TN00,S1P4：EDG060TN00,S1P5：EDG080TN00)之各亞型的人類株係購自Missouri S&T cDNA Resource Center，並與G-蛋白質之α次單元(G-alpha-16)共轉染至CHO-K1細胞中。藉由FACS(螢光-活化細胞分選，LK BioScience,JSAN)使用HA-抗體(MACS,Anti-HA-PE)分離細胞後，將它們選擇性培養在含有10%FBS(Gibco,USA)，0.5mg/mL遺傳霉素(Gibco)與0.2mg/mL潮霉素B F12(Gibco)之培養液中而獲得所欲細胞。
使用鈣量測試劑盒(Calcium 5試驗試劑盒，Molecular Devices)來選出促效劑化合物。此鈣量測之原則為施加鈣-敏感染劑至細胞，於培養期間該染劑進入細胞的到細胞的細胞質，而當配體結合至某受體而釋放鈣至細胞質中時，染劑會與鈣結合而誘發螢光，測量該螢光。此測試方法可敏感地僅測量胞內鈣濃度改變， 因為任何發生在細胞外的改變會被遮蔽染劑所遮蔽。
此實驗之程序如下。於鈣量測前一天，以每孔3×104細胞，將過度表達hS1P1至hS1P5之CHO細胞分注至96-孔盤(底透明黑孔)，並培養在37℃，5%二氧化碳條件一天。將100μl與試驗緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES,2.5mM丙磺舒，pH 7.4)混合之鈣染劑分注至孔中的培養液中並於37℃培養一小時。將測試化合物溶解在100% DMSO中而為各濃度製備1μl溶液，並將各溶液與199μl試驗緩衝液混合使得該等濃度為50,5,0.5,0.05,0.005與0.0005μM。將該培養在鈣染劑中之盤放到鈣流工作站(FlaxstationII,Molecular Devices)中，而將所製備之測試化合物(測試化合物之最終濃度：10,1,0.1,0.01,0.001及0.0001μM)程式化成自動接種每個孔各50μl。測量RFU(相對螢光單位)值，共90秒。將扣除空白值後之參考值(S1P物質1μM)設成100%，而測試化合物之EC50值以分折軟體(prism)計算。
(2)結果
結果以EC50(μM)於下表1顯示。於表中，作為參考之FTY-720指S1P促效劑化合物，芬戈莫德(Fingolimod，商標：Gilenya)。
如上表1所示，可理解根據本發明之S1P受體促效劑化合物具有類似於比較性物質芬戈莫德之活性。
實驗實施例2：使用表達人類鞘氨醇-1-磷酸酯之細胞株對測試化合物誘導β-抑制蛋白(β-arrestin)能力之評估 (1)測試方法
此實驗意欲測量β-抑制蛋白活性，其為GPCR另一個信號傳遞路徑。
此實驗之程序如下。於活性量測前一天，在溶解S1P1 PathHunter eXpress細胞後，將細胞培養液放到其中並以每孔100μl接種到96-孔盤。隔天，將測試化合物溶解在100% DMSO中而為各濃度製備1μl溶液，並將各溶液與9μl細胞培養液混合使得該等濃度為100,10,1,0.1,0.01,0.001與0.0001μM。將各10μl不同濃度之測試化合物加至那天前準備的盤中，並於37℃培養90分鐘。於測試化合物與細胞一起培養期間，製備PathHunter偵測試劑，且於90分鐘後，於該盤中各孔加入55μl之試劑。於室溫培養60分鐘後，使用標準發光盤讀取裝置測量該盤之各孔的值。
藉由統計分析程式(GraphPad Prism)分析測試化合物之活性程度。S1P化合物用於作為正控制組，而DMSO溶劑用於作為負控制組。
(2)結果
結果以EC50(μM)於下表2顯示。於表中，作為參考之FTY-720指S1P促效劑化合物，芬戈莫德(Fingolimod，商標：Gilenya)。
進行此實驗之結果，根據本發明之S1P受體促效劑化合物顯示高於FTY-720之β-抑制蛋白結合活性。這意味著本案之化合物可於較FTY-720為低之濃度於體外活化S1P1，這顯示與FTY-720相比之相對較高之效力。
實驗實施例3：大鼠周邊血液淋巴細胞降低之評估 (1)測試方法
使用雄SD大鼠評估藉S1P1促效劑降低血中淋巴細胞。使重約250g大鼠適應繁殖設施一週後，對其給藥測試化合物一次。於給藥3小時，6小時，24小時及48小時後，從端尾靜脈採血，並將約200μl的血放到EDTA管中同時防止其凝血，接著量測血中淋巴細胞數目。淋巴細胞之數目藉由血液檢驗裝置血氧分析儀分析。該等測試化合物之劑量，對實施例52，94，108，117，142，145，146，148與149化合物為3mg/kg，而對實施例150，151，153，154，155，158，159與161化合物為1mg/kg。
(2)結果
結果於下表3顯示，其表示淋巴細胞數目於給藥6小時後之降低程度。於表中，作為參考之FTY-720指S1P促效劑化合物，芬戈莫德(Fingolimod，商標：Gilenva)。
如上表3所示，根據本發明之化合物於使用大鼠於藥理測試給藥6小時後具有強淋巴細胞數目降低活性。

Claims (10)

  1. 一種式1之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物， 其中，X表示C或N，R1表示視需要經取代之烷基，其中該視需要經取代之烷基的取代基選自鹵素、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、側氧基和未經或經烷基取代之磺醯基；R2表示H，視需要經取代之烷基，鹵素，CN，CF3或COCF3，其中該視需要經取代之烷基的取代基選自鹵素、氰基、羥基、C1-C6-烷氧基、側氧基和未經或經烷基取代之磺醯基；W表示C，N，C-烷氧基，C-鹵素或C-CN，Q表示CH2O或，以及S係選自下列殘基： 其中，m與n獨立表示0，1，2或3，R3至R10獨立表示H，烷基，鹵素，鹵烷基或烷氧基烷基， R11表示H，，，或，以及 R12表示OH，NH2，，，，
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物，其中S係選自下列基： 其中，R3至R10獨立表示H，甲基，乙基，氟，氯，鹵甲基，鹵乙基，烷氧基甲基或烷氧基乙基， R11表示H，，，或，以及 R12表示OH，NH2，，，，
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物，其係選自下列所組成群組：3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸； 1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-(4-{5-[1-異丙基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苯甲基)-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸；1-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-1H-吡唑-4-羧酸；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-丙酸；{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸； (R)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸；(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-3-羧酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-哌啶-4-羧酸；(S)-1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-吡咯啶-3-羧酸；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸；3-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸；1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基胺基}-乙酸；({3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸；(1S,3R)-3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-環戊羧酸；3-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸； 1-{3-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸；4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇；2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基1-茚滿-1-基胺基}-乙醇；(S)-2-胺基-3-羥基-1-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1-酮；2-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙-1,3-二醇；N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲磺醯胺；N-{(S)-4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-乙醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-乙醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-甲磺醯胺；N-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4- 四氫-萘-1-基}-磺醯二胺；3-羥基-吡咯啶-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；3-羥基-四氫氮唉-1-羧酸{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-醯胺；{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，氟乙酸鹽；2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺，鹽酸鹽；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-四氫氮唉-3-醇；2-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-(2-甲磺醯基-乙基)-胺，鹽酸鹽；{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；N-(2-羥基-乙基)-2-{7-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醯胺；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚-1-醇；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙醇；{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基氧基}-乙酸；2-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{6-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽； {6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；1-異丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-甲腈，鹽酸鹽；3-{4-[5-(2-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(1-苯甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-2-環丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽； 3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽；3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，鹽酸鹽；3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(7-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-乙酸；3-{4-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；3-{5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸；{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽； 3-{5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；5-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{6-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；5-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{6-[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸； ({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，鹽酸鹽；{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；{5-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；6-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺醯胺；{6-[5-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸；1-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；5-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-磺醯胺；{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚滿-1-基}-甲基-胺基)-乙酸；3-{6-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽； (R)-2-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-丙酸；{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基胺基}-乙酸，三氟乙酸鹽；(乙基-{4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；(R)-2-({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸；({4-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；{6-[5-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酸，三氟乙酸鹽；({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲基}-甲基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽；({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；3-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基胺基}-丙酸，三氟乙酸鹽；3-({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-基-胺基)-丙酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸； ({3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-甲基-胺基)-乙酸，三氟乙酸鹽；1-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲基}-四氫氮唉-3-羧酸；[(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-胺基]-乙酸，三氟乙酸鹽；1-(2-{3-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸；3-{6-[5-(3-環丙基-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽；3-{4-[5-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸，三氟乙酸鹽；1-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；3-[4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；1-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[6-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉 -2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；[5-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸，三氟乙酸鹽；3-[4-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[5-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸，三氟乙酸鹽；3-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-基-胺基}-乙酸；{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸；{[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-甲基-胺基}-乙酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-四氫氮唉-3-羧酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-氮雜環庚烷-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2- 基甲基]-吡咯啶-3-羧酸；(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-吡咯啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸；1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-(1-第二丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；以及1-[1-氯-6-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氫-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯啶-3-羧酸。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學 上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物，係用於治療包括多發性硬化症之自體免疫疾病。
  5. 一種用於治療自體免疫疾病之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物。
  6. 一種鞘氨醇-1-磷酸酯受體促效劑，包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物做為活性成分。
  7. 一種用於治療或預防由與鞘氨醇-1-磷酸酯相關之非所欲淋巴球浸潤所致疾病之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物做為活性成分。
  8. 一種用於治療或預防免疫調節疾患之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物，或消旋混合物做為活性成分。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中該免疫調節疾患為選自全身紅斑性狼瘡，慢性類風濕性關節炎，發炎性腸道疾病，多發性硬化症，肌萎縮性側索硬化症(ALS)，動脈硬化症，動脈粥狀硬化症，硬皮症以及自體免疫肝炎所組成群組之自體免疫疾病或慢性發炎疾病。
  10. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽或R-或S-異構物或消旋混合物於製備治療包括多發性硬化症之自體免疫疾病之藥物的用途。
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